DE19916460A1 - Substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung - Google Patents

Substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung

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Abstract

Verbindungen der allgemeinen Formel Ia oder Ib DOLLAR F1 worin DOLLAR A R·1· Wasserstoff, verzweigtes und unverzweigtes C¶1¶-C¶6¶-Alkyl, wobei ein C-Atom des Alkyl-Restes noch OR·5· (wobei R·5· Wasserstoff oder C¶1¶-C¶4¶-Alkyl bedeutet) oder eine Gruppe NR·8·R·9·, wobei R·8· und R·9· unabhängig voneinander Wasserstoff oder C¶1¶-C¶4¶-Alkyl bedeuten und NR·8·R·9· zusammen ein zyklisches Amin mit 4 bis 8 Ringatomen sein kann, wobei der Ring noch ein Rest R·6· tragen kann, der unabhängig von R·2· dieselbe Bedeutung wie R·2· annehmen kann und DOLLAR A R·4· Wasserstoff, verzweigtes und unverzweigtes C¶1¶-C¶6¶-Alkyl, Chlor, Brom, Fluor, Nitro, Cyano, NR·8·R·9·, NH-CO-R·10·, OR·8·, wobei R·8· und R·9· unabhängig voneinander Wasserstoff oder C¶1¶-C¶4¶-Alkyl bedeuten und NR·8·R·9· zusammen ein zyklisches Amin mit 4 bis 8 Ringatomen sein kann, wobei der Ring noch einen Rest (verzweigtes und unverzweigtes C¶1¶-C¶6¶Alkyl, C¶3¶-C¶7¶-Cycloalk-C¶1¶-C¶4¶-Alkyl, CO-R·41·, COOR·41· und Phenyl) tragen kann, und R·10· Wasserstoff, C¶1¶-C¶4¶-Alkyl oder Phenyl bedeuten kann und R·41· dieselben Bedeutungen wie R·21· annehmemen kann, DOLLAR A A einen gesättigten oder einfach ungesättigten heterozyklischen, 4- bis 8-gliedrigen Ring, der ein oder zwei...

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Benzimidazole, ihre Herstellung und die Verwendung als Inhibitoren des Enzyms Poly(ADP-ribose)polymerase oder PARP (EC 2.4.2.30) zur Herstel­ lung von Arzneimitteln.
Poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) bzw. wie es auch genannt wird Poly(ADP-ribose)synthase (PARS) stellt ein regulatorisches Enzym dar, das in Zellkernen gefunden wird (K. Ikai et al., J. Histochem. Cytochem. 1983, 31, 1261-1264). Man nimmt an, daß PARP eine Rolle bei der Reparatur von DNA-Brüchen spielt (M. S. Satoh et al., Nature 1992, 356, 356-358). Schädigungen oder Brüche der DNA-Stränge aktivieren das Enzym PARP, das, wenn es aktiviert ist, die Übertragung von ADP-Ribose aus NAD katalysiert (S. Shaw, Adv. Radiat. Biol., 1984, 11, 1-69). Dabei wird Nikotin­ amid aus NAB freigesetzt. Nikotinamid wird unter Verbrauch des Energieträgers ATP von anderen Enzymen wieder in NAD umgewandelt. Eine Überaktivierung von PARP hätte dementsprechend einen un­ physiologisch hohen Verbrauch von ATP zur Folge und dies führt im Extremfall zu Zellschädigungen und Zelltod.
Es ist bekannt, daß Radikale wie Superoxid-Anion, NO und Wasser­ stoffperoxid in Zellen zu DNA-Schädigungen führen können und damit PARP aktivieren. Die Bildung von großen Mengen an Radikalen wird bei eine Reihe von pathophysiologischen Zuständen beobachtet und man geht davon aus, daß diese Anhäufung von Radikalen zu den beobachteten Zell- bzw. Organschäden führen oder beitragen. Dazu zählt von zum Beispiel ischämische Zustände von Organen wie im Schlaganfall, Herzinfarkt (C. Thiemermann et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 679-683) oder Ischämie der Nieren, aber auch Reperfusionsschäden wie sie zum Beispiel nach der Lyse von Herzinfarkt auftreten (s. oben: C. Thiemermann et al.). Die Hemmung von dem Enzym PARP könnte demzufolge ein Mittel sein, um diese Schäden zum mindestens zum Teil zu verhindern oder abzu­ mildern. PARP-Inhibitoren könnten somit ein neues Therapieprinzip zur Behandlung von eine Reihe von Krankheiten darstellen.
Das Enzym RARP beeinflußt die Reparatur von DNA-Schäden und könnte somit auch in der Therapie von Krebs-Erkrankungen eine Rolle spielen, da in Kombination mit cytostatisch wirksamen Stoffen ein höheres Wirkpotential gegenüber Tumorgewebe be­ obachtet wurde (G. Chen et al. Cancer Chemo. Pharmacol. 1988, 22, 303).
Nicht limitierende Beispiele für Tumoren sind Leukämie, Glio­ blastome, Lyrnphome, Melanome, Mama- und Cervicalkarzinome.
Zudem wurde gefunden, daß PARP-Inhibitoren immunosuppressive Wirkung zeigen können (D. Weltin et al. Int. J. Immunopharmacol. 1995, 17, 265-271).
Es wurde ebenfalls entdeckt, daß PARP bei immunologischen Erkrankungen bzw. Krankheiten, in denen das Immunsystem eine wichtige Rolle spielt, wie zum Beispiel rheumatoide Arthritis und septischer Schock, involviert ist, und daß PARP-Inhibitoren einen günstigen Effekt auf den Krankheitsverlauf zeigen können (H. Kröger et al. Infammation 1996, 20, 203-215; W. Ehrlich et al. Rheumatol. Int. 1995, 15, 171-172; C. Szabo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 3867-3872; S. Cuzzocrea et al. Eur. J. Pharmacol. 1998, 342, 67-76).
Unter PARP im Sinne dieser Erfindung werden auch Isoenzyme des oben beschriebenen PARP-Enzyms verstanden.
Weiterhin zeigte der PARP-Inhibitor 3-Aminobenzamid protektive Effekte in einem Model für den Kreislaufschock (S. Cuzzocrea et al., Br. J. Pharmacol. 1997, 121, 1065-1074).
Außerdem ist PARP bei Diabetes mellitus involviert (V. Burkhart et al., Nature Medicine, 1999, 5314-19).
Benzimidazole sind vielfach beschrieben worden.
Die Synthese von 2-Phenyl-benzimidazyl-4-amiden, die am Amid-Rest noch eine substituierte Alkyl-Kette tragen, und die cytotoxische Wirkung haben sollen, sind in J. Med. Chem. 1990, 33, 814-819 aufgeführt. In WO 97/04 771 sind Benzimidazol-4-amide aufgeführt, die das PARS hemmen. Insbesondere sind Derivate dort als wirksam beschrieben, die einen Phenyl-Ring in 2-Stellung tragen, wobei der Phenyl-Ring noch mit einfachen Substituenten wie Nitro, Methoxy und CF3, substituiert sein kann. Obwohl diese Substanzen zum Teil gute Hemmung des Enzyms PARP zeigen, haben die dort beschrieben Derivate den Nachteil, daß sie nur gering oder keine Löslichkeit in wäßrigen Lösungen zeigen und somit nicht als wäßrige Lösung appliziert werden können.
Benzimidazole, die in 2-Stellung ein Piperidin-Ring tragen, sind ebenfalls bereits beschrieben worden. So sind in J. Het. Chem. 1987, 24, 31 Derivate als Antihistaminika hergestellt worden. In J. Het. Chem. 1995, 32, 707 und J. Het. Chem. 1989, 26, 541 sind analoge Verbindungen mit der gleichen Verwendung beschrieben worden. In EP 818454 sind 2-Piperidinylbenzimidazole als Antihistaminika und in WO 9736554 als Mittel gegen Hepatitis erwähnt. Ebenfalls in CA 80, 146143, Fr. 2103639 und in Khim. Geterotsikl. Soedin 1974, 1, 104, sind Derivate aufgeführt.
Allerdings ist die Bedeutung von Substituenten am Phenylaromaten im Benzimidazolfragment nicht untersucht worden. Des weiteren sind solche Benzimidazole, die einen 4- bis 8-gliedrigen Hetero­ zyklus, insbesondere einen Piperidin-Ring in 2-Stellung tragen, bisher nicht als PARP-Inhibitoren beschrieben worden.
In der vorliegenden Anmeldung wird nun der überraschende Befund beschrieben, daß, wenn man ein Carbonsäureamid-Rest am Benzimida­ zol-Aromaten einführt, Benzimidazole erhält, die neuartige und gut wirksame PARP-Inhibitoren darstellen, sofern sie in 2-Stel­ lung mit einem gesättigten Heterozyklus substituiert sind.
