将参照如下药理学实验实施例对本发明化合物的效果进行说明。药理学实验实施例1:抗血管生成作用
将大鼠主动脉片在胶原中培养时所观察到的血管生成的抑制程度定义为抗血管生成作用。即,将从Sprague-Sawley系雄性大鼠(10-12周龄)切下的主动脉用Hanks溶液洗涤以仔细除去周围的脂肪组织。将主动脉切成2mm2的切片,然后将其放置在24孔板中,使内皮细胞面朝上。然后,向各孔中倒入500μl的中和了的I型胶原(Cell Matrix TypeI-A;由Nitta Gelatin生产),然后在清洁台上室温放置约20分钟使凝胶固化。在证实凝胶固化后,向其中加入500μl MCDB 131培养基(由Chlorella Kogyo生产),然后在CO2恒温箱(5%CO2)中于37℃下保温。第二天,将培养液用500μl含有试验化合物的MCDB 131培养液替换并继续保温。3天后,将培养液再次用500μl含有试验化合物的MCDB 131培养液替换,并在从加入试验化合物起的第7天时,在显微镜下计数在主动脉周围形成的毛细血管的数量。以三倍稀释体系制备含有试验化合物的溶液,其中的最高浓度为10μg/ml。
用如下公式计算出抑制率,并测出各试验化合物的50%抑制浓度(IC50)。
抑制率(%)=(C-T)/C×100
C:未添加化合物时的毛细血管数量
T:添加了化合物时的毛细血管数量
表1
试验化合物(实施例号) |
IC50(μg/ml) |
试验化合物(实施例号) |
IC50(μg/ml) |
实施例1 |
0.49 |
实施例50 |
0.31 |
实施例2 |
0.74 |
实施例53 |
0.53 |
实施例4 |
0.09 |
实施例59 |
0.20 |
实施例6 |
0.12 |
实施例61 |
0.3 |
实施例11 |
0.04 |
实施例69 |
0.15 |
实施例15 |
0.87 |
实施例77 |
0.39 |
实施例24 |
0.49 |
实施例80 |
0.20 |
实施例27 |
0.08 |
实施例81 |
0.85 |
实施例38 |
0.15 |
实施例84 |
0.14 |
实施例47 |
0.09 |
实施例91 |
0.33 |
实施例48 |
0.35 |
实施例92 |
0.2 |
实施例
以下将给出说明制备本发明化合物的原料化合物的制备例和关于本发明代表性化合物的实施例。但这些实施例并不限定本发明的范围。制备例1:2-氨基-5-溴喹啉
将2-溴-6-硝基苯甲醛(30.4g)、氧化镁(75g)和二甲亚砜(11.3ml)充分搅拌1分钟,然后向其中加入(氰基甲基)膦酸二乙酯(25.8ml)并将混合物继续搅拌2小时。停止搅拌后,将混合物放置过夜。然后向其中加入乙酸乙酯,将混合物搅拌然后过滤。将滤液浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)得到32g 3-(2-溴-6-硝基苯基)-2-丙烯腈(E-异构体∶Z-异构体=3∶1)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):5.63(d,J=16.5Hz,E-异构体1H),5.81(d,J=10.8Hz,Z-异构体1H),7.42-7.52(m,E-异构体1H,Z-异构体2H),7.56(d,J=16.5Hz,E-异构体1H),7.90-8.16(m,E-异构体2H,Z-异构体2H)。
然后,将乙醇(250ml)、锡(60g)和蒸馏水(150ml)加入到32g 3-(2-溴-6-硝基苯基)-2-丙烯腈(E-异构体∶Z-异构体=3∶1)中,将形成的混合物在搅拌下加热至90℃,然后滴加浓盐酸(256ml)并于90℃下搅拌3小时。冷却至室温后,倾到出液体层并冷却至0℃。过滤收集形成的固体物质,用氨水稀释并用乙酸乙酯萃取。将萃取液浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)得到5.0g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):4.88(2H,bs),6.79(1H,d,J=9.3Hz),7.39(1H,t,
J=8.9Hz),7.51(1H,d,J=8.9Hz),7.61(1H,d,J=8.9Hz),8.27(1H,d,
J=9.3Hz).制备例2:2-氨基-5-氯喹啉
通过与制备例1相同的方式从2-氯-6-硝基苯甲醛制得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):5.25(2H,bs),6.80(1H,d,J=9.7Hz),7.32(1H,dd,
J=7,5Hz,1.5Hz),7.46(1H,t,J=7.5Hz),7.57(1H,m),8.30(1H,d,
J=9.7Hz,1.0Hz).制备例3:3-乙氧羰基-4-羟基-8-溴喹啉
将50g(0.291mol)2-溴苯胺和63g(0.291mol)乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的混合物于100℃下减压加热3小时,然后于200℃下继续加热12小时。反应结束后,将形成的反应混合物中的固体物质用乙酸乙酯洗涤,然后过滤收集结晶并干燥得到50g标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.26(3H,t,J=7.2Hz),4.21(2H,q,J=7.2Hz),
7.34(1H,t,J=7.6Hz),8.03(1H,dd,J=1.6Hz,7.6Hz),8.15(1H,dd,
J=1.6Hz,7.6Hz),8.43(1H,s),11.56(1H,s).制备例4:3-乙氧羰基-8-溴喹啉
将2.5g(8.4mmol)3-乙氧羰基-4-羟基-8-溴喹啉和10ml三氯氧化磷的混合物加热回流1小时。反应结束后,除去三氯氧化磷并将残余物通过NH硅胶纯化得到2.6g氯化的衍生物。然后,将500mg(1.6mmol)氯化的衍生物溶于20ml二噁烷中,向其中加入1g锌粉和3ml乙酸,然后于65℃加热30分钟。向反应混合物中加入乙酸乙酯,然后用硅藻土过滤。将滤液用盐水洗涤,用硫酸镁干燥然后浓缩。向残余物中加入1ml乙酸,然后将混合物放置12小时。然后,除去乙酸,将残余物进行硅胶柱色谱并用洗脱剂(乙酸乙酯-正己烷=1∶7)洗脱得到180mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.47(3H,t,J=7.2Hz),4.50(2H,q,J=7.2Hz),
7.50(1H,t,J=7.6Hz),7.93(1H,dd,J=1.2Hz,7.6Hz),8.18(1H,dd,
J=1.2Hz,7.6Hz),8.85(1H,d,J=2Hz),9.57(1H,d,J=2Hz).制备例5:3-氨基-8-溴喹啉
向乙醇(10ml)和1N氢氧化钠水溶液(10ml)的混合物中加入500mg(1.8mmol)3-乙氧羰基-8-溴喹啉,然后室温搅拌3小时。除去乙醇,将残余物用1N盐酸中和。过滤收集形成的固体,用水洗涤然后干燥得到450mg羧酸。然后,将450mg羧酸(1.8mmol)加入到25ml叔丁醇中,向其中加入0.58ml(2.7mmol)DPPA和0.37ml(2.7mmol)三乙胺,然后加热回流12小时。将反应混合物浓缩,将残余物进行硅胶色谱并用洗脱剂(乙酸乙酯-正己烷=1∶4)洗脱得到352mg酰胺衍生物。然后,将350mg(1.1mmol)酰胺衍生物加入到4ml甲醇和2ml浓盐酸的混合物中,然后室温搅拌1小时。将反应混合物用氨水碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥然后浓缩得到240mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):5.88(2H,s),7.13(1H,d,J=2.8Hz),7.24(1H,dd,
J=7.6Hz,8.4Hz),7.59-7.65(2H,m),8.49(1H,d,J=2.8Hz).制备例6:3-氨基-8-碘喹啉
标题化合物通过与制备例3至5相同的方式从2-碘苯胺制得。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):5.85(2H,s),7.07(1H,d,J=2.8Hz),7.10(1H,t,
J=7.6Hz),7.62(1H,dd,J=1.2Hz,7.6Hz),7.90(1H,dd,J=1.2Hz,7.6Hz),
8.45(1H,d,J=2.8Hz).制备例7:3-氨基-8-氰基喹啉
标题化合物通过与制备例3至5相同的方式从2-氰基苯胺制得。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):6.03(2H,br s),7.22(1H,d,J=2.8Hz),7.48(1H,
dd,J=7.2Hz,8.4Hz),7.84(1H,dd,J=1.2Hz,8.4Hz),7.94(1H,dd,
J=1.2Hz,8.4Hz),8.57(1H,d,J=2.8Hz).制备例8:3-氨基-8-(甲基磺酰基)喹啉
标题化合物通过与制备例3至5相同的方式制得。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):6.00(2H,s),7.26(1H,d,J=2.4Hz),7.53(1H,t,
J=7.2Hz),7.91(1H,dd,J=1.6Hz,7.2Hz),7.96(1H,dd,J=1.2Hz,8.4Hz),
8.58(1H,d,J=2.8Hz).制备例9:3-氨基-8-氯喹啉
标题化合物通过与制备例3至5相同的方式制得。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):5.90(2H,s),7.17(1H,d,J=2.8Hz),7.33(1H,t,
J=7.6Hz),7.46(1H,d,J=7.6Hz),7.58(1H,d,J=7.6Hz),8.52(1H,d,
J=2.8Hz).制备例10:3-氨基-8-三氟甲基喹啉
标题化合物通过与制备例3至5相同的方式制得。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):5.94(2H,s),7.23(1H,d,J=2.8Hz),7.48(1H,t,
J=7.6Hz),7.69(1H,d,J=7.6Hz),7.9 1(1H,d,J=7.6Hz),8.55(1H,d,
J=2.8Hz).制备例11:8-氯-4-乙烯基喹啉-3-甲酸乙酯
向2.0g(7.4mmol)通过与制备例4相同的方式制得的4,8-二氯喹啉3-甲酸乙酯的甲苯(20ml)溶液中加入三丁基乙烯基锡(2.8ml)和四(三苯基膦)钯(171mg),然后在加热回流下搅拌2小时。将反应混合物用硅藻土过滤然后浓缩。然后,将残余物通过硅胶色谱纯化得到1.92g标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.36(3H,t,J=7.6Hz),4.37(2H,d,J=7.6Hz),
5.52(1H,d,J=18.0Hz),5.58(1H,d,J=16.4Hz),7.40(1H,dd,J=16.4,
18.0Hz),7.70(1H,t,J=8.0Hz),8.11(1H,d,J=8.0Hz),8.25(1H,d,
J=8.0Hz),9.24(1H,s).制备例12:3-氨基-8-氯-4-乙烯基喹啉
标题化合物通过与制备例5相同的方式从4-乙烯基-8-氯喹啉-3-甲酸乙酯制得。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):5.69(1H,dd,J=1.6,18.0Hz),5.81(2H,s),
5.84(1H,dd,J=1.6,11.6Hz),6.91(1H,dd,J=11.6,18.0Hz),7.38(1H,t,
J=8.0Hz),7.52(1H,dd,J=1.2,8.0Hz),7.85(1H,dd,J=1.2,8.0Hz),
8.60(1H,s).制备例13:7-氨基-2-氯喹啉-4-甲酸乙酯
向25g(231mmol)间苯二胺中加入43g(231mmol)草酰乙酸二乙酯,然后在160℃下搅拌1小时。放置冷却后,将结晶用甲醇洗涤。向结晶(3.0g,13mmol)的氯仿(30ml)溶液中加入三氯氧化磷(3.6ml),然后加热回流1小时。放置冷却后,将反应混合物倒入冰水中,用1N氢氧化钠水溶液碱化,然后过滤收集形成的结晶。将结晶用四氢呋喃洗涤并将滤液蒸发得到4.85g标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.31-1.42(3H,m),4.34-4.46(2H,m),6.92(1H,d,
J=2.4Hz),7.12(1H,dd,J=2.4,9.2Hz),7.40(1H,s),8.21(1H,d,
J=9.2Hz)制备例14:2-苄硫基-4-甲氧基哒嗪
将843mg(21mmol,55%的油分散液)氢氧化钠悬浮在二甲亚砜(30ml)中,用冰冷却下向其中加入2.0ml(16.7mmol)苄硫醇,然后搅拌10分钟。向反应混合物中加入2.5g(17.6mmol)4-甲氧基-2-氯哒嗪,然后室温搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液,然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥然后浓缩。然后将残余物通过硅胶色谱纯化得到1.63g标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):3.98(3H,s),4.48(2H,s),7.12(1H,d,J=8.8Hz),7.22-7.26(1H,m),7.29-7.37(2H,m),7.41-7.44(2H,m),7.57(1H,d,J=8.8Hz).制备例15:2-苄硫基-4-甲酰胺吡啶
向25g(159mmol)2-氯异烟酸中加入亚硫酰氯(120ml),然后在加热回流下搅拌3小时。放置冷却后,将反应混合物蒸发得到残余物。用冰冷却下,将残余物的四氢呋喃(200ml)溶液倒入饱和氨水(200ml)和四氢呋喃(200ml)的混合物溶液中。用冰冷却下搅拌15分钟后,将混合物蒸发,过滤收集形成的结晶并用水洗涤得到22.6g白色结晶。向5.13g(32mmol)上述制得的白色结晶的二甲基甲酰胺(70ml)溶液中加入4.2ml(36mmol)苄硫基硫醇和10g(77mmol)碳酸钾,然后在加热回流下搅拌3小时。向反应混合物中加入水,然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥然后蒸发。然后将残余物通过硅胶色谱纯化。将得到的结晶用己烷洗涤得到6.3g标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):4.46(2H,s),7.22-7.33(3H,m),7.41(2H,d,
J=7.2Hz),7.49(1H,dd,J=1.6,5.2Hz),7.67(1H,s),7.73(1H,s),
8.21(1H,s),8.58(1H,d,J=5.2Hz).制备例16:7-氨基-2-氯-4-甲基喹啉
向27g(251mmol)间苯二胺中加入32ml(251mmol)乙酰乙酸乙酯,然后在200℃下搅拌1小时。放置冷却后,将结晶用己烷洗涤。向9.5g(54mmol)结晶中加入15ml三氯氧化磷,然后加热回流2小时。放置冷却后,将反应混合物倒入冰水中并用饱和氨水溶液碱化。过滤收集形成的结晶并用水洗涤。将结晶用甲醇洗涤并将滤液蒸发得到4.85g标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):3.18(3H,s),5.95(2H,s),6.82(1H,d,J=2.4Hz),6.98(1H,s),7.01(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),7.76(1H,d,J=8.8Hz).制备例17:3,4-二氢异喹啉
用冰冷却下,向26.67g(0.2mol)1,2,3,4-四氢异喹啉的二氯甲烷(300ml)溶液中于20分钟内加入N-溴代琥珀酰亚胺(39.2g)。搅拌40分钟后,向反应混合物中加入30%氢氧化钠水溶液(130ml)。将有机层用水洗涤,用10%盐酸(200ml)萃取,然后将水层用二氯甲烷洗涤。将水层用氨水碱化,用二氯甲烷萃取。将萃取液用硫酸镁干燥然后蒸发。将得到的残余物蒸馏(约16mm-Hg,120℃)得到21.5g油状标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.66(2H,t,J=8Hz),3.62(2H,td,J=2Hz,
8Hz),7.19-7.21(1H,m),7.29-7.33(1H,m),7.35-7.40(1H,m),8.31
(1H,t,J=2Hz).制备例18:7-硝基异喹啉
向浓硫酸(70ml)中加入15g硝酸钾,然后于-15℃下在20分钟内加入18g(0.14mol)3,4-二氢异喹啉在浓硫酸(70ml)中的溶液。室温搅拌1小时后,将混合物于60℃加热40分钟。将反应混合物倒入冰水中,将混合物用氨水碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥然后浓缩。向残余物中加入十氢萘(100ml)、硝基苯(100ml)和钯黑(2g),然后在氮气流下于200℃下加热过夜。将反应混合物用乙酸乙酯洗涤并用2N盐酸萃取。将水层用乙酸乙酯洗涤,然后加入氢氧化钠水溶液。过滤收集形成的沉淀,然后用水洗涤得到14.4g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.79(1H,d,J=5.6Hz),8.00(1H,d,J=9.2Hz),
8.48(1H,dd,J=2.4Hz,9.2Hz),8.75(1H,d,J=5.6Hz),8.96(1H,d,
J=2Hz),9.48(1H,s).制备例19:4-溴-7-硝基异喹啉
