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PATENTANSPRÜCHE 1. O-alkylierte Oxime der allgemeinen Formel I
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worin
R1 a) einen ein- oder zweikernigen Arylrest mit bis zu 10 C-Atomen, der bis zu dreifach mit Alkyl, Halogenalkyl, Aikoxy oder Dialkylamino mit jeweils bis zu 4 C-Atomen im Alkylteil oder Halogen, Phenyl, Carboxyl, Cyano, Nitro oder Hydroxyl jeweils allein oder in Kombination substituiert sein kann, oder b) einen gegebenenfalls mit einem Benzolring anellierten 5- oder 6gliedrigen Heteroaromaten, der wahlweise ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält,
R2 Wasserstoff, eine Alkyigrappe mit bis zu 3 C-Atomen, einen gegebenenfalls durch Kohlenwasserstoffreste überbrückten Cycloalkylrest mit bis zu 6 C-Atomen im Ring und bis zu 2 C-Atomen in der Brücke oder einen Phenylrest,
R3 Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe,
die gegebenenfalls acyliert ist,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl mit jeweils bis zu 3 C-Atomen, Halogen oder eine Nitrogruppe und
X Stickstoff oder eine Methingruppe bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Formel I
R1 einen gegebenenfalls mit Halogen substituierten Phenylrest,
R2 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit bis zu 3 C-Atomen,
R3 eine gegebenenfalls mit dem Nicotinoylrest substituierte Hydroxylgruppe oder Wasserstoff,
R4 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogen oder eine Methylgruppe und
X Stickstoff bedeuten.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in Formel I R3 eine Acyloxygruppe darstellt, deren Acylrest sich von einer Alkancarbonsäure mit bis zu 6 C-Atomen oder von der Nicotinsäure ableitet.
4. O-(3-C4-(2-Chlorphenyl- oder 2,6*Dimethylphenyl)- -piperazino] -2-hydroxypropyl }-4-chlorbenzaldoxim und deren Säureadditionssalze als Verbindungen nach Anspruch 1.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Säureadditionssalze solche von physiologisch verträglichen Säuren sind.
Es ist bereits versucht worden, durch Umsetzung von Salicylsäurealdehyd mit 0;[2-f4-Morpholinyl)-äthyl] -hy- droxylamin, von Oximen mit Diäthylamino-, Morpholino-, Pyrrolidino- und 4-Methylpiperazino-alkylhaiogeniden und von O-(2,2-Epoxypropyl)-oximen mit Ammoniak, Dimethyl-, Diäthyl- und n-Propylamin bzw. mit Isopropyl- und tert. Butylamin zu pharmakologisch aktiven Verbindungen mit therapeutischen Vorzügen zu gelangen.
Überraschend wurde nun gefunden, dass man durch Einführung der 4-Phenylpiperazin- oder 4-Phenylpiperidin Gruppe in die Seitenkette O-propylierter Oxime pharmakologisch hochaktive Verbindungen erhält, wobei die cholesterin- und triglyceridsenkende Wirkung im Vordergrund steht.
Gegenstand der Erfindung sind O-alkylierte Oxime der allgemeinen Formel I (siehe Formelblatt), mit den im Patentanspruch 1 definierten Merkmalen.
Bevorzugt sind solche Verbindungen gemäss Formel I, mit den in den Patentansprüchen 2 bis 5 definierten Merkmalen.
Die neuen Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische, vor allem hypolipidämische Eigenschaften in Verbindung mit harnsäure- und blutzuckersenkender Wirkung sowie guter Verträglichkeit und eignen sich daher im besonderen Masse zur Behandlung der Hyperlipid ämie.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können hergestellt werden, indem man Verbindungen mit dem Strukturelement
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und Verbindungen mit der Gruppierung III (siehe Formelblatt) unter Einschub des Brückengliedes
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miteinander verknüpft, indem man
A) Carbonylverbindungen der Formel
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oder deren reaktionsfähige Derivate mit gegebenenfalls am Phenylrest substituierten-Hydroxylaminderivaten der Formel (VI) (siehe Formelblatt) oder deren Salzen umsetzt oder
B) Oximverbindungen der Formel
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B1) mit basisch substituierten Propylverbindungen der Formel (VIII) (siehe Formelblatt) oder deren Salzen umsetzt oder
B2) mit Propylderivaten der Formel
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in die O-alkylierten Oxime der Formel
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umwandelt und diese anschliessend mit Aminen der Formel (XI) (siehe Formelblatt) umsetzt,
oder
C) Verbindungen der Formel (I), in der R3 Hydroxyl ist, acyliert, wobei in den obigen Formeln R1 bis R5 und X die vorgenannte Bedeutung haben,
Y und Z jeweils Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine reaktive Sulfonsäureestergruppierung bedeuten oder Y zusammen mit R3 und den beiden C-Atomen, an die sie gebunden sind, einen Oxiranring bildet und
M Wasserstoff, Alkali oder Erdalkali bedeuten.