In einer Reihe von Therapien wie Schlaganfall werden die Wirk­ stoffe intravenös als Infusionslösung appliziert. Dazu ist es notwendig Substanzen, hier PARP-Inhibitoren, zur Verfügung zu haben, die ausreichende Wasserlöslichkeit bei physiologischen pH-Werten oder angenäherten pH-Werten (z. B. pH-Werten von 5-8) aufweisen, so daß eine Infusionslösung hergestellt werden kann. Viele der beschriebenen PARP-Inhibitoren, insbesondere die besser wirksamen PARP-Inhibitoren, haben jedoch den Nachteil, daß sie nur geringe oder keine Wasserlöslichkeit bei diesen pH-Werten zeigen und somit nicht für eine intravenöse Applikation in Frage kommen. Derartige Wirkstoffe können nur mit Hilfsstoffen, die die Wasserlöslichkeit vermitteln sollen, appliziert werden (vgl. WO 97/04 771). Diese Hilfsstoffe, zum Beispiel Polyethylenglykol und Dimethysulfoxid, verursachen häufig Nebeneffekte oder sind sogar unverträglich. Gut wirksame PARP-Inhibitoren mit ausrei­ chender Wasserlöslichkeit sind bisher nicht beschrieben worden.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß Benzimidazole, die am Imidazol-Ring einen Piperidin-Ring tragen, gut wirksame Inhibitoren darstellen und die durch den Einbau des aliphatischen Amin-Restes eine Salzbildung mit Säuren ermöglichen, das dadurch eine deutlich verbesserte Wasserlöslichkeit zeigen und somit die Herstellung einer Infusionslösung ermöglicht.
In der vorliegenden Erfindung werden neue Benzimidazole-Derivate der allgemeinen Formel I beschrieben, die gegenüber den bereits beschriebenen Verbindungen Vorteile zeigen und potente PARP-Inhi­ bitoren darstellen und zugleich auch ausreichende Wasserlöslich­ keit zeigen. Wird von Verbindungen der Formel I gesprochen, wer­ den darunter die Verbindungen der Formel Ia und Ib verstanden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte Benz­ imidazole der allgemeinen Formel I:
worin
R1 Wasserstoff, verzweigtes und unverzweigtes C1-C6-Alkyl, wobei ein C-Atom des Alkyl-Restes noch OR5 (wobei R5 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet) oder eine Gruppe NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeuten und NR8R9 zusammen ein zyklisches Amin mit 4 bis 8 Ringatomen sein kann, wobei der Ring noch ein Rest R6 tragen kann, der unabhängig von R2 dieselben Bedeutung wie R2 annehmen kann und
R4 Wasserstoff, verzweigtes und unverzweigtes C1-C6-Alkyl, Chlor, Brom, Fluor, Nitro, Cyano, NR8R9, NH-CO-R10, OR8, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeu­ ten und NR8R9 zusammen ein zyklisches Amin mit 4 bis 8 Ring­ atomen sein kann, wobei der Ring noch einen Rest (verzweigtes und unverzweigtes C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalk-C1-C4-Alkyl, CO-R41' COOR41 und Phenyl) tragen kann, und R10 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl bedeuten kann und R41 dieselben Bedeu­ tungen wie R21 annehmen kann,
A einen gesättigten oder einfach ungesättigten heterozykli­ schen, 4- bis 8-gliedrigen Ring, der ein oder zwei Stick­ stoff-Atome enthält, wobei zusätzlich noch ein Sauerstoff- oder Schwefel-Atom eingebaut sein kann, der durch die Substituenten R2 und R3 substituiert ist, wobei
R2 Wasserstoff, verzweigtes und unverzweigtes C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalk-C1-C4-Alkyl, CO-R21' COOR21 und Phenyl bedeuten kann, wobei R21 Wasserstoff, verzweigtes und unverzweigtes C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalk-C1-C4-Alkyl, Phen-C1-C4-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl und Phenyl bedeuten kann, und der jeweilige Phenylring seinerseits noch mit 1, 2 oder 3 der folgenden Resten substituiert sein kann: Chlor, Fluor, Brom, Jod, ver­ zweigtes und unverzweigtes C1-C4-Alkyl, Nitro, CF3, Cyano, NR8R9, NH-CO-R10, OR8, COOR10, SO2-C1-C4-Alkyl, SO2Ph, SO2NH, NHSO2-C1-C4-Alkyl, NHSO2Ph und CF3, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeuten und NR8R9 zusammen ein zyklisches Amin mit 4 bis 8 Ringatomen sein kann, wobei der Ring noch ein Rest verzweigtes und unver­ zweigtes C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalk-C1-C4-Alkyl, CO-R22' COOR22 (mit R22 gleich Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalk-C1-C4-Alkyl, Phen-C1-C4-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl und Phenyl) und Phenyl tragen kann, und R10 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl bedeuten, und
R3 Wasserstoff, verzweigtes und unverzweigtes C1-C6-Alkyl, gege­ benenfalls durch C1-C6-Alkyl substituiertes C3-C7-Cycloalk- C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl substituiertes C3-C7-Cycloalkyl, wobei ein C-Atom des Restes noch einen Phenyl-Ring tragen kann, der seinerseits noch mit 1, 2 oder 3 der folgenden Resten substituiert sein kann: Chlor, Fluor, Brom, Jod, verzweigtes und unverzweigtes C1-C4-Alkyl, Nitro, CF3, Cyano, NR8R9, NH-CO-R10, OR8, COOR10, SO2-C1-C4-Alkyl, SO2Ph, SO2NH, NHSO2-C1-C4-Alkyl, NHSO2Ph und CF3, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeu­ ten und NR8R9 zusammen ein zyklisches Amin mit 4 bis 8 Ring­ atomen sein kann, wobei der Ring noch ein Rest verzweigtes und unverzweigtes C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalk-C1-C4-Alkyl, CO-R31, COOR31 und Phenyl tragen kann, und R10 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl bedeuten, und R31 die selbe Bedeutung wie R21 annehmen kann,
sowie ihre tautomeren Formen, möglichen enantiomeren und diastereomeren Formen, deren Prodrugs, sowie mögliche physio­ logisch verträgliche Salze.
Bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 Wasserstoff bedeutet.
Bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet.
Bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet.
Bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 an den Stickstoff von A gebunden ist.
Bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Benzyl und Phenethyl bedeutet.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1, R2 und R4 Wasserstoff und A Piperidin, das mit der 4-Stellung am Benzimidazol gebunden ist, sind und R3 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Benzyl und Phenethyl bedeutet und in 1-Stellung am Piperidin-Ring gebunden ist.
Die jeweiligen Bedeutungen von R5 bis R10 sind in den Resten R1 bis R4 unabhängig voneinander.
Die bevorzugte Bedeutung von NR8R9 als zyklisches Amin sind Piperidin, Pyrrolidin, Piperazin und Homopiperazin. Bevorzugter­ weise kann bei Piperazin und Homopiperazin der Ring noch ein Rest verzweigtes und unverzweigtes C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalk-C1-C4- Alkyl, CO-R7 und Phenyl tragen.
Die bevorzugte Bedeutung von A ist Piperidin, Pyrrolidin, Piperazin, Morpholin oder Homopiperazin.
Besonders bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A Piperazin oder Piperidin bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I können als Racemate, als enantio­ merenreine Verbindungen oder als Diastereomere eingesetzt werden. Werden enantiomerenreine Verbindungen gewünscht, kann man diese beispielsweise dadurch erhalten, daß man mit einer geeigneten optisch aktiven Base oder Säure eine klassische Racematspaltung mit den Verbindungen der Formel I oder ihren Zwischenprodukten durchführt.
Die gesättigten oder einfach ungesättigten Zyklen A können als cis-Isomere, trans-Isomere oder deren Gemische vorliegen.
Gegenstand der Erfindung sind auch zu Verbindungen der Formel I mesomere oder tautomere Verbindungen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die physiologisch ver­ träglichen Salze der Verbindungen I, die sich durch Umsatz von Verbindungen I mit einer geeigneten Säure oder Base erhalten lassen. Geeignete Säuren und Basen sind zum Beispiel in Fort­ schritte der Arzneimittelforschung, 1966, Birkhäuser Verlag, Bd. 10, S. 224-285, aufgelistet. Dazu zählen zum Beispiel Salz­ säure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Methansulfonaäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumar­ säure usw. bzw. Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid und Tris.
Unter Prodrugs werden solche Verbindungen verstanden, die in vivo in Verbindungen der allgemeinen Formel I metabolisiert werden.
Typische Prodrugs sind Phosphate, Carbamate von Aminosäuren, Ester und andere.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Benzimidazole I kann auf verschiedenen Wegen erfolgen, die im Syntheseschema 1 skizziert wurde.
Syntheseschema 1
Durch Kondensation des Aldehyds V mit Phenylendiaminen VI erhält man das Benzimidazol I bzw. VII, wobei man bevorzugt in polaren Lösungsmitteln wie Ethanol oder Dimethylformamid und Zusatz von Säuren wie Essigsäure bei erhöhter Temperatur arbeitet, in der Regel 80 bis 120°C. Günstig für die Reaktion ist der Zusatz von schwachen Oxidationsmittel wie Kupfer-II-Salzen, die als wäßrige Lösung zugesetzt werden.
Syntheseschema 2
Wenn in dem Bemzimidazol VII R = NH2 ist, entstehen bei der Kondensation direkt erfindungsgemäße Verbindungen I. Ansonsten kann man, falls R = O-Alkyl ist, diesen Ester mit Ammoniak, bei gegebenenfalls erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck, zum Amid I umsetzten. Alternativ kann man den Ester VII mit Hydrazin in polaren Lösungsmitteln wie die Alkohole Butanol und Ethanol oder auch Dimethylformamid, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise 80 bis 130°C, umsetzten, wobei ein Hydrazid VII (R = NHNH2) anfällt, das danach noch unter reduktiven Bedingungen, wie mit Raney-Nickel in Alkoholen unter Rückfluß, zum Amid I reduziert werden kann.
