CN1466577A - 3,4-二氢异喹啉衍生物化合物以及将该化合物作为有效成分的药剂 - Google Patents
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Abstract
通式(I)所示的3,4-二氢异喹啉衍生物化合物或它们的非毒性盐、以及将该化合物作为有效成分的药剂(式中的符号记载于说明书中)。通式(I)所示的化合物具有CB2受体激动药活性,因此对于哮喘、鼻变态反应、特异反应性皮炎、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、免疫功能不全、术后疼痛、癌性疼痛等各种疾患的预防和/或治疗是有用的。
Description
技术领域
本发明涉及3,4-二氢异喹啉衍生物。
更详细地说,本发明涉及:
(1)通式(I)所示的3,4-二氢异喹啉衍生物、以及它们的非毒性盐、
(式中,全部符号的含义皆与后文相同。)
(2)它们的制备方法、以及
(3)含有它们作为有效成分的药剂。
发明背景
大麻类(Cannabinoid)是大麻加工品印度大麻的主要成分Δ9-四氢大麻酚(以下简写为Δ9-THC)及其类似化合物的总称(Deway,Pharmacol.Rev.,
38,15-178(1986)),作为引起精神欣快、瞌睡、幻觉、精神紧张的消除等的物质已为人们所熟知(Hollister,Pharmacol.Rev.,
38,1-20(1986))。
除了上述所示的中枢作用以外,还曾有报告称,经常吸食大麻的人的淋巴细胞的反应性降低(Nahas等,Science,
183,419-420(1974))、大麻或Δ9-THC使体外的白细胞游走能力和巨噬细胞功能等降低(Schwartzfarb等,J.Clin.Pharmacol.,
14,35-41(1974);Lopez-Capero等,J.Leuk.Biol.,
39,679-686(1986)),进而使其对病毒感染的抵抗性降低(Morahan等,Infect.Immun.,
23,670-674(1979))等。这些事实表明,大麻类不仅对中枢神经系统、而且对末梢(特别是免疫系统)也起作用。
作为大麻类受体,最初报导的是CB1受体,是1990年由大鼠大脑皮质cDNA文库克隆出来的(Matsuda等,Nature.,
346,561-564(1990))。随后,1993年,由人类前骨髓性白血病细胞株HL-60c DNA文库克隆出CB2受体(Murano等,Nature.,
365,61-65(1993))。现已明确地知道,CB1受体主要出现在脑内,CB2受体主要出现在脾脏等承担免疫的细胞中。
大麻类很早就被用于医疗(Mechiulan,CRC Press,Boca Raton.,1-20(1986);Razdan等,Med.Res.Rev.,
3,119-146(1983)),其中,Cesamet(Ward和Holmes,Drugs.,
30,127-144(1985))等已被用作药品。据认为,它们是通过CB1来发挥效果的。
另一方面,作为末梢型受体的CB2受体,其生理作用尚不能充分阐明,但暗示对CB2受体具有特异作用的化合物(激动药、拮抗药)不作用于中枢神经系统地调节炎症·免疫。进而,还希望对伴随炎症而来的疼痛也有效(Calignano等,Nature.,
394,277-281(1998))。
由以上可知,对CB2受体具有特异作用的药剂,对于各种疾患,即哮喘、鼻变态反应、特异反应性皮炎、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、免疫功能不全、术后疼痛、癌性疼痛等的预防和/或治疗等是有用的。
作为异喹啉衍生物,例如,特开昭63-280069号说明书中记载了通式(A)所示的化合物具有心脏保护活性(对基团的说明仅摘录必要的部分。):
(式中,AA表示苯并基或噻吩并基,R2A和R3A各自独立地表示氢或(C1~5)烷基,或者与它们所键合的碳原子一起表示5或6员碳环,R11A表示(C1~4)烷基、卤素、羟基等,mA在AA为苯并基时表示0、1、2或3,DA表示IbA基等:
R1A表示氢、(C1~10)烷基等,R5′A表示氢或(C1~4)烷基,R4A表示(C1~4)烷氧基或-NR9AR10A(式中,R9A和R10A各自独立地表示氢、碳原子数1~12的支链或非支链的烷基、链烯基或炔基等,或者R9A和R10A与它们所键合的氮原子一起表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基等))。
另外,在Khim.Geterotsikl.Soedin.,946-949,7,(1994)中记载了2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮(Reg No.163769-77-5)所示的化合物。
发明内容
本发明者们为了发现对CB2受体具有特异作用的化合物而进行了深入的研究,结果发现,通式(I)所示的3,4-二氢异喹啉衍生物可以达到该目的,至此完成本发明。
本发明涉及以下内容:
(式中,R1和R2各自独立地表示:
1)氢原子、或
2)C1~8烷基,或者
R1和R2与所键合的碳原子一起表示Cyc1基。但是,R1和R2不能同时为氢原子。
Z表示:
1)-CR3R4-基、或
2)-O-基,
R3和R4各自独立地表示:
1)氢原子、
2)C1~8烷基、
3)C1~8烷氧基、或
4)羟基,或者
R3和R4与所键合的碳原子一起表示Cyc1基或-C(O)-基。
R5和R6各自独立地表示:
1)氢原子、或
2)C1~8烷基,或者
R5和R6与所键合的碳原子一起表示Cyc1基。
由R1和R2、R3和R4、R5和R6表示的Cyc1基各自独立地表示:
1)C3~10环烷基、或
2)含有从氧原子、氮原子和硫原子中选出的1~2个杂原子的3~10员的单环式杂环,
Cyc1基可以被R10取代。
R10表示:
1)C1~8烷基、2)C1~8烷氧基、3)羟基、4)-COOR11基、5)酮基、6)-SO2R12基、或7)-COR13基,
R11表示氢原子或C1~8烷基,
R12和R13表示1)C1~8烷基、或2)可以被C1~8烷基取代的苯基。
R7和R8各自独立地表示:
1)氢原子、
2)C1~8烷基、
3)C1~8烷氧基、
4)羟基、
5)氰基、
6)卤原子、
7)-COOR14基、
8)-CONR15R16基、
9)Cyc2基、
10)C2~8链烯基、
11)C2~8炔基、
12)-NR51R52基、
13)硝基、
14)甲酰基、
15)C2~8酰基、
16)被羟基、C1~8烷氧基、Cyc2基、-NR51R52基或-NR53-Cyc2基取代的C1~8烷基、
17)-NR54COR55基、
18)-NR56SO2R57基、
19)-SO2NR58R59基、
20)被-COOR14基取代的C2~8链烯基、
21)-CH=N-OH基、
22)-(C1~8亚烷基)-NR60-(C1~8亚烷基)-R61基、或
23)C1~8烷硫基。
R14表示氢原子或C1~8烷基,
R15和R16各自独立地表示氢原子或C1~8烷基,
R51和R52、R58和R59各自独立地表示氢原子或C1~8烷基,
R53、R54、R56和R60各自独立地表示氢原子或C1~8烷基,
R55表示氢原子、C1~烷基或C1~8烷氧基,
R57表示C1~8烷基,
R61表示-NR62R63基或羟基,
由R7、R8和ring表示的Cyc2基各自独立地表示:
1)C3~15的单环、双环或三环式(稠合或螺环)碳环、或
2)含有从氧原子、氮原子和硫原子中选出的1~4个杂原子的3~15员的单环、双环或三环式(稠合或螺环)杂环,
Cyc2基可以被1~5个R17取代。
R17表示:
1)C1~8烷基、2)C2~8链烯基、3)C2~8炔基、4)C1~8烷氧基、5)C1~8烷硫基、6)羟基、7)卤原子、8)硝基、9)酮基、10)羧基、11)甲酰基、12)氰基、13)-NR18R19基、14)可以被1~5个R20取代的苯基、苯氧基或苯硫基、15)可以被1~5个R21取代的C1~8烷基、C2~8链烯基、C1~8烷氧基或C1~8烷硫基、16)-OCOR22基、17)CONR23R24基、18)-SO2NR25R26基、19)-COOR27基、20)-COCOOR28基、21)-COR29基、22)-COCOR30基、23)-NR31COR32基、24)-SO2R33基、25)-NR34SO2R35基、或26)-SOR64基。
R18和R19、R31和R34各自独立地表示氢原子或C1~8烷基,
R20和R21表示C1~8烷基、C1~8烷氧基、羟基、卤原子、硝基或-COOR36基,
R22和R64各自独立地表示C1~8烷基,
R23和R24、R25和R26各自独立地表示氢原子、C1~8烷基或苯基,
R27、R28、R29、R30、R32、R33和R35表示:
1)C1~8烷基、2)C2~8链烯基、3)被1~5个R37取代的C1~8烷基、4)二苯基甲基、5)三苯基甲基、6)Cyc3基、7)被Cyc3基取代的C1~8烷基或C2~8链烯基、8)被-O-Cyc3基、-S-Cyc3基或-SO2-Cyc3基取代的C1~8烷基。
R36表示氢原子或C1~8烷基,
R37表示C1~8烷氧基、C1~8烷硫基、苄氧基、卤原子、硝基或-COOR38基,
R38表示氢原子、C1~8烷基或C2~8链烯基,
Cyc3基表示:
1)C3~15的单环、双环或三环式(稠合或螺环)碳环、或
2)含有从氧原子、氮原子和硫原子中选出的1~4个杂原子的3~15员的单环、双环或三环式(稠合或螺环)杂环,
Cyc3基可以被1~5个R39取代。
R39表示:
1)C1~8烷基、2)C2~8链烯基、3)C2~8炔基、4)C1~8烷氧基、5)C1~8烷硫基、6)羟基、7)卤原子、8)硝基、9)酮基、10)氰基、11)苄基、12)苄氧基、13)被1~5个R40取代的C1~8烷基、C1~8烷氧基或C1~8烷硫基、14)可以被1~5个R41取代的苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基或苯甲酰基、15)-OCOR42基、16)-SO2R43基、17)-NR44COR45基、18)-SO2NR46R47基、18)-COOR48基、或19)-NR49R50基。
R40表示卤原子,
R41表示C1~8烷基、C1~8烷氧基、卤原子或硝基,
R42、R43和R45表示C1~8烷基,
R44和R48表示氢原子或C1~8烷基,
R46和R47、R49和R50各自独立地表示氢原子或C1~8烷基。
Cyc4基表示:
1)C5~7的单环式碳环、或
2)含有从氧原子、氮原子和硫原子中选出的1~2个杂原子的5~7员的单环式杂环。
和
1)单键、或2)双键。
R9为1)不存在、或表示2)氢原子。
但是,
1)虚线a为单键时,虚线b为双键,且R9不存在,
2)虚线a为双键时,虚线b为单键,且R9表示氢原子,且R6不存在,而且
3)除了2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮以外。)、
(2)其制备方法、以及
(3)含有它们作为有效成分的药剂。
通式(I)中,C1~8烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基以及它们的异构体。
通式(I)中,C2~8链烯基为乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基以及它们的异构体。
通式(I)中,C2~8炔基为乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基以及它们的异构体。
通式(I)中,C1~8烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基以及它们的异构体。
通式(I)中,C1~8烷硫基为甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基以及它们的异构体。
通式(I)中,卤原子指氯、溴、氟、碘原子。
通式(I)中,C3~10环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基。
通式(I)中,C2~8酰基为乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基以及它们的异构体。
通式(I)中,C1~8亚烷基为亚甲基、亚乙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基、1,5-亚戊基、1,6-亚己基、1,7-亚庚基、1,8-亚辛基以及它们的异构体。
通式(I)中,作为C5~7的单环式碳环,例如可以举出环戊烷、环己烷、环庚烷、环戊烯、环己烯、环庚烯、环戊二烯、环己二烯、环庚二烯、苯等。
通式(I)中,含有从氧原子、氮原子和硫原子中选出的1~2个杂原子的5~7员的单环式杂环表示含有从氧原子、氮原子和硫原子中选出的1~2个杂原子的5~7员的单环式杂芳基或其部分或全部饱和了的杂芳基。
作为含有从氧原子、氮原子和硫原子中选出的1~2个杂原子的5~7员的单环式杂芳基,例如可以举出吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吖庚因、二吖庚因、呋喃、吡喃、噁庚因、噻吩、チアイン(噻喃)、チエピン、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁嗪、オキサゼピン、噻嗪、チアゼピン环等。
作为含有从氧原子、氮原子和硫原子中选出的1~2个杂原子的部分或全部饱和的5~7员的单环式杂环,例如可以举出吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、二氢吖庚因、四氢吖庚因、全氢吖庚因、二氢二吖庚因、四氢二吖庚因、全氢二吖庚因、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、二氢噻吩、四氢噻吩、二氢チアイン(二氢噻喃)、四氢チアイン(四氢噻喃)、二氢噁唑、四氢噁唑、二氢异噁唑、四氢异噁唑、二氢噻唑、四氢噻唑、二氢异噻唑、四氢异噻唑、四氢オキサアゼピン、全氢オキサアゼピン、四氢チアアゼピン、全氢チアアゼピン、吗啉、硫代吗啉、二氧杂戊环、二噁烷、二硫戊环、二噻烷环等。
通式(I)中,含有从氧原子、氮原子和硫原子中选出的1~2个杂原子的3~10员的单环式杂环,是指含有从氧原子、氮原子和硫原子中选出的1~2个杂原子的3~10员的单环式杂芳基被全部饱和了的杂环。
作为含有从氧原子、氮原子和硫原子中选出的1~2个杂原子的3~10员的单环式杂芳基被全部饱和了的杂环,例如可以举出吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、全氢嘧啶、全氢哒嗪、全氢吖庚因、全氢二吖庚因、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻吩、四氢チアイン(四氢噻喃)、四氢噁唑、四氢异噁唑、四氢噻唑、四氢异噻唑、全氢オキサアゼピン、全氢チアアゼピン、吗啉、硫代吗啉、二氧杂戊环、二噁烷、二硫戊环、二噻烷环等。
通式(I)中,作为C3~15的单环、双环或三环式(稠合或螺环)碳环,例如可以举出环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷、环十一烷、环十二烷、环十三烷、环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯、环戊二烯、环己二烯、环庚二烯、环辛二烯、苯、茚、萘、茚满、四氢萘、双环[3.3.0]辛烷、双环[4.3.0]壬烷、双环[4.4.0]癸烷、螺[4.4]壬烷、螺[4.5]癸烷、螺[5.5]十一烷、芴、蒽、9,10二氢蒽、双环[3.1.1]庚烷、双环[3.3.1]-2-庚烯、金刚烷、降金刚烷(noradamantane)、双环[2.2.2]辛烷等。
通式(I)中,含有从氧原子、氮原子和硫原子中选出的1~4个杂原子的3~15员的单环、双环或三环式(稠合或螺环)杂环,是指含有从氧原子、氮原子和硫原子中选出的1~4个杂原子的3~15员的单环、双环或三环式(稠合或螺环)杂芳基或者其部分或全部被饱和了的杂环。
作为含有从氧原子、氮原子和硫原子中选出的1~4个杂原子的3~15员的单环、双环或三环式(稠合或螺环)杂芳基,例如可以举出吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吖庚因、二吖庚因、呋喃、吡喃、オキセピン、噻吩、チアイン(噻喃)、チエピン、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋咱、噁二唑、噁嗪、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、噻二唑、噻嗪、噻二嗪、チアゼピン、チアジアゼピン、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、吲唑、喹啉、异喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、吡唑并[5,4-b]吡啶、苯并オキセピン、苯并オキサアゼピン、苯并オキサジアゼピン、苯并チエピン、苯并チアアゼピン、苯并チアジアゼピン、苯并吖庚因、苯并二吖庚因、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、咔唑、吖啶、二苯并呋喃、二苯并噻吩、吩噻嗪环等。
作为含有从氧原子、氮原子和硫原子中选出的1~4个杂原子的3~15员的单环、双环或三环式(稠合或螺环)杂环中部分或全部饱和的杂环,例如可以举出吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、三唑啉、三唑烷、四唑啉(tetrazoline)、四唑烷(tetrazolidine)、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、二氢吖庚因、四氢吖庚因、全氢吖庚因、二氢二吖庚因、四氢二吖庚因、全氢二吖庚因、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、二氢噻吩、四氢噻吩、二氢チアイン(二氢噻喃)、四氢チアイン(四氢噻喃)、二氢噁唑、四氢噁唑、二氢异噁唑、四氢异噁唑、二氢噻唑、四氢噻唑、二氢异噻唑、四氢异噻唑、二氢噁二唑、四氢噁二唑、二氢噻二唑、四氢噻二唑、四氢噁二嗪、四氢噻二嗪、四氢オキサアゼピン、四氢オキサジアゼピン、全氢オキサアゼピン、全氢オキサジアゼピン、四氢チアアゼピン、四氢チアジアゼピン、全氢チアアゼピン、全氢チアジアゼピン、吗啉、硫代吗啉、吲哚满、异吲哚满、二氢苯并呋喃、全氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、全氢异苯并呋喃、二氢苯并噻吩、全氢苯并噻吩、二氢异苯并噻吩、全氢异苯并噻吩、二氢吲唑、全氢吲唑、二氢喹啉、四氢喹啉、全氢喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、全氢异喹啉、二氢酞嗪、四氢酞嗪、全氢酞嗪、二氢萘啶、四氢萘啶、全氢萘啶、二氢喹喔啉、四氢喹喔啉、全氢喹喔啉、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、全氢喹唑啉、二氢噌啉、四氢噌啉、全氢噌啉、二氢苯并噁唑、全氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、全氢苯并噻唑、二氢苯并咪唑、全氢苯并咪唑、二氢咔唑、四氢咔唑、全氢咔唑、二氢吖啶、四氢吖啶、全氢吖啶、二氢二苯并呋喃、二氢二苯并噻吩、四氢二苯并呋喃、四氢二苯并噻吩、全氢二苯并呋喃、全氢二苯并噻吩、二氧戊环、二噁烷、二硫戊环、二噻烷、苯并ジオキサラン、苯并二噁烷、苯并二硫戊环、苯并二噻烷、2,4,6-三氧杂螺[双环[3.3.0]辛烷-3,1′-环己烷]1,3-二氧戊环并[4,5-g]色烯、2-氧杂双环[2.2.1]庚烷环等。
本发明中,只要没有特别指明,包含全部的异构体。例如,烷基、烷氧基和亚烷基中包括直链的和支链的。进而,本发明中还包含全部的双键、环、稠环中的异构体(E体、Z体、顺式异构体、反式异构体)、因不对称碳原子的存在等而形成的异构体(R、S体、α、β体、对映体、非对映体)、具有旋光性的光学活性体(D、L、d、1体)、利用色谱分离的极性体(高极性体、低极性体)、平衡化合物、它们的任意比例的混合物和消旋体混合物。
本发明中,只要没有特别指明,正如本行业技术人员可以理解的那样,符号表示键合到纸面的那一边儿(即α-配置),符号表示键合到纸面的这一边儿(即β-配置),符号表示为α-、β-或其混合物,符号表示为α-配置与β-配置的混合物。
对于通式(I)所示的化合物,虚线a为双键、虚线b为单键、R9为氢原子、且不存在R6的化合物,即通式(Ia)所示的化合物,与虚线a为单键、虚线b为双键、R6为氢原子、且不存在R9的化合物,即通式(Ib)所示的化合物存在着互变异构的关系。
(各式中,全部符号的含义皆与上述相同。)
另外,上述通式(Ia)所示的化合物中,包括以下示出的通式(Ia′)所示的化合物、通式(Ia″)所示的化合物以及它们的混合物。
(各式中,全部符号的含义皆与上述相同。)
通式(I)所示的化合物可以采用公知的方法转变成非毒性的盐。
作为非毒性的盐,可以举出碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、胺盐、酸加成盐等。
盐优选为无毒性、水溶性的。作为适当的盐,可以举出碱金属(钾、钠等)的盐、碱土金属(钙、镁等)的盐、铵盐、药学上容许的有机胺(四甲基铵、三乙胺、甲胺、二甲胺、环戊胺、苄胺、苯乙胺、哌啶、单乙醇胺、二乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、赖氨酸、精氨酸、N-甲基-D-葡糖胺等)的盐。
酸加成盐优选为非毒性且为水溶性的。作为适当的酸加成盐,例如可以举出盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等无机酸盐、或者醋酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖酸盐等有机酸盐。
通式(I)所示的化合物以及它们的盐,也可以转变成溶剂化物。
溶剂化物优选为非毒性且为水溶性的。作为适当的溶剂化物,例如可以举出醇系溶剂(例如乙醇等)等的溶剂化物。
通式(I)中,作为R1和R2,优选为C1~8烷基,特别优选为甲基。
通式(I)中,作为Z,优选为-CR3R4-基或-O-基。
通式(I)中,作为R3和R4,优选为氢原子或C1~8烷基,特别优选为氢原子或甲基。
通式(I)中,作为R5和R6,优选为氢原子。
通式(I)中,作为Cyc4基,优选为C5~7的单环式碳环,特别优选为苯环。
通式(I)中,作为ring,优选为C3~15的单环或双环式碳环或含有1~2个氮原子的3~15员的单环或双环式杂环,特别优选为苯、环己烷、环庚烷、金刚烷、萘、喹啉、异喹啉、哌啶或吡啶。
通式(I)所示的化合物中,作为优选的化合物,可以举出下述所示的化合物:
通式(Ia′-l)
(式中,全部符号的含义皆与上述相同。)
通式(Ia′-2)
(式中,全部符号的含义皆与上述相同。)
通式(Ia′-3)
(式中,全部符号的含义皆与上述相同。)
通式(Ia′-4)
(式中,全部符号的含义皆与上述相同。)
作为本发明的具体的化合物,可以举出表1~8所示的化合物、实施例的化合物、它们的非毒性盐、酸加成盐和溶剂化物。
应予说明,以下的各表中,Me表示甲基,Et表示乙基,Boc表示叔丁氧羰基,其他符号的定义与上述相同。(acetyl表示乙酰基,mesyl表示甲磺酰基,benzoyl表示苯甲酰基。)
表1
No. R17 | No. R17 |
1 2-Me2 3-Me3 4-Me4 2-OMe5 3-OMe6 4-OMe7 2-SMe8 3-SMe9 4-SMe10 2-OH11 3-OH12 4-OH13 2-F14 3-F15 4-F16 2-Cl17 3-Cl18 4-Cl19 2-CF320 3-CF321 4-CF322 2-OCF323 3-OCF324 4-OCF325 2-CN26 3-CN27 4-CN | 28 2-COOH29 3-COOH30 4-COOH31 2-acetyl32 3-acetyl33 4-acetyl34 2-mesyl35 3-mesyl36 4-mesyl37 2-NH238 3-NH239 4-NH240 2-NO241 3-NO242 4-NO243 2-CH2OH44 3-CH2OH45 4-CH2OH46 2-CH2NH247 3-CH2NH248 4-CH2NH249 2-OEt50 3-OEt51 4-OEt52 2-CHO53 3-CHO54 4-CHO |
表2
No. R17 | No. R17 |
1 2-Me2 3-Me3 4-Me4 2-OMe5 3-OMe6 4-OMe7 2-SMe8 3-SMe9 4-SMe10 2-OH11 3-OH12 4-OH13 2-F14 3-F15 4-F16 2-Cl17 3-Cl18 4-Cl19 2-CF320 3-CF321 4-CF322 2-OCF323 3-OCF324 4-OCF325 2-CN26 3-CN27 4-CN | 28 2-COOH29 3-COOH30 4-COOH31 2-acetyl32 3-acetyl33 4-acetyl34 2-mesyl35 3-mesyl36 4-mesyl37 2-NH238 3-NH239 4-NH240 2-NO241 3-NO242 4-NO243 2-CH2OH44 3-CH2OH45 4-CH2OH46 2-CH2NH247 3-CH2NH248 4-CH2NH249 2-OEt50 3-OEt51 4-OEt52 2-CHO53 3-CHO54 4-CHO |
表3
No. R17 | No. R17 |
1 2-Me2 3-Me3 2-OMe4 3-OMe5 2-SMe6 3-SMe7 2-OH8 3-OH9 2-F10 3-F11 2-Cl12 3-Cl13 2-CF314 3-CF315 2-OCF316 3-OCF317 2-CN18 3-CN | 19 2-COOH20 3-COOH21 2-acetyl22 3-acetyl23 2-mesyl24 3-mesyl25 2-NH226 3-NH227 2-NO228 3-NO229 2-CH2OH30 3-CH2OH31 2-CH2NH232 3-CH2NH233 2-OEt34 3-OEt35 2-CHO36 3-CHO |
表5
No. R7 | No. R7 |
1 6-Me2 7-Me3 6-OMe4 7-OMe5 6-SMe6 7-SMe7 6-OH8 7-OH9 6-F10 7-F11 6-Cl12 7-Cl13 6-CF314 7-CF315 6-OCF316 7-OCF317 6-CN18 8-CN | 19 6-COOH20 7-COOH21 6-acetyl22 7-acetyl23 6-mesyl24 7-mesyl25 6-NH226 7-NH227 6-NO228 7-NO229 6-CH2OH30 7-CH2OH31 6-CH2NH232 7-CH2NH233 6-OEt34 7-OEt35 6-CHO36 7-CHO |
表6
No. R7 | No. R7 |
1 6-Me2 7-Me3 6-OMe4 7-OMe5 6-SMe6 7-SMe7 6-OH8 7-OH9 6-F10 7-F11 6-Cl12 7-Cl13 6-CF314 7-CF315 6-OCF316 7-OCF317 6-CN18 8-CN | 19 6-COOH20 7-COOH21 6-acetyl22 7-acetyl23 6-mesyl24 7-mesyl25 6-NH226 7-NH227 6-NO228 7-NO229 6-CH2OH30 7-CH2OH31 6-CH2NH232 7-CH2NH233 6-OEt34 7-OEt35 6-CHO36 7-CHO |
表7
No. R7 | No. R7 |
1 6-Me2 7-Me3 6-OMe4 7-OMe5 6-SMe6 7-SMe7 6-OH8 7-OH9 6-F10 7-F11 6-Cl12 7-Cl13 6-CF314 7-CF315 6-OCF316 7-OCF317 6-CN18 8-CN | 19 6-COOH20 7-COOH21 6-acetyl22 7-acetyl23 6-mesyl24 7-mesyl25 6-NH226 7-NH227 6-NO228 7-NO229 6-CH2OH30 7-CH2OH31 6-CH2NH232 7-CH2NH233 6-OEt34 7-OEt35 6-CHO36 7-CHO |
表8
No. R7 | No. R7 |
1 6-Me2 7-Me3 6-OMe4 7-OMe5 6-SMe6 7-SMe7 6-OH8 7-OH9 6-F10 7-F11 6-Cl12 7-Cl13 6-CF314 7-CF315 6-OCF316 7-OCF317 6-CN18 8-CN | 19 6-COOH20 7-COOH21 6-acetyl22 7-acetyl23 6-mesyl24 7-mesyl25 6-NH226 7-NH227 6-NO228 7-NO229 6-CH2OH30 7-CH2OH31 6-CH2NH232 7-CH2NH233 6-OEt34 7-OEt35 6-CHO36 7-CHO |
表9
No. R17 | No. R17 |
1 2-Me2 3-Me3 4-Me4 2-OMe5 3-OMe6 4-OMe7 2-SMe8 3-SMe9 4-SMe10 2-OH11 3-OH12 4-OH13 2-F14 3-F15 4-F16 2-Cl17 3-Cl18 4-Cl19 2-CF320 3-CF321 4-CF322 2-OCF323 3-OCF324 4-OCF325 2-CN26 3-CN27 4-CN | 28 2-COOH29 3-COOH30 4-COOH31 2-acetyl32 3-acetyl33 4-acetyl34 2-mesyl35 3-mesyl36 4-mesyl37 2-NH238 3-NH239 4-NH240 2-NO241 3-NO242 4-NO243 2-CH2OH44 3-CH2OH45 4-CH2OH46 2-CH2NH247 3-CH2NH248 4-CH2NH249 2-OEt50 3-OEt51 4-OEt52 2-CHO53 3-CHO54 4-CHO |
表10
No. R17 | No. R17 |
1 2-Me2 3-Me3 4-Me4 2-OMe5 3-OMe6 4-OMe7 2-SMe8 3-SMe9 4-SMe10 2-OH11 3-OH12 4-OH13 2-F14 3-F15 4-F16 2-Cl17 3-Cl18 4-Cl19 2-CF320 3-CF321 4-CF322 2-OCF323 3-OCF324 4-OCF325 2-CN26 3-CN27 4-CN | 28 2-COOH29 3-COOH30 4-COOH31 2-acetyl32 3-acetyl33 4-acetyl34 2-mesyl35 3-mesyl36 4-mesyl37 2-NH238 3-NH239 4-NH240 2-NO241 3-NO242 4-NO243 2-CH2OH44 3-CH2OH45 4-CH2OH46 2-CH2NH247 3-CH2NH248 4-CH2NH249 2-OEt50 3-OEt51 4-OEt52 2-CHO53 3-CHO54 4-CHO |
表11
No. R17 | No. R17 |
1 2-Me2 3-Me3 2-OMe4 3-OMe5 2-SMe6 3-SMe7 2-OH8 3-OH9 2-F10 3-F11 2-Cl12 3-Cl13 2-CF314 3-CF315 2-OCF316 3-OCF317 2-CN18 3-CN | 19 2-COOH20 3-COOH21 2-acetyl22 3-acetyl23 2-mesyl24 3-mesyl25 2-NH226 3-NH227 2-NO228 3-NO229 2-CH2OH30 3-CH2OH31 2-CH2NH232 3-CH2NH233 2-OEt34 3-OEt35 2-CHO36 3-CHO |
表13
No. R7 | No. R7 |
1 6-Me2 7-Me3 6-OMe4 7-OMe5 6-SMe6 7-SMe7 6-OH8 7-OH9 6-F10 7-F11 6-Cl12 7-Cl13 6-CF314 7-CF315 6-OCF316 7-OCF317 6-CN18 8-CN | 19 6-COOH20 7-COOH21 6-acetyl22 7-acetyl23 6-mesyl24 7-mesyl25 6-NH226 7-NH227 6-NO228 7-NO229 6-CH2OH30 7-CH2OH31 6-CH2NH232 7-CH2NH233 6-OEt34 7-OEt35 6-CHO36 7-CHO |
表14
No. R7 | No. R7 |
1 6-Me2 7-Me3 6-OMe4 7-OMe5 6-SMe6 7-SMe7 6-OH8 7-OH9 6-F10 7-F11 6-Cl12 7-Cl13 6-CF314 7-CF315 6-OCF316 7-OCF317 6-CN18 8-CN | 19 6-COOH20 7-COOH21 6-acetyl22 7-acetyl23 6-mesyl24 7-mesyl25 6-NH226 7-NH227 6-NO228 7-NO229 6-CH2OH30 7-CH2OH31 6-CH2NH232 7-CH2NH233 6-OEt34 7-OEt35 6-CHO36 7-CHO |
表15
No. R7 | No. R7 |
1 6-Me2 7-Me3 6-OMe4 7-OMe5 6-SMe6 7-SMe7 6-OH8 7-OH9 6-F10 7-F11 6-Cl12 7-Cl13 6-CF314 7-CF315 6-OCF316 7-OCF317 6-CN18 8-CN | 19 6-COOH20 7-COOH21 6-acetyl22 7-acetyl23 6-mesyl24 7-mesyl25 6-NH226 7-NH227 6-NO228 7-NO229 6-CH2OH30 7-CH2OH31 6-CH2NH232 7-CH2NH233 6-OEt34 7-OEt35 6-CHO36 7-CHO |
表16
No. R7 | No. R7 |
1 6-Me2 7-Me3 6-OMe4 7-OMe5 6-SMe6 7-SMe7 6-OH8 7-OH9 6-F10 7-F11 6-Cl12 7-Cl13 6-CF314 7-CF315 6-OCF316 7-OCF317 6-CN18 8-CN | 19 6-COOH20 7-COOH21 6-acetyl22 7-acetyl23 6-mesyl24 7-mesyl25 6-NH226 7-NH227 6-NO228 7-NO229 6-CH2OH30 7-CH2OH31 6-CH2NH232 7-CH2NH233 6-OEt34 7-OEt35 6-CHO36 7-CHO |
表17
No. R17 | No. R17 |
1 2-Me2 3-Me3 4-Me4 2-OMe5 3-OMe6 4-OMe7 2-SMe8 3-SMe9 4-SMe10 2-OH11 3-OH12 4-OH13 2-F14 3-F15 4-F16 2-Cl17 3-Cl18 4-Cl19 2-CF320 3-CF321 4-CF322 2-OCF323 3-OCF324 4-OCF325 2-CN26 3-CN27 4-CN | 28 2-COOH29 3-COOH30 4-COOH31 2-acetyl32 3-acetyl33 4-acetyl34 2-mesyl35 3-mesyl36 4-mesyl37 2-NH238 3-NH239 4-NH240 2-NO241 3-NO242 4-NO243 2-CH2OH44 3-CH2OH45 4-CH2OH46 2-CH2NH247 3-CH2NH248 4-CH2NH249 2-OEt50 3-OEt51 4-OEt52 2-CHO53 3-CHO54 4-CHO |
表18
No. R17 | No. R17 |
1 2-Me2 3-Me3 4-Me4 2-OMe5 3-OMe6 4-OMe7 2-SMe8 3-SMe9 4-SMe10 2-OH11 3-OH12 4-OH13 2-F14 3-F15 4-F16 2-Cl17 3-Cl18 4-Cl19 2-CF320 3-CF321 4-CF322 2-OCF323 3-OCF324 4-OCF325 2-CN26 3-CN27 4-CN | 28 2-COOH29 3-COOH30 4-COOH31 2-acetyl32 3-acetyl33 4-acetyl34 2-mesyl35 3-mesyl36 4-mesyl37 2-NH238 3-NH239 4-NH240 2-NO241 3-NO242 4-NO243 2-CH2OH44 3-CH2OH45 4-CH2OH46 2-CH2NH247 3-CH2NH248 4-CH2NH249 2-OEt50 3-OEt51 4-OEt52 2-CHO53 3-CHO54 4-CHO |
表19
No. R17 | No. R17 |
1 2-Me2 3-Me3 2-OMe4 3-OMe5 2-SMe6 3-SMe7 2-OH8 3-OH9 2-F10 3-F11 2-Cl12 3-Cl13 2-CF314 3-CF315 2-OCF316 3-OCF317 2-CN18 3-CN | 19 2-COOH20 3-COOH21 2-acetyl22 3-acetyl23 2-mesyl24 3-mesyl25 2-NH226 3-NH227 2-NO228 3-NO229 2-CH2OH30 3-CH2OH31 2-CH2NH232 3-CH2NH233 2-OEt34 3-OEt35 2-CHO36 3-CHO |
表21
No. R7 | No. R7 |
1 6-Me2 7-Me3 6-OMe4 7-OMe5 6-SMe6 7-SMe7 6-OH8 7-OH9 6-F10 7-F11 6-Cl12 7-Cl13 6-CF314 7-CF315 6-OCF316 7-OCF317 6-CN18 8-CN | 19 6-COOH20 7-COOH21 6-acetyl22 7-acetyl23 6-mesyl24 7-mesyl25 6-NH226 7-NH227 6-NO228 7-NO229 6-CH2OH30 7-CH2OH31 6-CH2NH232 7-CH2NH233 6-OEt34 7-OEt35 6-CHO36 7-CHO |
表22
No. R7 | No. R7 |
1 6-Me2 7-Me3 6-OMe4 7-OMe5 6-SMe6 7-SMe7 6-OH8 7-OH9 6-F10 7-F11 6-Cl12 7-Cl13 6-CF314 7-CF315 6-OCF316 7-OCF317 6-CN18 8-CN | 19 6-COOH20 7-COOH21 6-acetyl22 7-acetyl23 6-mesyl24 7-mesyl25 6-NH226 7-NH227 6-NO228 7-NO229 6-CH2OH30 7-CH2OH31 6-CH2NH232 7-CH2NH233 6-OEt34 7-OEt35 6-CHO36 7-CHO |
表23
No. R7 | No. R7 |
1 6-Me2 7-Me3 6-OMe4 7-OMe5 6-SMe6 7-SMe7 6-OH8 7-OH9 6-F10 7-F11 6-Cl12 7-Cl13 6-CF314 7-CF315 6-OCF316 7-OCF317 6-CN18 8-CN | 19 6-COOH20 7-COOH21 6-acetyl22 7-acetyl23 6-mesyl24 7-mesyl25 6-NH226 7-NH227 6-NO228 7-NO229 6-CH2OH30 7-CH2OH31 6-CH2NH232 7-CH2NH233 6-OEt34 7-OEt35 6-CHO36 7-CHO |
表24
No. R7 | No. R7 |
1 6-Me2 7-Me3 6-OMe4 7-OMe5 6-SMe6 7-SMe7 6-OH8 7-OH9 6-F10 7-F11 6-Cl12 7-Cl13 6-CF314 7-CF315 6-OCF316 7-OCF317 6-CN18 8-CN | 19 6-COOH20 7-COOH21 6-acetyl22 7-acetyl23 6-mesyl24 7-mesyl25 6-NH226 7-NH227 6-NO228 7-NO229 6-CH2OH30 7-CH2OH31 6-CH2NH232 7-CH2NH233 6-OEt34 7-OEt35 6-CHO36 7-CHO |
表25
No. R17 | No. R17 |
1 2-Me2 3-Me3 4-Me4 2-OMe5 3-OMe6 4-OMe7 2-SMe8 3-SMe9 4-SMe10 2-OH11 3-OH12 4-OH13 2-F14 3-F15 4-F16 2-Cl17 3-Cl18 4-Cl19 2-CF320 3-CF321 4-CF322 2-OCF323 3-OCF324 4-OCF325 2-CN26 3-CN27 4-CN | 28 2-COOH29 3-COOH30 4-COOH31 2-acetyl32 3-acetyl33 4-acetyl34 2-mesyl35 3-mesyl36 4-mesyl37 2-NH238 3-NH239 4-NH240 2-NO241 3-NO242 4-NO243 2-CH2OH44 3-CH2OH45 4-CH2OH46 2-CH2NH247 3-CH2NH248 4-CH2NH249 2-OEt50 3-OEt51 4-OEt52 2-CHO53 3-CHO54 4-CHO |
表26
No. R17 | No. R17 |
1 2-Me2 3-Me3 4-Me4 2-OMe5 3-OMe6 4-OMe7 2-SMe8 3-SMe9 4-SMe10 2-OH11 3-OH12 4-OH13 2-F14 3-F15 4-F16 2-Cl17 3-Cl18 4-Cl19 2-CF320 3-CF321 4-CF322 2-OCF323 3-OCF324 4-OCF325 2-CN26 3-CN27 4-CN | 28 2-COOH29 3-COOH30 4-COOH31 2-acetyl32 3-acetyl33 4-acetyl34 2-mesyl35 3-mesyl36 4-mesyl37 2-NH238 3-NH239 4-NH240 2-NO241 3-NO242 4-NO243 2-CH2OH44 3-CH2OH45 4-CH2OH46 2-CH2NH247 3-CH2NH248 4-CH2NH249 2-OEt50 3-OEt51 4-OEt52 2-CHO53 3-CHO54 4-CHO |
表27
No. R17 | No. R17 |
1 2-Me2 3-Me3 2-OMe4 3-OMe5 2-SMe6 3-SMe7 2-OH8 3-OH9 2-F10 3-F11 2-Cl12 3-Cl13 2-CF314 3-CF315 2-OCF316 3-OCF317 2-CN18 3-CN | 19 2-COOH20 3-COOH21 2-acetyl22 3-acetyl23 2-mesyl24 3-mesyl25 2-NH226 3-NH227 2-NO228 3-NO229 2-CH2OH30 3-CH2OH31 2-CH2NH232 3-CH2NH233 2-OEt34 3-OEt35 2-CHO36 3-CHO |
表29
No. R7 | No. R7 |
1 6-Me2 7-Me3 6-OMe4 7-OMe5 6-SMe6 7-SMe7 6-OH8 7-OH9 6-F10 7-F11 6-Cl12 7-Cl13 6-CF314 7-CF315 6-OCF316 7-OCF317 6-CN18 8-CN | 19 6-COOH20 7-COOH21 6-acetyl22 7-acetyl23 6-mesyl24 7-mesyl25 6-NH226 7-NH227 6-NO228 7-NO229 6-CH2OH30 7-CH2OH31 6-CH2NH232 7-CH2NH233 6-OEt34 7-OEt35 6-CHO36 7-CHO |
表30
No. R7 | No. R7 |
1 6-Me2 7-Me3 6-OMe4 7-OMe5 6-SMe6 7-SMe7 6-OH8 7-OH9 6-F10 7-F11 6-Cl12 7-Cl13 6-CF314 7-CF315 6-OCF316 7-OCF317 6-CN18 8-CN | 19 6-COOH20 7-COOH21 6-acetyl22 7-acetyl23 6-mesyl24 7-mesyl25 6-NH226 7-NH227 6-NO228 7-NO229 6-CH2OH30 7-CH2OH31 6-CH2NH232 7-CH2NH233 6-OEt34 7-OEt35 6-CHO36 7-CHO |
表31
No. R7 | No. R7 |
1 6-Me2 7-Me3 6-OMe4 7-OMe5 6-SMe6 7-SMe7 6-OH8 7-OH9 6-F10 7-F11 6-Cl12 7-Cl13 6-CF314 7-CF315 6-OCF316 7-OCF317 6-CN18 8-CN | 19 6-COOH20 7-COOH21 6-acetyl22 7-acetyl23 6-mesyl24 7-mesyl25 6-NH226 7-NH227 6-NO228 7-NO229 6-CH2OH30 7-CH2OH31 6-CH2NH232 7-CH2NH233 6-OEt34 7-OEt35 6-CHO36 7-CHO |
表32
No. R7 | No. R7 |
1 6-Me2 7-Me3 6-OMe4 7-OMe5 6-SMe6 7-SMe7 6-OH8 7-OH9 6-F10 7-F11 6-Cl12 7-Cl13 6-CF314 7-CF315 6-OCF316 7-OCF317 6-CN18 8-CN | 19 6-COOH20 7-COOH21 6-acetyl22 7-acetyl23 6-mesyl24 7-mesyl25 6-NH226 7-NH227 6-NO228 7-NO229 6-CH2OH30 7-CH2OH31 6-CH2NH232 7-CH2NH233 6-OEt34 7-OEt35 6-CHO36 7-CHO |
[本发明化合物的制备方法]
通式(I)所示的本发明化合物可以采用以下的方法或实施例中记载的方法来制备。
(式中,全部符号的含义皆与上述相同。)
(式中,Z1表示-CR3-1R4-1-基或-O-基,R1-1、R2-1、R3-1、R4-1、R7-1和R8-1分别表示与R1、R2、R3、R4、R7和R8相同的含义,但R1-1、R2-1、R3-1、R4-1、R7-1和R8-1表示的基团中所含有的羟基、氨基或羧基在需要保护时被保护起来。):
(式中,全部符号的含义皆与上述相同。)
通式(II)所示的化合物与通式(III)所示的化合物的反应是公知的,例如,在浓硫酸中,使通式(II)所示的化合物与通式(III)所示的化合物在-20~100℃下进行反应。
保护基的脱保护反应可以采用以下的方法来进行。
羧基、羟基或氨基的保护基的脱保护反应是众所周知的,例如可以举出:
(1)碱水解、
(2)在酸性条件下的脱保护反应、
(3)利用加氢分解的脱保护反应、
(4)甲硅烷基的脱保护反应等。
下面具体地说明一下这些方法。
(1)利用碱水解的脱保护反应,例如,在有机溶剂(甲醇、四氢呋喃、二噁烷或它们的混合溶剂等)中,使用碱金属的氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)、碱土金属的氢氧化物(氢氧化钡、氢氧化钙等)或碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾等)或其水溶液或者它们的混合物,在0~40℃的温度下进行。
(2)在酸条件下的脱保护反应,例如,在有机溶剂(二氯甲烷、氯仿、二噁烷、醋酸乙酯、苯甲醚等)中或在不存在有机溶剂的条件下,在有机酸(醋酸、三氟醋酸、甲磺酸等)或无机酸(盐酸、硫酸等)或者它们的混合物(氢溴酸/醋酸等)中,在0~100℃的温度下进行。
(3)利用加氢分解的脱保护反应,例如,在溶剂(醚系(四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙醚等)、醇系(甲醇、乙醇等)、苯系(苯、甲苯等)、酮系(丙酮、丁酮等)、腈系(乙腈等)、酰胺系(二甲基甲酰胺等)、水、醋酸乙酯、醋酸或它们的2种以上的混合溶剂等)中,在催化剂(钯-炭、钯黑、氢氧化钯、氧化铂、阮内镍等)的存在下,在常压或加压下的氢气氛下或者在甲酸铵的存在下,在0~200℃的温度下进行。
(4)甲硅烷基的脱保护反应,例如,在可与水混合的有机溶剂(四氢呋喃、乙腈等)中,使用四丁基氟化铵,在0~40℃的温度下进行。
另外,作为羧基的保护基,例如可以举出甲基、乙基、叔丁基、苄基。
作为羟基的保护基,例如可以举出甲氧基甲基、2-四氢吡喃基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、乙酰基、苄基。
作为氨基的保护基,例如可以举出苄氧羰基、叔丁氧羰基、三氟乙酰基、9-芴基甲氧羰基。
作为羧基、羟基或氨基的保护基,除上述以外,只要是能够容易且选择性地脱离的基团,就没有特别的限定。例如,可以使用1999年纽约Wiley出版社出版的《(有机合成中的保护基(第三版))》(ProtectiveGroups in Organic Synthesis 3rd edition)(T.W.Greene著)中记载的保护基。
本行业技术人员能够容易理解,通过灵活运用这些脱保护反应,就可以容易地制备出作为目的的本发明化合物。
(式中,全部符号的含义皆与上述相同。)
(式中,X表示卤原子,其他符号的含义皆与上述相同。)
通式(IV)所示的化合物与通式(V)所示的化合物的反应是公知的,例如,在有机溶剂(二甲苯、甲苯、苯、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等)中,在膦系试剂(三苯基膦,三丁基膦等)或亚磷酸酯系试剂(亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、亚磷酸三丙酯、亚磷酸三丁酯等)、以及碱(三乙胺、二异丙基乙胺、二甲氨基吡啶等)的存在下,在30℃~回流温度下使其反应来进行。
保护基的脱保护反应可以采用与上述相同的方法进行。
[c]通式(IA)所示的化合物中R5为氢原子的化合物,即通式(IA-1)所示的化合物也可以采用这种方法来制备:使通式(VI)所示的化合物与通式(VII)所示的化合物进行反应,制成通式(IA′-1)所示的化合物,进而根据需要进行保护基的脱保护反应。
(式中,全部符号的含义皆与上述相同。)
(式中,全部符号的含义皆与上述相同。)
(式中,全部符号的含义皆与上述相同。)
通式(VI)所示的化合物与通式(VII)所示的化合物的反应是公知的,例如,在惰性有机溶剂(四氢呋喃(THF)、乙醚、苯等)中,在碱(二异丙氨基锂(LDA)、リチウムへキサメチルジシラジド(LHMDS)、正丁基锂、叔丁基锂等)的存在下,在-78℃~室温下使其反应来进行。
保护基的脱保护反应可以采用与上述相同的方法进行。
[2]通式(I)所示的本发明化合物中R5和R6为C1~8烷基或者R5和R6与所键合的碳原子一起表示Cyc1基的化合物,即通式(IB)所示的化合物,可以采用以下示出的方法来制备。
(式中,R5-1和R6-1各自独立地表示C1~8烷基,或者R5-1和R6-1与所键合的碳原子一起表示Cyc1基,其他符号的含义与上述相同。)
通式(IB)所示的化合物可以采用这种方法来制备:使上述通式(IA′-1)所示的化合物与通式(VIII)反应,或者与通式(IX)所示的化合物反应,制成通式(IB′)所示的化合物,进而根据需要进行保护基的脱保护反应。
R65-X (VIII)
(式中,R65表示C1~8烷基,X的含义与上述相同。)
X-Y-X (IX)
(式中,Y表示-(CH2)m-基(基中,m为2~9的整数),-(CH2)m-基中的碳原子可以被从氧原子、氮原子和硫原子中选出的1~2个杂原子取代,当被氮原子取代时,在需要保护时被保护起来。另外,Y也可以被R10-1(R10-1的含义与R10相同,但R10-1表示的基团中所含有的羟基在需要保护时被保护起来)取代。X的含义与上述相同。)
(式中,全部符号的含义皆与上述相同。)
通式(IA′-1)所示的化合物与通式(VIII)或通式(IX)所示的化合物的反应是公知的,例如,在惰性有机溶剂(四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、苯、二噁烷等)中,在碱(氢氧化钠、LDA、正丁基锂、叔丁基锂等)的存在下,根据需要加入碘化钾,在-20℃~回流温度下使其反应来进行。
保护基的脱保护反应可以采用与上述相同的方法进行。
(式中,全部符号的含义皆与上述相同。)
(式中,R5-2和R6-2的含义与R5和R6相同,但R5-2和R6-2表示的基团中所含有的羟基或氨基在需要保护时被保护起来。其他符号的含义与上述相同。)
Cyc2′-R66 (XI)
(式中,全部符号的含义皆与上述相同。)
通式(X)所示的化合物与通式(XI)所示的化合物的反应是公知的,例如,可以在有机溶剂(苯、二甲基甲酰胺、二噁烷、四氢呋喃、甲醇、乙腈、二甲氧基乙烷、丙酮等)中,在碱(乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸铊、磷酸三钾、氟化铯、氢氧化钡、氟化四丁基铵等)以及催化剂(四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、二氯二(三苯基膦)钯(PdCl2(PPh3)2)、醋酸钯(Pd(OAc)2)、钯黑、1,1′-二(二苯基膦基二茂铁)二氯化钯(PdCl2(dppf)2)、二氯二烯丙基钯(PdCl2(烯丙基)2)、碘化苯基二(三苯基膦)钯(PhPdI(PPh3)2)等)的存在下,在室温~120℃下使其反应来进行。
保护基的脱保护反应可以采用与上述相同的方法进行。
[4]通式(I)所示的本发明化合物中ring表示的基团的至少1个基团为酰胺或含酰胺的基团的化合物,即通式(ID)所示的化合物,也可以采用以下示出的方法来制备。
(式中,ring1的含义与ring相同。但是,ring1表示的基团的至少1个基团为酰胺基或含酰胺基的基团。其他符号的含义与上述相同。)
(式中,ring1的含义与ring相同。但是,ring1表示的基团的至少1个基团为酰胺基或含酰胺基的基团,其他的氨基、羟基或羧基在需要保护时被保护起来。其他符号的含义与上述相同。)
酰胺化反应是公知的,可以举出例如:
(1)使用酰卤的方法、
(2)使用混合酸酐的方法、
(3)使用缩合剂的方法等。
以下具体地说明这些方法。
(1)使用酰卤的方法是,例如,在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃等)中或没有溶剂的存在下,在-20℃~回流温度下,使羧酸与酰卤化剂(草酰氯、亚硫酰氯等)进行反应,在叔胺(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲氨基吡啶等)的存在下,在惰性有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃等)中,使获得的酰卤与胺在0~40℃下进行反应。另外,也可以在有机溶剂(二噁烷、四氢呋喃等)中,使用碱水溶液(碳酸氢钠水或氢氧化钠溶液等),在0~40℃的温度下使其与酰卤进行反应。
(2)使用混合酸酐的方法是,例如,在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃等)中或没有溶剂的存在下,在叔胺(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲氨基吡啶等)的存在下,在0~40℃下,使羧酸与酰卤(新戊酰氯、甲苯磺酰氯、甲磺酰氯等)、或酸衍生物(氯代甲酸乙酯、氯代甲酸异丁酯等)进行反应,使获得的混合酸酐与胺在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃等)中,在0~40℃下进行反应。
(3)使用缩合剂的方法是,例如,在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙醚、四氢呋喃等)中或没有溶剂的存在下,在叔胺(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲氨基吡啶等)的存在下或不存在下,使用缩合剂(1,3-二环己基碳化二亚胺(DCC)、1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]碳化二亚胺(EDC)、1,1′-羰基二咪唑(CDI)、2-氯-1-甲基碘化吡啶等),在使用或不使用1-羟基苯并三唑(HOBt)的条件下,使羧酸与胺在0~40℃下进行反应。
上述(1)、(2)和(3)的反应皆希望在惰性气体(氩气、氮气等)气氛下,在无水条件下进行。
保护基的脱保护反应可以采用与上述相同的方法进行。
(式中,ring2的含义与ring相同。但是,ring2表示的基团的至少1个基团为磺酰胺基或含磺酰胺基的基团。其他符号的含义与上述相同。)
(式中,ring2的含义与ring相同。但是,ring2表示的基团的至少1个基团为氨基或含氨基的基团,其他的氨基、羟基或羧基在需要保护时被保护起来。其他符号的含义与上述相同。)
磺酰胺化反应是公知的,例如,在惰性有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃等)中或没有溶剂存在下,在-20℃~回流温度下,使磺酸与酰卤(草酰氯、亚硫酰氯、五氯化磷、三氯化磷等)进行反应,使获得的磺酰卤与胺在叔胺(异丙基乙胺、吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲氨基吡啶等)的存在下,在惰性有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃等)中,在0~40℃下进行反应。
保护基的脱保护反应可以采用与上述相同的方法进行。
作为起始原料使用的通式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)和(XI)所示的化合物,可以采用公知的方法来制备,或者使用市售的化合物。
例如,通式(IV)所示的化合物可以采用以下的反应流程1所示的方法来制备。
反应流程1中,LDA为二异丙基酰胺基锂,DPPA为二苯基磷酸叠氮化物,Et3N为三乙胺,PPA为多磷酸,其他符号的含义与上述相同。
反应流程1中,作为起始原料使用的通式(XIV)、(XV)、(XIX)和(XX)所示的化合物是公知的,或者可以采用公知的方法容易地制备。
本说明书中的各反应中,反应生成物可以采用通常的精制手段,例如常压蒸馏或减压蒸馏、使用硅胶或硅酸镁的高速液相色谱法、薄层色谱法或柱色谱法或者洗涤、重结晶等方法来精制。精制既可以在各个反应之后进行,也可以在若干个反应结束后进行。
[药理效果]
通式(I)所示的本发明化合物具有CB2受体激动药活性,这可通过以下的实验来证明。
体外(in vitro)信号传递(signaling)分析
实验方法:
作为标本,使用表达人CB2受体的CHO细胞。向96孔圆底板中播种标本(5×104细胞/孔),在其翌日用于实验。将培养上清液除去后,添加1mM异丁基甲基黄嘌呤(IBMX)溶液,在室温下培育10分钟。然后,加入10μM弗司扣林(forskolin)与本发明化合物的混合液。进而在室温下培育15分钟后,抛弃上清液,加入200μl溶菌剂(Lysisreagent)(Amersham公司制,附属于cAMP EIA剂盒),在室温下搅拌15分钟以上,以使细胞溶解,作为弗司扣林诱导的cAMP产生量,用cAMP EIA剂盒(Amersham公司制)测定溶解液中的cAMP。将本发明化合物溶解于DMSO中,使DMSO的最终浓度为0.1%。由本发明化合物对对照组的弗司扣林诱导的cAMP产生量的抑制率求出IC50值。另外,由使用CHO细胞的相同的实验,可确认本发明化合物的这种cAMP产生抑制作用对人CB2发现细胞具有特异作用。
实验结果示于表33中。
表33
实施例编号 | IC50(nM) |
1 | 2.4 |
1(11) | 0.4 |
1(33) | 0.8 |
[毒性]
通式(I)所示的本发明化合物是毒性非常低的化合物,认为将其作为医药使用是十分安全的。
[在药品上的应用]
本发明化合物是对CB2受体具有特异作用的药剂,被认为对于各种疾患,即哮喘、鼻变态反应、特异反应性皮炎、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、免疫功能不全、术后疼痛、癌性疼痛等的预防和/或治疗等是有用的。
在上述目的的应用中,通常将本发明中使用的通式(I)所示的化合物、其非毒性的盐、或其溶剂化物,以经口或非经口的形式向全身或局部给药。
给药量根据年龄、体重、症状、治疗效果、给药方法、处理时间等而不同,通常情况下,成人每人每次以1mg~1000mg范围的量,每天1次~数次经口给药,或者成人每人每次以1mg~100mg范围的量,每天1次~数次非经口给药(优选静脉内给药),或者每天在1小时~24小时的范围内向静脉内持续给药。
当然,如上所述,由于给药量根据各种条件而变动,因此有时比上述给药量少的量就足够了,而有时又需要超过范围的给药量。
在将通式(I)所示的化合物给药时,可以将其制成用于经口给药的固体组合物、液体组合物和其他组合物以及用于非经口给药的注射剂、外用剂、栓剂等使用。
用于经口给药的固体组合物中,包括片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂等。
胶囊剂中包括硬胶囊和软胶囊。
这种固体组合物中,将一种或一种以上的活性物质与至少一种惰性稀释剂、例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或偏硅酸铝酸镁混合。组合物按照常规方法,也可以含有惰性稀释剂以外的添加剂,例如硬脂酸镁等润滑剂、纤维素羟基乙酸钙等崩解剂、乳糖等稳定剂、谷氨酸或天冬氨酸等溶解辅助剂。片剂或丸剂可以根据需要用白糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等胃溶性或肠溶性物质的膜进行包覆,或者也可以用2层以上的层包覆。进而,还包括明胶等能被吸收的物质的胶囊。
用于经口给药的液体组合物包括药剂上容许的乳浊剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂等。这种液体组合物中,将一种或一种以上的活性物质包含到通常使用的惰性稀释剂(例如精制水、乙醇)中。该组合物也可以含有惰性稀释剂以外的湿润剂、悬浮剂等辅助剂、甘味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂等。
作为用于经口给药的其他组合物,含有一种或一种以上的活性物质,包括采用其本身公知的方法配方的喷雾剂。该组合物中也可以含有惰性稀释剂以外的亚硫酸氢钠等稳定剂和赋予等渗性的缓冲剂,例如氯化钠、柠檬酸钠或柠檬酸等等渗剂。喷雾剂的制备方法在例如美国专利No.2,868,691号和美国专利No.3,095,355号中有详细记载。
作为本发明的用于非经口给药的注射剂,包括无菌的水性和/或非水性的溶液剂、悬浮剂、乳浊剂。作为水性的溶液剂、悬浮剂,包括例如注射用蒸馏水和生理食盐水。作为非水溶性的溶液剂、悬浮剂,有例如丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、乙醇等醇类、POLYSORBATE80(注册商标)等。另外,也可以将无菌的水性和非水性的溶液剂、悬浮剂和乳浊剂混合使用。这种组合物还可以包含防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(例如乳糖)、溶解辅助剂(例如谷氨酸或天冬氨酸)等辅助剂。可采用用滤掉细菌的过滤器进行过滤、配合杀菌剂或进行照射来将其无菌化。而且也可以将它们制成无菌的固体组合物,例如冻结干燥品在使用之前,将其溶解于无菌化的或无菌的注射用蒸馏水或其他溶剂中来使用。
作为用于非经口给药的其他组合物,含有一种或一种以上的活性物质,包括按照常规方法配方的外溶液剂、软膏、涂布剂、用于直肠内给药的栓剂和用于阴道内给药的阴道栓剂等。
实施发明的最佳方案
以下,用参考例和实施例详细说明本发明,但本发明不受它们的限定。
色谱分离、TLC数据中的括号内的溶剂,为所使用的洗脱溶剂或展开溶剂,比例为体积比。NMR数据中的括号内的溶剂为测定时所使用的溶剂。
参考例1
3-环己基-3-氧代-丙腈
在-50~-40℃下,向氨基钠(1.87g)的四氢呋喃(10ml)溶液中滴入乙腈(2.72ml)后,加入环己烷羧酸甲酯(2.86ml),在-20℃下搅拌1小时。将反应混合物加入到冷盐酸中,用醋酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和食盐水顺次洗涤,用无水硫酸镁干燥后,减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=4∶1)精制,获得具有下述物性值的标题化合物(0.91g)。
TLC:Rf0.33(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ3.50(s,2H),2.55(m,1H),2.00-1.60(m,5H),1.50-1.10(m,5H)。
实施例1
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮
将参考例1中制备的化合物(890mg)加入到浓硫酸(2ml)中,在0℃下滴入2-甲基-1-苯基丙-2-醇(1061mg)的苯(1ml)溶液,在60℃下搅拌30分钟。冰冷下,用氢氧化钠水溶液中和反应混合物,用醋酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和食盐水顺次洗涤,用无水硫酸镁干燥后,减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=9∶1)精制,获得具有下述物性值的本发明化合物(1170mg)。
