DE69824722T2

DE69824722T2 - Benzimidazol-Derivat

Info

Publication number: DE69824722T2
Application number: DE69824722T
Authority: DE
Inventors: Keizo Funabashi-shi TANIKAWA; Yoshimasa Funabashi-shi KAMIKAWAJI; Mitsuaki Funabashi-shi HIROTSUKA; Takehisa Shiraoka-machi IWAMA; Akiko Shiraoka-machi YAMAMOTO; Yoichiro Shiraoka-machi FUJITA
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1997-05-01
Filing date: 1998-04-30
Publication date: 2004-12-09
Anticipated expiration: 2018-05-01
Also published as: HUP0001010A2; DE69824722D1; CN1095836C; CN1253549A; NZ337749A; CA2285535A1; EP0980359A1; KR100530208B1; NO995289L; AU730650B2; AU7083098A; NO995289D0; CA2285535C; HUP0001010A3; KR20010020281A; US6114369A; IL132575A0; RU2188822C2; EP0980359B1; ATE269851T1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Benzimidazol-Derivat mit antiallergischer Wirkung und ein Arzneimittel, das dieses als Wirkstoff enthält.
STAND DER TECHNIK
Bei der Behandlung von allergischen Erkrankungen vom Typ I, wie z. B. Pollinosis, Urtikaria, atopische Dermatititis, allergischer Rhinitis und Asthma, wurden bisher Antihistamine und Steroide häufig verwendet. Im Hinblick auf ihre klinische Brauchbarkeit verbleiben jedoch noch Probleme. Die vorstehend genannten allergischen Erkrankungen werden durch eine Immunreaktion eines spezifischen Antigens mit einem IgE-Antikörper ausgelöst und verlaufen zu einem chronischen Zustand über eine Entzündung des erkrankten Teils oder Gewebsschädigung. Es wurde vermutet, dass während dieses Prozesses verschiedene chemische Vermittler wechselseitig eng mit dem pathologischen Verlauf verbunden sind. Aufgrund der Eigenschaften seiner pharmakologischen Wirkung wird angenommen, dass unter Ihnen am Beginn des pathologischen Verlaufs insbesondere Histamin beteiligt ist. Dies wird als Grund angenommen, warum im Hinblick auf die klinische Brauchbarkeit von Antihistaminen ein Problem besteht. Andererseits zeigen Steroide, die in erster Linie in schweren Fällen verwendet werden, Wirkungen, eine Serie von Prozessen von immuninflammatorischen Reaktionen auf verschiedene Weise zu inhibieren und es wird angenommen, dass sie ein hohes Niveau an Effektivität zeigen. Steroide weisen jedoch das Problem schwerer Nebeneffekte auf, und es gibt viele Beschränkungen bei der Applikation als orale Verabreichung oder wiederholte Verabreichung. Auf dem Gebiet der Behandlung von allergischen Erkrankungen vom Typ I besteht deshalb ein sehr großes Bedürfnis zur Entwicklung eines Arzneimittels, das einen neuen Mechanismus für die Wirkung aufweist und einen hohen Grad an Wirksamkeit.
In jüngster Zeit wurde berichtet, dass die Substanz P, die ein Neuropeptid ist, als Vermittler dient, um allergische Symptome zu fördern, und ist stark mit den inflammatorischen Symptomen, insbesondere in der chronischen Phase, verwickelt (TIPS, 81, 24 (1987); Am. J. Respir. Crit. Care Med., 151, 613 (1995); J. Allergy Clin. Immunol., 92, 95 (1993)). Es wird deshalb angenommen, dass ein Antagonist der Substanz P dazu fähig ist, die allergischen Symptome in der chronischen Phase (insbesondere die chronische Entzündung) wirksam zu heilen.
Die Substanz P ist ein Mitglied der Neurokinin-Familie, und es ist bekannt, dass sie stark bei der Aktivierung von Makrophagen oder Lymphozyten beteiligt ist und bei der Immunität und Entzündung als regulierender Faktor zur Herstellung von Cytokin (IL1, TNF, IL6) und inflammatorische Symptome verursacht, wie eine Erhöhung der vaskulären Permeabilität, Plasmaleckage und sekretorische Drüsenstimulation. Außerdem fungiert sie als Überträger von Schmerzen vom peripheren zum zentralen Nervensystem, und steuert das Transmissionssystem von Dopamin und Adrenalin im Gehirn.
Deshalb wird ein Substanz P-Antagonist nicht nur als antiallergisches Mittel, sondern auch als Analgetikum oder Psychomimetikum als wirksam gehalten.
Außerdem wird ein Arzneimittel, das nicht nur Substanz P-antagonistische Wirkungen aufweist, sondern auch Antihistamin-Wirkungen, als wirksam betrachtet für die Behandlung eines breiten Spektrums allergischer Symptome, die von einer akuten Phase zu einer chronischen Phase reichen, und es wird deshalb erwartet, dass es ein Arzneimittel ist, das hohe klinische Heilwirkungen besitzt.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Als Ergebnis ausgedehnter Untersuchungen haben die Erfinder der vorliegenden Anmeldung gefunden, dass die Benzimidazol-Derivate der vorliegenden Erfindung Substanz P-antagonistische Wirkungen aufweisen, und außerdem, dass unter den Verbindungen der vorliegenden Erfindung viele auch antihistaminische Wirkungen aufweisen.
Benzimidazole mit antihistaminischen Wirkungen wurden bereits beschrieben z. B. in JP-A-59-199679, JP-A-58-79983, EP-232937 B, EP-144101 B und US-Patent 4 219 559. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden jedoch in diesen beschriebenen Benzimidazolen nicht umfasst. Außerdem ist den Angaben des Standes der Technik nichts über Substanz P-antagonistische Wirkungen zu entnehmen.
Es wurde deshalb gefunden, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hervorragende Verbindungen als antiallergische Mittel sind, und nicht nur als aktive Bestandteile für präventive oder Heilmittel für Pollinosis, Urtikaria, atopische Dermatitis, allergische Rhinitis und Asthma usw. sind, sondern auch wirksam sind gegen andere mit Substanz P in Verbindung stehenden Erkrankungen, z. B. Augenkrankheiten, wie z. B. Konjunktivitis und Frühjahrskatarrh; entzündliche Erkrankungen, wie z. B. chronische rheumatoide Arthritis; Schmerzen, wie z. B. Migräne, Kopfschmerzen, Zahnschmerzen und Schmerzen, die verschiedene Krankheiten begleiten; gastrointestinale Krankheiten, wie z. B. Colitis ulcerosa und Crohn-Krankheit; und psychische Erkrankungen, wie z. B. Depression und Dysthymia. Aufgrund dieser Befunde wurde die vorliegende Erfindung geschaffen.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Benzimidazol-Derivat der Formel (I) oder sein Salz bereit:
worin A eine Einfachbindung oder eine C₁-C₂-Alkylengruppe (diese Alkylengruppe kann gegebenenfalls durch eine lineare, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe substituiert sein) ist, R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine lineare, verzweigte oder cyclische C₁-C₄-Alkylgruppe (diese Alkylgruppe kann gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituiert sein) ist, B eine C₂-C₃-Alkylengruppe (diese Alkylengruppe kann gegebenenfalls durch eine lineare, verzweigte oder cyclische C₁-C₄-Alkylgruppe substituiert sein) ist, X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR⁷ bedeutet (worin R⁷ eine Nitrogruppe, eine Cyangruppe oder eine lineare, verzweigte oder cyclische C₁-C₄-Alkoxygruppe ist), jeder der Reste R¹ und R², die unabhängig voneinander sind, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine lineare verzweigte oder cyclische Alkylgruppe oder eine lineare, verzweigte oder cyclische C₁-C₄-Alkoxygruppe bedeutet, E eine C₁-C₂-Alkylengruppe ist (diese Alkylengruppe kann gegebenenfalls durch eine lineare, verzweigte oder cyclische C₁-C₄-Gruppe substituiert sein), R³ eine Phenylgruppe ist (diese Phenylgruppe kann gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine lineare, verzweigte oder cyclische C₁-C₄-Alkylgruppe oder eine lineare, verzweigte oder cyclische C₁-C₄- Alkoxygruppe substituiert sein), eine lineare, verzweigte oder cyclische C₁-C₄-Alkoxygruppe oder eine Benzyloxygruppe, jeder der Reste R⁴ und R⁵, die unabhängig voneinander sind, ein Wasserstoffatom oder eine lineare, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe bedeuten (diese Alkylgruppe kann gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituiert sein), D eine C₁-C₂-Alkylengruppe ist (diese Alkylengruppe kann gegebenenfalls durch eine lineare, verzweigte oder cyclische C₁-C₄-Alkylgruppe substituiert sein), und Ar eine Phenylgruppe ist (diese Phenylgruppe kann gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine lineare, verzweigte oder cyclische C₁-C₄-Alkylgruppe, eine lineare, verzweigte oder cyclische C₁-C₄-Alkoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe substituiert sein), ein Verfahren zu ihrer Herstellung und eine pharmazeutische Zusammensetzung, die sie als Wirkstoff enthalten.
Es werden nun die Substituenten, die sich auf die erfindungsgemäßen Verbindungen beziehen, beschrieben. In dieser Anmeldung bedeutet n normal, i iso, s sekundär, t tertiär, c cyclo, Me Methyl, Et Ethyl, Bu Butyl, Ph Phenyl und Bn Benzyl.
Die C₁-C₂-Alkylengruppe umfasst Methylen und Ethylen.
Die C₁-C₃-Alkylgruppe umfasst Ethylen und Trimethylen.
Die C₁-C₄-Alkylgruppe kann linear, verzweigt oder cyclisch sein und umfasst Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, c-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl und c-Butly.
Die C₁-C₄-Alkoxygruppe kann linear, verzweigt oder cyclisch sein und umfasst Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, c-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, s-Butoxy, t-Butoxy und c-Butoxy.
Das Halogenatom umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Nun werden A, B, D, E, Ar, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ in Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung im Detail beschrieben.
Spezifische Beispiele für A umfassen eine Einfachbindung, CH₂, CHMe, CH₂CH₂ und CH₂CHMe, vorzugsweise eine Einfachbindung und CH₂.
Spezifische Beispiele für B umfassen CH₂CH₂, CH₂CHMe, CHMeCH₂, CHMeCHMe, CH₂CH₂CH₂, CHMeCH₂CH₂, CH₂CH₂CHMe, CHMeCHMeCH₂, CHMeCH₂CHMe, CH₂CHMeCHMe und CHMeCHMeCHMe, vorzugsweise CH₂CH₂ und CH₂CH₂CH₂.
Spezifische Beispiele für D umfassen CH₂, CHMe, CH₂CH₂ und CH₂CHMe, vorzugsweise CH₂, CHMe und CH₂CH₂.
Spezifsche Beispiele für E umfassen CH₂, CHMe, CH₂CH₂ und CH₂CHMe, vorzugsweise CH₂ und CH₂CH₂.
Spezifische Beispiele für Ar umfassen Phenyl, 2-Florphenyl, 3-Florphenyl, 4-Fhorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Iodphenyl, 3-Iodphenyl, 4-Iodphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-Dibromphenyl, 2,4-Dibromphenyl, 2,5-Dibromphenyl, 2,6-Dibromphenyl, 3,4-Dibromphenyl, 3,5-Dibromphenyl, 2,4-Diiodphenyl, 2,4-Diiodphenyl, 2,5-Diiodphenyl, 2,6-Diiodphenyl, 3,4-Diiodphenyl, 3,5-Diiodphenyl, 2,3-Bis(trifluormethyl)phenyl, 2,4-Bis(trifluormethyl)phenyl, 2,5-Bis(trifluormethyl)phenyl, 2,6-Bis(trifluormethyl)phenyl, 3,4-Bis(trifluormethyl)phenyl, 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,6- Dimethylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl und 2-Chlor-5-trifluormethylphenyl, vorzugsweise Phenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 2,5-Dichlorphenyl und 2-Chlor-5-trifluormethylphenyl.
Spezifische Beispiele für X umfassen ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, N-CN, N-NO₂, N-OMe, N-OEt und N-OBu, vorzugsweise ein Sauerstoffatom.
Spezifische Beispiele für jeden der Reste R¹ und R² umfassen ein Wasserstoffatom, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, c-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, c-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, c-Propoxy, n-Butoxy, t-Butoxy, s-Butoxy, t-Butoxy und c-Butoxy, vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
Spezifische Beispiele für R³ umfassen Phenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, Methoxy, Ethoxy und Benzyloxy, vorzugsweise 4-Fluorphenyl und Ethoxy.
Spezifische Beispiele für jeden der Reste R⁴ und R⁵ umfassen ein Wasserstoffatom, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, c-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, c-Butyl und Benzyl, vorzugsweise ein Sauerstoffatom, Methyl und Benzyl.
Spezifische Beispiele für R⁶ umfassen ein Sauerstoffatom, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, c-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, c-Butyl und Benzyl, vorzugsweise ein Sauerstoffatom, Methyl und Benzyl.
Unter den Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung können die folgenden Verbindungen als bevorzugte Verbindungen genannt werden.