Eine Einführung des Restes R1 am Benzimidazol-Rest in I (R1 = H) gelingt unter üblichen Alkylierungsbedingungen. Dabei werden Benzimidazole I mit R1 - L, wobei L eine Abgangsgruppe darstellt, unter Benutzung einer Base bei 25 bis 150°C gearbeitet, vor­ nehmlich aber bei erhöhter Temperatur wie 60 bis 130°C, alkyliert, wobei das neue Produkt I mit R1 ≠ Wasserstoff entsteht. Dabei wird in Lösungsmitteln wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethyl­ sulfoxid, Alkohole, z. B. Ethanol, Ketonen, z. B. Methylethylketon, Aceton, aliphatischen Ethern, z. B. Tetrahydrofuran, und Kohlen­ wasserstoffen, z. B. Toluol, gearbeitet, wobei man auch Gemische einsetzen kann. Als Base können zum Beispiel Alkoholate, z. B. Natriumethanolat und Kalium-tert.-butanolat, Karbonate, z. B. Kaliumkarbonat, Hydride, z. B. Natriumhydrid, und Hydroxide, z. B. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, eingesetzt werden. Zudem kann man auch verschiedene Kronenether wie 18-crown-6 in kata­ lytischen Mengen zugeben. Weiterhin kann man unter Phasen­ transferbedingungen arbeiten (Methoden siehe R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 1989, S. 445f.). Als Abgangsgruppe L kann man Halogenide, z. B. Brom, Chlor und Jod, oder auch zum Beispiel Tolysate oder Mesylate einsetzen.
Syntheseschema 3
Alternativ zu den im Schema 1 gezeigten Aldehyden V kann man auch Benzoesäuren wie IX (siehe Schema 2) oder Benzonitrile wie XIII (siehe Schema 3) anstelle des Benzaldehyds einsetzen. Die Her­ stellung dieser Derivate erfolgt analog zur Herstellung der substituierten Benzaldehyde V. Ausgehend von IX erfolgt die Kondensation zu VII in zwei Stufen. Zuerst wird die Benzoesäure XI mit dem Anilin VI in einer peptidartigen Kupplung zum Amid XII umgesetzt. Dabei arbeitet man nach üblichen Bedingungen, die zum Beispiel im Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4. Aufl., E5, Kap. V bzw. C. R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, Seite 972f. aufgelistet sind. Der Ringschluß erfolgt zum Benzimidazol erfolgt danach bei erhöhter Temperatur, zum Beispiel 60 bis 180°C, mit oder ohne Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, unter Zusatz von Säuren wie Essigsäure oder direkt in Essigsäure selbst.
Die Reaktion des Phenylendiamins VI mit einem Benzonitril XIII erfolgt ebenfalls unter üblichen Bedingungen. Dabei kann man in Lösungsmitteln wie Dimethylformamid unter Zusatz von Säuren bei erhöhter Temperatur wie 60 bis 200°C arbeiten. Allerdings kann man auch die üblichen Methoden zur Herstellung von Amidinen aus Benzonitrilen anwenden, wie sie in J. Amer. Chem. Soc. 1957, 427 und J. Org.Chem. 1987, 1017, beschrieben sind.
Die in der vorliegenden Erfindung enthaltenen substituierten Benzimidazole I stellen Inhibitoren des Enzyms Poly(ADP-ri­ bose)polymerase oder PARP (EC 2.4.2.30) dar.
Die inhibitorische Wirkung der substituierten Benzimidazole I wurde mit einem in der Literatur bereits bekannten Enzymtest ermittelt, wobei als Wirkmaßstab ein Ki-Wert ermittelt wurde. Die Benzimidazole I wurden in dieser Weise auf Hemmwirkung des Enzyms Poly(ADP-ribose)polymerase oder PARP (EC 2.4.2.30) gemessen.
Die substituierten Benzimidazole der allgemeinen Formeln I stellen Inhibitoren der Poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) bzw. wie es auch genannt wird Poly(ADP-ribose)synthase (PARS) dar und können somit zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die mit einer erhöhten Enzymaktivität dieser Enzyme verbunden sind, dienen.
Die Verbindungen der Formeln I können zur Herstellung von Arznei­ mitteln zur Behandlung von Schädigungen nach Ischämien und zur Prophylaxe bei erwarteten Ischämien verschiedener Organe einge­ setzt werden.
Die vorliegenden Benzimidazole der allgemeinen Formel I können danach zur Behandlung und Prophylaxe von neurodegenerativen Krankheiten, die nach Ischämie, Trauma (Schädel-Hirntrauma), Massenblutungen, Subarachnoidal-Blutungen und Stroke auftreten, und von neurodegenerativen Krankheiten wie multipler Infarkt- Dementia, Alzheimer Krankheit, Huntington Krankheit und von Epilepsien, insbesondere von generalisierten epileptischen Anfällen, wie zum Beispiel Petit mal und tonisch-clonische Anfälle und partiell epileptischen Anfällen, wie Temporal Lope, und komplex-partiellen Anfällen, und weiterhin zur Behandlung und Prophylaxe von Schädigungen des Herzens nach cardialen Ischämien und Schädigungen der Nieren nach renalen Ischämien, zum Beispiel der akuten Niereninsuffizienz, des akuten Nierenversagens oder von Schädigungen, die während und nach einer Nierentransplan­ tation auftreten, dienen. Weiterhin können die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung des akuten Myocardinfarkts und Schädigungen, die während und nach dessen medikamentöser Lyse auftreten (zum Beispiel mit TPA, Reteplase, Streptokinase oder mechanisch mit einem Laser oder Rotablator) und von Mikroinfarkten während und nach Herzklappenersatz, Aneurysmen­ resektionen und Herztransplantationen dienen. Ebenfalls können die vorliegenden Benzimidazole I zur Behandlung einer Revascula­ risation kritisch verengter Koronaraterien, zum Beispiel bei der PCTA und Bypass-Operationen, und kritisch verengter peripherer Arterien, zum Beispiel Beinarterien, dienen. Zudem können die Benzimidazole I bei der Chemotherapie von Tumoren und deren Metastasierung nützlich sein und zur Behandlung von Entzündungen und rheumatischen Erkrankungen, wie z. B. rheumatischer Arthritis dienen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen enthalten neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen I.
Für die lokale äußere Anwendung, zum Beispiel in Puder, Salben oder Sprays, können die Wirkstoffe in den üblichen Konzen­ trationen enthalten sein. In der Regel sind die Wirkstoffe in einer Menge von 0,001 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise 0,001 bis 0,1 Gew.-% enthalten.
Bei der inneren Anwendung werden die Präperationen in Einzeldosen verabreicht. In einer Einzeldosis werden pro kg Körpergewicht 0,1 bis 100 mg gegeben. Die Zubereitung können täglich in einer oder mehreren Dosierungen je nach Art und Schwere der Erkrankungen verabreicht werden.
Entsprechend der gewünschten Applikationsart enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen neben dem Wirkstoff die üblichen Trägerstoffe und Verdünnungsmittel. Für die lokale äußere Anwendung können pharmazeutisch-technische Hilfsstoffe, wie Ethanol, Isopropanol, oxethyliertes Ricinusöl, oxethyliertes Hydriertes Ricinusöl, Polyacrylsäure, Polyethylenglykol, Poly­ ethylenglykostearat, ethoxylierte Fettalkohole, Paraffinöl, Vaseline und Wollfett, verwendet werden. Für die innere Anwendung eignen sich zum Beispiel Milchzucker, Propylenglykol, Ethanol, Stärke, Talk und Polyvinylpyrrolidon.
Ferner können Antioxidationsmittel wie Tocopherol und butyliertes Hydroxyanisol sowie butyliertes Hydroxytoluol, geschmacksver­ bessernde Zusatzstoffe, Stabilisierungs-, Emulgier- und Gleit­ mittel enthalten sein.
Die neben dem Wirkstoff in der Zubereitung enthaltenen Stoffe sowie die bei der Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen verwendeten Stoffe sind toxikologisch unbedenklich und mit dem jeweiligen Wirkstoff verträglich. Die Herstellung der Arznei­ mittelzubereitungen erfolgt in üblicher Weise, zum Beispiel durch Vermischung des Wirkstoffes mit anderen üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.
Die Arzneimittelzubereitungen können in verschiedenen Appli­ kationsweisen verabreicht werden, zum Beispiel peroral, parenteral wie intravenös durch Infusion, subkutan, intra­ peritoneal und topisch. So sind Zubereitungsformen wie Tabletten, Emulsionen, Infusions- und Injektionslösungen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder und Sprays möglich.
