CH642959A5 - O-alkylated oximes - Google Patents

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CH642959A5
CH642959A5 CH1178A CH1178A CH642959A5 CH 642959 A5 CH642959 A5 CH 642959A5 CH 1178 A CH1178 A CH 1178A CH 1178 A CH1178 A CH 1178A CH 642959 A5 CH642959 A5 CH 642959A5
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hydrogen
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Ulrich Dr Gebert
Ernold Dr Dr Granzer
Heinz-Guenter Dr Greve
Werner Dr Thorwart
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Hoechst Ag
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Abstract

The O-alkylated oximes correspond to the general formula I in which R<1> denotes a) a mononuclear or dinuclear aryl radical having up to 10 carbon atoms which may be substituted up to three times with alkyl, haloalkyl, alkoxy or dialkylamino having in each case up to 4 carbon atoms in the alkyl moiety or with halogen, phenyl, carboxyl, cyano, nitro or hydroxyl, in each case alone or in combination, or b) a 5- or 6-membered heteroaromatic radical which may be fused with a benzene ring and optionally contains a nitrogen, oxygen or sulphur atom, R2 denotes hydrogen, an alkyl group having up to 3 carbon atoms, a cycloalkyl radical which is optionally bridged over by hydrocarbon radicals and has up to 6 carbon atoms in the ring and up to 2 carbon atoms in the bridge, or a phenyl radical, R3 denotes hydrogen or a hydroxyl group which may be acylated, R4 and R5 are identical or different and denote in each case hydrogen, alkyl, haloalkyl having in each case up to 3 carbon atoms, halogen or a nitro group, and X denotes nitrogen or a methine group, and possess pharmacological, especially hypolipidaemic properties and act to reduce levels of uric acid and blood sugar. <IMAGE>

Description

       

  
 

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

 



   PATENTANSPRÜCHE 1.   O-alkylierte    Oxime der allgemeinen Formel I
EMI1.1     
 worin
R1 a) einen ein- oder zweikernigen Arylrest mit bis zu 10 C-Atomen, der bis zu dreifach mit Alkyl, Halogenalkyl,   Aikoxy    oder Dialkylamino mit jeweils bis zu 4 C-Atomen im Alkylteil oder Halogen, Phenyl, Carboxyl, Cyano, Nitro oder Hydroxyl jeweils allein oder in Kombination substituiert sein kann, oder b) einen gegebenenfalls mit einem Benzolring anellierten 5- oder 6gliedrigen Heteroaromaten, der wahlweise ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält,
R2 Wasserstoff, eine   Alkyigrappe    mit bis zu 3 C-Atomen, einen gegebenenfalls durch Kohlenwasserstoffreste überbrückten Cycloalkylrest mit bis zu 6 C-Atomen im Ring und bis zu 2 C-Atomen in der Brücke oder einen Phenylrest,
R3 Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe,

   die gegebenenfalls acyliert ist,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl mit jeweils bis zu 3 C-Atomen, Halogen oder eine Nitrogruppe und
X Stickstoff oder eine Methingruppe bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.



   2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Formel I
R1 einen gegebenenfalls mit Halogen substituierten Phenylrest,
R2 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit bis zu 3 C-Atomen,
R3 eine gegebenenfalls mit dem Nicotinoylrest substituierte Hydroxylgruppe oder Wasserstoff,
R4 und   R3    gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogen oder eine Methylgruppe und
X Stickstoff bedeuten.



   3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in Formel I R3 eine Acyloxygruppe darstellt, deren Acylrest sich von einer Alkancarbonsäure mit bis zu 6 C-Atomen oder von der Nicotinsäure ableitet.



   4.   O-(3-C4-(2-Chlorphenyl-    oder   2,6*Dimethylphenyl)-      -piperazino] -2-hydroxypropyl }-4-chlorbenzaldoxim    und deren Säureadditionssalze als Verbindungen nach Anspruch 1.



   5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Säureadditionssalze solche von physiologisch verträglichen Säuren sind.



   Es ist bereits versucht worden, durch Umsetzung von Salicylsäurealdehyd mit   0;[2-f4-Morpholinyl)-äthyl] -hy-      droxylamin,    von Oximen mit Diäthylamino-, Morpholino-, Pyrrolidino- und   4-Methylpiperazino-alkylhaiogeniden    und von   O-(2,2-Epoxypropyl)-oximen    mit Ammoniak, Dimethyl-, Diäthyl- und n-Propylamin bzw. mit Isopropyl- und tert. Butylamin zu pharmakologisch aktiven Verbindungen mit therapeutischen Vorzügen zu gelangen.



   Überraschend wurde nun gefunden, dass man durch Einführung der 4-Phenylpiperazin- oder 4-Phenylpiperidin Gruppe in die Seitenkette O-propylierter Oxime pharmakologisch hochaktive Verbindungen erhält, wobei die cholesterin- und triglyceridsenkende Wirkung im Vordergrund steht.



   Gegenstand der Erfindung sind O-alkylierte Oxime der allgemeinen Formel I (siehe Formelblatt), mit den im Patentanspruch 1 definierten Merkmalen.



   Bevorzugt sind solche Verbindungen gemäss Formel I, mit den in den Patentansprüchen 2 bis 5 definierten Merkmalen.



   Die neuen Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische, vor allem hypolipidämische Eigenschaften in Verbindung mit harnsäure- und blutzuckersenkender Wirkung sowie guter Verträglichkeit und eignen sich daher im besonderen Masse zur Behandlung der Hyperlipid   ämie.   



   Die erfindungsgemässen Verbindungen können hergestellt werden, indem man Verbindungen mit dem Strukturelement
EMI1.2     
 und Verbindungen mit der Gruppierung III (siehe Formelblatt) unter Einschub des Brückengliedes
EMI1.3     
 miteinander verknüpft, indem man
A) Carbonylverbindungen der Formel
EMI1.4     
 oder deren reaktionsfähige Derivate mit gegebenenfalls am Phenylrest substituierten-Hydroxylaminderivaten der Formel (VI) (siehe Formelblatt) oder deren Salzen umsetzt oder
B) Oximverbindungen der Formel
EMI1.5     

B1) mit basisch substituierten Propylverbindungen der Formel (VIII) (siehe Formelblatt) oder deren Salzen umsetzt oder
B2) mit   Propylderivaten    der Formel
EMI1.6     
 in die O-alkylierten Oxime der Formel
EMI1.7     
 umwandelt und diese anschliessend mit Aminen der Formel (XI) (siehe Formelblatt) umsetzt,

   oder
C) Verbindungen der Formel (I), in der R3 Hydroxyl ist, acyliert, wobei in den obigen Formeln   R1    bis R5 und X die vorgenannte Bedeutung haben,
Y und Z jeweils Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine reaktive Sulfonsäureestergruppierung bedeuten oder Y zusammen mit R3 und den beiden C-Atomen, an die sie gebunden sind, einen Oxiranring bildet und
M Wasserstoff, Alkali oder Erdalkali bedeuten.  



   Die basischen Reaktionsprodukte können entweder als



  solche isoliert oder vorzugsweise mit geeigneten Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionsalze   über-    geführt werden.



   Die Acylierung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I), in der R3 eine Hydroxylgruppe darstellt, mit den bei R3 genannten Carbonsäuren kann z.B. in Gegenwart von   Kondensationsmitteln,    wie Carbodiimiden, vornehmlich aber in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate, wie der Säurehalogenide, -anhydride oder reaktiven Ester herbeigeführt sein.



   Als Carbonylverbindungen der Formel (V) kommen beispielsweise Aldehyde, wie Benzaldehyd und seine ver   schiedenen    substituierten Abkömmlinge, wie   4-Methyl-,      4-Phenyl-,      4-Fluor-,    2- oder   4-Chlor-,    3-Trifluormethyl-,   4-Methoxy-,    4-Dimethylamino-,   4-Cyano-,      3-Nitro-,    4-Hy   droxy-3Lmethoxy-,    4-Hydroxy-3-carboxy-benzaldehyd, 1und   2-Naphthaldehyd    sowie der heteroaromatische   2-Thio-    phen-,   2-,    3- oder   4-Pyridin-,    3-Chromon- und 3-Indol-aldehyd in Frage.   Geeignete    Ketone stellen unter anderem Acetophenon, 4-Chloracetophcnon,

   Phenyl-1-norbornyl-keton und die drei stellungsisomeren Benzoylpyridine dar.



   Alle diese   Carbonylverbindungen    lassen sich nicht nur per se, sondern auch in Form ihrer reaktionsfähigen Derivate, wie Halb- oder   Vollacetale,    -mercaptale -aminale oder -acylale zur Reaktion einsetzen, Auch Aldimine, Oxime der Formel VII und andere, Hydrazone, Semicarbazone, Thiosemicarbazone, Cyanhydrine oder die Hydrogensulfit   Additionsverbindungen    sind unter Umständen als Ausgangsstoffe geeignet.



   Bevorzugte Verbindungen der Formel   (VI)    sind die entsprechend basisch substituierten,   literaturbekannten    oder nach literaturbekannten Verfahren leicht darstellbaren   O-Propyl-hydroxylamine,    und die O-(2-Hydroxypropyl)-hy- droxylamine, die in 3-Stellung der Propylgruppe beispielsweise den 4-Phenyl-, 4-(2,6-Dimethylphenyl)-,   4-(2-C:hlor-    phenyl)- oder 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazino oder   -1-piperidinrest    tragen.