向1.6g(9.19mmol)7-硝基喹啉中加入1.2ml氢溴酸水溶液和3ml溴,然后于180℃下加热5.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取,将萃取液依次用氢氧化钠水溶液、硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥然后浓缩。然后,将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(用己烷-己烷∶乙酸乙酯=4∶1)得到500mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.36(1H,d,J=9.2Hz),8.58(1H,d,J=2.4Hz,9.2Hz),8.93(1H,s),8.96(1H,d,J=3.2Hz),9.38(1H,s).制备例20:7-氨基-4-溴异喹啉
将66mg(0.26mmol)7-硝基-4-溴异喹啉溶于1ml乙醇、2ml四氢呋喃和1ml水,向其中加入70mg铁粉和140mg氯化按,然后于50℃下加热3小时。向反应混合物中加入1N氯化钠水溶液,然后用氯仿萃取。将有机层用硫酸镁干燥然后浓缩。然后将得到的残余物用异丙基醚结晶得到33mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):5.98(2H,s),6.97(1H,d,J=2.4Hz),7.31(1H,dd,
J=2.4Hz,8.8Hz).8.28(1H,s),8.89(1H,s).制备例21:6-(4-甲苯磺酰基氨基)异喹啉
将6-氨基异喹啉(3.348g,Synthesis,733(1975))溶于吡啶(30ml)并向其中加入4-甲苯磺酰氯(5.13g),然后室温搅拌过夜。向其中加入水,然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥然后蒸除溶剂。将残余物用乙醇重结晶得到浅黄色结晶状的标题化合物(5.958g,85%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.28(3H,s),7.32(2H,d,J=8.2Hz),7.40(1H,dd,
J=1.6,9.2Hz),7.55(1H,brs),7.67(1H,d,J=5.6Hz),7.74(2H,d,
J=8.2Hz),7.97(1H,d,J=9.2Hz),8.36(1H,d,J=5.6Hz),9.10(1H,s),制备例22:1-氯-6-(4-甲苯磺酰基氨基)异喹啉
将3.0g 6-(4-甲苯磺酰基氨基)异喹啉(制备例21)溶于氯仿(100ml)并在用冰冷却下向其中加入间氯过苯甲酸(2.57g),然后室温搅拌过夜。蒸除溶剂,将形成的结晶用乙醚洗涤,过滤收集然后干燥得到浅黄色结晶。将得到的结晶悬浮在氯仿(83ml)中,向其中加入三氯氧化磷(19ml)然后加热回流5小时。冷却后,蒸除溶剂,将残余物用碳酸氢钠水溶液在冰浴中碱化,然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥然后蒸除溶剂。将残余物通过硅胶柱纯化得到标题化合物的粗品结晶(1.630g,49.40%)。将粗品结晶用乙醇重结晶得到无色结晶状的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.29(3H,s),7.34(2H,d,J=8.0Hz),7.52(1H,dd,
J=2.0,9.0Hz),7.65(1H,d,J=2.0Hz),7.76(1H,d,J=5.6Hz),7.77(2H,d,
J=8.0Hz),8.14(1H,d,J=9.0Hz),8.16(1H,d,J=5.6Hz).制备例23:6-氨基-1-氯异喹啉
将3.323g 1-氯-6-(4-甲苯磺酰基氨基)异喹啉(制备例22)溶于硫酸(30ml)然后室温搅拌过夜。将反应混合物倒在冰上,依次加入氢氧化钠水溶液和碳酸钾进行碱化,然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥,然后蒸除溶剂得到黄棕色结晶状的标题化合物(1.37g,76.81%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):6.23(2H,brs),6.76(1H,s),7.09(1H,d,J=
9.6Hz),7.37(1H,d,J=6.4Hz),7.89(1H,d,J=9.6Hz),7.90(1H,
d,J=6.4Hz).制备例24:2-氯-1,6-萘啶
将1.0g 1,6-萘啶-2-酮(J.Org.Chem.4744(1990))溶于三氯氧化磷(19ml),然后在120℃下加热回流2小时。冷却后,蒸除溶剂,将残余物用水和碳酸钾碱化,然后将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥,然后蒸除溶剂得到橙色结晶状的标题化合物(0.658g,58.45%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.55(1H,d,J=8.8Hz),7.86(1H,d,J=6.0
Hz),8.28(1H,d,J=8.8Hz),8.80(1H,d,J=6.0Hz),9.29(1H,s).制备例25:2-氨基-1,6-萘啶
在密封管内,将2-氯-1,6-萘啶(0.628g,制备例22)和氨水(40ml)于130℃下加热11小时。冷却后,将反应混合物用乙酸乙酯萃取,将萃取液用盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥,然后蒸除溶剂。将残余物通过硅胶柱纯化得到浅黄色结晶状的标题化合物(0.497g,89.73%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):6.81(1H,d,J=8.8Hz),7.24(1H,d,J=5.8
Hz),7.97(1H,d,J=8.8Hz),8.34(1H,d,J=5.8Hz),8.80(1H,s)制备例26:N-(3-硝基苯乙基)邻苯二甲酰亚胺
将15g 3-硝基苯乙醇溶于四氢呋喃(225ml),然后加入三苯基膦(26g)和邻苯二甲酰亚胺(13.9g)。将形成的混合物用冰冷却,然后滴加偶氮二甲酸二乙酯(15.5ml)。室温搅拌1小时后,过滤收集形成的结晶,用乙醚洗涤然后干燥得到无色结晶状的N-(3-硝基苯乙基)邻苯二甲酰亚胺。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):3.12(2H,t,J=7.4Hz),3.98(2H,t,J=7.4Hz),
7.47(1H,dd,J=8.0,8.0Hz),7.60(1H,d,J=8.0Hz),7.72(2H,m),7.83(2H,
m),8.09(1H,d,J=8.0Hz),8.12(1H,s).制备例27:3-硝基苯乙胺
将制备例26制得的N-(3-硝基苯乙基)邻苯二甲酰亚胺悬浮在乙醇(150ml)中。向该混合物中加入肼(5.7ml),然后加热回流1小时。反应混合物曾完全溶解,但又有结晶再次析出。滤出结晶并用冷的乙醇洗涤。然后蒸除溶剂得到黄色油状的标题化合物(5.559g,99%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.87(2H,t,J=6.8Hz),3.04(2H,t,J=6.8
Hz),7.48(1H,dd,J=7.6,8.4Hz),7.55(1H,ddd,J=1.2,1.6,7.6
Hz),8.08(2H,m).制备例28:N-乙酰基-N-(3-硝基苯乙基)胺
将5.559g 3-硝基苯乙胺(制备例25)溶于吡啶(33ml),然后在用冰冷却下滴加乙酰氯(2.5ml)。室温搅拌0.5小时后,将混合物再次用冰冷却。向其中加入水,然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥然后蒸除溶剂得到黄色油状的标题化合物(6.323g,91%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.97(3H,s),2.95(2H,t,J=7.0Hz),3.55(2H,
dt,J=6.0,7.0Hz),5.60(1H,brs),7.49(1H,dd,J=7.2,8.0Hz),
7.55(1H,d,J=7.2Hz),8.07(1H,s),8.12(1H,d,J=8.0Hz).制备例29:N-乙酰基-N-(3-氨基苯乙基)胺
将2.1g N-乙酰基-N-(3-硝基苯乙基)胺(制备例28)溶于乙醇(40ml),然后向其中加入铁粉(2.25g)、乙酸铵(4.3g)和水(20ml),然后加热回流1.5小时。滤出固体物质并用乙醇洗涤,然后蒸除部分滤液。将残余物用乙酸乙酯萃取,用盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥然后蒸除溶剂得到黄色油状的标题化合物(1.723g,96%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.94(3H,s),2.72(2H,t,J=6.8Hz),3.50(2H,
dt,J=6.0,6.8Hz),6.53(1H,s),6.57(1H,d,J=8.0Hz),6.59(1H,
d,J=7.2Hz),7.10(1H,dd,J=7.2,8.0Hz).制备例30:N-乙酰基-N-(3-乙氧羰基氨基苯乙基)胺
将1.7g N-乙酰基-N-(3-氨基苯乙基)胺(制备例29)溶于吡啶(5ml),然后在用冰冷却下滴加氯甲酸乙酯(1.4ml)。室温搅拌1小时后,将混合物再次用冰冷却。向其中加入水,然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥,然后蒸除溶剂得到黄色油状的标题化合物(2.358g,97%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.29(3H,t,J=7.2Hz),1.93(3H,s),2.76(2H,t,
J=7.0Hz),3.47(2H,dt,J=6.0,7.0Hz),4.20(2H,q,J=7.2Hz),5.57(1H,
brs),6.86(1H,d,J=7.2Hz),7.21(1H,dd,J=7.2,8.0Hz),7.28(1H,d,
J=8.0Hz),7.29(1H,s).制备例31:6-乙氧羰基氨基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉
按照Heterocycles 31(2),341(1990)中描述的方法用1.0g N-乙酰基-N-(3-乙氧羰基氨基苯乙基)胺(制备例30)进行环化反应。反应结束后,将反应混合物倒在冰上,将混合物用碳酸钾碱化然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥然后蒸除溶剂得到棕色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.19(3H,t,J=7.2Hz),2.23(3H,s),2.60(2H,
t,J=7.4Hz),3.55(2H,t,J=7.4Hz),4.13(2H,q,J=7.2Hz),
7.31(1H,d,J=6.8Hz),7.32(1H,s),7.34(1H,d,J=6.8Hz).制备例32:6-乙氧羰基氨基-1-甲基异喹啉
向6-乙氧羰基氨基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉中加入对异丙基甲苯(100ml)和钯碳(0.9g),然后在氮气氛下于195℃搅拌加热1小时。滤除催化剂后,将反应混合物用乙醇洗涤并蒸除部分滤液。将残余物用1N盐酸萃取,用碳酸钾碱化然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥然后蒸除溶剂得到浅黄色结晶状的标题化合物(0.629g,68%,2步)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.30(3H,t,J=7.2Hz),2.89(3H,s),4.26(2H,q,
J=7.2Hz),7.40(1H,d,J=5.8Hz),7.56(1H,dd,J=1.6,8.8Hz),7.99(1H,
d,J=8.8Hz),8.05(1H,d,J=1.6Hz),8.30(1H,d,J=5.6Hz),8.37(1H,s)制备例33:6-氨基-1-甲基异喹啉
将0.629g 6-乙氧羰基氨基-1-甲基异喹啉(制备例32)和8N氢氧化钠水溶液(6.8ml)溶于乙醇(20ml),然后加热回流1.5小时。将其冷却至室温后,向其中加入饱和氯化铵水溶液,然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥,然后蒸除溶剂得到浅黄色结晶状的标题化合物(0.311g,72%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.81(3H,s),4.24(2H,brs),6.60(1H,d,J=
2.0Hz),6.91(1H,ddd,J=1.6,2.0,8.8Hz),7.18(1H,d,J=5.6
Hz),7.84(1H,d,J=8.8Hz),8.16(1H,dd,J=1.6,5.6Hz)制备例34:N-叔丁氧羰基-3-硝基苯乙胺
将4.559g 3-硝基苯乙胺(制备例27)溶于四氢呋喃(130ml),向其中加入三乙胺(8.4ml)和二碳酸二叔丁酯(6.6g)然后室温搅拌2小时。蒸除溶剂,向残余物中加入盐水,然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥然后蒸除溶剂得到黄色油状标题化合物(8.789g,含有杂质)。将该产物不经进一步纯化就直接用于随后的反应。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.53(9H,s),2.92(2H,t,J=7.6Hz),3.42(2H,dt,
J=6.4,6.8Hz),4.58(1H,brs),7.48(1H,dd,J=7.2,8.0Hz),7.54(1H,d,
J=8.0Hz),8.07(1H,s),8.10(1H,d,J=7.2Hz).制备例35:3-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)-苯胺
按照与制备例170相同的方式,用N-叔丁氧羰基-3-硝基苯乙胺(8.789g,含有杂质,制备例34)制得黄色油状的标题化合物(5.521g,76%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.44(9H,s),2.70(2H,t,J=7.4Hz),3.36(2H,brq),
4.54(1H,brs),6.54(1H,s),6.57(1H,d,J=8.0Hz),6.60(1H,d,J=7.2Hz),
8.10(1H,dd,J=7.2,8.0Hz).制备例36:3-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)-乙氧羰基氨基苯
按照与制备例29相同的方式,用3-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)-苯胺(5.521g,制备例35)制得黄色油状的标题化合物(0.320g)。该产物不经进一步纯化就直接用于随后的反应。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.31(3H,t,J=7.2Hz),1.43(9H,s),2.77(2H,t,
J=7.4Hz),3.67(2H,brq),4.22(2H,q,J=7.4Hz),4.55(1H,brs),6.52(1H,
brs),6.89(1H,m),7.24(1H,m).制备例37:3-乙氧羰基氨基苯乙胺盐酸盐
将14.96g 3-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)-乙氧羰基氨基苯(制备例36)溶于乙醇(15ml)。用冰冷却下,向其中加入盐酸(15ml),然后室温搅拌20分钟。再次向其中加入盐酸(12ml)和乙醇(15ml),然后室温搅拌20分钟。然后再次向其中加入盐酸(20ml)和乙醇(30ml)并室温搅拌30分钟。蒸除溶剂(与甲苯共沸蒸馏)得到浅黄色结晶状的标题化合物(11.99g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.22(3H,t,J=7.2Hz),2.8 2(2H,m),2.95(2H,m),
4.10(2H,q,J=7.2Hz),6.86(1H,d,J=7.6Hz),7.20(1H,dd, J=7.6,8.4Hz),
7.31(1H,d,J=8.4Hz),7.36(1H,s),8.05(2H,brs),9.61(1H,s).制备例38:6-氨基乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉
按照Chem.Pharm.Bull.42(8),1676(1994)中描述的方法用制备例39中制得的3-乙氧羰基氨基苯乙胺盐酸盐(4.7g)制得黄色油状的标题化合物(4.226g,含有杂质)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.29(3H,t,J=7.2Hz),2.68(1H,brs),2.83(3H,m),
3.73(2H,m),4.20(2H,q,J=7.2Hz),6.77(1H,s),6.94(1H,d,J=8.4Hz),
7.07(1H,d,J=8.4Hz),7.18(1H,brs).制备例39:6-乙氧羰基氨基异喹啉
向10g 6-氨基乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉(制备例38)中加入对异丙基甲苯(100ml)和钯碳(0.9g),然后在氮气氛下于195℃搅拌加热1小时。滤出结晶并用乙醇洗涤,然后将滤液蒸发。将得到的结晶用乙醚洗涤然后干燥。蒸除溶剂得到浅黄色结晶状的标题化合物(6.51g,66%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.36(3H,t,J=7.2Hz),3.74(1H,m),4.29(2H,q,