TLC:Rf0.36(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.32(br.,1H),7.71(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.39(ddd,J=8.0,8.0,1.5Hz,1H),7.28(ddd,J=8.0,8.0,1.5Hz,1H),7.16(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),5.64(s,1H),2.84(s,2H),2.39(m,1H),2.00-1.20(m,10H),1.29(s,6H)。
实施例1(1)~实施例1(81)
使用参考例1中制备的化合物或其相应的腈衍生物与2-甲基-1-苯基丙-2-醇或其相应的醇衍生物,进行与实施例1相同的操作,获得以下示出的本发明化合物。
实施例1(1)
TLC:Rf0.18(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.95(br.,1H),8.10(d,J=8.0Hz,2H),7.99(d,J=8.0Hz,2H),7.83(d,J=7.5Hz,1H),7.45(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.35(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.22(d,J=7.5Hz,1H),6.33(s,1H),3.94(s,3H),2.91(s,2H),1.37(s,6H)。
实施例1(2)
TLC:Rf0.38(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.27(br.,1H),7.70(m,1H),7.45-7.10(m,3H),5.66(s,1H),2.84(s,2H),2.83(m,1H),2.00-1.50(m,8H),1.29(s,6H)。
实施例1(3)
TLC:Rf0.33(醋酸乙酯∶己烷=1∶4);
NMR(CDCl3):δ11.58(br.,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.50-7.15(m,7H),5.90(s,1H),2.91(s,2H),2.51(s,3H),1.37(s,6H)。
实施例1(4)
TLC:Rf0.33(醋酸乙酯∶己烷=1∶4);
NMR(CDCl3):δ11.84(br.,1H),7.90-7.70(m,3H),7.50-7.15(m,5H),6.32(s,1H),2.90(s,2H),2.42(s,3H),1.36(s,6H)。
实施例1(5)
TLC:Rf0.33(醋酸乙酯∶己烷=1∶4);
NMR(CDCl3):δ11.80(br.,1H),7.86(d,J=8.0Hz,2H),7 83(m,1H),7.50-7.20(m,3H),7.24(d,J=8.0Hz,2H),6.33(s,1H),2.90(s,2H),2.40(s,3H),1.36(s,6H)。
实施例1(6)
TLC:Rf0.37(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ11.59(br.,1H),7.84(m,1H),7.49(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),7.50-7.15(m,3H),7.04(dd,J=3.5,1.0Hz,1H),6.49(dd,J=3.5,2.0Hz,1H),6.30(s,1H),2.90(s,2H),1.34(s,6H)。
实施例1(7)
TLC:Rf0.25(己烷∶醋酸乙酯=5∶1);
NMR(CDCl3):δ11.55(br,1H),7.72(d,J=7.5Hz,1H),7.57-7.52(m,1H),7.45-7.38(m,2H),7.33-7.26(m,3H),7.21(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),5.97(s,1H),2.92(s,2H),1.38(s,6H)。
实施例1(8)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(噻吩-2-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.54(醋酸乙酯∶己烷=1∶2);
NMR(CDCl3):δ11.51(br.,1H),7.81(d,J=7.0Hz,1H),7.64(d,J=3.0Hz,1H),7.50-7.30(m,3H),7.21(d,J=7.0Hz,1H),7.10(dd,J=3.0,3.0Hz,1H),6.21(s,1H),2.89(s,2H),1.34(s,6H)。
实施例1(9)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(3-氯苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.46(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.85(br,1H),7.92-7.91(m,1H),7.84-7.80(m,2H),7.47-7.34(m,4H),7.22(d,J=7.0Hz,1H),6.26(s,1H),2.91(s,2H),1.37(s,6H)。
实施例1(10)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环丁基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.43(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ11.34(br.,1H),7.69(d,J=7.0Hz,1H),7.45-7.20(m,2H),7.16(d,J=7.0Hz,1H),5.56(s,1H),3.26(m,1H),2.84(s,2H),2.45-1.70(m,6H),1.30(s,6H)。
实施例1(11)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.50(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ11.23(br.,1H),6.70(d,J=8.0Hz,1H),7.45-7.20(m,2H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),5.60(s,1H),2.84(s,2H),2.45(m,1H),2.00-1.30(m,12H),1.29(s,6H)。
实施例1(12)
TLC:Rf0.48(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.82(br,1H),7.91-7.87(m,2H),7.81(d,J=8.0Hz,1H),7.47-7.32(m,4H),7.22(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),6.27(s,1H),2.91(s,2H),1.37(s,6H)。
实施例1(13)
TLC:Rf0.34(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.48(br.,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.45-7.25(m,2H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),5.79(s,1H),2.84(s,2H),2.05(m,3H),1.91(m,6H),1.75(m,6H),1.29(s,6H)。
实施例1(14)
(Z)-2-(3,3,5-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.24(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.92(br.,1H),7.95(m,2H),7.71(d,J=7.5Hz,1H),7.50-7.40(m,3H),7.32(d,J=7.5Hz,1H),7.23(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),6.32(s,1H),2.83(s,2H),2.32(s,3H),1.37(s,6H)。
实施例1(15)
(Z)-2-(3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.27(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.83(br.,1H),7.95(m,2H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.50-7.40(m,3H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),7.01(s,1H),6.30(s,1H),2.85(s,2H),2.39(s,3H),1.35(s,6H)。
实施例1(16)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(萘-2-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.26(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.95(br.,1H),8.46(s,1H),8.07(dd,J=8.5,1.0Hz,1H),8.00-7.80(m,4H),7.60-7.20(m,5H),6.49(s,1H),2.93(s,2H),1.39(s,6H)。
实施例1(17)
TLC:Rf0.28(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.74(br,1H),7.98-7.91(m,2H),7.83(d,J=7.0Hz,1H),7.45-7.29(m,2H),7.21(d,J=7.5Hz,1H),6.97-6.91(m,2H),6.31(s,1H),3.86(s,3H),2.89(s,2H),1.35(s,6H)。
实施例1(18)
TLC:Rf0.48(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.83(br,1H),7.83(d,J=8.0Hz,1H),7.55-7.29(m,5H),7.22(d,J=7.5Hz,1H),7.03-6.97(m,1H),6.32(s,1H),3.88(s,3H),2.91(s,2H),1.37(s,6H)。
实施例1(19)
TLC:Rf0.52(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.78(br,1H),7.98-7.91(m,2H),7.81(d,J=7.5Hz,1H),7.47-7.30(m,2H),7.21(d,J=7.0Hz,1H),7.14-7.05(m,2H),6.27(s,1H),2.90(s,2H),1.36(s,6H)。
实施例1(20)
TLC:Rf0.38(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ11.84(br.,1H),7.96(m,2H),7.62(s,1H),7.50-7.40(m,3H),7.24(d,J=7.5Hz,1H),7.10(d,J=7.5Hz,1H),6.32(s,1H),2.85(s,2H),2.42(s,3H),1.35(s,6H)。
实施例1(21)
TLC:Rf0.27(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.78(br.,1H),8.50(m,1H),7.90-7.80(m,2H),7.75-7.65(m,2H),7.55-7.15(m,6H),6.09(s,1H),2.94(s,2H),1.41(s,6H)。
实施例1(22)
TLC:Rf0.38(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.69(br,1H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.67(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.43-7.29(m,3H),7.19(dd,J=7.0,0.5Hz,1H),7.03-6.95(m,2H),6.27(s,1H),3.91(s,3H),2.89(s,2H),1.36(s,6H)。
实施例1(23)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-氟苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.59(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.79(br,1H),7.86(ddd,J=8.0,8.0,2.0Hz,1H),7.79(d,J=7.0Hz,1H),7.45-7.30(m,3H),7.24-7.18(m,2H),7.10(ddd,J=11.5,8.0,1.0Hz,1H),6.30(s,1H),2.91(s,2H),1.37(s,6H)。
实施例1(24)
TLC:Rf0.63(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.84(br,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=10.0Hz,1H),7.47-7.33(m,3H),7.22(d,J=7.5Hz,1H),7.17-7.10(m,1H),6.27(s,1H),2.91(s,2H),1.37(s,6H)。
实施例1(25)
A和B以5∶4的混合物形式而被获得。
TLC:Rf0.29(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ13.05(br.,A的1H),7.92(m,A的2H),7.81(m,A的1H),7.60-7.10(m,A的6H和B的9H),4.80(q,J=7.0Hz,B的1H),2.84(s,A的2H),2.58(s,B的2H),2.56(d,J=7.0Hz,B的3H),2.10(s,A的3H),1.27(s,A的6H),1.08(s,B的3H),0.97(s,B的3H)。
实施例1(26)
TLC:Rf0.58(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ12.21(br,1H),7.99-7.94(m,2H),7.82(d,J=7.0Hz,1H),7.47-7.28(m,5H),7.21(d,J=7.0Hz,1H),6.35(s,1H),2.91(s,2H),1.80-1.30(m,10H)。
实施例1(27)
TLC:Rf0.54(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ12.03(br,1H),7.98-7.93(m,2H),7.82(d,J=7.5Hz,1H),7.47-7.29(m,5H),7.23(d,J=7.5Hz,1H),6.34(s,1H),2.98(s,2H),1.95-1.62(m,8H)。
实施例1(28)
(Z)-2-(螺[3,4-二氢-(2H)-异喹啉-3,1′-环庚烷]-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.41(己烷∶醋酸乙酯=5∶1);
NMR(CDCl3):δ12.16(br,1H),7.99-7.94(m,2H),7.82(d,J=7.5Hz,1H),7.47-7.29(m,5H),7.20(d,J=7.0Hz,1H),6.33(s,1H),2.92(s,2H),1.91-1.45(m,12H)。
实施例1(29)
TLC:Rf0.35(己烷∶醋酸乙酯=5∶1);
NMR(CDCl3):δ11.98(br,1H),7.99-7.94(m,2H),7.82(d,J=7.5Hz,1H),7.45-7.29(m,5H),7.21(d,J=7.0Hz,1H),6.36(s,1H),2.90(s,2H),1.70-1.58(m,4H),0.95(t,J=7.5Hz,6H)。
实施例1(30)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(3-甲氧羰基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.19(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.91(br.,1H),8.60(dd,J=1.5,1.5Hz,1H),8.20-8.10(m,2H),7.86(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.60-7.20(m,4H),6.36(s,1H),3.95(s,3H),2.92(s,2H),1.38(s,6H)。
实施例1(31)
(Z)-2-(螺[3,4-二氢-(2H)-异喹啉-3,1′-环丁烷]-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.35(己烷∶醋酸乙酯=5∶1);
NMR(CDCl3):δ11.99(br,1H),7.97-7.94(m,2H),7.80(d,J=7.5Hz,1H),7.47-7.41(m,4H),7.37-7.26(m,2H),6.34(s,1H),3.09(s,2H),2.33-2.23(m,2H),2.18-2.09(m,2H),1.96-1.79(m,2H)。
实施例1(32)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(喹啉-6-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.22(醋酸乙酯∶己烷=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.99(br.,1H),8.95(dd,J=4.0,1.5Hz,1H),8.44(d,J=1.5Hz,1H),8.30(dd,J=9.0,1.5Hz,1H),8.27(m,1H),8.15(d,J=9.0Hz,1H),7.90(m,1H),7.50-7.20(m,4H),6.47(s,1H),2.94(s,2H),1.40(s,6H)。
实施例1(33)
(Z)-2-(螺[3,4-二氢-(2H)-异喹啉-3,4′-3,4,5,6-四氢吡喃]-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.49(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ12.41(br,1H),7.99-7.94(m,2H),7.83(d,J=7.0Hz,1H),7.48-7.23(m,6H),6.39(s,1H),3.90-3.84(m,4H),2.96(s,2H),1.80-1.73(m,4H)。
实施例1(34)
(Z)-2-(螺[3,4-二氢-(2H)-异喹啉-3,4′-1′-甲基哌啶]-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.27(氯仿∶甲醇=10∶1);
NMR(CDCl3):δ12.22(br,1H),7.98-7.95(m,2H),7.82(d,J=7.5Hz,1H),7.46-7.41(m,4H),7.34(t,J=7.5Hz,1H),7.24(d,J=7.5Hz,1H),6.36(s,1H),2.92(s,2H),2.73-2.69(m,2H),2.53-2.45(m,2H),2.38(s,3H),1.81-1.77(m,4H)。
实施例1(35)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-三氟甲基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.19(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.42(br.,1H),7.75-7.15(m,8H),5.82(s,1H),2.92(s,2H),1.38(s,6H)。
实施例1(36)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(3-三氟甲基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.47(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ11.92(br.,1H),8.21(s,1H),8.12(d,J=8.0Hz,1H),7.85(d,J=7.5Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.57(d,J=7.5Hz,1H),7.55-7.20(m,3H),6.31(s,1H),2.93(s,2H),1.39(s,6H)。
实施例1(37)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-三氟甲基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.27(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.93(br.,1H),8.03(d,J=8.0Hz,2H),7.83(m,1H),7.69(d,J=8.0Hz,2H),7.50-7.20(m,3H),6.30(s,1H),2.92(s,2H),1.38(s,6H)。
实施例1(38)
TLC:Rf0.46(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ12.06(br.,1H),7.88(m,2H),7.50-7.35(m,3H),7.03(s,1H),6.86(s,1H),6.11(s,1H),2.79(s,2H),2.65(s,3H),2.34(s,3H),1.30(s,6H)。
实施例1(39)
TLC:Rf0.36(醋酸乙酯∶己烷=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.89(br.,1H),9.16(dd,J=2.0,0.5Hz,1H),8.66(dd,J=5.0,2.0Hz,1H),8.22(ddd,J=8.0,2.0,2.0Hz,1H),7.83(m,1H),7.50-7.20(m,4H),6.29(s,1H),2.92(s,2H),1.38(s,6H)。
实施例1(40)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(吡啶-4-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.34(醋酸乙酯∶己烷=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.98(br.,1H),8.72(d,J=6.0Hz,2H),7.82(m,1H),7.75(d,J=6.0Hz,2H),7.50-7.20(m,3H),6.29(s,1H),2.92(s,2H),1.38(s,6H)。
实施例1(41)
(Z)-2-(8-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.36(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ12.28(br.,1H),7.93(m,2H),7.50-7.35(m,3H),7.35(dd,J=7.0,7.0Hz,1H),6.96(s,1H),6.92(d,J=7.0Hz,1H),6.81(d,J=7.0Hz,1H),3.97(s,3H),2.85(s,2H),1.34(s,6H)。
实施例1(42)
(Z)-2-(6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.28(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ11.84(br.,1H),7.93(m,2H),7.77(d,J=9.0Hz,1H),7.50-7.35(m,3H),6.85(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),6.72(d,J=2.5Hz,1H),6.25(s,1H),3.87(s,3H),2.86(s,2H),1.36(s,6H)。
实施例1(43)
TLC:Rf0.14(水∶甲醇∶氯仿=1∶10∶50);
NMR(CDCl3):δ12.40(s,1H),7.96(m,2H),7.82(d,J=7.5Hz,1H),7.50-7.20(m,6H),6.39(s,1H),3.12(m,4H),2.96(s,2H),1.83(m,4H)。
实施例1(44)
TLC:Rf0.24(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.52(br.,1H),7.64(d,J=7.5Hz,1H),7.45-6.95(m,6H),5.71(s,1H),2.92(s,2H),2.33(s,6H),1.38(s,6H)。
实施例1(45)
TLC:Rf0.50(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ12.04(br,1H),7.98-7.93(m,2H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.46-7.20(m,6H),6.35(s,1H),4.15(q,J=7.0Hz,2H),2.98(s,2H),2.55-2.42(m,1H),2.03-1.50(m,8H),1.27(t,J=7.0Hz,3H)。
(该化合物由于乙氧羰基所键合的碳*的存在而存在有2个立体异构体。该化合物相当于薄层硅胶上低极性侧的化合物。另外,该化合物的高极性侧的化合物为实施例1(46)中记载的化合物。)
实施例1(46)
TLC:Rf0.36(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ12.26(br,1H),7.98-7.90(m,2H),7.82(d,J=7.0Hz,1H),7.57-7.27(m,5H),7.21(d,J=6.5Hz,1H),6.34(s,1H),4.15(q,J=7.0Hz,2H),2.89(s,2H),2.34-2.25(m,1H),1.98-1.40(m,8H),1.27(t,J=7.0Hz,3H)。
(该化合物由于乙氧羰基所键合的碳*的存在而存在有2个立体异构体。该化合物相当于薄层硅胶上高极性侧的化合物。另外,该化合物的低极性侧的化合物为实施例1(46)中记载的化合物。)
实施例1(47)
TLC:Rf0.35(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.32(br.,1H),7.72(m,1H),7.45-7.10(m,3H),5.61(s,1H),2.84(m,2H),2.55(m,1H),1.70-1.20(m,22H),1.29(s,6H)。
实施例1(48)
TLC:Rf0.26(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.78(br.,1H),7.89(d,J=8.5Hz,2H),7.82(m,1H),7.45(d,J=8.5Hz,2H),7.45-7.15(m,3H),6.33(s,1H),2.90(m,2H),1.36(s,6H),1.35(s,9H)。
实施例1(49)
(Z)-2-(螺[3,4-二氢-(2H)-异喹啉-3,1′-4′-氧代环己烷]-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.38(醋酸乙酯∶己烷=1∶1);
NMR(CDCl3):δ12.63(br.,1H),7.96(m,2H),7.87(m,1H),7.50-7.20(m,6H),6.45(s,1H),3.04(s,2H),2.77(m,2H),2.39(m,2H),2.17(m,2H),1.93(m,2H)。
实施例1(50)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(哌啶-4-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.18(水∶甲醇∶氯仿=1∶10∶50);
NNR(CDCl3):δ11.31(br.,1H),7.70(m,1H),7.45-7.15(m,3H),5.64(s,1H),3.17(dt,J=12.0,3.5Hz,2H),2.85(s,2H),2.67(dt,J=3.5,12.0Hz,2H),2.42(tt,J=12.0,4.0Hz,1H),1.86(m,2H),1.68(m,2H),1.30(s,6H)。
实施例1(51)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-异丙基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.38(己烷∶醋酸乙酯=4∶1);
NMR(CDCl3):δ11.78(s,1H),7.88(d,J=8.0Hz,2H),7.86-7.80(m,1H),7.44-7.18(m,3H),7.28(d,J=8.0Hz,2H),6.32(s,1H),3.02-2.81(m,1H),2.89(s,2H),1.36(s,6H),1.28(d,J=8.0Hz,6H)。
实施例1(52)
TLC:Rf0.42(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.21(br.,1H),7.71(d,J=7.5Hz,1H),7.45-7.20(m,2H),7.16(d,J=7.5Hz,1H),5.60(s,1H),2.84(s,2H),2.51(m,1H),2.00-1.40(m,14H),1.29(s,6H)。
实施例1(53)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(1-甲基环己基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.44(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.36(br.,1H),7.70(m,1H),7.45-7.10(m,3H),5.83(s,1H),2.84(s,2H),2.10-1.95(m,2H),1.65-1.20(m,8H),1.30(s,6H),1.15(s,3H)。
实施例1(54)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-乙基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.35(己烷∶醋酸乙酯=4∶1);
NMR(CDCl3):δ11.80(bs,1H),7.90-7.80(m,3H),7.46-7.18(m,5H),6.33(s,1H),2.89(s,2H),2.70(q,J=7.8Hz,2H),1.36(s,6H),1.27(t,J=7.8Hz,3H)。
实施例1(55)
TLC:Rf0.20(己烷∶醋酸乙酯=4∶1);
NMR(CDCl3):δ11.79(bs,1H),7.89-7.81(m,3H),7.46-7.19(m,5H),6.33(s,1H),2.90(s,2H),2.66(t,J=7.4Hz,2H),1.63(m,2H),1.39(m,2H),1.36(s,6H),0.93(t,J=7.4Hz,3H)。
实施例1(56)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(1-苯基环己基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.37(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.12(br.,1H),7.50-7.10(m,9H),5.55(s,1H),2.78(s,2H),2.45-2.30(m,2H),2.15-2.00(m,2H),1.80-1.30(m,6H),1.26(s,6H)。
实施例1(57)
TLC:Rf0.33(己烷∶醋酸乙酯=4∶1);
NMR(CDCl3):δ11.79(bs,1H),7.87(d,J=8.0Hz,2H),7.82(m,1H),7.46-7.19(m,3H),7.24(d,J=8.0Hz,2H),6.33(s,1H),2.90(s,2H),2.64(t,J=7.4Hz,2H),1.69(m,2H),1.36(s,6H),0.95(t,J=7.4Hz,3H)。
实施例1(58)
2-(3,3-二甲基-3,4-二氢异喹啉-1-基)-1-苯基丁烷-1-酮
TLC:Rf0.42(己烷∶醋酸乙酯=4∶1);
NMR(CDCl3):δ7.95-7.91(m,2H),7.59-7.10(m,7H),4.60(m,1H),2.57(s,2H),2.21(m,1H),1.98(m,1H),1.09(s,3H),1.02(t,J=8.0Hz,3H),1.00(s,3H)。
实施例1(59)
2-(3,3-二甲基-3,4-二氢异喹啉-1-基)-1-苯基戊烷-1-酮
TLC:Rf0.44(己烷∶醋酸乙酯=4∶1);
NMR(CDCl3):δ8.06-7.91(m,3H),7.59-7.24(m,5H),7.11(m,1H),4.69(dd,J=7.5,6.0Hz,1H),2.61(s,2H),2.20(m,1H),1.85(m,1H),1.40(m,2H),1.05(s,3H),1.00(s,3H),0.98(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例1(60)
TLC:Rf0.37(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.25(br.,1H),7.70(m,1H),7.45-7.10(m,3H),5.65(s,1H),2.83(s,2H),2.50(dt,J=11.0,4.5Hz,1H),2.28(m,1H),1.90-1.10(m,8H),1.29(s,3H),1.28(s,3H),0.90(d,J=7.0Hz,3H)。
实施例1(61)
TLC:Rf0.35(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.38(br.,1H),7.71(m,1H),7.45-7.10(m,3H),5.60(s,1H),2.84(s,2H),2.00-0.90(m,10H),1.30(s,6H),0.88(d,J=7.5Hz,3H)。
实施例1(62)
TLC:Rf0.39(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.27(br.,1H),7.71(m,1H),7.45-7.10(m,3H),5.68(s,1H),2.84(s,2H),2.59(m,1H),2.10-1.10(m,9H),1.29(s,6H),0.98(d,J=7.0Hz,3H)。
实施例1(63)
TLC:Rf0.34(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.34(br.,1H),7.71(m,1H),7.45-7.10(m,3H),5.64(s,1H),2.84(s,2H),2.39(m,1H),1.95-0.80(m,9H),1.29(s,6H),0.92(d,J=6.5Hz,3H)。
实施例1(64)
(Z)-顺-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-甲基环己基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.43(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.30(br.,1H),7.70(m,1H),7.45-7.10(m,3H),5.68(s,1H),2.84(s,2H),2.38(m,1H),2.00-1.30(m,9H),1.29(s,6H),0.97(d,J=7.0Hz,3H)。
实施例1(65)
(Z)-反-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-甲基环己基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.37(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.33(br.,1H),7.70(m,1H),7.45-7.10(m,3H),5.64(s,1H),2.84(s,2H),2.24(tt,J=12.0,3.5Hz,1H),2.00-0.90(m,9H),1.29(s,6H),0.90(d,J=6.5Hz,3H)。
实施例1(66)
TLC:Rf0.25(己烷∶醋酸乙酯=4∶1);
NMR(CDCl3):δ11.55(bs,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.49-7.20(m,3H),5.80(s,1H),2.90(s,2H),2.66(s,3H),2.50(s,3H),1.36(s,6H)。
实施例1(67)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.54(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.83(br,1H),8.00-7.95(m,2H),7.82(d,J=7.5Hz,1H),7.45(t,J=7.5Hz,1H),7.35(t,J=7.5Hz,1H),7.27-7.21(m,3H),6.27(s,1H),2.91(s,2H),1.37(s,6H)。
实施例1(68)
TLC:Rf0.50(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.82(br,1H),7.95-7.92(m,2H),7.75(d,J=8.0Hz,1H),7.47-7.40(m,3H),7.32(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.22(d,J=2.0Hz,1H),6.23(br,1H),2.88(s,2H),1.37(s,6H)。
实施例1(69)
TLC:Rf0.61(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.83(br,1H),7.96-7.92(m,2H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.48-7.42(m,3H),7.32-7.26(m,1H),6.31(br,1H),3.03(s,2H),1.39(s,6H)。
实施例1(70)
TLC:Rf0.48(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.81(br,1H),7.97-7.93(m,2H),7.78(d,J=2.0Hz,1H),7.48-7.43(m,3H),7.41(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.17(d,J=8.0Hz,1H),6.23(br,1H),2.88(s,2H),1.37(s,6H)。
实施例1(71)
TLC:Rf0.37(己烷∶醋酸乙酯=4∶1);
NMR(CDCl3):δ11.65(bs,1H),8.11-8.08(m,2H),7.96(d,J=7.6Hz,1H),7.49-7.36(m,5H),7.20(d,J=7.6Hz,1H),6.72(bs,1H),2.91(s,2H),2.79(s,3H),1.38(s,6H)。
实施例1(72)
TLC:Rf0.45(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.80(br,1H),7.96-7.93(m,2H),7.51(dd,J=9.5,2.5Hz,1H),7.48-7.41(m,3H),7.22-7.11(m,2H),6.24(br,1H),2.87(s,2H),1.37(s,6H)。
实施例1(73)
TLC:Rf0.45(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.83(br,1H),7.96-7.92(m,2H),7.82(dd,J=8.5,5.5Hz,1H),7.48-7.40(m,3H),7.04(ddd,J=8.5,8.5,3.0Hz,1H),6.94(dd,J=8.5,3.0Hz,1H),6.23(br,1H),2.90(s,2H),1.38(s,6H)。
实施例1(74)
TLC:Rf0.54(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.80(br,1H),7.96-7.93(m,2H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.47-7.40(m,3H),7.35-7.30(m,1H),7.19(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),6.31(br,1H),2.93(s,2H),1.39(s,6H)。
实施例1(75)
TLC:Rf0.37(己烷∶醋酸乙酯=4∶1);
NMR(CDCl3):δ11.56(bs,1H),8.00-7.97(m,2H),7.77(d,J=7.8Hz,1H),7.46-7.42(m,4H),7.36(m,1H),7.22(d,J=7.5Hz,1H),6.08(s,1H),2.91(s,2H),2.85(s,3H),1.37(s,6H)。
实施例1(76)
TLC:Rf0.54(己烷∶醋酸乙酯=4∶1);
NMR(CDCl3):δ11.39(bs,1H),7.70(d,J=7.5Hz,1H),7.36(m,1H),7.28(m,1H),7.16(d,J=7.5Hz,1H),5.73(s,1H),2.83(s,2H),1.81-1.76(m,6H),1.56(s,2H),1.44-1.38(m,6H),1.28(s,6H),1.23-1.16(m,4H),1.11-1.07(m,2H),0.88(t,J=7.0Hz,3H)。
实施例1(77)
TLC:Rf0.52(己烷∶醋酸乙酯=4∶1);
NMR(CDCl3):δ11.32(bs,1H),7.71(d,J=7.8Hz,1H),7.39(m,1H),7.33(m,1H),7.17(d,J=7.2Hz,1H),5.64(s,1H),2.84(s,2H),2.05(m,1H),1.92(m,2H),1.86(m,2H),1.45(m,2H),1.28(s,6H),1.18-1.01(m,3H),0.86(s,9H)。
实施例1(78)
TLC:Rf0.35(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.80(br,1H),7.96(m,2H),7.81(m,1H),7.55-7.40(m,5H),7.32(m,1H),6.30(br.,1H),1.50-1.00(m,12H)。
实施例1(79)
TLC:Rf0.45(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ12.22(br,1H),7.99(m,2H),7.81(m,1H),7.50-7.40(m,5H),7.32(m,1H),6.32(br.,1H),2.20-1.00(m,16H)。
实施例1(80)
TLC:Rf0.59(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(DMSO-d6):δ11.91(br,1H),8.00-7.97(m,2H),7.48-7.41(m,4H),6.91(s,1H),6.36(s,1H),3.88(s,3H),3.83(s,3H),2.84(s,2H),1.28(s,6H)。
实施例1(81)
TLC:Rf0.49(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ11.92(br,1H),7.97(m,2H),7.84(d,J=8.0Hz,1H),7.55-7.30(m,6H),6.33(br.,1H),2.00-1.10(m,14H)。
实施例2
在室温下,向实施例1(2)中制备的化合物(1132mg)的二噁烷(5ml)溶液中滴入4M氯化氢二噁烷溶液(2ml)。减压下浓缩反应混合物。残渣用己烷洗涤,获得具有下述物性值的本发明化合物(1212mg)。
TLC:Rf0.38(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ14.48(br.,1H),7.68(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.62(d,J=7.5Hz,1H),7.46(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.34(d,J=7.5Hz,1H),4.35(br.,2H),3.26(m,1H),3.06(s,2H),2.20-1.55(m,8H),1.59(s,6H)。
实施例2(1)~实施例2(5)
使用实施例1(11)、实施例1(25)、实施例1(50)、实施例1(58)和实施例1(59)中制备的化合物代替实施例1(2)中制备的化合物,进行与实施例2同样的操作,获得以下示出的本发明化合物。
实施例2(1)
2-(3,3-二甲基-3,4-二氢异喹啉-1-基)-1-环庚基乙烷-1-酮·盐酸盐
TLC:Rf0.40(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ7.67(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.61(d,J=7.5Hz,1H),7.45(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.34(d,J=7.5Hz,1H),4.75(br.,2H),3.05(s,2H),2.93(m,1H),2.06(m,2H),1.85-1.50(m,10H),1.58(s,6H)。
实施例2(2)
TLC:Rf0.29(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ8.13(m,2H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.60(ddd,J=8.0,8.0,1.0Hz,1H),7.55-7.35(m,4H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),6.31(q,J=7.0Hz,1H),3.03(d,J=16.5Hz,1H),2.85(d,J=16.5Hz,1H),1.81(d,J=7.0Hz,3H),1.71(s,3H),1.46(s,3H)。
实施例2(3)
TLC:Rf0.18(水∶甲醇∶氯仿=1∶10∶50);
NMR(DMS0-d6):δ11.19(br.,1H),9.02(br.,1H),8.75(br.,1H),7.80(d,J=7.5Hz,1H),7.47(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.34(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.29(d,J=7.5Hz,1H),5.73(s,1H),3.25(m,2H),2.95-2.80(m,4H),2.56(m,1H),1.95-1.65(m,4H),1.22(s,6H)。
实施例2(4)
2-(3,3-二甲基-3,4-二氢异喹啉-1-基)-1-苯基丁烷-1-酮·盐酸盐
TLC:Rf0.77(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ8.21-8.16(m,2H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.65-7.34(m,5H),7.25(d,J=8.6Hz,1H),6.20(dd,J=6.2,5.8Hz,1H),3.00(d,J=16.6Hz,1H),2.86(d,J=16.6Hz,1H),2.56(m,1H),2.13(m,1H),1.70(s,3H),1.48(s,3H),1.15(t,J=7.4Hz,3H)。
实施例2(5)
TLC:Rf0.36(己烷∶醋酸乙酯=4∶1);
NMR(CDCl3):δ8.20(m,2H),7.88(d,J=7.6Hz,1H),7.64-7.35(m,5H),7.24(d,J=7.0Hz,1H),6.24(dd,J=6.0,6.2Hz,1H),3.01(d,J=16.8Hz,1H),2.83(d,J=16.8Hz,1H),2.48(m,1H),1.99(m,1H),1.80(m,1H),1.71(s,3H),1.45(s,3H),1.35(m,1H),0.99(t,J=7.4Hz,3H)。
参考例2
在0℃下,将2-甲基-1-苯基丙-2-醇(7.0g)和乙腈(1.62ml)的苯(7.0ml)溶液滴入浓硫酸(10ml)中,在室温下搅拌24小时。将反应混合物滴入冰和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中,中和后,用醋酸乙酯萃取2次。萃取液用无水硫酸镁干燥后,减压下浓缩。向残渣中加入乙醚使其溶解后,用1N盐酸和2N盐酸萃取。萃取液用乙醚洗涤后,加入5N氢氧化钠水溶液,用乙醚萃取2次。萃取液用水和饱和食盐水顺次洗涤,用无水硫酸镁干燥后,减压下浓缩,获得具有下述物性值的标题化合物(2.53g)。
TLC:Rf0.22(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ7.48(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.35(dt,J=1.5,7.5Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),7.14(d,J=7.5Hz,1H),2.69(s,2H),2.38(s,3H),1.20(s,6H)。
实施例3
在0℃下,向二异丙胺(0.43ml)的四氢呋喃(5ml)溶液中滴入正丁基锂(1.6M己烷溶液,2.15ml),在0℃下搅拌30分钟。在-78℃下,向反应混合物中滴入参考例2中制备的化合物(478mg)的四氢呋喃(2ml)溶液,在-78℃下搅拌90分钟。向反应混合物中滴入3-氰基苯甲酰氯(571mg)的四氢呋喃(2ml)溶液,一边花90分钟缓慢升温至-10℃一边进行搅拌。向反应混合物中加入水,用乙醚萃取2次。萃取液用1N盐酸、水和饱和食盐水顺次洗涤,用无水硫酸镁干燥后,减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=30∶1→10∶1)精制,获得具有下述物性值的本发明化合物(61mg)。
TLC:Rf0.49(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.89(br,1H),8.22(dd,J=1.5,1.5Hz,1H),8.17(ddd,J=7.5,1.5,1.5Hz,1H),7.83(d,J=7.0Hz,1H),7.71(ddd,J=7.5,1.5,1.5Hz,1H),7.55(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.47(t,J=7.0Hz,1H),7.38(t,J=7.0Hz,1H),7.24(d,J=7.0Hz,1H),6.25(s,1H),2.93(s,2H),1.38(s,6H)。
实施例3(1)~实施例3(4)
使用4-氰基苯甲酰氯、2-三氟甲氧基苯甲酰氯、2-氰基苯甲酰氯或3-三氟甲氧基苯甲酰氯代替3-氰基苯甲酰氯,进行与实施例3同样的操作,获得以下示出的本发明化合物。
实施例3(1)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.47(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.96(br,1H),8.02(d,J=8.5Hz,2H),7.81(d,J=7.5Hz,1H),7.72(d,J=8.5Hz,2H),7.47(t,J=7.5Hz,1H),7.36(t,J=7.5Hz,1H),7.24(d,J=7.5Hz,1H),6.28(s,1H),2.92(s,2H),1.38(s,6H)。
实施例3(2)
TLC:Rf0.69(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.65(br,1H),7.79-7.72(m,2H),7.45-7.25(m,5H),7.21(d,J=7.5Hz,1H),6.12(s,1H),2.92(s,2H),1.38(s,6H)。
实施例3(3)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-氰基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.44(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.76(br,1H),7.87(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.81(d,J=7.0Hz,1H),7.76(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.62(dt,J=1.5,7.5Hz,1H),7.52-7.42(m,2H),7.34(t,J=7.0Hz,1H),7.22(d,J=7.0Hz,1H),6.21(s,1H),2.92(s,2H),1.39(s,6H)。
实施例3(4)
TLC:Rf0.53(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.87(br,1H),7.88-7.80(m,3H),7.48-7.43(m,2H),7.36(t,J=7.5Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),7.23(d,J=7.5Hz,1H),6.27(s,1H),2.92(s,2H),1.38(s,6H)。
实施例4
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-羧基苯基)乙烷-1-酮
将实施例1(1)中制备的化合物(662mg)溶解到甲醇(5ml)和四氢呋喃(5ml)的混合溶剂中,在室温下加入2N氢氧化钠水溶液(5ml),在室温下搅拌3小时。反应混合物用盐酸中和,搅拌一夜。将析出的固体过滤后,干燥。固体用混合溶剂(己烷∶醋酸乙酯=1∶1)洗涤,获得具有下述物性值的本发明化合物(575mg)。
TLC:Rf0.29(甲醇∶氯仿=1∶10);
NMR(DMSO-d6):δ13.12(br.,1H),11.94(s,1H),8.09(d,7.0Hz,1H),8.09(d,J=8.5Hz,2H),7.99(d,J=8.5Hz,2H),7.52(dd,J=7.0,7.0Hz,1H),7.39(dd,J=7.0,7.0Hz,1H),7.33(d,J=7.0Hz,1H),6.50(s,1H),2.94(s,2H),1.29(s,6H)。
实施例4(1)~实施例4(3)
使用实施例1(30)、实施例1(45)或实施例1(46)中制备的化合物代替实施例1(1)中制备的化合物,进行与实施例4同样的操作,获得以下示出的本发明化合物。
实施例4(1)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(3-羧基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.37(甲醇∶氯仿=1∶10);
NMR(DMSO-d6):δ13.10(br.,1H),11.90(s,1H),8.47(dd,J=1.5,1.5Hz,1H),8.25(d,J=8.0Hz,1H),8.10-8.00(m,2H),7.65-7.30(m,4H),6.47(s,1H),2.94(s,2H),1.29(s,6H)。
实施例4(2)
TLC:Rf0.35(氯仿∶甲醇∶水=10∶1∶0.1);
NMR(CDCl3):δ12.08(br,1H),7.97-7.94(m,2H),7.83(d,J=7.5Hz,1H),7.47-7.41(m,4H),7.35(t,J=7.5Hz,1H),7.22(d,J=7.5Hz,1H),6.36(s,1H),2.99(s,2H),2.63-2.56(m,1H),2.06-1.95(m,2H),1.95-1.75(m,4H),1.75-1.60(m,2H)。
(该化合物由于羧基所键合的碳*的存在而存在有2个立体异构体。该化合物相当于薄层硅胶上低极性侧的化合物。另外,该化合物的高极性侧的化合物为实施例4(3)中记载的化合物。)
实施例4(3)
TLC:Rf0.32(氯仿∶甲醇∶水=10∶1∶0.1);
NMR(CDCl3):δ12.32(br,1H),7.95-7.92(m,2H),7.82(d,J=7.5Hz,1H),7.44-7.42(m,4H),7.34(t,J=7.5Hz,1H),7.22(d,J=7.5Hz,1H),6.33(s,1H),2.90(s,2H),2.40-2.29(m,1H),2.02-1.91(m,6H),1.52-1.43(m,2H)。
(该化合物由于羧基所键合的碳*的存在而存在有2个立体异构体。该化合物相当于薄层硅胶上高极性侧的化合物。另外,该化合物的低极性侧的化合物为实施例4(2)中记载的化合物。)
实施例5
向实施例1(18)中制备的化合物(200mg)中加入47%溴化氢水溶液(3ml),在115℃下搅拌1小时。反应混合物放冷后,滴入饱和碳酸氢钠水溶液,中和后,用醋酸乙酯萃取2次。萃取液用水洗涤,用无水硫酸镁干燥后,减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=3∶1→1∶1)精制,获得具有下述物性值的本发明化合物(147mg)。
TLC:Rf0.48(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.78(br,1H),7.81(d,J=8.0Hz,1H),7.53-7.25(m,5H),7.21(d,J=7.5Hz,1H),6.95(dd,J=8.0,3.0Hz,1H),6.30(s,1H),6.13(br,1H),2.90(s,2H),1.36(s,6H)。
实施例5(1)~实施例5(3)
使用实施例1(17)、实施例1(22)或实施例1(42)中制备的化合物代替实施例1(18)中制备的化合物,进行与实施例5同样的操作,获得以下示出的本发明化合物。
实施例5(1)
TLC:Rf0.19(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.72(br,1H),7.91-7.87(m,2H),7.82(d,J=7.0Hz,1H),7.42(t,J=7.0Hz,1H),7.33(t,J=7.0Hz,1H),7.21(d,J=7.0Hz,1H),6.90-6.85(m,2H),6.29(s,1H),2.89(s,2H),1.35(s,6H)。
实施例5(2)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-羟基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.70(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.34(br,1H),7.83(d,J=7.0Hz,1H),7.76(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.46(dt,J=1.5,8.0Hz,1H),7.40-7.31(m,2H),7.23(d,J=7.5Hz,1H),6.94(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),6.83(dt,J=1.0,8.0Hz,1H),6.34(s,1H),2.91(s,2H),1.38(s,6H)。
实施例5(3)
(Z)-2-(6-羟基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.18(醋酸乙酯∶己烷=1∶2);
NMR(DMSO-d6):δ11.84(s,1H),10.15(s,1H),8.00-7.85(m,3H),7.50-7.35(m,3H),6.73(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.67(d,J=2.5Hz,1H),6.30(s,1H),2.82(s,2H),1.27(s,6H)。
实施例6
在0℃下,向(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮(277mg;参照文献记载化合物(Khim.Geterotsikl.Soedin.,7,946-949(1994)))的四氢呋喃(5ml)溶液中顺次加入62.7%氢化钠(77mg)和碘甲烷(0.14ml)后,升温至室温,搅拌2小时。向反应混合物中顺次加入水和饱和氯化铵水溶液,用醋酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥后,减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=10∶1)精制,获得具有下述物性值的本发明化合物(110mg)。
TLC:Rf0.62(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ8.03(m,2H),7.37(tt,J=7.5,2.0Hz,1H),7.26(m,2H),7.20-7.00(m,4H),2.65(s,2H),1.64(s,6H),1.23(s,6H)。
实施例6(1)~实施例6(3)
使用1,4-二溴丁烷、1,5-二溴戊烷或2-溴-1-(2-溴代乙氧基)乙烷代替碘甲烷,进行与实施例6同样的操作,获得以下示出的本发明化合物。
实施例6(1)
1-(3,3-二甲基-3,4-二氢异喹啉-1-基)环戊基苯基酮
TLC:Rf0.66(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ7.97(m,2H),7.40-6.90(m,7H),2.57(s,2H),2.70-2.30(m,4H),1.73(m,4H),1.19(s,6H)。
实施例6(2)
1-(3,3-二甲基-3,4-二氢异喹啉-1-基)环己基苯基酮
TLC:Rf0.70(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ8.09(m,2H),7.40-7.00(m,7H),2.66(s,2H),2.40-2.05(m,4H),1.80-1.30(m,6H),1.24(s,6H)。
实施例6(3)
TLC:Rf0.41(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ8.11(m,2H),7.45-7.00(m,7H),3.80(m,4H),2.68(s,2H),2.40(m,4H),1.26(s,6H)。
实施例7
在室温下,向实施例1(49)中制备的化合物(52mg)的甲醇(3ml)溶液中加入氢硼化钠(6mg),在室温下搅拌10分钟。将反应混合物加入到水中,用醋酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥后,减压下浓缩。残渣用薄层硅胶色谱(己烷∶醋酸乙酯=5∶1)精制,获得具有下述物性值的本发明化合物(低极性体11mg,高极性体33mg)。
应予说明,该化合物由于羟基所键合的碳*的存在而存在有2个立体异构体。低极性体是指在薄层硅胶上低极性侧的化合物,高极性体是指高极性侧的化合物。
[低极性体]
TLC:Rf0.33(醋酸乙酯∶己烷=2∶1);
NMR(CDCl3):δ12.19(br.,1H),7.95(m,2H),7.82(m,1H),7.50-7.20(m,6H),6.36(s,1H),4.02(m,1H),2.97(s,2H),2.10-1.55(m,8H)。
[高极性体]
TLC:Rf0.28(醋酸乙酯∶己烷=2∶1);
NMR(CDCl3):δ12.34(br.,1H),7.96(m,2H),7.83(m,1H),7.50-7.20(m,6H),6.37(s,1H),3.66(m,1H),2.89(s,2H),2.00-1.40(m,8H)。