(1) Die Verbindung der Formel (I) oder ihre Salze, worin A eine Einfachbindung, CH₂, CH₂Me, CH₂CH₂ oder CH₂CHMe, B CH₂CH₂, CH₂CHMe, CHMeCH₂, CHMeCHMe, CH₂CH₂CH₂, CH₂CHMeCH₂ und CH₂CH₂CHMe, CHMeCHMeCH₂, CHMeCH₂CHMe, CH₂CHMeCHMe oder CHMeCHMeCHMe, D CH₂, CHMe, CH₂CH₂ oder CH₂CHMe, E CH₂, CHMe, CH₂CH₂ oder CH₂CHMe, Ar Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Iodphenyl, 3-Iodphenyl, 4-Iodphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-Dibromphenyl, 2,4-Dibromphenyl, 2,5-Dibromphenyl, 2,6-Dibromphenyl, 3,4-Dibromphenyl, 3,5-Dibromphenyl, 2,4-Diiodphenyl, 2,4-Diiodphenyl, 2,5-Diiodphenyl, 2,6-Diiodphenyl, 3,4-Diiodphenyl, 3,5-Diiodphenyl, 2,3-Bis(trifluormethyl)phenyl, 2,4-Bis(trifluormethyl)phenyl, 2,5-Bis(trifluormethyl)phenyl, 2,6-Bis(trifluormethyl)phenyl, 3,4-Bis(trifluormethyl)phenyl, 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl und 2-Chlor-5-trifluormethylphenyl, X ist ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, N-CN, N-NO₂, N-OMe, N-OEt und N-OBu, jeder von R¹ und R² ist ein Wasserstoffatom, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, c-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, c-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, c-Propoxy, n-Butoxy, t-Butoxy, s-Butoxy, t-Butoxy und c-Butoxy, R³ ist Phenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, Methoxy, Ethoxy und Benzy loxy, jeder von R⁴ und R⁵ ist ein Wasserstoffatom, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, c-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, c-Butyl oder Benzyl.
(2) Die Verbindung oder ihre Salze gemäß dem obigen Punkt (1), worin X ein Sauerstoffatom ist.
(3) Die Verbindung oder ihre Salze gemäß dem obigen Punkt (2), worin jeder der Reste R¹ und R² ein Wasserstoffatom ist.
(4) Die Verbindung der Formel (I) oder ihre Salze, worin A eine Einfachbindung oder CH₂, B CH₂CH₂ oder CH₂CH₂CH₂, D CH₂, CHMe oder CH₂CH₂, E CH₂ oder CH₂CH₂ ist, Ar Phenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 2,5-Dichlorphenyl oder 2-Chlor-5-trifluormethylphenyl ist, X ein Sauerstoffatom ist, jeder der Reste R¹ und R² ein Wasserstoffatom ist, R³ 4-Fluorphenyl oder Ethoxy ist, jeder der Reste R⁴ und R⁵ ein Wasserstoffatom, Methyl oder Benzyl ist, und R⁶ ein Wasserstoffatom, Methyl oder Benzyl ist.
(5) Die Verbindung oder ihre Salze gemäß dem obigen Punkt (4), worin E CH₂ ist und R³ 4-Fluorphenyl ist.
(6) Die Verbindung oder ihre Salze gemäß dem obigen Punkt (5), worin Ar 3,5-Bistrifluormethylphenyl ist.