J=7.2Hz),6.70(1H,d,J=2.0Hz),7.46(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.58
(1H,d,J=6.0Hz),7.90(1H,d,J=8.8Hz),8.04(1H,brs),8.46
(1H,d,J=6.0Hz),9.13(1H,s).制备例40:6-乙氧羰基氨基异喹啉-N-氧化物
按照与制备例22相同的方式,用6-乙氧羰基氨基异喹啉(250mg,制备例39)制得浅黄色结晶状的标题化合物(293mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.25(3H,t,J=7.2Hz),4.26(2H,q,J=7.2Hz),
7.61(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.79(1H,d,J=8.8Hz),7.81(1H,d,
J=7.2Hz),8.04(1H,dd,J=2.0,7.2Hz),8.79(1H,s),8.46(1H,d,
J=6.0Hz),9.13(1H,s).制备例41:1-氯-6-乙氧羰基氨基异喹啉
按照与制备例22相同的方式,用6-乙氧羰基氨基异喹啉-N-氧化物(250mg)制得浅黄色结晶状的标题化合物(173mg,60%,2步)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.34(3H,t,J=7.2Hz),4.29(2H,q,J=7.2Hz),
7.36(1H,brs),7.50(1H,d,J=5.6Hz),7.52(1H,dd,J=2.4,9.2Hz),
8.11(1H,m),8.19(1H,d,J=5.6Hz),8.22(1H,d,J=9.2Hz).制备例42:1-甲氧基-6-甲氧羰基氨基异喹啉
将2.27g 1-氯-6-乙氧羰基氨基异喹啉(制备例41)溶于二甲亚砜(45ml)。向混合物中加入28%的甲醇钠溶液(8.7ml),然后在110℃下搅拌加热1.5小时。冷却至室温后,向其中加入饱和氯化铵水溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥然后蒸除溶剂得到棕色油状的标题化合物(1.75g,84%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):3.74(3H,s),4.03(3H,s),7.05(1H,d,J=5.8Hz),
7.41(1H,dd,J=2.0,9.2Hz),7.86(1H,d,J=5.8Hz),7.90(1H,brs),
8.06(1H,d,J=9.2Hz),8.08(1H,brs).制备例43:6-氨基-1-甲氧基异喹啉
按照与制备例41相同的方式制得浅棕色结晶状的标题化合物(1.04g,99%),所不同的是使用1-甲氧基-6-甲氧羰基氨基异喹啉(1.75g,制备例42)并用甲醇作为溶剂。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):4.07(3H,s),4.07(2H,brs),6.78(1H,d,J=2.2Hz),
6.88(1H,dd,J=2.2,8.8Hz),6.95(1H,d,J=6.0Hz),7.84(1H,d,J=6.0Hz),
8.03(1H,d,J=8.8Hz).制备例44:N-丙炔基-(3-硝基苯乙基)胺
按照与制备例28相同的方式,用3-硝基苯乙胺(3.0g,制备例27)和丙酰氯(2.5ml)制得黄色油状的标题化合物(3.070g,77%,含有杂质)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.14(3H,t,J=7.6Hz),2.19(2H,q,J=7.6Hz),
2.96(2H,t,J=6.8Hz),3.56(2H,dt,J=6.4,6.8Hz),7.49(1H,dd,J=7.6,
8.0Hz),7.55(1H,d,J=7.6Hz),8.07(1H,s),8.10(1H,d,J=8.0Hz).制备例45:N-丙炔基-(3-氨基苯乙基)胺
按照与制备例29相同的方式用N-丙炔基-(3-硝基苯乙基)胺(3.070g,制备例44)进行反应。将得到的残余物通过硅胶柱纯化得到浅黄色油状的标题化合物(0.857g,32%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.12(3H,t,J=7.6Hz),2.19(2H,q,J=7.6Hz),
2.71(2H,t,J=6.8Hz),3.49(2H,dt,J=6.0,6.8Hz),5.56(1H,brs),
6.52(1H,s),6.56(1H,d,J=7.6Hz),6.56(1H,d,J=7.6Hz),7.09(1H,dd,
J=7.6,7.6Hz).制备例46:N-丙炔基-(3-乙氧羰基氨基苯乙基)胺
按照与制备例30相同的方式用N-丙炔基-(3-氨基苯乙基)胺(0.857g,制备例44)进行反应。将得到的残余物通过硅胶柱纯化得到浅色油状的标题化合物(0.747g,61%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.12(3H,t,J=7.6Hz),1.30(3H,t,J=7.0
Hz),2.16(2H,q,J=7.6Hz),2.78(2H,t,J=6.8Hz),3.50(2H,dt,
J=6.0,6.8Hz),4.21(2H,q,J=7.0Hz),6.67(1H,brs),6.87(1H,
d,J=6.8Hz),7.00(1H,brs),7.22(1H,dd,J=6.8,8.4Hz),7.26
(1H,d,J=8.4Hz),7.28(1H,s).制备例47:6-乙氧羰基氨基-1-乙基异喹啉
用N-丙炔基-(3-乙氧羰基氨基苯乙基)胺(0.747g,制备例46)重复制备例31和32的方法,得到棕色结晶状的6-乙氧羰基氨基-1-乙基-3,4-二羟基异喹啉,然后得到黄色油状的标题化合物(0.516g,75%,2步)。
中间体和标题化合物的数据如下。
6-乙氧羰基氨基-1-乙基-3,4-二羟基异喹啉
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.21(3H,t,J=7.6Hz),1.30(3H,t,J=7.0Hz),
2.66(2H,t,J=7.4Hz),2.74(2H,q,J=7.6Hz),3.64(2H,t,J=7.4Hz),
4.23(2H,q,J=7.0Hz),7.32(1H,d,J=8.4Hz),7.37(1H,s),7.43(1H,d,
J=8.4Hz),7.79(1H,s).
6-乙氧羰基氨基-1-乙基异喹啉
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.32(3H,t,J=7.0Hz),1.41(3H,t,J=7.6Hz),
3.27(2H,q,J=7.6Hz),4.27(2H,q,J=7.0Hz),7.40(1H,d,J=6.0Hz),
7.52(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.89(1H,s),8.02(1H,d,J=2.0Hz),8.25(1H,
d,J=8.8Hz),8.34(1H,J=6.0Hz).制备例48:6-氨基-1-乙基异喹啉
按照与制备例33相同的方式,6-乙氧羰基氨基-1-乙基异喹啉(0.516g,制备例47)制得浅黄色结晶状的标题化合物(0.320g,88%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.31(3H,t,J=7.2Hz),3.21(2H,q,J=7.2Hz),
4.20(2H,brs),6.82(1H,d,J=2.4Hz),6.95(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),
7.21(1H,d,J=6.0Hz),7.94(1H,d,J=8.8Hz),8.24(1H,d,J=6.0
Hz).制备例49:1-甲氧基-4-(3-硝基苯基)丙-1-烯
将甲氧基甲基氯化鏻(31.1g)悬浮在四氢呋喃(200ml)中,然后在用冰冷却下向其中加入叔丁醇钾(10.2g)。当反应混合物变红时,用移液管向其中分批加入3-硝基苯乙酮(10g)的四氢呋喃(100ml)溶液。室温搅拌2.5小时后,在用冰冷却下向其中加入饱和氯化铵水溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取,然后将萃取液用盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。将得到的残余物通过硅胶柱纯化得到黄色油状的标题化合物(8.010g)。制备例50:2-(3-硝基苯基)丙醛
向1-甲氧基-4-(3-硝基苯基)丙-1-烯(8.010g)中加入2N盐酸(150ml),然后于80℃下搅拌加热4小时。然后向其中加入盐酸(5ml)并加热回流2.5小时。冷却后,将反应混合物用氢氧化钠水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥然后蒸除溶剂,得到黄色油状的标题化合物(7.531g)。制备例51:2-(3-硝基苯基)丙-1-醇
将7.531g 2-(3-硝基苯基)丙醛溶于乙醇(100ml)。用冰冷却下,向其中加入硼氢化钠(1.9g),然后室温搅拌1小时。向混合物中加入盐水,然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥然后蒸除溶剂。将得到的残余物通过硅胶柱纯化得到棕色油状的标题化合物(6.275g,57.19%,3步)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.34(3H,d,J=6.8Hz),1.51(1H,brs),3.09(1H,tq,
J=6.8,6.8Hz),3.78(2H,d,J=6.8Hz),7.50(1H,dd,J=7.6,8.4Hz),
7.60(1H,ddd,J=1.2,1.6,7.6Hz),8.10(1H,ddd,J=1.2,2.4,8.4Hz),
8.13(1H,dd,J=1.6,2.4Hz).制备例52:2-(3-硝基苯基)丙基胺
通过与制备例26和27相同的方法,用2-(3-硝基苯基)丙-1-醇(1.908g,制备例51)制得黄色油状的标题化合物。制备例53:1-叔丁氧羰基氨基-2-(3-硝基苯基)丙烷
用制备例52中得到的2-(3-硝基苯基)丙基胺进行与制备例35相同的反应。将得到的残余物通过硅胶柱纯化得到黄色油状的标题化合物(2.626g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.31(3H,d,J=6.8Hz),1.40(9H,s),3.10(1H,
m),3.26(1H,m),3.38(1H,m),7.49(1H,dd,J=7.6,8.4Hz),7.56
(1H,d,J=7.6Hz),8.08(1H,s),8.10(1H,d,J=8.4Hz).制备例54:2-(3-氨基苯基)-1-叔丁氧羰基氨基丙烷
通过制备例29的方法,用以上制备的1-叔丁氧羰基氨基-2-(3-硝基苯基)丙烷(2.626g)制得黄色油状的标题化合物。制备例55:1-叔丁氧羰基氨基-2-(3-乙氧羰基氨基苯基)丙烷
用以上制备的2-(3-氨基苯基)-1-叔丁氧羰基氨基丙烷进行与制备例30相同的反应。将得到的残余物通过硅胶柱纯化得到棕色油状的标题化合物(2.960g,77.56%,3步)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.25(3H,d,J=7.6Hz),1.31(3H,t,J=7.2
Hz),1.41(9H,s),2.90(1H,m),3.18(1H,ddd,J=4.2,7.6,9.2Hz),
3.39(1H,m),4.42(2H,q,J=7.6Hz),4.45(1H,brs),6.87(1H,brs),
6.94(1H,m),7.22(3H,m),制备例56:6-乙氧羰基氨基-4-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
通过制备例38和39的方法,用1-叔丁氧羰基氨基-2-(3-乙氧羰基氨基苯基)丙烷(2.960g,制备例55)制得黄色固体状的标题化合物(2.967g,粗品)。制备例57:6-乙氧羰基氨基-4-甲基异喹啉
通过与制备例40相同的反应,用以上制备的6-乙氧羰基氨基-4-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(2.967g,粗品)制得浅黄色结晶状的标题化合物(2.061g,粗品)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.36(3H,t,J=7.2Hz),2.59(3H,s),4.30(2H,q,
J=7.2Hz),7.12(1H,d,J=2.0Hz),7.49(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.91(1H,
d,J=8.8Hz),8.12(1H,s),8.32(1H,s),9.00(1H,s).制备例58:6-氨基-4-甲基异喹啉
将以上制备的6-乙氧羰基氨基-4-甲基异喹啉(2.061g,粗品)按照与制备例30相同的方式进行反应。将得到的结晶用乙醚洗涤,然后干燥得到浅黄色结晶状的标题化合物(0.403g,27.57%,4步)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.48(3H,s),4.18(2H,brs),6.95(1H,d,
J=2.0Hz),7.00(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.76(1H,d,J=8.8Hz),8.19(1H,
s),8.86(1H,s).制备例59:2-(3-硝基苯基)丁-1-醇
通过制备例52至55的方法,用3-硝基苯基乙基酮(10g)制得黄色油状的标题化合物(5.456g,50.08%,3步)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.86(3H,t,J=7.4Hz),1.63(1H,m),1.85(1H,m),
3.24(1H,m),3.83(2H,m),7.50(1H,dd,J=7.2,8.0Hz),7.57(1H,d,
J=8.0Hz),8.10(1H,s),8.13(1H,d,J=7.2Hz).制备例60:2-(3-硝基苯基)丁基胺
通过制备例26和27的方法,用2-(3-硝基苯基)丁-1-醇(5.456g,制备例59)制得黄色油状的标题化合物(5.247g)。制备例61:1-叔丁氧羰基氨基-2-(3-硝基苯基)丁烷
然后,将以上制备的2-(3-硝基苯基)丁基胺(5.247g)通过与制备例27相同的方式进行反应。将得到的残余物通过硅胶柱纯化得到浅黄色油状的标题化合物(7.679g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.83(3H,t,J=7.4Hz),1.39(9H,s),1.63(1H,m),
1.79(1H,m),2.84(1H,m),3.21(1H,m),3.52(1H,m),4.42(1H,brs),
7.49(1H,d,J=7.6Hz),7.52(1H,dd,J=6.8,7.6Hz),8.04(1H,s),8.10(1H,
d,J=6.8Hz).制备例62:2-(3-氨基苯基)-1-叔丁氧羰基氨基丁烷
通过制备例29的方法,用1-叔丁氧羰基氨基-2-(3-硝基苯基)丁烷(7.679g)制得黄色油状的标题化合物(6.311g,85.40%,4步)。制备例63:1-叔丁氧羰基氨基-2-(3-乙氧羰基氨基苯基)丁烷
然后将以上制备的化合物通过与制备例30相同的方式进行处理得到橙色固体状的标题化合物(8.230g,粗品)。
1H-NMR(CDC13)δ(ppm):0.81(3H,t,J=7.4Hz),1.31(3H,t,J=7.2Hz),
1.40(9H,s),1.55(1H,m),1.68(1H,m),2.63(1H,m),3.14(1H,ddd,
J=4.8,8.8,13.6Hz),3.52(1H,m),4.22(2H,q,J=7.2Hz),4.38(1H,brs),
6.63(1H,brs),6.87(1H,m),7.23(3H,m).制备例64:6-乙氧羰基氨基-4-乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉
通过制备例38和39的方法,用1-叔丁氧羰基氨基-2-(3-乙氧羰基氨基苯基)丁烷(8.230g,粗品,制备例63)制得棕色油状的标题化合物。制备例65:6-乙氧羰基氨基-4-乙基-异喹啉
将以上制备的6-乙氧羰基氨基-4-乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉(3.0g)按照与制备例40相同的方式进行反应。将得到的粗品结晶用乙醇-乙醚洗涤,然后干燥得到橙色结晶状的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.27(3H,t,J=7.2Hz),1.28(3H,t,J=7.2Hz),
2.91(2H,q,J=7.2Hz),4.18(2H,q,J=7.2Hz),7.64(1H,d,J=8.8Hz),
8.00(1H,d,J=8.8Hz),8.25(1H,s),8.27(1H,s),8.98(1H,s),10.12(1H,
s).制备例66:6-氨基-4-乙基-异喹啉
将以上制备的6-乙氧羰基氨基-4-乙基-异喹啉按照与制备例30相同的方式进行反应。将得到的残余物通过NH-硅胶柱纯化,将得到的粗品结晶用乙醚洗涤然后干燥得到橙色结晶状的标题化合物(0.637g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.35(3H,t,J=7.6Hz),2.92(2H,q,J=7.6Hz),4.17(2H,brs).