Außer den in den Beispielen genannten Substanzen sind folgende Verbindungen besonders bevorzugt und können gemäß den genannten Herstellungsvorschriften synthetisiert werden:
1. 2-(N(O-tert.-Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol- 4-carbonsäureamid
2. 2-(N-Methyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
3. 2-(N-iso-Propyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäure­ amid
4. 2-(N-Cyclohexyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäure­ amid
5. 2-(N-(trans-4-Propyl-cyclohex-1-yl)-piperidin-4-yl)-benzimi­ dazol-4-carbonsäureamid
6. 2-(N-Benzyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
7. 2-(N-(2-Phenyl)eth-1-yl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbon­ säureamid
8. 2-(N-(2(4-Fluorphenyl)eth-1-yl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol- 4-carbonsäureamid
9. 2-(N-(2(4-Chlorphenyl)eth-1-yl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol- 4-carbonsäureamid
10. 2-(N-(2(4-Bromphenyl)eth-1-yl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol- 4-carbonsäureamid
11. 2-(N-(2(4-Iodphenyl)eth-1-yl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
12. 2-(N-(2(4-Nitrophenyl)eth-1-yl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol- 4-carbonsäureamid
13. 2-(N-(2(4-Cyanphenyl)eth-1-yl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol- 4-carbonsäureamid
14. 2-(N-(2(4-(Trifluormethyl)phenyl)eth-1-yl)-piperidin-4-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid
15. 2-(N-(2(4-Methylphenyl)eth-1-yl)-piperidin-4-yl)-benzimida­ zol-4-carbonsäureamid
16. 2-(N-(2(4-Hydroxyphenyl)eth-1-yl)-piperidin-4-yl)-benzimida­ zol-4-carbonsäureamid
17. 2-(N-(2(4-Methoxyphenyl)eth-1-yl)-piperidin-4-yl)-benzimida­ zol-4-carbonsäureamid
18. 2-(N-(2(4-(N',N'-Dimethylamino)phenyl)eth-1-yl)-piperidin-4- yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
19. 2-(N-(2(4-(N'-Acetylamino)phenyl)eth-1-yl)-piperidin-4-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid
20. 2-(N-(2(4-(N'-Phenylsulfonylamino)phenyl)eth-1-yl)-piperidin- 4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
21. 2-(N-(2(4-(Phenylsulfonyl)phenyl)eth-1-yl)-piperidin-4-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid
22. 2-(N-(2(4-(Methoxycarbonyl)phenyl)eth-1-yl)-piperidin-4-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid
23. 2-(N-Acetyl-piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
24. 2-(N-Propyl-piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
25. 2-(N-iso-Propyl-piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäure­ amid
26. 2-(N-Cyclohexyl-piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäure­ amid
27. 2-(N-(trans-4-Propyl-cyclohex-1-yl)-piperidin-3-yl)-benzimi­ dazol-4-carbonsäureamid
28. 2-(N-Benzyl-piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
29. 2-(N-(2-Phenyl)eth-1-yl)-piperidin-3-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
30. 2-(N-(2(4-Chlorphenyl)eth-1-yl)-piperidin-3-yl)-benzimidazol- 4-carbonsäureamid
31. 2-Pyrrolidin-3-yl-benzimidazol-4-carbonsäureamid
32. 2-(N-Acetyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
33. 2-(N(O-tert.-Butyloxycarbonyl)-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol- 4-carbonsäureamid
34. 2-(N-Methyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
35. 2-(N-Propyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
36. 2-(N-iso-Propyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäure­ amid
37. 2-(N-Cyclohexyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäure­ amid
38. 2-(N-(trans-4-Propyl-cyclohex-1-yl)-pyrrolidin-3-yl)-benzimi­ dazol-4-carbonsäureamid
39. 2-(N-Benzyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
40. 2-(N-(2-Phenyl)eth-1-yl)-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-car­ bonsäureamid
41. 2-(N-(2(4-Chlorphenyl)eth-1-yl)-pyrrolidin-3-yl)-benzimida­ zol-4-carbonsäureamid
42. 2-(N-(2(4-Nitrophenyl)eth-1-yl)-pyrrolidin-3-yl)-benzimida­ zol-4-carbonsäureamid
43. 2-(N-(2(4-Cyanphenyl)eth-1-yl)-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol- 4-carbonsäureamid
44. 2-(N-(2(4-(Trifluormethyl)phenyl)eth-1-yl)-pyrrolidin-3-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid
45. 2-(N-(2(4-Methylphenyl)eth-1-yl)-pyrrolidin-3-yl)-benzimida­ zol-4-carbonsäureamid
46. 2-(N-(2(4-Hydroxyphenyl)eth-1-yl)-pyrrolidin-3-yl)-benzimida­ zol-4-carbonsäureamid
47. 2-(N-(2(4-Methoxyphenyl)eth-1-yl)-pyrrolidin-3-yl)-benzimida­ zol-4-carbonsäureamid
48. 2-(N-(2(4-(N',N'-Dimethylamino)phenyl)eth-1-yl)-pyrrolidin-3- yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
49. 2-(N-(2(4-(N'-Acetylamino)phenyl)eth-1-yl)-pyrrolidin-3-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid
50. 2-(N-(2(4-(N'-Phenylsulfonylamino)phenyl)eth-1-yl)-pyrroli­ din-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
51. 2-(N-(2(4-(Phenylsulfonyl)phenyl)eth-1-yl)-pyrrolidin-3-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid
52. 2-(N-(2(4-(Methoxycarbonyl)phenyl)eth-1-yl)-pyrrolidin-3-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid
53. 2-Pyrrolidin-2-yl-benzimidazol-4-carbonsäureamid
54. 2-Piperazin-4-yl-benzimidazol-4-carbonsäureamid
55. 2-(N-Acetyl-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
56. 2-(N(O-tert.-Butyloxycarbonyl)-piperazin-4-yl)-benzimidazol- 4-carbonsäureamid
57. 2-(N-Methyl-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
58. 2-(N-Propyl-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
59. 2-(N-iso-Propyl-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäure­ amid
60. 2-(N-Cyclohexyl-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäure­ amid
61. 2-(N-(trans-4-Propyl-cyclohex-1-yl)-piperazin-4-yl)-benzimi­ dazol-4-carbonsäureamid
62. 2-(N-Benzyl-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
63. 2-(N-(2-Phenyl)eth-1-yl)-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-car­ bonsäureamid
64. 2-(N-(2(4-Fluorphenyl)eth-1-yl)-piperazin-4-yl)-benzimidazol- 4-carbonsäureamid
65. 2-(N-(2(4-Chlorphenyl)eth-1-yl)-piperazin-4-yl)-benzimidazol- 4-carbonsäureamid
66. 2-(N-(2(4-Bromphenyl)eth-1-yl)-piperazin-4-yl)-benzimidazol- 4-carbonsäureamid
67. 2-(N-(2(4-Iodphenyl)eth-1-yl)-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
68. 2-(N-(2(4-Nitrophenyl)eth-1-yl)-piperazin-4-yl)-benzimidazol- 4-carbonsäureamid
69. 2-(N-(2(4-Cyanphenyl)eth-1-yl)-piperazin-4-yl)-benzimidazol- 4-carbonsäureamid
70. 2-(N-(2(4-(Trifluormethyl)phenyl)eth-1-yl)-piperazin-4-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid
71. 2-(N-(2(4-Methylphenyl)eth-1-yl)-piperazin-4-yl)-benzimida­ zol-4-carbonsäureamid
72. 2-(N-(2(4-Hydroxyphenyl)eth-1-yl)-piperazin-4-yl)-benzimida­ zol-4-carbonsäureamid
73. 2-(N-(2(4-Methoxyphenyl)eth-1-yl)-piperazin-4-yl)-benzimida­ zol-4-carbonsäureamid
74. 2-(N-(2(4-(N',N'-Dimethylamino)phenyl)eth-1-yl)-piperazin-4- yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
75. 2-(N-(2(4-(N'-Acetylamino)phenyl)eth-1-yl)-piperazin-4-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid
76. 2-(N-(2(4-(N'-Phenylsulfonylamino)phenyl)eth-1-yl)-piperazin- 4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
77. 2-(N-(2(4-(Phenylsulfonyl)phenyl)eth-1-yl)-piperazin-4-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid
78. 2-(N-(2(4-(Methoxycarbonyl)phenyl)eth-1-yl)-piperazin-4-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid
79. 2-Homopiperazin-4-yl-benzimidazol-4-carbonsäureamid
80. 2-(N-Acetyl-homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäure­ amid
81. 2-(N(O-tert.-Butyloxycarbonyl)-homopiperazin-4-yl)-benzimida­ zol-4-carbonsäureamid
82. 2-(N-Methyl-homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäure­ amid
83. 2-(N-Propyl-homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäure­ amid
84. 2-(N-iso-Propyl-homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbon­ säureamid
85. 2-(N-Cyclohexyl-homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbon­ säureamid
86. 2-(N-(trans-4-Propyl-cyclohex-1-yl)-homopiperazin-4-yl)-benz­ imidazol-4-carbonsäureamid
87. 2-(N-Benzyl-homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäure­ amid
88. 2-(N-(2-Phenyl)eth-1-yl)-homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
89. 2-(N-(2(4-Fluorphenyl)eth-1-yl)-homopiperazin-4-yl)-benzimi­ dazol-4-carbonsäureamid
90. 2-(N-(2(4-Chlorphenyl)eth-1-yl)-homopiperazin-4-yl)-benzimi­ dazol-4-carbonsäureamid
91. 2-(N-(2(4-Bromphenyl)eth-1-yl)-homopiperazin-4-yl)-benzimida­ zol-4-carbonsäureamid
92. 2-(N-(2(4-Iodphenyl)eth-1-yl)-homopiperazin-4-yl)-benzimida­ zol-4-carbonsäureamid
93. 2-(N-(2(4-Nitrophenyl)eth-1-yl)-homopiperazin-4-yl)-benzimi­ dazol-4-carbonsäureamid
94. 2-(N-(2(4-Cyanphenyl)eth-1-yl)-homopiperazin-4-yl)-benzimida­ zol-4-carbonsäureamid
95. 2-(N-(2(4-(Trifluormethyl)phenyl)eth-1-yl)-homopiperazin-4- yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
96. 2-(N-(2(4-Methylphenyl)eth-1-yl)-homopiperazin-4-yl)-benzimi­ dazol-4-carbonsäureamid
97. 2-(N-(2(4-Hydroxyphenyl)eth-1-yl)-homopiperazin-4-yl)-benzi­ midazol-4-carbonsäureamid
98. 2-(N-(2(4-Methoxyphenyl)eth-1-yl)-homopiperazin-4-yl)-benzi­ midazol-4-carbonsäureamid