实施例8
在室温下,向实施例2(3)中制备的化合物(77mg)和三乙胺(0.15ml)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入乙酰氯(0.02ml),在室温下搅拌30分钟。将反应混合物加入到水中,用醋酸乙酯萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水顺次洗涤,用无水硫酸镁干燥后,减压下浓缩,获得具有下述物性值的本发明化合物(65mg)。
TLC:Rf0.72(水∶甲醇∶氯仿=1∶10∶50);
NMR(CDCl3):δ11.33(br.,1H),7.69(m,1H),7.45-7.15(m,3H),5.62(s,1H),4.65(m,1H),3.88(m,1H),3.11(m,1H),2.85(s,2H),2.75-2.40(m,2H),2.11(s,3H),2.00-1.60(m,4H),1.31(s,6H)。
实施例8(1)~实施例8(3)
使用实施例2(3)中制备的化合物或相当的胺衍生物和与乙酰氯相当的卤化物衍生物,进行与实施例8同样的操作,获得以下示出的本发明化合物。
实施例8(1)
TLC:Rf0.53(水∶甲醇∶氯仿=1∶10∶100);
NMR(CDCl3):δ12.47(s,1H),7.96(m,2H),7.84(d,J=7.5Hz,1H),7.50-7.20(m,6H),6.42(s,1H),4.35(m,1H),3.80-3.45(m,2H),3.24(m,1H),2.94(s,2H),2.11(s,3H),1.90-1.50(m,4H)。
实施例8(2)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.34(醋酸乙酯∶己烷=1∶2);
NMR(CDCl3):δ11.32(br.,1H),7.69(m,1H),7.45-7.15(m,3H),5.62(s,1H),4.17(m,2H),2.85(s,2H),2.77(m,2H),2.42(tt,J=11.5,3.5Hz,1H),1.84(m,2H),1.66(m,2H),1.47(s,9H),1.30(s,6H)。
实施例8(3)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.34(醋酸乙酯∶己烷=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.35(br.,1H),7.68(m,1H),7.45-7.15(m,3H),5.61(s,1H),3.85(m,2H),2.90-2.70(m,2H),2.86(s,2H),2.81(s,3H),2.42(m,1H),2.05-1.80(m,4H),1.32(s,6H)。
实施例9
在氩气气氛下,将实施例1(68)中制备的化合物(312mg)的二甲氧基乙烷(10ml)溶液脱气,加入四(三苯基膦)钯(58mg)、饱和碳酸氢钠水溶液(2.5ml)和苯硼酸(183mg),回流下搅拌3天。反应混合物放冷后,加入水,用醋酸乙酯萃取2次。萃取液用水和饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥后,减压下浓缩。残渣用薄层硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=5∶1)精制,获得具有下述物性值的本发明化合物(121mg)。
TLC:Rf0.39(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.82(br,1H),7.99-7.96(m,2H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.66-7.63(m,2H),7.58(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.51-7.38(m,7H),6.36(br,1H),2.98(s,2H),1.41(s,6H)。
实施例9(1)
(Z)-2-(6-(吡啶-3-基)-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
使用二乙基(3-吡啶基)甲硼烷代替苯硼酸,进行与实施例9同样的操作,获得具有下述物性值的本发明化合物。
TLC:Rf0.31(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.81(br,1H),8.91(d,J=1.5Hz,1H),8.65(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),7.98-7.93(m,4H),7.57(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.48-7.41(m,5H),6.38(s,1H),2.99(s,2H),1.41(s,6H)。
实施例10
在0℃下,向氢化锂铝(95mg)的无水四氢呋喃(9ml)悬浮液中加入实施例1(1)中制备的化合物(317mg)的无水四氢呋喃(6ml)溶液,在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和硫酸钠水溶液(1.0ml)并搅拌。反应混合物用乙醚稀释后,用无水硫酸镁干燥,减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=3∶1→1∶1)精制,获得具有下述物性值的本发明化合物(251mg)。
TLC:Rf0.33(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.84(br,1H),7.95(d,J=8.0Hz,2H),7.83(d,J=7.0Hz,1H),7.46-7.41(m,3H),7.35(t,J=7.0Hz,1H),7.22(d,J=7.0Hz,1H),6.33(s,1H),4.76(s,2H),2.91(s,2H),1.75(br,1H),1.37(s,6H)。
实施例10(1)
使用实施例1(30)中制备的化合物代替实施例1(1)中制备的化合物,进行与实施例10同样的操作,获得具有下述物性值的本发明化合物。
TLC:Rf0.33(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.86(br,1H),7.94(s,1H),7.90-7.83(m,2H),7.49-7.41(m,3H),7.35(t,J=7.0Hz,1H),7.22(d,J=7.0Hz,1H),6.34(s,1H),4.77(s,2H),2.91(s,2H),1.77(br,1H),1.37(s,6H)。
参考例3
将二异丙胺(3.08ml)溶解于四氢呋喃(40ml)中,在-78℃下滴入正丁基锂(13.8ml;1.6M己烷溶液)后,加入异丁基酪酸(0.93ml),在30℃下搅拌1小时。在-78℃下,向反应混合物中滴入4-异丙基苄基氯(2.19g)的四氢呋喃(10ml)溶液,在室温下搅拌2小时。将反应混合物注入到冷盐酸中,用醋酸乙酯萃取。将萃取液浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=5∶1)精制,获得具有下述物性值的标题化合物(1.73g)。
TLC:Rf0.32(醋酸乙酯∶己烷=1∶4);
NMR(CDCl3):δ7.15-7.05(m,4H),2.88(m,1H),2.86(s,2H),1.23(d,J=7.0Hz,6H),1.20(s,6H)。
参考例4
2-甲基-1-(4-异丙基苯基)丙烷-2-异氰酸酯
将参考例3中制备的化合物(1.71g)、二苯基磷酸叠氮化物(2.15g)和三乙胺(1.2ml)加入到二噁烷(20ml)中,回流1小时。反应混合物放冷后,注入到冰水中,用乙醚萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥后,浓缩,获得粗标题化合物(1.70g)。将其不经精制地用于以后的反应。
参考例5
向参考例4中制备的化合物(1.70g)中加入多磷酸(100g),在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入冰水,用醋酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水顺次洗涤,用无水硫酸镁干燥后,浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=3∶2)精制,获得具有下述物性值的标题化合物(60mg)。
TLC:Rf0.36(醋酸乙酯∶己烷=1∶1);
NMR(CDCl3):δ7.94(d,J=2.0Hz,1H),7.31(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),5.73(br.,1H),2.95(m,1H),2.89(s,2H),1.31(s,6H),1.27(d,J=7.0Hz,6H)。
参考例6
将参考例5中制备的化合物(52mg)和Lawesson试剂(48mg)加入到甲苯(5ml)中,回流1小时。反应混合物放冷后,用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=9∶1)精制,获得具有下述物性值的标题化合物(48mg)。
TLC:Rf0.35(氯仿∶己烷=1∶4);
NMR(CDCl3):δ8.39(d,J=2.0Hz,1H),7.97(br.,1H),7.33(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),7.05(d,J=7.5Hz,1H),2.98(m,1H),2.90(s,2H),1.34(s,6H),1.28(d,J=7.0Hz,6H)。
参考例7
将2-羟基苯甲酰胺(2.74g)和丙酮二甲基缩醛(2.6ml)加入到氯仿(30ml)中,在室温下加入浓硫酸(0.6ml),回流8小时。反应混合物放冷后,滤掉析出物。将滤液浓缩。向残渣中加入乙醚,用2N氢氧化钠水溶液、水和饱和食盐水顺次洗涤,用无水硫酸镁干燥后,浓缩,获得具有下述物性值的标题化合物(1.62g)。
TLC:Rf0.45(醋酸乙酯∶己烷=1∶1);
NMR(CDCl3):δ7.92(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.45(ddd,J=8.0,7.5,1.5Hz,1H),7.15(br,1H),7.07(ddd,J=7.5,7.5,1.0Hz,1H),6.92(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),1.66(s,6H)。
参考例8
将参考例7中制备的化合物(1.20g)和Lawesson试剂(1.37g)加入到甲苯(70ml)中,回流2小时。反应混合物用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=5∶1)精制,获得具有下述物性值的标题化合物(1.34g)。
TLC:Rf0.45(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ8.45(br,1H),8.31(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.46(ddd,J=8.0,7.5,1.5Hz,1H),7.07(ddd,J=8.0,7.5,1.0Hz,1H),6.89(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),1.66(s,6H)。
实施例11
(Z)-2-(7-异丙基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
将参考例6中制备的化合物(45mg)溶解于二甲苯(5ml)中,加入苯甲酰基溴甲烷(46mg),搅拌1.5小时。向反应混合物中加入三乙胺(0.04ml),搅拌15分钟。向反应混合物中加入三苯基膦(61mg),搅拌15分钟后,加入三乙胺(0.04ml),回流1小时。反应混合物放冷后,用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=20∶1)精制,获得具有下述物性值的本发明化合物(58mg)。
TLC:Rf0.19(醋酸乙酯∶己烷=1∶10);
NMR(CDCl3):δ11.88(br.,1H),7.96(m,2H),7.64(d,J=1.5Hz,1H),7.50-7.40(m,3H),7.30(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),6.32(s,1H),2.98(m,1H),2.86(s,2H),1.36(s,6H),1.30(d,J=7.0Hz,6H)。
实施例11(1)~实施例11(203)
使用参考例6中制备的化合物或其相应的衍生物以及苯甲酰基溴甲烷或其相应的衍生物,进行与实施例11同样的操作,获得以下示出的本发明化合物。
实施例11(1)
TLC:Rf0.22(氯仿∶己烷=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.65(br.,1H),7.94(m,2H),7.74(d,J=7.5,1.5Hz,1H),7.50-7.40(m,4H),7.07(ddd,J=7.5,7.5,1.0Hz,1H),6.96(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),6.34(s,1H),1.67(s,6H)。
实施例11(2)
(Z)-2-(7-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.20(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.82(br.,1H),7.94(m,2H),7.50-7.40(m,3H),7.34(d,J=2.5Hz,1H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),6.98(dd,J=8.0,2.5Hz,1H),6.28(s,1H),3.87(s,3H),2.83(s,2H),1.35(s,6H)。
实施例11(3)
TLC:Rf0.31(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.86(br.,1H),7.96(m,2H),7.63(s,1H),7.50-7.40(m,3H),7.27(m,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),6.32(s,1H),2.86(s,2H),2.71(q,J=7.5Hz,2H),1.36(s,6H),1.29(t,J=7.5Hz,3H)。
实施例11(4)
TLC:Rf0.37(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.90(br.,1H),7.95(m,2H),7.81(d,J=2.0Hz,1H),7.50-7.40(m,4H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),6.32(s,1H),2.86(s,2H),1.38(s,9H),1.36(s,6H)。
实施例11(5)
TLC:Rf0.34(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.86(br.,1H),7.96(m,2H),7.61(d,J=1.5Hz,1H),7.50-7.40(m,3H),7.24(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),6.32(s,1H),2.86(s,2H),2.65(t,J=7.5Hz,2H),1.69(m,2H),1.36(s,6H),0.98(t,J=7.5Hz,3H)。
实施例11(6)
TLC:Rf0.27(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.86(br.,1H),7.96(m,2H),7.61(d,J=2.0Hz,1H),7.50-7.40(m,3H),7.25(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),6.31(s,1H),2.86(s,2H),2.67(t,J=7.5Hz,2H),1.65(m,2H),1.39(m,2H),1.36(s,6H),0.96(t,J=7.5Hz,3H)。
实施例11(7)
TLC:Rf0.27(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.75(br.,1H),8.00-7.90(m,3H),7.54(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.50-7.40(m,3H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),6.26(s,1H),2.85(s,2H),1.36(s,6H)。
实施例11(8)
(Z)-2-(7-氯-3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.46(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ10.98(br.,1H),7.56(d,J=2.5Hz,1H),7.31(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.86(d,J=2.5Hz,1H),5.55(s,1H),2.49(m,1H),1.95-1.40(m,12H),1.58(s,6H)。
实施例11(9)
TLC:Rf0.42(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.07(br.,1H),7.57(d,J=2.5Hz,1H),7.32(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.86(d,J=8.5Hz,1H),5.59(s,1H),2.32(m,1H),1.95-1.15(m,10H),1.59(s,6H)。
实施例11(10)
TLC:Rf0.20(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.40(br.,1H),7.65(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),7.60(d,J=2.5Hz,1H),7.39(m,1H),7.33(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.05-6.95(m,2H),6.89(d,J=8.5Hz,1H),6.25(s,1H),3.93(s,3H),1.65(s,6H)。
实施例11(11)
TLC:Rf0.19(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.67(br.,1H),8.01(d,J=9.0Hz,2H),7.75(d,J=9.0Hz,2H),7.67(d,J=2.5Hz,1H),7.40(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.93(d,J=8.5Hz,1H),6.21(s,1H),1.68(s,6H)。
实施例11(12)
(Z)-2-(3,3,7-三甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.39(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.15(br.,1H),7.40(d,J=1.5Hz,1H),7.18(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),6.81(d,J=8.5Hz,1H),5.62(s,1H),2.33(s,3H),2.31(m,1H),1.95-1.15(m,10H),1.58(s,6H)。
实施例11(13)
TLC:Rf0.31(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.14(br.,1H),7.08(d,J=3.0Hz,1H),6.96(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),6.85(d,J=9.0Hz,1H),5.57(s,1H),3.83(s,3H),2.32(m,1H),1.95-1.15(m,10H),1.58(s,6H)。
实施例11(14)
TLC:Rf0.41(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.07(br.,1H),7.29(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.08(ddd,J=9.0,8.0,3.0Hz,1H),6.88(dd,J=9.0,5.0Hz,1H),5.56(s,1H),2.32(m,1H),1.95-1.15(m,10H),1.59(s,6H)。
实施例11(15)
TLC:Rf0.38(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ11.48(br.,1H),7.64(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.42(d,J=2.0Hz,1H),7.37(ddd,J=8.0,7.5,1.5Hz,1H),7.19(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.01(ddd,J=7.5,7.5,1.0Hz,1H),6.97(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),6.83(d,J=8.0Hz,1H),6.23(s,1H),3.92(s,3H),2.32(s,3H),1.65(s,6H)。
实施例11(16)
TLC:Rf0.31(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ11.46(br.,1H),7.66(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),7.38(ddd,J=8.0,7.5,2.0Hz,1H),7.12(d,J=3.0Hz,1H),7.05-6.95(m,3H),6.87(d,J=8.0Hz,1H),6.23(s,1H),3.91(s,3H),3.81(s,3H),1.64(s,6H)。
实施例11(17)
TLC:Rf0.40(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ11.40(br.,1H),7.67(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),7.39(ddd,J=8.0,7.5,2.0Hz,1H),7.32(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.10(ddd,J=9.0,8.0,3.0Hz,1H),7.02(ddd,J=7.5,7.5,1.5Hz,1H),6.98(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),6.90(dd,J=9.0,4.5Hz,1H),6.25(s,1H),3.93(s,3H),1.65(s,6H)。
实施例11(18)
(Z)-2-(3,3,7-三甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.49(醋酸乙酯∶己烷=1∶4);
NMR(CDCl3):δ11.07(br.,1H),7.39(d,J=1.5Hz,1H),7.17(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),6.81(d,J=8.0Hz,1H),5.58(s,1H),2.48(m,1H),2.33(s,3H),2.00-1.40(m,12H),1.59(s,6H)。
实施例11(19)
TLC:Rf0.43(醋酸乙酯∶己烷=1∶4);
NMR(CDCl3):δ11.06(br.,1H),7.07(d,J=3.0Hz,1H),6.96(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),6.85(d,J=9.0Hz,1H),5.54(s,1H),3.83(s,3H),2.49(m,1H),2.00-1.40(m,12H),1.58(s,6H)。
实施例11(20)
(Z)-2-(7-氟-3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.53(醋酸乙酯∶己烷=1∶4);
NMR(CDCl3):δ10.98(br.,1H),7.29(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.08(ddd,J=9.0,8.0,3.0Hz,1H),6.87(dd,J=9.0,5.0Hz,1H),5.53(s,1H),2.48(m,1H),2.00-1.40(m,12H),1.59(s,6H)。
实施例11(21)
(Z)-2-(3,3,7-三甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.26(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.74(br.,1H),8.02(d,J=8.0Hz,2H),7.74(d,J=8.0Hz,2H),7.49(d,J=1.5Hz,1H),7.26(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),6.87(d,J=8.0Hz,1H),6.24(s,1H),2.38(s,3H),1.67(s,6H)。
实施例11(22)
(Z)-2-(7-甲氧基-3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.16(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.72(br.,1H),8.00(d,J=8.0Hz,2H),7.74(d,J=8.0Hz,2H),7.17(d,J=3.0Hz,1H),7.04(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),6.92(d,J=9.0Hz,1H),6.19(s,1H),3.86(s,3H),1.67(s,6H)。
实施例11(23)
TLC:Rf0.24(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.66(br.,1H),8.01(d,J=8.5Hz,2H),7.75(d,J=8.5Hz,2H),7.40(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.17(ddd,J=9.0,8.0,3.0Hz,1H),6.95(dd,J=9.0,4.5Hz,1H),6.18(s,1H),1.68(s,6H)。
实施例11(24)
(Z)-2-(3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-甲氧基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.29(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ 11.49(br,1H),7.68-7.63(m,2H),7.42-7.35(m,2H),7.05-6.93(m,4H),6.30(s,1H),3.92(s,3H),1.66(s,6H)。
实施例11(25)
TLC:Rf 0.36(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.75(br,1H),8.03-7.99(m,2H),7.75-7.71(m,3H),7.46(dt,J=1.5,8.0Hz,1H),7.09(t,J=8.0Hz,1H),6.98(d,J=8.0Hz,1H),6.27(s,1H),1.69(s,6H)。
实施例11(26)
TLC:Rf0.59(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.08(br,1H),7.61(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.37(ddd,J=8.0,7.5,1.5Hz,1H),7.01(ddd,J=8.0,7.5,1.0Hz,1H),6.91(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),5.61(s,1H),2.53-2.43(m,1H),1.94-1.85(m,2H),1.82-1.45(m,16H)。
实施例11(27)
TLC:Rf0.56(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.16(br,1H),7.61(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.37(ddd,J=8.0,7.5,1.5Hz,1H),7.01(ddd,J=8.0,7.5,1.0Hz,1H),6.91(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),5.64(s,1H),2.31(tt,J=11.5,3.5Hz,1H),1.89-1.79(m,4H),1.71-1.67(m,1H),1.61(s,6H),1.49-1.19(m,5H)。
实施例11(28)
TLC:Rf0.35(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.65(br.,1H),7.95(m,2H),7.51(d,J=1.5Hz,1H),7.50-7.40(m,3H),7.23(m,1H),6.86(d,J=9.0Hz,1H),6.31(s,1H),2.37(s,3H),1.66(s,6H)。
实施例11(29)
TLC:Rf0.31(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.62(br.,1H),7.94(m,2H),7.50-7.40(m,3H),7.20(d,J=3.0Hz,1H),7.01(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),6.90(d,J=9.0Hz,1H),6.26(s,1H),3.86(s,3H),1.65(s,6H)。
实施例11(30)
(Z)-2-(7-氯-3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.31(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.56(br.,1H),7.95(m,2H),7.70(d,J=2.5Hz,1H),7.50-7.40(m,3H),7.36(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.91(d,J=8.5Hz,1H),6.28(s,1H),1.66(s,6H)。
实施例11(31)
TLC:Rf0.31(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.55(br.,1H),7.93(m,2H),7.50-7.40(m,3H),7.41(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.13(ddd,J=9.0,8.0,3.0Hz,1H),6.92(dd,J=9.0,4.5Hz,1H),6.25(s,1H),1.66(s,6H)。
实施例11(32)
(Z)-2-(7-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.28(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.31(br.,1H),7.22(d,J=2.5Hz,1H),7.08(d,J=8.5Hz,1H),6.94(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),5.58(s,1H),3.86(s,3H),2.77(s,2H),2.30(m,1H),1.95-1.20(m,10H),1.28(s,6H)。
实施例11(33)
TLC:Rf0.29(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.23(br.,1H),7.21(d,J=2.5Hz,1H),7.08(d,J=8.5Hz,1H),6.94(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),5.55(s,1H),3.86(s,3H),2.77(s,2H),2.46(m,1H),2.00-1.40(m,12H),1.28(s,6H)。
实施例11(34)
(Z)-2-(7-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-甲氧基苯基)-1-酮
TLC:Rf0.23(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ11.67(br.,1H),7.67(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),7.36(ddd,J=8.0,7.5,2.0Hz,1H),7.26(d,J=2.5Hz,1H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),7.05-6.90(m,3H),6.22(s,1H),3.91(s,3H),3.84(s,3H),2.82(s,2H),1.35(s,6H)。
实施例11(35)
(Z)-2-(7-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)-1-酮
TLC:Rf0.29(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ11.95(br.,1H),8.00(d,J=8.5Hz,2H),7.72(d,J=8.5Hz,2H),7.31(d,J=2.5Hz,1H),7.16(d,J=8.5Hz,1H),7.02(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.21(s,1H),3.88(s,3H),2.85(s,2H),1.37(s,6H)。
实施例11(36)
TLC:Rf0.34(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.41(br.,1H),7.69(d,J=2.0Hz,1H),7.42(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),5.61(s,1H),2.79(s,2H),2.33(m,1H),1.95-1.20(m,10H),1.36(s,9H),1.29(s,6H)。
实施例11(37)
TLC:Rf0.34(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.33(br.,1H),7.69(d,J=2.0Hz,1H),7.42(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.09(d,J=8.0Hz,1H),5.58(s,1H),2.79(s,2H),2.49(m,1H),2.00-1.40(m,12H),1.36(s,9H),1.28(s,6H)。
实施例11(38)
(Z)-2-(7-叔丁基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-甲氧基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.33(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ11.71(br.,1H),7.77(d,J=2.0Hz,1H),7.72(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),7.44(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.37(ddd,J=8.0,7.5,2.0Hz,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),7.02(ddd,J=7.5,7.5,1.0Hz,1H),6.98(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),6.34(s,1H),3.93(s,3H),2.85(s,2H),1.35(s,6H),1.34(s,9H)。
实施例11(39)
TLC:Rf0.40(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ12.03(br.,1H),8.01(d,J=8.5Hz,2H),7.78(d,J=2.0Hz,1H),7.74(d,J=8.5Hz,2H),7.50(d,J=8.0,2.0Hz,1H),7.17(d,J=8.0Hz,1H),6.25(s,1H),2.88(s,2H),1.38,(s,9H),1.38(s,6H)。
实施例11(40)
(Z)-2-(7-氟-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.33(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.89(br,1H),8.03-7.99(m,2H),7.76-7.72(m,2H),7.50(dd,J=9.5,2.5Hz,1H),7.22-7.14(m,2H),6.19(s,1H),2.89(s,2H),1.38(s,6H)。
实施例11(41)
TLC:Rf0.33(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.89(br,1H),8.04-8.01(m,2H),7.77-7.73(m,3H),7.43(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),6.21(s,1H),2.89(s,2H),1.38(s,6H)。
实施例11(42)
TLC:Rf0.40(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.61(br,1H),7.68(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.45-7.34(m,2H),7.19-7.07(m,2H),7.04-6.96(m,2H),6.22(s,1H),3.92(s,3H),2.85(s,2H),1.35(s,6H)。
实施例11(43)
TLC:Rf0.40(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.59(br,1H),7.70(d,J=2.0Hz,1H),7.66(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.40-7.34(m,2H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),7.04-6.96(m,2H),6.22(s,1H),3.92(s,3H),2.85(s,2H),1.35(s,6H)。
实施例11(44)
TLC:Rf0.52(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.24(br,1H),7.39(dd,J=10.0,2.5Hz,1H),7.16-7.05(m,2H),5.56(s,1H),2.80(s,2H),2.36-2.25(m,1H),1.90-1.79(m,4H),1.71-1.68(m,1H),1.50-1.20(m,11H)。
实施例11(45)
TLC:Rf0.55(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.16(br,1H),7.39(dd,J=9.5,2.5Hz,1H),7.16-7.05(m,2H),5.52(s,1H),2.80(s,2H),2.50-2.42(m,1H),1.95-1.88(m,2H),1.82-1.45(m,10H),1.29(s,6H)。
实施例11(46)
(Z)-2-(7-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.52(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.23(br,1H),7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.35(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),5.58(s,1H),2.80(s,2H),2.31(tt,J=11.5,3.0Hz,1H),1.90-1.80(m,4H),1.71-1.68(m,1H),1.51-1.20(m,11H)。
实施例11(47)
(Z)-2-(7-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.55(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.15(br,1H),7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.35(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),5.54(s,1H),2.80(s,2H),2.48(tt,J=9.5,4.0Hz,1H),1.95-1.88(m,2H),1.82-1.47(m,10H),1.28(s,6H)。
实施例11(48)
TLC:Rf0.30(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.32(br.,1H),7.51(s,1H),7.19(m,1H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),5.62(s,1H),2.79(s,2H),2.38(s,3H),2.30(m,1H),1.95-1.20(m,10H),1.28(s,6H)。
实施例11(49)
TLC:Rf0.34(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.23(br.,1H),7.50(s,1H),7.18(m,1H),7.05(d,J=7.5Hz,1H),5.59(s,1H),2.78(s,2H),2.46(m,1H),2.38(s,3H),2.00-1.40(m,12H),1.28(s,6H)。
实施例11(50)
TLC:Rf0.34(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ11.67(br.,1H),7.65(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.35(ddd,J=8.0,7.5,2.0Hz,1H),7.20(m,1H),7.07(d,J=7.5Hz,1H),7.00(ddd,J=8.0,8.0,1.0Hz,1H),6.96(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),6.22(s,1H),3.91(s,3H),2.84(s,2H),2.37(s,3H),1.34(s,6H)。
实施例11(51)
TLC:Rf0.40(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ11.96(br.,1H),8.03(d,J=8.5Hz,2H),7.73(d,J=8.5Hz,2H),7.60(s,1H),7.27(m,1H),7.12(d,J=7.5Hz,1H),6.26(s,1H),2.87(s,2H),2.43,(s,3H),1.37(s,6H)。
实施例11(52)
TLC:Rf0.41(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.40(br,1H),7.85(d,J=7.5Hz,1H),7.69(d,J=7.5Hz,1H),7.64-7.57(m,2H),7.52-7.41(m,2H),7.33-7.27(m,1H),7.21(d,J=7.5Hz,1H),5.86(s,1H),2.92(s,2H),1.37(s,6H)。
实施例11(53)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(3-硝基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.53(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.94(br,1H),8.77(dd,J=2.0,2.0Hz,1H),8.32-8.27(m,2H),7.86(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),7.62(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),7.48(ddd,J=7.5,7.5,1.0Hz,1H),7.39(ddd,J=7.5,7.5,1.0Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),6.32(s,1H),2.94(s,2H),1.39(s,6H)。
实施例11(54)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-硝基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.56(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ12.00(br,1H),8.30-8.26(m,2H),8.09-8.05(m,2H),7.83(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),7.48(ddd,J=7.5,7.5,1.0Hz,1H),7.37(ddd,J=7.5,7.5,1.0Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),6.30(s,1H),2.93(s,2H),1.39(s,6H)。
实施例11(55)
TLC:Rf0.36(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.69(br,1H),7.75(d,J=7.5Hz,1H),7.41(t,J=7.5Hz,1H),7.33-7.25(m,2H),7.20(d,J=7.5Hz,1H),6.92-6.91(m,2H),6.37(s,1H),3.88(s,3H),3.81(s,3H),2.90(s,2H),1.36(s,6H)。
实施例11(56)
TLC:Rf0.31(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.67(br,1H),7.78-7.75(m,2H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),7.33-7.25(m,1H),7.19(d,J=7.5Hz,1H),6.55(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.50(d,J=2.5Hz,1H),6.40(s,1H),3.91(s,3H),3.85(s,3H),2.88(s,2H),1.34(s,6H)。
实施例11(57)
TLC:Rf0.22(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.78(br.,1H),8.48(m,1H),7.90-7.80(m,2H),7.69(dd,J=7.0,1.0Hz,1H),7.55-7.45(m,3H),7.22(d,J=2.5Hz,1H),7.14(d,J=8.5Hz,1H),6.98(dd,J=8.0,2.5Hz,1H),6.04(s,1H),3.80(s,3H),2.88(s,2H),1.40(s,6H)。
实施例11(58)
TLC:Rf0.40(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.63(br,1H),7.97-7.92(m,2H),7.52(d,J=3.0Hz,1H),7.45(dt,J=1.0,7.5Hz,1H),7.35(t,J=7.5Hz,1H),7.21(d,J=7.5Hz,1H),6.80(s,1H),2.92(s,2H),1.38(s,6H)。
实施例11(59)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(吡咯-2-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.19(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.14(br,1H),9.42(br,1H),7.80(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),7.41(dt,J=1.0,7.5Hz,1H),7.33(dt,J=1.0,7.5Hz,1H),7.20(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),6.94(m,1H),6.80(m,1H),6.27(m,1H),6.14(s,1H),2.88(s,2H),1.34(s,6H)。
实施例11(60)
TLC:Rf0.28(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.93(br,1H),8.44(s,1H),8.26-8.22(m,2H),8.03-7.98(m,2H),7.59(d,J=7.5Hz,1H),7.48-7.37(m,5H),7.26-7.17(m,2H),6.03(s,1H),3.01(s,2H),1.49(s,6H)。
实施例11(61)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(吡嗪-2-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.13(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.96(br,1H),9.35(d,J=1.5Hz,1H),8.63(d,J=2.5Hz,1H),8.59(dd,J=2.5,1.5Hz,1H),7.96(d,J=7.5Hz,1H),7.46(t,J=7.5Hz,1H),7.36(t,J=7.5Hz,1H),7.22(d,J=7.5Hz,1H),7.02(s,1H),2.93(s,2H),1.40(s,6H)。
实施例11(62)
TLC:Rf0.60(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.34(br,1H),7.64(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.37(ddd,J=8.0,7.5,1.5Hz,1H),7.02(ddd,J=8.0,7.5,1.0Hz,1H),6.91(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),5.80(s,1H),2.06(br,3H),1.90-1.89(m,6H),1.74(br,6H),1.60(s,6H)。
实施例11(63)
TLC:Rf0.61(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.51(br,1H),7.51(s,1H),7.20(d,J=7.5Hz,1H),7.05(d,J=7.5Hz,1H),5.76(s,1H),2.79(s,2H),2.40(s,3H),2.06(br,3H),1.93(br,6H),1.75(br,6H),1.28(s,6H)。
实施例11(64)
(Z)-2-(7-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.50(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.47(br,1H),7.25(d,J=2.5Hz,1H),7.09(d,J=8.0Hz,1H),6.94(dd,J=8.0,2.5Hz,1H),5.73(s,1H),3.87(s,3H),2.77(s,2H),2.05(br,3H),1.91(br,6H),1.74(br,6H),1.28(s,6H)。
实施例11(65)
TLC:Rf0.47(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.67(br,1H),7.93(dd,J=3.0,1.0Hz,1H),7.80(d,J=7.5Hz,1H),7.56(dd,J=5.0,1.0Hz,1 H),7.43(t,J=7.5Hz,1H),7.37-7.29(m,2H),7.21(d,J=7.5Hz,1H),6.18(s,1H),2.89(s,2H),1.35(s,6H)。
实施例11(66)
TLC:Rf0.39(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.54(br,1H),7.84(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),7.42(dt,J=1.0,7.5Hz,1H),7.34(dt,J=1.0,7.5Hz,1H),7.20(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),6.95(d,J=3.5Hz,1H),6.23(s,1H),6.10(d,J=3.5Hz,1H),2.88(s,2H),2.39(s,3H),1.34(s,6H)。
实施例11(67)
TLC:Rf0.61(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.24(br,1H),7.32(dd,J=9.5,3.0Hz,1H),7.09(ddd,J=9.5,9.0,3.0Hz,1H),6.88(dd,J=9.0,4.5Hz,1H),5.72(s,1H),2.07(br,3H),1.89(br,6H),1.75(br,6H),1.59(s,6H)。
实施例11(68)
(Z)-2-(7-氯-3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.61(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.25(br,1H),7.58(d,J=2.5Hz,1H),7.32(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),6.87(d,J=9.0Hz,1H),5.74(s,1H),2.07(br,3H),1.89(br,6H),1.75(br,6H),1.59(s,6H)。
实施例11(69)
(Z)-2-(7-甲氧基-3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.56(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.32(br,1H),7.11(d,J=3.0Hz,1H),6.97(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),6.85(d,J=9.0Hz,1H),5.73(s,1H),3.84(s,3H),2.06(br,3H),1.89(br,6H),1.74(br,6H),1.58(s,6H)。
实施例11(70)
TLC:Rf0.20(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.70(br.,1H),8.46(m,1H),7.90-7.85(m,2H),7.83(d,J=2.0Hz,1H),7.70(dd,J=7.0,1.5Hz,1H),7.55-7.45(m,4H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),6.03(s,1H),2.89(s,2H),1.41(s,6H)。
实施例11(71)
(Z)-2-(3,3,7-三甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.61(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.35(br,1H),7.40(d,J=2.0Hz,1H),7.18(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),6.81(d,J=8.5Hz,1H),5.77(s,1H),2.35(s,3H),2.07(br,3H),1.90(br,6H),1.75(br,6H),1.58(s,6H)。
实施例11(72)
TLC:Rf0.49(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.90(br,1H),8.00(d,J=8.5Hz,2H),7.76-7.71(m,3H),7.34(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.24(d,J=2.5Hz,1H),6.22(s,1H),2.90(s,2H),1.38(s,6H)。
实施例11(73)
(Z)-2-(8-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.34(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ12.18(br,1H),7.99(d,J=8.5Hz,2H),7.72(d,J=8.5Hz,2H),7.45(d,J=7.5Hz,1H),7.33(t,J=7.5Hz,1H),7.15(d,J=7.5Hz,1H),6.81(s,1H),2.87(s,2H),1.34(s,6H)。
实施例11(74)
TLC:Rf0.49(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.49(br,1H),7.37(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),7.24(t,J=8.0Hz,1H),7.08(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),6.11(s,1H),2.79(s,2H),2.27(tt,J=11.5,3.5Hz,1H),1.91-1.87(m,2H),1.82-1.78(m,2H),1.67(m,1H),1.53-1.25(m,11H)。
实施例11(75)
TLC:Rf0.41(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.40(br,1H),7.79(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.46-7.39(m,2H),7.33(dt,J=1.5,7.5Hz,1H),7.20(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),6.76(dq,J=4.0,1.0Hz,1H),6.15(s,1H),2.88(s,2H),2.53(d,J=1.0Hz,3H),1.33(s,6H)。
实施例11(76)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2,5-二甲基呋喃-3-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.45(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.50(br,1H),7.74(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.40(dt,J=1.5,7.5Hz,1H),7.31(dt,J=1.5,7.5Hz,1H),7.19(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),6.23(d,J=1.0Hz,1H),5.92(s,1H),2.87(s,2H),2.61(s,3H),2.26(d,J=1.0Hz,3H),1.33(s,6H)。
实施例11(77)
(Z)-2-(6-氯-3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.21(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.69(br.,1H),7.99(d,J=9.0Hz,2H),7.74(d,J=9.0Hz,2H),7.65(d,J=8.5Hz,1H),7.07(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.01(d,J=2.0Hz,1H),6.22(s,1H),1.68(s,6H)。
实施例11(78)
TLC:Rf0.53(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.41(br,1H),7.41(dd,J=10.0,2.5Hz,1H),7.17-7.05(m,2H),5.71(s,1H),2.80(s,2H),2.06(br,3H),1.91(br,6H),1.75(br,6H),1.29(s,6H)。
实施例11(79)
TLC:Rf0.53(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.42(br,1H),7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.35(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),5.72(s,1H),2.80(s,2H),2.07(br,3H),1.91(br,6H),1.75(br,6H),1.29(s,6H)。
实施例11(80)
TLC:Rf0.57(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.43(br,1H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.27(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.17(d,J=2.0Hz,1H),5.74(s,1H),2.81(s,2H),2.05(br,3H),1.90(br,6H),1.74(br,6H),1.29(s,6H)。
实施例11(81)
TLC:Rf0.45(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.84(br,1H),7.84-7.80(m,3H),7.56(d,J=8.5Hz,2H),7.44(t,J=7.5Hz,1H),7.35(t,J=7.5Hz,1H),7.22(d,J=7.5Hz,1H),6.27(s,1H),2.91(s,2H),1.37(s,6H)。
实施例11(82)
TLC:Rf0.29(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.63(br,1H),7.78(d,J=7.5Hz,1H),7.58(d,J=4.0Hz,1H),7.53(d,J=4.0Hz,1H),7.48(t,J=7.5Hz,1H),7.37(t,J=7.5Hz,1H),7.24(d,J=7.5Hz,1H),6.15(s,1H),2.92(s,2H),1.36(s,6H)。
实施例11(83)