Nun werden unter den Benzol-Derivaten typische Verbindungen der Formel (Ia) als Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Tabelle 1 angegeben, es versteht sich aber von selbst, dass die vorliegende Erfindung keinesfalls auf solche spezifischen Verbindungen beschränkt ist.
In Tabelle 1 bedeuten Q¹ bis Q⁴³ die Gruppen der folgenden Formeln:
In der Tabelle hat außerdem M die folgende Bedeutung:
worin R⁴, R⁵ und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Tabelle 1
Tabelle 1 (Fortsetzung)
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Tabelle 1 (Fortsetzung)
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Die Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung kann für den erfindungsgemäßen Zweck entweder in ihrer freien Form oder in Form eines pharmakologisch annehmbaren Salzes verwendet werden. Solche Säure-Additionssalze können z. B. ein Mineralsäuresalz (wie z. B. ein Hydrochlorid, ein Hydrobromid, ein Sulfat, ein Hydrogensulfat, ein Nitrat, ein Phosphat, ein Hydrogenphosphat oder Dihydrogenphosphat), ein Salz einer organischen Säure (wie z. B. ein Formiat, ein Acetat, ein Propionat, ein Succinat, ein Malonat, ein Oxalat, ein Maleat, ein Fumarat, ein Malat, ein Citrat, ein Tartrat, ein Lactat, ein Glutamat, ein Asparat, ein Picrat oder ein Carbonat) oder ein Sulfonat (wie z. B. ein Methansulfonat, ein Benzolsulfonat oder ein Toluolsulfonat) sein.
Nun werden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben.
Die Benzimidazol-Derivate der Formel (I) als Verbindungen der erfindungsgemäßen Erfindung können hergestellt werden durch Verfahren, die in den nachstehenden Reaktionsschemata (1) bis (7) dargestellt werden. Reaktionsschema (1)
worin A, B, D, E, X, Ar, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und Y eine austretende Gruppe, wie z. B. ein Halogenatom, wie z. B. ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom, eine Methansulfonyloxygruppe, eine p-Toluolsulfonyloxygruppe oder eine Trifluormethansulfonyloxygruppe.
Das Reaktionsschema (1) zeigt ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung durch Umsetzung einer Verbindung (IIa) mit einer Verbindung (IIIa).
Diese Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart oder Abwesenheit einer anorganischen oder organischen Base durchgeführt.
Die anorganische Base umfasst Metallcarbonate, wie z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Lithiumcarbonat, Kaliumbicarbonat und Natriumbicarbonat, Metallhydroxide, wie z. B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Metallhydride, wie z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid und n-Butyllithium, Metallalkoxide, wie z. B. Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-t-butoxid, und Metallamide, wie z. B. Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, Natriumhexamethyldisilazid und 2,2,6,6-Tetramethylpiperidid.
Die organische Base umfasst z. B. Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin und Diisopropylethylamin.
Das Lösungsmittel für die Umsetzung kann irgendein Lösungsmittel sein, solange es nicht in die Umsetzung mit einbezogen wird, und kann z. B. ein Lösungsmittel vom Kohlenwasserstoff-Typ sein, wie z. B. Benzol, Toluol oder Hexan, ein Lösungsmittel vom Ether-Typ, wie z. B. Tetrahydrofuran, Diethylether oder 1,4-Dioxan, ein Lösungsmittel vom Amid-Typ, wie z. B. Formamid, N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon, ein Lösungsmittel vom Alkohol-Typ, wie z. B. Methanol, Ethanol oder Propanol, ein Lösungsmittel vom Halogen-Typ, wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid oder Dimethylchlorid, andere Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril oder Dimethylsulfoxid, Wasser, oder eine Lösungsmittelmischung davon. Die Reaktion kann jedoch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
Die Temperatur für die Reaktion kann im Rahmen von –78°C bis zum Siedepunkt des für die Reaktion verwendeten Lösungsmittels liegen.
Das Mol-Verhältnis der Ausgangsmaterialien kann gegebenenfalls festgesetzt werden, die Verbindung (IIIa) kann aber in einer Menge von 0,8 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung (IIa) verwendet werden. Reaktionsschema (2)
worin A, B, D, E, X, Y, Ar, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Das Reaktionsschema (2) ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der vorliegenden Erfindung durch Umsetzung einer Verbindung (IIb) mit einer Verbindung (IIIb).
Diese Umsetzung kann unter ähnlichen Bedingungen wie im Reaktionsschema (1) durchgeführt werden.
Das Mol-Verhältnis der Ausgangsmaterialien kann gegebenenfalls festgesetzt werden, aber die Verbindung (IIb) kann in einer Menge von 0,8 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung (IIIb) verwendet werden. Reaktionsschema (3)
worin A, B, D, E, X, Y, Ar, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Das Reaktionsschema (3) ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung durch Umsetzung einer Verbindung (IVa) mit einer Verbindung (Va).
Diese Umsetzung kann unter ähnlichen Bedingungen wie im Reaktionsschema (1) durchgeführt werden.
Das Mol-Verhältnis der Ausgangsmaterialien kann gegebenenfalls festgesetzt werden, aber die Verbindung (IIb) kann in einer Menge von 0,8 bis 1,5 Mol pro Mol der Verbindung (IVa) verwendet werden. Reaktionsschema (4)
worin A, B, D, E, X, Y, Ar, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und W ein Halogenatom ist, wie z. B. ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom, eine Alkyl(aryl)thiogruppe, wie z. B. eine Methylthiogruppe, eine Benzylthiogruppe oder eine Phenylthiogruppe, oder eine Alkyl(aryl)oxygruppe, wie z. B. eine Methoxygruppe, eine Benzyloxygruppe oder eine Phenyloxygruppe.
Das Reaktionsschema (4) ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung durch Umsetzen der Verbindung (IVb) mit einer Verbindung (Vb) oder einer Verbindung (Vc). (Wenn die Verbindung (Vc) verwendet wird, ist R⁵ in der Verbindung (I) ein Wasserstoffatom.)
Diese Umsetzung kann durchgeführt werden durch Erhitzen oder Kühlen der Verbindung (IVb) und der Verbindung (Vb) oder der Verbindung (IVb) und der Verbindung (Vc) in einem Lösungsmittel oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels und kann unter Bedingungen durchgeführt werden, die ähnlich zu denen des Reaktionsschemas (1) sind.
Das Mol-Verhältnis der Ausgangsmaterialien kann gegebenenfalls festgesetzt werden, die Verbindung (Vb) oder die Verbindung (Vc) kann aber in einer Menge von 0,8 bis 1,5 Mol pro Mol der Verbindung (IVb) verwendet werden. Reaktionsschema (5)
worin A, B, D, E, X, W, Ar, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Das Reaktionsschema (5) ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung durch Umsetzen der Verbindung (IVa) mit einer Verbindung (VIIa).
Diese Umsetzung kann durchgeführt werden durch Erhitzen oder Kühlen der Verbindung (VIa) und der Verbindung (VIIa) in einem Lösungsmittel oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels und kann unter Bedingungen durchgeführt werden, die ähnlich zu denen des Reaktionsschemas (1) sind.
Das Mol-Verhältnis der Ausgangsmaterialien kann gegebenenfalls festgesetzt werden, die Verbindung (VIa) kann aber in einer Menge von 0,8 bis 1,5 Mol pro Mol der Verbindung (VIIa) verwendet werden. Reaktionsschema (6)
worin A, B, D, E, X, Y, Ar, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Das Reaktionsschema (6) ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung durch Umsetzen der Verbindung (VIb) mit einer Verbindung (VIIb).
Diese Umsetzung kann unter Bedingungen durchgeführt werden, die ähnlich zu denen des Reaktionsschemas (1) sind.
Das Mol-Verhältnis der Ausgangsmaterialien kann gegebenenfalls festgesetzt werden, die Verbindung (VIb) kann aber in einer Menge von 0,8 bis 1,5 Mol pro Mol der Verbindung (VIIb) verwendet werden. Reaktionsschema (7)
worin A, B, D, E, X, Y, Ar, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Das Reaktionsschema (7) ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung durch Umsetzen der Verbindung (VIII) mit einer Verbindung (IX).
Diese Umsetzung kann unter Bedingungen durchgeführt werden, die ähnlich zu denen des Reaktionsschemas (1) sind.