   Die benötigten Oximverbindungen der Formel   (VII)    sind zumeist bekannt oder sind nach literaturbekannten Methoden durch Umsetzung der Aldehyde oder Ketone der Formel (V) mit Hydroxylamin und gegebenenfalls anschliessende Salzbildung herstellbar.



   Als Ausgangsstoffe der Formel (VIII) sind vorzugsweise die in 4-Stellung analog den Verbindungen (VI) arylierten 1-(3-Halogenpropyl)-, 1-(3-Halogen-2-hydroxypropyl)und 1-(2,3-Epoxypropyl)-pipcrazinc bzw. -piperidine geeignet.



   Für die Umwandlung der Oximverbindungen   (VII)    in solche Zwischenverbindungen der Formel (X), in denen R3 und Y zusammen mit den beiden C-Atomen, an die sie gebunden sind, den Oxiranring bilden, sind beispielsweise Epoxide gemäss Formel   (IX),    wie   Epibromhydrin,      2,3-    -Epoxypropyl-benzolsulfonat-p-toluolsulfonat, -methansulfonat und insbesondere Epichlorhydrin, ferner   atber    auch 1,3-Dihalogen-2-propanole wie 1,3-Dichlor, 1,3-Dibromund 1-Brom-3-chlor-2-propanol geeignet.



   Zwischenverbindungen (X), in denen R3 Wasserstoff bedeutet, lassen sich unter bevorzugter Verwendung von 3-Halogenpropylsulfonaten oder 1,3-Dihalogenpropanen entsprechend   Formel      (IX),    insbesondere von   1-Brom-3-    -chlorpropan herstellen.



   Als Amine der Formel   (XI)    kommen unter anderem die 4-Phenyl-, 4-(2- oder 3-Methylphenyl)-,   4-(2,6-    oder 3,4-Di   methylphenyl)-,      442-,    3- oder   4Ehlorphenyl)-,      4-(3-Trifluor    methlphenyl) und 4-(2-Nitrophenyl)-piperazine bzw. -piperidine in Frage.



   Die Umsetzungen lassen sich zweckmässig in einem   Lösung    oder Verteilungsmittel durchführen.



   Bei der Verfahrensweise A arbeitet man vorzugsweise mit äquimolaren Mengen der Reaktionspartner in wässrig -alkoholischer   Lösung;    aber auch andere gegenüber den Reaktionskomponenten   inerte    Lösungsmittel, wie Pyridin, Dimethylformamid und Alkohole (z.B. Methanol,   äthanol,    die verschiedenen Propanole oder Butanole) oder Gemische dieser Lösungsmittel, lassen sich als Reaktionsmedium verwenden. Die   Hydroxylamin-Derivate    der Formel   (VI)    werden dabei vorteilhaft in Form ihrer Säureadditionssalze, wie der Hydrochloride, Hydrobromide oder Sulfate, eingesetzt.



  In diesem Falle empfiehlt es sich, dem Reaktionsansatz ein   säurebindendes    Mittel, beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide oder -carbonate oder auch eine organische Base, wie Triäthylamin, in mindestens stöchometrischer Menge zuzusetzen. Die Kondensationsreaktion wird bei Temperaturen zwischen 0 C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen   50    und 100 C und insbesondere zwischen   50    und 80 C   dulzchgeführt,      wobei    die Reaktionszeit von wenigen Minuten bis zu einigen Stun   den    reichen kann.



   Die Alkylierung der Oximverbindungen   (VII)    mit den Verbindungen der Formel (VIII) oder (IX) gemäss Verfahrensweise B kann beispielsweise in wasserfreien Alkoholen, Kohlenwasserstoffen,   aprotischen    Lösungsmitteln oder auch einem   t:rberschuss    des jeweils verwendeten Alkylierungsmittels erfolgen, wobei man bei Umsetzung der Oxime selbst in   Gegenwart    eines basischen Mittels, wie eines Alkali- oder   Erdalksalihydroxyds,    -carbonats, -hydrids oder -alkoholats oder einer   organischren    Base   (z.B.    Triäthylamin, Pyridin, Picolin oder Chinolin) arbeitet oder die gesondert hergestellten Alkali- oder Erdalkalioximate einsetzt.

  Als Alkohole kommen dabei unter anderem Methanol,   Jithanol,    Propanol,   Isopropanol,    die verschiedenen Butanole, z.B. auch Isobutanol, und als Kohlenwasserstoffe Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol in Frage. Geeignete aprotische Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphorsäuretrisamid und Dimethylsulfoxyd. Die Reaktionstemperaturen liegen im allgemeinen je nach Verfahrensweise zwischen 0 C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels; zweckmässig liegen sie aber über 20 C Vorzugsweise wird in alkoholischen   Me-    dien zwischen 50 und 100 C, und in aprotischen   Lösung    mitteln von 80 bis 120 C, z.B. um 100 C garbeitet.

  Die Reaktionszeiten liegen   dabei    in der Regel zwischen 1 und 10 Stunden.



   Die Umsetzung der   Zwischenverbindungen      (X),    bei denen Y Halogen oder eine reaktive Sulfonsäureestergruppie- rung darstellt, mit den Aminen der Formel   (XI)      lässt    sich zweckmässig unter denselben Bedingungen wie in erster Stufe durchführen. Die Aminolyse der   0-(2,3-Epoxypro-      pyl}-oxime    [Formel (X), worin R3 und Y zusammen Sauerstoff bedeuten] mit den Aminen (XI) erfolgt dagegen vor- zugsweise durch 1- bis 5stündiges Erhitzen in höher siedenden Alkoholen, wie n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder Isobutanol ohne Zusatz anderer Basen, wobei die Reaktionspartner bevorzugt in äquimolaren Mengen eingesetzt werden.

 

   Für die   trberführung    der als Basen   anfallen'den    erfin   dungsgemässen    Verbindungen der Formel (I) in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze eignen sich beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Milch-, Malein-, Fumar-,   Oxal-,    Wein-,   Citronen-,    Glukon-, p-Toluolsulfon-,   Me-    thansulfon- und Cyclohexylamidosulfonsäure.



   Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I)  können aufgrund der bekannten   Oxim-Isomerie    in der stereoisomeren E- und/oder Z-Form auftreten. Ausserdem besitzen sie, wenn R3 eine freie oder acylierte Hydroxylgruppe darstellt, zusätzlich ein Chiralitätszentrum und können somit in der optisch aktiven D- und/oder L-Form vorliegen.



   Die Erfindung betrifft daher sowohl die reinen stereoisomeren und enantiomeren Verbindungen als auch deren Gemische. Zur Darstellung der reinen Antipoden kann man entweder bei den Umsetzungen gemäss Verfahrensweise A und B von den enantiomeren Ausgangsverbindungen der Formel   (VI} bzw.      (VIII)    und (IX) ausgehen oder aber die nach einer der beiden Methoden erhaltenen Racemate mit Hilfe an sich bekannter Verfahren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation der mit einer optisch aktiven Säure gebildeten diastereomeren Säureadditionssalze, in die Enantiomeren aufspalten.



   Die neuen Oxime der Formel   (I)und    ihre physiologisch verträglichen Salze können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften als Arzneimittel für Mensch und Tier, insbesondere als solche zur Behandlung von Hyperlipoproteinämien und Arteriosclerose Verwendung finden, wobei man sie entweder allein oder vermischt mit geeigneten Trägerstoffen verabreicht. Gegenstand der Erfindung sind somit auch Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der Formel (I), gegebenenfalls in Form eines ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, als Wirkstoff enthalten.



  Ihre Dosierung kann beim Menschen z.B. 1 bis 1000, vorzugsweise 1 bis 200, insbesondere 2 bis 80 mg pro Tag und beim Tier (Ratte) 0,03 bis 100, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg/Tag betragen. Gewöhnlich wird der Wirkstoff mit einem Zusatz gebräuchlicher Verdünnungs- und/oder Streckmittel eingesetzt.   Aber    auch die Verabreichung von Mikrokapseln ohne einen solchen Zusatz ist möglich. Die Präparate können oral und parenteral appliziert werden.



  Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Tabletten, Kapseln, Sirupe, Emulsionen. Suspensionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe. Als häufig verwendete Trägerstoffe seien z.B. Magnesiumcarbonat, verschiedene Zucker, Stärke, Cellulosederivate, Gelatine, tierische und pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole und Lösungsmittel genannt.



   Eine besondere Anwendung der erfindungsgemässen Verbindungen entsprechend Formel I sowie deren Salze liegt in der Kombination mit anderen geeigneten Wirkstoffen, wie beispielsweise Herz-Kreislaufmitteln, Antidiabetika und Antiurikopathika.



   Pharmakologische Prüfung und Ergebnisse
Da heute allgemein die Auffassung vertreten wird, dass neben der Hyperurikämie und dem Diabetes vor allem erhöhte Serumlipidwerte bedeutsame Risikofaktoren für die Entstehung arteriosklerotischer Erkrankungen, und zwar nicht nur im Bereich der Coronargefässe darstellen, nimmt das Interesse an Verbindungen mit multifunktionellem Eingriff in den gestörten Lipid-, Blutzucker- und Harnsäurestoffwechsel ständig zu.