TLC:Rf0.31(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.81(br,1H),7.89(d,J=8.5Hz,2H),7.83(d,J=7.5Hz,1H),7.43(t,J=7.5Hz,1H),7.34(t,J=7.5Hz,1H),7.28(d,J=8.5Hz,2H),7.21(d,J=7.5Hz,1H),6.31(s,1H),2.90(s,2H),2.53(s,3H),1.36(s,6H)。
实施例11(84)
(Z)-2-(6-氯-3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.36(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.59(br.,1H),7.93(m,2H),7.66(d,J=8.5Hz,1H),7.50-7.40(m,3H),7.04(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),6.98(d,J=2.0Hz,1H),6.29(s,1H),1.66(s,6H)。
实施例11(85)
(Z)-2-(6-氯-3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.44(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.11(br.,1H),7.53(d,J=8.5Hz,1H),6.98(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),6.94(d,J=2.0Hz,1H),5.60(s,1H),2.30(m,1H),1.90-1.20(m,10H),1.66(s,6H)。
实施例11(86)
TLC:Rf0.60(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ11.02(br.,1H),7.53(d,J=8.5Hz,1H),6.98(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),6.93(d,J=2.0Hz,1H),5.56(s,1H),2.47(m,1H),1.95-1.40(m,12H),1.59(s,6H)。
实施例11(87)
TLC:Rf0.19(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.65(br,1H),7.91(d,J=9.0Hz,2H),7.83(d,J=7.5Hz,1H),7.40(t,J=7.5Hz,1H),7.33(t,J=7.5Hz,1H),7.19(d,J=7.5Hz,1H),6.71(d,J=9.0Hz,2H),6.32(s,1H),3.04(s,6H),2.88(s,2H),1.34(s,6H)。
实施例11(88)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-甲磺酰基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.32(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.97(br,1H),8.10(d,J=9.0Hz,2H),8.00(d,J=9.0Hz,2H),7.83(d,J=7.5Hz,1H),7.47(t,J=7.5Hz,1H),7.37(t,J=7.5Hz,1H),7.24(d,J=7.5Hz,1H),6.30(s,1H),3.09(s,3H),2.93(s,2H),1.39(s,6H)。
实施例11(89)
(Z)-2-(8-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.39(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ12.03(br,1H),7.95-7.91(m,2H),7.44-7.41(m,4H),7.29(m,1H),7.13(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),6.85(s,1H),2.86(s,2H),1.33(s,6H)。
实施例11(90)
TLC:Rf0.28(醋酸乙酯∶己烷=1∶10);
NMR(CDCl3):δ11.28(br.,1H),7.56(d,J=8.5Hz,1H),6.99(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),6.93(d,J=2.0Hz,1H),5.76(s,1H),2.06(m,3H),1.88(m,6H),1.74(m,6H),1.59(s,6H)。
实施例11(91)
(Z)-2-(6-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(四氢吡喃-4-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.38(醋酸乙酯∶己烷=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.27(br.,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.27(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.19(d,J=2.0Hz,1H),5.59(s,1H),4.05(m,2H),3.45(dt,J=3.0,11.5Hz,2H),2.82(s,2H),2.51(m,1H),1.90-1.70(m,4H),1.30(s,6H)。
实施例11(92)
(Z)-2-(7-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(四氢吡喃-4-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.39(醋酸乙酯∶己烷=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.24(br.,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.37(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),5.58(s,1H),4.05(m,2H),3.46(dt,J=3.0,11.5Hz,2H),2.81(s,2H),2.54(m,1H),1.90-1.70(m,4H),1.30(s,6H)。
实施例11(93)
TLC:Rf0.38(醋酸乙酯∶己烷=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.25(br.,1H),7.38(dd,J=9.5,2.5Hz,1H),7.20-7.05(m,2H),5.56(s,1H),4.05(m,2H),3.46(dt,J=3.0,11.5Hz,2H),2.82(s,2H),2.53(m,1H),1.90-1.70(m,4H),1.30(s,6H)。
实施例11(94)
TLC:Rf0.29(己烷∶醋酸乙酯=5∶1);
NMR(CDCl3):δ11.56(br,1H),7.71(d,J=7.5Hz,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.46-7.41(m,2H),7.34-7.26(m,2H),7.21(d,J=7.5Hz,1H),5.94(s,1H),2.92(s,2H),1.38(s,6H)。
实施例11(95)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2,5-二氯噻吩-3-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.36(己烷∶醋酸乙酯=5∶1);
NMR(CDCl3):δ11.61(br,1H),7.76(d,J=7.5Hz,1H),7.44(t,J=7.5Hz,1H),7.34(t,J=7.5Hz,1H),7.21(d,J=7.5Hz,1H),7.16(s,1H),6.17(s,1H),2.90(s,2H),1.36(s,6H)。
实施例11(96)
TLC:Rf0.35(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.48(br.,1H),7.72(dd,J=8.5,5.5Hz,1H),6.99(ddd,J=8.5,8.5,2.5Hz,1H),6.88(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),5.72(s,1H),2.82(s,2H),2.05(m,3H),1.91(m,6H),1.74(m,6H),1.30(s,6H)。
实施例11(97)
(Z)-2-(6-氟-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.13(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.94(br.,1H),8.00(d,J=8.5Hz,2H),7.82(dd,J=8.5,5.5Hz,1H),7.72(d,J=8.5Hz,2H),7.05(ddd,J=8.5,8.5,2.5Hz,1H),6.95(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.21(s,1H),2.91(s,2H),1.38(s,6H)。
实施例11(98)
TLC:Rf0.45(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.76(br,1H),8.54(m,1H),8.03(m,1H),7.71(d,J=7.5Hz,1H),7.61(d,J=7.0Hz,1H),7.56-7.50(m,2H),7.41(t,J=7.5Hz,1H),7.35-7.25(m,2H),7.22(d,J=7.5Hz,1H),6.08(s,1H),2.94(s,2H),2.73(s,3H),1.41(s,6H)。
实施例11(99)
TLC:Rf0.46(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.76(br,1H),8.55(m,1H),8.14(m,1H),7.72(d,J=7.5Hz,1H),7.67(dd,J=8.0,5.5Hz,1H),7.60-7.53(m,2H),7.43(t,J=7.5Hz,1H),7.29(t,J=7.5Hz,1H),7.23(d,J=7.5Hz,1H),7.14(dd,J=10.5,8.0Hz,1H),6.06(s,1H),2.95(s,2H),1.41(s,6H)。
实施例11(100)
TLC:Rf0.53(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.78(brs,1H),8.69(d,J=2.4Hz,1H),8.29(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),8.00-7.95(m,2H),7.52-7.44(m,3H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),6.40(s,1H),3.01(s,2H),1.39(s,6H)。
实施例11(101)
(Z)-2-(螺[6-氯-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-3,4′-3,4,5,6-四氢吡喃]-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.43(醋酸乙酯∶己烷=1∶1);
NMR(CDCl3):δ12.35(br.,1H),7.94(m,2H),8.76(d,J=8.5Hz,1H),7.50-7.40(m,3H),7.32(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.25(d,J=2.0Hz,1H),6.34(s,1H),3.86(m,4H),2.93(s,2H),1.74(m,4H)。
实施例11(102)
TLC:Rf0.35(醋酸乙酯∶己烷=1∶1);
NMR(CDCl3):δ12.48(br.,1H),8.02(d,J=8.5Hz,2H),7.74(d,J=8.5Hz,2H),7.74(d,J=8.5Hz,1H),7.34(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.28(d,J=2.0Hz,1H),6.28(s,1H),3.86(m,4H),2.95(s,2H),1.76(m,4H)。
实施例11(103)
(Z)-2-(螺[6-氯-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-3,4′-3,4,5,6-四氢吡喃]-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.56(醋酸乙酯∶己烷=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.92(br.,1H),7.64(d,J=8.5Hz,1H),7.28(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.20(d,J=2.0Hz,1H),5.79(s,1H),3.80(m,4H),2.86(s,2H),2.06(m,3H),1.91(m,6H),1.80-1.60(m,10H)。
实施例11(104)
TLC:Rf0.47(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.35(br,1H),7.70(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),7.38(dt,J=1.0,7.5Hz,1H),7.29(dt,J=1.0,7.5Hz,1H),7.17(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),5.74(s,1H),2.85(s,2H),2.72(t,J=6.5Hz,1H),2.32(br,2H),2.12-2.07(m,2H),1.89-1.81(m,4H),1.67-1.63(m,4H),1.30(s,6H)。
实施例11(105)
TLC:Rf0.50(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.30(br,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.26(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.18(d,J=2.0Hz,1H),5.69(s,1H),2.82(s,2H),2.71(t,J=6.5Hz,1H),2.32(br,2H),2.10-2.05(m,2H),1.88-1.80(m,4H),1.69-1.63(m,4H),1.30(s,6H)。
实施例11(106)
(Z)-2-(6-甲氧基-3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.26(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.75(br,1H),7.99(d,J=8.5Hz,2H),7.73(d,J=8.5Hz,2H),7.63(d,J=9.0Hz,1H),6.64(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),6.48(d,J=2.5Hz,1H),6.17(s,1H),3.85(s,3H),1.69(s,6H)。
实施例11(107)
TLC:Rf0.34(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.66(br,1H),7.95-7.92(m,2H),7.65(d,J=8.5Hz,1H),7.49-7.40(m,3H),6.63(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.46(d,J=2.5Hz,1H),6.24(s,1H),3.84(s,3H),1.67(s,6H)。
实施例11(108)
(Z)-2-(6-甲氧基-3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.49(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.37(br,1H),7.55(d,J=9.0Hz,1H),6.58(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),6.42(d,J=2.5Hz,1H),5.70(s,1H),3.82(s,3H),2.05(br,3H),1.89(br,6H),1.74(br,6H),1.60(s,6H)。
实施例11(109)
TLC:Rf0.51(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ11.63(br.,1H),7.94(m,2H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.50-7.40(m,3H),6.87(m,1H),6.77(s,1H),6.30(s,1H),2.37(s,3H),1.66(s,6H)。
实施例11(110)
TLC:Rf0.39(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ11.73(br.,1H),8.00(d,J=8.0Hz,2H),7.73(d,J=8.0Hz,2H),7.59(d,J=8.0Hz,1H),6.89(m,1H),6.79(s,1H),6.23(s,1H),2.38(s,3H),1.67(s,6H)。
实施例11(111)
TLC:Rf0.70(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ11.34(br.,1H),7.51(d,J=8.0Hz,1H),6.82(m,1H),6.73(s,1H),5.76(s,1H),2.35(s,3H),2.05(m,3H),1.90(m,6H),1.74(m,6H),1.59(s,6H)。
实施例11(112)
TLC:Rf0.17(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ11.17(br.,1H),7.60(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.39(ddd,J=8.0,8.0,1.5Hz,1H),7.02(ddd,J=8.0,8.0,1.0Hz,1H),6.92(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),5.64(s,1H),4.05(m,2H),3.46(m,2H),2.54(m,1H),1.90-1.70(m,4H),1.61(s,6H)。
实施例11(113)
TLC:Rf0.09(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.58(br,1H),8.00(d,J=1.5Hz,1H),7.86(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.72-7.70(m,2H),7.46(t,J=7.5Hz,1H),7.32(t,J=7.5Hz,1H),7.23(d,J=7.5Hz,1H),5.89(s,1H),3.09(s,3H),2.94(s,2H),1.40(s,6H)。
实施例11(114)
TLC:Rf0.44(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.08(br,1H),7.94-7.91(m,2H),7.46-7.40(m,3H),7.32(d,J=5.0Hz,1H),7.17(d,J=5.0Hz,1H),6.14(s,1H),3.00(s,2H),1.43(s,6H)。
实施例11(115)
(Z)-2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-4-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.58(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ10.74(br,1H),7.23(d,J=5.5Hz,1H),7.12(d,J=5.5Hz,1H),5.59(s,1H),2.93(s,2H),2.05(br,3H),1.89(br,6H),1.73(br,6H),1.36(s,6H)。
实施例11(116)
TLC:Rf0.26(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.21(br,1H),7.99(d,J=8.0Hz,2H),7.72(d,J=8.0Hz,2H),7.31(d,J=5.0Hz,1H),7.20(d,J=5.0Hz,1H),6.07(s,1H),3.02(s,2H),1.45(s,6H)。
实施例11(117)
(Z)-2-(6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.40(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.51(br,1H),7.67(d,J=8.5Hz,1H),6.81(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.68(d,J=2.5Hz,1H),5.70(s,1H),3.85(s,3H),2.80(s,2H),2.05(br,3H),1.91(br,6H),1.74(br,6H),1.29(s,6H)。
实施例11(118)
TLC:Rf0.18(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NM.R(CDCl3):δ11.96(br,1H),8.01(d,J=8.5Hz,2H),7.77-7.70(m,3H),6.87(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.74(d,J=2.5Hz,1H),6.20(s,1H),3.88(s,3H),2.88(s,2H),1.38(s,6H)。
实施例11(119)
(Z)-2-(7-溴-6-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.36(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.39(br.,1H),7.91(s,1H),7.28(s,1H),5.69(s,1H),2.76(s,2H),2.07(m,3H),1.91(m,6H),1.75(m,6H),1.29(s,6H)。
实施例11(120)
TLC:Rf0.44(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ10.96(br,1H),7.92-7.89(m,2H),7.46-7.40(m,3H),7.14(s,1H),6.02(s,1H),2.90(s,2H),1.43(s,6H)。
实施例11(121)
TLC:Rf0.56(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3)∶δ10.62(br,1H),7.05(s,1H),5.47(s,1H),2.82(s,2H),2.05(br,3H),1.87(br,6H),1.73(br,6H),1.36(s,6H)。
实施例11(122)
TLC:Rf0.29(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.09(br,1H),7.97(d,J=8.5Hz,2H),7.72(d,J=8.5Hz,2H),7.13(s,1H),5.95(s,1H),2.92(s,2H),1.45(s,6H)。
实施例11(123)
TLC:Rf0.49(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.84(brs,1H),7.97-7.91(m,2H),7.48-7.40(m,4H),7.30(t,J=8.1Hz,1H),7.00(d,J=8.1Hz,1H),6.33(s,1H),3.87(s,3H),2.90(s,2H),1.37(s,6H)。
实施例11(124)
(Z)-2-(3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.41(己烷∶醋酸乙酯=4∶1);
NMR(CDCl3):δ11.48(brs,1H),7.61(d,J=8.1Hz,1H),7.09(brd,J=8.1Hz,1H),6.97(brs,1H),5.75(s,1H),2.79(s,2H),2.37(s,3H),2.05(brs,3H),1.91(d,J=3.0Hz,6H),1.74(d,J=3.0Hz,6H),1.29(s,6H)。
实施例11(125)
(Z)-2-(3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.13(己烷∶醋酸乙酯=4∶1);
NMR(CDCl3):δ11.94(brs,1H),8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.16(brd,J=8.4Hz,1H),7.04(brs,1H),6.25(s,1H),2,87(s,2H),2.41(s,3H),1.37(s,6H)。
实施例11(126)
(Z)-2-(7-硝基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.14(醋酸乙酯∶己烷=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.91(br.,1H),8.67(d,J=2.0Hz,1H),8.32(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),8.05(d,J=8.5Hz,2H),7.77(d,J=8.5Hz,2H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),6.34(s,1H),6.04(s,2H),1.41(s,6H)。
实施例11(127)
TLC:Rf0.29(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ11.15(br.,1H),8.23(s,1H),7.38(s,1H),5.61(s,1H),2.88(s,2H),2.33(m,1H),1.90-1.65(m,5H),1.55-1.20(m,5H),1.31(s,6H)。
实施例11(128)
(Z)-2-(6-氯-7-硝基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.30(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ11.08(br.,1H),8.23(s,1H),7.39(s,1H),5.58(s,1H),2.88(s,2H),2.51(m,1H),1.95-1.20(m,12H),1.31(s,6H)。
实施例11(129)
TLC:Rf0.13(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ11.83(br.,1H),8.34(s,1H),8.01(d,J=8.5Hz,2H),7.76(d,J=8.5Hz,2H),7.46(s,1H),6.24(s,1H),2.97(s,2H),1.41(s,6H)。
实施例11(130)
TLC:Rf0.35(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ11.36(br.,1H),8.22(s,1H),7.39(s,1H),5.75(s,1H),2.88(s,2H),2.07(m,3H),1.90(m,6H),1.75(m,6H),1.32(s,6H)。实施例11(131)
TLC:Rf0.41(水∶甲醇∶氯仿=1∶10∶100);
NMR(CDCl3):δ12.01(br.,1H),8.03(d,J=8.0Hz,2H),7.74(s,1H),7.73(d,J=8.0Hz,2H),7.41(d,J=7.5Hz,1H),7.19(d,J=7.5Hz,1H),6.29(s,1H),3.48(s,2H),2.90(s,2H),2.28(s,6H),1.37(s,6H)。
实施例11(132)
TLC:Rf0.39(水∶甲醇∶氯仿=1∶10∶100);
NMR(CDCl3):δ11.55(br.,1H),7.66(s,1H),7.40(d,J=7.5Hz,1H),7.15(d,J=7.5Hz,1H),5.80(s,1H),3.55(br.,2H),2.82(s,2H),2.33(s,6H),2.06(m,3H),1.92(m,6H),1.75(m,6H),1.29(s,6H)。
实施例11(133)
TLC:Rf0.35(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.91(br,1H),8.00(d,J=8.5Hz,2H),7.71(d,J=8.5Hz,2H),7.13(s,1H),6.59(s,1H),6.12(s,1H),3.92(s,3H),3.88(br,2H),2.80(s,2H),1.37(s,6H)。
实施例11(134)
(Z)-2-(7-氨基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.56(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.46(br,1H),7.07(s,1H),6.54(s,1H),5.62(s,1H),3.89(s,3H),3.82(br,2H),2.72(s,2H),2.05(br,3H),1.91(br,6H),1.74(br,6H),1.28(s,6H)。
实施例11(135)
TLC:Rf0.32(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.33(br.,1H),7.36(s,1H),7.17(s,1H),5.54(s,1H),2.86(s,6H),2.74(s,2H),2.32(m,1H),1.95-1.20(m,10H),1.28(s,6H)。
实施例11(136)
(Z)-2-(6-氯-7-二甲氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.34(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.25(br.,1H),7.35(s,1H),7.17(s,1H),5.51(s,1H),2.86(s,6H),2.74(s,2H),2.48(m,1H),1.95-1.40(m,12H),1.28(s,6H)。
实施例11(137)
(Z)-2-(6-氯-7-二甲氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.24(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.95(br.,1H),8.00(d,J=8.5Hz,2H),7.73(d,J=8.5Hz,2H),7.43(s,1H),7.24(s,1H),6.17(s,1H),2.89(s,6H),2.82(s,2H),1.37(s,6H)。
实施例11(138)
TLC:Rf0.36(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.51(br.,1H),7.36(s,1H),7.16(s,1H),5.69(s,1H),2.86(s,6H),2.73(s,2H),2.06(m,3H),1.91(m,6H),1.74(m,6H),1.28(s,6H)。
实施例11(139)
TLC:Rf0.16(己烷∶醋酸乙酯=4∶1);
NMR(CDCl3):δ11.98(brs,1H),8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d,J=8.4Hz,2H),7.40(s,1H),7.01(s,1H),6.19(s,1H),2.81(s,2H),2.76(s,6H),2.37(s,3H),1.37(s,6H)。
实施例11(140)
TLC:Rf0.36(己烷∶醋酸乙酯=4∶1);
NMR(CDCl3):δ11.55(brs,1H),7.33(s,1H),6.95(s,1H),5.71(s,1H),2.74(s,6H),2.73(s,2H),2.34(s,3H),2.09-2.03(m,3H),1.94-1.90(m,6H),1.77-1.73(m,6H),1.28(s,6H)。
实施例11(141)
TLC:Rf0.39(己烷∶醋酸乙酯=4∶1);
NMR(CDCl3):δ11.36(brs,1H),7.32(s,1H),6.95(s,1H),5.56(s,1H),2.74(s,8H),2.34(s,3H),2.3 1(m,1H),1.92-1.20(m,10H),1.28(s,6H)。
实施例11(142)
TLC:Rf0.41(己烷∶醋酸乙酯=4∶1);
NMR(CDCl3):δ11.29(brs,1H),7.32(s,1H),6.94(s,1H),5.52(s,1H),2.74(s,6H),2.73(s,2H),2.47(m,1H),2.34(s,3H),1.97-1.43(m,12H),1.27(s,6H)。
实施例11(143)
TLC:Rf0.44(水∶甲醇∶氯仿=1∶10∶100);
NMR(CDCl3):δ11.34(br.,1H),7.63(d,J=1.5Hz,1H),7.34(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),5.66(s,1H),3.46(s,2H),2.82(s,2H),2.32(m,1H),2.28(s,6H),1.90-1.20(m,10H),1.28(s,6H)。
实施例11(144)
TLC:Rf0.46(水∶甲醇∶氯仿=1∶l0∶100);
NMR(CDCl3):δ11.27(br.,1H),7.63(s,1H),7.33(d,J=7.5Hz,1H),7.12(d,J=7.5Hz,1H),5.62(s,1H),3.45(s,2H),2.82(s,2H),2.48(m,1H),2.27(s,6H),1.95-1.40(m,12H),1.28(s,6H)。
实施例11(145)
(Z)-2-(6-甲氧基-7-甲氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.13(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.97(br,1H),8.00(d,J=8.5Hz,2H),7.72(d,J=8.5Hz,2H),6.89(s,1H),6.56(s,1H),6.17(s,1H),4.33(br,1H),3.92(s,3H),2.95(s,3H),2.81(s,2H),1.37(s,6H)。
实施例11(146)
(Z)-2-(6-甲氧基-7-甲氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.34(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.57(br,1H),6.85(s,1H),6.50(s,1H),5.68(s,1H),4.23(bf,1H),3.88(s,3H),2.94(s,3H),2.72(s,2H),2.05(br,3H),1.92(br,6H),1.74(bf,6H),1.29(s,6H)。
实施例11(147)
(Z)-2-(7-二甲氨基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.20(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.37(br,1H),7.23(s,1H),6.60(s,1H),5.51(s,1H),3.93(s,3H),2.82(s,6H),2.76(s,2H),2.30(tt,J=11.5,3.5Hz,1H),1.89-1.79(m,4H),1.69(m,1H),1.56-1.20(m,11H)。
实施例11(148)
(Z)-2-(7-二甲氨基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.20(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.30(br,1H),7.23(s,1H),6.60(s,1H),5.48(s,1H),3.93(s,3H),2.82(s,6H),2.76(s,2H),2.46(m,1H),1.95-1.88(m,2H),1.83-1.45(m,10H),1.29(s,6H)。
实施例11(149)
TLC:Rf0.14(己烷∶醋酸乙酯=4∶1);
NMR(CDCl3):δ12.02(brs,1H),8.00(d,J=8.7Hz,2H),7.72(d,J=8.7Hz,2H),7.09(d,J=8.7Hz,1H),7.08(d,J=2.4Hz,1H),6.86(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),6.21(s,1H),3.02(s,6H),2.81(s,2H),1.36(s,6H)。
实施例11(150)
TLC:Rf0.35(己烷∶醋酸乙酯=4∶1);
NMR(CDCl3):δ11.57(brs,1H),7.05(d,J=2.4Hz,1H),7.03(d,J=8.4Hz,1H),6.80(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),5.73(s,1H),2.99(s,6H),2.73(s,2H),2.08-2.02(m,3H),1.94-1.90(m,6H),1.76-1.72(m,6H),1.28(s,6H)。
实施例11(151)
(Z)-2-(7-氨基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.26(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.28(br,1H),7.05(s,1H),6.54(s,1H),5.48(s,1H),3.89(s,3H),3.80(br,2H),2.72(s,2H),2.26(tt,J=11.5,3.5Hz,1H),1.89-1.79(m,4H),1.68(m,1H),1.56-1.22(m,11H)。
实施例11(152)
(Z)-2-(7-氨基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.31(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.19(br,1H),7.05(s,1H),6.53(s,1H),5.44(s,1H),3.89(s,3H),3.80(br,2H),2.72(s,2H),2.42(m,1H),1.95-1.87(m,2H),1.82-1.46(m,10H),1.28(s,6H)。
实施例11(153)
(Z)-2-(7-溴-6-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.25(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.19(br.,1H),7.91(s,1H),7.28(s,1H),5.54(s,1H),2.76(s,2H),2.31(m,1H),1.90-1.20(m,10H),1.29(s,6H)。
实施例11(154)
(Z)-2-(7-溴-6-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.24(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.11(br.,1H),7.91(s,1H),7.28(s,1H),5.51(s,1H),2.76(s,2H),2.48(m,1H),1.95-1.40(m,12H),1.28(s,6H)。
实施例11(155)
TLC:Rf0.67(醋酸乙酯∶己烷=2∶3);
NMR(CDCl3):δ11.23(br.,1H),8.56(d,J=2.5Hz,1H),8.24(dd,J=8.0,2.5Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),5.71(s,1H),2.95(s,2H),2.37(m,1H),1.95-1.20(m,10H),1.31(s,6H)。
实施例11(156)
TLC:Rf0.28(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.45(br,1H),7.86(s,1H),6.67(s,1H),5.65(s,1H),3.94(s,3H),2.78(s,2H),2.06(br,3H),1.91(br,6H),1.75(br,6H),1.29(s,6H)
实施例11(157)
TLC:Rf0.63(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.45(brs,1H),8.56(d,J=2.1Hz,1H),8.24(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.37(d,J=8.1Hz,1H),5.85(s,1H),2.94(s,2H),2.12-2.06(m,3H),1.94-1.90(m,6H),1.78-1.74(m,6H),1.31(s,6H)。
实施例11(158)
(Z)-2-(7-二甲氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.24(己烷∶醋酸乙酯=4∶1);
NMR(CDCl3):δ11.40(brs,1H),7.03(d,J=8.4Hz,1H),7.03(d,J=2.4Hz,1H),6.80(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),5.57(s,1H),2.99(s,6H),2.73(s,2H),2.31(m,1H),1.93-1.10(m,10H),1.28(s,6H)。
实施例11(159)
TLC:Rf0.26(己烷∶醋酸乙酯=4∶1);
NMR(CDCl3):δ11.32(brs,1H),7.03(d,J=8.4Hz,1H),7.02(d,J=2.4Hz,1H),6.80(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),5.54(s,1H),2.99(s,6H),2.73(s,2H),2.47(m,1H),1.97-1.40(m,12H),1.28(s,6H)。
实施例11(160)
TLC:Rf0.55(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.34(brs,1H),6.98(d,J=8.1Hz,1H),6.91(d,J=2.4Hz,1H),6.66(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),5.56(s,1H),3.76(brs,1H),2.89(s,3H),2.72(s,2H),2.29(m,1H),1.93-1.10(m,10H),1.27(s,6H)。
实施例11(161)
(Z)-2-(7-甲氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.59(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.26(brs,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.91(d,J=2.4Hz,1H),6.66(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),5.53(s,1H),3.77(brs,1H),2.89(s,3H),2.71(s,2H),2.45(m,1H),1.97-1.42(m,12H),1.27(s,6H)。
实施例11(162)
(Z)-2-(7-甲氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.19(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.97(br,1H),8.00(d,J=8.7Hz,2H),7.72(d,J=8.7Hz,2H),7.05(d,J=8.1Hz,1H),6.99(d,J=2.4Hz,1H),6.73(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),6.19(s,1H),3.90(br,1H),2.91(s,3H),2.80(s,2H),1.36(s,6H)。
实施例11(163)
TLC:Rf0.23(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.88(br,1H),8.03-8.00(m,3H),7.75(d,J=8.5Hz,2H),6.82(s,1H),6.16(s,1H),4.02(s,3H),2.95(s,2H),1.39(s,6H)。
实施例11(164)
TLC:Rf0.55(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.51(br,1H),6.99(d,J=8.1Hz,1H),6.94(d,J=2.4Hz,1H),6.66(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),5.70(s,1H),3.78(br,1H),2.89(s,3H),2.72(s,2H),2.05(s,3H),1.91(br,6H),1.74(br,6 H),1.27(s,6H)。
实施例11(165)
(Z)-2-(7-氰基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.23(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.41(br,1H),7.93(s,1H),6.76(s,1H),5.67(s,1H),3.99(s,3H),2.86(s,2H),2.07(br,3H),1.90(br,6H),1.75(br,6H),1.30(s,6H)。
实施例11(166)
TLC:Rf0.22(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.25(br,1H),7.91(s,1H),6.76(s,1H),5.53(s,1H),3.98(s,3H),2.87(s,2H),2.30(m,1H),1.89-1.80(m,4H),1.70(m,1H),1.57-1.16(m,11H)。
实施例11(167)
TLC:Rf0.26(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.16(br,1H),7.91(s,1H),6.75(s,1H),5.49(s,1H),3.98(s,3H),2.86(s,2H),2.46(m,1H),1.95-1.87(m,2H),1.82-1.47(m,10H),1.30(s,6H)。
实施例11(168)
TLC:Rf0.36(己烷∶醋酸乙酯=4∶1);
NMR(CDCl3):δ11.42(brs,1H),7.82(d,J=1.8Hz,1H),7.50(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.06(d,J=7.8Hz,1H),5.71(s,1H),2.78(s,2H),2.10-2.04(m,3H),1.93-1.89(m,6H),1.78-1.73(m,6H),1.31(s,6H)。
实施例11(169)
TLC:Rf0.42(氯仿∶甲醇=10∶1);
NMR(CDCl3):δ11.28(br,1H),7.59(s,1H),6.62(s,1H),5.55(s,1H),3.87(s,3H),3.45(s,2H),2.80(s,2H),2.46(m,1H),2.29(s,6H),1.95-1.87(m,2H),1.82-1.47(m,10H),1.29(s,6H)。
实施例11(170)
TLC:Rf0.27(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.24(br,1H),7.86(s,1H),6.67(s,1H),5.51(s,1H),3.94(s,3H),2.79(s,2H),2.29(tt,J=11.5,3.5Hz,1H),1.89-1.79(m,4H),1.71-1.20(m,12H)。
实施例11(171)
TLC:Rf0.42(氯仿∶甲醇=10∶1);
NMR(CDCl3):δ11.35(br,1H),7.60(s,1H),6.63(s,1H),5.58(s,1H),3.87(s,3H),3.45(s,2H),2.81(s,2H),2.37-2.25(m,7H),1.88-1.79(m,4H),1.71-1.20(m,12H)。
实施例11(172)
(Z)-2-(7-硝基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.33(己烷∶醋酸乙酯=5∶1);
NMR(CDCl3):δ11.42(br,lH),8.33(s,1H),7.16(s,1H),5.79(s,1H),2.86(s,2H),2.64(s,3H),2.07(br,3H),1.91-1.90(br,6H),1.76-1.75(br,6H),1.31(s,6H)。
实施例11(173)
(Z)-2-(6-甲氧基-7-甲氨基甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.28(氯仿∶甲醇=10∶1);
NMR(CDCl3):δ11.31(br,1H),7.57(s,1H),6.62(s,1H),5.58(s,1H),3.88(s,3H),3.75(s,2H),2.80(s,2H),2.47(s,3H),2.29(tt,J=11.5,3.5Hz,1H),1.89-1.79(m,4H),1.71-1.20(m,12H)。
实施例11(174)
TLC:Rf0.47(氯仿∶甲醇=10∶1);
NMR(CDCl3):δ11.99(br,1H),8.02(d,J=8.5Hz,2H),7.74-7.71(m,3H),6.69(s,1H),6.22(s,1H),3.91(s,3H),3.49(s,2H),2.89(s,2H),2.31(s,6H),1.38(s,6H)。
实施例11(175)
(Z)-2-(7-硝基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.89(氯仿∶甲醇=50∶1);
NMR(CDCl3):δ11.88(br,1H),8.44(s,1H),8.03(d,J=8.7Hz,2H),7.76(d,J=8.7Hz,2H),7.24(s,1H),6.28(s,1H),2.95(s,2H),2.68(s,3H),1.40(s,6H)。
实施例11(176)
TLC:Rf0.25(己烷∶醋酸乙酯=4∶1);
NMR(CDCl3):δ11.25(brs,1H),8.34(s,1H),7.16(s,1H),5.65(s,1H),2.87(s,2H),2.65(s,3H),2.34(tt,J=11.4,3.3Hz,1H),1.93-1.65(m,5H),1.58-1.18(m,11H)。
实施例11(177)
(Z)-2-(7-硝基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.27(己烷∶醋酸乙酯=4∶1);
NMR(CDCl3):δ11.17(brs,1H),8.34(s,1H),7.16(s,1H),5.62(s,1H),2.86(s,2H),2.65(s,3H),2.51(tt,J=9.9,3.9Hz,1H),1.97-1.44(m,12H),1.30(s,6H)。
实施例11(178)
TLC:Rf0.55(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.37(brs,1H),6.86(s,1H),6.84(s,1H),5.58(s,1H),3.58(brs,1H),2.97(s,3H),2.70(s,2H),2.31(tt,J=12.0,3.3Hz,1H),2.15(s,3H),1.92-1.18(m,16H)。
实施例11(179)
(Z)-2-(7-甲氨基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.59(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.29(brs,1H),6.86(s,1H),6.84(s,1H),5.55(s,1H),3.58(brs,1H),2.97(s,3H),2.70(s,2H),2.47(tt,J=9.9,3.9Hz,1H),2.15(s,3H),1.97-1.43(m,12H),1.28(s,6H)。
实施例11(180)
TLC:Rf0.61(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.55(brs,1H),6.88(s,1H),6.84(s,1H),5.74(s,1H),3.58(brs,1H),2.97(s,3H),2.70(s,2H),2.16(s,3H),2.08-2.02(m,3H),1.94-1.90(m,6H),1.76-1.72(m,6H),1.28(s,6H)。
实施例11(181)
TLC:Rf0.39(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.16(br,1H),7.86(s,1H),6.67(s,1H),5.48(s,1H),3.94(s,3H),2.78(s,2H),2.46(m,1H),1.94-1.50(m,12H),1.29(s,6H)。
实施例11(182)
TLC:Rf0.35(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.07(brs,1H),8.09(s,1H),7.63(s,1H),5.64(s,1H),2.94(s,2H),2135(m,1H),1.93-1.75(m,5H),1.56-1.20(m,11H)。
实施例11(183)
(Z)-2-(6,7-二氰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.37(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.22(brs,1H),8.10(s,1H),7.63(s,1H),5.78(s,1H),2.94(s,2H),2.12-2.05(m,3H),1.91-1.87(m,6H),1.83-1.69(m,6H),1.31(s,6H)。
实施例11(184)
TLC:Rf0.33(己烷∶醋酸乙酯=9∶1);
NMR(CDCl3):δ11.40(br,1H),7.83(s,1H),7.04(s,1H),5.69(s,1H),2.74(s,2H),2.42(s,3H),2.06(br,3H),1.91-1.90(br,6H),1.76-1.75(br,6H),1.28(s,6H)。
实施例11(185)
TLC:Rf0.30(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ10.98(brs,1H),8.09(s,1H),7.63(s,1H),5.60(s,1H),2.94(s,2H),2.52(m,1H),1.96-1.44(m,12H),1.31(s,6H)。
实施例11(186)
TLC:Rf0.68(氯仿∶甲醇=9∶1);
NMR(DMSO-d6):δ11.77(brs,1H),9.01(s,1H),8.25(d,J=8.4Hz,2H),8.17(s,1H),7.97(d,J=8.4Hz,2H),6.75(s,1H),3.09(s,2H),1.30(s,6H)。
实施例11(187)
TLC:Rf0.50(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.98(brs,1H),8.01(d,J=8.7Hz,2H),7.72(d,J=8.7Hz,2H),6.92(s,1H),6.91(s,1H),6.22(s,1H),3.66(brs,1H),2.99(s,3H),2.78(s,2H),2.19(s,3H),1.36(s,6H)。
实施例11(188)
(Z)-2-(7-溴-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.41(己烷∶醋酸乙酯=4∶1);
NMR(CDCl3):δ11.23(brs,1H),7.81(d,J=2.1Hz,1H),7.50(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.05(d,J=8.1Hz,1H),5.57(s,1H),2.78(s,2H),2.31(tt,J=11.4,3.3Hz,1H),1.92-1.65(m,5H),1.58-1.18(m,11H)。
实施例11(189)
TLC:Rf0.41(己烷∶醋酸乙酯=4∶1);
NMR(CDCl3):δ11.22(br,1H),7.83(s,1H),7.04(s,1H),5.55(s,1H),2.74(s,2H),2.41(s,3H),2.30(m,1H),1.92-1.20(m,16H)。
实施例11(190)
(Z)-2-(6-氯-7-甲氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.34(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.34(br.,1H),7.07(s,1H),6.90(s,1H),5.55(s,1H),4.33(br.,1H),2.98(d,J=4.5Hz,3H),2.69(s,2H),2.31(m,1H),1.90-1.20(m,10H),1.27(s,6H)。
实施例11(191)
TLC:Rf0.38(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.27(br.,1H),7.07(s,1H),6.90(s,1H),5.52(s,1H),4.33(br.,1H),2.98(d,J=3.5Hz,3H),2.70(s,2H),2.48(m,1H),1.95-1.40(m,12H),1.27(s,6H)。
实施例11(192)
TLC:Rf0.41(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.53(br.,1H),7.07(s,1H),6.92(s,1H),5.71(s,1H),4.33(br.,1H),2.99(s,3H),2.70(s,2H),2.06(m,3H),1.92(m,6H),1.75(m,6H),1.28(s,6H)。
实施例11(193)
TLC:Rf0.39(己烷∶醋酸乙酯=4∶1);
NMR(CDCl3):δ11.14(brs,1H),7.81(d,J=1.8Hz,1H),7.50(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.05(d,J=7.8Hz,1H),5.54(s,1H),2.78(s,2H),2.48(tt,J=9.9,3.9Hz,1H),1.97-1.43(m,12H),1.28(s,6H)。
实施例11(194)
(Z)-2-(7-溴-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.60(己烷∶醋酸乙酯=5∶1);
NMR(CDCl3):δ11.15(br,1H),7.83(s,1H),7.04(s,1H),5.52(s,1H),2.74(s,2H),2.41(s,3H),2.46(m,1H),1.96-1.46(m,12H),1.28(s,6H)。
实施例11(195)
(Z)-2-(7-硝基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.57(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.15(brs,1H),8.56(d,J=2.1Hz,1H),8.24(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.37(d,J=8.7Hz,1H),5.68(s,1H),2.94(s,2H),2.53(tt,J=9.9,3.9Hz,1H),1.98-1.46(m,12H),1.31(s,6H)。
实施例11(196)
TLC:Rf0.53(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.51(brs,1H),8.08(d,J=1.8Hz,1H),7.77(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.36(d,J=1.8Hz,1H),5.79(s,1H),2.92(s,2H),2.77(s,6H),2.10-2.03(m,3H),1.92-1.88(m,6H),1.77-1.72(m,6H),1.31(s,6H)。
实施例11(197)
(Z)-2-(7-丁氧羰基-6-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮
实施例112(23)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-甲氧基-4-甲磺酰基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.15(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.73(br,1H),7.79(d,J=8.0Hz,1H),7.72(d,J=7.5Hz,1H),7.57(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.50(d,J=1.5Hz,1H),7.44(t,J=7.5Hz,1H),7.32(t,J=7.5Hz,1H),7.22(d,J=7.5Hz,1H),6.14(s,1H),3.98(s,3H),3.08(s,3H),2.92(s,2H),1.38(s,6H)。
实施例12(24)
2-(6-氟-3,3-二甲基-3,4-二氢异喹啉-1-基)-1-苯基丙烷-1-酮·盐酸盐
TLC:Rf0.35(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ8.14(d,J=8.0Hz,2H),7.86(dd,J=8.5,5.0Hz,1H),7.54(m,1H),7.46(m,2H),7.05(ddd,J=8.5,8.5,2.5Hz,1H),6.96(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.34(q,J=6.5Hz,1H),3.04(d,J=17.0Hz,1H),2.85(d,J=17.0Hz,1H),1.79(d,J=6.5Hz,3H),1.71(s,3H),1.46(s,3H)。
TLC:Rf0.40(己烷∶醋酸乙酯=4∶1);
NMR(CDCl3):δ11.38(brs,1H),8.18(s,1H),7.28(s,1H),5.78(s,1H),4.39(t,J=6.6Hz,2H),2.83(s,2H),2.10-2.02(m,3H),1.93-1.88(m,6H),1.84-1.72(m,8H),1.61-1.48(m,8H),1.01(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例11(198)
(Z)-2-(7-丁氧羰基-6-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.38(己烷∶醋酸乙酯=4∶1);
NMR(CDCl3):δ 11.12(brs,1H),8.15(s,1H),7.28(s,1H),5.59(s,1H),4.39(t,J=6.6Hz,2H),2.83(s,2H),2.48(tt,J=9.9,3.9Hz,1H),1.96-1.43(m,16H),1.29(s,6H),1.01(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例11(199)