99. 2-(N-(2(4-(N',N'-Dimethylamino)phenyl)eth-1-yl)-homopipera­ zin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
100. 2-(N-(2(4-(N'-Acetylamino)phenyl)eth-1-yl)-homopiperazin- 4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
101. 2-(N-(2(4-(N'-Phenylsulfonylamino)phenyl)eth-1-yl)-homopipe­ razin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
102. 2-(N-(2(4-(Phenylsulfonyl)phenyl)eth-1-yl)-homopiperazin-4- yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
103. 2-(N-(2(4-(Methoxycarbonyl)phenyl)eth-1-yl)-homopiperazin-4- yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
104. 1-Methyl-2-(piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
105. 2-(N(O-tert.-Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl)-1-methyl-ben­ zimidazol-4-carbonsäureamid
106. 1-Methyl-2-(N-methyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbon­ säureamid
107. 1-Methyl-2-(N-iso-Propyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
108. 2-(N-Benzyl-piperidin-4-yl)-1-methyl-benzirnidazol-4-carbon­ säureamid
109. 1-Methyl-2-(N-(2-phenyl)eth-1-yl)-piperidin-4-yl)-benzimida­ zol-4-carbonsäureamid
110. 2-(N-(2(4-Chlorphenyl)eth-1-yl)-piperidin-4-yl)-1-methyl­ benzimidazol-4-carbonsäureamid
111. 2-(N-Acetyl-piperidin-3-yl)-1-methyl-benzimidazol-4-carbon­ säurearnid
112. 1-Methyl-2-(pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
113. 2-(N-Acetyl-pyrrolidin-3-yl)-1-methyl-benzimidazol-4-carbon­ säureamid
114. 2-(N(O-tert.-Butyloxycarbonyl)-pyrrolidin-3-yl)-1-methyl­ benzimidazol-4-carbonsäureamid
115. 1-Methyl-2-(N-methyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbon­ säureamid
116. 1-Methyl-2-(N-propyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbon­ säureamid
117. 1-Methyl-2-(N-iso-propyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
118. 2-(N-Benzyl-pyrrolidin-3-yl)-1-methyl-benzimidazol-4-carbon­ säureamid
119. 1-Methyl-2-(N-(2-phenyl)eth-1-yl)-pyrrolidin-3-yl)-benzimida­ zol-4-carbonsäureamid
120. 2-(N-(2(4-Chlorphenyl)eth-1-yl)-pyrrolidin-3-yl)-1-methyl­ benzimidazol-4-carbonsäureamid
121. 1-Methyl-2-(pyrrolidin-2-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
122. 2-(N-Acetyl-pyrrolidin-2-yl)-1-methyl-benzimidazol-4-carbon­ säureamid
123. 1-Methyl-2-piperazin-4-yl-benzimidazol-4-carbonsäureamid
124. 2-(N-Acetyl-piperazin-4-yl)-1-methyl-benzimidazol-4-carbon­ säureamid
125. 2-(N(O-tert.-Butyloxycarbonyl)-piperazin-4-yl)-1-methyl-ben­ zimidazol-4-carbonsäureamid
126. 1-Methyl-2-(N-methyl-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbon­ säureamid
127. 1-Methyl-2-(N-propyl-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbon­ säureamid
128. 1-Methyl-2-(N-iso-propyl-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
129. 2-(N-Benzyl-piperazin-4-yl)-1-methyl-benzimidazol-4-carbon­ säureamid
130. 1-Methyl-2-(N-(2-phenyl)eth-1-yl)-piperazin-4-yl)-benzimida­ zol-4-carbonsäureamid
131. 2-(N-(2(4-Chlorphenyl)eth-1-yl)-piperazin-4-yl)-1-methyl­ benzimidazol-4-carbonsäureamid
132. 2-(Homopiperazin-4-yl)-1-methyl-benzimidazol-4-carbonsäure­ amid
133. 2-(N-Acetyl-homopiperazin-4-yl)-1-methyl-benzimidazol-4- carbonsäureamid
134. 2-(N(O-tert.-Butyloxycarbonyl)-homopiperazin-4-yl)-1-methyl­ benzimidazol-4-carbonsäureamid
135. 1-Methyl-2-(N-methyl-homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
136. 1-Methyl-2-(N-propyl-homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
137. 1-Methyl-2-(N-iso-propyl-homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
138. 2-(N-Benzyl-homopiperazin-4-yl)-1-methyl-benzimidazol-4- carbonsäureamid
139. 1-Methyl-2-(N-(2-phenyl)eth-1-yl)-homopiperazin-4-yl)-benzi­ midazol-4-carbonsäureamid
140. 2-(N-(2(4-Chlorphenyl)eth-1-yl)-homopiperazin-4-yl)-1-methyl­ benzimidazol-4-carbonsäureamid
141. 1-Ethyl-2-(piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid 142. 2-(Piperidin-4-yl)-1-iso-propyl-benzimidazol-4-carbonsäure­ amid
143. 1-(2-(Hydroxy)eth-1-yl)-2-(piperidin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid.
144. 1-(2-(Methoxy)eth-1-yl)-2-(piperidin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
145. 1-(2-(Amino)eth-1-yl)-2-(piperidin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
146. 1-(2-(N,N-Dimethylamino)eth-1-yl)-2-(piperidin-4-yl)-benzimi­ dazol-4-carbonsäureamid
147. 1-(2-(Piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(piperidin-4-yl)-benzimida­ zol-4-carbonsäureamid
148. 2-(Piperidin-4-yl)-1-(2-(pyrrolidin-1-yl)eth-1-yl)-benzimida­ zol-4-carbonsäureamid
149. 1-(2-(2-4-Ethyl-piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(piperidin-4-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid
150. 1-Ethyl-2-(piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
151. 2-(Piperidin-3-yl)-1-iso-propyl-benzimidazol-4-carbonsäure­ amid
152. 1-(2-(Hydroxy)eth-1-yl)-2-(piperidin-3-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
153. 1-(2-(Methoxy)eth-1-yl)-2-(piperidin-3-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
154. 1-(2-(Amino)eth-1-yl)-2-(piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-car­ bonsäureamid
155. 1-(2-(N,N-Dimethylamino)eth-1-yl)-2-(piperidin-3-yl)-benzimi­ dazol-4-carbonsäureamid
156. 1-(2-(Piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(piperidin-3-yl)-benzimida­ zol-4-carbonsäureamid
157. 2-(Piperidin-3-yl)-1-(2-(pyrrolidin-1-yl)eth-1-yl)-benzimida­ zol-4-carbonsäureamid
158. 1-(2-(2-Ethyl-piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(piperidin-3-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid
159. 1-Ethyl-2-(pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
160. 1-iso-Propyl-2-(pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäure­ amid
161. 1-(2-(Hydroxy)eth-1-yl)-2-(pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
162. 1-(2-(Arnino)eth-1-yl)-2-(pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
163. 1-(2-(Amino)eth-1-yl)-2-(pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
164. 1-(2-(N,N-Dimethylamino)eth-1-yl)-2-(pyrrolidin-3-yl)-benzi­ midazol-4-carbonsäureamid
165. 1-(2-(Ptperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(pyrrolidin-3-yl)-benzimida­ zol-4-carbonsäureamid
166. 2-(Pyrrolidin-3-yl)-1-(2-(pyrrolidin-1-yl)eth-1-yl)-benzimi­ dazol-4-carbonsäureamid
167. 1-(2-(2-Ethyl-piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(pyrrolidin-3-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid
168. 1-Ethyl-2-(pyrrolidin-2-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
169. 1-iso-Propyl-2-(pyrrolidin-2-yl)-benzimidazol-4-carbonsäure­ amid
170. 1-(2-(Hydroxy)eth-1-yl)-2-(pyrrolidin-2-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
171. 1-(2-(Methoxy)eth-1-yl)-2-(pyrrolidin-2-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
172. 1-(2-(Arnino)eth-1-yl)-2-(pyrrolidin-2-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
173. 1-(2-(NN-Dimethylamino)eth-1-yl)-2-(pyrrolidin-2-yl)-benzi­ midazol-4-carbonsäureamid
174. 1-(2-(Piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(pyrrolidin-2-yl)-benzimida­ zol-4-carbonsäureamid
175. 2-(Pyrrolidin-2-yl)-1-(2-(pyrrolidin-1-yl)eth-1-yl)-benzimi­ dazol-4-carbonsäureamid
176. 1-(2-(2-Ethyl-piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(pyrrolidin-2-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid
177. 1-Ethyl-2-(piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
178. 1-iso-Propyl-2-(piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäure­ amid
179. 1-(2-(Hydroxy)eth-1-yl)-2-(piperazin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
180. 1-(2-(Methoxy)eth-1-yl)-2-(piperazin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
181. 1-(2-(Annino)eth-1-yl)-2-(piperazin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
182. 1-(2-(N,N-Dimethylamino)eth-1-yl)-2-(piperazin-4-yl)-benzimi­ dazol-4-carbonsäureamid
183. 2-(Piperazin-4-yl)-1-(2-(piperidin-1-yl)eth-1-yl)-benzimida­ zol-4-carbonsäureamid
184. 2-(Piperazin-4-yl)-1-(2-(pyrrolidin-1-yl)eth-1-yl)-benzimida­ zol-4-carbonsäureamid
185. 1-(2-(2-Ethyl-piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(piperazin-4-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid
186. 1-Ethyl-2-(homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
187. 1-iso-Propyl-2-(homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbon­ säureamid
188. 1-(2-(Hydroxy)eth-1-yl)-2-(homopiperazin-4-yl)-benzimidazol- 4-carbonsäureamid
189. 1-(2-(Methoxy)eth-1-yl)-2-(homopiperazin-4-yl)-benzimidazol- 4-carbonsäureamid
190. 1-(2-(phnüno)eth-1-yl)-2-(homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
191. 1-(2-(N,N-Dimethylamino)eth-1-yl)-2-(homopiperazin-4-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid
192. 2-(Homopiperazin-4-yl)-1-(2-(piperidin-1-yl)eth-1-yl)-benzi­ midazol-4-carbonsäureamid
193. 2-(Homopiperazin-4-yl)-1-(2-(pyrrolidin-1-yl)eth-1-yl)-benzi­ midazol-4-carbonsäureamid
194. 1-(2-(2-Ethyl-piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(homopiperazin-4- yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
195. 1-Ethyl-2-(N-propyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbon­ säureamid