6.99(1H,d,J=8.4Hz),7.00(1H,s),7.77(1H,d,J=8.4Hz),8.21(1H,s),8.86(1H,s).制备例67:甲基-(3-硝基苄基)丙二酸二乙酯
将钠(0.7g)溶于乙醇(45ml),向其中加入甲基丙二酸二乙酯(5.26ml)和3-硝基苄基氯(5g),然后加热回流2小时。将反应混合物用冰冷却,向其中加入饱和氯化铵水溶液,然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥,然后蒸除溶剂得到浅黄色油状的标题化合物(9.724g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.27(6H,t,J=7.2Hz),1.37(3H,s),3.32(2H,s),
4.21(4H,q,J=7.2Hz),7.44(1H,d,J=7.6Hz),7.48(1H,dd,J=7.6,7.6Hz),
8.03(1H,s),8.11(1H,d,J=7.6Hz).制备例68:1-甲基-2-(3-硝基苯基)丙酸乙酯
将以上制备的甲基-(3-硝基苄基)丙二酸二乙酯(9.724g)溶于二甲亚砜(30ml),向其中加入水(0.54ml)和氯化锂(2.54g),然后于190℃下加热回流3.5小时。冷却后,向其中加入水,然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥,然后蒸除溶剂得到棕色油状的标题化合物(5.071g,73.35%,2步)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.20(3H,t,J=7.2Hz),1.21(3H,d,J=7.2Hz),
2.79(2H,m),3.10(1H,m),4.10(2H,q,J=7.2Hz),7.45(1H,dd,J=7.6,
8.0Hz),7.52(1H,d,J=7.6Hz),8.06(1H,s),8.08(1H,d,J=8.0Hz).制备例69:1-甲基-2-(3-硝基苯基)丙酸
将5.071g 1-甲基-2-(3-硝基苯基)丙酸乙酯(制备例68)溶于乙醇(50ml),向其中加入5N氢氧化钠水溶液(43ml),然后加热回流2.5小时。冷却后,向其中加入乙醚和水以分离水层。将有机层用盐水萃取。将水层合并,用稀盐酸酸化然后用乙醚萃取。将萃取液用盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥然后蒸除溶剂。将得到的残余物通过硅胶柱纯化得到红色油状的标题化合物(2.918g,65.27%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.24(3H,d,J=6.0Hz),2.83(2H,s),3.16(1H,m),
7.47(1H,dd,J=7.2,8.0Hz),7.54(1H,d,J=7.2Hz),8.08(1H,s),8.10(1H,
d,J=8.0Hz).制备例70:N-Boc-1-甲基-2-(3-硝基苯基)乙基胺
将2.918g 1-甲基-2-(3-硝基苯基)丙酸(制备例69)溶于叔丁醇(36ml),向其中加入三乙胺(4.09ml)和二苯基磷酰基叠氮化物,然后加热回流2.5小时。放置冷却后,蒸除溶剂。向残余物中加入饱和碳酸氢钠溶液,然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥,然后蒸除溶剂。将得到的残余物通过硅胶柱纯化得到黄色结晶状的标题化合物(2.117g,54.14%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.13(3H,d,J=6.8Hz),2.82(1H,m),2.92(1H,m),
3.94(1H,brs),7.47(1H,dd,J=7.2,8.0Hz),7.54(1H,d,J=7.2Hz),
8.05(1H,s),8.09(1H,d,J=8.0Hz).制备例71:N-Boc-2-(3-氨基苯基)-1-甲基乙基胺
将N-Boc-1-甲基-2-(3-氨基苯基)-1-甲基乙基胺(2.117g,制备例70)按照与制备例29相同的方式进行反应。萃取后,将得到的残余物通过硅胶柱纯化得到黄色油状的标题化合物(0.976g,51.63%)。制备例72:N-Boc-1-甲基-2-(3-乙氧羰基氨基苯基)乙基胺
通过制备例30的方法用N-Boc-2-(3-氨基苯基)-1-甲基乙基胺(0.976g)制得黄色油状的标题化合物(1.173g,粗品)。所得到的化合物不经进一步的纯化就直接用于随后的反应。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.09(3H,d,J=6.4Hz),1.31(3H,t,J=7.2Hz),
1.43(9H,s),2.62(1H,dd,J=6.8Hz,13.2Hz),2.82(1H,m),3.88(1H,m),
4.22(2H,q,J=7.2Hz),4.38(1H,m),6.56(1H,m),6.89(1H,d,J=6.8Hz),
7.18(1H,s),7.22(1H,dd,J=6.8,8.0Hz),7.23(1H,d,J=8.0Hz).制备例73:2-(3-乙氧羰基氨基苯基)-1-甲基乙基胺盐酸盐
将1.173g N-Boc-1-甲基-2-(3-乙氧羰基氨基苯基)乙基胺(粗品)溶于乙醇(5ml),向其中加入盐酸(5ml)然后室温搅拌1.5小时。然后,再次向其中加入盐酸(2.5ml)并室温搅拌2小时。蒸除溶剂得到黄色油状的标题化合物(1.148g,粗品)。所得到的化合物不经进一步的纯化就直接用于随后的反应。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.03(3H,d,J=6.8Hz),1.22(3H,t,J=7.2Hz),
2.55(1H,m),2.95(1H,m),3.32(1H,m),4.10(2H,q,J=7.2Hz),6.84(1H,
d,J=7.2Hz),7.21(1H,dd,J=7.2,7.2Hz),7.29(1H,d,J=7.2Hz),7.35(1H,
s),8.00(1H,brs),9.60(1H,s).制备例74:6-乙氧羰基氨基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
按照Chem.Pharm.Bull.42(8),1676(1994)中描述的方法用2-(3-乙氧羰基氨基苯基)-1-甲基乙基胺盐酸盐(1.148g,制备例73)进行反应并将产物通过NH-硅胶柱进行纯化得到标题化合物(0.441g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.24(3H,d,J=6.4Hz),1.30(3H,t,J=7.2Hz),
2.48(1H,dd,J=10.0Hz,16.4Hz),2.75(1H,dd,J=3.6Hz,16.4Hz),3.01(1H,
m),4.03(2H,brq),4.21(2H,q,J=7.2Hz),6.66(1H,s),6.95(1H,d,
J=8.4Hz),7.09(1H,d,J=8.4Hz),7.14(1H,s).制备例75:6-乙氧羰基氨基-3-甲基异喹啉
按照制备例39的方法,用以上制备的6-乙氧羰基氨基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.441g)制得标题化合物(0.356g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.34(3H,t,J=7.2Hz),2.67(3H,s),4.28(2H,q,
J=7.2Hz),7.08(1H,brs),7.39(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.40(1H,s),
7.85(1H,d,J=8.8Hz),7.94(1H,brs),9.05(1H,s).制备例76:6-氨基-3-甲基异喹啉
将以上制备的6-乙氧羰基氨基-3-甲基异喹啉(0.356g)按照与制备例33相同的方式进行反应得到粗品结晶(0.182g)。将结晶用乙醚洗涤然后干燥得到浅黄色结晶状的标题化合物(93mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.63(3H,s),4.14(2H,brs),6.77(1H,d,J=2.0Hz),
6.93(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.18(1H,s),7.72(1H,d,J=8.8Hz),8.9实施例1:N-(8-溴喹啉-3-基)-3-吡啶磺酰胺
将3-氨基-8-溴喹啉(制备例5)溶于吡啶(5ml),向其中加入3-吡啶磺酰氯(254mg),然后室温搅拌30分钟。反应结束后,将反应混合物倒入盐水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥然后浓缩。将得到的粗品结晶用乙酸乙酯和IPA洗涤,得到标题化合物(270mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.47(1H,t,J=8.0Hz),7.52-7.60(1H,m),7.99-
8.03(2H,m),8.10(1H,d,J=2.4Hz),8.18-8.22(1H,m),8.71(1H,d,
J=2.4Hz),8.78(1H,dd,J=1.6Hz,4.8Hz),8.98(1H,d,J=2.4Hz),11.23(1H,
brs).实施例2:N-(5-溴喹啉-2-基)-5-甲基-3-吡啶磺酰胺
通过实施例1的方法用2-氨基-5-溴喹啉(制备例1)和5-甲基-3-吡啶磺酰氯制得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.37(3H,s),7.58-7.72(4H,m),8.11(1H,brs),
8.37(1H,d,J=9.6Hz),8.59(1H,d,J=1.2Hz),8.86(1H,brs).实施例3:6-氨基-N-(8-溴喹啉-3-基)-3-吡啶磺酰胺
通过实施例1的方法用3-氨基-8-溴喹啉(制备例5)和6-氨基-3-吡啶磺酰氯制得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):6.40(1H,d,J=8.8Hz),6.93(2H,brs),7.44(1H,
t,J=8.0Hz),7.65(1H,dd,J=2.4Hz,8.8Hz),7.96-7.99(2H,m),8.01(1H,d,
J=2.4Hz),8.31(1H,d,J=2.4Hz),8.70(1H,d,J=2.4Hz),10.73(1H,brs).实施例4:N-(8-溴喹啉-3-基)-4-氰基苯磺酰胺
通过实施例1的方法用3-氨基-8-溴喹啉(制备例5)和4-氰基苯磺酰氯制得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.46(1H,t,J=8.0Hz),7.96-8.07(7H,m),8.70(1H,
d,J=2.4Hz),11.27(1H,brs).实施例5:6-氯-N-(8-溴喹啉-3-基)-3-吡啶磺酰胺
通过实施例1的方法用3-氨基-8-溴喹啉(制备例5)和6-氯-3-吡啶磺酰氯制得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.47(1H,t,J=8.0Hz),7.71(1H,d,J=8.4Hz),
7.99-8.03(2H,m),8.10(1H,d,J=2.4Hz),8.20(1H,dd,J=8.4Hz),8.71
(1H,d,J=2.4Hz),8.83(1H,d,J=2.4Hz),10.73(1H,brs).实施例6:N-(8-溴喹啉-3-基)-4-(N-乙基氨磺酰基)苯磺酰胺
通过实施例1的方法用3-氨基-8-溴喹啉(制备例5)和4-(N-乙基氨磺酰基)苯磺酰氯制得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):0.82(3H,t,J=7.2Hz),2.69-2.76(2H,m),7.45(1H,
t,J=8.4Hz),7.75(1H,t,J=5.6Hz),7.90-8.04(7H,m),8.70(1H,d,
J=2.8Hz),11.18(1H,brs).实施例7:N-(8-溴喹啉-3-基)-5-氰基-2-吡啶磺酰胺
通过实施例1的方法用3-氨基-8-溴喹啉(制备例5)和5-氰基-3-吡啶磺酰氯制得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.46(1H,t,J=8.0Hz),7.95(1H,d,J=8.0Hz),
8.01(1H,d,J=8.0Hz),8.11(1H,d,J=2.4Hz),8.21(1H,d,J=8.4Hz),
8.57(1H,dd,J=2.0Hz,8.4Hz),8.79(1H,d,J=2.4Hz),9.14(1H,d,
J=2.0Hz),11.49(1H,brs).实施例8:N-(8-氰基喹啉-3-基)-3-吡啶磺酰胺
通过实施例1的方法用3-氨基-8-氰基喹啉(制备例7)和3-吡啶磺酰氯制得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.59(1H,dd,J=4.8Hz,8.0Hz),7.70(1H,t,
J=8.0Hz),8.21-8.25(3H,m),8.33(1H,d,J=8.0Hz),8.77-8.79(2H,m),
9.01(1H,d,J=2.8Hz),11.34(1H,brs).实施例9:N-(8-氰基喹啉-3-基)-4-氰基苯磺酰胺
通过实施例1的方法用3-氨基-8-氰基喹啉(制备例7)和4-氰基苯磺酰氯制得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.71(1H,t,J=8.0Hz),7.96-8.07(4H,m),8.18(1H,
d,J=2.8Hz),8.24(1H,d,J=8.0Hz),8.31(1H,d,J=8.0Hz),8.78(1H,d,
J=2.8Hz),11.37(1H,brs).实施例10:N-(5-溴喹啉-2-基)-3-吡啶磺酰胺
通过实施例1的方法用2-氨基-5-溴喹啉(制备例1)和3-吡啶磺酰氯制得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.57-7.61(3H,m),7.70-7.72(2H,m),8.28(1H,
br),8.38(1H,d,J=9.6Hz),8.75(1H,dd,J=1.2Hz,4.8Hz),9.07(1H,br).实施例11:N-(8-溴喹啉-3-基)-5-二氢化茚磺酰胺
通过实施例1的方法用3-氨基-8-溴喹啉(制备例5)和5-二氢化茚磺酰氯制得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.92-2.01(2H,m),2.81-2.86(4H,m),7.34(1H,d,
J=8.0Hz),7.44(1H,t,J=8.0Hz),7.60(1H,dd,J=1.6Hz,8.0Hz),7.70(1H,
d,J=1.6Hz),7.95(1H,d,J=8.0Hz),7.97(1H,d,J=8.0Hz),8.03(1H,d,
J=2.4Hz),8.71(1H,d,J=2.4Hz),10.93(1H,brs).实施例12:N-(8-碘喹啉-3-基)-N*-乙酰基-5-二氢吲哚磺酰胺
通过实施例1的方法用3-氨基-8-碘喹啉(制备例6)和N-乙酰基-6-二氢吲哚磺酰氯制得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.11(3H,s),3.11(2H,t,J=8.4Hz),4.06(2H,t,
J=8.4Hz),7.28(1H,t,J=8.0Hz),7.65-7.68(2H,m),7.93-7.96(2H,m),
8.05(1H,d,J=9.2Hz),8.22(1H,dd,J=1.2Hz,7.6Hz),8.64(1H,d,