Die basischen Reaktionsprodukte können entweder als
solche isoliert oder vorzugsweise mit geeigneten Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionsalze über- geführt werden.
Die Acylierung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I), in der R3 eine Hydroxylgruppe darstellt, mit den bei R3 genannten Carbonsäuren kann z.B. in Gegenwart von Kondensationsmitteln, wie Carbodiimiden, vornehmlich aber in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate, wie der Säurehalogenide, -anhydride oder reaktiven Ester herbeigeführt sein.
Als Carbonylverbindungen der Formel (V) kommen beispielsweise Aldehyde, wie Benzaldehyd und seine ver schiedenen substituierten Abkömmlinge, wie 4-Methyl-, 4-Phenyl-, 4-Fluor-, 2- oder 4-Chlor-, 3-Trifluormethyl-, 4-Methoxy-, 4-Dimethylamino-, 4-Cyano-, 3-Nitro-, 4-Hy droxy-3Lmethoxy-, 4-Hydroxy-3-carboxy-benzaldehyd, 1und 2-Naphthaldehyd sowie der heteroaromatische 2-Thio- phen-, 2-, 3- oder 4-Pyridin-, 3-Chromon- und 3-Indol-aldehyd in Frage. Geeignete Ketone stellen unter anderem Acetophenon, 4-Chloracetophcnon,
Phenyl-1-norbornyl-keton und die drei stellungsisomeren Benzoylpyridine dar.
Alle diese Carbonylverbindungen lassen sich nicht nur per se, sondern auch in Form ihrer reaktionsfähigen Derivate, wie Halb- oder Vollacetale, -mercaptale -aminale oder -acylale zur Reaktion einsetzen, Auch Aldimine, Oxime der Formel VII und andere, Hydrazone, Semicarbazone, Thiosemicarbazone, Cyanhydrine oder die Hydrogensulfit Additionsverbindungen sind unter Umständen als Ausgangsstoffe geeignet.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (VI) sind die entsprechend basisch substituierten, literaturbekannten oder nach literaturbekannten Verfahren leicht darstellbaren O-Propyl-hydroxylamine, und die O-(2-Hydroxypropyl)-hy- droxylamine, die in 3-Stellung der Propylgruppe beispielsweise den 4-Phenyl-, 4-(2,6-Dimethylphenyl)-, 4-(2-C:hlor- phenyl)- oder 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazino oder -1-piperidinrest tragen.
Die benötigten Oximverbindungen der Formel (VII) sind zumeist bekannt oder sind nach literaturbekannten Methoden durch Umsetzung der Aldehyde oder Ketone der Formel (V) mit Hydroxylamin und gegebenenfalls anschliessende Salzbildung herstellbar.
Als Ausgangsstoffe der Formel (VIII) sind vorzugsweise die in 4-Stellung analog den Verbindungen (VI) arylierten 1-(3-Halogenpropyl)-, 1-(3-Halogen-2-hydroxypropyl)und 1-(2,3-Epoxypropyl)-pipcrazinc bzw. -piperidine geeignet.
Für die Umwandlung der Oximverbindungen (VII) in solche Zwischenverbindungen der Formel (X), in denen R3 und Y zusammen mit den beiden C-Atomen, an die sie gebunden sind, den Oxiranring bilden, sind beispielsweise Epoxide gemäss Formel (IX), wie Epibromhydrin, 2,3- -Epoxypropyl-benzolsulfonat-p-toluolsulfonat, -methansulfonat und insbesondere Epichlorhydrin, ferner atber auch 1,3-Dihalogen-2-propanole wie 1,3-Dichlor, 1,3-Dibromund 1-Brom-3-chlor-2-propanol geeignet.