196. 1-iso-Propyl-2-(N-propyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
197. 1-(2-(Hydroxy)eth-1-yl)-2-(N-propyl-piperidin-4-yl)-benzimi­ dazol-4-carbonsäureamid
198. 1-(2-(Methoxy)eth-1-yl)-2-(N-propyl-piperidin-4-yl)-benzimi­ dazol-4-carbonsäureamid
199. 1-(2-(Axnino)eth-1-yl)-2-(N-propyl-piperidin-4-yl)-benzimida­ zol-4-carbonsäureamid
200. 1-(2-(N,N-Dimethylamino)eth-1-yl)-2-(N-propyl-piperidin-4- yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
201. 1-(2-(Piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(N-propyl-piperidin-4-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid
202. 2-(N-Propyl-piperidin-4-yl)-1-(2-(pyrrolidin-1-yl)eth-1-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid
203. 1-(2-(2-Ethyl-piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(N-propyl-piperidin- 4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
204. 1-Ethyl-2-(N-propyl-piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbon­ säureamid
205. 1-iso-Propyl-2-(N-propyl-piperidin-3-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
206. 1-(2-(Hydroxy)eth-1-yl)-2-(N-propyl-piperidin-3-yl)-benzimi­ dazol-4-carbonsäureamid
207. 1-(2-(Methoxy)eth-1-yl)-2-(N-propyl-piperidin-3-yl)-benzimi­ dazol-4-carbonsäureamid
208. 1-(2-(Amino)eth-1-yl)-2-(N-propyl-piperidin-3-yl)-benzimida­ zol-4-carbonsäureamid
209. 1-(2-(N,N-Dimethylamino)eth-1-yl)-2-(N-propyl-piperidin-3- yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
210. 1-(2-(Piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(N-propyl-piperidin-3-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid
211. 2-(N-Propyl-piperidin-3-yl)-1-(2-(pyrrolidin-1-yl)eth-1-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid
212. 1-(2-(2-Ethyl-piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(N-propyl-piperidin- 3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
213. 1-Ethyl-2-(N-propyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbon­ säureamid 214. 1-iso-Propyl-2-(N-propyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
215. 1-(2-(Hydroxy)eth-1-yl)-2-(N-propyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimi­ dazol-4-carbonsäureamid
216. 1-(2-(Methoxy)eth-1-yl)-2-(N-propyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimi­ dazol-4-carbonsäureamid
217. 1-(2-(Amino)eth-1-yl)-2-(N-propyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimida­ zol-4-carbonsäureamid
218. 1-(2-(N,N-Dimethylamino)eth-1-yl)-2-(N-propyl-pyrrolidin-3- yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
219. 1-(2-(Piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(N-propyl-pyrrolidin-3-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid
220. 2-(N-Propyl-pyrrolidin-3-yl)-1-(2-(pyrrolidin-1-yl)eth-1-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid
221. 1-(2-(2-Ethyl-piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(N-propyl-pyrroli­ din-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
222. 1-Ethyl-2-(N-propyl-pyrrolidin-2-yl)-benzimidazol-4-carbon­ säureamid
223. 1-iso-Propyl-2-(N-propyl-pyrrolidin-2-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
224. 1-(2-(Hydroxy)eth-1-yl)-2-(N-propyl-pyrrolidin-2-yl)-benzimi­ dazol-4-carbonsäureamid.
225. 1-(2-(Meahoxy)eth-1-yl)-2-(N-propyl-pyrrolidin-2-yl)-benzimi­ dazol-4-carbonsäureamid
226. 1-(2-(Amino)eth-1-yl)-2-(N-propyl-pyrrolidin-2-yl)-benzimida­ zol-4-carbonsäureamid
227. 1-(2-(N,N-Dimethylamino)eth-1-yl)-2-(N-propyl-pyrrolidin-2- yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
228. 1-(2-(Piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(N-propyl-pyrrolidin-2-yl)- benzimiclazol-4-carbonsäureamid
229. 2-(Pyrrolidin-2-yl)-1-(2-(N-propyl-pyrrolidin-1-yl)eth-1-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid
230. 1-(2-(2-Ethyl-piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(N-propyl-pyrroli­ din-2-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
231. 1-Ethyl-2-(N-propyl-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbon­ säureamid
232. 1-iso-Propyl-2-(N-propyl-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
233. 1-(2-(Hydroxy)eth-1-yl)-2-(N-propyl-piperazin-4-yl)-benzimi­ dazol-4-carbonsäureamid
234. 1-(2-(Methoxy)eth-1-yl)-2-(N-propyl-piperazin-4-yl)-benzimi­ dazol-4-carbonsäureamid
235. 1-(2-(Amino)eth-1-yl)-2-(N-propyl-piperazin-4-yl)-benzimida­ zol-4-carbonsäureamid
236. 1-(2-(N,N-Dimethylamino)eth-1-yl)-2-(N-propyl-piperazin-4- yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
237. 1-(2-(Piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(N-propyl-piperazin-4-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid
238. 2-(N-Propyl-piperazin-4-yl)-1-(2-(pyrrolidin-1-yl)eth-1-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid
239. 1-(2-(2-Ethyl-piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(N-propyl-piperazin- 4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
240. 1-Ethyl-2-(N-propyl-homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-car­ bonsäureamid
241. 1-iso-Propyl-2-(N-propyl-homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
242. 1-(2-(Hydroxy)eth-1-yl)-2-(N-propyl-homopiperazin-4-yl)-ben­ zimidazol-4-carbonsäureamid
243. 1-(2-(Methoxy)eth-1-yl)-2-(N-propyl-homopiperazin-4-yl)-ben­ zirnidazol-4-carbonsäureamid
244. 1-(2-(Arnino)eth-1-yl)-2-(N-propyl-homopiperazin-4-yl)-benzi­ midazol-4-carbonsäureamid
245. 1-(2-(N,N-Dimethylamino)eth-1-yl)-2-(N-propyl-homopiperazin- 4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
246. 1-(2-(Piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(N-propyl-homopiperazin-4- yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
247. 2-(N-propyl-Homopiperazin-4-yl)-1-(2-(pyrrolidin-1-yl)eth-1- yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
248. 1-(2-(2-Ethyl-piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(N-propyl-homopipe­ razin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
249.6-Chlor-2-(piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
250.6-Chlor-2-(piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
251.6-Chlor-2-(pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
252.6-Chlor-2-(piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
253.6-Chlor-2-(homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
254.6-Ethyl-2-(piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureämid
255.6-Ethyl-2-(piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
256.6-Ethyl-2-(pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
257.6-Ethyl-2-(piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
258.6-Ethyl-2-(homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
259.6-Amino-2-(piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
260.6-Amino-2-(piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
261.6-Amino-2-(pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
262.6-Amino-2-(piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
263.6-Amino-2-(homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
264. 2-(Piperidin-4-yl)-6-(pyrrolidin-1-yl)-benzimidazol-4-carbon­ säureamid
265. 2-(Piperidin-3-yl)-6-(pyrrolidin-1-yl)-benzimidazol-4-carbon­ säureamid
266. 2-(Pyrrolidin-3-yl)-6-(pyrrolidin-1-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
267. 2-(Piperazin-4-yl)-6-(pyrrolidin-1-yl)-benzimidazol-4-carbon­ säureamid 268. 2-(Homopiperazin-4-yl)-6-(pyrrolidin-1-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
269. 2-(3-Methyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
270. 2-(3-Cyclohexyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäure­ amid
271. 2-(2-Cyclohexyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäure­ amid
272. 2-(3-Phenyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
273. 2-(4-Phenyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
274. 2-(2-(Hydroxycarbonyl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbon­ säureamid
275. 2-(2-(Ethoxycarbonyl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbon­ säureamid
276. 2-(2-(Cyclohexyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
277. 2-(2-(Benzyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-car­ bonsäureamid
278. 2-(2-(Phenyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-car­ bonsäureamid
Beispiel 1
2(4(2-Piperidin-4-yl-benzimidazol-4-carbonsäureamid × 2 HCl
a) N(2-Amino-3-ethoxycarbonyl)-1-(tert.-butyloxycarbonyl)- piperidin-4-carbonsäureanilid
5,5 g (24 mMol) 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)piperidin-4-carbon­ säure und 4,3 g (24 mMol) 2,3-Diaminobenzoesäureethylester wurden mit 6,0 g (60 mMol) Triethylamin und 3,2 g (24 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Bei 0°C wurden anschließend 4,6 g (24 mMol) N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid zugegeben und alles für 1 h gerührt. Danach wurde noch für 24 h bei Raum­ temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum ein­ geengt und der erhaltene Rückstand zwischen Essigester und wäßriger Natriumhydrogenkarbonat-Lösung verteilt. Die Essig­ ester-Phase wurde noch mit 5%iger wäßriger Zitronensäure- Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt. 8,4 g des Produktes.