   Die O-Alkyloxime der Formel I vermögen bei äusserst geringer akuter Toxizität den Lipidspiegel im Serum herabzusetzen. In diesem Zusammenhang ist ihre gleichzeitig blutzucker- und harnsäuresenkende Wirkung besonders günstig zu beurteilen.



   Die hypolipidämische Aktivität wurde im Standardtest an der männlichen Ratte mit normalem Serumlipidgehalt, wobei Clofibrat   [2Q(p-Chlorphenoxy}-isobuttersäure-äthyl-    ester] als Vergleichssubstanz diente, geprüft. Der Versuchszeitraum erstreckte sich über 8 Tage. Die Applikation erfolgte einmal täglich oral mit der Schlundsonde in Dosen von 10; 3; 1 bzw. 0,3 mg/kg. In der Regel wurde vor und nach der Behandlung Blut abgenommen und im Serum die Konzentration von Cholesterin nach der Methode von K. Laub er und R. Richterich   Klin.    Wochenschrift 40 (1962) 1252] und die von Triglyceriden nach der Methode von M. Eggstein und F. H. Kreutz [loc. cit. 44 (1966) 262, 267] bestimmt. Die aus diesen Messdaten berechneten Werte für die Senkung des Serumlipidgehaltes sind in Tabelle 1 zusammengefasst.



   TABELLE 1
Hypolipidämische Wirkung Verbindung % Veränderung im Standardtest nach 8 oralen Applikationen von mg/kg/Tag aus 10 3 0,3 Beispiel Serum- Serum- Serum- Serum- Serum- Serum
Cholesterin triglycerid Cholesterin triglycerid Cholesterin triglycerid
2 -43/ -43 -35/ -35 -35/ -32 -19/ -16
4 -69/ -73 -27/ -15
5 -58/ -50 -48/ -43 -34/ -28 -24/ -16
6 -47/ -36 -24/ -18 -37/ -24 -35/ -22
12 -35/ -23 -38/ -37 -42/ -23 -39/ -31
25 -62/ -73 -27/ -16
27 -62/ -51 -39/ -38 -20/ -12 -30/   -22*)   
30 -64/ -67 -24/ -29
40 -67/ -66 -55/ -39 Clofibrat unwirksam unwirksam   * >     mit 1 mg/kg/Tag  
Die Werte vor dem Schrägstrich der obigen Kolonnen bedeuten die prozentuale Veränderung des Nachwertes (Wert nach der Behandlung) bezogen auf den Vorwert (Ausgangswert vor der Behandlung) der Präparategruppe, wobei der Vorwert = 100% gesetzt wurde;

   die Werte hinter dem Schrägstrich geben die prozentuale Veränderung des Nachwertes der behandelten Gruppe in bezug auf den Nachwert (= 100%) einer mitlaufenden Placebogruppe wieder.



   Beispiele
Die Struktur der nachstehend beschriebenen Verbindun gen wurde durch Elementaranalyse sowie anhand der IRund 'H-NMR-Spektren bewiesen.



   1.   0[3-(4-Phenylpiperidino)-2-hydroxypro pyl]-benzaldoxim-     -hydrochlorid
Gemäss Verfahrensweise B 2 gibt man zu einer Lösung von 5,75 g (0,25 Grammatom) Natrium in 250 ml wasserfreiem Äthanol 30,3 g (0,25 Mol) Benzaldoxim, rührt 30
Minuten bei Raumtemperatur nach und entfernt den Alkohol unter vermindertem Druck. Das getrocknete Natrium
Oximat wird im Verlaufe von 30 Minuten unter Rühren bei    80 C    portionsweise in 156 ml (2 Mol) Epichlorhydrin ein getragen und weitere 5 Stunden auf dieser Temperatur gehalten.

  Nach Abkühlen wird vom ausgefallenen Natrium chlorid abfiltriert   und    das überschüssige Epichlorhydrin unter vermindertem Druck   abdesüfliert.    Durch franktionierte
Destillation des unter vermindertem Druck öligen Rück standes erhält man 29,2 g (65,9% der Theorie) 0-(2,3-Ep oxypropyl)-benzaloxim vom Siedepunkt (0,3 mm/Hg) 121 bis   124"C.    17,7 g (0,1 Mol) dieses Oxims und 16,1 g (0,1
Mol) 4-Phenylpiperidin werden in 100 ml Isopropanol 6
Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe einer äqui valenten Menge äthanolischer Salzsäure fällt das rohe Hy drochlorid aus, das aus Äthanol unter Zusazt von Diäthyl  äther in der Siedehitze bis zur Trübung umkristallisiert wird.



   Ausbeute: 30,4 g   (81 %    der Theorie); Schmelzpunkt: 161 bis   163 C   
Analyse:   C21H2ClN2O2      (MG    = 374,9)
Ber.: C 67,28 H 7,26   Cl    9,46 N 7,47%
Gef.: C 67,21 H 7,34 Cl 9,41 N 7,19%
2. O-[3-(4-Phenylpiperazino)-2-nicotinoxyloxy)-propyl]  -benzaldoxim-hydrochlorid
Gemäss Verfahrensweise C wird eine Lösung von 16,5 g  (0,04 Mol) O-[3-(4-Phenylpiperazino)-2-hydroxypropyl] -benzaldoxim-dihydrochlorid und 7,1 g (0,04 Mol) Nicotin säurechlorid-hydrochlorid in 200 ml wasserfreiem Pyridin
8 Stunden unter Rühren auf 60 C erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck eingedampft, der ölige Rückstand in Essigsäureäthylester aufgenommen und mit 0,04 Mol äthanolischer Salzsäure angesäuert, wobei das Monohydrochlorid als kristalliner Niederschlag ausfällt.



   Dieses wird aus Äthanol unter Zusatz von Diäthyläther in der Siedehitze bis zur Trübung umkristallisiert.



   Ausbeute: 14,2 g (74,0% der Theorie); Schmelzpunkt: 179 bis 181 C
Analyse:   C26H2sClN4O3    (MG = 481,0)
Ber.: C 64,93 H 6,08 Cl 7,37 N 11,65%
Gef.: C 64,79 H 6,15 Cl 7,41 N 11,61%
3. O-[3-(4-Phenylpiperazino)-2-hydropropyl]-4-tolylaldoxim  -dihydrochlorid
Gemäss Verfahrensweise B 1 gibt man zu einer Lösung von 2,3 g (0,1 Grammatom) metallischem Natrium in 250 ml wasserfreiem Äthanol bei Raumtemperatur 13,5 g (0,1
Mol) 4-Tolylaldoxim, rührt 30 Minuten nach und setzt an schliessend 25,5 g (0,1 Mol)   1W(4-Phenylpiperazino)-2-hy-    droxy-3-chlorpropan zu. Nach Sstündigem Erhitzen unter Rückfluss dampft man das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck ein, nimmt den Rückstand in 250 ml Chloroform auf und extrahiert mehrmals mit Wasser.

  Die organische Phase hinterlässt nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen vermindertem Druck ölige Rohbase, die zur Überführung in das Dihydrochlorid in Essigester gelöst und mit 0,2 Mol äthanolischer Salzsäure versetzt wird. Wiederholte Umkristallisation aus Äthanol ergibt 25,8 g   (60,6 %    der Theorie) der obigen Verbindung Schmelzpunkt 194-1950C (Zers.).



  Analyse:   C21H29Cl2N3O2    (MG =   426,4)   
Ber.: C 59,15 H 6,85   Cl    16,62 N 9,85%
Gef.: C 59,20 H 7,02 Cl 16,65 N 9,55% 4. 0-   (3-[4-(2-ChlorphenyI)-pZperazino]-propyl    aldoxim-hydrochlorid
Gemäss Verfahrensweise B 1 gibt man zu einer Lösung von 1,4 g (0,06 Grammatom) metallischem Natrium in 150 ml wasserfreiem Äthanol bei Raumtemperatur 8,6 g (0,06 Mol) 4-Chlorbenzaldoxim, rührt 30 Minuten nach und setzt anschliessend 16,4 g (0,06 Mol) 1-[4-(2-Chlor   phenyl)-piperazino] -3-chlorpropan    zu. Nach 8stündigem Erhitzen unter Rückfluss dampft man das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert mehrmals mit Chloroform.



  Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und erneut zur Trockne eingeengt. Der in Essigsäureäthylester gelöste ölige Rückstand wird mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt, das man wiederholt aus Äthanol unter Zusatz von Diäthyläther umkristallisiert.



  Ausbeute: 16,4 g (63,8% der Theorie); Schmelzpunkt: 212 bis   213qC.   



  Analyse: C20H24CI3N3O (MG = 428,8)
Ber.: C 56,02 H 5,64   C1    24,80 N 9,79%
Gef.: C 56,16 H 5,87   C1    24,89 N 9,82% 5. O-{3-[4-(2-Chlorphenyl)-piperazino]-2-hydroxypropyl}-4  -chlorbenzaldoxim-hydrochlorid
Gemäss Verfahrensweise A werden 14,1 g (0,1 Mol)   4Xhlorbenzaldehyd    in 300 ml Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 35,9 g (0,1 Mol)   0-(3-[4-(2-Chlorphenyl)-piperazi-      no]-2-hydroxypropyl}-hydroxylamin-dihydrochlorid    in 90 ml Wasser wird unter Rühren eine Lösung von 10,6 g (0,1 Mol) Natriumcarbonat in 60 ml Wasser zugetropft.