J=2.4Hz),10.87(1H,brs).实施例13:N-(8-溴喹啉-3-基)-3-喹啉磺酰胺
通过实施例1的方法用3-氨基-8-溴喹啉(制备例5)和3-喹啉磺酰氯制得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.38(1H,t,J=8.0Hz),7.70-7.74(1H,m),7.90-
8.00(3H,m),8.07(1H,d,J=8.0Hz),8.13(1H,d,J=2.4Hz),8.19(1H,dd,
J=0.8Hz,8.4Hz),8.75(1H,d,J=2.4Hz),9.00-9.01(1H,m),9.19(1H,d,
J=2.4Hz),11.31(1H,brs).实施例14:N-(8-溴喹啉-3-基)-N*-乙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-磺酰胺
通过实施例1的方法用3-氨基-8-溴喹啉(制备例5)和N-乙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-磺酰氯制得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.86-2.01(2H,m),2.77(2H,t,J=6.4Hz),3.65-
3.76(2H,m),实施例15:N-(8-碘喹啉-3-基)-4-异喹啉磺酰胺
通过实施例1的方法用3-氨基-8-碘喹啉(制备例6)和4-异喹啉磺酰氯制得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.26(1H,t,J=8.0Hz),7.82-7.86(1H,m),7.93-
7.95(1H,m),7.98(1H,d,J=2.4Hz),8.02-8.06(1H,m),8.19(1H,dd,
J=1.2Hz,7.6Hz),8.27(1H,d,J=8.4Hz),8.59(1H,d,J=2.4Hz),8.67(1H,
d,J=8.4Hz),9.12(1H,s),9.52(1H,s),11.57(1H,brs).实施例16:4-氰基-N-(8-碘喹啉-3-基)-苯磺酰胺
通过实施例1的方法用3-氨基-8-碘喹啉(制备例6)和4-氰基苯磺酰氯制得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.31(1H,t,J=8.0Hz),7.96-8.04(6H,m),8.26(1H,
dd,J=1.2Hz,7.2Hz),8.65(1H,d,J=2.8Hz),11.24(1H,brs).实施例17:N-(8-碘喹啉-3-基)-3-吡啶磺酰胺
通过实施例1的方法用3-氨基-8-碘喹啉(制备例6)和3-吡啶磺酰氯制得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.31(1H,t,J=8.0Hz),7.57-7.60(1H,m),7.99(1H,
d,J=1.2Hz,8.4Hz),8.04(1H,d,J=2.8Hz),8.18-8.21(1H,m),8.26(1H,
dd,1.2Hz,7.2Hz),8.66(1H,d,J=2.8Hz),8.77(1H,dd,J=1.6Hz,4.8Hz),
8.98(1H,d,J=2.8Hz),11.20(1H,brs).实施例18:N-(5-溴喹啉-2-基)-4-氰基苯磺酰胺
通过实施例1的方法用2-氨基-5-溴喹啉(制备例1)和4-氰基苯磺酰氯制得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.57-7.73(4H,m),8.00-8.08(4H,m),8.38(1H,d,
J=8.8Hz).实施例19:N-(8-溴喹啉-3-基)-6-乙基-3-吡啶磺酰胺
将吡啶(0.5ml)和6-乙基-3-吡啶磺酰氯(30ml)的二氯甲烷(0.5ml)溶液于0℃下加入到3-氨基-8-溴喹啉(18mg,制备例5)中。室温搅拌30分钟后,向其中加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液通过制备型TLC纯化(己烷-乙酸乙酯=1∶1)得到标题化合物(20mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.25(3H,t,J=7.5Hz),2.70(2H,q,J=7.50Hz),
7.34-7.98(5H,m),8.19(1H,d,J=3.3Hz),8.54(1H,s),8.83(1H,d,
J=3.3Hz).实施例20:4-氯-N-(5-氯喹啉-2-基)-苯磺酰胺
将吡啶(1ml)和4-氯苯磺酰氯(255mg)于室温下加入到2-氨基-5-氯喹啉(119mg,制备例2)中。室温搅拌3天后,向其中加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用硫酸钠干燥然后浓缩。然后,将得到的固体用甲醇洗涤得到标题化合物(20mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):6.96(1H,d,J=9.7Hz),7.34(1H,d,J=8.4Hz),
7.42-7.48(3H,m),7.54(1H,t,J=8.4Hz),7.94(2H,d,J=6.3Hz),
8.29(1H,d,J=9.7Hz).实施例21:N-(8-氯喹啉-3-基)-6-乙基-3-吡啶磺酰胺
标题化合物通过实施例1的方法从3-氨基-8-氯喹啉(制备例9)和6-乙基-3-吡啶磺酰氯制得。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.28(3H,t,J=8.3Hz),2.86(2H,q,J=8.3Hz),
7.24(1H,d,J=8.0Hz),7.49(1H,t,J=8.0Hz),7.73(1H,d,J=8.0Hz),
7.78(1H,d,J=8.0Hz),7.95(1H,dd,J=8.0Hz,2.1Hz),8.18(1H,d,
J=2.5Hz),8.67(1H,d,J=2.5Hz),8.93(1H,d,J=2.1Hz).实施例22:N-(5-氯喹啉-2-基)-6-乙基-3-吡啶磺酰胺
标题化合物通过实施例1的方法从2-氨基-5-氯喹啉(制备例2)和6-乙基-3-吡啶磺酰氯制得。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.32(3H,t,J=8.3Hz),2.89(2H,q,J=8.3Hz),
6.97(1H,d,J=9.4Hz),7.29(1H,d,J=8.0Hz),7.35(1H,d,
J=8.0Hz),7.44(1H,d,J=8.0Hz),7.56(1H,t,J=8.0Hz),8.18(1H,dd,
J=8.0Hz,2.6Hz),8.30(1H,d,J=9.4Hz),9.10(1H,d,J=2.6Hz).实施例23:N-(8-氯喹啉-3-基)-苯磺酰胺
标题化合物通过实施例1的方法从3-氨基-8-氯喹啉(制备例9)和苯磺酰氯制得。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.30-7.48(6H,m),7.84(2H,d,J=7.4Hz),8.11(1H,d,
J=3.1Hz),8.66(1H,d,J=3.1Hz).实施例24:4-氰基-N-(5-氯喹啉-2-基)-苯磺酰胺
标题化合物通过实施例1的方法从3-氨基-8-溴喹啉(制备例2)和4-氰基苯磺酰氯制得。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):6.96(1H,d,J=9.5Hz),7.35(1H,d,J=8.7Hz),
7.45(1H,d,J=8.7Hz),7.57(1H,t,J=8.7Hz),7.78(2H,d,J=8.9Hz),
8.10(2H,d,J=8.9Hz),8.33(1H,d,J=9.5Hz).实施例25:N-(5-氯喹啉-2-基)-4-甲基苯磺酰胺
标题化合物通过实施例1的方法从2-氨基-5-氯喹啉(制备例2)和4-甲苯磺酰氯制得。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.41(3H,s),6.98(1H,d,J=9.3Hz),7.28(2H,d,
J=8.2Hz),7.35(1H,d,J=7.9Hz),7.41(1H,d,J=7.9Hz),7.53(1H,t,
J=7.9Hz),7.88(2H,d,J=8.2Hz),8.26(1H,d,J=9.3Hz).实施例26:N-(5-氯喹啉-2-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺
标题化合物通过实施例1的方法从2-氨基-5-氯喹啉(制备例2)和4-氨磺酰基苯磺酰氯制得。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.42-7.49(3H,m,),7.58(1H,t,J=8.0Hz),8.00-
8.12(4H,m,),8.39(1H,d,J=9.3Hz).实施例27:N-(5-溴喹啉-2-基)-4-(N-乙基氨磺酰基)苯磺酰胺
标题化合物通过实施例1的方法从2-氨基-5-氯喹啉(制备例2)和4-(N-乙基氨磺酰基)苯磺酰氯制得。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.14(3H,t,J=7.5Hz),3.01-3.09(2H,m),7.08(1H,
d,J=9.5Hz),7.42(1H,dd,J=7.6Hz,1.3Hz),7.49(1H,t,
J=7.6Hz),7.65(1H,dd,J=7.6Hz,1.3Hz),7.96(2H,d,J=8.7Hz),8.10(2H,
d,J=8.7Hz),8.31(1H,d,J=9.5Hz).实施例28:3-氰基-N-(8-氯喹啉-3-基)-苯磺酰胺
标题化合物通过实施例1的方法从3-氨基-8-氯喹啉(制备例9)和3-氰基苯磺酰氯制得。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.52(1H,t,J=7.9Hz),7.59(1H,t,J=7.9Hz),7.72-
7.86(3H,m,),8.00(1H,d,J=7.9Hz),8.13(1H,d,J=3.2Hz),8.16(1H,
s,),8.64(1H,d,J=3.2Hz).实施例29:N-(8-氯喹啉-3-基)-3-甲基苯磺酰胺
标题化合物通过实施例1的方法从3-氨基-8-氯喹啉(制备例9)和3-甲苯磺酰氯制得。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.35(3H,s),7.16-7.79(7H,m),8.09(1H,d,
J=2.7Hz),8.65(1H,d,J=2.7Hz).实施例30:N-(8-氯喹啉-3-基)-3-氨磺酰基苯磺酰胺
标题化合物通过实施例1的方法从3-氨基-8-氯喹啉(制备例9)和3-氨磺酰基苯磺酰氯制得。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.46(1H,t,J=7.6Hz),7.53(1H,t,J=7.6Hz),7.58-
7.78(2H,m,),8.00(1H,d,J=7.6Hz),8.04(1H,d,J=7.6Hz),8.14(1H,d,
J=2.8Hz)8.47(1H,s),8.59(1H,d,J=2.8Hz).实施例31:N-(8-甲基喹啉-3-基)-3-吡啶磺酰胺
通过与实施例1相同的方式制得白色结晶(562mg),所不同的是使用1.02g(5.2mmol)7-氨基-2-氯-4-甲基喹啉(制备例16)和0.9g(5.2mmol)3-吡啶磺酰氯。向102mg(0.29mmol)白色结晶中加入甲醇(4ml)、四氢呋喃(4ml)和10%的钯碳(5mg),然后在氢气氛下搅拌6小时。将反应混合物用硅藻土过滤然后蒸发。将残余物用乙酸乙酯洗涤得到65mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.82(3H,s),7.64-7.66(2H,m),7.73(1H,d,
J=5.2Hz),8.03(1H,s),8.30-8.35(2H,m),8.82(1H,dd,J=1.2,4.8Hz),
9.00(1H,d,J=5.2Hz),9.11(1H,d,J=2.0Hz).实施例32:N-(8-甲基喹啉-3-基)-4-氰基苯磺酰胺
通过与实施例1相同的方式制得白色结晶(358mg),所不同的是使用305mg(1.58mmol)7-氨基-2-氯-4-甲基喹啉(制备例16)和0.48g(2.4mmol)4-氰基苯磺酰氯。向白色结晶(140mg,0.38mmol)中加入乙酸(6ml)、水(2ml)和锌(122mg),然后在60℃下搅拌15分钟。将反应混合物用硅藻土过滤,然后向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液,随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥然后浓缩。然后将残余物通过硅胶色谱纯化得到82mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.60(3H,s),7.26(1H,dd,J=1.2,4.4Hz),
7.41(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),7.64(1H,d,J=2.4Hz),7.97-8.06(1H,m),
7.98(2H,d,J=8.4Hz),8.04(2H,d,J=8.4Hz),8.66(1H,d,J=4.4Hz),
11.06(1H,s).实施例33:N-(6-氯-8-氰基喹啉-3-基)-3-吡啶磺酰胺
通过与实施例1相同的方式制得白色结晶(764mg),所不同的是使用3.0g(13mmol)7-氨基-2-氯喹啉-4-甲酸乙酯(制备例13)和2.3g(13mmol)3-吡啶磺酰氯。向108mg(0.28mmol)所得结晶的乙醇(6ml)溶液中加入1N氢氧化钠(0.5ml),然后搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸,然后用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥然后浓缩得到残余物。用冰冷却下,向残余物的四氢呋喃(10ml)溶液中加入草酰氯(0.04ml)和1滴二甲基甲酰胺,然后室温搅拌30分钟。30分钟后,向其中加入饱和氯化铵水溶液(5ml),然后继续搅拌10分钟。向反应混合物中加入盐水,然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥然后浓缩得到残余物。用冰冷却下,向残余物的四氢呋喃(6ml)溶液中加入吡啶(0.06ml)和三氟乙酸酐(0.05ml),然后室温搅拌30分钟。向反应混合物中加入盐水,然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化得到37mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.62-7.66(1H,m),7.68-7.72(2H,m),8.08(1H,d,
J=8.8Hz),8.23(1H,s),8.26-8.29(1H,m),8.81(1H,dd,J=1.6,4.8Hz),
9.04(1H,d,J=2.4Hz).实施例34:N-(8-氯喹啉-3-基)-4-氰基苯磺酰胺
标题化合物(58mg)通过实施例1的方法制得,所不同的是使用38mg(0.21mmol)3-氨基-8-氯喹啉(制备例9)和43mg(0.21mmol)4-氰基苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.55(1H,t,J=7.6Hz),7.84(1H,d,J=7.6Hz),
7.95(1H,t,J=7.6Hz),7.99(2H,d,J=8.8Hz),8.04(2H,d,J=8.8Hz),
8.09(1H,d,J=2.8Hz),8.73(1H,d,J=2.8Hz),11.39(1H,s).实施例35:N-(8-氯喹啉-3-基)-4-(N-乙基氨磺酰基)苯磺酰胺