Zwischenverbindungen (X), in denen R3 Wasserstoff bedeutet, lassen sich unter bevorzugter Verwendung von 3-Halogenpropylsulfonaten oder 1,3-Dihalogenpropanen entsprechend Formel (IX), insbesondere von 1-Brom-3- -chlorpropan herstellen.
Als Amine der Formel (XI) kommen unter anderem die 4-Phenyl-, 4-(2- oder 3-Methylphenyl)-, 4-(2,6- oder 3,4-Di methylphenyl)-, 442-, 3- oder 4Ehlorphenyl)-, 4-(3-Trifluor methlphenyl) und 4-(2-Nitrophenyl)-piperazine bzw. -piperidine in Frage.
Die Umsetzungen lassen sich zweckmässig in einem Lösung oder Verteilungsmittel durchführen.
Bei der Verfahrensweise A arbeitet man vorzugsweise mit äquimolaren Mengen der Reaktionspartner in wässrig -alkoholischer Lösung; aber auch andere gegenüber den Reaktionskomponenten inerte Lösungsmittel, wie Pyridin, Dimethylformamid und Alkohole (z.B. Methanol, äthanol, die verschiedenen Propanole oder Butanole) oder Gemische dieser Lösungsmittel, lassen sich als Reaktionsmedium verwenden. Die Hydroxylamin-Derivate der Formel (VI) werden dabei vorteilhaft in Form ihrer Säureadditionssalze, wie der Hydrochloride, Hydrobromide oder Sulfate, eingesetzt.
In diesem Falle empfiehlt es sich, dem Reaktionsansatz ein säurebindendes Mittel, beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide oder -carbonate oder auch eine organische Base, wie Triäthylamin, in mindestens stöchometrischer Menge zuzusetzen. Die Kondensationsreaktion wird bei Temperaturen zwischen 0 C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 50 und 100 C und insbesondere zwischen 50 und 80 C dulzchgeführt, wobei die Reaktionszeit von wenigen Minuten bis zu einigen Stun den reichen kann.
Die Alkylierung der Oximverbindungen (VII) mit den Verbindungen der Formel (VIII) oder (IX) gemäss Verfahrensweise B kann beispielsweise in wasserfreien Alkoholen, Kohlenwasserstoffen, aprotischen Lösungsmitteln oder auch einem t:rberschuss des jeweils verwendeten Alkylierungsmittels erfolgen, wobei man bei Umsetzung der Oxime selbst in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkali- oder Erdalksalihydroxyds, -carbonats, -hydrids oder -alkoholats oder einer organischren Base (z.B. Triäthylamin, Pyridin, Picolin oder Chinolin) arbeitet oder die gesondert hergestellten Alkali- oder Erdalkalioximate einsetzt.
Als Alkohole kommen dabei unter anderem Methanol, Jithanol, Propanol, Isopropanol, die verschiedenen Butanole, z.B. auch Isobutanol, und als Kohlenwasserstoffe Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol in Frage. Geeignete aprotische Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphorsäuretrisamid und Dimethylsulfoxyd. Die Reaktionstemperaturen liegen im allgemeinen je nach Verfahrensweise zwischen 0 C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels; zweckmässig liegen sie aber über 20 C Vorzugsweise wird in alkoholischen Me- dien zwischen 50 und 100 C, und in aprotischen Lösung mitteln von 80 bis 120 C, z.B. um 100 C garbeitet.
Die Reaktionszeiten liegen dabei in der Regel zwischen 1 und 10 Stunden.
Die Umsetzung der Zwischenverbindungen (X), bei denen Y Halogen oder eine reaktive Sulfonsäureestergruppie- rung darstellt, mit den Aminen der Formel (XI) lässt sich zweckmässig unter denselben Bedingungen wie in erster Stufe durchführen. Die Aminolyse der 0-(2,3-Epoxypro- pyl}-oxime [Formel (X), worin R3 und Y zusammen Sauerstoff bedeuten] mit den Aminen (XI) erfolgt dagegen vor- zugsweise durch 1- bis 5stündiges Erhitzen in höher siedenden Alkoholen, wie n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder Isobutanol ohne Zusatz anderer Basen, wobei die Reaktionspartner bevorzugt in äquimolaren Mengen eingesetzt werden.