   Anschliessend rührt man 30 Minuten bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei   60-70 C    nach, destilliert den Alkohol unter vermindertem Druck ab, versetzt den Rückstand mit Essigsäureäthylester und entfernt das Natriumchlorid durch wiederholtes Waschen mit Wasser. Die organische Phase hinterlässt nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck 100% Rohbase, die zur Umwandlung in das Hydrochlorid in Essigsäureäthylester gelöst und mit 0,1 Mol äthanolischer Salzsäure versetzt wird. Man saugt das ausgefallene Produkt ab, wäscht mit Äther nach und kristallisiert gegebenenfalls aus Äthanol unter Zugabe von Äther in der Siedehitze bis zur Trübung um.

 

  Ausbeute: 35,7 g (80,3% der Theorie); Schmelzpunkt: 167 bis   16t8 C    Analyse:   C20H24CI3NSO2    (MG = 444,8)
Ber.: C 54,01 H 5,44 Cl 23,91 N 9,45%
Gef.: C 54,07 H 5,56 Cl 23,71 N 9,37%
Nach Verfahrensweise B 2 lässt sich die obige Verbindung über das   O-(2,3-Epoxypropyl)-4-chlorbenzaldoxim    als Zwischenstufe wie folgt darstellen:
17,9 g (0,1 Mol)   4-Chlorbenzaldoxim    gibt man zu einer   Lösung von 2,3 g (0,1 Grammatom) metallischem Natrium in 200 ml wasserfreiem Äthanol, rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und entfernt den Alkohol unter reduziertem Druck. Das getrocknete Natriumsalz wird im Verlaufe von 15 Minuten unter Rühren bei 800 portionsweise in 78 ml (1 Mol) Epichlorhydrin eingetragen und weitere 5 Stunden auf dieser Temperatur gehalten.

  Nach Abfiltrieren vom ausgefallenen Natriumchlorid und Entfernen des überschüssigen Epichlorhydrins unter reduziertem Druck nimmt man den öligen Rückstand in Methylenchlorid auf. Mehrmaliges Extrahieren mit Wasser, Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat, Einengen unter reduziertem Druck und Umkristallisation des zurückgeliebenen Öls aus Äthanol ergibt 12,5 g (59% der Theorie) 0-(2,3-Epoxy   propyl) 4-chlorbenzaldoxim    vom Schmelzpunkt 69-700C.



  Analyse:   CloHloCINO2      (MG    = 211,7)
Ber.: C 56,75 H 4,76 Cl 16,75 N 6,62%
Gef.: C 56,51 H 4,58 Cl 16,26 N 6,70%
10,6 g (0,05 Mol) des   Epoxyds    werden mit 9,8 g (0,05 Mol)   142;Chlorphenyl)-piperazin    in 50 ml Isopropanol 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen und Zugabe einer äquivalenten Menge äthanolischer Salzsäure kristallisiert O-{3-[4-(2-Chlorphenyl)-piperazino]-2-hydroxypropyl}-4-chlorbenzaldoxim-hydrochloride langsam aus.



  Ausbeute: 20 g   (90%    der Theorie); Schmelzpunkt: 168 bis    169"C.   



   Die Struktur der nach den Beispielen 1 bis 5 erhaltenen Verbindungen ist aus der folgenden Tabelle 2 ersichtlich. Die darin noch aufgeführten Verbindungen lassen sich analog nach Verfahrensvariante A, B oder C herstellen.



  TABELLE 2   Beispiele gemäss Formel I   
EMI5.1     

EMI5.2     

 Beispiel <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> X <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Methode <SEP> isoliert <SEP> Schmelzpunkt
<tb>  <SEP> als <SEP>  C
<tb>  <SEP> 1 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 161-163
<tb>  <SEP> 2 <SEP> # <SEP> H <SEP> # <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> C <SEP> HCl <SEP> 179-181
<tb>    TABELLE 2 (Fortsetzung)
EMI6.1     

 Beispiel <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> X <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Methode <SEP> isoliert <SEP> Schmelzpunkt
<tb>  <SEP> als <SEP>  C
<tb>  <SEP> 3 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> B <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 194-195 <SEP> (Zers.)
<tb>  <SEP> 4 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-Cl- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 212-213
<tb>  <SEP> 5 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-Cl- <SEP> H <SEP> A <SEP> und 

   <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 165-167
<tb>  <SEP> 6 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> B <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 183-184
<tb>  <SEP> 7 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-CH3- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 180-181
<tb>  <SEP> 8 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 3-CH3- <SEP> H <SEP> B <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 173-174
<tb>  <SEP> 9 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 3-CH3- <SEP> 4-CH3- <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 157-159
<tb> 10 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-CH3- <SEP> 6-CH3- <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 168-169
<tb> 11 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 3-CF3- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 196-197
<tb>    TABELLE 2 (Fortsetzung)
EMI7.1     

 Beispiel <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> X <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Methode <SEP> isoliert <SEP> Schmelzpunkt
<tb>  <SEP> als <SEP>  C
<tb> 12 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-Cl- <SEP> H <SEP> B 

   <SEP> HCl <SEP> 130-131
<tb> 13 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 3-Cl- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 180-183
<tb> 14 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 4-Cl- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 144-145
<tb> 15 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-NO2- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 140-142
<tb> 16 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-CH3- <SEP> 6-Cl3- <SEP> A <SEP> HCl <SEP> 165-167
<tb> 17 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-Cl- <SEP> H <SEP> A <SEP> HCl <SEP> 160-162
<tb> 18 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 190-191 <SEP> (Zers.)
<tb> 19 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-CH3- <SEP> 6-CH3- <SEP> A <SEP> HCl <SEP> 204-206
<tb> 20 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-Cl- <SEP> H <SEP> A <SEP> HCl <SEP> 157-159
<tb>    TABELLE 2 (Fortsetzung)
EMI8.1     

 Beispiel <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> X 

   <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Methode <SEP> isoliert <SEP> Schmelzpunkt
<tb>  <SEP> als <SEP>  C
<tb> 21 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 3 <SEP> HCl <SEP> 135-137
<tb> 22 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 195-196
<tb> 23 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 187-188
<tb> 24 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> B <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 176-177
<tb> 25 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 149-150
<tb> 26 <SEP> # <SEP> H <SEP> H- <SEP> N <SEP> 2-Cl- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 142-143
<tb> 27 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-CH3- <SEP> 6-CH3- <SEP> A <SEP> HCl <SEP> 197-199
<tb> 28 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-Cl- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 149-150
<tb> 29 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N 

   <SEP> 4-Cl- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 174-175
<tb>    TABELLE 2 (Fortsetzung)
EMI9.1     

 Beispiel <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> X <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Methode <SEP> isoliert <SEP> Schmelzpunkt
<tb>  <SEP> als <SEP>  C
<tb> 30 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 4-Cl- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 173-175
<tb> 31 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-CH3- <SEP> 6-CH3- <SEP> A <SEP> HCl <SEP> 210-212
<tb> 32 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 205-206 <SEP> (Zers.)
<tb> 33 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 216-218
<tb> 34 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 3-CF3- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 201-203
<tb> 35 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 199-200
<tb> 36 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> A 

   <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 193 <SEP> (Zers.)
<tb> 37 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 3 <SEP> HCl <SEP> 216-217
<tb> 38 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 140-143
<tb>    TABELLE 2 (Fortsetzung)
EMI10.1     

 Beispiel <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> X <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Methode <SEP> isoliert <SEP> Schmelzpunkt
<tb>  <SEP> als <SEP>  C
<tb> 39 <SEP> # <SEP> CH3- <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-Cl- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 162-162
<tb> 40 <SEP> # <SEP> CH3- <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-Cl- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 197-198
<tb> 41 <SEP> # <SEP> # <SEP> H <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> B <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 98-101
<tb> 42 <SEP> # <SEP> # <SEP> H <SEP> N <SEP> 2-CH3- <SEP> H <SEP> B <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 108-111
<tb> 43 <SEP> # <SEP> # <SEP> H <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> B <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP>  

   190-193
<tb> 44 <SEP> # <SEP> # <SEP> H <SEP> N <SEP> 2-CH3- <SEP> H <SEP> B <SEP> 3 <SEP> HCl <SEP> 151-153
<tb> 45 <SEP> # <SEP> # <SEP> H <SEP> N <SEP> 2-CH3- <SEP> H <SEP> B <SEP> 3 <SEP> HCl <SEP> 117-119
<tb> 46 <SEP> # <SEP> # <SEP> H <SEP> N <SEP> 2-CH3- <SEP> H <SEP> B <SEP> 3 <SEP> HCl <SEP> 149-152
<tb>  



  
 

** WARNING ** beginning of DESC field could overlap end of CLMS **.

 



   PATENT CLAIMS 1. O-alkylated oximes of the general formula I
EMI1.1
 wherein
R1 a) a mononuclear or dinuclear aryl radical with up to 10 C atoms which is up to triple with alkyl, haloalkyl, aikoxy or dialkylamino, each with up to 4 C atoms in the alkyl part or halogen, phenyl, carboxyl, cyano, nitro or Hydroxyl can be substituted in each case alone or in combination, or b) a 5- or 6-membered heteroaromatic compound optionally fused with a benzene ring, which optionally contains a nitrogen, oxygen or sulfur atom,
R2 is hydrogen, an alkyl group with up to 3 C atoms, a cycloalkyl radical, optionally bridged by hydrocarbon radicals, with up to 6 C atoms in the ring and up to 2 C atoms in the bridge, or a phenyl radical,
R3 is hydrogen or a hydroxyl group,

   which is optionally acylated,
R4 and R5 are the same or different and are each hydrogen, alkyl, haloalkyl, each having up to 3 carbon atoms, halogen or a nitro group and
X represents nitrogen or a methine group, and their acid addition salts.