标题化合物(36mg)通过与实施例1相同的方式制得,所不同的是使用36mg(0.19mmol)3-氨基-8-氯喹啉(制备例9)和52mg(0.19mmol)4-(N-乙基氨磺酰基)苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):0.84(3H,t,J=7.2Hz),2.78-2.71(2H,m),7.54(1H,
t,J=7.6Hz),7.77(1H,t,J=6.0Hz),7.83(1H,t,J=7.6Hz),7.92-7.95(1H,
m),7.93(2H,d,J=8.8Hz),8.03(2H,d,J=8.8Hz),8.07(1H,d,J=2.4Hz),
8.73(1H,d,J=2.4Hz),11.20(1H,s).实施例36:N-(8-氯喹啉-3-基)-3-吡啶磺酰胺
标题化合物(29mg)通过实施例1的方法制得,所不同的是使用33mg(0.19mmol)3-氨基-8-氯喹啉(制备例9)和33mg(0.19mmol)3-吡啶磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.54(1H,t,J=7.6Hz),7.60(1H,dd,J=4.8,
7.6Hz),7.81(1H,d,J=7.6Hz),7.94(1H,d,J=7.6Hz),8.09(1H,d,
J=2.8Hz),8.19-8.26(1H,m),8.72(1H,d,J=2.8Hz),8.77(1H,d,J=1.6,
4.8Hz),9.00(1H,d,J=2.8Hz),11.46(1H,s).实施例37:N-(8-氯喹啉-3-基)-5-乙基氨磺酰基-2-吡啶磺酰胺
标题化合物(10mg)通过实施例1的方法制得,所不同的是使用30mg(0.1 7mmol)3-氨基-8-氯喹啉(制备例9)和95mg(0.34mmol)5-乙基氨磺酰基-2-氯磺酰基吡啶。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):0.88(3H,t,J=7.6Hz),2.79-2.86(2H,m),7.55(1H,
t,J=7.6Hz),7.85(1H,t,J=7.6Hz),7.94(1H,d,J=7.6Hz),8.00(1H,t,
J=6.4Hz),8.16(1H,d,J=2.8Hz),8.27(1H,d,J=8.0Hz),8.41(1H,d,
J=2.4,8.0Hz),8.84(1H,d,J=2.8Hz),9.04(1H,d,J=2.4Hz),11.47(1H,
s).实施例38:N-(8-三氟甲基喹啉-3-基)-4-氰基苯磺酰胺
标题化合物(59mg)通过实施例1的方法制得,所不同的是使用35mg(0.17mmol)3-氨基-8-三氟甲基喹啉(制备例10)和37mg(0.18mmol)4-氰基苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.71(1H,t,J=7.6Hz),8.03-8.09(5H,m),8.19(1H,
d,J=2.4Hz),8.30(1H,d,J=7.6Hz),8.78(1H,d,J=2.4Hz),11.72(1H,s).实施例39:N-(8-三氟甲基喹啉-3-基)-4-(N-乙基氨磺酰基)苯磺酰胺
标题化合物(60mg)通过实施例1的方法制得,所不同的是使用35mg(0.17mmol)3-氨基-8-三氟甲基喹啉(制备例10)和56mg(0.20mmol)4-(N-乙基氨磺酰基)苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):0.83(3H,t,J=7.2Hz),2.71-2.78(2H,m),7.69(1H,
t,J=8.0Hz),7.76(1H,t,J=5.6Hz),7.93(1H,d,J=8.8Hz),8.04-8.07(3H,
m),8.13(1H,d,J=2.8Hz),8.25(1H,d,J=8.0Hz),8.75(1H,d,J=2.8Hz),
11.28(1H,s).实施例40:N-(8-三氟甲基喹啉-3-基)-3-吡啶磺酰胺
标题化合物(71mg)通过实施例1的方法制得,所不同的是使用45mg(0.21mmol)3-氨基-8-三氟甲基喹啉(制备例10)和45mg(0.25mmol)3-吡啶磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.59-7.63(1H,m),7.70(1H,t,J=7.6Hz),8.06(1H,
d,J=7.6Hz),8.20(1H,d,J=2.8Hz),8.23-8.24(1H,m),8.30(1H,d,
J=7.6Hz),8.76(1H,d,J=2.8Hz),8.79(1H,dd,J=1.6,4.8Hz),9.03(1H,d,
J=2.0Hz),11.64(1H,s).实施例41:N-(8-氯喹啉-3-基)-1,2,3,4-四氢-6-萘磺酰胺
标题化合物(46mg)通过实施例1的方法制得,所不同的是使用33mg(0.19mmol)3-氨基-8-氯喹啉(制备例9)和73mg(0.22mmol)6-氯磺酰基-1,2,3,4-四氢萘。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.68(4H,br),2.71(4H,br),7.20(1H,t,
J=8.4Hz),7.52(1H,t,J=7.6Hz),7.53(1H,dd,J=2.0,8.4Hz),7.58(1H,d,
J=2.0Hz),7.80(1H,d,J=7.6Hz),7.93(1H,d,J=7.6Hz),8.06(1H,d,
J=2.4Hz),8.73(1H,d,J=2.4Hz),10.94(1H,s).实施例42:N-(8-氯喹啉-3-基)-2,3-二氢-5-苯并呋喃磺酰胺
标题化合物(57mg)通过实施例1的方法制得,所不同的是使用30mg(0.17mmol)3-氨基-8-氯喹啉(制备例9)和44mg(0.20mmol)5-氯磺酰基-2,3-二氢苯并呋喃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):3.19(2H,t,J=8.8Hz),4.58(2H,t,J=8.8Hz),
6.86(1H,d,J=8.8Hz),7.23(1H,t,J=7.6Hz),7.62(1H,dd,J=1.6,8.8Hz),
7.72(1H,d,J=1.6Hz),7.80(1H,d,J=7.6Hz),7.92(1H,d,J=7.6Hz),
8.03(1H,d,J=2.4Hz),8.73(1H,d,J=2.4Hz),10.85(1H,s).实施例43:N-(8-氯-4-乙烯基喹啉-3-基)-4-氰基苯磺酰胺
标题化合物(15mg)通过实施例1的方法制得,所不同的是使用30mg(0.15mmol)3-氨基-4-乙烯基-8-氯喹啉(制备例12)和36mg(0.18mmol)4-氰基苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):5.29(1H,d,J=17.6Hz),5.59(1H,d,J=11.6Hz),
6.75(1H,dd,J=11.6,17.6Hz),7.59(1H,t,J=8.0Hz),7.80(2H,dd,
J=8.8Hz),7.96(1H,d,J=8.0Hz),8.00-8.04(3H,m),8.74(1H,s),10.58(1H,s).实施例44:N-(8-三氟甲基喹啉-3-基)-5-(N-乙酰基二氢吲哚)磺酰胺
标题化合物(186mg)通过实施例1的方法制得,所不同的是使用109mg(0.51mmol)3-氨基-8-三氟甲基喹啉(制备例10)和200mg(0.77mmol)5-氯磺酰基-N-乙酰基二氢吲哚。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.13(3H,s),3.14(2H,t,J=8.0Hz),4.09(2H,t,
J=8.8Hz),7.67(1H,t,J=8.4Hz),7.69-7.73(2H,m),8.01(1H,d,J=7.2Hz),
8.07-8.09(2H,m),8.24(1H,d,J=8.4Hz),8.73(1H,d,J=2.8Hz),10.98(1H,
s).实施例45:N-(8-溴喹啉-3-基)-2-甲硫基-5-吡啶磺酰胺
通过与实施例1相同的方式制得白色结晶(197mg,0.556mmol),所不同的是使用100mg(0.56mmol)3-氨基-8-溴喹啉(制备例5)和142mg(0.67mmol)2-氯-5-吡啶磺酰氯。向该结晶(60mg,0.17mmol)中加入二甲基甲酰胺(1ml)、吡啶(1ml)和硫代甲醇钠(111mg,1.6mmol),然后室温搅拌3小时。向反应混合物中加入盐水,然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥然后浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱纯化得到62mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):3.33(3H,s),7.47(1H,d,J=8.8Hz),7.55(1H,t,
J=8.0Hz),7.84(1H,d,J=6.8Hz),7.97(1H,d,J=8.8Hz),7.98(1H,d,
J=8.8Hz),8.13(1H,d,J=2.0Hz),8.74(1H,d,J=2.4Hz),8.82(1H,d,
J=2.0Hz),11.16(1H,s).实施例46:N-(8-溴喹啉-3-基)-4-(2-甲基磺酰基乙基)苯磺酰胺
标题化合物(55mg)通过实施例1的方法制得,所不同的是使用30mg(0.13mmol)3-氨基-8-溴喹啉(制备例5)和57mg(0.20mmol)4-(2-甲基磺酰基乙基)苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.92(3H,s),3.00-3.05(2H,m),3.37-3.44(2H,
m),7.46(1H,t,J=7.6Hz),7.48(2H,d,J=8.0Hz),7.80(2H,d,J=8.0Hz),
7.96(1H,d,J=7.6Hz),7.99(1H,d,J=7.6Hz),8.04(1H,d,J=2.4Hz),
8.71(1H,d,J=2.4Hz),11.02(1H,s).实施例47:N-(8-溴喹啉-3-基)-4-氧杂-7-苯并二氢苯并噻喃磺酰胺
标题化合物(99mg)通过实施例1的方法制得,所不同的是使用51mg(0.23mmol)3-氨基-8-溴喹啉(制备例5)和86mg(0.34mmol)7-氯磺酰基-4-氧杂-苯并二氢苯并噻喃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):3.18(2H,t,J=8.4Hz),4.39(2H,t,J=8.4Hz),
6.92(1H,d,J=8.8Hz),7.42(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),7.46(1H,t,J=7.6Hz),
7.59(1H,d,J=2.4Hz),7.99(1H,d,J=7.6Hz),8.02(1H,d,J=7.6Hz),
8.05(1H,br),8.71(1H,d,J=2.4Hz),10.92(1H,s).实施例48:N-(8-溴喹啉-3-基)-4-(2-乙酰氨基乙基)苯磺酰胺
标题化合物(56mg)通过实施例1的方法制得,所不同的是使用30mg(0.13mmol)3-氨基-8-溴喹啉(制备例5)和201mg(0.77mmol)N-(4-氯磺酰基苯乙基乙基)乙酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.71(2H,t,J=7.2Hz),3.25-3.20(2H,m),
7.37(2H,d,J=8.4Hz),7.46(1H,t,J=8.0Hz),7.78(2H,d,J=8.4Hz),
7.86(1H,br),7.97(1H,d,J=8.0Hz),8.00(1H,d,J=8.0Hz),8.04(1H,d,
J=2.8Hz),8.72(1H,d,J=2.8Hz),10.99(1H,s).实施例49:N-(8-溴喹啉-3-基)-1,2,3,4-四氢-N-乙酰基-7-异喹啉磺酰胺
通过与实施例1相同的方式制得白色结晶(180mg),所不同的是使用145mg(0.65mmol)3-氨基-8-溴喹啉(制备例5)和277mg(0.85mmol)1,2,3,4-四氢-2-(三氟乙酰基)异喹啉-7-磺酰氯。向结晶中加入乙醇(20ml)和1N氢氧化钠水溶液(0.5ml),然后室温搅拌30分钟。向反应混合物中加入1N盐酸(0.4ml),然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥然后浓缩。向得到的残余物中加入吡啶(0.5ml)和乙酸酐(0.014ml),然后室温搅拌1小时。向其中加入盐水,然后将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化得到113mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.19-1.28(2H,m),2.05(3H,s),2.97(1H,t,
J=6.4Hz),3.03(1H,t,J=6.4Hz),3.75(1H,t,J=6.4Hz),4.73(1H,s),
7.37(1H,t,J=8.8Hz),7.53-7.58(1H,m),7.75-7.87(2H,m),7.91(1H,d,
J=8.0Hz),8.19-8.27(2H,m),8.76-8.78(1H,m).实施例50:N-(8-溴喹啉-3-基)-1,1-二氧化物-6-苯并二氢苯并噻喃磺酰胺
通过与实施例1相同的方式制得白色结晶,所不同的是使用71mg(0.32mmol)3-氨基-8-溴喹啉(制备例5)和119mg(0.48mmol)6-氯磺酰基苯并二氢苯并噻喃。用冰冷却下,向结晶中加入氯仿(10ml)和间氯过苯甲酸(145mg),然后室温搅拌1小时。向其中加入饱和硫代硫酸钠水溶液,然后将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化得到113mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.26-2.29(2H,m),3.05(2H,t,J=6.0Hz),3.53-
3.56(2H,m),7.48(1H,t,J=7.6Hz),7.86-7.90(2H,m),7.96-8.04(3H,m),
8.10(1H,d,J=2.4Hz),8.75(1H,d,J=2.4Hz),11.24(1H,s).实施例51:N-(8-溴喹啉-3-基)-4-(3-甲基磺酰基丙基)苯磺酰胺
标题化合物(62mg)通过实施例1的方法制得,所不同的是使用33mg(0.14mmol)3-氨基-8-溴喹啉(制备例5)和66mg(0.22mmol)4-(3-甲基磺酰基丙基)苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.90-1.98(2H,m),2.72(2H,t,J=8.0Hz),
2.93(3H,s),3.06(2H,t,J=8.0Hz),7.42(2H,d,J=8.0Hz),7.46(1H,d,
J=7.6Hz),7.97(2H,d,J=7.6Hz),8.00(1H,d,J=7.6Hz),8.05(1H,d,
J=2.4Hz),8.72(1H,d,J=2.4Hz),11.01(1H,s).实施例52:N-(8-溴喹啉-3-基)-4-氟苯磺酰胺
标题化合物(50mg)通过实施例1的方法制得,所不同的是使用33mg(0.14mmol)3-氨基-8-溴喹啉(制备例5)和39mg(0.20mmol)4-氟苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.40(1H,t,J=8.8Hz),7.47(1H,t,J=7.6Hz),