(Z)-2-(7-甲基氨磺酰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.39(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.50(brs,1H),8.17(d,J=1.8Hz,1H),7.86(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.35(d,J=7.8Hz,1H),5.81(s,1H),4.41(q,J=5.4Hz,1H),2.91(s,2H),2.72(d,J=5.4Hz,3H),2.10-2.03(m,3H),1.92-1.87(m,6H),1.77-1.73(m,6H),1.31(s,6H)。
实施例11(200)
TLC:Rf0.33(醋酸乙酯∶己烷=5∶1);
NMR(CDCl3):δ11.53(br.,1H),7.21(s,1H),7.19(s,1H),5.68(s,1H),3.99(s,3H),2.74(s,2H),2.06(m,3H),1.91(m,6H),1.75(m,6H),1.28(s,6H)。
实施例11(201)
(Z)-2-(7-甲氧基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.39(己烷∶醋酸乙酯=6∶1);
NMR(CDCl3):δ11.54(br,1H),7.10(s,1H),6.93(s,1H),5.69(s,1H),3.91(s,3H),2.73(s,2H),2.24(s,3H),2.06(br,3H),1.92-1.91(br,6H),1.75(br,6H),1.28(s,6H)。
实施例11(202)
(Z)-2-(7-甲氧基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.35(己烷∶醋酸乙酯=6∶1);
NMR(CDCl3):δ11.34(br,1H),7.09(s,1H),6.92(s,1H),5.54(s,1H),3.90(s,3H),2.73(s,2H),2.31(m,1H),2.24(s,3H),1.92-1.18(m,16H)。
实施例11(203)
(Z)-2-(7-甲氧基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.31(己烷∶醋酸乙酯=6∶1);
NMR(CDCl3):δ11.27(br,1H),7.08(s,1H),6.92(s,1H),5.51(s,1H),3.90(s,3H),2.73(s,2H),2.46(m,1H),2.24(s,3H),1.96-1.42(m,12H),1.27(s,6H)。
实施例12~实施例12(31)
使用参考例1中制备的化合物或代之以其相应的腈衍生物、以及2-甲基-1-苯基丙-2-醇或代之以其相应的醇衍生物,进行与实施例1同样的操作,获得以下示出的本发明化合物。另外,对于实施例12(20)和实施例12(24),再进行制成盐酸盐的操作。
实施例12
(Z)-2-(6-溴-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.35(己烷∶醋酸乙酯=5∶1);
NMR(CDCl3):δ11.78(br,1H),7.95-7.92(m,2H),7.69(d,J=8.5Hz,1H),7.49-7.38(m,5H),6.28(br,1H),2.87(s,2H),1.37(s,6H)。
实施例12(1)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(四氢吡喃-4-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.54(醋酸乙酯∶己烷=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.35(br.,1H),7.70(m,1H),7.41(m,1H),7.30(m,1H),7.19(m,1H),5.63(br.,1H),4.05(m,2H),3.46(dt,J=11.5,3.5Hz,2H),2.86(s,2H),2.54(m,1H),1.90-1.70(m,4H),1.31(s,6H)。
实施例12(2)
(Z)-2-(6-氟-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.35(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.31(br.,1H),7.70(dd,J=9.0,5.5Hz,1H),6.98(ddd,J=9.0,9.0,2.5Hz,1H),6.88(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),5.57(s,1H),2.82(s,2H),2.28(m,1H),1.95-1.20(m,10H),1.29(s,6H)。
实施例12(3)
(Z)-2-(6-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.40(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.26(br.,1H),7.63(d,J=9.0Hz,1H),7.26(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),7.17(d,J=2.5Hz,1H),5.58(s,1H),2.81(s,2H),2.29(m,1H),1.95-1.20(m,10H),1.29(s,6H)。
实施例12(4)
(Z)-2-(6-氟-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.37(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.22(br.,1H),7.70(dd,J=9.0,5.5Hz,1H),6.97(ddd,J=9.0,9.0,2.5Hz,1H),6.87(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),5.53(s,1H),2.82(s,2H),2.45(m,1H),2.00-1.40(m,12H),1.29(s,6H)。
实施例12(5)
TLC:Rf0.42(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.17(br.,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.25(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.17(d,J=2.0Hz,1H),5.55(s,1H),2.80(s,2H),2.45(m,1H),2.00-1.40(m,12H),1.29(s,6H)。
实施例12(6)
TLC:Rf0.42(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ11.77(br.,1H),7.30(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),6.87(d,J=7.5Hz,1H),6.77(d,J=7.5Hz,1H),6.20(s,1H),3.92(s,3H),2.79(s,2H),2.26(m,1H),1.95-1.10(m,10H),1.26(s,6H)。
实施例12(7)
(Z)-2-(6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.32(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ11.33(br.,1H),7.65(d,J=8.5Hz,1H),6.80(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.67(d,J=2.5Hz,1H),5.55(s,1H),3.85(s,3H),2.80(s,2H),2.27(m,1H),1.95-1.10(m,10H),1.29(s,6H)。
实施例12(8)
TLC:Rf0.46(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ11.67(br.,1H),7.29(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),6.87(d,J=7.5Hz,1H),6.76(d,J=7.5Hz,1H),6.17(s,1H),3.91(s,3H),2.78(s,2H),2.42(m,1H),2.00-1.40(m,12H),1.26(s,6H)。
实施例12(9)
(Z)-2-(6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.37(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ11.25(br.,1H),7.65(d,J=8.5Hz,1H),6.80(dd,J=8.5,3.0Hz,1H),6.67(d,J=3.0Hz,1H),5.52(s,1H),3.85(s,3H),2.80(s,2H),2.43(m,1H),2.00-1.40(m,12H),1.29(s,6H)。
实施例12(10)
(Z)-2-(3,3,4,4-四甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-甲氧基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.30(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.63(br,1H),7.74-7.68(m,2H),7.49-7.25(m,4H),7.03-6.95(m,2H),6.26(s,1H),3.92(s,3H),1.31(br,12H)。
实施例12(11)
TLC:Rf0.58(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.25(br,1H),7.69(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),7.47-7.37(m,2H),7.29-7.24(m,1H),5.59(s,1H),2.35-2.24(m,1H),1.91-1.79(m,4H),1.69-1.64(m,1H),1.55-1.19(m,17H)。
实施例12(12)
TLC:Rf0.57(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.16(br,1H),7.68(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),7.47-7.37(m,2H),7.29-7.24(m,1H),5.56(s,1H),2.50-2.41(m,1H),1.96-1.90(m,2H),1.83-1.43(m,10H),1.26(br,12H)。
实施例12(13)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(异喹啉-1-基)乙烷-1-酮
TLC∶Rf0.30(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.79(br,1H),8.86(d,J=8.0Hz,1H),8.55(d,J=5.5Hz,1H),7.88-7.84(m,2H),7.72-7.59(m,3H),7.42(dt,J=1.0,7.0Hz,1H),7.33-7.27(m,1H),7.21(d,J=7.5Hz,1H),6.54(s,1H),2.94(s,2H),1.42(s,6H)。
实施例12(14)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(喹啉-4-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.11(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.84(br,1H),8.96(d,J=4.5Hz,1H),8.42(d,J=7.5Hz,1H),8.14(d,J=8.0Hz,1H),7.75-7.69(m,2H),7.57(t,J=8.0Hz,1H),7.51(d,J=4.5Hz,1H),7.45(t,J=7.5Hz,1H),7.33-7.23(m,2H),6.02(s,1H),2.97(s,2H),1.43(s,6H)。
实施例12(15)
TLC:Rf0.44(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.63(br,1H),7.68-7.65(m,2H),7.37(ddd,J=8.0,7.5,2.0Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),7.20(d,J=2.0Hz,1H),7.03-6.95(m,2H),6.23(s,1H),3.91(s,3H),2.86(s,2H),1.36(s,6H)。
实施例12(16)
(Z)-2-(6-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-氯苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.38(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.49(br,1H),7.65(d,J=8.5Hz,1H),7.54-7.51(m,1H),7.42-7.39(m,1H),7.32-7.27(m,3H),7.21(d,J=2.0Hz,1H),5.93(s,1H),2.89(s,2H),1.38(s,6H)。
实施例12(17)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(喹啉-8-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.17(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.80(br,1H),9.05(dd,J=4.0,2.0Hz,1H),8.19(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.98(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.85(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.74(d,J=7.5Hz,1H),7.58(dd,J=8.0,7.5Hz,1H),7.44-7.37(m,2H),7.29-7.24(m,1H),7.20(d,J=7.5Hz,1H),6.35(s,1H),2.92(s,2H),1.40(s,6H)。
实施例12(18)
TLC:Rf0.52(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.98(brs,1H),7.93-7.89(m,2H),7.47-7.41(m,4H),7.14(m,1H),6.79(s,1H),2.83(s,2H),1.33(s,6H)。
实施例12(19)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-乙氧基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.31(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.70(br,1H),7.81(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),7.77(d,J=7.5Hz,1H),7.43-7.27(m,3H),7.20(d,J=7.5Hz,1H),7.01(dt,J=1.0,7.5Hz,1H),6.95(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),6.55(s,1H),4.15(q,J=7.0Hz,2H),2.90(s,2H),1.49(t,J=7.0Hz,3H),1.36(s,6H)。
实施例12(20)
TLC:Rf0.40(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ7.92(d,J=7.5Hz,1H),7.67(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.42(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.34(d,J=7.5Hz,1H),5.80(q,J=7.0Hz,1H),3.03(s,2H),2.02(m,3H),1.87(m,6H),1.80-1.55(m,15H)。
实施例12(21)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.40(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.70(br,1H),7.73(d,J=7.5Hz,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.41(t,J=7.5Hz,1H),7.31(t,J=7.5Hz,1H),7.20(d,J=7.5Hz,1H),6.99(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.94(d,J=2.0Hz,1H),6.25(s,1H),3.91(s,3H),2.89(s,2H),1.35(s,6H)。
实施例12(22)
TLC:Rf0.20(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.70(br,1H),7.74(d,J=7.5Hz,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.40(t,J=7.5Hz,1H),7.30(t,J=7.5Hz,1H),7.19(d,J=7.5Hz,1H),6.87(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.83(d,J=2.0Hz,1H),6.34(s,1H),3.92(s,3H),2.89(s,2H),2.52(s,3H),1.35(s,6H)。
实施例12(25)
(Z)-2-(6,7-二氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.23(己烷∶醋酸乙酯=5∶1);
NMR(CDCl3):δ11.72(br,1H),7.96-7.93(m,2H),7.88(s,1H),7.48-7.43(m,3H),7.33(s,1H),6.24(s,1H),2.85(s,2H),1.36(s,6H)。
实施例12(26)
TLC:Rf0.29(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.70(br,1H),7.72(d,J=7.5Hz,1H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.4 1(t,J=7.5Hz,1H),7.31(t,J=7.5Hz,1H),7.20(d,J=7.5Hz,1H),7.15(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.10(d,J=2.0Hz,1H),6.24(s,1H),3.91(s,3H),2.89(s,2H),1.35(s,6H)。
实施例12(27)
TLC:Rf0.40(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.56(br,1H),7.71(d,J=7.5Hz,1H),7.58(m,1H),7.46-7.41(m,3H),7.31(t,J=7.5Hz,1H),7.21(d,J=7.5Hz,1H),5.93(s,1H),2.91(s,2H),1.37(s,6H)。
实施例12(28)
TLC:Rf0.42(己烷∶醋酸乙酯=5∶1);
NMR(CDCl3):δ11.25(br,1H),7.56(d,J=8.5Hz,1H),7.42(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.33(d,J=2.0Hz,1H),5.59(s,1H),2.81(s,2H),2.29(m,1H),1.89-1.79(m,4H),1.69(m,1H),1.55-1.24(m,11H)。
实施例12(29)
TLC:Rf0.42(己烷∶醋酸乙酯=5∶1);
NMR(CDCl3):δ11.16(br,1H),7.56(d,J=8.5Hz,1H),7.42(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.33(d,J=2.0Hz,1H),5.55(s,1H),2.81(s,2H),2.45(m,1H),1.95-1.85(m,2H),1.82-1.45(m,10H),1.29(s,6H)。
实施例12(30)
(Z)-2-(6-溴-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.41(己烷∶醋酸乙酯=5∶1);
NMR(CDCl3):δ11.42(br,1H),7.58(d,J=8.5Hz,1H),7.42(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.33(d,J=2.0Hz,1H),5.74(s,1H),2.81(s,2H),2.05(br,3H),1.90(br,6H),1.74(br,6H),1.29(s,6H)。
实施例12(31)
(Z)-2-(6-溴-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(吡啶-3-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.25(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.82(br,1H),9.13(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),8.67(dd,J=5.0,2.0Hz,1H),8.20(ddd,J=8.0,2.0,2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.5Hz,1H),7.50(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.40-7.35(m,2H),6.24(s,1H),2.89(s,2H),1.38(s,6H)。
实施例13
在-78℃下,向实施例12中制备的化合物(356mg)的乙醚(10ml)溶液中滴入正丁基锂(1.4ml;1.6M己烷溶液),10分钟后,升温至0℃,搅拌30分钟。在-78℃下,向反应混合物中滴入二甲基甲酰胺(0.20ml),在0℃下搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液,用醋酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和食盐水顺次洗涤,用无水硫酸镁干燥后,浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=20∶1→5∶1)精制,获得具有下述物性值的本发明化合物(165mg)。
TLC:Rf0.34(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.75(br,1H),10.07(s,1H),8.01-7.94(m,3H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.48-7.42(m,3H),6.38(s,1H),2.99(s,2H),1.38(s,6H)。
实施例13~实施例13(16)
使用实施例11(7)、实施例11(70)、实施例11(81)、实施例12(26)、实施例11(119)、实施例11(153)、实施例11(154)、实施例11(156)、实施例11(168)、实施例11(170)、实施例11(181)、实施例11(184)、实施例11(188)、实施例11(189)、实施例11(193)或实施例11(194)中制备的化合物代替实施例12中制备的化合物,进行与实施例13同样的操作,获得以下示出的本发明化合物。
实施例13(1)
TLC:Rf0.24(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.82(br,1H),10.08(s,1H),8.34(d,J=1.5Hz,1H),7.99-7.93(m,3H),7.49-7.40(m,4H),6.42(s,1H),2.99(s,2H),1.38(s,6H)。
实施例13(2)
(Z)-2-(7-甲酰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(萘-1-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.31(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ11.76(br.,1H),10.00(s,1H),8.48(m,1H),8.22(d,J=1.5Hz,1H),7.95-7.85(m,3H),7.72(dd,J=7.0,1.5Hz,1H),7.55-7.45(m,3H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),6.19(s,1H),3.04(s,2H),1.44(s,6H)。
实施例13(3)
TLC:Rf0.26(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.99(br,1H),10.08(s,1H),8.08(d,J=8.5Hz,2H),7.95(d,J=8.5Hz,2H),7.84(d,J=7.5Hz,1H),7.46(t,J=7.5Hz,1H),7.37(t,J=7.5Hz,1H),7.24(d,J=7.5Hz,1H),6.34(s,1H),2.93(s,2H),1.39(s,6H)。
实施例13(4)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-甲酰基-2-甲氧基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.26(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.76(br,1H),10.02(s,1H),7.79(d,J=7.5Hz,1H),7.73(d,J=7.5Hz,1H),7.51(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),7.48(d,J=1.0Hz,1H),7.43(t,J=7.5Hz,1H),7.31(t,J=7.5Hz,1H),7.21(d,J=7.5Hz,1H),6.20(s,1H),3.89(s,3H),2.91(s,2H),1.37(s,6H)。
实施例13(5)
(Z)-2-(6-氯-7-甲酰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.28(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.43(br.,1H),10.47(s,1H),8.25(s,1H),7.30(s,1H),5.83(s,1H),2.87(s,2H),2.06(m,3H),1.90(m,6H),1.76(m,6H),1.30(s,6H)。
实施例13(6)
TLC:Rf0.36(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ11.19(br.,1H),10.46(s,1H),8.25(s,1H),7.29(s,1H),5.70(s,1H),2.87(s,2H),2.35(m,1H),1.90-1.20(m,10H),1.30(s,6H)。
实施例13(7)
TLC:Rf0.38(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ11.11(br.,1H),10.45(s,1H),8.24(s,1H),7.29(s,1H),5.66(s,1H),2.86(s,2H),2.48(m,1H),1.95-1.40(m,12H),1.28(s,6H)。
实施例13(8)
TLC:Rf0.22(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.52(br,1H),10.45(s,1H),8.20(s,1H),6.78(s,1H),5.80(s,1H),3.99(s,3H),2.87(s,2H),2.05(br,3H),1.91(br,6H),1.75(br,6H),1.30(s,6H)。
实施例13(9)
TLC:Rf0.64(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.49(brs,1H),10.06(s,1H),8.22(d,J=1.5Hz,1H),7.90(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.36(d,J=7.8Hz,1H),5.87(s,1H),2.93(s,2H),2.11-2.04(m,3H),1.94-1.90(m,6H),1.78-1.73(m,6H),1.31(s,6H)。
实施例13(10)
TLC:Rf0.10(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.27(br,1H),10.44(s,1H),8.19(s,1H),6.77(s,1H),5.67(s,1H),3.99(s,3H),2.87(s,2H),2.31(m,1H),1.90-1.79(m,4H),1.70(m,1H),1.56-1.20(m,11H)。
实施例13(11)
TLC:Rf0.21(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.20(br,1H),10.44(s,1H),8.19(s,1H),6.77(s,1H),5.64(s,1H),3.99(s,3H),2.87(s,2H),2.47(m,1H),1.94-1.45(m,12H),1.30(s,6H)。
实施例13(12)
TLC:Rf0.20(己烷∶醋酸乙酯=6∶1);
NMR(CDCl3):δ11.48(br,1H),10.31(s,1H),8.13(s,1H),7.09(s,1H),5.84(s,1H),2.86(s,2H),2.70(s,3H),2.07-2.06(br,3H),1.93-1.92(br,6H),1.75(br,6H),1.30(s,6H)。
实施例13(13)
(Z)-2-(7-甲酰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.19(己烷∶醋酸乙酯=4∶1);
NMR(CDCl3):δ11.27(brs,1H),10.04(s,1H),8.22(d,J=1.5Hz,1H),7.90(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.36(d,J=7.5Hz,1H),5.73(s,1H),2.93(s,2H),2.34(tt,J=11.7,3.3Hz,1H),1.94-1.66(m,5H),1.58-1.24(m,11H)。
实施例13(14)
(Z)-2-(7-甲酰基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.27(己烷∶醋酸乙酯=5∶1);
NMR(CDCl3):δ11.26(br,1H),10.29(s,1H),8.13(s,1H),7.09(s,1H),5.71(s,1H),2.86(s,2H),2.70(s,3H),2.33(m,1H),1.90-1.27(m,16H)。
实施例13(15)
TLC:Rf0.41(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.19(brs,1H),10.05(s,1H),8.21(d,J=1.5Hz,1H),7.89(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.36(d,J=7.5Hz,1H),5.70(s,1H),2.93(s,2H),2.51(tt,J=9.9,3.9Hz,1H),1.98-1.46(m,12H),1.31(s,6H)。
实施例13(16)
TLC:Rf0.26(己烷∶醋酸乙酯=5∶1);
NMR(CDCl3):δ11.18(br,1H),10.29(s,1H),8.13(s,1H),7.08(s,1H),5.67(s,1H),2.86(s,2H),2.70(s,3H),2.50(m,1H),1.98-1.54(m,12H),1.30(s,6H)。
实施例14
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氨基苯基)乙烷-1-酮
在室温下,向实施例11(54)中制备的化合物(312mg)的醋酸(10ml)悬浮液中加入铁粉(1.35g),在70℃下搅拌40分钟。反应混合物放冷后,加入冰和1N盐酸,用硅藻土过滤。将滤液分液。用2N盐酸萃取有机层。用5N氢氧化钠水溶液把合并的水层变为碱性,用叔丁基甲基醚萃取。萃取液用水和饱和食盐水顺次洗涤,用无水硫酸镁干燥后,浓缩,获得具有下述物性值的本发明化合物(229mg)。
TLC:Rf0.15(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.67(br,1H),7.86-7.81(m,3H),7.41(t,J=7.5Hz,1H),7.33(t,J=7.5Hz,1H),7.20(d,J=7.5Hz,1H),6.71-6.67(m,2H),6.29(s,1H),4.02-3.84(br,2H),2.88(s,2H),1.34(s,6H)。
实施例14(1)~实施例14(15)
使用实施例11(52)、实施例11(53)、实施例11(100)、实施例11(126)~11(130)、实施例11(150)、实施例11(157)、实施例11(195)、实施例11(172)或实施例11(175)~11(177)中制备的化合物代替实施例11(54)中制备的化合物,进行与实施例14同样的操作,获得以下示出的本发明化合物。
实施例14(1)
TLC:Rf0.14(氯仿∶甲醇=10∶1);
NMR(CDCl3):δ8.43(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.62-7.56(m,2H),7.48-7.32(m,5H),6.35(s,1H),2.82(br,2H),1.43(s,6H)。
实施例14(2)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(3-氨基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.26(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.80(br,1H),7.82(d,J=7.5Hz,1H),7.43(t,J=7.5Hz,1H),7.36-7.27(m,3H),7.24-7.19(m,2H),6.78(ddd,J=8.0,2.5,1.0Hz,1H),6.29(s,1H),3.79(br,2H),2.90(s,2H),1.36(s,6H)。
实施例14(3)
(Z)-2-(7-氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.36(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.81(brs,1H),7.97-7.92(m,2H),7.46-7.41(m,3H),7.14(d,J=2.7Hz,1H),7.00(d,J=7.8Hz,1H),6.77(dd,J=7.8,2.7Hz,1H),6.24(s,1H),3.74(brs,2H),2.78(s,2H),1.35(s,6H)。
实施例14(4)
TLC:Rf0.44(醋酸乙酯∶己烷=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.93(br.,1H),8.01(d,J=8.5Hz,2H),7.71(d,J=8.5Hz,2H),7.11(d,J=2.5Hz,1H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),6.80(dd,J=8.0,2.5Hz,1H),6.18(s,1H),3.77(br.,2H),2.79(s,2H),1.36(s,6H)。
实施例14(5)
(Z)-2-(7-氨基-6-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.58(醋酸乙酯∶己烷=1∶2);
NMR(CDCl3):δ11.26(br.,1H),7.11(s,1H),7.06(s,1H),5.51(s,1H),4.06(br.,2H),2.69(s,2H),2.27(m,1H),1.95-1.20(m,10H),1.27(s,6H)。
实施例14(6)
TLC:Rf0.63(醋酸乙酯∶己烷=1∶2);
NMR(CDCl3):δ11.17(br.,1H),7.10(s,1H),7.06(s,1H),5.47(s,1H),4.06(br.,2H),2.69(s,2H),2.44(m,1H),2.00-1.40(m,12H),1.27(s,6H)。
实施例14(7)
TLC:Rf0.40(醋酸乙酯∶己烷=1∶2);
NMR(CDCl3):δ11.90(br.,1H),8.00(d,J=8.5Hz,2H),7.72(d,J=8.5Hz,2H),7.19(s,1H),7.13(s,1H),6.14(s,1H),4.14(br.,2H),2.78(s,2H),1.36(s,6H)。
实施例14(8)
(Z)-2-(7-氨基-6-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.68(醋酸乙酯∶己烷=1∶2);
NMR(CDCl3):δ11.43(br.,1H),7.12(s,1H),7.07(s,1H),5.65(s,1H),4.08(br.,2H),2.69(s,2H),2.05(m,3H),1.90(m,6H),1.74(m,6H),1.27(s,6H)。
实施例14(9)
TLC:Rf0.15(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ11.29(br.,1H),7.02(d,J=2.5Hz,1H),6.95(d,J=8.0Hz,1H),6.73(dd,J=8.0,2.5Hz,1H),5.54(s,1H),3.69(br.,2H),2.71(s,2H),2.28(m,1H),1.95-1.20(m,10H),1.27(s,6H)。
实施例14(10)
(Z)-2-(7-氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.57(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.46(brs,1H),7.04(d,J=2.4Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),6.73(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),5.69(s,1H),3.72(brs,2H),2.71(s,2H),2.05(brs,3H),1.93-1.89(m,6H),1.77-1.72(m,6H),1.27(s,6H)。
实施例14(11)
TLC:Rf0.57(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.20(brs,1H),7.02(d,J=2.4Hz,1H),6.95(d,J=7.8Hz,1H),6.73(dd,J=7.8,2.4Hz,1H),5.51(s,1H),3.69(brs,2H),2.71(s,2H),2.44(m,1H),1.97-1.42(m,12H),1.27(s,6H)。
实施例14(12)
TLC:Rf0.21(醋酸乙酯∶己烷=1∶4);
NMR(CDCl3):δ11.45(br,1H),7.02(s,1H),6.84(s,1H),5.67(s,1H),3.66(br,2H),2.69(s,2H),2.19(s,3H),2.05(br,3H),1.92-1.91(br,6H),1.75-1.74(br,6H),1.27(s,6H)。
实施例14(13)
(Z)-2-(7-氨基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.31(己烷∶醋酸乙酯=3∶2);
NMR(CDCl3):δ11.91(br,1H),8.01(d,J=8.7Hz,2H),7.72(d,J=8.7Hz,2H),7.09(s,1H),6.91(s,1H),6.17(s,1H),3.71(br,2H),2.78(s,2H),2.22(s,3H),1.36(s,6H)。
实施例14(14)
TLC:Rf0.37(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.28(brs,1H),7.01(s,1H),6.84(s,1H),5.53(s,1H),3.62(brs,2H),2.69(s,2H),2.27(tt,J=12.0,3.3Hz,1H),2.19(s,3H),1.92-1.18(m,16H)。
实施例14(15)
(Z)-2-(7-氨基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.40(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.19(brs,1H),7.00(s,1H),6.84(s,1H),5.49(s,1H),3.62(brs,2H),2.69(s,2H),2.43(tt,J=9.9,3.6Hz,1H),2.19(s,3H),1.96-1.42(m,12H),1.27(s,6H)。
实施例15
在-78℃下,向实施例12中制备的化合物(356mg)的乙醚(10ml)溶液中滴入叔丁基锂(2.2ml;1.5M戊烷溶液),5分钟后,用二氧化碳气鼓泡。将反应混合物升温至室温后,加入水和醋酸乙酯,分液。用水萃取有机层。将合并的水层与乙醇共沸。向获得的固体中加入乙醇,滤去不溶物,将滤液浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=1∶1)精制,获得具有下述物性值的本发明化合物(19mg)。
TLC:Rf0.25(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.76(br,1H),8.06(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.97-7.92(m,4H),7.49-7.42(m,3H),6.38(s,1H),2.98(s,2H),1.39(s,6H)。
实施例15(1)~实施例15(14)
使用实施例11(7)、实施例11(168)、实施例12(28)、实施例12(29)、实施例11(188)、实施例11(193)、实施例11(181)、实施例11(156)、实施例11(189)、实施例11(170)、实施例11(184)、实施例111(194)、实施例12(30)或实施例12(31)中制备的化合物代替实施例12中制备的化合物,进行与实施例15同样的操作,获得以下示出的本发明化合物。
实施例15(1)
(Z)-2-(7-羧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.13(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.84(br,1H),8.57(d,J=2.0Hz,1H),8.16(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),8.00-7.96(m,2H),7.48-7.44(m,3H),7.35(d,J=8.0Hz,1H),6.43(s,1H),2.99(s,2H),1.39(s,6H)。
实施例15(2)
TLC:Rf0.27(氯仿∶甲醇=10∶1);
NMR(CDCl3):δ11.52(br,1H),8.45(d,J=1.5Hz,1H),8.12(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),5.87(s,1H),2.92(s,2H),2.08(br,3H),1.93(br,6H),1.77(br,6H),1.31(s,6H)。
实施例15(3)
(Z)-2-(6-羧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.36(氯仿∶甲醇=10∶1);
NMR(CDCl3):δ11.25(br,1H),8.01(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.92(d,J=1.5Hz,1H),7.81(d,J=8.0Hz,1H),5.69(s,1H),2.91(s,2H),2.33(m,1H),1.91-1.80(m,4H),1.72(m,1H),1.50-1.20(m,11H)。
实施例15(4)
TLC:Rf0.39(氯仿∶甲醇=10∶1);
NMR(CDCl3):δ11.16(br,1H),8.02(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.92(d,J=1.5Hz,1H),7.81(d,J=8.5Hz,1H),5.66(s,1H),2.91(s,2H),2.50(m,1H),1.97-1.90(m,2H),1.84-1.45(m,10H),1.31(s,6H)。
实施例15(5)
(Z)-2-(7-羧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.24(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.29(brs,1H),8.45(d,J=1.8Hz,1H),8.11(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.30(d,J=7.8Hz,1H),5.73(s,1H),2.92(s,2H),2.35(m,1H),1.95-1.65(m,5H),1.54-1.20(m,11H)。
实施例15(6)
TLC:Rf0.30(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.22(brs,1H),8.45(d,J=1.8Hz,1H),8.12(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.30(d,J=7.8Hz,1H),5.71(s,1H),2.92(s,2H),2.52(tt,J=9.9,3.6Hz,1H),1.99-1.45(m,12H),1.31(s,6H)。
实施例15(7)
TLC:Rf0.09(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.17(br,1H),10.40(br,1H),8.54(s,1H),6.85(s,1H),5.67(s,1H),4.13(s,3H),2.89(s,2H),2.49(tt,J=10.0,4.0Hz,1H),1.94-1.87(m,2H),1.83-1.48(m,10H),1.30(s,6H)。
实施例15(8)
(Z)-2-(7-羧基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.10(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.50(br,1H),10.40(br,1H),8.55(s,1H),6.85(s,1H),5.83(s,1H),4.14(s,3H),2.89(s,2H),2.06(br,3H),1.91(br,6H),1.75(br,6H),1.31(s,6H)。
实施例15(9)
(Z)-2-(7-羧基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.16(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.29(br,1H),8.41(s,1H),7.10(s,1H),5.69(s,1H),2.85(s,2H),2.68(s,3H),2.34(m,1H),1.91-1.20(m,16H)。
实施例15(10)
(Z)-2-(7-羧基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.07(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.23(br,1H),10.40(br,1H),8.54(s,1H),6.85(s,1H),5.71(s,1H),4.13(s,3H),2.89(s,2H),2.32(tt,J=11.5,3.5Hz,1H),1.89-1.79(m,4H),1.70(m,1H),1.56-1.21(m,11H)。
实施例15(11)
TLC:Rf0.25(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.51(br,1H),8.41(s,1H),7.10(s,1H),5.83(s,1H),2.85(s,2H),2.69(s,3H),2.07-2.05(br,3H),1.93-1.92(br,6H),1.76-1.75(br,6H),1.31(s,6H)。
实施例15(12)
TLC:Rf0.13(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.22(br,1H),8.42(s,1H),7.10(s,1H),5.66(s,1H),2.85(s,2H),2.69(s,3H),2.50(m,1H),1.98-1.64(m,12H),1.31(s,6H)。
实施例15(13)
TLC:Rf0.08(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.39(br,1H),7.99(br,1H),7.88(s,1H),7.78(br,1H),5.82(s,1H),2.86(s,2H),2.06(br,3H),1.91(br,6H),1.74(br,6H),1.28(s,6H)。
实施例15(14)
TLC:Rf0.31(二氯甲烷∶甲醇=10∶1);
NMR(CDCl3+几滴CD3OD):δ9.17(d,J=1.5Hz,1H),8.67(dd,J=4.5,1.5Hz,1H),8.27(ddd,J=8.5,1.5,1.5Hz,1H),8.06(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.94-7.91(m,2H),7.44(dd,J=8.5,4.5Hz,1H),6.35(s,1H),2.98(s,2H),1.39(s,6H)。
实施例16~实施例16(6)
使用实施例12(10)、实施例11(57)、实施例11(2)、实施例11(123)、实施例11(200)、实施例11(64)或实施例11(32)中制备的化合物代替实施例1(18)中制备的化合物,进行与实施例5同样的操作,获得以下示出的本发明化合物。
实施例16
(Z)-2-(3,3,4,4-四甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-羟基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.60(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ13.65(s,1H),11.29(br,1H),7.81(d,J=7.5Hz,1H),7.76(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.54-7.49(m,1H),7.44(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),738-7.30(m,2H),6.94(dd,J=7.0,1.5Hz,1H),6.83(dt,J=1.5,7.5Hz,1H),6.30(s,1H),1.31(br,12H)。
实施例16(1)
(Z)-2-(7-羟基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(萘-1-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.44(醋酸乙酯∶己烷=1∶2);
NMR(CDCl3):δ11.70(br.,1H),8.45(m,1H),7.90-7.80(m,2H),7.62(dd,J=7.0,1.0Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),7.38(dd,J=8.0,7.0Hz,1H),7.10(d,J=2.5Hz,1H),7.00(d,J=8.5Hz,1H),6.85(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.04(br,1H),5.94(br,1H),2.79(s,2H),1.34(s,6H)。
实施例16(2)
(Z)-2-(7-羟基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.14(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.76(br,1H),7.91(m,2H),7.50-7.35(m,3H),7.26(d,J=2.5Hz,1H),7.05(d,J=8.5Hz,1H),6.93(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.24(s,1H),5.95(s,1H),2.78(s,2H),1.30(s,6H)。
实施例16(3)
(Z)-2-(5-羟基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.25(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(DMSO-d6):δ11.87(brs,1H),9.80(s,1H),7.98-7.93(m,2H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),7.48-7.40(m,3H),7.18(t,J=8.4Hz,1H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),6.39(s,1H),2.81(s,2H),1.28(s,6H)。
实施例16(4)
TLC:Rf0.28(醋酸乙酯∶己烷=5∶1);
NMR(CDCl3)∶δ11.38(br,1H),7.39(s,1H),7.14(s,1H),5.70(s,1H),5.60(br,1H),2.73(s,2H),2.04(m,3H),1.89(m,6H),1.73(m,6H),1.28(s,6H)。
实施例16(5)
(Z)-2-(7-羟基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.18(醋酸乙酯∶己烷=1∶4);
NMR(CDCl3):δ11.42(br,1H),7.21(d,J=2.4Hz,1H),7.04(d,J=8.1Hz,1H),6.88(dd,J=2.4,8.1Hz,1H),5.71(s,1H),5.16(br,1H),2.75(s,2H),2.05(br,3H),1.91-1.90(br,6H),1.73(br,6H),1.27(s,6H)。
实施例16(6)
(Z)-2-(7-羟基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.13(醋酸乙酯∶己烷=1∶4);
NMR(CDCl3):δ11.27(br,1H),7.19(d,J=2.4Hz,1H),7.03(d,J=8.1Hz,1H),6.89(dd,J=2.4,8.1Hz,1H),5.57(s,1H),2.75(s,2H),2.28(m,1H),1.92-1.18(m,16H)。
实施例17~实施例17(1)
使用实施例11(7)中制备的化合物以及苯硼酸或其替代物吡啶-3-基硼酸代替实施例1(68)中制备的化合物,进行与实施例9同样的操作,获得以下示出的本发明化合物。
实施例17
(Z)-2-(7-苯基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.44(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.88(br,1H),8.01(d,J=2.0Hz,1H),7.97-7.94(m,2H),7.66-7.62(m,3H),7.52-7.40(m,6H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),6.39(s,1H),2.95(s,2H),1.40(s,6H)。
实施例17(1)
(Z)-2-(7-(吡啶-3-基)-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.32(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.87(br,1H),8.90(d,J=1.5Hz,1H),8.65(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),8.00-7.91(m,4H),7.64(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.46-7.41(m,4H),7.35(d,J=7.5Hz,1H),6.38(s,1H),2.96(s,2H),1.41(s,6H)。
实施例18
(Z)-2-(6-(吗啉-4-基)-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
向实施例12中制备的化合物(180mg)的甲苯(5ml)溶液中加入吗啉(0.060ml)和叔丁醇钠(70.5mg),脱气,加入二氯二(三-O-甲苯基膦)钯(II)(12mg),在100℃下搅拌8小时。向反应混合物中加入二氯二(三-O-甲苯基膦)钯(II)(12mg),搅拌2小时。反应混合物放冷后,用叔丁基甲基醚稀释,用水和饱和食盐水顺次洗涤,用无水硫酸镁干燥后,浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=4∶1)精制,获得具有下述物性值的本发明化合物(65mg)。
TLC:Rf0.30(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.81(brs,1H),7.98-7.90(m,2H),7.73(d,J=8.7Hz,1H),7.45-7.39(m,3H),6.81(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),6.65(d,J=2.7Hz,1H),6.24(s,1H),3.88(t,J=4.8Hz,4H),3.29(t,J=4.8Hz,4H),2.83(s,2H),1.36(s,6H)。
实施例18(1)
使用实施例11(7)中制备的化合物代替实施例12中制备的化合物,进行与实施例18同样的操作,获得具有下述物性值的本发明化合物。
TLC:Rf0.44(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.87(brs,1H),7.97-7.90(m,2H),7.48-7.41(m,3H),7.32(d,J=2.4Hz,1H),7.12(d,J=8.1Hz,1H),7.00(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),6.25(s,1H),3.91(t,J=4.8Hz,4H),3.21(t,J=4.8Hz,4H),2.82(,s,2H),1.35(s,6H)。
实施例19
将实施例11(153)中制备的化合物(198mg)、二氯二(三苯基膦)钯(II)(35mg)和三乙胺(0.14ml)加入到正丙醇(5ml)中,在一氧化碳气氛下,在100℃下搅拌一夜。向反应混合物中加入二氯二(三苯基膦)钯(II)(315mg)和三乙胺(0.84ml),在100℃下搅拌一夜。将反应混合物用硅藻土过滤。将滤液加入到水中,用醋酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥后,浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶氯仿=3∶2→2∶3)精制,获得具有下述物性值的本发明化合物(140mg)。
TLC:Rf0.31(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.22(br,1H),8.16(s,1H),7.28(s,1H),5.63(s,1H),4.35(t,J=6.5Hz,2H),2.83(s,2H),2.32(m,1H),1.90-1.20(m,12H),1.29(s,6H),1.07(t,J=7.5Hz,3H)。
实施例20
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-甲基亚硫酰基苯基)乙烷-1-酮
在0℃下,向实施例11(83)中制备的化合物(296mg)的丙酮(4ml)溶液中加入过硫酸氢钾制剂(844mg;商品名)的水/饱和碳酸氢钠水溶液/丙酮(2ml/2ml/2ml)悬浮液,在0℃下搅拌45分钟。向反应混合物中加入水,用醋酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和食盐水顺次洗涤,用无水硫酸镁干燥后,浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=3∶1→1∶2)粗精制。将其进一步用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇=100∶0→100∶1)粗精制。进而将其用叔丁基甲基醚/己烷溶液洗涤,获得具有下述物性值的本发明化合物(20mg)。
TLC:Rf0.07(己烷∶醋酸乙酯=1∶2);
NMR(CDCl3):δ11.91(br,1H),8.09(d,J=8.5Hz,2H),7.84(d,J=7.5Hz,1H),7.71(d,J=8.5Hz,2H),7.46(t,J=7.5Hz,1H),7.36(t,J=7.5Hz,1H),7.23(d,J=7.5Hz,1H),6.31(s,1H),2.92(s,2H),2.76(s,3H),1.38(s,6H)。
实施例21
(Z)-2-(6-氰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
在室温下,向实施例1(68)中制备的化合物(312mg)的N-甲基吡咯烷酮(3ml)溶液中加入氰化铜(448mg),在180~190℃下搅拌19小时。反应混合物放冷后,加入饱和碳酸氢钠水溶液,用醋酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和食盐水顺次洗涤,用无水硫酸镁干燥后,浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=20∶1→15∶1)精制,获得具有下述物性值的本发明化合物(45mg)。
TLC:Rf0.43(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.75(br,1H),7.95-7.91(m,3H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.49-7.41(m,3H),6.33(br,1H),2.94(s,2H),1.38(s,6H)。
实施例22
(Z)-2-(7-(1-羟基-1-甲基乙基)-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