b)2(2-(tert.-Butyloxycarbonyl)piperidin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureethylester
8,1 g der Zwischenverbindung 1a wurden in 100 ml konzentrier­ ter Essigsäure für 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. An­ schließend wurde alles im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die Essigester-Phase wurde noch mit wäßriger Natriumhydrogenkarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und anschließend im Vakuum eingeengt. Man erhielt 4,6 g des Produktes.
c) 2-Piperidin-4-yl-benzimidazol-4-carbonsäureethylester × 2 HCl
3,7 g (9, 9 mMol) der Zwischenverbindung 1b wurden in 50 ml 4M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan gegeben und für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Ansatz mit viel Ether verdünnt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Man erhielt 3,2 g des Produktes.
d) 2-Piperidin-4-yl-benzimidazol-4-carbonsäurehydrazid
2,7 g (7,8 mMol) der Zwischenverbindung 1c und 2,7 g (54 mMol) Hydrazin wurden in 30 ml n-Butanol für 15 h unter Rückfluß gekocht. Anschließend wurde alles im Vakuum ein­ geengt und der erhaltene Rückstand zwischen Essigester und wäßriger Natriumhydrogenkarbonat-Lösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 0,9 g des Produktes.
e) 2-Piperidin-4-yl-benzimidazol-4-carbonsäureamid × 2 HCl
Zu 0,8 g (3,1 mMol) der Zwischenverbindung 1d in 20 ml Dimethylformamid wurden ca. 2,4 g Raney-Nickel in 20 ml Wasser gegeben und alles für 8 Stunden auf 100°C erwärmt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Der Rück­ stand wurde in Ethanol aufgenommen und ein Rohprodukt durch Zugabe von Ether gefällt. Der Niederschlag wurde in Iso­ propanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt. Man erhielt 0,52 g des Produktes.
1H-NMR (D6-DMSO). δ = 1,8-2,3 (4H), 2,8-3,5 (5H), 7,2 (1H), 7,7 (1H), 7,8 (1H), 8,5 (breit) und 9,2 (breit) ppm.
Beispiel 2 2-Piperidin-4-yl-benzimidazol-4-carbonsäureamid
Das Beispiel wurde analog dem Beispiel 1 hergestellt.
1H-NMR (D6-DMSO). δ = 1.7(1H), 1.9-2.2(4H), 2.75(1H), 3.8(1H), 7.2(1H), 7.6(1H), 7.8(1H) und 9.3(breit)ppm.
Beispiel 3 2-(N-Acetyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid a) 2-(N-Acetyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäuremethyl­ ester
3.3 g (19,9 mMol) 2,3-Diaminobenzoesäuremethylester wurden in 100 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur wurde eine Lösung aus 4,0 g (25,8 mMol) N-Acetylpiperidin-4-aldehyd in 100 ml Methanol zugetropft. Alles wurde für ca. 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 5,2 g (25,8 mMol) Kupfer-II-Azetat, das in 100 ml Wasser gelöst wurde, zuge­ tropft und alles für 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen gab man vorsichtig 25 ml konzentrierte Salzsäure zu und erwärmte erneut alles auf Rückfluß. Jetzt wurden 7,15 g (29,8 mMol) Natriumsulfid Nonahydrat, gelöst in 100 ml Wasser, hinzugetropft und alles für weitere 10 Minuten ge­ kocht. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Wasser disper­ giert und filtriert. Das Filtrat wurde mit wäßriger Natrium­ hydrogenkarbonat-Lösung alkalisch gestellt und mehrmals mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden noch mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 4,5 g des Produktes.
b) 2-(N-Acetyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäure­ hydrazid
4,3 g (14,9 mMol) des Zwischenproduktes 3a wurden mit 3,7 g (74,3 mMol) Hydrazin Hydrat in 100 ml Ethanol für 2,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wurde alles im Vakuum eingeengt, wobei man ein Rohrprodukt erhielt, das direkt im folgenden Reaktionsschritt eingesetzt wurde.
c) 2-(N-Acetyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
Zu einem Gemisch aus 100 ml Dimethylformamid und 50 ml Wasser wurden 5 g Raney-Nickel gegeben. Bei Raumtemperatur wurden anschließend der Rückstand aus dem Reaktionsschritt 3b, gelöst mit Wasser, vorsichtig zugetropft, so daß die beobach­ tete Gasentwicklung kontrolliert werden kann. Danach wurde alles für 2 Stunden auf 100°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in wenig Methylenchlorid auf­ genommen und durch vorsichtige Zugabe von Ether wurde das Produkt ausgefällt. Man erhielt 3,2 g des Produktes.
1H-NMR (D6-DMSO). δ = 1.8-2.3(4H), 2.8-3.5(5H), 7.2(1H), 7.7(1H), 7.8(1H), 8.5(breit) und 9.2(Breit)ppm.
Beispiel 4 2-(N-Propyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
0,25 g (1 mMol) des Produktes aus Beispiel 2, 59 mg (1 mMol) n-Propanal und 125 µL (2 mMol) Essigsäure wurden in 25 ml Ethanol gelöst. Danach wurden bei Raumtemperatur 64 mg (1 mMol) Natrium­ cyanoborhydrid zugefügt und alles für 16 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und wäßriger Natriumhydrogenkarbonat- Lösung verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde chromatographisch mit dem Fließmittel Essigester/­ Methanol = 4/1 gereinigt, wobei man 0,07 g des Produktes erhielt.
1H-NMR (D6-DMSO). δ = 0.9(3H), 1.5(2H), 1.9(2H), 2.3(2H), 2.9(2H), 3.3(1H), 7. 25(1H), 7.6(1H), 7.8(1H), 9,3(1H) und 12.8(1H)ppm.
Beispiel 5 2-Piperidin-3-yl-benzimidazol-4-carbonsäureamid × 2 HCl
1,3 g (3,8 mMol) des Produktes aus Beispiel 6 wurden in 20 ml Isopropanol gelöst und mit 50 ml isopropanolische Hydrochlorid- Lösung versetzt. Alles wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, wobei man 1,1 g des Produktes erhielt.
1H-NMR (D6-DMSO). δ = 1.95-2.3(3H), 2.45(1H), 3.2(1H), 3.5(1H), 3.9(1H), 7.6(1H) und 7.95(2H)ppm.
Beispiel 6 2-(N(O-tert.-Butyloxycarbonyl)-piperidin-3-yl)-benz­ imidazol-4-carbonsäureamid a) 2-Amino-3(N(O-tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-yl)amido­ benzoesäureethylester
4 g (17,4 mMol) N(O-tert.-Butlyoxycarbo­ nyl)-piperidin-3-carbonsäure und 4,8 ml (34,9 mMol) Triethyl­ amin wurden in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Bei -10°C wurden anschließend 1,7 ml (17,4 mMol) Chlor­ ameisensäureethylester, gelöst in 10 ml wasserfreiem Tetra­ hydrofuran, zugetropft. Alles wurde noch für 1 h bei 0°C gerührt. Danach wurden wieder bei -10°C 2,9 g (17,4 mMol) 2,3-Diaminobenzoesäuremethylester zugefügt und alles für 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand zwischen Essig­ ester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde noch mit wäßriger Natriumhydrogenkarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 5,5 g des Produktes.
b) 2-(N(O-tert.-Butyloxycarbonyl)-piperidin-3-yl)-benz­ imidazol-4-carbonsäuremethylester
5,4 g (14,3 mMol) des Produktes aus 6a wurden in 100 ml Essigsäure für 75 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde alles im Vakuum eingeengt und der anfallende Rückstand chromatographisch mit dem Fließmittel Essigester/­ Heptan = 1/1 gereinigt. Man erhielt 2,7 g des Produktes.
c) 2-(N(O-cert.-Butyloxycarbonyl)-piperidin-3-yl)-benz­ imidazol -4-carbonsäurehydrazid
2,3 g (6,4 mMol) des Produktes aus 6b wurden mit 1,6 g (32 mMol) Hydrazin Hydrat in 20 ml Ethanol für 2,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde alles im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt, wobei ein Niederschlag anfällt, der abgesaugt und getrocknet wurde. Man erhielt 1.6 g des Produktes.
d) 2-(N(O-tert.-Butyloxycarbonyl)-piperidin-3-yl)-benz­ imidazol-4-carbonsäureamid
1,6 g des Produktes aus 6c wurden analog der Vorschrift aus 3c umgesetzt. Man erhielt 1,3 g des Produktes.