   2. Compounds according to claim 1, characterized in that in formula I.
R1 is a phenyl radical which is optionally substituted by halogen,
R2 is hydrogen or an alkyl radical with up to 3 C atoms,
R3 is a hydroxyl group or hydrogen which is optionally substituted by the nicotinoyl radical,
R4 and R3 are the same or different and are hydrogen or halogen or a methyl group and
X is nitrogen.



   3. Compounds according to claim 1 or 2, characterized in that in formula I R3 represents an acyloxy group whose acyl radical is derived from an alkane carboxylic acid having up to 6 carbon atoms or from nicotinic acid.



   4. O- (3-C4- (2-chlorophenyl- or 2,6 * dimethylphenyl) - -piperazino] -2-hydroxypropyl} -4-chlorobenzaldoxime and their acid addition salts as compounds according to claim 1.



   5. Compounds according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the acid addition salts are those of physiologically acceptable acids.



   Attempts have already been made to react salicylic acid aldehyde with 0; [2-f4-morpholinyl) ethyl] hydroxylamine, oximes with diethylamino-, morpholino-, pyrrolidino- and 4-methylpiperazino-alkylhaiogenides and with O- ( 2,2-epoxypropyl) oximes with ammonia, dimethyl, diethyl and n-propylamine or with isopropyl and tert. Butylamine to reach pharmacologically active compounds with therapeutic benefits.



   Surprisingly, it has now been found that by introducing the 4-phenylpiperazine or 4-phenylpiperidine group into the side chain of O-propylated oximes, pharmacologically highly active compounds are obtained, the cholesterol and triglyceride-lowering effect being in the foreground.



   The invention relates to O-alkylated oximes of the general formula I (see formula sheet) with the features defined in claim 1.



   Preferred compounds of the formula I are those having the features defined in claims 2 to 5.



   The new compounds of formula I have valuable pharmacological, especially hypolipidemic properties in connection with uric acid and blood sugar lowering effects and good tolerance and are therefore particularly suitable for the treatment of hyperlipidemia.



   The compounds according to the invention can be produced by connecting compounds with the structural element
EMI1.2
 and connections with group III (see formula sheet) with insertion of the pontic
EMI1.3
 linked together by
A) Carbonyl compounds of the formula
EMI1.4
 or their reactive derivatives with hydroxylamine derivatives of the formula (VI) which are optionally substituted on the phenyl radical (see formula sheet) or their salts or
B) Oxime compounds of the formula
EMI1.5

B1) with basic substituted propyl compounds of the formula (VIII) (see formula sheet) or their salts or
B2) with propyl derivatives of the formula
EMI1.6
 into the O-alkylated oximes of the formula
EMI1.7
 converted and then reacted with amines of the formula (XI) (see formula sheet),

   or
C) acylated compounds of the formula (I) in which R3 is hydroxyl, where in the above formulas R1 to R5 and X have the abovementioned meaning,
Y and Z each represent halogen, preferably chlorine or bromine, or a reactive sulfonic acid ester grouping or Y together with R3 and the two carbon atoms to which they are attached forms an oxirane ring and
M is hydrogen, alkali or alkaline earth.



   The basic reaction products can either be used as



  those isolated or preferably converted into their physiologically tolerated acid addition salts using suitable acids.



   The acylation of the compounds of the formula (I) according to the invention, in which R3 represents a hydroxyl group, with the carboxylic acids mentioned for R3 can e.g. in the presence of condensing agents, such as carbodiimides, but primarily in the form of their reactive functional derivatives, such as acid halides, anhydrides or reactive esters.



   Examples of carbonyl compounds of the formula (V) are aldehydes, such as benzaldehyde and its various substituted derivatives, such as 4-methyl-, 4-phenyl-, 4-fluoro-, 2- or 4-chloro, 3-trifluoromethyl-, 4 -Methoxy-, 4-dimethylamino-, 4-cyano-, 3-nitro-, 4-hy droxy-3Lmethoxy-, 4-hydroxy-3-carboxy-benzaldehyde, 1 and 2-naphthaldehyde as well as the heteroaromatic 2-thiophene- , 2-, 3- or 4-pyridine, 3-chromone and 3-indole aldehyde in question. Suitable ketones include acetophenone, 4-chloroacetophcnone,

   Phenyl-1-norbornyl ketone and the three positionally isomeric benzoylpyridines.



   All of these carbonyl compounds can be used not only per se, but also in the form of their reactive derivatives, such as half or full acetals, mercaptals, aminals or acylals, aldimines, oximes of the formula VII and others, hydrazones, semicarbazones, thiosemicarbazones Cyanohydrins or the hydrogen sulfite addition compounds may be suitable as starting materials.



   Preferred compounds of the formula (VI) are the O-propyl-hydroxylamines correspondingly substituted in a basic manner, which are known from the literature or can be readily prepared by processes known from the literature, and the O- (2-hydroxypropyl) -hydroxylamines which, for example, the 4th in the 3-position of the propyl group -Phenyl-, 4- (2,6-dimethylphenyl) -, 4- (2-C: chlorophenyl) - or 4- (3-trifluoromethylphenyl) -1-piperazino or -1-piperidine residue.



   The oxime compounds of the formula (VII) required are mostly known or can be prepared by methods known from the literature by reacting the aldehydes or ketones of the formula (V) with hydroxylamine and, if appropriate, subsequent salt formation.



   The starting materials of formula (VIII) are preferably the 1- (3-halopropyl) -, 1- (3-halo-2-hydroxypropyl) and 1- (2,3-epoxypropyl) arylated in the 4-position analogously to the compounds (VI) ) -pipcrazinc or -piperidine suitable.



   For the conversion of the oxime compounds (VII) into those intermediate compounds of the formula (X) in which R3 and Y together with the two carbon atoms to which they are bonded form the oxirane ring, for example epoxides according to formula (IX), such as Epibromohydrin, 2,3- -epoxypropyl-benzenesulfonate-p-toluenesulfonate, -methanesulfonate and in particular epichlorohydrin, but also 1,3-dihalo-2-propanols such as 1,3-dichloro, 1,3-dibromo and 1-bromo-3 -chlor-2-propanol suitable.



   Intermediate compounds (X) in which R3 is hydrogen can be prepared using 3-halopropyl sulfonates or 1,3-dihalopropanes corresponding to formula (IX), in particular 1-bromo-3-chloropropane.



   Among the amines of the formula (XI) are 4-phenyl-, 4- (2- or 3-methylphenyl) -, 4- (2,6- or 3,4-dimethylphenyl) -, 442-, 3- or 4Ehlorphenyl) -, 4- (3-trifluoromethylphenyl) and 4- (2-nitrophenyl) -piperazines or -piperidines in question.



   The reactions can expediently be carried out in a solution or distribution medium.



   Procedure A is preferably carried out using equimolar amounts of the reactants in an aqueous-alcoholic solution; however, other solvents which are inert to the reaction components, such as pyridine, dimethylformamide and alcohols (e.g. methanol, ethanol, the various propanols or butanols) or mixtures of these solvents, can be used as the reaction medium. The hydroxylamine derivatives of the formula (VI) are advantageously used in the form of their acid addition salts, such as the hydrochlorides, hydrobromides or sulfates.



  In this case, it is advisable to add an acid-binding agent, for example alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates, or else an organic base, such as triethylamine, to the reaction mixture in at least a stoichometric amount. The condensation reaction is carried out at temperatures between 0 C and the boiling point of the solvent, preferably between 50 and 100 C and in particular between 50 and 80 C, the reaction time ranging from a few minutes to a few hours.



   The alkylation of the oxime compounds (VII) with the compounds of the formula (VIII) or (IX) in accordance with procedure B can be carried out, for example, in anhydrous alcohols, hydrocarbons, aprotic solvents or else an excess of the alkylating agent used in each case, with the oximes being reacted works even in the presence of a basic agent such as an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate, hydride or alcoholate or an organic base (e.g. triethylamine, pyridine, picoline or quinoline) or uses the separately prepared alkali or alkaline earth metal oximes.

  Alcohols include methanol, jithanol, propanol, isopropanol, the various butanols, e.g. also isobutanol, and as hydrocarbons hexane, cyclohexane, benzene, toluene or xylene in question. Suitable aprotic solvents are, for example, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl-pyrrolidone, tetramethylurea, hexamethylphoric acid trisamide and dimethyl sulfoxide. Depending on the procedure, the reaction temperatures are generally between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used; expediently, however, they are above 20 C, preferably in alcoholic media between 50 and 100 C, and in aprotic solutions with a mean of 80 to 120 C, e.g. worked at 100 C.

  The reaction times are usually between 1 and 10 hours.