在-78℃下,向实施例11(7)中制备的化合物(186mg)的乙醚(4ml)溶液中滴入正丁基锂(1.4ml;1.5M己烷溶液),在0℃下搅拌90分钟后,在0℃下滴入丙酮(0.23ml),并在0℃下搅拌45分钟。向反应混合物中加入水后,用醋酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和食盐水顺次洗涤,用无水硫酸镁干燥后,浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=4∶1→2.5∶1)粗精制。将其用醋酸乙酯洗涤,获得具有下述物性值的本发明化合物(91mg)。
TLC:Rf0.16(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.89(br,1H),7.98-7.94(m,3H),7.53(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.47-7.42(m,3H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),6.35(s,1H),2.88(s,2H),1.80(br,1H),1.64(s,6H),1.36(s,6H)。
实施例22(1)~实施例22(2)
使用实施例11(188)或实施例11(168)中制备的化合物代替实施例11(7)中制备的化合物,进行与实施例22同样的操作,获得以下示出的本发明化合物。
实施例22(1)
(Z)-2-(7-(1-羟基-1-甲基乙基)-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.26(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.36(br,1H),7.86(d,J=2.0Hz,1H),7.48(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),5.66(s,1H),2.82(s,2H),2.32(tt,J=11.5,3.5Hz,1H),1.90-1.76(m,5H),1.71-1.20(m,18H)。
实施例22(2)
TLC:Rf0.31(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.59(br,1H),7.87(d,J=2.0Hz,1H),7.47(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),5.80(s,1H),2.81(s,2H),2.06(br,3H),1.92(br,6H),1.80(s,1H),1.75(br,6H),1.63(s,6H),1.29(s,6H)。
实施例23
(Z)-2-(6-乙酰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
在-78℃下,向实施例12中制备的化合物(356mg)的乙醚(10ml)溶液中滴入正丁基锂(1.6ml;1.6M己烷溶液),在0℃下搅拌30分钟后,用二氧化碳气鼓泡。在0℃下搅拌反应混合物20分钟后,在0℃下滴入甲基溴化镁(3.00ml;0.9M四氢呋喃溶液),在0℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入四氢呋喃、水和醋酸乙酯,滤去不溶物,用饱和氯化铵水溶液和醋酸乙酯顺次洗涤,滤液用醋酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和饱和食盐水顺次洗涤,用无水硫酸镁干燥后,浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=10∶1→3∶1)精制,获得具有下述物性值的本发明化合物(84mg)。
TLC:Rf0.27(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.74(br,1H),7.97-7.93(m,2H),7.91-7.88(m,2H),7.80(s,1H),7.48-7.42(m,3H),6.37(s,1H),2.97(s,2H),2.65(s,3H),1.37(s,6H)。
实施例24
(Z)-2-(7-肟基甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
将实施例13(1)中制备的化合物(209mg)溶解于蚁酸(4ml)中,加入羟基胺·盐酸盐(62mg),在100℃下搅拌1小时。反应混合物放冷后,加入到冰冷的2N氢氧化钠水溶液中,用醋酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和食盐水顺次洗涤,用无水硫酸镁干燥后,浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=3∶1)精制,获得具有下述物性值的本发明化合物(84mg)。
TLC:Rf0.49(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.83(brs,1H),8.20(s,1H),8.03(d,J=1.5Hz,1H),7.98-7.93(m,2H),7.64(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.48-7.43(m,3H),7.41(brs,1H),7.25(d,J=8.1Hz,1H),6.35(s,1H),2.92(s,2H),1.37(s,6H)。
实施例24(1)~实施例24(10)
使用实施例13、实施例13(8)、实施例13(10)、实施例13(9)、实施例13(11)、实施例13(13)、实施例13(12)、实施例13(15)、实施例13(14)或实施例13(16)中制备的化合物代替实施例13(1)中制备的化合物,进行与实施例24同样的操作,获得以下示出的本发明化合物。
实施例24(1)
TLC:Rf0.51(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.78(brs,1H),8.15(s,1H),7.97-7.92(m,2H),7.84(d,J=8.1Hz,1H),7.53(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.50-7.40(m,4H),6.34(s,1H),2.92(s,2H),1.37(s,6H)。
实施例24(2)
TLC:Rf0.30(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.54(br,1H),8.49(s,1H),8.08(s,1H),7.55(br,1H),6.68(s,1H),5.75(s,1H),3.91(s,3H),2.82(s,2H),2.05(br,3H),1.91(br,6H),1.74(br,6H),1.30(s,6H)。
实施例24(3)
TLC:Rf0.45(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.31(br,1H),8.49(s,1H),8.08(s,1H),7.38(br,1H),6.68(s,1H),5.61(s,1H),3.91(s,3H),2.83(s,2H),2.29(m,1H),1.88-1.79(m,4H),1.70-1.20(m,12H)。
实施例24(4)
TLC:Rf0.16(己烷∶醋酸乙酯=4∶1)。
实施例24(5)
(Z)-2-(7-肟基甲基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.57(己烷∶醋酸乙酯=1∶1)。
实施例24(6)
(Z)-2-(7-肟基甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.34(己烷∶醋酸乙酯=2∶1)。
实施例24(7)
TLC:Rf0.56(己烷∶醋酸乙酯=3∶1)。
实施例24(8)
TLC:Rf0.31(己烷∶醋酸乙酯=2∶1)。
实施例24(9)
(Z)-2-(7-肟基甲基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.47(己烷∶醋酸乙酯=3∶1)。
实施例24(10)
(Z)-2-(7-肟基甲基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.39(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.22(br,1H),8.41(s,1H),8.01(s,1H),7.00(s,1H),5.62(s,1H),2.80(s,2H),2.50-2.44(m,4H),1.96-1.42(m,12H),1.28(s,6H)。
实施例25
向实施例24(1)中制备的化合物(360mg)中加入乙醇(16ml)和50%醋酸水溶液(4ml),加入10%钯-炭(30mg),在氢气流下剧烈搅拌7小时。将反应混合物用硅藻土过滤。将滤液浓缩,用乙醇共沸。残渣用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇=19∶1→4∶1)精制,获得具有下述物性值的本发明化合物(240mg)。
TLC:Rf0.22(氯仿∶甲醇=4∶1);
NMR(CDCl3):δ11.82(brs,1H),7.97-7.91(m,2H),7.79(d,J=7.8Hz,1H),7.46-7.40(m,3H),7.28(brd,J=7.8Hz,1H),7.18(brs,1H),6.32(s,1H),3.93(s,2H),2.89(s,2H),1.36(s,6H)。
实施例25(1)~实施例25(10)
使用实施例24、实施例24(2)~实施例24(5)、实施例24(7)、实施例24(6)或实施例24(8)~实施例24(10)中制备的化合物代替实施例24(1)中制备的化合物,进行与实施例25同样的操作,获得以下示出的本发明化合物。
实施例25(1)
TLC:Rf0.15(己烷∶醋酸乙酯:异丙胺=10∶2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.86(br,1H),7.98-7.94(m,2H),7.77(s,1H),7.46-7.38(m,4H),7.19(d,J=7.5Hz,1H),6.35(s,1H),3.95(s,2H),2.89(s,2H),1.36(s,6H)。
实施例25(2)
TLC:Rf0.16(氯仿∶甲醇=10∶1);
NMR(CDCl3):δ11.52(br,1H),7.56(s,1H),6.63(s,1H),5.71(s,1H),3.90(s,3H),3.85(s,2H),2.80(s,2H),2.06(br,3H),1.92(br,6H),1.75(br,6H),1.29(s,6H)。
实施例25(3)
(Z)-2-(7-氨甲基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.10(氯仿∶甲醇=10∶1);
NMR(CDCl3):δ11.31(br,1H),7.57(s,1H),6.62(s,1H),5.58(s,1H),3.89(s,3H),3.84(s,2H),2.81(s,2H),2.29(tt,J=11.5,3.5Hz,1H),1.90-1.79(m,4H),1.70-1.16(m,12H)。
实施例25(4)
TLC:Rf0.27(氯仿∶甲醇=9∶1);
NMR(CDCl3):δ11.53(brs,1H),7.64(s,1H),7.35(brd,J=7.8Hz,1H),7.14(d,J=7.8Hz,1H),5.79(s,1H),3.92(s,2H),2.82(s,2H),2.09-2.02(m,3H),1.94-1.90(m,6H),1.77-1.72(m,6H),1.29(s,6H)。
实施例25(5)
TLC:Rf0.25(氯仿∶甲醇=10∶1);
NMR(CDCl3):δ11.23(br,1H),7.57(s,1H),6.62(s,1H),5.55(s,1H),3.89(s,3H),3.84(s,2H),2.80(s,2H),2.45(tt,J=10.0,4.0Hz,1H),1.95-1.88(m,2H),1.83-1.46(m,10H),1.29(s,6H)。
实施例25(6)
(Z)-2-(7-氨甲基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.28(己烷∶醋酸乙酯∶异丙胺=10∶1∶0.5);
NMR(CDCl3):δ11.52(br,1H),7.63(s,1H),6.96(s,1H),5.78(s,1H),3.90(s,2H),2.78(s,2H),2.37(s,3H),2.06(br,3H),1.93-1.92(br,6H),1.76-1.75(br,6H),1.28(s,6H)。
实施例25(7)
(Z)-2-(7-氨甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.23(氯仿∶甲醇=9∶1);
NMR(CDCl3):δ11.32(brs,1H),7.66(brs,1H),7.34(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.14(d,J=7.8Hz,1H),5.65(s,1H),3.92(s,2H),2.82(s,2H),2.31(tt,J=12.0,3.3Hz,1H),1.93-1.18(m,16H)。
实施例25(8)
TLC:Rf0.28(氯仿∶甲醇=9∶1);
NMR(CDCl3):δ11.24(brs,1H),7.66(d,J=1.8Hz,1H),7.34(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.14(d,J=7.8Hz,1H),5.62(s,1H),3.92(s,2H),2.82(s,2H),2.48(tt,J=9.9,3.3Hz,1H),1.97-1.43(m,12H),1.28(s,6H)。
实施例25(9)
(Z)-2-(7-氨甲基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.17(己烷∶醋酸乙酯∶异丙胺=10∶1∶0.5);
NMR(CDCl3):δ11.31(br,1H),7.65(s,1H),6.96(s,1H),5.65(s,1H),3.89(s,2H),2.78(s,2H),2.36(s,3H),2.30(m,1H),1.86(m,4H),1.68(m,1H),1.50-1.28(m,11H)。
实施例25(10)
(Z)-2-(7-氨甲基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.49(己烷∶醋酸乙酯∶异丙胺=10∶1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.23(br,1H),7.64(s,1H),6.96(s,1H),5.61(s,1H),3.89(s,2H),2.78(s,2H),2.46(m,1H),2.36(s,3H),1.96-1.46(m,12H),1.28(s,6H)。
实施例26
(Z)-2-(7-氰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮
将实施例24(4)中制备的化合物(214mg)溶解于二氯甲烷(6ml)中,冷却至-78℃,加入无水三氟甲磺酸(0.11ml)和三乙胺(0.11ml),在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用醋酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥后,浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=4∶1)粗精制。将其溶解于乙醇(6ml)和四氢呋喃(3ml)的混合溶液中,冰冷下加入氢硼化钠(75mg),搅拌一夜。向反应混合物中加入水,用二氯甲烷萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥后,浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=4∶1)精制,获得具有下述物性值的本发明化合物(52mg)。
TLC:Rf0.23(己烷∶醋酸乙酯=4∶1);
NMR(CDCl3):δ11.36(brs,1H),8.00(s,1H),7.65(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.30(d,J=7.8Hz,1H),5.76(s,1H),2.90(s,2H),2.12-2.04(m,3H),1.93-1.88(m,6H),1.78-1.73(m,6H),1.30(s,6H)。
实施例26(1)~实施例26(2)
使用实施例24(6)或实施例24(8)中制备的化合物代替实施例24(4)中制备的化合物,进行与实施例26同样的操作,获得以下示出的本发明化合物。
实施例26(1)
(Z)-2-(7-氰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.36(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.21(brs,1H),7.99(d,J=1.5Hz,1H),7.65(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.31(d,J=7.5Hz,1H),5.62(s,1H),2.90(s,2H),2.33(tt,J=11.4,3.6Hz,1H),1.94-1.66(m,5H),1.52-1.18(m,11H)。
实施例26(2)
TLC:Rf0.42(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.12(brs,1H),7.98(d,J=1.8Hz,1H),7.65(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.30(d,J=8.1Hz,1H),5.58(s,1H),2.90(s,2H),2.50(tt,J=9.9,3.9Hz,1H),1.97-1.43(m,12H),1.30(s,6H)。
实施例27
(Z)-2-(7-(吗啉-4-基)甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(萘-1-基)乙烷-1-酮
将实施例13(2)中制备的化合物(206mg)加入到四氢呋喃(5ml)中,在室温下滴入吗啉(0.065ml),在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入三乙酰氧基氢硼化钠(167mg),搅拌3小时。向反应混合物中加入三乙酰氧基氢硼化钠(30mg),搅拌1小时。将反应混合物加入到冷的饱和碳酸氢钠水溶液中,用醋酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和食盐水顺次洗涤,用无水硫酸镁干燥后,浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=1∶1→2∶3)精制,获得具有下述物性值的本发明化合物(205mg)。
TLC:Rf0.17(醋酸乙酯∶己烷=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.80(br.,1H),8.47(m,1H),7.90-7.85(m,2H),7.70(dd,J=7.0,1.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.55-7.45(m,3H),7.40(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.17(d,J=8.0Hz,1H),6.08(s,1H),3.68(t,J=7.5Hz,4H),3.47(s,2H),2.92(s,2H),2.41(t,J=7.5Hz,4H),1.41(s,6H)。
实施例27(1)~实施例27(27)
使用实施例13(1)、实施例13、实施例13(1)、实施例13(8)、实施例13(9)、实施例13(11)、实施例11(119)、实施例13(12)、实施例13(5)、实施例13(13)、实施例13(7)、实施例13(14)、实施例13(15)、实施例13(14)、实施例13(6)或实施例13(16)中制备的化合物以及吗啉或其相应的胺衍生物代替实施例13(2)中制备的化合物,进行与实施例27同样的操作,获得以下示出的本发明化合物。
实施例27(1)
TLC:Rf0.32(己烷∶醋酸乙酯=1∶4);
NMR(CDCl3):δ11.87(brs,1H),7.99-7.93(m,2H),7.75(brs,1H),7.48-7.39(m,4H),7.17(d,J=7.8Hz,1H),6.33(s,1H),3.74(t,J=4.8Hz,4H),3.55(s,2H),2.88(s,2H),2.48(t,J=4.8Hz,4H),1.36(s,6H)。
实施例27(2)
TLC:Rf0.49(氯仿∶甲醇=9∶1);
NMR(CDCl3):δ11.87(brs,1H),7.99-7.93(m,2H),7.74(brs,1H),7.48-7.39(m,4H),7.16(d,J=7.8Hz,1H),6.34(s,1H),3.52(s,2H),2.88(s,2H),2.41(brs,4H),1.60(quintet,J=5.4Hz,4H),1.46(m,2H),1.36(s,6H)。
实施例27(3)
(Z)-2-(7-(N-甲基-N-(2-二甲氨基乙基)氨甲基)-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.13(氯仿∶甲醇=9∶1);
NMR(CDCl3):δ11.87(brs,1H),7.99-7.93(m,2H),7.76(brs,1H),7.47-7.38(m,4H),7.16(d,J=7.8Hz,1H),6.34(s,1H),3.57(s,2H),2.88(s,2H),2.55-2.44(m,4H),2.28(s,3H),2.23(s,6H),1.36(s,6H)。
实施例27(4)
TLC:Rf0.40(氯仿∶甲醇=9∶1);
NMR(CDCl3):δ11.86(brs,1H),7.99-7.93(m,2H),7.71(brs,1H),7.47-7.38(m,4H),7.18(d,J=7.8Hz,1H),6.32(s,1H),3.67(t,J=5.4Hz,2H),3.63(s,2H),2.89(s,2H),2.64(t,J=5.4Hz,2H),2.42(m,1H),2.28(s,3H),1.36(s,6H)。
实施例27(5)
(Z)-2-(7-(N-环己基氨甲基)-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.36(氯仿∶甲醇=9∶1);
NMR(CDCl3):δ11.85(brs,1H),7.99-7.93(m,2H),7.76(brs,1H),7.47-7.38(m,4H),7.17(d,J=7.8Hz,1H),6.34(s,1H),3.87(s,2H),2.88(s,2H),2.53(m,1H),2.01-1.91(m,2H),1.82-1.71(m,2H),1.62(m,1H),1.38-1.08(m,6H),1.36(s,6H)。
实施例27(6)
TLC:Rf0.28(己烷∶醋酸乙酯=1∶4);
NMR(CDCl3):δ11.82(brs,1H),7.97-7.92(m,2H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.47-7.40(m,3H),7.30(brd,J=8.4Hz,1H),7.19(brs,1H),6.32(s,1H),3.74(t,J=4.8Hz,4H),3.53(s,2H),2.89(s,2H),2.48(t,J=4.8Hz,4H),1.36(s,6H)。
实施例27(7)
TLC:Rf0.31(氯仿∶甲醇=9∶1);
NMR(CDCl3):δ11.82(brs,1H),7.98-7.92(m,2H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.47-7.40(m,3H),7.27(m,1H),7.19(brs,1H),6.32(s,1H),3.46(s,2H),2.89(s,2H),2.28(s,6H),1.36(s,6H)。
实施例27(8)
(Z)-2-(6-甲氨基甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.23(氯仿∶甲醇=4∶1);
NMR(CDCl3):δ11.82(brs,1H),7.98-7.91(m,2H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.47-7.40(m,3H),7.28(m,1H),7.20(brs,1H),6.32(s,1H),3.80(s,2H),2.89(s,2H),2.50(s,3H),1.36(s,6H)。
实施例27(9)
TLC:Rf0.53(己烷∶醋酸乙酯∶异丙胺=10∶2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.88(br,1H),7.98-7.95(m,2H),7.74(d,J=1.5Hz,1H),7.46-7.42(m,3H),7.39(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.17(d,J=8.0Hz,1H),6.34(s,1H),3.47(s,2H),2.89(s,2H),2.28(s,6H),1.36(s,6H)。
实施例27(10)
TLC:Rf0.22(氯仿∶甲醇=10∶1);
NMR(CDCl3):δ11.58(br,1H),7.58(s,1H),6.63(s,1H),5.71(s,1H),3.88(s,3H),3.46(s,2H),2.80(s,2H),2.30(s,6H),2.06(br,3H),1.92(br,6H),1.74(br,6H),1.29(s,6H)。
实施例27(11)
(Z)-2-(6-甲氧基-7-甲氨基甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.35(己烷∶醋酸乙酯∶异丙胺=10∶1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.53(br,1H),7.56(s,1H),6.63(s,1H),5.71(s,1H),3.88(s,3H),3.76(s,2H),2.80(s,2H),2.48(s,3H),2.06(br,3H),1.92(br,6H),1.75(br,6H),1.29(s,6H)。
实施例27(12)
(Z)-2-(7-甲氨基甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.28(氯仿∶甲醇=9∶1);
NMR(CDCl3):δ11.54(brs,1H),7.64(d,J=1.5Hz,1H),7.36(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.13(d,J=7.5Hz,1H),5.79(s,1H),3.79(s,2H),2.82(s,2H),2.50(s,3H),2.09-2.03(m,3H),1.94-1.90(m,6H),1.77-1.72(m,6H),1.28(s,6H)。
实施例27(13)
TLC:Rf0.24(氯仿∶甲醇=10∶1);
NMR(CDCl3):δ11.24(br,1H),7.57(s,1H),6.62(s,1H),5.54(s,1H),3.88(s,3H),3.75(s,2H),2.80(s,2H),2.49-2.40(m,4H),1.95-1.87(m,2H),1.82-1.46(m,10H),1.29(s,6H)。
实施例27(14)
TLC:Rf0.16(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.52(br.,1H),7.73(s,1H),7.18(s,1H),5.76(s,1H),3.57(s,2H),2.78(s,2H),2.34(s,6H),2.05(m,3H),1.91(m,6H),1.74(m,6H),1.28(s,6H)。
实施例27(15)
(Z)-2-(7-甲氨基甲基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.18(氯仿∶甲醇=50∶1);
NMR(CDCl3):δ11.53(br,1H),7.59(s,1H),6.96(s,1H),5.77(s,1H),3.75(s,2H),2.77(s,2H),2.55(s,3H),2.38(s,3H),2.06(br,3H),1.93-1.92(br,6H),1.76-1.75(br,6H),1.28(s,6H)。
实施例27(16)
(Z)-2-(7-二甲氨基甲基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.21(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.56(br,1H),7.53(s,1H),6.96(s,1H),5.75(s,1H),3.41(s,2H),2.77(s,2H),2.39(s,3H),2.27(s,6H),2.06(br,3H),1.93-1.92(br,6H),1.76-1.75(br,6H),1.28(s,6H)。
实施例27(17)
(Z)-2-(6-氯-7-甲氨基甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.35(水∶甲醇∶氯仿=1∶10∶100);
NMR(CDCl3):δ11.45(br.,1H),7.79(s,1H),7.20(s,1H),5.81(s,1H),3.94(s,2H),2.79(s,2H),2.53(s,3H),2.06(m,3H),1.91(m,6H),1.74(m,6H),1.28(s,6H)。
实施例27(18)
(Z)-2-(7-甲氨基甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.21(氯仿∶甲醇=9∶1);
NMR(CDCl3):δ11.31(brs,1H),7.67(brs,1H),7.36(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.13(d,J=7.5Hz,1H),5.66(s,1H),3.79(s,2H),2.82(s,2H),2.49(s,3H),2.31(tt,J=11.4,3.6Hz,1H),1.94-1.64(m,5H),1.54-1.18(m,11H)。
实施例27(19)
TLC:Rf0.47(水∶甲醇∶氯仿=1∶10∶100);
NMR(CDCl3):δ11.19(br.,1H),7.71(s,1H),7.19(s,1H),5.59(s,1H),3.87(s,2H),2.79(s,2H),2.52(s,3H),2.47(m,1H),1.95-1.40(m,12H),1.28(s,6H)。
实施例27(20)
(Z)-2-(6-氯-7-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.24(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ11.24(br.,1H),7.73(s,1H),7.18(s,1H),5.58(s,1H),3.55(s,2H),2.78(s,2H),2.48(m,1H),2.33(s,6H),1.95-1.40(m,12H),1.28(s,6H)。
实施例27(21)
TLC:Rf0.20(氯仿∶甲醇=20∶1);
NMR(CDCl3):δ11.31(br,1H),7.61(s,1H),6.96(s,1H),5.63(s,1H),3.75(s,2H),2.77(s,2H),2.54(s,3H),2.37(s,3H),2.34-2.26(m,1H),1.90-1.79(m,4H),1.71(m,1H),1.55-1.28(m,11H)。
实施例27(22)
(Z)-2-(7-甲氨基甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.28(氯仿∶甲醇=9∶1);
NMR(CDCl3):δ11.24(brs,1H),7.65(d,J=1.8Hz,1H),7.34(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.13(d,J=7.8Hz,1H),5.62(s,1H),3.78(s,2H),2.82(s,2H),2.49(s,3H),2.47(m,1H),1.97-1.43(m,12H),1.28(s,6H)。
实施例27(23)
(Z)-2-(7-二甲氨基甲基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.22(己烷∶醋酸乙酯=1∶2);
NMR(CDCl3):δ11.34(br,1H),7.55(s,1H),6.95(s,1H),5.62(s,1H),3.39(s,2H),2.77(s,2H),2.38(s,3H),2.30(m,1H),2.27(s,6H),1.89-1.79(m,4H),1.70(m,1H),1.54-1.28(m,11H)。
实施例27(24)
(Z)-2-(6-氯-7-甲氨基甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.43(水∶甲醇∶氯仿=1∶10∶100);
NMR(CDCl3):δ11.27(br.,1H),7.71(s,1H),7.19(s,1H),5.62(s,1H),3.87(s,2H),2.79(s,2H),2.51(s,3H),2.31(m,1H),1.90-1.20(m,10H),1.28(s,6H)。
实施例27(25)
TLC:Rf0.59(水∶甲醇∶氯仿=1∶10∶100);
NMR(CDCl3):δ11.31(br.,1H),7.74(s,1H),7.18(s,1H),5.62(s,1H),3.55(s,2H),2.79(s,2H),2.33(s,6H),2.32(m,1H),1.90-1.20(m,10H),1.28(s,6H)。
实施例27(26)
(Z)-2-(7-甲氨基甲基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.27(氯仿∶甲醇=10∶1);
NMR(CDCl3):δ11.23(br,1H),7.61(s,1H),6.96(s,1H),5.60(s,1H),3.75(s,2H),2.77(s,2H),2.54(s,3H),2.46(m,1H),2.37(s,3H),1.96-1.44(m,12H),1.27(s,6H)。
实施例27(27)
TLC:Rf0.29(己烷∶醋酸乙酯=1∶2);
NMR(CDCl3):δ11.27(br,1H),7.55(s,1H),6.95(s,1H),5.58(s,1H),3.40(s,2H),2.77(s,2H),2.48(m,1H),2.38(s,3H),2.27(s,6H),1.96-1.44(m,12H),1.28(s,6H)。
实施例28
在0℃下,向实施例13中制备的化合物(85mg)的甲醇(4ml)和四氢呋喃(1ml)溶液中加入氢硼化钠(20mg),10分钟后加入水,用醋酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥后,浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=3∶1→1∶1)精制,获得具有下述物性值的本发明化合物(90mg)。
TLC:Rf0.34(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.81(br,1H),7.96-7.93(m,2H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.46-7.41(m,3H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.23(s,1H),6.33(s,1H),4.76(brd,2H),2.90(s,2H),1.86(brt,1H),1.36(s,6H)。
实施例28(1)~实施例28(13)
使用实施例13、实施例13(5)~实施例13(16)中制备的化合物代替实施例13中制备的化合物,进行与实施例28同样的操作,获得以下示出的本发明化合物。
实施例28(1)
TLC:Rf0.12(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.83(br,1H),7.97-7.94(m,2H),7.83(s,1H),7.47-7.42(m,4H),7.22(d,J=7.5Hz,1H),6.35(s,1H),4.77(s,2H),2.90(s,2H),1.80(br,1H),1.36(s,6H)。
实施例28(2)
(Z)-2-(6-氯-7-羟甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.38(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ11.46(br.,1H),7.83(s,1H),7.20(s,1H),5.78(s,1H),4.83(s,2H),2.82(s,2H),2.06(m,3H),1.91(m,6H),1.74(m,6H),1.29(s,6H)。
实施例28(3)
TLC:Rf0.29(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ11.25(br.,1H),7.84(s,1H),7.19(s,1H),5.65(s,1H),4.82(d,J=6.0Hz,2H),2.80(s,2H),2.31(m,1H),1.90-1.20(m,10H),1.29(s,6H)。
实施例28(4)
(Z)-2-(6-氯-7-羟甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.31(醋酸乙酯∶己烷=1∶3);
NMR(CDCl3):δ11.16(br.,1H),7.83(s,1H),7.17(s,1H),5.61(s,1H),4.81(s,2H),2.79(s,2H),2.46(m,1H),1.95-1.40(m,12H),1.27(s,6H)。
实施例28(5)
TLC:Rf 0.44(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.50(br,1H),7.64(s,1H),6.65(s,1H),5.72(s,1H),4.72(d,J=6.0Hz,2H),3.92(s,3H),2.82(s,2H),2.18(t,J=6.0Hz,1H),2.06(br,3H),1.91(br,6H),1.75(br,6H),1.29(s,6H)。
实施例28(6)
TLC:Rf0.50(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.51(brs,1H),7.71(brs,1H),7.40(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.17(d,J=7.8Hz,1H),5.80(s,1H),4.75(d,J=5.4Hz,2H),2.83(s,2H),2.09-2.03(m,3H),1.94-1.90(m,6H),1.78-1.72(m,6H),1.29(s,6H)。
实施例28(7)
TLC:Rf0.10(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.29(br,1H),7.64(s,1H),6.65(s,1H),5.58(s,1H),4.71(d,J=6.0Hz,2H),3.91(s,3H),2.82(s,2H),2.29(tt,J=11.5,3.5Hz,1H),2.16(t,J=6.0Hz,1H),1.89-1.78(m,4H),1.69(m,1H),1.56-1.20(m,11H)。
实施例28(8)
(Z)-2-(7-羟甲基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.41(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.21(br,1H),7.64(s,1H),6.65(s,1H),5.55(s,1H),1.71(d,J=6.5Hz,2H),3.91(s,3H),2.82(s,2H),2.45(m,1H),2.16(t,J=6.5Hz,1H),1.95-1.88(m,2H),1.82-1.46(m,10H),1.29(s,6H)。
实施例28(9)
TLC:Rf0.17(己烷∶醋酸乙酯=5∶1);
NMR(CDCl3):δ11.50(br,1H),7.69(s,1H),6.99(s,1H),5.78(s,1H),4.75(d,J=5.7Hz,2H),2.79(s,2H),2.39(s,3H),2.06(br,3H),1.92-1.91(br,6H),1.76-1.75(br,6H),1.28(s,6H)。
实施例28(10)
(Z)-2-(7-羟甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.49(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.30(brs,1H),7.72(brs,1H),7.39(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.17(d,J=7.8Hz,1H),5.66(s,1H),4.74(s,2H),2.83(s,2H),2.30(tt,J=11.4,3.6Hz,1H),1.93-1.18(m,16H)。
实施例28(11)
TLC:Rf0.21(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.29(br,1H),7.70(s,1H),6.98(s,1H),5.64(s,1H),4.74(d,J=5.1Hz,2H),2.79(s,2H),2.37(s,3H),2.30(m,1H),1.92-1.76(m,4H),1.69(m,1H),1.55-1.28(m,11H)。
实施例28(12)
TLC:Rf0.21(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.22(brs,1H),7.71(brs,1H),7.39(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7,16(d,J=7.8Hz,1H),5.62(s,1H),4.74(s,2H),2.83(s,2H),2.46(tt,J=9.9,3.3Hz,1H),1.99-1.42(m,12H),1.28(s,6H)。
实施例28(13)
TLC:Rf0.34(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.21(br,1H),7.70(s,1H),6.98(s,1H),5.61(s,1H),4.74(d,J=4.8Hz,2H),2.79(s,2H),2.46(m,1H),2.37(s,3H),1.96-1.86(m,2H),1.84-1.56(m,10H),1.28(s,6H)。
实施例29~实施例29(11)
使用实施例2(3)中制备的化合物或实施例14、实施例14(2)、实施例14(3)、实施例14(10)、实施例14(3)或实施例14(10)中制备的化合物以及乙酰氯或其相应的卤化物衍生物,进行与实施例8同样的操作,获得以下示出的本发明化合物。
实施例29
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(1-苯磺酰基哌啶-4-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.47(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.29(br,1H),7.81-7.77(m,2H),7.64-7.51(m,4H),7.40(t,J=7.5Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),7.17(d,J=7.5Hz,1H),5.54(s,1H),3.88-3.85(m,2H),2.84(s,2H),2.41-2.33(m,2H),2.24-2.14(m,1H),1.97-1.76(m,4H),1.29(s,6H)。
实施例29(1)
TLC:Rf 0.26(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.32(br,1H),7.69(d,J=7.5Hz,1H),7.41(t,J=7.5Hz,1H),7.30(t,J=7.5Hz,1H),7.19(d,J=7.5Hz,1H),5.62(s,1H),3.88-3.84(m,2H),3.01-2.86(m,6H),2.46-2.35(m,1H),1.99-1.93(m,2H),1.89-1.78(m,2H),1.38(t,J=7.0Hz,3H),1.31(s,6H)。
实施例29(2)
TLC:Rf0.34(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.32(br,1H),7.69(d,J=7.5Hz,1H),7.41(t,J=7.5Hz,1H),7.30(t,J=7.5Hz,1H),7.19(d,J=7.5Hz,1H),5.62(s,1H),3.87-3.83(m,2H),2.93-2.83(m,6H),2.44-2.35(m,1H),1.99-1.75(m,6H),1.31(s,6H),1.06(t,J=7.5Hz,3H)。
实施例29(3)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(1-丁磺酰基哌啶-4-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.10(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.33(br,1H),7.69(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),7.41(dt,J=1.0,7.5Hz,1H),7.30(dt,J=1.0,7.5Hz,1H),7.19(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),5.62(s,1H),3.87-3.83(m,2H),2.95-2.83(m,6H),2.45-2.34(m,1H),2.00-1.93(m,2H),1.90-1.76(m,4H),1.51-1.40(m,2H),1.31(s,6H),0.96(t,J=7.5Hz,3H)。
实施例29(4)
TLC:Rf0.22(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.33(br,1H),7.69(d,J=7.5Hz,1H),7.41(t,J=7.5Hz,1H),7.30(t,J=7.5Hz,1H),7.19(d,J=7.5Hz,1H),5.61(s,1H),3.87-3.83(m,2H),2.94-2.82(m,6H),2.44-2.34(m,1H),1.98-1.93(m,2H),1.87-1.76(m,4H),1.44-1.22(m,16H),0.88(brt,3H)。
实施例29(5)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-乙酰氨基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.09(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.80(br,1H),7.94(d,J=8.5Hz,2H),7.83(d,J=7.5Hz,1H),7.58(d,J=8.5Hz,2H),7.43(t,J=7.5Hz,1H),7.37-7.32(m,2H),7.21(d,J=7.5Hz,1H),6.31(s,1H),2.90(s,2H),2.21(s,3H),1.36(s,6H)。
实施例29(6)
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(3-乙酰氨基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.12(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.83(br,1H),7.87-7.82(m,3H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.46-7.32(m,4H),7.22(d,J=7.5Hz,1H),6.31(s,1H),2.91(s,2H),2.21(s,3H),1.37(s,6H)。
实施例29(7)
TLC:Rf0.24(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.86(br,1H),7.82(d,J=7.5Hz,1H),7.78-7.73(m,2H),7.48-7.40(m,3H),7.36(t,J=7.5Hz,1H),7.21(d,J=7.5Hz,1H),6.54(br,1H),6.29(s,1H),3.02(s,3H),2.91(s,2H),1.37(s,6H)。
实施例29(8)
TLC:Rf0.23(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.81(br,1H),7.96-7.91(m,3H),7.64(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.45-7.39(m,4H),7.17(d,J=8.0Hz,1H),6.29(s,1H),2.84(s,2H),2.23(s,3H),1.33(s,6H)。
实施例29(9)
TLC:Rf0.38(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.48(br,1H),7.78(d,J=2.0Hz,1H),7.62(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.27(br,1H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),5.74(s,1H),2.79(s,2H),2.22(s,3H),2.05(br,3H),1.91(br,6H),1.74(br,6H),1.28(s,6H)。
实施例29(10)
(Z)-2-(7-甲磺酰氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.14(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.80(br,1H),7.96-7.92(m,2H),7.64(d,J=2.0Hz,1H),7.47-7.42(m,3H),7.35(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1 H),6.54(br,1H),6.27(s,1H),3.06(s,3H),2.88(s,2H),1.36(s,6H)。
实施例29(11)
TLC:Rf0.20(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.46(br,1H),7.51(d,J=2.0Hz,1H),7.34(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),6.46(br,1H),5.72(s,1H),3.05(s,3H),2.81(s,2H),2.06(br,3H),1.90(br,6H),1.74(br,6H),1.29(s,6H)。
实施例30
(Z)-2-(6-甲基氨基甲酰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
将实施例15中制备的化合物(100mg)的四氢呋喃(3ml)溶液冰冷,加入三乙胺(0.09ml)和氯代碳酸异丁酯(0.08ml),在室温下搅拌30分钟,滤去析出物。将40%甲胺水溶液(0.120ml)的四氢呋喃(2ml)溶液冰冷,加入原先的滤液,在室温下搅拌-夜。将反应混合物浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=1∶1)精制,获得具有下述物性值的本发明化合物(92mg)。
TLC:Rf0.46(醋酸乙酯);
NMR(CDCl3):δ11.76(brs,1H),7.97-7.92(m,2H),7.87(d,J=9.0Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),7.48-7.42(m,3H),6.34(s,1H),6.20(brs,1H),3.05(d,J=4.8Hz,3H),2.94(s,2H),1.36(s,6H)。
实施例30(1)~实施例30(11)
使用实施例15中制备的化合物或实施例15(1)~实施例15(4)或实施例15(13)中制备的化合物以及甲胺或其相应的胺衍生物,进行与实施例30同样的操作,获得以下示出的本发明化合物。
实施例30(1)
TLC:Rf0.40(醋酸乙酯);
NMR(CDCl3):δ11.78(brs,1H),7.97-7.92(m,2H),7.86(d,J=8.1Hz,1H),7.48-7.41(m,3H),7.37(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.29(d,J=1.5Hz,1H),6.34(s,1H),3.14(s,3H),3.01(s,3H),2.92(s,2H),1.37(s,6H)。
实施例30(2)
TLC:Rf0.36(氯仿∶甲醇=9∶1);
NMR(CDCl3):δ11.76(brs,1H),7.98-7.88(m,3H),7.75-7.69(m,2H),7.49-7.41(m,3H),6.35(s,1H),6.12(brs,1H),5.71(brs,1H),2.95(s,2H),1.37(s,6H)。
实施例30(3)
(Z)-2-(7-氨基甲酰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.07(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.82(br,1H),8.31(d,J=1.5Hz,1H),7.98-7.94(m,2H),7.83(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.48-7.42(m,3H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),6.39(s,1H),6.10(br,1H),5.67(br,1H),2.95(s,2H),1.37(s,6H)。
实施例30(4)
TLC:Rf0.14(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.81(br,1H),8.24(d,J=2.0Hz,1H),7.98-7.94(m,2H),7.78(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.48-7.41(m,3H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),6.39(s,1H),6.20(br,1H),3.07(d,J=5.0Hz,3H),2.94(s,2H),1.36(s,6H)。
实施例30(5)
(Z)-2-(7-二甲基氨基甲酰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.12(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.79(br,1H),7.96-7.91(m,3H),7.49-7.40(m,4H),7.26(m,1H),6.33(s,1H),3.16(br,3H),3.04(br,3H),2.93(s,2H),1.37(s,6H)。
实施例30(6)
TLC:Rf0.34(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.51(br,1H),8.19(d,J=1.2Hz,1H),7.77(dd,J=1.2,7.5Hz,1H),7.27(d,J=7.5Hz,1H),5.84(s,1H),2.89(s,2H),2.06(br,3H),1.92-1.91(br,6H),1.76-1.75(br,6H),1.30(s,6H)。
实施例30(7)
TLC:Rf0.40(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.49(br,1H),8.14(d,J=1.2Hz,1H),7.70(dd,J=1.2,7.8Hz,1H),7.23(d,J=7.8Hz,1H),6.14(br,1H),5.84(s,1H),3.06(d,J=7.8Hz,3H),2.87(s,2H),2.06(br,3H),1.92-1.91(br,6H),1.75(s,6H),1.29(s,6H)。
实施例30(8)
TLC:Rf0.50(氯仿∶甲醇=50∶1);
NMR(CDCl3):δ11.45(br,1H),7.81(d,J=1.2Hz,1H),7.41(dd,J=1.2,7.8Hz,1H),7.20(d,J=7.8Hz,1H),5.78(s,1H),3.15(br,3H),3.02(br,3H),2.86(s,2H),2.05(br,3H),1.90-1.89(br,6H),1.74(br,6H),1.30(s,6H)。
实施例30(9)
(Z)-2-(6-氨基甲酰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.12(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.24(br,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.70-7.66(m,2H),6.14(br,1H),5.83(br,1H),5.66(s,1H),2.89(s,2H),2.30(tt,J=11.5,3.5Hz,1H),1.90-1.80(m,4H),1.70(m,1H),1.50-1.20(m,11H)。
实施例30(10)
TLC:Rf0.12(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.15(br,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.69-7.66(m,2H),6.08(br,1H),5.75(br,1H),5.63(s,1H),2.89(s,2H),2.48(tt,J=10.0,4.0Hz,1H),1.95-1.88(m,2H),1.82-1.45(m,10H),1.29(s,6H)。
实施例30(11)
TLC:Rf 0.13(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.40(br,1H),7.79(d,J=8.0Hz,1H),7.70-7.66(m,2H),6.05(br,1H),5.81(s,1H),5.76(br,1H),2.89(s,2H),2.06(br,3H),1.91(br,6H),1.75(br,6H),1.30(s,6H)。
实施例31
(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基-2-甲氧基苯基)乙烷-1-酮
在室温下,向实施例13(4)中制备的化合物(423mg)的蚁酸(10ml)悬浮液中加入羟基胺盐酸盐(1.05g),在130℃下搅拌30分钟。反应混合物放冷后,加入冰和水,过滤收集析出物。将过滤物溶解于醋酸乙酯中,用水和饱和食盐水顺次洗涤,用无水硫酸镁干燥后,浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=5∶1→2∶1)粗精制。将其用叔丁基甲基醚洗涤,获得具有下述物性值的本发明化合物(65mg)。
TLC:Rf0.32(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.73(br,1H),7.73-7.70(m,2H),7.44(dt,J=1.0,7.5Hz,1H),7.34-7.29(m,2H),7.23-7.19(m,2H),6.16(s,1H),3.94(s,3H),2.91(s,2H),1.37(s,6H)。
实施例31(1)~实施例31(3)
使用实施例13(1)、实施例13(12)或实施例13(14)中制备的化合物代替实施例13(4)中制备的化合物,进行与实施例31同样的操作,获得以下示出的本发明化合物。
实施例31(1)
TLC:Rf0.49(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.73(brs,1H),8.11(d,J=1.5Hz,1H),7.99-7.93(m,2H),7.70(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.51-7.44(m,3H),7.35(d,J=8.1Hz,1H),6.31(s,1H),2.97(s,2H),1.37(s,6H)。
实施例31(2)
(Z)-2-(7-氰基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.50(二氯甲烷);
NMR(CDCl3):δ11.37(br,1H),7.94(s,1H),7.14(s,1H),5.73(s,1H),2.84(s,2H),2.57(s,3H),2.07(br,3H),1.91-1.90(br,6H),1.76(br,6H),1.29(s,6H)。
实施例31(3)
TLC:Rf0.45(二氯甲烷);
NMR(CDCl3):δ11.21(br,1H),7.92(s,1H),7.14(s,1H),5.58(s,1H),2.84(s,2H),2.57(s,3H),2.36-2.28(m,1H),1.92-1.29(m,16H)。
实施例32
在-78℃下,向(溴甲基)三苯基溴化鏻(371mg)的四氢呋喃(3ml)悬浮液中滴入叔丁醇钾(2.55ml,1.0M的THF溶液),在0℃下搅拌30分钟后,在-78℃下滴入实施例13中制备的化合物(200mg)的四氢呋喃(5ml)溶液,在0℃下搅拌90分钟,在室温下搅拌60分钟。向反应混合物中加入冰水,用醋酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和食盐水顺次洗涤,用无水硫酸镁干燥后,浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=20∶1→10∶1)精制,获得具有下述物性值的本发明化合物(127mg)。
TLC:Rf0.46(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.76(br,1H),7.96-7.92(m,2H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.47-7.41(m,4H),7.35(d,J=1.0Hz,1H),6.31(s,1H),3.22(s,1H),2.88(s,2H),1.36(s,6H)。
实施例32(1)~实施例32(2)
使用实施例13(1)或实施例13(3)中制备的化合物代替实施例13中制备的化合物,进行与实施例32同样的操作,获得以下示出的本发明化合物。
实施例32(1)
TLC:Rf0.48(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.79(br,1H),7.97-7.94(m,3H),7.54(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.47-7.42(m,3H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),6.31(s,1H),3.14(s,1H),2.90(s,2H),1.36(s,6H)。
实施例32(2)
TLC:Rf0.39(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.88(br,1H),7.91(d,J=8.5Hz,2H),7.82(d,J=7.5Hz,1H),7.55(d,J=8.5Hz,2H),7.44(t,J=7.5Hz,1H),7.35(t,J=7.5Hz,1H),7.22(d,J=7.5Hz,1H),6.31(s,1H),3.17(s,1H),2.91(s,2H),1.37(s,6H)。
实施例33
(Z)-2-(6-((E)-2-羧基乙烯基)-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