Das Mol-Verhältnis der Ausgangsmaterialien kann gegebenenfalls festgesetzt werden, die Verbindung (IX) kann aber in einer Menge von 0,8 bis 1,5 Mol pro Mol der Verbindung (VIII) verwendet werden.
Nun werden Verfahren zur Herstellung der Ausgangsmaterialien für die erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben.
Unter den Ausgangsmaterialien für die erfindungsgemäßen Verbindungen können die Verbindung (IIa) und die Verbindung (IIb) durch die durch das Reaktionsschema (8) dargestellten Verfahren hergestellt werden. Reaktionsschema (8)
worin A, E, Y, R¹, R², R³ und R⁶ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, R⁸ z. B. eine Methylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine 4-Methylphenylgruppe ist, und Z eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe ist, wie z. B. eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine t-Butoxycarbonylgruppe.
Die Verbindung (IIa) kann hergestellt werden durch Kondensieren der Verbindung (IIaa) mit der Verbindung (IX), unter Erhalt der Verbindung (IIab), nachfolgende Halogenierung (das Halogenierungsreagenz kann ein Chlorierungsreagenz sein, wie z. B. ein Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Chlor-triphenylphosphin oder Kohlenstofftetra-triphenylphosphin, ein Bromierungsreagenz, wie z. B. Phosphortribromid, Phosphorpentabromid, Thionylbromid, Sulfurylbromid, Brom-triphenylphosphin oder Kohlenstofftetrabromid-triphenylphosphin, oder ein Iodierungsreagenz, wie z. B. Iod-triphenylphosphin), oder Umsetzen mit R⁸SO₂Cl, oder durch Halogenierung der Verbindung (IIaa) oder Umsetzung dieser Verbindung mit R⁸SO₂Cl, unter Erhalt einer Verbindung (IIac), und nachfolgendes Kondensieren mit der Verbindung (IX).
Die Verbindung (IIb) kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (IIa) mit der Verbindung (Xb) oder Umsetzen der Verbindung (IIa) mit der Verbindung (Xa) unter Erhalt der Verbindung (IIbb), nachfolgende Entfernung der Schutzgruppe, oder durch Umsetzung der Verbindung (IIac) mit der Verbindung (Xa) unter Erhalt der Verbindung (IIba) und nachfolgende Umsetzung mit der Verbindung (IX) unter Erhalt der Verbindung (IIbb), und nachfolgender Entfernung der Schutzgruppe, oder indem man die Entfernung der Schutzgruppe zuerst durchgeführt, um die Verbindung (IIbc) zu erhalten, und diese danach mit der Verbindung (IX) umsetzt, oder durch Umsetzung der Verbindung (IIac) mit der Verbindung (Xb) unter Erhalt der Verbindung (IIbc), und ihre nachfolgende Umsetzung mit der Verbindung (IX), oder diese schützt, um die Verbindung (IIba) zu erhalten, und diese danach mit der Verbindung (IX) umsetzt, um die Verbindung (IIbb) zu erhalten, und nachfolgend die Schutzgruppe entfernt.
Unter den Ausgangsmaterialien der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung (IVa) durch die im Reaktionsschema (9) dargestellten Verfahren hergestellt werden. Reaktionsschema (9)
worin A, B, E, Y, R¹, R², R³, R⁶ und R⁸ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Die Verbindung (IVa) kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (IIa) mit der Verbindung (XIb) oder Umsetzen der Verbindung (IIb) mit der Verbindung (XIa) unter Erhalt der Verbindung (IVab), nachfolgende Halogenierung, oder Umsetzen mit R⁸SO₂Cl, oder durch Umsetzung der Verbindung (IIac) mit der Verbindung (XIb) oder Umsetzen der Verbindung (IIbc) mit der Verbindung (XIa) unter Erhalt der Verbindung (IVaa), diese dann mit der Verbindung (IX) umsetzt, unter Erhalt der Verbindung (IVab), diese dann halogeniert oder mit R⁸SO₂Cl umsetzt.
Unter den Ausgangsmaterialien der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung (IVb) nach den im Reaktionsschema (10) dargestellten Verfahren hergestellt werden. Reaktionsschema (10)
worin A, B, E, Y, Z, R¹, R², R³, R⁴, und R⁶ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Die Verbindung (IVb) kann hergestellt werden durch Entfernen der Schutzgruppe der Verbindung (IVbb) oder Umsetzen der Verbindung (IIa) mit der Verbindung (XIId). Das Zwischenprodukt (IVbb) kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (IIb) mit der Verbindung (XIIb), Umsetzen der Verbindung (IVa) mit der Verbindung (XIIa), Umsetzen der Verbindung (IVba) mit der Verbindung (IX) oder Umsetzen der Verbindung (IIa) mit der Verbindung (XIIc).
Unter den Ausgangsmaterialien der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung (VIa) nach den im Reaktionsschema (11) dargestellten Verfahren hergestellt werden. Reaktionsschema (11)
worin A, B, E, X, Y, W, R¹, R², R³, R⁴, und R⁶ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Die Verbindung (IVa) kann hergestellt werden Umsetzen der Verbindung (IIb) mit der Verbindung (XIIIb), Umsetzen der Verbindung (IVa) mit der Verbindung (XIIIa), Umsetzen der Verbindung (VIaa) mit der Verbindung (IX), Umsetzen der Verbindung (IIa) mit der Verbindung (XIIIc), oder Umsetzen der Verbindung (IVb) mit der Verbindung (XIIId).
Unter den Ausgangsmaterialien der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung (VIb) nach den im Reaktionsschema (12) dargestellten Verfahren hergestellt werden. Reaktionsschema (12)
worin A, B, E, X, Y, W, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Die Verbindung (IVb) kann hergestellt werden Umsetzen der Verbindung (VIa) mit der Verbindung (XIVa), Umsetzen der Verbindung (IVa) mit der Verbindung (XIVb), Umsetzen der Verbindung (IIa) mit der Verbindung (XIVc), Umsetzen der Verbindung (IIb) mit der Verbindung (XIVd), Umsetzen der Verbindung (IVb) mit der Verbindung (XIVe) oder Umsetzen der Verbindung (IVba) mit der Verbindung (IX).
Unter den Ausgangsmaterialien der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung (VIII) nach den im Reaktionsschema (13) dargestellten Verfahren hergestellt werden. Reaktionsschema (13)
worin A, B, E, X, Y, W, Ar, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁸ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Die Verbindung (VIII) kann hergestellt werden Umsetzen der Verbindung (VIaa) mit der Verbindung (VIIa), Umsetzen der Verbindung (IIac) mit der Verbindung (IIIa), Umsetzen der Verbindung (VIba) mit der Verbindung (VIIb), Umsetzen der Verbindung (IIbc) mit der Verbindung (IIIb), Entfernen der Schutzgruppe aus der Verbindung (IVba) unter Erhalt der Verbindung (IVbc), ihre nachfolgende Umsetzung mit der Verbindung (Vb), oder Halogenieren der Verbindung (IVaa) oder ihre Umsetzung mit R⁸SO₂Cl unter Erhalt der Verbindung (IVac), und ihre nachfolgende Umsetzung mit der Verbindung (Va).
Die Umsetzungen der folgenden in den Reaktionsschemata (8) bis (13) beschriebenen Verbindungen, wie (VIaa) und (VIIa), (IIac) und (IIIa), (IIbc) und (IIIb), (VIba) und (VIIb), (IVbc) und (Vb), (IVac) und (Va), (IVb) und (XIVe), (IIb) und (XIVd), (IIa) und (XIVc), (VIa) und (XIVa), (IVa) und (XIVb), (IVa) und (XIIIa), (IIb) und (XIIIb), (IIa) und (XIIIc), (IVb) und (XIIId), (IIac) und (XIb), (IIa) und (XIb), (IIbc) und (XIa), (IIb) und (XIa), (IIb) und (XIIb), (IVa) und (XIIa), (IIa) und (XIIc), (IIa) und (XIId), (IIac) und (Xa), (IIa) und (Xa), (IIac) und (Xb), (VIaa) und (IX), (VIba) und (IX), (IVaa) und (IX), (IIbc) und (IX), können unter Bedingungen durchgeführt werden, die denen des Reaktionsschemas (1) ähnlich sind. Die Umsetzungen können auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Im Mol-Verhältnisse dieser Verbindungen können gegebenenfalls festgelegt werden, können aber in einem Bereich von 0,01 : 1 bis 1 : 0,1 liegen.
Die Zwischenprodukte (IVba), (IVbc), (VIaa) und (VIba), die in den Reaktionsschemata (10) bis (13) angegeben sind, können nach den in den Reaktionsschemata (14) bis (16) angegebenen Verfahren hergestellt werden. Reaktionsschema (14)
worin A, B, Y, Z, R¹, R², R⁴ und R⁶ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Die Verbindung (IVba) kann hergestellt werden Umsetzen der Verbindung (IIbc) mit der Verbindung (XIIb), Umsetzen der Verbindung (IVac) mit der Verbindung (XIIa), oder Umsetzen der Verbindung (IIac) mit der Verbindung (XIIc).
Die Verbindung (IVbc) kann hergestellt werden Umsetzen der Verbindung (IIac) mit der Verbindung (XIId), oder durch Umsetzen der Verbindung (IIac) mit der Verbindung (XIIc), unter Erhalt der Verbindung (IVba) und nachfolgendes Entfernen der Schutzgruppe. Reaktionsschema (15)