Für die trberführung der als Basen anfallen'den erfin dungsgemässen Verbindungen der Formel (I) in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze eignen sich beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Milch-, Malein-, Fumar-, Oxal-, Wein-, Citronen-, Glukon-, p-Toluolsulfon-, Me- thansulfon- und Cyclohexylamidosulfonsäure.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) können aufgrund der bekannten Oxim-Isomerie in der stereoisomeren E- und/oder Z-Form auftreten. Ausserdem besitzen sie, wenn R3 eine freie oder acylierte Hydroxylgruppe darstellt, zusätzlich ein Chiralitätszentrum und können somit in der optisch aktiven D- und/oder L-Form vorliegen.
Die Erfindung betrifft daher sowohl die reinen stereoisomeren und enantiomeren Verbindungen als auch deren Gemische. Zur Darstellung der reinen Antipoden kann man entweder bei den Umsetzungen gemäss Verfahrensweise A und B von den enantiomeren Ausgangsverbindungen der Formel (VI} bzw. (VIII) und (IX) ausgehen oder aber die nach einer der beiden Methoden erhaltenen Racemate mit Hilfe an sich bekannter Verfahren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation der mit einer optisch aktiven Säure gebildeten diastereomeren Säureadditionssalze, in die Enantiomeren aufspalten.
Die neuen Oxime der Formel (I)und ihre physiologisch verträglichen Salze können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften als Arzneimittel für Mensch und Tier, insbesondere als solche zur Behandlung von Hyperlipoproteinämien und Arteriosclerose Verwendung finden, wobei man sie entweder allein oder vermischt mit geeigneten Trägerstoffen verabreicht. Gegenstand der Erfindung sind somit auch Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der Formel (I), gegebenenfalls in Form eines ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, als Wirkstoff enthalten.
Ihre Dosierung kann beim Menschen z.B. 1 bis 1000, vorzugsweise 1 bis 200, insbesondere 2 bis 80 mg pro Tag und beim Tier (Ratte) 0,03 bis 100, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg/Tag betragen. Gewöhnlich wird der Wirkstoff mit einem Zusatz gebräuchlicher Verdünnungs- und/oder Streckmittel eingesetzt. Aber auch die Verabreichung von Mikrokapseln ohne einen solchen Zusatz ist möglich. Die Präparate können oral und parenteral appliziert werden.
Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Tabletten, Kapseln, Sirupe, Emulsionen. Suspensionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe. Als häufig verwendete Trägerstoffe seien z.B. Magnesiumcarbonat, verschiedene Zucker, Stärke, Cellulosederivate, Gelatine, tierische und pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole und Lösungsmittel genannt.
Eine besondere Anwendung der erfindungsgemässen Verbindungen entsprechend Formel I sowie deren Salze liegt in der Kombination mit anderen geeigneten Wirkstoffen, wie beispielsweise Herz-Kreislaufmitteln, Antidiabetika und Antiurikopathika.
Pharmakologische Prüfung und Ergebnisse
Da heute allgemein die Auffassung vertreten wird, dass neben der Hyperurikämie und dem Diabetes vor allem erhöhte Serumlipidwerte bedeutsame Risikofaktoren für die Entstehung arteriosklerotischer Erkrankungen, und zwar nicht nur im Bereich der Coronargefässe darstellen, nimmt das Interesse an Verbindungen mit multifunktionellem Eingriff in den gestörten Lipid-, Blutzucker- und Harnsäurestoffwechsel ständig zu.
Die O-Alkyloxime der Formel I vermögen bei äusserst geringer akuter Toxizität den Lipidspiegel im Serum herabzusetzen. In diesem Zusammenhang ist ihre gleichzeitig blutzucker- und harnsäuresenkende Wirkung besonders günstig zu beurteilen.