在室温下,向实施例13中制备的化合物(200mg)的吡啶(5ml)溶液中加入哌啶(2滴)后,加入丙二酸(122mg),在室温下搅拌20分钟,在85℃下搅拌30分钟,在100℃下搅拌3.5小时,在80℃下搅拌一夜。反应混合物放冷后,用醋酸乙酯稀释。有机层用饱和氯化铵水溶液、水和饱和食盐水顺次洗涤,用无水硫酸镁干燥后,浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=2∶1→醋酸乙酯)精制,获得具有下述物性值的本发明化合物(173mg)。
TLC:Rf0.16(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.76(br,1H),7.97-7.93(m,2H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.78(d,J=16.0Hz,1H),7.52(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.48-7.41(m,3H),7.40(d,J=1.5Hz,1H),6.54(d,J=16.0Hz,1H),6.35(s,1H),2.93(s,2H),1.38(s,6H)。
实施例34
在室温下,向实施例33中制备的化合物(90mg)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸钾(39mg),并加入碘甲烷(0.033ml),在室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入水,过滤收集析出物。将过滤物溶解于醋酸乙酯中,用水和饱和食盐水顺次洗涤,用无水硫酸镁干燥后,浓缩,获得具有下述物性值的本发明化合物(94mg)。
TLC:Rf0.68(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.76(br,1H),7.96-7.93(m,2H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.69(d,J=16.0Hz,1H),7.51-7.41(m,4H),7.36(s,1H),6.52(d,J=16.0Hz,1H),6.34(s,1H),3.83(s,3H),2.92(s,2H),1.38(s,6H)。
实施例34(1)~实施例34(2)
使用实施例15或实施例15(1)中制备的化合物代替实施例33中制备的化合物,进行与实施例33同样的操作,获得以下示出的本发明化合物。
实施例34(1)
(Z)-2-(6-甲氧羰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.43(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.75(br,1H),8.01-7.94(m,3H),7.90-7.88(m,2H),7.48-7.41(m,3H),6.37(s,1H),3.96(s,3H),2.95(s,2H),1.37(s,6H)。
实施例34(2)
(Z)-2-(7-甲氧羰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.25(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.83(br,1H),8.49(d,J=2.0Hz,1H),8.10(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.99-7.96(m,2H),7.49-7.44(m,3H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),6.40(s,1H),3.98(s,3H),2.96(s,2H),1.37(s,6H)。
实施例35
(Z)-2-(7-羧基-6-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮
将实施例19中制备的化合物(58mg)溶解于四氢呋喃(1ml)和甲醇(1ml)中,加入2N氢氧化钠水溶液(1ml),在室温下搅拌一夜。反应混合物用1N盐酸中和,用醋酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥后,浓缩。残渣用己烷和醋酸乙酯的混合溶剂洗涤,获得具有下述物性值的本发明化合物(45mg)。
TLC:Rf0.40(水∶甲醇∶氯仿=1∶10∶100);
NMR(CDCl3):δ11.24(br.,1H),8.35(s,1H),7.33(s,1H),5.66(s,1H),2.86(s,2H),2.34(m,1H),1.95-1.65(m,5H),1.55-1.20(m,5H),1.31(s,6H)。
实施例35(1)~实施例35(2)
使用实施例11(197)或实施例11(198)中制备的化合物代替实施例19中制备的化合物,进行与实施例35同样的操作,获得以下示出的本发明化合物。
实施例35(1)
TLC:Rf0.28(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.44(brs,1H),8.33(s,1H),7.33(s,1H),5.80(s,1H),2.86(s,2H),2.10-2.03(m,3H),1.93-1.89(m,6H),1.77-1.72(m,6H),1.31(s,6H)。
实施例35(2)
TLC:Rf0.28(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.16(brs,1H),8.34(s,1H),7.32(s,1H),5.63(s,1H),2.85(s,2H),2.50(tt,J=9.9,3.9Hz,1H),1.97-1.42(m,12H),1.31(s,6H)。
实施例36
(Z)-2-(3,3,4,4-四甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮
使用1,3,3,4,4-五甲基-3,4-二氢异喹啉代替参考例2中制备的化合物,使用4-氰基苯甲酰氯代替3-氰基苯甲酰氯,进行与实施例3同样的操作,获得具有下述物性值的本发明化合物。
TLC:Rf0.48(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.90(br,1H),8.03(d,J=8.5Hz,2H),7.79(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),7.72(d,J=8.5Hz,2H),7.52(dt,J=1.0,7.5Hz,1H),7.45(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),7.34(dt,J=1.0,7.5Hz,1H),6.25(s,1H),1.31(br,12H)。
实施例37
向醋酸酐(0.50ml)和蚁酸(5ml)的混合物中加入实施例14(3)中制备的化合物(151mg),在70℃下搅拌1小时。反应混合物放冷后,加入冰,用饱和碳酸氢钠水溶液中和,用醋酸乙酯萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥后,浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=2∶1)精制,获得具有下述物性值的本发明化合物(131mg)。
TLC:Rf0.21(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(DMSO-d6):δ11.74(brs,1H),10.26(brs,1H),8.13(d,J=1.8Hz,1H),7.89-7.84(m,2H),7.74(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.50-7.43(m,3H),7.28(d,J=8.1Hz,1H),7.26(s,1H),6.24(s,1H),2.87(s,2H),1.27(s,6H)。
实施例37(1)
使用实施例40中制备的化合物代替实施例14(3)中制备的化合物,进行与实施例37同样的操作,获得具有下述物性值的本发明化合物。
TLC:Rf0.40(己烷∶醋酸乙酯=1∶4);
NMR(CDCl3):δ11.79(brs,1H),8.43(s,1H),7.97-7.92(m,2H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.63(d,J=2.1Hz,1H),7.47-7.39(m,3H),7.37(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),6.27(s,1H),2.89(s,2H),1.36(s,6H)。
实施例38
(Z)-2-(7-甲氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
向氢化锂铝(77mg)的四氢呋喃(1ml)悬浮液中加入实施例37中制备的化合物(131mg)的四氢呋喃(4ml)溶液,在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入饱和硫酸钠水溶液后,用硅藻土过滤。将滤液浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=4∶1)精制,获得具有下述物性值的本发明化合物(73mg)。
TLC:Rf0.41(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.85(brs,1H),7.97-7.91(m,2H),7.46-7.40(m,3H),7.03(d,J=8.1Hz,1H),7.03(d,J=2.4Hz,1H),6.71(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),6.25(s,1H),2.91(s,3H),2.78(s,2H),1.35(s,6H)。
实施例38(1)~实施例38(2)
使用实施例37(1)或实施例30(4)中制备的化合物代替实施例37中制备的化合物,进行与实施例38同样的操作,获得以下示出的本发明化合物。
实施例38(1)
(Z)-2-(6-甲氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.69(己烷∶醋酸乙酯=1∶4);
NMR(CDCl3):δ11.85(brs,1H),7.97-7.91(m,2H),7.66(d,J=8.7Hz,1H),7.44-7.38(m,3H),6.51(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),6.35(d,J=2.4Hz,1H),6.21(s,1H),4.14(brs,1H),2.91(s,3H),2.80(s,2H),1.36(s,6H)。
实施例38(2)
TLC:Rf0.29(己烷∶醋酸乙酯∶异丙胺=10∶2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.86(br,1H),7.98-7.95(m,2H),7.77(s,1H),7.47-7.37(m,4H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),6.35(s,1H),3.81(s,2H),2.89(s,2H),2.50(s,3H),1.36(s,6H)。
实施例39
(Z)-2-(6-叔丁氧羰基氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
向实施例15中制备的化合物(965mg)的叔丁醇(15ml)悬浮液中加入三乙胺(0.460ml)和二苯基磷酸叠氮化物(0.710ml),在100℃下搅拌3小时。反应混合物放冷后,用醋酸乙酯稀释,用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水顺次洗涤,用无水硫酸镁干燥后,浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=9∶1)精制,获得具有下述物性值的本发明化合物(1.04g)。
TLC:Rf0.58(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.81(brs,1H),7.96-7.91(m,2H),7.74(d,J=8.7Hz,1H),7.46-7.40(m,4H),7.16(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),6.64(brs,1H),6.26(s,1H),2.87(s,2H),1.54(s,9H),1.35(s,6H)。
实施例39(1)~实施例39(4)
使用实施例15(3)、实施例15(4)、实施例15(13)或实施例15(14)中制备的化合物代替实施例15中制备的化合物,进行与实施例39同样的操作,获得以下示出的本发明化合物。
实施例39(1)
(Z)-2-(6-叔丁氧羰基氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮
TLC:Rf0.17(己烷∶醋酸乙酯=5∶1);
NMR(CDCl3):δ11.30(br,1H),7.62(d,J=8.5Hz,1H),7.38(d,J=2.0Hz,1H),7.12(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),6.61(br,1H),5.56(s,1H),2.80(s,2H),2.26(m,1H),1.89-1.78(m,4H),1.68(m,1H),1.58-1.24(m,20H)。
实施例39(2)
TLC:Rf0.42(己烷∶醋酸乙酯=3∶1)。
实施例39(3)
(Z)-2-(6-叔丁氧羰基氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.42(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.48(br,1H),7.64(d,J=9.0Hz,1H),7.42(d,J=2.0Hz,1H),7.10(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),6.60(br,1H),5.71(s,1H),2.80(s,2H),2.05(br,3H),1.91(br,6H),1.74(br,6H),1.53(s,9H),1.28(s,6H)。
实施例39(4)
TLC:Rf0.41(二氯甲烷∶甲醇=10∶1);
NMR(CDCl3):δ11.84(br,1H),9.14(d,J=1.5Hz,1H),8.65(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),8.21(ddd,J=8.5,1.5,1.5Hz,1H),7.74(d,J=8.5Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.36(dd,J=8.5,5.0Hz,1H),7.17(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),6.67(s,1H),6.21(s,1H),2.88(s,2H),1.54(s,9H),1.37(s,6H)。
实施例40
向实施例39中制备的化合物(1.04g)中加入4N氯化氢-二噁烷溶液(20ml),在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入甲醇,直到变为均一,在50℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用醋酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥后,浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=3∶1→氯仿)精制,获得具有下述物性值的本发明化合物(458mg)。
TLC:Rf0.29(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.84(brs,1H),7.96-7.91(m,2H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.44-7.39(m,3H),6.59(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.46(d,J=2.4Hz,1H),6.21(s,1H),4.00(brs,2H),2.78(s,2H),1.35(s,6H)。
实施例40(1)~实施例40(4)
使用实施例39(1)~实施例39(4)中制备的化合物代替实施例39中制备的化合物,进行与实施例40同样的操作,获得以下示出的本发明化合物。
实施例40(1)
TLC:Rf0.11(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.33(br,1H),7.52(d,J=8.5Hz,1H),6.55(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.42(d,J=2.5Hz,1H),5.50(s,1H),3.94(br,2H),2.72(s,2H),2.25(tt,J=11.5,3.5Hz,1H),1.89-1.78(m,4H),1.68(m,1H),1.58-1.20(m,11H)。
实施例40(2)
TLC:Rf0.14(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.25(br,1H),7.51(d,J=8.5Hz,1H),6.55(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.42(d,J=2.5Hz,1H),5.47(s,1H),3.93(br,2H),2.71(s,2H),2.41(tt,J=9.5,4.0Hz,1H),1.94-1.88(m,2H),1.82-1.45(m,10H),1.28(s,6H)。
实施例40(3)
TLC:Rf0.12(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.51(br,1H),7.54(d,J=8.5Hz,1H),6.56(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.42(d,J=2.5Hz,1H),5.65(s,1H),3.94(br,2H),2.71(s,2H),2.05(br,3H),1.91(br,6H),1.74(br,6H),1.28(s,6H)。
实施例40(4)
TLC:Rf0.39(二氯甲烷∶甲醇=10∶1);
NMR(CDCl3):δ11.86(br,1H),9.13(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),8.64(dd,J=4.5,2.0Hz,1H),8.21(ddd,J=8.0,2.0,2.0Hz,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.35(ddd,J=8.0,4.5,1.0Hz,1H),6.61(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.47(d,J=2.5Hz,1H),6.16(s,1H),4.04(br,2H),2.80(s,2H),1.37(s,6H)。
实施例41
(Z)-2-(7-二甲氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
向实施例38中制备的化合物(49mg)的四氢呋喃(2ml)溶液中加入醋酸(0.10ml)、35%甲醛水溶液(0.14ml)和三乙酰氧基氢硼化钠(340mg),在室温下搅拌一夜。将反应混合物加入到饱和碳酸氢钠水溶液中,用醋酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥后,浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=9∶1)精制,获得具有下述物性值的本发明化合物(25mg)。
TLC:Rf0.54(己烷∶醋酸乙酯=2∶1);
NMR(CDCl3):δ11.90(brs,1H),7.97-7.90(m,2H),7.46-7.41(m,3H),7.13(d,J=2.7Hz,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),6.84(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),6.28(s,1H),3.01(s,6H),2.79(s,2H),1.35(s,6H)。
实施例41(1)~实施例41(2)
使用实施例11(133)或实施例11(134)中制备的化合物代替实施例38中制备的化合物,进行与实施例41同样的操作,获得以下示出的本发明化合物。
实施例41(1)
(Z)-2-(7-二甲氨基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮
TLC:Rf0.26(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.97(br,1H),8.00(d,J=8.5Hz,2H),7.72(d,J=8.5Hz,2H),7.30(s,1H),6.66(s,1H),6.14(s,1H),3.96(s,3H),2.85(s,8H),1.38(s,6H)。
实施例41(2)
TLC:Rf0.47(己烷∶醋酸乙酯=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.56(br,1H),7.25(s,1H),6.60(s,1H),5.66(s,1H),3.93(s,3H),2.83(s,6H),2.76(s,2H),2.06(br,3H),1.92(br,6H),1.75(br,6H),1.30(s,6H)。
参考例9
4-溴-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-酮
将3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-酮(200mg)和N-溴代琥珀酰亚胺(223mg)加入到四氯化碳(5ml)中,加入过氧化苯甲酰(24mg),在室温下搅拌一夜后,回流1小时。反应混合物放冷后,滤去析出的固体。滤液用水和饱和食盐水顺次洗涤,用无水硫酸镁干燥后,浓缩。残渣用混合溶剂(己烷∶醋酸乙酯=4∶1)洗涤,获得具有下述物性值的本发明化合物(196mg)。
TLC:Rf0.37(醋酸乙酯∶己烷=1∶1);
NMR(CDCl3):δ8.10(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.54(ddd,J=7.5,7.5,1.5Hz,1H),7.46(ddd,J=7.5,7.5,1.5Hz,1H),7.39(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),5.98(br.,1H),5.11(s,1H),1.59(s,3H),1.37(s,3H)。
参考例10
将参考例9中制备的化合物(6.57g)和醋酸钠(21.2g)加入到二噁烷(100ml)和水(20ml)中,回流3天。向反应混合物中加入碳酸钾(10.6g),在室温下搅拌一夜。将反应混合物浓缩,加入醋酸乙酯,滤去固体。将滤液的水层用醋酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥后,浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=3∶2)精制,获得具有下述物性值的本发明化合物(2g)。
TLC:Rf0.28(醋酸乙酯∶己烷=1∶1)。
参考例11
4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-酮
将参考例10中制备的化合物(1.0g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(784mg)加入到二氯甲烷(10ml)中,然后加入咪唑(708mg),在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入二氯甲烷(10ml)、二甲基甲酰胺(5ml)和三乙胺(0.5ml),搅拌一夜。将反应混合物注入到冰水中,用混合溶剂(己烷∶醋酸乙酯=1∶3)萃取。萃取液用水和饱和食盐水顺次洗涤,用无水硫酸镁干燥后,浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=3∶1)精制,获得具有下述物性值的本发明化合物(632mg)。
TLC:Rf0.61(醋酸乙酯∶己烷=1∶1);
NMR(CDCl3):δ8.02(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.52(ddd,J=7.5,7.5,1.5Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),5.80(br.,1H),4.65(s,1H),1.26(s,3H),1.18(s,3H),0.93(s,9H),0.14(s,3H),0.00(s,3H)。
参考例12
使用参考例11中制备的化合物代替参考例5中制备的化合物,进行与参考例6→实施例11同样的操作,获得具有下述物性值的本发明化合物。
TLC:Rf0.56(氯仿∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ11.66(br.,1H),7.95(m,2H),7.79(d,J=8.0Hz,1H),7.55-7.30(m,6H),6.32(s,1H),4.65(s,1H),1.36(s,3H),1.15(s,3H),0.95(s,9H),0.15(s,3H),0.06(s,3H)。
实施例42
(Z)-2-(3,3-二甲基-4-羟基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮
将参考例12中制备的化合物(810mg)溶解于四氢呋喃(10ml)中,在0℃下加入四丁基氟化铵(4.0ml;1.0M四氢呋喃溶液),在室温下搅拌3小时。将反应混合物注入到冰水中,用醋酸乙酯萃取。萃取液用盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水顺次洗涤,用无水硫酸镁干燥后,浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=4∶1→3∶2)精制,获得具有下述物性值的本发明化合物(566mg)。
TLC:Rf0.52(醋酸乙酯∶己烷=1∶1);
NMR(CDCl3):δ11.65(br.,1H),7.94(m,2H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.60-7.40(m,6H),6.37(s,1H),4.55(d,J=7.5Hz,1H),2.11(d,J=7.5Hz,1H),1.37(s,3H),1.33(s,3H)。
实施例43
将实施例42中制备的化合物(428mg)溶解于二氯甲烷(40ml)中,在室温下加入氯代铬酸吡啶鎓(2793mg),在室温下搅拌6小时。将反应混合物过滤。将滤液浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=9∶1→5∶1)精制,获得具有下述物性值的本发明化合物(137mg)。
TLC:Rf0.31(醋酸乙酯∶己烷=1∶5);
NMR(CDCl3):δ12.22(br.,1H),8.17(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),8.06(m,1H),7.97(m,2H),7.76(ddd,J=7.5,7.5,1.5Hz,1H),7.68(ddd,J=7.5,7.5,1.5Hz,1H),7.55-7.40(m,3H),6.60(s,1H),1.60(s,6H)。
实施例44~实施例44(4)
采用公知的方法,将实施例11(80)或实施例14(8)中制备的化合物转变成相应的盐,获得以下示出的本发明化合物。
实施例44
(Z)-2-(6-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢异喹啉-1-基)-1(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮·盐酸盐
TLC:Rf0.25(醋酸乙酯∶己烷=1∶10);
NMR(CDCl3):δ7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.35(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.28(d,J=2.0Hz,1H),4.6(br.,2H),2.95(s,2H),2.09(m,3H),1.95(m,6H),1.75(m,6H),1.49(s,6H)。
实施例44(1)
TLC:Rf0.25(醋酸乙酯∶己烷=1∶10);
NMR(CDCl3):δ7.47(d,J=8.5Hz,1H),7.39(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.33(s,1H),4.6(br.,2H),3.02(s,2H),2.85(s,3H),2.12(m,3H),1.96(m,6H),1.76(m,6H),1.55(s,6H)。
实施例44(2)
(Z)-2-(7-氨基-6-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢异喹啉-1-基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮·2盐酸盐
TLC:Rf0.68(醋酸乙酯∶己烷=1∶2);
NMR(CDCl3):δ7.22(s,1H),6.80(s,1H),2.91(s,2H),2.12(m,3H),1.98(m,6H),1.76(m,6H),1.59(s,6H)。
实施例44(3)
(Z)-2-(7-氨基-6-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢异喹啉-1-基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮·2甲磺酸盐
TLC:Rf0.68(醋酸乙酯∶己烷=1∶2);
NMR(CDCl3):δ7.58(s,1H),7.30(s,1H),4.94(br.,6H),2.99(s,2H),2.85(s,6H),2.09(m,3H),1.95(m,6H),1.74(m,6H),1.53(s,6H)。
实施例44(4)
TLC:Rf0.68(醋酸乙酯∶己烷=1∶2);
NMR(CDCl3):δ7.34(s,1H),7.15(s,1H),4.81(br.,2H),3.46(br.,3H),2.86(s,2H),2.83(s,3H),2.05(m,3H),1.96(m,6H),1.73(m,6H),1.46(s,6H)。
实施例45
在室温下,向实施例30(9)中制备的化合物(488mg)的1,4-二噁烷(10ml)溶液中加入吡啶(0.36ml),冰冷下,加入三氟醋酸酐(0.32ml),搅拌15分钟。向反应混合物中加入水,用醋酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和食盐水顺次洗涤,用无水硫酸镁干燥后,浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=15∶1→13∶1)精制,获得具有下述物性值的本发明化合物(305mg)。
TLC:Rf0.44(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.18(br,1H),7.80(d,J=8.5Hz,1H),7.58(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.48(d,J=1.5Hz,1H),5.64(s,1H),2.87(s,2H),2.31(tt,J=11.5,3.5Hz,1H),1.89-1.80(m,4H),1.70(m,1H),1.51-1.20(m,11H)。
实施例45(1)~实施例45(2)
使用实施例30(10)或30(11)中制备的化合物代替实施例30(9)中制备的化合物,进行与实施例45同样的操作,获得以下示出的本发明化合物。
实施例45(1)
TLC:Rf0.45(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.09(br,1H),7.79(d,J=8.0Hz,1H),7.58(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.47(d,J=1.5Hz,1H),5.61(s,1H),2.87(s,2H),2.48(tt,J=10.0,4.0Hz,1H),1.94-1.87(m,2H),1.83-1.45(m,10H),1.29(s,6H)。
实施例45(2)
TLC:Rf0.48(己烷∶醋酸乙酯=3∶1);
NMR(CDCl3):δ11.34(br,1H),7.81(d,J=8.0Hz,1H),7.59(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.48(d,J=1.5Hz,1H),5.80(s,1H),2.87(s,2H),2.06(br,3H),1.90(br,6H),1.74(br,6H),1.30(s,6H)。
制剂例1
采用常规方法将以下各成分混合后压制成片,获得每片中含有50mg活性成分的片剂100片。
·(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)
-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮 ...5.0g
·羧甲基纤维素钙(崩解剂) ...0.2g
·硬脂酸镁(润滑剂) ...0.1g
·微晶纤维素 ...4.7g
制剂例2
采用常规方法将以下各成分混合后,按照常规方法对溶液进行灭菌,向安瓿中填充各5ml,用常规方法冻结干燥,获得每安瓿中含有20mg活性成分的安瓿100支。
·(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)
-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮 ...2.0g
·甘露糖醇 ...20g
·蒸馏水 ...1000ml
Claims (14)
1.通式(I)所示的3,4-二氢异喹啉衍生物化合物或它们的非毒性盐:
(式中,R1和R2各自独立地表示:
1)氢原子、或
2)C1~8烷基,或者
R1和R2与所键合的碳原子一起表示Cyc1基。但是,R1和R2不能同时为氢原子。
Z表示:
1)-CR3R4-基、或
2)-O-基,
R3和R4各自独立地表示:
1)氢原子、
2)C1~8烷基、
3)C1~8烷氧基、或
4)羟基,或者
R3和R4与所键合的碳原子一起表示Cyc1基或-C(O)-基。
R5和R6各自独立地表示:
1)氢原子、或
2)C1~8烷基,或者
R5和R6与所键合的碳原子一起表示Cyc1基。
由R1和R2、R3和R4、R5和R6表示的Cyc1基各自独立地表示:
1)C3~10环烷基、或
2)含有从氧原子、氮原子和硫原子中选出的1~2个杂原子的3~10员的单环式杂环,
Cyc1基可以被R10取代。
R10表示:
1)C1~8烷基、2)C1~8烷氧基、3)羟基、4)-COOR11基、5)酮基、6)-SO2R12基、或7)-COR13基,
R11表示氢原子或C1~8烷基,
R12和R13表示1)C1~8烷基、或2)可以被C1~8烷基取代的苯基。
R7和R8各自独立地表示:
1)氢原子、
2)C1~8烷基、
3)C1~8烷氧基、
4)羟基、
5)氰基、
6)卤原子、
7)-COOR14基、
8)-CONR15R16基、
9)Cyc2基、
10)C2~8链烯基、
11)C2~8炔基、
12)-NR51R52基、
13)硝基、
14)甲酰基、
15)C2~8酰基、
16)被羟基、C1~8烷氧基、Cyc2基、-NR51R52基或-NR53-Cyc2基取代的C1~8烷基、
17)-NR54COR55基、
18)-NR56SO2R57基、
19)-SO2NR58R59基、
20)被-COOR14基取代的C2~8链烯基、
21)-CH=N-OH基、
22)-(C1~8亚烷基)-NR60-(C1~8亚烷基)-R61基、或
23)C1~8烷硫基。
R14表示氢原子或C1~8烷基,
R15和R16各自独立地表示氢原子或C1~8烷基,
R51和R52、R58和R59各自独立地表示氢原子或C1~8烷基,
R53、R54、R56和R60各自独立地表示氢原子或C1~8烷基,
R55表示氢原子、C1~烷基或C1~8烷氧基,
R57表示C1~8烷基,
R61表示-NR62R63基或羟基,
R62和R63各自独立地表示氢原子或C1~8烷基。(以下简写为ring)表示Cyc2基,但羰基上键合的原子须为碳原子。
由R7、R8和ring表示的Cyc2基各自独立地表示:
1)C3~15的单环、双环或三环式(稠合或螺环)碳环、或
2)含有从氧原子、氮原子和硫原子中选出的1~4个杂原子的3~15员的单环、双环或三环式(稠合或螺环)杂环,
Cyc2基可以被1~5个R17取代。
R17表示:
1)C1~8烷基、2)C2~8链烯基、3)C2~8炔基、4)C1~8烷氧基、5)C1~8烷硫基、6)羟基、7)卤原子、8)硝基、9)酮基、10)羧基、11)甲酰基、12)氰基、13)-NR18R19基、14)可以被1~5个R20取代的苯基、苯氧基或苯硫基、15)可以被1~5个R21取代的C1~8烷基、C2~8链烯基、C1~8烷氧基或C1~8烷硫基、16)-OCOR22基、17)-CONR23R24基、18)-SO2NR25R26基、19)-COOR27基、20)-COCOOR28基、21)-COR29基、22)-COCOR30基、23)-NR31COR32基、24)-SO2R33基、25)-NR34SO2R35基、或26)-SOR64基。
R18和R19、R31和R34各自独立地表示氢原子或C1~8烷基,
R20和R21表示C1~8烷基、C1~8烷氧基、羟基、卤原子、硝基或-COOR36基,
R22和R64各自独立地表示C1~8烷基,
R23和R24、R25和R26各自独立地表示氢原子、C1~8烷基或苯基,
R27、R28、R29、R30、R32、R33和R35表示:
1)C1~8烷基、2)C2~8链烯基、3)被1~5个R37取代的C1~8烷基、4)二苯基甲基、5)三苯基甲基、6)Cyc3基、7)被Cyc3基取代的C1~8烷基或C2~8链烯基、8)被-O-Cyc3基、-S-Cyc3基或-SO2-Cyc3基取代的C1~8烷基。
R36表示氢原子或C1~8烷基,
R37表示C1~8烷氧基、C1~8烷硫基、苄氧基、卤原子、硝基或-COOR38基,
R38表示氢原子、C1~8烷基或C2~8链烯基,
Cyc3基表示:
1)C3~15的单环、双环或三环式(稠合或螺环)碳环、或
2)含有从氧原子、氮原子和硫原子中选出的1~4个杂原子的3~15员的单环、双环或三环式(稠合或螺环)杂环,
Cyc3基可以被1~5个R39取代。
R39表示:
1)C1~8烷基、2)C2~8链烯基、3)C2~8炔基、4)C1~8烷氧基、5)C1~8烷硫基、6)羟基、7)卤原子、8)硝基、9)酮基、10)氰基、11)苄基、12)苄氧基、13)被1~5个R40取代的C1~8烷基、C1~8烷氧基或C1~8烷硫基、14)可以被1~5个R41取代的苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基或苯甲酰基、15)-OCOR42基、16)-SO2R43基、17)-NR44COR45基、18)-SO2NR46R47基、18)-COOR48基、或19)-NR49R50基。
R40表示卤原子,
R41表示C1~8烷基、C1~8烷氧基、卤原子或硝基,
R42、R43和R45表示C1~8烷基,
R44和R48表示氢原子或C1~8烷基,
R46和R47、R49和R50各自独立地表示氢原子或C1~8烷基。
Cyc4基表示:
1)C5~7的单环式碳环、或
1)单键、或2)双键。
R9为1)不存在、或表示2)氢原子。
但是,
1)虚线a为单键时,虚线b为双键,且R9不存在,
2)虚线a为双键时,虚线b为单键,且R9表示氢原子,且R6不存在,而且
3)除了2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮以外。)
2.权利要求1所述的化合物,其中,Cyc4基表示C5~7的单环式碳环。
3.权利要求1所述的化合物,其中,Cyc4基表示含有从氧原子、氮原子和硫原子中选出的1~2个杂原子的5~7员的单环式杂环。
4.权利要求2所述的化合物,其中,Z为-CR3R4-基,ring为C3~15的单环、双环或三环式(稠合或螺环)碳环。
5.权利要求2所述的化合物,其中,Z为-CR3R4-基,ring为含有从氧原子、氮原子和硫原子中选出的1~4个杂原子的3~15员的单环、双环或三环式(稠合或螺环)杂环。
6.权利要求2所述的化合物,其中,Z为-O-基,ring为C3~15的单环、双环或三环式(稠合或螺环)碳环。
7.权利要求2所述的化合物,其中,Z为-O-基,ring为含有从氧原子、氮原子和硫原子中选出的1~4个杂原子的3~15员的单环、双环或三环式(稠合或螺环)杂环。
8.权利要求4所述的化合物,为:
(1)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(2)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-甲氧羰基苯基)乙烷-1-酮、
(3)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环戊基乙烷-1-酮、
(4)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-甲基苯基)乙烷-1-酮、
(5)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(3-甲基苯基)乙烷-1-酮、
(6)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-甲基苯基)乙烷-1-酮、
(7)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-氯苯基)乙烷-1-酮、
(8)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(3-氯苯基)乙烷-1-酮、
(9)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环丁基乙烷-1-酮、
(10)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(11)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氯苯基)乙烷-1-酮、
(12)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(13)(Z)-2-(3,3,5-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(14)(Z)-2-(3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(15)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(萘-2-基)乙烷-1-酮、
(16)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-甲氧基苯基)乙烷-1-酮、
(17)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(3-甲氧基苯基)乙烷-1-酮、
(18)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氟苯基)乙烷-1-酮、
(19)(Z)-2-(3,3,7-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(20)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(萘-1-基)乙烷-1-酮、
(21)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-甲氧基苯基)乙烷-1-酮、
(22)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-氟苯基)乙烷-1-酮、
(23)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(3-氟苯基)乙烷-1-酮、
(24)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-2-甲基-1-苯基乙烷-1-酮、
(25)(Z)-2-(螺[3,4-二氢-(2H)-异喹啉-3,1′-环己烷]-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(26)(Z)-2-(螺[3,4-二氢-(2H)-异喹啉-3,1′-环戊烷]-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(27)(Z)-2-(螺[3,4-二氢-(2H)-异喹啉-3,1′-环庚烷]-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(28)(Z)-2-(3,3-二乙基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(29)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(3-甲氧羰基苯基)乙烷-1-酮、
(30)(Z)-2-(螺[3,4-二氢-(2H)-异喹啉-3,1′-环丁烷]-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(31)(Z)-2-(螺[3,4-二氢-(2H)-异喹啉-3,4′-3,4,5,6-四氢吡喃]-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(32)(Z)-2-(螺[3,4-二氢-(2H)-异喹啉-3,4′-1′-甲基哌啶]-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(33)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-三氟甲基苯基)乙烷-1-酮、
(34)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(3-三氟甲基苯基)乙烷-1-酮、
(35)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-三氟甲基苯基)乙烷-1-酮、
(36)(Z)-2-(3,3,6,8-四甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(37)(Z)-2-(8-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(38)(Z)-2-(6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(39)(Z)-2-(螺[3,4-二氢-(2H)-异喹啉-3,4′-哌啶]-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(40)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2,6-二甲基苯基)乙烷-1-酮、
(41)(Z)-2-(螺[3,4-二氢-(2H)-异喹啉-3,1′-4′-乙氧羰基环己烷]-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(42)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环十二烷基乙烷-1-酮、
(43)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-叔丁基苯基)乙烷-1-酮、
(44)(Z)-2-(螺[3,4-二氢-(2H)-异喹啉-3,1′-4′-氧代环己烷]-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(45)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-异丙基苯基)乙烷-1-酮、
(46)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环辛基乙烷-1-酮、
(47)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(1-甲基环己基)乙烷-1-酮、
(48)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-乙基苯基)乙烷-1-酮、
(49)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-丁基苯基)乙烷-1-酮、
(50)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(1-苯基环己基)乙烷-1-酮、
(51)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-丙基苯基)乙烷-1-酮、
(52)2-(3,3-二甲基-3,4-二氢异喹啉-1-基)-1-苯基丁烷-1-酮、
(53)2-(3,3-二甲基-3,4-二氢异喹啉-1-基)-1-苯基戊烷-1-酮、
(54)(Z)-顺式-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-甲基环己基)乙烷-1-酮、
(55)(Z)-反式-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-甲基环己基)乙烷-1-酮、
(56)(Z)-反式-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(3-甲基环己基)乙烷-1-酮、
(57)(Z)-顺式-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(3-甲基环己基)乙烷-1-酮、
(58)(Z)-顺式-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-甲基环己基)乙烷-1-酮、
(59)(Z)-反式-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-甲基环己基)乙烷-1-酮、
(60)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)乙烷-1-酮、
(61)(Z)-2-(6-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(62)(Z)-2-(5-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(63)(Z)-2-(7-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(64)(Z)-2-(7-氟-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(65)(Z)-2-(6-氟-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(66)(Z)-2-(5-氟-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(67)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-戊基双环[2.2.2]辛-1-基)乙烷-1-酮、
(68)(Z)-反式-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-叔丁基环己基)乙烷-1-酮、
(69)(Z)-2-(3,3,4,4-四甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(70)(Z)-2-(螺[3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-4,1′-环己烷]-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(71)(Z)-2-(6,7-二甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(72)(Z)-2-(螺[3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-4,1′-环戊烷]-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(73)2-(3,3-二甲基-3,4-二氢异喹啉-1-基)-1-环戊基乙烷-1-酮、
(74)2-(3,3-二甲基-3,4-二氢异喹啉-1-基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(75)2-(3,3-二甲基-3,4-二氢异喹啉-1-基)-1-苯基丙烷-1-酮、
(76)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(3-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(77)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(78)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-三氟甲氧基苯基)乙烷-1-酮、
(79)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(80)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(3-三氟甲氧基苯基)乙烷-1-酮、
(81)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-羧基苯基)乙烷-1-酮、
(82)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(3-羧基苯基)乙烷-1-酮、
(83)(Z)-2-(螺[3,4-二氢-(2H)-异喹啉-3,1′-4′-羧基环己烷]-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(84)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(3-羟基苯基)乙烷-1-酮、
(85)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-羟基苯基)乙烷-1-酮、
(86)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-羟基苯基)乙烷-1-酮、
(87)(Z)-2-(6-羟基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(88)2-(3,3-二甲基-3,4-二氢异喹啉-1-基)-2-甲基-1-苯基丙烷-1-酮、
(89)1-(3,3-二甲基-3,4-二氢异喹啉-1-基)环戊基苯基酮、
(90)1-(3,3-二甲基-3,4-二氢异喹啉-1-基)环己基苯基酮、
(91)4-(3,3-二甲基-3,4-二氢异喹啉-1-基)-3,4,5,6-四氢吡喃-4-基苯基酮、
(92)(Z)-2-(螺[3,4-二氢-(2H)-异喹啉-3,1′-4′-羟基环己烷]-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(93)(Z)-2-(螺[3,4-二氢-(2H)-异喹啉-3,4′-1′-乙酰基哌啶]-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(94)(Z)-2-(6-苯基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(95)(Z)-2-(6-(吡啶-3-基)-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(96)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-羟甲基苯基)乙烷-1-酮、
(97)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(3-羟甲基苯基)乙烷-1-酮、
(98)(Z)-2-(7-异丙基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(99)(Z)-2-(7-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(100)(Z)-2-(7-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(101)(Z)-2-(7-叔丁基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(102)(Z)-2-(7-丙基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(103)(Z)-2-(7-丁基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(104)(Z)-2-(7-溴-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(105)(Z)-2-(7-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(106)(Z)-2-(7-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(107)(Z)-2-(7-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-甲氧基苯基)-1-酮、
(108)(Z)-2-(7-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)-1-酮、
(109)(Z)-2-(7-叔丁基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(110)(Z)-2-(7-叔丁基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(111)(Z)-2-(7-叔丁基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-甲氧基苯基)乙烷-1-酮、
(112)(Z)-2-(7-叔丁基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(113)(Z)-2-(7-氟-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(114)(Z)-2-(7-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(115)(Z)-2-(7-氟-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-甲氧基苯基)乙烷-1-酮、
(116)(Z)-2-(7-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-甲氧基苯基)乙烷-1-酮、
(117)(Z)-2-(7-氟-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(118)(Z)-2-(7-氟-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(119)(Z)-2-(7-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(120)(Z)-2-(7-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(121)(Z)-2-(3,3,7-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(122)(Z)-2-(3,3,7-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(123)(Z)-2-(3,3,7-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-甲氧基苯基)乙烷-1-酮、
(124)(Z)-2-(3,3,7-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(125)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-硝基苯基)乙烷-1-酮、
(126)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(3-硝基苯基)乙烷-1-酮、
(127)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-硝基苯基)乙烷-1-酮、
(128)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙烷-1-酮、
(129)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)乙烷-1-酮、
(130)(Z)-2-(7-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(萘-1-基)乙烷-1-酮、
(131)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(蒽-9-基)乙烷-1-酮、
(132)(Z)-2-(3,3,7-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(133)(Z)-2-(7-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(134)(Z)-2-(7-溴-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(萘-1-基)乙烷-1-酮、
(135)(Z)-2-(6-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(136)(Z)-2-(8-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(137)(Z)-2-(8-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(138)(Z)-2-(7-氟-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(139)(Z)-2-(7-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(140)(Z)-2-(6-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(141)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-溴苯基)乙烷-1-酮、
(142)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-甲硫基苯基)乙烷-1-酮、
(143)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-二甲氨基苯基)乙烷-1-酮、
(144)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-甲磺酰基苯基)乙烷-1-酮、
(145)(Z)-2-(8-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(146)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2,4-二氯苯基)乙烷-1-酮、