worin A, B, X, Y, W, R¹, R², R⁴ und R⁶ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Die Verbindung (VIaa) kann hergestellt werden Umsetzen der Verbindung (IIbc) mit der Verbindung (XIIIb), Umsetzen der Verbindung (IVac) mit der Verbindung (XIIIa), oder Umsetzen der Verbindung (IIac) mit der Verbindung (XIIIc) oder Umsetzen der Verbindung (IVbc) mit der Verbindung (XIIId). Reaktionsschema (16)
worin A, B, X, Y, W, R¹, R², R⁴, R⁵ und R⁶ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Die Verbindung (VIba) kann hergestellt werden Umsetzen der Verbindung (VIaa) mit der Verbindung (XIVa), Umsetzen der Verbindung (IVac) mit der Verbindung (XIVb), Umsetzen der Verbindung (IIac) mit der Verbindung (XIVc), Umsetzen der Verbindung (IIbc) mit der Verbindung (XIVd) oder Umsetzen der Verbindung (IVbc) mit der Verbindung (XIVe).
Die Umsetzungen der folgenden Verbindungen, die in den Reaktionsschemata (14) bis (16) angegeben sind, d. h., (IIac) und (XIIc), (IIac) und (XIId), (IIbc) und (XIIb), (IVac) und (XIIa), (IVac) und (XIIa), (IVac) und (XIIIa), (IIbc) und (XIIIb), (IIac) und (XIIIc), (IVbc) und (XIIId), (VIaa) und (XIVa), (IVac) und (XIVb), (IIac) und (XIVc), (IIbc) und (XIVd) und (IVbc) und (XIVe), können unter Bedingungen durchgeführt werden, die denen des Reaktionsschemas (1) ähnlich sind. Außerdem können die Reaktionen auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Mol-Verhältnisse der Verbindungen können gegebenenfalls festgesetzt werden, sie können aber innerhalb eines Bereichs von 0,1 : 1 bis 1 : 0,1 liegen.
Die im Reaktionsschema (17) dargestellten Verfahren können als Verfahren zur Herstellung der Benzimidazol-Struktur verwendet werden. Reaktionsschema (17)
worin E, Y, R¹, R² und R³ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, E¹ eine Einfachbindung oder eine Methylengruppe ist, die gegebenenfalls durch eine C₁-C₄-Alkylgruppe substituiert sein kann, J AOH, AY, ANR⁶H, ANR⁶Z, ANR⁶BY, ANR⁶BOH, ANR⁶BNR⁴H, ANR⁶BNR⁴Z, ANR⁶BNR⁴C(=X)W, ANR⁶BNR⁴C(=X)NR⁵H oder ANR⁶BNR⁴C(=X)NR⁵DAr ist (worin A, B, D, X, Y, Z, W, Ar, R⁴, R⁵ und R⁶ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen), und G COOH, COCl, COBr, CONH₂, CSNH₂, CHO, CN, COOR⁹ (worin R⁹ eine C₁-C₄-Alkylgruppe, eine C₁-C₄-Acylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe ist), C(=NH)OR¹⁰, CH(OR¹⁰)₂ (worin R¹⁰ eine C₁-C₄-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe ist) oder CONHNHR⁹ (worin R⁹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt) ist.
Das Benzimidazol-Derivat der Formel (XVc) kann hergestellt werden durch Kondensieren des Diaminobenzol-Derivats der Formel (XVa) mit der Verbindung (XVI). Außerdem kann das Benzimidazol-Derivat der Formel (XVd) durch Kondensieren des Diaminobenzol-Derivats der Formel (XVb) mit der Verbindung (XVI) hergestellt werden, oder durch Umsetzen der Verbindung (XVc) mit der Verbindung (IX). Das Zwischenprodukt (XVb) kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (XVa) mit der Verbindung (IXa) oder durch Kondensieren der Verbindung (IXa) unter reduzierenden Bedingungen.
Im Hinblick auf die Herstellungsbedingungen kann auf die Methoden hingewiesen werden, die z. B. beschrieben sind in J. Org. Chem., 28, 1931 (1963); J. Chem. Soc., 2238 (1953); J. Am. Chem. Soc., 77, 5652 (1955); J. Chem. Soc., 673 (1956); J. Am. Chem. Soc., 73, 5907 (1951); J. Am. Chem. Soc., 70, 2415 (1948); J. Chem. Soc., 625 (1943); Khim. Geterotsikl. Soedin., 5, 684 (1982); J. Org. Chem. 56(6), 2260 (1991); Synth. Commnn., 16(1), 35 (1986); Khim. Geterotsikil. Soedin., 71 (1980); J. Chem. Soc. C., 20 (1967); Chim. Ther., 2, 95 (1967); J. Org. Chem., 27, 2163 (1962); Chem. Pharm. Bull., 12, 773 (1964); J. Chem. Soc., 2296 (1959); J. Am. Chem. Soc., 79, 4391 (1957); J. Chem. Soc., 1401 (1949).
Durch die vorstehenden Verfahren können die Verbindungen (IIaa), (IIac), (IIbc), (IIba), (IVac), (IVaa), (IVbc), (IVba), (VIaa), (VIba) und (VIII) direkt aus der Verbindung (XVa) hergestellt werden. Außerdem können die Verbindungen (IIa), (IIb), (IIbb), (IVa), (IVab), (IVbb), (IVb), (VIa), (VIb) und (I) direkt aus der Verbindung (XVb) hergestellt werden.
Zur Herstellung der Verbindungen (XVa) und (XVb) können die im Reaktionsschema (18) dargestellten Verfahren verwendet werden. Reaktionsschema (18)
worin E, Y, R¹, R² und R³ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Die Verbindung (XVa) kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (XVIIa) mit Ammoniak unter Erhalt der Verbindung (XVIIb), und ihre nachfolgende Reduktion. Außerdem kann die Verbindung (XVb) hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XVIIa) mit der Verbindung (IXb) unter Erhalt der Verbindung (XVIIc) und ihre nachfolgende Reduzierung.
Wie vorstehend beschrieben, haben die Erfinder der vorliegenden Anmeldung gefunden, dass die Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung hervorragende Verbindungen als starkes antiallergisches Mittel sind, und nicht nur als wirksamer Bestandteil für ein vorbeugendes oder heilendes Mittel für Pollinosis, Urtikaria, atopische Dermatitis, allergische Rhinitis und Asthma usw., sondern auch wirksam gegen andere mit Substanz P in Verbindung stehenden Erkrankungen, z. B. Augenkrankheiten, wie z. B. Konjunktivitis und Frühjahrskatarrh; entzündliche Erkrankungen, wie z. B. chronische rheumatoide Arthiritis; Schmerzen, wie z. B. Migräne, Kopfschmerzen, Zahnschmerzen und verschiedene Krankheiten begleitende Schmerzen; gastrointestinale Erkrankungen, wie z. B. Colitis ulcerosa und Crohn-Krankheit; und psychische Krankheiten, wie z. B. Depressionen und Dysthymia. Die vorliegende Erfindung stellt somit eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung in einer zur Behandlung dieser Erkrankungen wirksamen Menge enthält.
Die Art der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung kann eine parenterale Verabreichung durch eine Injektion sein (hypodermische, intravenöse, intramuskuläre oder intraperitoneale Injektion), eine Salbe, ein Suppositorium oder ein Aerosol, oder eine orale Verabreichung als Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pillen, Sirup, Flüssigkeit, Emulsion oder Suspension.
Die pharmakologischen oder veterinär-medizinischen Zusammensetzungen, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung enthalten, enthalten die Verbindung der vorliegenden Erfindung in einer Menge von ca. 0,01 bis 99,5%, vorzugsweise von 0,1 bis 30%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Zusätzlich zu der erfindungsgemäßen Verbindung können andere pharmakologische oder veterinärmedizinisch wirksame Verbindungen in der Zusammensetzung eingearbeitet sein. Eine solche Zusammensetzung kann eine Vielzahl von Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten. Die wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung beträgt üblicherweise ca. 0,003 bis 1,5 g, vorzugsweise ca. 0,01 bis 0,6 g, pro Erwachsener pro Tag, obwohl die klinische Dosis vom Alter, Gewicht, der Empfindlichkeit und dem Zustand des Patienten abhängt. Wenn erforderlich, kann die Dosis jedoch außerhalb des vorstehend angegebenen Bereichs liegen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in verschiedenen Formulierungen, die für eine Verabreichung geeignet sind, gemäß pharmazeutisch üblicher Methoden formuliert werden.
Tabletten, Kapseln, Granulate oder Pillen für eine orale Verabreichung können so durch Verwendung eines Trägers, wie z. B. Zucker, Lactose, Glucose, Stärke oder Mannit; eines Binders, wie z. B. Hydroxypropylcellulose, Sirup, Gummiarabikum, Gelatine, Sorbit, Tragacantgummi, Methylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; eines Zerfallsmittels, wie z. B. Stärke, Carboxymethylcellulose oder seines Calciumsalzes, mikrokristalline Cellulose oder Polyethylenglykol; einem Glanzmittel, wie z. B. Talk, Magnesium oder Calciumstearat oder Siliciumdioxid; oder einem Schmiermittel, wie z. B. Natriumlaurat oder Glycerin, hergestellt werden.