Die hypolipidämische Aktivität wurde im Standardtest an der männlichen Ratte mit normalem Serumlipidgehalt, wobei Clofibrat [2Q(p-Chlorphenoxy}-isobuttersäure-äthyl- ester] als Vergleichssubstanz diente, geprüft. Der Versuchszeitraum erstreckte sich über 8 Tage. Die Applikation erfolgte einmal täglich oral mit der Schlundsonde in Dosen von 10; 3; 1 bzw. 0,3 mg/kg. In der Regel wurde vor und nach der Behandlung Blut abgenommen und im Serum die Konzentration von Cholesterin nach der Methode von K. Laub er und R. Richterich Klin. Wochenschrift 40 (1962) 1252] und die von Triglyceriden nach der Methode von M. Eggstein und F. H. Kreutz [loc. cit. 44 (1966) 262, 267] bestimmt. Die aus diesen Messdaten berechneten Werte für die Senkung des Serumlipidgehaltes sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
TABELLE 1
Hypolipidämische Wirkung Verbindung % Veränderung im Standardtest nach 8 oralen Applikationen von mg/kg/Tag aus 10 3 0,3 Beispiel Serum- Serum- Serum- Serum- Serum- Serum
Cholesterin triglycerid Cholesterin triglycerid Cholesterin triglycerid
2 -43/ -43 -35/ -35 -35/ -32 -19/ -16
4 -69/ -73 -27/ -15
5 -58/ -50 -48/ -43 -34/ -28 -24/ -16
6 -47/ -36 -24/ -18 -37/ -24 -35/ -22
12 -35/ -23 -38/ -37 -42/ -23 -39/ -31
25 -62/ -73 -27/ -16
27 -62/ -51 -39/ -38 -20/ -12 -30/ -22*)
30 -64/ -67 -24/ -29
40 -67/ -66 -55/ -39 Clofibrat unwirksam unwirksam * > mit 1 mg/kg/Tag
Die Werte vor dem Schrägstrich der obigen Kolonnen bedeuten die prozentuale Veränderung des Nachwertes (Wert nach der Behandlung) bezogen auf den Vorwert (Ausgangswert vor der Behandlung) der Präparategruppe, wobei der Vorwert = 100% gesetzt wurde;
die Werte hinter dem Schrägstrich geben die prozentuale Veränderung des Nachwertes der behandelten Gruppe in bezug auf den Nachwert (= 100%) einer mitlaufenden Placebogruppe wieder.
Beispiele
Die Struktur der nachstehend beschriebenen Verbindun gen wurde durch Elementaranalyse sowie anhand der IRund 'H-NMR-Spektren bewiesen.
1. 0[3-(4-Phenylpiperidino)-2-hydroxypro pyl]-benzaldoxim- -hydrochlorid
Gemäss Verfahrensweise B 2 gibt man zu einer Lösung von 5,75 g (0,25 Grammatom) Natrium in 250 ml wasserfreiem Äthanol 30,3 g (0,25 Mol) Benzaldoxim, rührt 30
Minuten bei Raumtemperatur nach und entfernt den Alkohol unter vermindertem Druck. Das getrocknete Natrium
Oximat wird im Verlaufe von 30 Minuten unter Rühren bei 80 C portionsweise in 156 ml (2 Mol) Epichlorhydrin ein getragen und weitere 5 Stunden auf dieser Temperatur gehalten.
Nach Abkühlen wird vom ausgefallenen Natrium chlorid abfiltriert und das überschüssige Epichlorhydrin unter vermindertem Druck abdesüfliert. Durch franktionierte
Destillation des unter vermindertem Druck öligen Rück standes erhält man 29,2 g (65,9% der Theorie) 0-(2,3-Ep oxypropyl)-benzaloxim vom Siedepunkt (0,3 mm/Hg) 121 bis 124"C. 17,7 g (0,1 Mol) dieses Oxims und 16,1 g (0,1
Mol) 4-Phenylpiperidin werden in 100 ml Isopropanol 6
Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe einer äqui valenten Menge äthanolischer Salzsäure fällt das rohe Hy drochlorid aus, das aus Äthanol unter Zusazt von Diäthyl äther in der Siedehitze bis zur Trübung umkristallisiert wird.
Ausbeute: 30,4 g (81 % der Theorie); Schmelzpunkt: 161 bis 163 C
Analyse: C21H2ClN2O2 (MG = 374,9)
Ber.: C 67,28 H 7,26 Cl 9,46 N 7,47%
Gef.: C 67,21 H 7,34 Cl 9,41 N 7,19%
2. O-[3-(4-Phenylpiperazino)-2-nicotinoxyloxy)-propyl] -benzaldoxim-hydrochlorid
Gemäss Verfahrensweise C wird eine Lösung von 16,5 g (0,04 Mol) O-[3-(4-Phenylpiperazino)-2-hydroxypropyl] -benzaldoxim-dihydrochlorid und 7,1 g (0,04 Mol) Nicotin säurechlorid-hydrochlorid in 200 ml wasserfreiem Pyridin
8 Stunden unter Rühren auf 60 C erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck eingedampft, der ölige Rückstand in Essigsäureäthylester aufgenommen und mit 0,04 Mol äthanolischer Salzsäure angesäuert, wobei das Monohydrochlorid als kristalliner Niederschlag ausfällt.