7.89-7.93(2H,m),9.78(1H,dd,J=0.9,7.6Hz),8.01(1H,dd,J=0.9,
7.6Hz),8.06(1H,d,J=2.4Hz),8.71(1H,d,J=2.4Hz),11.06(1H,s).实施例53:N-(8-溴喹啉-3-基)-4-甲氧基-2-哒嗪磺酰胺
用冰冷却下,向2-苄硫基-5-甲氧基哒嗪(0.86g,3.7mmol,制备例14)的浓盐酸(8ml)溶液中通入氯气,然后搅拌1小时。然后,向反应混合物中加入冰水,然后用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥然后浓缩得到700mg(2.1mmol)残余物。标题化合物(93mg)通过实施例1的方法制得,所不同的是使用180mg(0.54mmol)上述得到的残余物和60mg(0.27mmol)3-氨基-8-溴喹啉(制备例5)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):4.07(3H,s),7.44(1H,d,J=9.2Hz),7.47(1H,t,
J=7.6Hz),7.96(1H,t,J=7.6Hz),8.02(1H,t,J=7.6Hz),8.13(1H,d,
J=2.4Hz),8.17(1H,d,J=9.2Hz),8.82(1H,d,J=2.4Hz),11.54(1H,s).实施例54:N-(8-溴喹啉-3-基)-苯磺酰胺
标题化合物(49mg)通过实施例1的方法制得,所不同的是使用30mg(0.13mmol)3-氨基-8-溴喹啉(制备例5)和35mg(0.20mmol)苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.45(1H,d,J=7.6Hz),7.53-7.63(3H,m),7.84-
7.86(2H,m),7.96(1H,dd,J=1.2,7.6Hz),7.99(1H,dd,J=1.2,7.6Hz),
8.04(1H,d,J=2.8Hz),8.71(1H,d,J=2.8Hz),11.02(1H,s).实施例55:N-(8-溴喹啉-3-基)-4-甲酰氨基-2-吡啶磺酰胺
用冰冷却下,向2-苄硫基-4-甲酰氨基吡啶(1.1g,4.3mmol,制备例15)的浓盐酸(16ml)溶液中通入氯气,然后搅拌1小时。然后,向反应混合物中加入冰水,然后用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥然后浓缩。标题化合物(37mg)通过实施例1的方法制得,所不同的是使用140mg(0.40mmol)上述得到的残余物和45mg(0.20mmol)3-氨基-8-溴喹啉。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.46(1H,d,J=8.0Hz),7.94-7.96(2H,m),8.00-
8.02(2H,m),8.12(1H,d,J=2.4Hz),8.44(1H,br),8.49(1H,br),8.83-
8.85(2H,m),11.35(1H,s).实施例56:N-(8-溴喹啉-3-基)-3-甲氧基苯磺酰胺
标题化合物(70mg)通过实施例1的方法制得,所不同的是使用40mg(0.18mmol)3-氨基-8-溴喹啉(制备例5)和56mg(0.27mmol)3-甲氧基苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):3.76(3H,s),7.17(1H,dd,J=2.8,8.0Hz),7.34-
7.40(2H,m),7.45(1H,t,J=7.6Hz),7.46(1H,t,J=7.6Hz),7.99(2H,t,
J=7.6Hz),8.07(1H,d,J=2.4Hz),8.72(2H,m),11.35(1H,d,J=2.4Hz)实施例57:N-(8-溴喹啉-3-基)-3-羟基苯磺酰胺
标题化合物(73mg)通过实施例1的方法制得,所不同的是使用45mg(0.20mmol)3-氨基-8-溴喹啉(制备例5)和117mg(0.61mmol)3-羟基苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):6.97(1H,d,J=8.0Hz),7.18(1H,br),7.25(1H,d,
J=8.0Hz),7.34(1H,t,J=8.0Hz),7.47(1H,t,J=8.0Hz),7.97(1H,d,
J=8.0Hz),8.01(1H,d,J=8.0Hz),8.04(1H,d,J=2.4Hz),8.73(1H,d,
J=2.4Hz),10.15(1H,s),10.96(1H,s).实施例58:N-(4-溴喹啉-7-基)-4-氯苯磺酰胺
将20mg(0.09mmol)7-氨基-4-溴异喹啉(制备例20)溶于1.5ml吡啶,向其中加入23mg 4-氯苯磺酰氯,然后室温搅拌过夜。向反应混合物中加入水,然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用硫酸镁干燥然后浓缩。然后,将得到的残余物通过硅胶薄层色谱纯化得到13mg标题化合物。熔点:从229℃开始逐渐分解。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.59-7.61(2H,m),7.66(1H,dd,J=2Hz,9.2
Hz),7.82-7.84(3H,m),7.99(1H,d,J=9.2Hz),8.60(1H,s).实施例59:N-(4-溴异喹啉-7-基)-6-氯-3-吡啶磺酰胺
标题化合物通过与实施例57相同的方式从7-氨基-4-异喹啉(制备例20)和6-氯-3-吡啶磺酰氯制得。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.66(1H,dd,J=2.4Hz,9.2Hz),7.70(1H,d,
J=8.4Hz),7.89(1H,d,J=2.4Hz),8.02(1H,d,J=9.2Hz),8.20(1H,dd,
J=2.4Hz,8.4Hz),8.64(1H,s),8.84(1H,d,J=2.4Hz),9.26(1H,s).实施例60:2-(4-氯苯磺酰基氨基)-1,6-萘啶
将200mg 2-氨基-1,6-萘啶(制备例25)溶于二氯甲烷(6.0ml),然后向其中加入三乙胺(0.20ml)和4-氯苯磺酰氯(0.31g),然后于40℃搅拌1.5小时。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液,然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥然后蒸除溶剂。将残余物通过硅胶柱纯化得到浅黄色结晶状的标题化合物(84mg,21.44%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.10(1H,d,J=9.2Hz),7.37(1H,d,J=5.4Hz),
7.46(2H,d,J=8.8Hz),7.93(2H,d,J=8.8Hz),8.94(1H,d,J=9.2Hz),
8.66(1H,d,J=5.4Hz),8.92(1H,brs).实施例61:1-氯-6-(4-氰基苯磺酰基氨基)异喹啉
标题化合物通过实施例1的方法用6-氨基-1-氯异喹啉(制备例23)和4-氰基苯磺酰氯制得。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.52(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.68(1H,d,J
=2.0Hz),7.79(1H,d,J=5.6Hz),8.03(4H,m),8.18(1H,d,J=5.6Hz),
8.21(1H,d,J=8.8Hz),11.36(1H,s).实施例62:1-氯-6-(4-氯苯磺酰基氨基)异喹啉
标题化合物通过实施例1的方法制得,所不同的是使用6-氨基-1-氯异喹啉(制备例23)和4-氰基苯磺酰氯。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.33(1H,brs),7.39(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),
7.44(2H,d,J=8.8Hz),7.50(1H,d,J=5.6Hz),7.58(1H,d,J=2.0Hz),
7.81(2H,d,J=8.8Hz),8.24(1H,d,J=5.6Hz),8.25(1H,d,J=8.8Hz).
FAB-MS:353.实施例63:1-氯-6-(4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯磺酰基氨基)异喹啉
标题化合物通过实施例1的方法制得,所不同的是使用6-氨基-1-氯异喹啉(制备例23)和4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯磺酰氯。
1H-NMR(CDCl3)(δ(ppm):1.71(4H,m),3.20(4H,t,J=7.0Hz),7.46(1H,d,
J=5.4Hz),7.49(1H,dd,J=2.0,9.2Hz),7.61(1H,d,J=2.0Hz),7.87(2H,d,
J=8.8Hz),8.02(2H,d,J=8.8Hz),8.19(1H,d,J=9.2Hz),8.20(1H,d,
J=5.4Hz),9.72(1H,s).实施例64:1-氯-6-(4-(N-乙基氨磺酰基)苯磺酰基氨基)异喹啉
标题化合物通过实施例1的方法制得,所不同的是使用6-氨基-1-氯异喹啉(制备例23)和4-(N-乙基氨磺酰基)苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):0.81(3H,t,J=7.2Hz),2.73(2H,m),7.53(1H,
d,J=9.2Hz),7.67(1H,s),7.75(1H,d,J=6.0Hz),7.78(1H,d,J=6.0Hz),
7.92(2H,d,J=8.0Hz).实施例65:1-甲氧基-6-(吡啶-3-基磺酰基氨基)异喹啉
标题化合物通过实施例1的方法制得,所不同的是使用6-氨基-1-甲氧基异喹啉(制备例43)和3-吡啶磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):4.09(3H,s),7.09(1H,d,J=6.0Hz),7.25(1H,dd,
J=2.0,8.8Hz),7.37(1H,d,J=8.0,8.8Hz),7.48(1H,d,J=2.0Hz),
7.96(1H,d,J=6.0Hz),8.07(1H,ddd,J=1.6,2.0,8.0Hz),8.14(1H,d,
J=8.8Hz),8.74(1H,dd,J=1.6,8.8Hz),9.08(1H,d,J=2.0Hz).
ESI-MS:316.0.实施例66:6-(4-氰基苯磺酰基氨基)-1-甲氧基异喹啉
标题化合物通过实施例1的方法制得,所不同的是使用6-氨基-1-甲氧基异喹啉(制备例43)和4-氰基苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):3.97(3H,s),7.25(1H,d,J=5.6Hz),7.32(1H,d,
J=8.8Hz),7.51(1H,s),7.90(1H,d,J=5.6Hz),7.97(2H,d,J=7.6Hz),
8.01(2H,d,J=7.6Hz),8.03(1H,d,J=8.8Hz).实施例67:6-(4-氨基甲酰基苯磺酰基氨基)-1-甲氧基异喹啉
标题化合物按照Synthesis,949(1989)中描述的方法制得,所不同的是使用6-(4-氰基苯磺酰基氨基)-1-甲氧基异喹啉(实施例65)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):3.96(3H,s),7.24(1H,d,J=6.4Hz),7.33(1H,d,
J=9.2Hz),7.51(1H,s),7.55(1H,brs),7.88(1H,d,J=6.4Hz),7.89(2H,d,
J=8.0Hz),7.93(2H,d,J=8.0Hz),8.01(1H,d,J=9.2Hz),8.06(1H,brs),
10.95(1H,s).
FAB-MS:358.实施例68:6-(4-(N-乙基氨磺酰基)苯磺酰基氨基)-1-甲氧基异喹啉
标题化合物通过实施例1的方法制得,所不同的是使用6-氨基-1-甲氧基异喹啉(制备例43)和4-(N-乙基氨磺酰基)苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):0.81(3H,t,J=6.8Hz),2.71(2H,m),3.96(3H,s),
7.23(1H,d,J=6.4Hz),7.32(1H,d,J=8.8Hz),7.48(1H,s),7.73(1H,brs),
7.89(2H,d,J=8.0Hz),7.90(1H,d,J=6.4Hz),8.01(3H,m),11.03(1H,
brs).
ESI MS:422.0.实施例69:6-(2-氨基吡啶-5-基磺酰基氨基)-1-甲氧基异喹啉
标题化合物通过实施例1的方法制得,所不同的是使用6-氨基-1-甲氧基异喹啉(制备例43)和6-氨基-3-吡啶磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):3.96(3H,s),6.39(1H,d,J=8.8Hz),6.89
(2H,s),7.25(1H,d,J=4.2Hz),7.32(1H,d,J=9.2Hz),7.47(1H,
s),7.64(1H,d,J=9.2Hz),7.89(1H,d,J=4.2Hz),8.01(1H,d,
J=8.8Hz),8.31(1H,s),10.95(1H,s).
ESI MS:331.0.实施例70:1-甲氧基-6-(4-甲基苯磺酰基氨基)异喹啉
标题化合物通过实施例1的方法制得,所不同的是使用6-氨基-1-甲氧基异喹啉(制备例43)和4-甲苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.28(3H,s),3.96(3H,s),7.22(1H,d,J=
6.0Hz),7.32(3H,m),7.48(1H,s),7.71(2H,d,J=8.4Hz),7.88
(1H,d,J=6.0Hz),8.00(1H,d,J=9.2Hz),10.79(1H,s).
ESI MS:329.0.实施例71:6-(4-乙酰基氨基苯磺酰基氨基)-1-甲氧基异喹啉
标题化合物通过实施例1的方法制得,所不同的是使用6-氨基-1-甲氧基异喹啉(制备例43)和4-乙酰氨基苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.01(3H,s),3.96(3H,s),7.23(1H,d,J=
6.0Hz),7.32(1H,d,J=9.2Hz),7.47(1H,s),7.67(2H,d,J=8.8
Hz),7.76(2H,d,J=8.8Hz),7.88(1H,d,J=6.0Hz),8.00(1H,d,J=
9.2Hz),10.26(1H,s),10.75(1H,s).
ESI MS:372.1.实施例72:6-(4-甲磺酰基氨基苯磺酰基氨基)-1-甲氧基异喹啉
将通过与实施例1相同的方式用6-氨基-1-甲氧基异喹啉(制备例43)和4-硝基苯磺酰氯合成的化合物的硝基通过与制备例170相同的方式还原。将得到的化合物溶于吡啶,然后在用冰冷却下向其中加入甲磺酰氯,然后将其搅拌4小时。向其中加入盐水,然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥然后蒸除溶剂。然后将残余物通过硅胶柱纯化,将得到的结晶用乙醇重结晶得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):3.06(3H,s),3.97(3H,s),7.24(3H,m),7.33
(1H,d,J=9.0Hz),7.49(1H,s),7.79(2H,d,J=8.8Hz),7.89(1H,
d,J=6.0Hz),8.01(1H,d,J=9.0Hz),10.39(1H,s),10.80(1H,s).