Injektionen, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupe oder Aerosole können hergestellt werden unter Verwendung eines Lösungsmittels für den aktiven Bestandteil, wie z. B. Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol oder Polyethylenglykol; einem oberflächenaktiven Mittel, wie z. B. Sorbitan, Fettsäureester, einem Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, einem Polyoxyethylenfettsäureester, einem Polyoxyethylenether eines hydrierten Castoröls oder Lecithin; eines Suspensionsmittels, wie z. B. eines Cellulose-Derivats, wie z. B. ein Natriumsalz von Carboxymethyl oder Methylcellulose, oder einem natürlichen Kautschuk, wie z. B. Tragacantgummi oder Gummiarabikum; oder einem Konservierungsmittel, wie z. B. eines Paraoxybenzoesäureesters, Benzalkoniumchlorids oder eines Salzes von Sorbinsäure. Salben für eine perkutane Absorption können hergestellt werden unter Verwendung von weißem weichem Paraffin, flüssigem Paraffin, einem höheren Alkohol, Makrogol-Salbe, hydrophiler Salbe oder einem Träger von einem wässerigen Gel-Typ.
Suppositorien können hergestellt werden z. B. unter Verwendung von Kakaobutter, Polyethylenglykol, Lanolin, Fettsäuretriglycerid, Kokosnussbutter oder Polyethylensorbitanester (Polysorbat).
BESTE FORM ZUR AUSFÜHRUNG DER ERFINDUNG
BEISPIELE
Die vorliegende Erfindung wird nun näher unter Bezugnahme auf Beispiele (einschließlich von Herstellungsbeispielen, Formulierungsbeispielen und Testbeispielen) beschrieben. Es versteht sich jedoch von selbst, dass die vorliegende Erfindung keinesfalls auf diese spezifischen Beispiele beschränkt ist.
Das Symbol "m.p." bedeutet "Schmp." (Schmelzpunkt).
BEZUGSBEISPIEL 1
N-Methyl-N-(benzimidazol-2-yl)-N'-methyl-N'-t-butoxycarbonyl-1,3-propylendiamin
Eine Lösung aus 1,1 g 2-Chlorbenzimidazol und 1,6 g N,N'-Dimethyl-1,3-propylendiamin wurde bei einer Temperatur von 120 bis 130°C 2 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Lösung mit 50 ml Chloroform verdünnt und mit 30 ml einer wässerigen 1 N Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Es wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Chloroform gelöst, und 5 g Di-t-butyldicarbonat wurden dazu gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang stehen gelassen und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Diethylether umkristallisiert, um 2,1 g der vorstehend angegebenen Verbindung als hellbraune Kristalle erhalten.
BEZUGSBEISPIEL 2
N-Methyl-N-(benzimidazol-2-yl)-N'-methyl-N'-t-butoxycarbonyl-1,2-ethylendiamin
Auf gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 1 wurden 1,1 g der vorstehend angegebenen Verbindung als hellbraune Kristalle aus 1,0 g 2-Chlorbenzimidazol und 4,0 g N,N'-Dimethyl-1,2-ethylendiamin erhalten.
BEZUGSBEISPIEL 3
N-Methyl-N-(benzimidazol-2-yl)-N'-methyl-N'-t-butoxycarbonyl-1,3-propylendiamin
4,0 g 2-Chlorbenzimidazol wurden unter Kühlen mit Eis zu einer Lösung, die 5,0 g N,N'-Dimethyl-1,3-propylendiamin und 30 ml Ethanol enthielt, zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur zurückgebracht und über Nacht gerührt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Zum erhaltenen Rückstand wurden 50 ml Wasser und 50 ml Chloroform zugegeben, und Kaliumcarbonat wurde zugegeben, bis die Mischung basisch wurde. Die organische Schicht wurde genommen und über wasserfreiem Kaliumsulfat getrocknet, und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum erhaltenen Rückstand wurden 50 ml Chloroform zugegeben, und 8 g Di-t-butyldicarbonat zu dieser Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Eluens: Ethylacetat/Ethanol = 9/1), um 7,0 g der oben angegebenen Verbindung als eine braune ölige Substanz zu erhalten.
BEZUGSBEISPIEL 4
N-Methyl-N-(benzimidazol-2-yl)methyl-N'-methyl-N'-t-butoxycarbonyl-1,2-ethylendiamin
Auf gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 3 wurden 6,5 g der vorstehend angegebenen Verbindung als orangefarbene ölige Substanz aus 8,0 g N,N'-Dimethyl-1,2-ethylendiamin und 5,0 g 2-Chlormethylbenzimidazol erhalten.
BEZUGSBEISPIEL 5
N-Methyl-N-(1-(4-fluorbenzyl)benzimidazol-2-yl)-N'-methyl-N'-t-butoxycarbonyl-1,3-propylendiamin
Eine Lösung, die 1,0 g N-Methyl-N-(benzimidazol-2-yl)-N'-methyl-N'-t-butoxycarbonyl-1,3-propylendiamin, 540 mg 4-Fluorbenzylchlorid, 3 g Kaliumcarbonat und 20 ml Dimethylformamid enthielt, wurde bei Raumtemperatur über Nacht unter Rührbedingungen umgesetzt. Danach wurde sie bei einer Temperatur von 50 bis 60°C 10 Stunden lang umgesetzt. Dann wurden 50 ml Wasser dazugegeben, und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat (3 × 30 ml) getrocknet und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Eluens: Ethylacetat) gereinigt, um 1,4 g der vorstehend angegebenen Verbindung als farblose ölige Substanz zu erhalten.
BEZUGSBEISPIEL 6
N-Methyl-N-(1-(4-fluorbenzyl)benzimidazol-2-yl)-N'-methyl-N'-t-butoxycarbonyl-1,2-ethylendiamin
Auf gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 5 wurden 1,3 g der vorstehend angegebenen Verbindung als schwach-gelbe ölige Substanz aus 1,0 g N-Methyl-N-(benzimidazol-2-yl)-N'-methyl-N'-t-butoxycarbonyl-1,3-ethylendiamin erhalten.
BEZUGSBEISPIEL 7
N-Methyl-N-(1-(4-fluorbenzyl)benzimidazol-2-yl)methyl-N'-methyl-N'-t-butoxycarbonyl-1,3-propylendiamin
Auf gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 5 wurden 5,0 g der vorstehend angegebenen Verbindung als schwach-gelbe ölige Substanz aus 6,5 g N-Methyl-N-(benzimidazol-2-yl)methyl-N'-methyl-N'-t-butoxycarbonyl-1,3-propylendiamin erhalten.
BEZUGSBEISPIEL 8
N-Methyl-N-(1-(4-fluorbenzyl)benzimidazol-2-yl)methyl-N'-methyl-N'-t-butoxycarbonyl-1,2-ethylendiamin
Auf gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 5 wurden 6,1 g der vorstehend angegebenen Verbindung als schwach-gelbe ölige Substanz aus 6,0 g N-Methyl-N-(benzimidazol-2-yl)-N'-methyl-N'-t-butoxycarbonyl-1,2-ethylendiamin erhalten.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 1
N-Methyl-N-(1-(4-fluorbenzyl)benzimidazol-2-yl)-N'-methyl-N'-(3,5-bis(trifluormethyl)benzylaminocarbonyl)-1,3-propylendiaminhydrochlorid
2 ml Trifluoressigsäure wurden zu 1,3 g N-Methyl-N-(1-(4-fluorbenzyl)benzimidazol-2-yl)-N'-methyl-N'-t-butoxycarbonyl-1,3-propylendiamin zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Dann wurden 50 ml Wasser und 50 ml Chloroform und Kaliumcarbonat zugegeben, bis die Mischung basisch wurde. Die organische Schicht wurde genommen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und 970 mg einer farblosen öligen Substanz erhalten. Zu 300 mg dieser öligen Substanz wurden 370 mg Phenyl-N-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyl)carbamat zugegeben, und die Mischung 2 Stunden lang bei 120°C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die erhaltene ölige Substanz durch Silikagel-Säulenchromatographie (Eluens: Ethylacetat/Ethanol = 9/1) gereinigt, um 500 mg einer farblosen öligen Substanz zu erhalten. 250 mg dieser öligen Substanz wurden in 3 ml Ethanol gelöst und 1 ml 28% Chlorwasserstoff-Ethanol zugegeben. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde aus Diethylether umkristallisiert, um 280 mg der vorstehend angegebenen Verbindung als farblose Kristalle zu erhalten (Schmp. 170,0 bis 172,0°C).
HERSTELLUNGSBEISPIEL 2
N-Methyl-N-(1-(4-fluorbenzyl)benzimidazol-2-yl)-N'-methyl-N'-(3,5-bis(trifluormethyl)benzylaminocarbonyl)-1,2-ethylendiaminhydrochlorid
Auf gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 wurde die vorstehend angegebene Verbindung als farblose Kristalle aus N-Methyl-N-(1-(4-fluorbenzyl)benzimidazol-2-yl)-N'-methyl-N'-t-butoxycarbonyl-1,2-ethylendiamin erhalten (Schmp. 182,0 bis 185,0°C).
HERSTELLUNGSBEISPIEL 3
N-Methyl-N-(1-(4-fluorbenzyl)benzimidazol-2-yl)methyl-N'-methyl-N'-(3,5-bis(trifluormethyl)benzylaminocarbonyl)-1,3-propylendiaminhydrochlorid
Auf gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 wurde die vorstehend angegebene Verbindung als blassgelbe ölige Substanz aus N-Methyl-N-(1-(4-fluorbenzyl)benzimidazol-2-yl)methyl-N'-methyl-N'-t-butoxycarbonyl-1,3-propylendiamin erhalten.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 4
N-Methyl-N-(1-(4-fluorbenzyl)benzimidazol-2-yl)methyl-N'-methyl-N'-(3,5-bis(trifluormethyl)benzylaminocarbonyl)-1,2-ethylendiaminhydrochlorid
Auf gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 wurde die vorstehend angegebene Verbindung als farblose Kristalle aus N-Methyl-N-(1-(4-fluorbenzyl)benzimidazol-2-yl)methyl-N'-methyl-N'-t-butoxycarbonyl-1,2-ethylendiamin erhalten (Schmp. 144,0 bis 145,0°C).
HERSTELLUNGSBEISPIELE 5 BIS 13