Dieses wird aus Äthanol unter Zusatz von Diäthyläther in der Siedehitze bis zur Trübung umkristallisiert.
Ausbeute: 14,2 g (74,0% der Theorie); Schmelzpunkt: 179 bis 181 C
Analyse: C26H2sClN4O3 (MG = 481,0)
Ber.: C 64,93 H 6,08 Cl 7,37 N 11,65%
Gef.: C 64,79 H 6,15 Cl 7,41 N 11,61%
3. O-[3-(4-Phenylpiperazino)-2-hydropropyl]-4-tolylaldoxim -dihydrochlorid
Gemäss Verfahrensweise B 1 gibt man zu einer Lösung von 2,3 g (0,1 Grammatom) metallischem Natrium in 250 ml wasserfreiem Äthanol bei Raumtemperatur 13,5 g (0,1
Mol) 4-Tolylaldoxim, rührt 30 Minuten nach und setzt an schliessend 25,5 g (0,1 Mol) 1W(4-Phenylpiperazino)-2-hy- droxy-3-chlorpropan zu. Nach Sstündigem Erhitzen unter Rückfluss dampft man das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck ein, nimmt den Rückstand in 250 ml Chloroform auf und extrahiert mehrmals mit Wasser.
Die organische Phase hinterlässt nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen vermindertem Druck ölige Rohbase, die zur Überführung in das Dihydrochlorid in Essigester gelöst und mit 0,2 Mol äthanolischer Salzsäure versetzt wird. Wiederholte Umkristallisation aus Äthanol ergibt 25,8 g (60,6 % der Theorie) der obigen Verbindung Schmelzpunkt 194-1950C (Zers.).
Analyse: C21H29Cl2N3O2 (MG = 426,4)
Ber.: C 59,15 H 6,85 Cl 16,62 N 9,85%
Gef.: C 59,20 H 7,02 Cl 16,65 N 9,55% 4. 0- (3-[4-(2-ChlorphenyI)-pZperazino]-propyl aldoxim-hydrochlorid
Gemäss Verfahrensweise B 1 gibt man zu einer Lösung von 1,4 g (0,06 Grammatom) metallischem Natrium in 150 ml wasserfreiem Äthanol bei Raumtemperatur 8,6 g (0,06 Mol) 4-Chlorbenzaldoxim, rührt 30 Minuten nach und setzt anschliessend 16,4 g (0,06 Mol) 1-[4-(2-Chlor phenyl)-piperazino] -3-chlorpropan zu. Nach 8stündigem Erhitzen unter Rückfluss dampft man das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert mehrmals mit Chloroform.
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und erneut zur Trockne eingeengt. Der in Essigsäureäthylester gelöste ölige Rückstand wird mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt, das man wiederholt aus Äthanol unter Zusatz von Diäthyläther umkristallisiert.
Ausbeute: 16,4 g (63,8% der Theorie); Schmelzpunkt: 212 bis 213qC.
Analyse: C20H24CI3N3O (MG = 428,8)
Ber.: C 56,02 H 5,64 C1 24,80 N 9,79%
Gef.: C 56,16 H 5,87 C1 24,89 N 9,82% 5. O-{3-[4-(2-Chlorphenyl)-piperazino]-2-hydroxypropyl}-4 -chlorbenzaldoxim-hydrochlorid
Gemäss Verfahrensweise A werden 14,1 g (0,1 Mol) 4Xhlorbenzaldehyd in 300 ml Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 35,9 g (0,1 Mol) 0-(3-[4-(2-Chlorphenyl)-piperazi- no]-2-hydroxypropyl}-hydroxylamin-dihydrochlorid in 90 ml Wasser wird unter Rühren eine Lösung von 10,6 g (0,1 Mol) Natriumcarbonat in 60 ml Wasser zugetropft.