ESI MS:372.1.实施例73:6-(2-氯吡啶-5-基磺酰基氨基)-1-甲氧基异喹啉
标题化合物通过实施例1的方法制得,所不同的是使用6-氨基-1-甲氧基异喹啉(制备例43)和6-氯-3-吡啶磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):3.31(3H,s),3.99(3H,s),7.30(1H,d,J=
6.0Hz),7.34(1H,d,J=8.8Hz),7.56(1H,s),7.71(1H,d,J=8.8
Hz),7.92(1H,d,J=6.0Hz),8.06(1H,d,J=8.8Hz),8.19(1H,d,
J=8.8Hz),11.13(1H,s).
ESI MS:350.1.实施例74:1-甲氧基-6-(3-甲基苯磺酰基氨基)异喹啉
标题化合物通过实施例1的方法制得,所不同的是使用6-氨基-1-甲氧基异喹啉(制备例43)和3-甲苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.31(3H,s),3.96(3H,s),7.22(1H,d,J=
6.0Hz),7.32(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.39(2H,m),7.47(1H,d,J
=2.0Hz),7.62(1H,m),7.67(1H,s),7.87(1H,d,J=6.0Hz),8.00
(1H,d,J=8.8Hz),10.84(1H,s).实施例75:6-苄基磺酰基氨基-1-甲氧基异喹啉
标题化合物通过实施例1的方法制得,所不同的是使用6-氨基-1-甲氧基异喹啉(制备例43)和苄基磺酰氯。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):4.13(3H,s),4.42(2H,s),6.69(1H,brs),7.13
(2H,m),7.22(2H,m),7.30-7.37(3H,m),7.50(1H,d,J=2.4Hz),
7.99(1H,d,J=6.0Hz),8.20(1H,d,J=8.8Hz).实施例76:6-(3-氰基苯磺酰基氨基)-1-甲氧基异喹啉
标题化合物通过实施例1的方法制得,所不同的是使用6-氨基-1-甲氧基异喹啉(制备例43)和3-氰基苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):3.98(3H,s),7.28(1H,d,J=6.0Hz),7.34(1H,
dd,J=2.0,8.8Hz),7.53(1H,d,J=2.0Hz),7.75(1H,dd,J=8.0,
8.0Hz),7.91(1H,d,J=6.0Hz),8.04(1H,d,J=8.8Hz),8.09(2H,
m),9.29(1H,m),11.05(1H,s).实施例77:1-甲氧基-6-(4-噻唑-2-基苯磺酰基氨基)异喹啉
将通过实施例1的方法用6-氨基-1-甲氧基异喹啉(制备例43)和4-碘苯磺酰氯制得的化合物(40mg)、2-三正丁基锡烷基噻唑(136mg)、四(三苯基膦)钯(O)(11mg)在氮气氛下在甲苯中加热回流1小时。蒸除溶剂并将残余物通过硅胶柱纯化。将得到的结晶用甲醇重结晶得到标题化合物(20mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):4.08(3H,s),6.94(1H,brs),7.09(1H,d,J=6.0Hz),
7.23(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.41(1H,d,J=3.6Hz),7.45(1H,d,
J=2.0Hz),7.89(2H,d,J=8.4Hz),7.90(1H,d,J=8.6Hz),7.95(1H,d,
J=6.0Hz)7.82(2H,d,J=8.4Hz),8.13(1H,d,J=8.8Hz).实施例78:6-(4-氯苯磺酰基氨基)-1-甲氧基异喹啉
标题化合物通过实施例1的方法制得,所不同的是使用6-氨基-1-甲氧基异喹啉(制备例43)和4-氯苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):4.00(3H,s),7.27(1H,d,J=5.6Hz),7.45
(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.53(1H,d,J=2.0Hz),7.63(2H,d,J=
8.8Hz),7.85(1H,d,J=8.8Hz),7.92(1H,d,J=5.6Hz),8.06,(1H,
J=8.8Hz),10.97(1H,s).实施例79:6-(4-氯苯磺酰基氨基)-1-甲基异喹啉
标题化合物通过实施例1的方法制得,所不同的是使用6-氨基-1-甲基异喹啉(制备例33)和4-氯苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.76(3H,s),7.56(1H,d,J=6.0Hz),7.52(2H,m),
7.60(2H,d,J=8.8Hz),7.82(2H,d,J=8.8Hz),8.08(1H,d,J=9.2Hz),
8.20(1H,d,J=6.0Hz).
ESI-MS:333.0.实施例80:6-(4-氯苯磺酰基氨基)-1-乙基异喹啉
标题化合物通过实施例1的方法制得,所不同的是使用6-氨基-1-乙基异喹啉(制备例48)和4-氯苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.39(3H,t,J=7.6Hz),3.25(2H,q,J=7.6Hz),
7.35(1H,dd,J=2.4,9.2Hz),7.38(1H,d,J=5.6Hz),7.41(2H,d,J=8.8Hz),
7.53(1H,d,J=2.4Hz),7.81(2H,d,J=8.8Hz),8.05(1H,d,J=9.2Hz),
8.37(1H,d,J=5.6Hz).
ESI-MS:347.0.实施例81:6-(4-氯苯磺酰基氨基)-4-乙基异喹啉
标题化合物通过实施例1的方法制得,所不同的是使用6-氨基-4-乙基异喹啉(制备例66)和4-氯苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.18(3H,t,J=7.2Hz),2.85(2H,q,J=7.2
Hz),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.60(1H,s),7.62(2H,d,J=8.0Hz),
7.82(2H,d,J=8.0Hz),8.00(1H,d,J=8.8Hz),8.26(1H,s),8.99
(1H,s).实施例82:6-(4-氯苯磺酰基氨基)-4-甲基异喹啉
标题化合物通过实施例1的方法制得,所不同的是使用6-氨基-4-甲基异喹啉(制备例58)和4-氯苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.43(3H,s),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.56(1H,s),
7.62(2H,d,J=8.8Hz),7.85(2H,d,J=8.8Hz),7.99(1H,d,J=8.8Hz),
8.26(1H,s),8.98(1H,s),11.09(1H,brs).实施例83:6-(4-氯苯磺酰基氨基)-3-甲基异喹啉
标题化合物通过实施例1的方法制得,所不同的是使用6-氨基-3-甲基异喹啉(制备例76)和4-氯苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.53(3H,s),7.30(1H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,s),
7.50(1H,s),7.62(2H,d,J=8.4Hz),7.84(2H,d,J=8.4Hz),7.93(1H,d,J=8.8Hz),
9.03(1H,s).实施例84:6-(4-氯苯磺酰基氨基)-1-氰基异喹啉
将通过实施例1的方法用6-氨基异喹啉(0.5g,Synthesis,733(1975))和4-氯苯磺酰氯(0.88g)制得的化合物溶于氯仿(150ml)。用冰冷却下,向其中加入间氯过苯甲酸(0.9g),然后室温搅拌过夜。蒸除溶剂,将得到的结晶用乙醚洗涤,过滤收集然后干燥得到6-(4-氯苯磺酰基氨基)异喹啉-N-氧化物(1.072g)。将50mg所得到的化合物溶于乙腈(1.5ml)。向混合物中加入三甲基氰化物(0.08ml)和三乙胺(0.04ml),然后加热回流3.5小时。蒸除溶剂后,将残余物通过硅胶柱纯化得到黄色结晶状的标题化合物(23mg,64%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.66(2H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,dd,J=
2.0,9.2Hz),7.80(1H,d,J=2.0Hz),7.93(2H,d,J=8.8Hz),8.17
(1H,d,J=9.2Hz),8.18(1H,d,J=5.6Hz),8.59(1H,d,J=5.6
Hz).
ESI-MS:344.1实施例85:1-氨基甲酰基-6-(4-氯苯磺酰基氨基)异喹啉
将通过Synthesis,949(1989)中描述的方法用6-(4-氯苯磺酰基氨基)-1-氰基异喹啉(30mg,实施例83)制得的结晶用乙醚洗涤得到无色结晶状的标题化合物(26mg,82%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):6.25(1H,brs),7.35(2H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,
dd,J=2.0,9.2Hz),7.62(1H,d,J=2.0Hz),7.66 1H,d,J=6.8Hz),
7.81(2H,d,J=8.8Hz),8.04(1H,brs),8.37(1H,brs),9.32(1H,d,
J=9.2Hz),9.76(1H,brs).实施例86:6-(4-氯苯磺酰基氨基)-1-甲基氨基异喹啉
将1-氯-6-(4-氯苯磺酰基氨基)异喹啉(50mg,实施例61)和40%甲胺的甲醇溶液(5.0ml)的混合物在密封管中于130℃下加热18小时。放置冷却后,向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥然后蒸除溶剂。将残余物通过硅胶柱纯化得到浅黄色固体状的标题化合物(28mg,52%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):3.14(3H,s),5.22(1H,brs),6.89(1H,d,J=
6.0Hz),7.19(1H,dd,J=2.4Hz,9.2Hz),7.31(1H,d,J=2.4Hz),
7.40(2H,d,J=8.8Hz),7.64(1H,d,J=9.2Hz),7.73(2H,d,J=
8.8Hz),7.98(1H,d,J=6.0Hz).实施例87:1-氨基-6-(4-氯苯磺酰基氨基)异喹啉
将通过YAKUGAKU ZASSHI(Journal of the PharmaceuticalSociety of Japan),84,35(1964)中描述的方法用6-(4-氯苯磺酰基氨基)异喹啉-N-氧化物(50mg,实施例83的中间体)制得的结晶用乙醚洗涤然后干燥得到浅棕色结晶状的标题化合物(2mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.76(1H,d,J=6.0Hz),6.93(2H,brs),7.15(1H,
dd,J=2.0,8.8Hz),7.27(1H,d,J=2.0Hz),7.59(2H,d,J=8.8Hz),
7.63(1H,d,J=6.0Hz),7.80(2H,d,J=8.8Hz),9.05(1H,d,J=6.0
Hz).
ESI-MS:334.1实施例88:6-(4-氯苯磺酰基氨基)-1-二甲基氨基异喹啉
将60mg 1-氯-6-(4-氯苯磺酰基氨基)异喹啉(实施例61)溶于二甲亚砜(1ml)。向该混合物中加入50%二甲胺的甲醇溶液(0.04ml),然后在搅拌下于80℃加热10小时。放置冷却后,向其中加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥然后蒸除溶剂。将残余物通过制备型TLC纯化然后在异丙基醚中固化得到标题化合物(17mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.96(6H,s),7.12(1H,d,J=6.0Hz),7.27(1H,
dd,J=2,0,9.2Hz),7.45(1H,d,J=2.0Hz),7.64(2H,d,J=8.8Hz),
7.85(2H,d,J=8.8Hz),7.93(1H,d,J=6.0Hz),8.01(1H,d,J=
9.2Hz),10.91(1H,brs).实施例89:6-(4-氯苯磺酰基氨基)-1-羟基异喹啉
将50mg 6-(4-氯苯磺酰基氨基)异喹啉-N-氧化物(实施例83的中间体)溶于乙酸酐(0.75ml),然后在搅拌下于80℃加热16小时,然后加热2小时。放置冷却后,向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥然后蒸除溶剂。将残余物溶于乙醇(2.0ml)和水(0.5ml),然后加热回流0.5小时。蒸除溶剂后,将残余物通过硅胶柱纯化得到浅红色固体状的标题化合物(20mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):6.58(1H,d,J=7.2Hz),7.22(1H,d,J=7.2
Hz),7.31(1H,dd,J=2.0,8.4Hz).7.54(1H,d,J=2.0Hz),7.56
(2H,d,J=8.8Hz),8.01(2H,d,J=8.8Hz),8.53(1H,d,J=8.4
Hz),10.36(1H,brs).
ESI-MS:335.1.实施例90:6-(4-氯苯磺酰基氨基)-1-乙氧基异喹啉
将57mg 1-氯-6-(4-氯苯磺酰基氨基)异喹啉(实施例61)溶于二甲亚砜(1ml)。向该混合物中加入乙醇(0.1ml)和60%氢化钠(14mg),然后在搅拌下于80℃加热9小时。放置冷却后,向其中加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥然后蒸除溶剂。将残余物通过制备型TLC纯化然后在异丙基醚中固化得到标题化合物(21mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.38(3H,t,J=7.2Hz),4.46(2H,q,J=7.2
Hz),7.24(1H,d,J=6.0Hz),7.35(1H,dd,J=2.0,9.2Hz),7.50
(1H,d,J=2.0Hz),7.63(2H,d,J=8.8Hz),7.90(1H,d,J=6.0
Hz),8.04(1H,d,J=9.2Hz),10.94(1H,brs).实施例91:N-(5-乙烯基喹啉-2-基)-3-吡啶磺酰胺
将2-氨基-5-溴喹啉(510mg,制备例1)、乙烯基三丁基锡(0.94ml)、甲苯(4ml)、四(三苯基膦)钯(0)(20mg)和2,6-二叔丁基-对-甲酚(约0.1mg)的溶液在120℃下搅拌4小时。冷却至室温后,向其中加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用硫酸钠干燥然后浓缩。然后将得到的固体用己烷洗涤得到282mg含有乙烯基衍生物的固体。将该固体溶于2ml吡啶并向其中加入412mg 3-吡啶磺酰氯,然后室温搅拌过夜。向其中加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用硫酸钠干燥然后浓缩。然后,将得到的固体用甲醇洗涤,得到标题化合物(235mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):5.59(1H,dd,J=10.8Hz,1.5Hz),5.82(1H,dd,
J=16.9Hz,1.5Hz),6.95(1H,d,J=10.3Hz),7.20(1H,dd,J=10.8Hz,16.9Hz),
7.36(1H,d,J=8.5Hz),7.43(1H,m),7.50(1H,d,J=8.5Hz),7.62(1H,t,
J=8.5Hz),8.24(1H,d,J=10.3Hz),8.29(1H,m),8.74(1H,m),9.22(1H,m).实施例92:N-(4-三氟甲基香豆素-7-基)-4-氯苯磺酰胺
向7-氨基-4-三氟甲基香豆素(200mg,0.87mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1mg)的吡啶(3ml)溶液中加入4-氯苯磺酰氯(203mg,0.96mmol),然后于70℃下搅拌50分钟。向反应混合物中加入2N盐酸,然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥然后蒸发。将得到的残余物用乙酸乙酯-二异丙基醚结晶得到253mg浅黄色固体状的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):6.87(1H,s),7.12(1H,d,J=2.4Hz),7.17(1H,dd,
J=2.6,8.4Hz),7.60(1H,d,J=8.4Hz),7.67(2H,d,J=6.8Hz),7.87
(2H,d,J=6.8Hz),11.29(1H,s).表2-1
表2-2
表2-3
表2-4
表2-5
表2-6