(147)(Z)-2-(6-氟-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(148)(Z)-2-(6-氟-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(149)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-甲基萘-1-基)乙烷-1-酮、
(150)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氟萘-1-基)乙烷-1-酮、
(151)(Z)-2-(7-硝基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(152)(Z)-2-(螺[6-氯-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-3,4′-3,4,5,6-四氢吡喃]-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(153)(Z)-2-(螺[6-氯-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-3,4′-3,4,5,6-四氢吡喃]-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(154)(Z)-2-(螺[6-氯-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-3,4′-3,4,5,6-四氢吡喃]-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(155)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(降金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(156)(Z)-2-(6-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(降金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(157)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-氯-4-甲磺酰基苯基)乙烷-1-酮、
(158)(Z)-2-(6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(159)(Z)-2-(6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(160)(Z)-2-(7-溴-6-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(161)(Z)-2-(5-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(162)(Z)-2-(3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(163)(Z)-2-(3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(164)(Z)-2-(7-硝基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(165)(Z)-2-(6-氯-7-硝基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(166)(Z)-2-(6-氯-7-硝基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(167)(Z)-2-(6-氯-7-硝基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(168)(Z)-2-(6-氯-7-硝基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(169)(Z)-2-(7-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(170)(Z)-2-(7-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(171)(Z)-2-(7-氨基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(172)(Z)-2-(7-氨基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(173)(Z)-2-(6-氯-7-二甲氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(174)(Z)-2-(6-氯-7-二甲氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(175)(Z)-2-(6-氯-7-二甲氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(176)(Z)-2-(6-氯-7-二甲氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(177)(Z)-2-(7-二甲氨基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(178)(Z)-2-(7-二甲氨基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(179)(Z)-2-(7-二甲氨基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(180)(Z)-2-(7-二甲氨基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(181)(Z)-2-(7-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(182)(Z)-2-(7-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(183)(Z)-2-(6-甲氧基-7-甲氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(184)(Z)-2-(6-甲氧基-7-甲氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(185)(Z)-2-(7-二甲氨基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(186)(Z)-2-(7-二甲氨基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(187)(Z)-2-(7-二甲氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(188)(Z)-2-(7-二甲氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(189)(Z)-2-(7-氨基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(190)(Z)-2-(7-氨基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(191)(Z)-2-(7-溴-6-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(192)(Z)-2-(7-溴-6-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(193)(Z)-2-(7-硝基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(194)(Z)-2-(7-溴-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(195)(Z)-2-(7-硝基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(196)(Z)-2-(7-二甲氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(197)(Z)-2-(7-二甲氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(198)(Z)-2-(7-甲氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(199)(Z)-2-(7-甲氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(200)(Z)-2-(7-甲氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(201)(Z)-2-(7-氰基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(202)(Z)-2-(7-甲氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(203)(Z)-2-(7-氰基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(204)(Z)-2-(7-氰基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(205)(Z)-2-(7-氰基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(206)(Z)-2-(7-溴-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(207)(Z)-2-(7-二甲氨基甲基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(208)(Z)-2-(7-溴-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(209)(Z)-2-(7-二甲氨基甲基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(210)(Z)-2-(7-硝基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(211)(Z)-2-(6-甲氧基-7-甲氨基甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(212)(Z)-2-(7-二甲氨基甲基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(213)(Z)-2-(7-硝基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(214)(Z)-2-(7-硝基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(215)(Z)-2-(7-硝基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(216)(Z)-2-(7-甲氨基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(217)(Z)-2-(7-甲氨基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(218)(Z)-2-(7-甲氨基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(219)(Z)-2-(7-溴-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(220)(Z)-2-(6,7-二氰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(221)(Z)-2-(6,7-二氰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(222)(Z)-2-(7-溴-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(223)(Z)-2-(6,7-二氰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(224)(Z)-2-(6,7-二氰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(225)(Z)-2-(7-甲氨基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(226)(Z)-2-(7-溴-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(227)(Z)-2-(7-溴-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(228)(Z)-2-(6-氯-7-甲氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(229)(Z)-2-(6-氯-7-甲氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(230)(Z)-2-(6-氯-7-甲氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(231)(Z)-2-(7-溴-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(232)(Z)-2-(7-溴-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(233)(Z)-2-(7-硝基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(234)(Z)-2-(7-二甲基氨磺酰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(235)(Z)-2-(7-丁氧羰基-6-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(236)(Z)-2-(7-丁氧羰基-6-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(237)(Z)-2-(7-甲基氨磺酰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(238)(Z)-2-(6-氯-7-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(239)(Z)-2-(7-甲氧基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(240)(Z)-2-(7-甲氧基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(241)(Z)-2-(7-甲氧基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(242)(Z)-2-(6-溴-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(243)(Z)-2-(6-氟-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(244)(Z)-2-(6-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(245)(Z)-2-(6-氟-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(246)(Z)-2-(6-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(247)(Z)-2-(8-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(248)(Z)-2-(6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(249)(Z)-2-(8-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(250)(Z)-2-(6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(251)(Z)-2-(3,3,4,4-四甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-甲氧基苯基)乙烷-1-酮、
(252)(Z)-2-(3,3,4,4-四甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(253)(Z)-2-(3,3,4,4-四甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(254)(Z)-2-(6-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-甲氧基苯基)乙烷-1-酮、
(255)(Z)-2-(6-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-氯苯基)乙烷-1-酮、
(256)(Z)-2-(6,8-二氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(257)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-乙氧基苯基)乙烷-1-酮、
(258)2-(3,3-二甲基-3,4-二氢异喹啉-1-基)-1-(金刚烷-1-基)丙烷-1-酮、
(259)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙烷-1-酮、
(260)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-甲氧基-4-甲硫基苯基)乙烷-1-酮、
(261)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-甲氧基-4-甲磺酰基苯基)乙烷-1-酮、
(262)2-(6-氟-3,3-二甲基-3,4-二氢异喹啉-1-基)-1-苯基丙烷-1-酮、
(263)(Z)-2-(6,7-二氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(264)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙烷-1-酮、
(265)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-溴-2-氯苯基)乙烷-1-酮、
(266)(Z)-2-(6-溴-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(267)(Z)-2-(6-溴-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(268)(Z)-2-(6-溴-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(269)(Z)-2-(6-甲酰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(270)(Z)-2-(7-甲酰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(271)(Z)-2-(7-甲酰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(萘-1-基)乙烷-1-酮、
(272)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-甲酰基苯基)乙烷-1-酮、
(273)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-甲酰基-2-甲氧基苯基)乙烷-1-酮、
(274)(Z)-2-(6-氯-7-甲酰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(275)(Z)-2-(6-氯-7-甲酰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(276)(Z)-2-(6-氯-7-甲酰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(277)(Z)-2-(7-甲酰基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(278)(Z)-2-(7-甲酰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(279)(Z)-2-(7-甲酰基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(280)(Z)-2-(7-甲酰基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(281)(Z)-2-(7-甲酰基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(282)(Z)-2-(7-甲酰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(283)(Z)-2-(7-甲酰基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(284)(Z)-2-(7-甲酰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(285)(Z)-2-(7-甲酰基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(286)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氨基苯基)乙烷-1-酮、
(287)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-氨基苯基)乙烷-1-酮、
(288)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(3-氨基苯基)乙烷-1-酮、
(289)(Z)-2-(7-氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(290)(Z)-2-(7-氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(291)(Z)-2-(7-氨基-6-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(292)(Z)-2-(7-氨基-6-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(293)(Z)-2-(7-氨基-6-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(294)(Z)-2-(7-氨基-6-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(295)(Z)-2-(7-氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(296)(Z)-2-(7-氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(297)(Z)-2-(7-氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(298)(Z)-2-(7-氨基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(299)(Z)-2-(7-氨基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(300)(Z)-2-(7-氨基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(301)(Z)-2-(7-氨基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(302)(Z)-2-(6-羧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(303)(Z)-2-(7-羧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(304)(Z)-2-(7-羧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(305)(Z)-2-(6-羧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(306)(Z)-2-(6-羧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(307)(Z)-2-(7-羧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(308)(Z)-2-(7-羧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(309)(Z)-2-(7-羧基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(310)(Z)-2-(7-羧基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(311)(Z)-2-(7-羧基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(312)(Z)-2-(7-羧基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(313)(Z)-2-(7-羧基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(314)(Z)-2-(7-羧基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(315)(Z)-2-(6-羧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(316)(Z)-2-(3,3,4,4-四甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-羟基苯基)乙烷-1-酮、
(317)(Z)-2-(7-羟基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(萘-1-基)乙烷-1-酮、
(318)(Z)-2-(7-羟基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(319)(Z)-2-(5-羟基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(320)(Z)-2-(6-氯-7-羟基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(321)(Z)-2-(7-羟基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(322)(Z)-2-(7-羟基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(323)(Z)-2-(7-苯基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(324)(Z)-2-(7-(吡啶-3-基)-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(325)(Z)-2-(6-(吗啉-4-基)-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(326)(Z)-2-(7-(吗啉-4-基)-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(327)(Z)-2-(6-氯-7-丙氧羰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(328)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-甲基亚硫酰基苯基)乙烷-1-酮、
(329)(Z)-2-(6-氰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(330)(Z)-2-(7-(1-羟基-1-甲基乙基)-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(331)(Z)-2-(7-(1-羟基-1-甲基乙基)-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(332)(Z)-2-(7-(1-羟基-1-甲基乙基)-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(333)(Z)-2-(6-乙酰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(334)(Z)-2-(7-肟基甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(335)(Z)-2-(6-肟基甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(336)(Z)-2-(7-肟基甲基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(337)(Z)-2-(7-肟基甲基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(338)(Z)-2-(7-肟基甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(339)(Z)-2-(7-肟基甲基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(340)(Z)-2-(7-肟基甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(341)(Z)-2-(7-肟基甲基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(342)(Z)-2-(7-肟基甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(343)(Z)-2-(7-肟基甲基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(344)(Z)-2-(7-肟基甲基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(345)(Z)-2-(6-氨甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(346)(Z)-2-(7-氨甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(347)(Z)-2-(7-氨甲基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(348)(Z)-2-(7-氨甲基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(349)(Z)-2-(7-氨甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(350)(Z)-2-(7-氨甲基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(351)(Z)-2-(7-氨甲基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(352)(Z)-2-(7-氨甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(353)(Z)-2-(7-氨甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(354)(Z)-2-(7-氨甲基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(355)(Z)-2-(7-氨甲基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(356)(Z)-2-(7-氰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(357)(Z)-2-(7-氰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(358)(Z)-2-(7-氰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(359)(Z)-2-(7-(吗啉-4-基)甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(萘-1-基)乙烷-1-酮、
(360)(Z)-2-(7-(吗啉-4-基)甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(361)(Z)-2-(7-(哌啶-1-基)甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(362)(Z)-2-(7-(N-甲基-N-(2-二甲氨基乙基)氨甲基)-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(363)(Z)-2-(7-(N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨甲基)-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(364)(Z)-2-(7-(N-环己基氨甲基)-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(365)(Z)-2-(6-(吗啉-4-基)甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(366)(Z)-2-(6-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(367)(Z)-2-(6-甲氨基甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(368)(Z)-2-(7-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(369)(Z)-2-(7-二甲氨基甲基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(370)(Z)-2-(6-甲氧基-7-甲氨基甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(371)(Z)-2-(7-甲氨基甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(372)(Z)-2-(6-甲氧基-7-甲氨基甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(373)(Z)-2-(6-氯-7-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(374)(Z)-2-(7-甲氨基甲基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(375)(Z)-2-(7-二甲氨基甲基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(376)(Z)-2-(6-氯-7-甲氨基甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(377)(Z)-2-(7-甲氨基甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(378)(Z)-2-(6-氯-7-甲氨基甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(379)(Z)-2-(6-氯-7-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(380)(Z)-2-(7-甲氨基甲基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(381)(Z)-2-(7-甲氨基甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(382)(Z)-2-(7-二甲氨基甲基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(383)(Z)-2-(6-氯-7-甲氨基甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(384)(Z)-2-(6-氯-7-二甲氨基甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(385)(Z)-2-(7-甲氨基甲基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(386)(Z)-2-(7-二甲氨基甲基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(387)(Z)-2-(6-羟甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(388)(Z)-2-(7-羟甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(389)(Z)-2-(6-氯-7-羟甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(390)(Z)-2-(6-氯-7-羟甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(391)(Z)-2-(6-氯-7-羟甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(392)(Z)-2-(7-羟甲基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(393)(Z)-2-(7-羟甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(394)(Z)-2-(7-羟甲基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(395)(Z)-2-(7-羟甲基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(396)(Z)-2-(7-羟甲基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(397)(Z)-2-(7-羟甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(398)(Z)-2-(7-羟甲基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(399)(Z)-2-(7-羟甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(400)(Z)-2-(7-羟甲基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(401)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-乙酰氨基苯基)乙烷-1-酮、
(402)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(3-乙酰氨基苯基)乙烷-1-酮、
(403)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(3-甲磺酰氨基苯基)乙烷-1-酮、
(404)(Z)-2-(7-乙酰氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(405)(Z)-2-(7-乙酰氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(406)(Z)-2-(7-甲磺酰氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(407)(Z)-2-(7-甲磺酰氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(408)(Z)-2-(6-甲基氨基甲酰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(409)(Z)-2-(6-二甲基氨基甲酰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(410)(Z)-2-(6-氨基甲酰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(411)(Z)-2-(7-氨基甲酰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(412)(Z)-2-(7-甲基氨基甲酰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(413)(Z)-2-(7-二甲基氨基甲酰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(414)(Z)-2-(7-氨基甲酰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(415)(Z)-2-(7-甲基氨基甲酰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(416)(Z)-2-(7-二甲基氨基甲酰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(417)(Z)-2-(6-氨基甲酰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(418)(Z)-2-(6-氨基甲酰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(419)(Z)-2-(6-氨基甲酰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(420)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基-2-甲氧基苯基)乙烷-1-酮、
(421)(Z)-2-(7-氰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(422)(Z)-2-(7-氰基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(423)(Z)-2-(7-氰基-3,3,6-三甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(424)(Z)-2-(6-乙炔基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(425)(Z)-2-(7-乙炔基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(426)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-乙炔基苯基)乙烷-1-酮、
(427)(Z)-2-(6-((E)-2-羧基乙烯基)-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(428)(Z)-2-(6-((E)-2-甲氧羰基乙烯基)-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(429)(Z)-2-(6-甲氧羰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(430)(Z)-2-(7-甲氧羰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(431)(Z)-2-(7-羧基-6-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(432)(Z)-2-(7-羧基-6-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(433)(Z)-2-(7-羧基-6-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(434)(Z)-2-(3,3,4,4-四甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(435)(Z)-2-(7-甲酰氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(436)(Z)-2-(6-甲酰氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(437)(Z)-2-(7-甲氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(438)(Z)-2-(6-甲氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(439)(Z)-2-(7-甲氨基甲基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(440)(Z)-2-(6-叔丁氧羰基氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(441)(Z)-2-(6-叔丁氧羰基氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(442)(Z)-2-(6-叔丁氧羰基氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(443)(Z)-2-(6-叔丁氧羰基氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(444)(Z)-2-(6-氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(445)(Z)-2-(6-氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(446)(Z)-2-(6-氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(447)(Z)-2-(6-氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(448)(Z)-2-(7-二甲氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(449)(Z)-2-(7-二甲氨基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(450)(Z)-2-(7-二甲氨基-6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(451)(Z)-2-(3,3-二甲基-4-羟基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(452)(Z)-2-(3,3-二甲基-4-氧代-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(453)(Z)-2-(6-氰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(454)(Z)-2-(6-氰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、或
(455)(Z)-2-(6-氰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮。
9.权利要求5所述的化合物,为:
(1)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(呋喃-2-基)乙烷-1-酮、
(2)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(噻吩-2-基)乙烷-1-酮、
(3)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(喹啉-6-基)乙烷-1-酮、
(4)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(吡啶-3-基)乙烷-1-酮、
(5)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(吡啶-4-基)乙烷-1-酮、
(6)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(哌啶-4-基)乙烷-1-酮、
(7)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)乙烷-1-酮、
(8)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙烷-1-酮、
(9)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-甲基-2-苯基噻唑-5-基)乙烷-1-酮、
(10)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(1-乙酰基哌啶-4-基)乙烷-1-酮、
(11)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙烷-1-酮、
(12)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)乙烷-1-酮、
(13)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(噻唑-2-基)乙烷-1-酮、
(14)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(吡咯-2-基)乙烷-1-酮、
(15)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(吡嗪-2-基)乙烷-1-酮、
(16)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(噻吩-3-基)乙烷-1-酮、
(17)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(5-甲基呋喃-2-基)乙烷-1-酮、
(18)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(5-甲基噻吩-2-基)乙烷-1-酮、
(19)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2,5-二甲基呋喃-3-基)乙烷-1-酮、
(20)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(5-氰基噻吩-2-基)乙烷-1-酮、
(21)(Z)-2-(6-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(四氢吡喃-4-基)乙烷-1-酮、
(22)(Z)-2-(7-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(四氢吡喃-4-基)乙烷-1-酮、
(23)(Z)-2-(7-氟-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(四氢吡喃-4-基)乙烷-1-酮、
(24)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2,5-二氯噻吩-3-基)乙烷-1-酮、
(25)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(四氢吡喃-4-基)乙烷-1-酮、
(26)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(异喹啉-1-基)乙烷-1-酮、
(27)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(喹啉-4-基)乙烷-1-酮、
(28)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(喹啉-8-基)乙烷-1-酮、
(29)(Z)-2-(6-溴-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(吡啶-3-基)乙烷-1-酮、
(30)(Z)-2-(6-羧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(吡啶-3-基)乙烷-1-酮、
(31)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(1-苯磺酰基哌啶-4-基)乙烷-1-酮、
(32)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(1-乙磺酰基哌啶-4-基)乙烷-1-酮、
(33)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(1-丙磺酰基哌啶-4-基)乙烷-1-酮、
(34)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(1-丁磺酰基哌啶-4-基)乙烷-1-酮、
(35)(Z)-2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(1-辛磺酰基哌啶-4-基)乙烷-1-酮、
(36)(Z)-2-(6-叔丁氧羰基氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(吡啶-3-基)乙烷-1-酮、或
(37)(Z)-2-(6-氨基-3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(吡啶-3-基)乙烷-1-酮。
10.权利要求6所述的化合物,为:
(1)(Z)-2-(3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(2)(Z)-2-(7-氯-3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(3)(Z)-2-(7-氯-3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(4)(Z)-2-(7-氯-3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-甲氧基苯基)乙烷-1-酮、
(5)(Z)-2-(7-氯-3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(6)(Z)-2-(3,3,7-三甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(7)(Z)-2-(7-甲氧基-3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(8)(Z)-2-(7-氟-3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(9)(Z)-2-(3,3,7-三甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-甲氧基苯基)乙烷-1-酮、
(10)(Z)-2-(7-甲氧基-3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-甲氧基苯基)乙烷-1-酮、
(11)(Z)-2-(7-氟-3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-甲氧基苯基)乙烷-1-酮、
(12)(Z)-2-(3,3,7-三甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(13)(Z)-2-(7-甲氧基-3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(14)(Z)-2-(7-氟-3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(15)(Z)-2-(3,3,7-三甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(16)(Z)-2-(7-甲氧基-3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(17)(Z)-2-(7-氟-3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(18)(Z)-2-(3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(2-甲氧基苯基)乙烷-1-酮、
(19)(Z)-2-(3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(20)(Z)-2-(3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(21)(Z)-2-(3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(22)(Z)-2-(3,3,7-三甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(23)(Z)-2-(7-甲氧基-3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(24)(Z)-2-(7-氯-3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(25)(Z)-2-(7-氟-3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(26)(Z)-2-(3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(27)(Z)-2-(7-氟-3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(28)(Z)-2-(7-氯-3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(29)(Z)-2-(7-甲氧基-3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(30)(Z)-2-(3,3,7-三甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(31)(Z)-2-(6-氯-3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(32)(Z)-2-(6-氯-3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(33)(Z)-2-(6-氯-3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环己基乙烷-1-酮、
(34)(Z)-2-(6-氯-3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-环庚基乙烷-1-酮、
(35)(Z)-2-(6-氯-3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(36)(Z)-2-(6-甲氧基-3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(37)(Z)-2-(6-甲氧基-3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(38)(Z)-2-(6-甲氧基-3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(39)(Z)-2-(3,3,6-三甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(40)(Z)-2-(3,3,6-三甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、或
(41)(Z)-2-(3,3,6-三甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮。
11.权利要求7所述的化合物,为:
(1)(Z)-2-(3,3-二甲基-4-氧杂-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-(四氢吡喃-4-基)乙烷-1-酮。
12.权利要求3所述的化合物,为:
(1)(Z)-2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-4-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(2)(Z)-2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-4-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、
(3)(Z)-2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮、
(4)(Z)-2-(2-氯-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-4-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮、
(5)(Z)-2-(2-氯-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-4-亚基)-1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-酮、或
(6)(Z)-2-(2-氯-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-4-亚基)-1-(4-氰基苯基)乙烷-1-酮。
13.-种大麻类(CB)2受体激动药,其中含有权利要求1中记载的通式(I)所示的3,4-二氢异喹啉衍生物化合物或它们的非毒性盐作为有效成分。
14.-种用于哮喘、鼻变态反应、特异反应性皮炎、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、免疫功能不全、术后疼痛、癌性疼痛等的预防和/或治疗剂,其中含有权利要求1中记载的通式(I)所示的3,4-二氢异喹啉衍生物化合物或它们的非毒性盐作为有效成分。
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