Anschliessend rührt man 30 Minuten bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 60-70 C nach, destilliert den Alkohol unter vermindertem Druck ab, versetzt den Rückstand mit Essigsäureäthylester und entfernt das Natriumchlorid durch wiederholtes Waschen mit Wasser. Die organische Phase hinterlässt nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck 100% Rohbase, die zur Umwandlung in das Hydrochlorid in Essigsäureäthylester gelöst und mit 0,1 Mol äthanolischer Salzsäure versetzt wird. Man saugt das ausgefallene Produkt ab, wäscht mit Äther nach und kristallisiert gegebenenfalls aus Äthanol unter Zugabe von Äther in der Siedehitze bis zur Trübung um.
Ausbeute: 35,7 g (80,3% der Theorie); Schmelzpunkt: 167 bis 16t8 C Analyse: C20H24CI3NSO2 (MG = 444,8)
Ber.: C 54,01 H 5,44 Cl 23,91 N 9,45%
Gef.: C 54,07 H 5,56 Cl 23,71 N 9,37%
Nach Verfahrensweise B 2 lässt sich die obige Verbindung über das O-(2,3-Epoxypropyl)-4-chlorbenzaldoxim als Zwischenstufe wie folgt darstellen:
17,9 g (0,1 Mol) 4-Chlorbenzaldoxim gibt man zu einer Lösung von 2,3 g (0,1 Grammatom) metallischem Natrium in 200 ml wasserfreiem Äthanol, rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und entfernt den Alkohol unter reduziertem Druck. Das getrocknete Natriumsalz wird im Verlaufe von 15 Minuten unter Rühren bei 800 portionsweise in 78 ml (1 Mol) Epichlorhydrin eingetragen und weitere 5 Stunden auf dieser Temperatur gehalten.
Nach Abfiltrieren vom ausgefallenen Natriumchlorid und Entfernen des überschüssigen Epichlorhydrins unter reduziertem Druck nimmt man den öligen Rückstand in Methylenchlorid auf. Mehrmaliges Extrahieren mit Wasser, Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat, Einengen unter reduziertem Druck und Umkristallisation des zurückgeliebenen Öls aus Äthanol ergibt 12,5 g (59% der Theorie) 0-(2,3-Epoxy propyl) 4-chlorbenzaldoxim vom Schmelzpunkt 69-700C.
Analyse: CloHloCINO2 (MG = 211,7)
Ber.: C 56,75 H 4,76 Cl 16,75 N 6,62%
Gef.: C 56,51 H 4,58 Cl 16,26 N 6,70%
10,6 g (0,05 Mol) des Epoxyds werden mit 9,8 g (0,05 Mol) 142;Chlorphenyl)-piperazin in 50 ml Isopropanol 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen und Zugabe einer äquivalenten Menge äthanolischer Salzsäure kristallisiert O-{3-[4-(2-Chlorphenyl)-piperazino]-2-hydroxypropyl}-4-chlorbenzaldoxim-hydrochloride langsam aus.
Ausbeute: 20 g (90% der Theorie); Schmelzpunkt: 168 bis 169"C.
Die Struktur der nach den Beispielen 1 bis 5 erhaltenen Verbindungen ist aus der folgenden Tabelle 2 ersichtlich. Die darin noch aufgeführten Verbindungen lassen sich analog nach Verfahrensvariante A, B oder C herstellen.
TABELLE 2 Beispiele gemäss Formel I
EMI5.1
EMI5.2
Beispiel <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> X <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Methode <SEP> isoliert <SEP> Schmelzpunkt
<tb> <SEP> als <SEP> C
<tb> <SEP> 1 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 161-163
<tb> <SEP> 2 <SEP> # <SEP> H <SEP> # <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> C <SEP> HCl <SEP> 179-181
<tb> TABELLE 2 (Fortsetzung)
EMI6.1
Beispiel <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> X <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Methode <SEP> isoliert <SEP> Schmelzpunkt
<tb> <SEP> als <SEP> C
<tb> <SEP> 3 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> B <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 194-195 <SEP> (Zers.)