Auf gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 wurden die in Tabelle 2 angegebenen Verbindungen in Form ihrer Hydrochloride hergestellt. Tabelle 2

FORMULIERUNGSBEISPIEL 1 Tabletten

Verbindung der vorliegenden Erfindung	10 g
Lactose	260 g
Mikrokristalline Cellulose	600 g
Maisstärke	350 g
Hydroxypropylcellulose	100 g
CMC-Ca	150 g
Magnesiumstearat	30 g
Gesamt	1.500 g

Die vorstehenden Bestandteile wurden mittels einer konventionellen Methode gemischt und in 10.000 zuckerbeschichtete Tabletten verarbeitet, die 1 mg des aktiven Bestandteils pro Tablette enthielten. FORMULIERUNGSBEISPIEL 2 Kapseln

Verbindung der vorliegenden Erfindung 10 g

Lactose 440 g

Mikrokristalline Cellulose 1.000 g

Magnesiumstearat 50 g

Gesamt 1.500 g
Die vorstehenden Bestandteile wurden mittels einer konventionellen Methode gemischt und in Gelatinekapseln eingefüllt und 10.000 Kapseln erhalten, die 1 mg des aktiven Bestandteils pro Kapsel enthielten. FORMULIERUNGSBEISPIEL 3 Weichkapseln

Verbindung der vorliegenden Erfindung 10 g

PEG 400 479 g

Gesättigtes Fettsäuretriglycerid 1.500 g

Pfefferminzöl 1 g

Polysorbat 80 10 g

Gesamt 2.000 g
Die vorstehenden Bestandteile wurden gemischt und dann nach einer konventionellen Methode in Nr. 3-Weich-Gelatinekapseln eingefüllt und 10.000 Weichkapseln erhalten, die 1 mg des aktiven Bestandteils pro Kapsel enthielten. FORMULIERUNGSBEISPIEL 4 Salbe

Verbindung der vorliegenden Erfindung 1,0 g

Flüssiges Paraffin 10,0 g

Cetanol 20,0 g

Weißes Weichparaffin 68,4 g

Ethylparaben 0,1 g

1-Menthol 0,5 g

Gesamt 100,0 g
Die vorstehenden Bestandteile wurden mittels einer konventionellen Methode gemischt, um eine 1%ige Salbe zu erhalten. FORMULIERUNGSBEISPIEL 5 Suppositorien

Verbindung der vorliegenden Erfindung 1 g

Witepsol H15 478 g

Witepsol W35 520 g

Polysorbat 80 1 g

Gesamt 1.000 g
Die vorstehenden Bestandteile wurden mittels einer konventionellen Methode schmelzgemischt und in einen Suppositorien-Behälter gegossen, gefolgt von Kühlen und Verfestigung, und 1.000 Stück eines 1 g-Suppositoriums, das 1 mg des aktiven Bestandteils enthielt, erhalten. FORMULIERUNGSBEISPIEL 6 Injektionslösung