   The reaction of the intermediate compounds (X), in which Y is halogen or a reactive sulfonic acid ester group, with the amines of the formula (XI) can expediently be carried out under the same conditions as in the first stage. The aminolysis of the 0- (2,3-epoxypropyl} oximes [formula (X), in which R3 and Y together mean oxygen] with the amines (XI), on the other hand, is preferably carried out by heating in high-boiling water for 1 to 5 hours Alcohols, such as n-propanol, isopropanol, n-butanol or isobutanol without the addition of other bases, the reactants preferably being used in equimolar amounts.

 

   For the conversion of the compounds of the formula (I) according to the invention obtained as bases into physiologically compatible acid addition salts, for example hydrohalic acids, in particular hydrochloric acid, sulfuric, phosphoric, acetic, lactic, maleic, fumaric, oxalic, Wine, citric, gluconic, p-toluenesulfonic, methanesulfonic and cyclohexylamido sulfonic acid.



   The compounds of the formula (I) according to the invention can occur in the stereoisomeric E and / or Z form on account of the known oxime isomerism. In addition, if R3 represents a free or acylated hydroxyl group, they additionally have a chiral center and can therefore be present in the optically active D and / or L form.



   The invention therefore relates both to the pure stereoisomeric and enantiomeric compounds and to their mixtures. To display the pure antipodes, one can either start from the enantiomeric starting compounds of the formulas (VI} or (VIII) and (IX) in the reactions according to procedures A and B, or else the racemates obtained by one of the two methods with the aid of those known per se Process, for example by fractional crystallization of the diastereomeric acid addition salts formed with an optically active acid, into the enantiomers.



   The new oximes of the formula (I) and their physiologically tolerable salts can be used on account of their pharmacological properties as medicaments for humans and animals, in particular as such for the treatment of hyperlipoproteinaemia and arteriosclerosis, wherein they are administered either alone or mixed with suitable carriers. The invention thus also relates to medicaments which contain at least one compound of the formula (I), optionally in the form of one of its physiologically tolerable acid addition salts, as active ingredient.



  Your dosage in humans can e.g. 1 to 1000, preferably 1 to 200, in particular 2 to 80 mg per day and in animals (rats) 0.03 to 100, preferably 0.1 to 10 mg / kg / day. The active ingredient is usually used with the addition of customary diluents and / or extenders. However, the administration of microcapsules without such an addition is also possible. The preparations can be administered orally and parenterally.



  Suitable solid or liquid pharmaceutical preparations are, for example, granules, powders, tablets, capsules, syrups, emulsions. Suspensions, drops or injectable solutions as well as preparations with a protracted active ingredient release. Commonly used carriers are e.g. Magnesium carbonate, various sugars, starches, cellulose derivatives, gelatin, animal and vegetable oils, polyethylene glycols and solvents.



   A particular application of the compounds according to the invention corresponding to formula I and their salts is in the combination with other suitable active ingredients, such as cardiovascular agents, antidiabetic agents and antiuricopathic agents.



   Pharmacological testing and results
Since the general opinion today is that, in addition to hyperuricaemia and diabetes, elevated serum lipid values in particular are significant risk factors for the development of arteriosclerotic diseases, and not only in the area of the coronary vessels, interest in compounds with multifunctional intervention in the disturbed lipid , Blood sugar and uric acid metabolism constantly increasing.



   The O-alkyl oximes of the formula I can reduce the lipid level in the serum with extremely low acute toxicity. In this context, their blood sugar and uric acid lowering effects can be assessed particularly favorably.



   The hypolipidemic activity was tested in the standard test on the male rat with normal serum lipid content, using clofibrate [2Q (p-chlorophenoxy} isobutyric acid ethyl ester] as the reference substance. The test period was 8 days. The application was oral once daily with the gavage in doses of 10, 3, 1 and 0.3 mg / kg, as a rule, blood was drawn before and after the treatment and the concentration of cholesterol in the serum according to the method of K. Laub er and R. Richterich Klin. Wochenschrift 40 (1962) 1252] and that of triglycerides according to the method of M. Eggstein and FH Kreutz [loc. Cit. 44 (1966) 262, 267] The values for the reduction in the serum lipid content calculated from these measurement data are summarized in Table 1.



   TABLE 1
Hypolipidemic effect compound% change in the standard test after 8 oral applications of mg / kg / day from 10 3 0.3 example serum-serum-serum-serum-serum-serum
Cholesterol triglyceride cholesterol triglyceride cholesterol triglyceride
2 -43 / -43 -35 / -35 -35 / -32 -19 / -16
4 -69 / -73 -27 / -15
5 -58 / -50 -48 / -43 -34 / -28 -24 / -16
6 -47 / -36 -24 / -18 -37 / -24 -35 / -22
12 -35 / -23 -38 / -37 -42 / -23 -39 / -31
25 -62 / -73 -27 / -16
27 -62 / -51 -39 / -38 -20 / -12 -30 / -22 *)
30 -64 / -67 -24 / -29
40 -67 / -66 -55 / -39 Clofibrate ineffective ineffective *> with 1 mg / kg / day
The values before the slash of the above columns mean the percentage change in the subsequent value (value after the treatment) based on the preliminary value (initial value before the treatment) of the preparation group, the preliminary value being set to 100%;

   the values behind the slash represent the percentage change in the subsequent value of the treated group in relation to the subsequent value (= 100%) of a moving placebo group.



   Examples
The structure of the compounds described below has been demonstrated by elemental analysis as well as by IR and 'H-NMR spectra.



   1.0 [3- (4-phenylpiperidino) -2-hydroxypropyl] benzaldoxime hydrochloride
According to procedure B 2, 30.3 g (0.25 mol) of benzaldoxime are added to a solution of 5.75 g (0.25 gram atom) of sodium in 250 ml of anhydrous ethanol, and 30 are stirred
Minutes at room temperature and removes the alcohol under reduced pressure. The dried sodium
Oximat is introduced in portions in 156 ml (2 mol) of epichlorohydrin in the course of 30 minutes with stirring at 80 ° C. and kept at this temperature for a further 5 hours.

  After cooling, the precipitated sodium chloride is filtered off and the excess epichlorohydrin is desulfurized under reduced pressure. By franked
Distillation of the oily residue under reduced pressure gives 29.2 g (65.9% of theory) of 0- (2,3-epoxypropyl) benzaloxime from the boiling point (0.3 mm / Hg) from 121 to 124 ° C. 17.7 g (0.1 mol) of this oxime and 16.1 g (0.1
Mol) 4-phenylpiperidine are 6 in 100 ml of isopropanol
Heated under reflux for hours. After adding an equivalent amount of ethanolic hydrochloric acid, the crude hydrochloride precipitates, which is recrystallized from ethanol with the addition of diethyl ether at the boiling point until cloudy.



   Yield: 30.4 g (81% of theory); Melting point: 161 to 163 ° C
Analysis: C21H2ClN2O2 (MG = 374.9)
Calc .: C 67.28 H 7.26 Cl 9.46 N 7.47%
Found: C 67.21 H 7.34 Cl 9.41 N 7.19%
2. O- [3- (4-phenylpiperazino) -2-nicotinoxyloxy) propyl] benzaldoxime hydrochloride
According to procedure C, a solution of 16.5 g (0.04 mol) of O- [3- (4-phenylpiperazino) -2-hydroxypropyl] benzaldoxime dihydrochloride and 7.1 g (0.04 mol) of nicotinic acid chloride - hydrochloride in 200 ml of anhydrous pyridine
Warmed to 60 C for 8 hours with stirring. The reaction mixture is then evaporated under reduced pressure, the oily residue is taken up in ethyl acetate and acidified with 0.04 mol of ethanolic hydrochloric acid, the monohydrochloride precipitating out as a crystalline precipitate.



   This is recrystallized from ethanol with the addition of diethyl ether at boiling heat until cloudy.



   Yield: 14.2 g (74.0% of theory); Melting point: 179 to 181 C.
Analysis: C26H2sClN4O3 (MG = 481.0)
Calc .: C 64.93 H 6.08 Cl 7.37 N 11.65%
Found: C 64.79 H 6.15 Cl 7.41 N 11.61%
3. O- [3- (4-phenylpiperazino) -2-hydropropyl] -4-tolylaldoxime dihydrochloride
According to procedure B1, 13.5 g (0.1 .mu.l) are added to a solution of 2.3 g (0.1 gram atom) of metallic sodium in 250 ml of anhydrous ethanol at room temperature
Mol) 4-tolylaldoxime, stirred for a further 30 minutes and 25.5 g (0.1 mol) 1W (4-phenylpiperazino) -2-hydroxy-3-chloropropane are then added. After heating under reflux for 5 hours, the reaction mixture is evaporated under reduced pressure, the residue is taken up in 250 ml of chloroform and extracted several times with water.

  After drying over sodium sulfate and evaporation under reduced pressure, the organic phase leaves oily crude base which is dissolved in ethyl acetate for conversion into the dihydrochloride and mixed with 0.2 mol of ethanolic hydrochloric acid. Repeated recrystallization from ethanol gives 25.8 g (60.6% of theory) of the above compound melting point 194-1950C (dec.).