<tb> <SEP> 4 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-Cl- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 212-213
<tb> <SEP> 5 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-Cl- <SEP> H <SEP> A <SEP> und
<SEP> B <SEP> HCl <SEP> 165-167
<tb> <SEP> 6 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> B <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 183-184
<tb> <SEP> 7 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-CH3- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 180-181
<tb> <SEP> 8 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 3-CH3- <SEP> H <SEP> B <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 173-174
<tb> <SEP> 9 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 3-CH3- <SEP> 4-CH3- <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 157-159
<tb> 10 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-CH3- <SEP> 6-CH3- <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 168-169
<tb> 11 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 3-CF3- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 196-197
<tb> TABELLE 2 (Fortsetzung)
EMI7.1
Beispiel <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> X <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Methode <SEP> isoliert <SEP> Schmelzpunkt
<tb> <SEP> als <SEP> C
<tb> 12 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-Cl- <SEP> H <SEP> B
<SEP> HCl <SEP> 130-131
<tb> 13 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 3-Cl- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 180-183
<tb> 14 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 4-Cl- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 144-145
<tb> 15 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-NO2- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 140-142
<tb> 16 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-CH3- <SEP> 6-Cl3- <SEP> A <SEP> HCl <SEP> 165-167
<tb> 17 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-Cl- <SEP> H <SEP> A <SEP> HCl <SEP> 160-162
<tb> 18 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 190-191 <SEP> (Zers.)
<tb> 19 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-CH3- <SEP> 6-CH3- <SEP> A <SEP> HCl <SEP> 204-206
<tb> 20 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-Cl- <SEP> H <SEP> A <SEP> HCl <SEP> 157-159
<tb> TABELLE 2 (Fortsetzung)
EMI8.1
Beispiel <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> X
<SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Methode <SEP> isoliert <SEP> Schmelzpunkt
<tb> <SEP> als <SEP> C
<tb> 21 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 3 <SEP> HCl <SEP> 135-137
<tb> 22 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 195-196
<tb> 23 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 187-188
<tb> 24 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> B <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 176-177
<tb> 25 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 149-150
<tb> 26 <SEP> # <SEP> H <SEP> H- <SEP> N <SEP> 2-Cl- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 142-143
<tb> 27 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-CH3- <SEP> 6-CH3- <SEP> A <SEP> HCl <SEP> 197-199
<tb> 28 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-Cl- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 149-150
<tb> 29 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N
<SEP> 4-Cl- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 174-175
<tb> TABELLE 2 (Fortsetzung)
EMI9.1
Beispiel <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> X <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Methode <SEP> isoliert <SEP> Schmelzpunkt
<tb> <SEP> als <SEP> C
<tb> 30 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 4-Cl- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 173-175
<tb> 31 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-CH3- <SEP> 6-CH3- <SEP> A <SEP> HCl <SEP> 210-212
<tb> 32 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 205-206 <SEP> (Zers.)
<tb> 33 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 216-218
<tb> 34 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 3-CF3- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 201-203
<tb> 35 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 199-200
<tb> 36 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> A
<SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 193 <SEP> (Zers.)
<tb> 37 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 3 <SEP> HCl <SEP> 216-217
<tb> 38 <SEP> # <SEP> H <SEP> HO- <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 140-143
<tb> TABELLE 2 (Fortsetzung)
EMI10.1
Beispiel <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> X <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Methode <SEP> isoliert <SEP> Schmelzpunkt
<tb> <SEP> als <SEP> C
<tb> 39 <SEP> # <SEP> CH3- <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-Cl- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 162-162
<tb> 40 <SEP> # <SEP> CH3- <SEP> HO- <SEP> N <SEP> 2-Cl- <SEP> H <SEP> B <SEP> HCl <SEP> 197-198
<tb> 41 <SEP> # <SEP> # <SEP> H <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> B <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 98-101
<tb> 42 <SEP> # <SEP> # <SEP> H <SEP> N <SEP> 2-CH3- <SEP> H <SEP> B <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 108-111
<tb> 43 <SEP> # <SEP> # <SEP> H <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> B <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP>
190-193
<tb> 44 <SEP> # <SEP> # <SEP> H <SEP> N <SEP> 2-CH3- <SEP> H <SEP> B <SEP> 3 <SEP> HCl <SEP> 151-153
<tb> 45 <SEP> # <SEP> # <SEP> H <SEP> N <SEP> 2-CH3- <SEP> H <SEP> B <SEP> 3 <SEP> HCl <SEP> 117-119
<tb> 46 <SEP> # <SEP> # <SEP> H <SEP> N <SEP> 2-CH3- <SEP> H <SEP> B <SEP> 3 <SEP> HCl <SEP> 149-152
<tb>