Verbindung der vorliegenden Erfindung 1 mg

Destilliertes Wasser zur Injektion 5 ml
Die Injektionslösung wird, wann immer sie gebraucht wird, durch Lösen der Verbindung in destilliertem Wasser hergestellt.
TESTBEISPIELE
Inhibitorische Wirkung auf die Substanz P und Histamin-induzierte Kontraktion des isolierten Meerschweinchen-Ileums.
Verbindung
Die Testverbindungen wurden gelöst und in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) verdünnt. Substanz P (SP, Peninsula Laboratories oder Peptide Institute) und Histamindihydrochlorid (Wako Pure Chemicals) wurden gelöst und in destilliertem Wasser verdünnt. Der Gehalt an DMSO im organischen Bad überstieg nicht 0,25% V/V.
Verfahren
Männliche Hartley-Meerschweinchen (300 bis 400 g) wurden durch einen Schlag auf den Kopf getötet. Das Ileum wurde entfernt und die Ileum-Streifen (15 bis 20 mm) unter 0,5 g Spannung in einem organischen Bad (20 ml), das eine modifizierte Tyrode-Lösung enthielt, die bei 30°C gehalten wurde und mit 95% O₂ + 5% CO₂ belüftet wurde, suspendiert und die Reaktionen wurden isotonisch aufgezeichnet. Die Gewebe wurden 15 Minuten lang equilibriert und dann die konstanten Reaktionen gegenüber Histamin (1 μMol) erhalten. Dann wurde die Substanz P- (0,01 μM) oder Histamin- (0,1 μMol) induzierte Kontraktion nach 5 Minuten Inkubation mit oder ohne Testverbindungen erhalten. Die zusammenziehenden Reaktionen gegenüber Substanz P oder Histamin mit den Testverbindungen wurden als Prozent der Reaktionen ohne Testverbindung ausgedrückt. IC₅₀ war die Konzentration der Testverbindung, die erforderlich war, um 50% der durch die Substanz P oder Histamin verursachten zusammenziehenden Reaktion zu verhindern. Die Verbindungsnummern der getesteten Verbindungen entsprechen den Nummern der Herstellungsbeispiele.
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen antagonistische Wirkungen gegenüber der Substanz P und sind als antiallergische Mittel geeignet.

Claims

Benzimidazol-Derivat der Formel (I) oder seiner Salze:
worin A eine Einfachbindung oder eine C₁-C₂-Alkylengruppe (diese Alkylengruppe kann gegebenenfalls durch eine lineare, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe substituiert sein) ist, R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine lineare, verzweigte oder cyclische C₁-C₄-Alkylgruppe (diese Alkylgruppe kann gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituiert sein) ist, B eine C₂-C₃-Alkylengruppe (diese Alkylengruppe kann gegebenenfalls durch eine lineare, verzweigte oder cyclische C₁-C₄-Alkylgruppe substituiert sein) ist, X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR⁷ bedeutet (worin R⁷ eine Nitrogruppe, eine Cyangruppe oder eine lineare, verzweigte oder cyclische C₁-C₄-Alkoxygruppe ist), jeder der Reste R¹ und R², die unabhängig voneinander sind, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine lineare, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe oder eine lineare, verzweigte oder cyclische C₁-C₄-Alkoxygruppe bedeutet, E eine C₁-C₂-Alkylengruppe ist (diese Alkylengruppe kann gegebenenfalls durch eine lineare, verzweigte oder cyclische C₁-C₄-Gruppe substituiert sein), R³ eine Phenylgruppe ist (diese Phenylgruppe kann gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine lineare, verzweigte oder cyclische C₁-C₄-Alkylgruppe oder eine lineare, verzweigte oder cyclische C₁-C₄-Alkoxygruppe substituiert sein), eine lineare, verzweigte oder cyclische C₁-C₄-Alkoxygruppe oder eine Benzyloxygruppe, jeder der Reste R⁴ und R⁵, die unabhängig voneinander sind, ein Wasserstoffatom oder eine lineare, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe bedeuten (diese Alkylgruppe kann gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituiert sein), D eine C₁-C₂-Alkylengruppe ist (diese Alkylengruppe kann gegebenenfalls durch eine lineare, verzweigte oder cyclische C₁-C₄-Alkylgruppe substituiert sein), und Ar eine Phenylgruppe ist (diese Phenylgruppe kann gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine lineare, verzweigte oder cyclische C₁-C₄-Alkylgruppe, eine lineare, verzweigte oder cyclische C₁-C₄-Alkoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe substituiert sein).
Verbindung oder ihre Salze, worin A eine Einfachbindung, CH₂, CHMe, CH₂CH₂ oder CH₂CHMe, B CH₂CH₂, CH₂CHMe, CHMeCH₂, CHMeCHMe, CH₂CH₂CH₂, CHMeCH₂CH₂, CH₂CH₂CHMe, CHMeCHMeCH₂, CHMeCH₂CHMe, CH₂CHMeCHMe und CHMeCHMeCHMe, D CH₂, CHMe, CH₂CH₂ oder CH₂CHMe, E CH₂, CHMe, CH₂CH₂ oder CH₂CHMe, Ar Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Iodphenyl, 3-Iodphenyl, 4-Iodphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,5- Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-Dibromphenyl, 2,4-Dibromphenyl, 2,5-Dibromphenyl, 2,6-Dibromphenyl, 3,4-Dibromphenyl, 3,5-Dibromphenyl, 2,4-Diiodphenyl, 2,4-Diiodphenyl, 2,5-Diiodphenyl, 2,6-Diiodphenyl, 3,4-Diiodphenyl, 3,5-Diiodphenyl, 2,3-Bis(trifluormethyl)phenyl, 2,4-Bis(trifluormethyl)phenyl, 2,5-Bis(trifluormethyl)phenyl, 2,6-Bis(trifluormethyl)phenyl, 3,4-Bis(trifluormethyl)phenyl, 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl und 2-Chlor-5-trifluormethylphenyl, vorzugsweise Phenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 2,5-Dichlorphenyl und 2-Chlor-5-trifluormethylphenyl ist, X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, N-CN, N-NO₂, N-OMe, N-OEt oder N-OBu ist, jeder der Reste R¹ und R² ein Wasserstoffatom, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, c-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, c-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, c-Propoxy, n-Butoxy, t-Butoxy, s-Butoxy, t-Butoxy und c-Butoxy, R³ Phenyl, i-Propoxy, c-Propoxy, n-Butoxy, t-Butoxy, s-Butoxy, t-Butoxy und c-Butoxy, R³ ist Phenyl, 4-Fhorphenyl, 4-Chlorphenyl, Methoxy, Ethoxy und Benzyloxy, jeder von R⁴ und R⁵ ist ein Wasserstoffatom, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, c-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, c-Butyl oder Benzyl und R⁶ ein Wasserstoffatom, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, c-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, c-Butyl oder Benzyl ist.
Verbindung oder ihre Salze nach Anspruch 2, worin X ein Sauerstoffatom ist.
Verbindung oder ihre Salze nach Anspruch 3, worin jeder der Reste R¹ und R² ein Wasserstoffatom ist.
Verbindung oder ihre Salze nach Anspruch 1, worin A ein Einfachbindung oder CH₂ ist, B CH₂CH₂ oder CH₂CH₂CH₂ ist, D CH₂, CHMe oder CH₂CH₂ ist, E CH₂ oder CH₂CH₂ ist, Ar Phenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 2,5-Dichlorphenyl oder 2-Chlor-5-trifluormethylphenyl ist, X ein Sauerstoffatom ist, oder jeder der Reste R¹ und R² ein Wasserstoffatom ist, R³ 4-Fhorphenyl oder Ethoxy ist, jeder der Reste R⁴ und R⁵ ein Wasserstoffatom, Methyl oder Benzyl ist, R⁶ ein Wasserstoffatom, Methyl oder Benzyl ist.
Verbindung oder ihre Salze nach Anspruch 5, worin E CH₂ ist und R³ eine 4-Fluorphenylgruppe ist.
Verbindung oder ihre Salze nach Anspruch 6, worin Ar 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl ist.
Mittel zur Behandlung von allergischen Erkrankungen, die die in Anspruch 1 definierte Verbindung oder ihre Salze enthält.
Verwendung eines Benzimidazol-Derivats nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von mit Substanz P verbundenen Erkrankungen.
Verwendung nach Anspruch 9, worin die Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pollinosis, Urtikaria, atopische Dermatitis, allergische Rhinitis und Asthma, oder aus der Gruppe, bestehend aus Konjunktivitis, Frühjahrskatarrh, chronischer rheumatoider Arthritis, Migräne, Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Colitis ulcerosa, Crohn-Krankheit, Depression und Dysthymia.