  Analysis: C21H29Cl2N3O2 (MG = 426.4)
Calc .: C 59.15 H 6.85 Cl 16.62 N 9.85%
Found: C 59.20 H 7.02 Cl 16.65 N 9.55% 4. 0- (3- [4- (2-chlorophenyl)) pZperazino] propyl aldoxime hydrochloride
According to procedure B1, 8.6 g (0.06 mol) of 4-chlorobenzaldoxime are added to a solution of 1.4 g (0.06 gram atom) of metallic sodium in 150 ml of anhydrous ethanol at room temperature, the mixture is stirred for 30 minutes and then set 16.4 g (0.06 mol) of 1- [4- (2-chlorophenyl) piperazino] -3-chloropropane. After refluxing for 8 hours, the reaction mixture is evaporated under reduced pressure, the residue is taken up in water and extracted several times with chloroform.



  The organic phase is dried over sodium sulfate and again evaporated to dryness. The oily residue dissolved in ethyl acetate is converted into the hydrochloride using ethanolic hydrochloric acid, which is repeatedly recrystallized from ethanol with the addition of diethyl ether.



  Yield: 16.4 g (63.8% of theory); Melting point: 212 to 213qC.



  Analysis: C20H24CI3N3O (MG = 428.8)
Calc .: C 56.02 H 5.64 C1 24.80 N 9.79%
Found: C 56.16 H 5.87 C1 24.89 N 9.82% 5. O- {3- [4- (2-chlorophenyl) piperazino] -2-hydroxypropyl} -4-chlorobenzaldoxime hydrochloride
According to procedure A, 14.1 g (0.1 mol) of 4-chlorobenzaldehyde are dissolved in 300 ml of ethanol. After adding 35.9 g (0.1 mol) of 0- (3- [4- (2-chlorophenyl) piperazino] -2-hydroxypropyl} hydroxylamine dihydrochloride in 90 ml of water, a solution of 10.6 g (0.1 mol) of sodium carbonate was added dropwise in 60 ml of water.



   The mixture is then stirred for 30 minutes at room temperature and 1 hour at 60-70 C, the alcohol is distilled off under reduced pressure, the residue is treated with ethyl acetate and the sodium chloride is removed by repeated washing with water. After drying over sodium sulfate and evaporation under reduced pressure, the organic phase leaves 100% of crude base, which is dissolved in ethyl acetate for conversion into the hydrochloride and mixed with 0.1 mol of ethanolic hydrochloric acid. The precipitated product is filtered off with suction, washed with ether and, if appropriate, recrystallized from ethanol with the addition of ether at the boiling point until cloudy.

 

  Yield: 35.7 g (80.3% of theory); Melting point: 167 to 16t8 C Analysis: C20H24CI3NSO2 (MW = 444.8)
Calc .: C 54.01 H 5.44 Cl 23.91 N 9.45%
Found: C 54.07 H 5.56 Cl 23.71 N 9.37%
According to procedure B 2, the above compound can be prepared as follows via the O- (2,3-epoxypropyl) -4-chlorobenzaldoxime:
17.9 g (0.1 mol) of 4-chlorobenzaldoxime are added to a solution of 2.3 g (0.1 gram atom) of metallic sodium in 200 ml of anhydrous ethanol, the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes and the alcohol is removed under reduced pressure. The dried sodium salt is added in portions to 78 ml (1 mol) of epichlorohydrin in the course of 15 minutes with stirring at 800 and kept at this temperature for a further 5 hours.

  After filtering off the precipitated sodium chloride and removing the excess epichlorohydrin under reduced pressure, the oily residue is taken up in methylene chloride. Multiple extraction with water, drying of the organic phase over sodium sulfate, concentration under reduced pressure and recrystallization of the returned oil from ethanol gives 12.5 g (59% of theory) of 0- (2,3-epoxy propyl) 4-chlorobenzaldoxime with a melting point of 69 -700C.



  Analysis: CloHloCINO2 (MG = 211.7)
Calc .: C 56.75 H 4.76 Cl 16.75 N 6.62%
Found: C 56.51 H 4.58 Cl 16.26 N 6.70%
10.6 g (0.05 mol) of the epoxide are heated under reflux with 9.8 g (0.05 mol) of 142; chlorophenyl) piperazine in 50 ml of isopropanol. After cooling and adding an equivalent amount of ethanolic hydrochloric acid, O- {3- [4- (2-chlorophenyl) piperazino] -2-hydroxypropyl} -4-chlorobenzaldoxime hydrochloride slowly crystallizes out.



  Yield: 20 g (90% of theory); Melting point: 168 to 169 "C.



   The structure of the compounds obtained according to Examples 1 to 5 is shown in Table 2 below. The compounds listed therein can be prepared analogously to process variant A, B or C.



  TABLE 2 Examples according to formula I.
EMI5.1

EMI5.2

 Example <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> X <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> method <SEP> isolated <SEP> melting point
<tb> <SEP> as <SEP> C
<tb> <SEP> 1 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 161-163
<tb> <SEP> 2 <SEP> # <SEP> H <SEP> # <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> C <SEP> HCl <SEP> 179-181
<tb> TABLE 2 (continued)
EMI6.1

 Example <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> X <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> method <SEP> isolated <SEP> melting point
<tb> <SEP> as <SEP> C
<tb> <SEP> 3 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> B <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 194-195 <SEP> (dec.)
<tb> <SEP> 4 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-Cl- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 212-213
<tb> <SEP> 5 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-Cl- <SEP> H <SEP> A <SEP> and

   <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 165-167
<tb> <SEP> 6 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> B <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 183-184
<tb> <SEP> 7 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-CH3- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 180-181
<tb> <SEP> 8 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 3-CH3- <SEP> H <SEP> B <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 173-174
<tb> <SEP> 9 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 3-CH3- <SEP> 4-CH3- <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 157 -159
<tb> 10 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-CH3- <SEP> 6-CH3- <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 168-169
<tb> 11 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 3-CF3- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 196-197
<tb> TABLE 2 (continued)
EMI7.1

 Example <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> X <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> method <SEP> isolated <SEP> melting point
<tb> <SEP> as <SEP> C
<tb> 12 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-Cl- <SEP> H <SEP> B

   <SEP> HCl <SEP> 130-131
<tb> 13 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 3-Cl- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 180-183
<tb> 14 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 4-Cl- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 144-145
<tb> 15 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-NO2- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 140-142
<tb> 16 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-CH3- <SEP> 6-Cl3- <SEP> A <SEP> HCl <SEP> 165-167
<tb> 17 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-Cl- <SEP> H <SEP> A <SEP> HCl <SEP> 160-162
<tb> 18 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 190-191 <SEP> (Dec.)
<tb> 19 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-CH3- <SEP> 6-CH3- <SEP> A <SEP> HCl <SEP> 204-206
<tb> 20 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-Cl- <SEP> H <SEP> A <SEP> HCl <SEP> 157-159
<tb> TABLE 2 (continued)
EMI8.1

 Example <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> X

   <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> method <SEP> isolates <SEP> melting point
<tb> <SEP> as <SEP> C
<tb> 21 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 3 <SEP> HCl <SEP> 135-137
<tb> 22 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 195-196
<tb> 23 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 187-188
<tb> 24 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> B <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 176-177
<tb> 25 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 149-150
<tb> 26 <SEP> # <SEP> H <SEP> H- <SEP> N <SEP> 2-Cl- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 142-143
<tb> 27 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-CH3- <SEP> 6-CH3- <SEP> A <SEP> HCl <SEP> 197-199
<tb> 28 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-Cl- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 149-150
<tb> 29 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N

   <SEP> 4-Cl- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 174-175
<tb> TABLE 2 (continued)
EMI9.1

 Example <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> X <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> method <SEP> isolated <SEP> melting point
<tb> <SEP> as <SEP> C
<tb> 30 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 4-Cl- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 173-175
<tb> 31 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-CH3- <SEP> 6-CH3- <SEP> A <SEP> HCl <SEP> 210-212
<tb> 32 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 205-206 <SEP> (Dec.)
<tb> 33 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 216-218
<tb> 34 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 3-CF3- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 201-203
<tb> 35 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 199-200
<tb> 36 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> A

   <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 193 <SEP> (dec.)
<tb> 37 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 3 <SEP> HCl <SEP> 216-217
<tb> 38 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 140-143
<tb> TABLE 2 (continued)
EMI10.1

 Example <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> X <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> method <SEP> isolated <SEP> melting point
<tb> <SEP> as <SEP> C
<tb> 39 <SEP> # <SEP> CH3- <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-Cl- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 162-162
<tb> 40 <SEP> # <SEP> CH3- <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-Cl- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 197-198
<tb> 41 <SEP> # <SEP> # <SEP> H <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> B <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 98-101
<tb> 42 <SEP> # <SEP> # <SEP> H <SEP> N <SEP> 2-CH3- <SEP> H <SEP> B <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 108-111
<tb> 43 <SEP> # <SEP> # <SEP> H <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> B <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP>

   190-193
<tb> 44 <SEP> # <SEP> # <SEP> H <SEP> N <SEP> 2-CH3- <SEP> H <SEP> B <SEP> 3 <SEP> HCl <SEP> 151-153
<tb> 45 <SEP> # <SEP> # <SEP> H <SEP> N <SEP> 2-CH3- <SEP> H <SEP> B <SEP> 3 <SEP> HCl <SEP> 117-119
<tb> 46 <SEP> # <SEP> # <SEP> H <SEP> N <SEP> 2-CH3- <SEP> H <SEP> B <SEP> 3 <SEP> HCl <SEP> 149-152
<tb>

Claims (5)

PATENTANSPRÜCHE 1. O-alkylierte Oxime der allgemeinen Formel I EMI1.1 worin R1 a) einen ein- oder zweikernigen Arylrest mit bis zu 10 C-Atomen, der bis zu dreifach mit Alkyl, Halogenalkyl, Aikoxy oder Dialkylamino mit jeweils bis zu 4 C-Atomen im Alkylteil oder Halogen, Phenyl, Carboxyl, Cyano, Nitro oder Hydroxyl jeweils allein oder in Kombination substituiert sein kann, oder b) einen gegebenenfalls mit einem Benzolring anellierten 5- oder 6gliedrigen Heteroaromaten, der wahlweise ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, R2 Wasserstoff, eine Alkyigrappe mit bis zu 3 C-Atomen, einen gegebenenfalls durch Kohlenwasserstoffreste überbrückten Cycloalkylrest mit bis zu 6 C-Atomen im Ring und bis zu 2 C-Atomen in der Brücke oder einen Phenylrest, R3 Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe,  PATENT CLAIMS 1. O-alkylated oximes of the general formula I EMI1.1  wherein R1 a) a mononuclear or dinuclear aryl radical with up to 10 C atoms which is up to triple with alkyl, haloalkyl, aikoxy or dialkylamino, each with up to 4 C atoms in the alkyl part or halogen, phenyl, carboxyl, cyano, nitro or Hydroxyl can be substituted in each case alone or in combination, or b) a 5- or 6-membered heteroaromatic compound optionally fused with a benzene ring, which optionally contains a nitrogen, oxygen or sulfur atom, R2 is hydrogen, an alkyl group with up to 3 C atoms, a cycloalkyl radical, optionally bridged by hydrocarbon radicals, with up to 6 C atoms in the ring and up to 2 C atoms in the bridge, or a phenyl radical, R3 is hydrogen or a hydroxyl group, die gegebenenfalls acyliert ist, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl mit jeweils bis zu 3 C-Atomen, Halogen oder eine Nitrogruppe und X Stickstoff oder eine Methingruppe bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.  which is optionally acylated, R4 and R5 are the same or different and each is hydrogen, alkyl, haloalkyl each having up to 3 carbon atoms, halogen or a nitro group and X represents nitrogen or a methine group, and their acid addition salts. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Formel I R1 einen gegebenenfalls mit Halogen substituierten Phenylrest, R2 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit bis zu 3 C-Atomen, R3 eine gegebenenfalls mit dem Nicotinoylrest substituierte Hydroxylgruppe oder Wasserstoff, R4 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogen oder eine Methylgruppe und X Stickstoff bedeuten.  2. Compounds according to claim 1, characterized in that in formula I. R1 is a phenyl radical which is optionally substituted by halogen, R2 is hydrogen or an alkyl radical with up to 3 C atoms, R3 is a hydroxyl group or hydrogen which is optionally substituted by the nicotinoyl radical, R4 and R3 are the same or different and are hydrogen or halogen or a methyl group and X is nitrogen. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in Formel I R3 eine Acyloxygruppe darstellt, deren Acylrest sich von einer Alkancarbonsäure mit bis zu 6 C-Atomen oder von der Nicotinsäure ableitet.  3. Compounds according to claim 1 or 2, characterized in that in formula I R3 represents an acyloxy group whose acyl radical is derived from an alkane carboxylic acid having up to 6 carbon atoms or from nicotinic acid. 4. O-(3-C4-(2-Chlorphenyl- oder 2,6*Dimethylphenyl)- -piperazino] -2-hydroxypropyl }-4-chlorbenzaldoxim und deren Säureadditionssalze als Verbindungen nach Anspruch 1.  4. O- (3-C4- (2-chlorophenyl- or 2,6 * dimethylphenyl) - -piperazino] -2-hydroxypropyl} -4-chlorobenzaldoxime and their acid addition salts as compounds according to claim 1. 5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Säureadditionssalze solche von physiologisch verträglichen Säuren sind.  5. Compounds according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the acid addition salts are those of physiologically acceptable acids. Es ist bereits versucht worden, durch Umsetzung von Salicylsäurealdehyd mit 0;[2-f4-Morpholinyl)-äthyl] -hy- droxylamin, von Oximen mit Diäthylamino-, Morpholino-, Pyrrolidino- und 4-Methylpiperazino-alkylhaiogeniden und von O-(2,2-Epoxypropyl)-oximen mit Ammoniak, Dimethyl-, Diäthyl- und n-Propylamin bzw. mit Isopropyl- und tert. Butylamin zu pharmakologisch aktiven Verbindungen mit therapeutischen Vorzügen zu gelangen.  Attempts have already been made to react salicylic acid aldehyde with 0; [2-f4-morpholinyl) ethyl] hydroxylamine, oximes with diethylamino-, morpholino-, pyrrolidino- and 4-methylpiperazino-alkylhaiogenides and with O- ( 2,2-epoxypropyl) oximes with ammonia, dimethyl, diethyl and n-propylamine or with isopropyl and tert. Butylamine to reach pharmacologically active compounds with therapeutic benefits. Überraschend wurde nun gefunden, dass man durch Einführung der 4-Phenylpiperazin- oder 4-Phenylpiperidin Gruppe in die Seitenkette O-propylierter Oxime pharmakologisch hochaktive Verbindungen erhält, wobei die cholesterin- und triglyceridsenkende Wirkung im Vordergrund steht.  Surprisingly, it has now been found that by introducing the 4-phenylpiperazine or 4-phenylpiperidine group into the side chain of O-propylated oximes, pharmacologically highly active compounds are obtained, the cholesterol and triglyceride-lowering effect being in the foreground. Gegenstand der Erfindung sind O-alkylierte Oxime der allgemeinen Formel I (siehe Formelblatt), mit den im Patentanspruch 1 definierten Merkmalen.  The invention relates to O-alkylated oximes of the general formula I (see formula sheet) with the features defined in claim 1. Bevorzugt sind solche Verbindungen gemäss Formel I, mit den in den Patentansprüchen 2 bis 5 definierten Merkmalen.  Preferred compounds of the formula I are those having the features defined in claims 2 to 5. Die neuen Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische, vor allem hypolipidämische Eigenschaften in Verbindung mit harnsäure- und blutzuckersenkender Wirkung sowie guter Verträglichkeit und eignen sich daher im besonderen Masse zur Behandlung der Hyperlipid ämie.  The new compounds of formula I have valuable pharmacological, especially hypolipidemic properties in connection with uric acid and blood sugar lowering effects and good tolerance and are therefore particularly suitable for the treatment of hyperlipidemia. Die erfindungsgemässen Verbindungen können hergestellt werden, indem man Verbindungen mit dem Strukturelement EMI1.2 und Verbindungen mit der Gruppierung III (siehe Formelblatt) unter Einschub des Brückengliedes EMI1.3 miteinander verknüpft, indem man A) Carbonylverbindungen der Formel EMI1.4 oder deren reaktionsfähige Derivate mit gegebenenfalls am Phenylrest substituierten-Hydroxylaminderivaten der Formel (VI) (siehe Formelblatt) oder deren Salzen umsetzt oder B) Oximverbindungen der Formel EMI1.5 B1) mit basisch substituierten Propylverbindungen der Formel (VIII) (siehe Formelblatt) oder deren Salzen umsetzt oder B2) mit Propylderivaten der Formel EMI1.6 in die O-alkylierten Oxime der Formel EMI1.7 umwandelt und diese anschliessend mit Aminen der Formel (XI) (siehe Formelblatt) umsetzt,  The compounds according to the invention can be produced by connecting compounds with the structural element EMI1.2  and connections with group III (see formula sheet) with insertion of the pontic EMI1.3  linked together by A) Carbonyl compounds of the formula EMI1.4  or their reactive derivatives with hydroxylamine derivatives of the formula (VI) (see formula sheet) which are optionally substituted on the phenyl radical or their salts or B) Oxime compounds of the formula EMI1.5 B1) with basic substituted propyl compounds of the formula (VIII) (see formula sheet) or their salts or B2) with propyl derivatives of the formula EMI1.6  into the O-alkylated oximes of the formula EMI1.7  converted and then reacted with amines of the formula (XI) (see formula sheet), oder C) Verbindungen der Formel (I), in der R3 Hydroxyl ist, acyliert, wobei in den obigen Formeln R1 bis R5 und X die vorgenannte Bedeutung haben, Y und Z jeweils Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine reaktive Sulfonsäureestergruppierung bedeuten oder Y zusammen mit R3 und den beiden C-Atomen, an die sie gebunden sind, einen Oxiranring bildet und M Wasserstoff, Alkali oder Erdalkali bedeuten. **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.  or C) acylated compounds of the formula (I) in which R3 is hydroxyl, where in the above formulas R1 to R5 and X have the abovementioned meaning, Y and Z each represent halogen, preferably chlorine or bromine, or a reactive sulfonic acid ester grouping or Y together with R3 and the two carbon atoms to which they are attached forms an oxirane ring and M is hydrogen, alkali or alkaline earth. ** WARNING ** End of CLMS field could overlap beginning of DESC **.
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