1H-NMR (D6-DMSO). δ = 1.4(1H), 1.5(1H), 2.9(1H), 3.1(1H), 3.9(1H), 4.2(1H), 7.3(1H), 7.7(1H), 7.8(1H), 9.1(breit) und ca. 13 (breit)ppm.
Beispiel A Hemmung des Enzyms Poly(ADP-ribose)polymerase oder PARP (EC 2.4.2.30)
Eine 96 well Mikrotiterplatte (Falcon) wird mit Histonen (Type II-AS; SIGMA H7755) beschichtet. Histone werden dazu in Carbonat-Puffer (0,05 M NaHCO3; pH 9,4) zu einer Konzentration von 50 µg/ml gelöst. Die einzelnen Wells der Mikro­ titerplatte werden über Nacht mit je 100 µl dieser Histon Lösung inkubiert. Anschließend wird die Histon Lösung entfernt und die einzelnen Wells mit 200 µl einer 1%igen BSA (Bovine Serum Albu­ mine) Lösung in Carbonat-Puffer für 2 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert. Anschließend wird dreimal mit Waschpuffer (0,05% Tween10 in PBS) gewaschen. Für die Enzymreaktion werden je Well 50 µl der Enzymreaktionslösung (5 µl Reaktions-Puffer (1M Tris-HCl pH 8,0, 100 mM MgCl2, 10 mM DTT,) 0,5 µl PARP (c = 0,22 µg/µl), 4 µl aktivierte DNA (SIGMA D-4522, 1 mg/ml in Wasser), 40,5 µl H2O) mit 10 µl einer Inhibitorlösung für 10 Minuten vorinkubiert. Die Enzymreaktion wird durch Zugabe von 40 µl einer Substratlösung (4 µl Reaktion-Puffer (s.o.), 8 µl NAD-Lösung (100 µM in H2O), 28 µl H2O) gestartet. Reaktionszeit ist 20 Minuten bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird durch drei­ maliges Waschen mit Waschpuffer (s. o.) gestoppt. Anschließend folgt eine einstündige Inkubation bei Raumtemperatur mit einem spezifischen Anti-Poly-ADP-Ribose Antikörper durchgeführt. Als Antikörper wurden ein monoklonaler anti-Poly-(ADP-ribose) Anti­ körpern "10H" (Biomol SA-276) verwendet.
Die Antikörper wurden in einer 1 : 5000 Verdünnung in Antikörper- Puffer (1%BSA in PBS; 0,05% Tween20) eingesetzt. Nach drei­ maligem Waschen mit Waschpuffer folgt eine einstündige Inkubation bei Raumtemperatur mit dem sekundärem Antikörper. Hier wurden für den monoklonalen Antikörper ein anti-Maus-IgG gekoppelt mit Per­ oxidase (Boehringer Mannheim) und für den Kaninchen Antikörper ein anti-Rabbit-IgG gekoppelt mit Peroxidase (SIGMA A-6154) je­ weils in einer 1 : 10000 Verdünnung in Antikörperpuffer verwendet. Nach dreimaligem Waschen mit Waschpuffer erfolgt die Farbreaktion unter Verwendung von 100 µl/Well Farbreagenz (SIGMA, TMB-Fertig­ mix, T8540) für ca. 15 min. bei Raumtemperatur. Die Farbreaktion wird durch Zugabe von 100 µl 2M H2SO4 gestoppt. Danach wird sofort gemessen (450 gegen 620 nm; ELISA Platten Lesegerät "Easy Reader" EAR340AT, SLT-Labinstruments, Österreich. Aus den Inhibitions­ kurven bei verschiedenen Substratkonzentrationen kann man auf übliche Weise den Ki bestimmen.
Beispiel B Bestimmung des Wasserlöslichkeit
Eine zu messende Verbindung wird direkt in einem festgelegten Volumen Wasser gelöst und die entstandene Lösung mit einer Natriumacetat-Lösung auf pH 5 bis 6 eingestellt, so daß die zu prüfende Konzentration des Wirkstoffs erreicht wird. Falls die Meßsubstanz nicht als wasserlösliches Salz vorliegt, wurde diese in möglichst wenig Dimethylsulfoxid gelöst und anschließend mit Wasser verdünnt (Endkonzentration an Dimethylsulfoxid ≦ 1%), wonach auch hier der pH-Wert noch eingestellt wurde. Das erfindungsgemäße Beispiel 1 zeigte hier eine Löslichkeit < 0,5% aufweist.

Claims (20)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel 1a oder 1b
worin
R1 Wasserstoff, verzweigtes und unverzweigtes C1-C6-Alkyl, wobei ein C-Atom des Alkyl-Restes noch OR5 (wobei R5 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet) oder eine Gruppe NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasser­ stoff oder C1-C4-Alkyl bedeuten und NR8R9 zusammen ein zyklisches Amin mit 4 bis 8 Ringatomen sein kann, wobei der Ring noch ein Rest R6 tragen kann, der unabhängig von R2 dieselben Bedeutung wie R2 annehmen kann und
R4 Wasserstoff, verzweigtes und unverzweigtes C1-C6-Alkyl, Chlor, Brom, Fluor, Nitro, Cyano, NR8R9, NH-CO-R10, OR8, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeuten und NR8R9 zusammen ein zyklisches Amin mit 4 bis 8 Ringatomen sein kann, wobei der Ring noch einen Rest (verzweigtes und unverzweigtes C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalk-C1-C4-Alkyl, CO-R41' COOR41 und Phenyl) tragen kann, und R10 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl bedeuten kann und R41 dieselben Bedeutungen wie R21 annehmen kann,
A einen gesättigten oder einfach ungesättigten heterozykli­ schen, 4- bis 8-gliedrigen Ring, der ein oder zwei Stick­ stoff-Atome enthält, wobei zusätzlich noch ein Sauer­ stoff- oder Schwefel-Atom eingebaut sein kann, der durch die Substituenten R2 und R3 substituiert ist, wobei
R2 Wasserstoff, verzweigtes und unverzweigtes C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalk-C1-C4-Alkyl, CO-R21' COOR21 und Phenyl bedeuten kann, wobei R21 Wasserstoff, verzweigtes und unverzweigtes C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalk-C1-C4-Alkyl, Phen-C1-C4-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl und Phenyl bedeuten kann, und der jeweilige Phenylring seinerseits noch mit 1, 2 oder 3 der folgenden Resten substituiert sein kann: Chlor, Fluor, Brom, Jod, verzweigtes und unverzweigtes C1-C4-Alkyl, Nitro, CF3, Cyano, NR8R9, NH-CO-R10, OR8 COOR10, SO2-C1-C4-Alkyl, SO2Ph, SO2NH, NHSO2-C1-C4-Alkyl, NHSO2Ph und CF3, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeuten und NR8R9 zusammen ein zyklisches Amin mit 4 bis 8 Ringatomen sein kann, wobei der Ring noch ein Rest verzweigtes und unverzweigtes C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalk-C1-C4-Alkyl, CO-R22' COOR22 (mit R22 gleich Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalk-C1-C4- Alkyl, Phen-C1-C4-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl und Phenyl) und Phenyl tragen kann, und R10 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl bedeuten, und
R3 Wasserstoff, verzweigtes und unverzweigtes C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl substituiertes C3-C7-Cycloalk-C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl substituiertes C3-C7-Cycloalkyl, wobei ein C-Atom des Restes noch einen Phenyl-Ring tragen kann, der seinerseits noch mit 1, 2 oder 3 der folgenden Resten substituiert sein kann: Chlor, Fluor, Brom, Jod, verzweigtes und unverzweigtes C1-C4-Alkyl, Nitro, CF3, Cyano, NR8R9, NH-CO-R10, OR8, COOR10, SO2-C1-C4-Alkyl, SO2Ph, SO2NH, NHSO2-C1-C4-Alkyl, NHSO2Ph und CF3, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeuten und NR8R9 zusammen ein zyklisches Amin mit 4 bis 8 Ringatomen sein kann, wobei der Ring noch ein Rest verzweigtes und unverzweigtes C1-C4-Alkyl, C3-C7-Cycloalk-C1-C4-Alkyl, CO-R31, COOR31 und Phenyl tra­ gen kann, und R10 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl bedeuten, und R31 die selbe Bedeutung wie R21 annehmen kann,
sowie ihre tautomeren Formen, möglichen enantiomeren und diastereomeren Formen, deren Prodrugs, sowie mögliche physio­ logisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1, R2 und R4 Wasserstoff darstellen und A Piperidin, Pyrrolidin, Piperazin, Morpholin oder Homopiperazin ist und R3 an den Stickstoff von A gebunden ist.
3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei A Piperdin, das mit der 4-Stellung am Benzimidazol gebunden ist und R3 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Benzyl und Phenylethyl sein kann und in 1-Stellung am Piperidin-Ring steht, bedeuten.
4. Arzneimittel enthaltend neben den üblichen Träger und Hilfs­ stoffen eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3.
5. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen pathologisch erhöhte Aktivitäten von PARP auftreten.
6. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten und neuronalen Schädigungen.
7. Verwendung nach Anspruch 6 zur Behandlung von solchen neuro­ degenerativen Krankheiten und neuronalen Schädigungen, die durch Ischämie, Trauma oder Massenblutungen ausgelöst werden.
8. Verwendung nach Anspruch 6 zur Behandlung des Schlaganfalls und des Schädel-Hirntraumas.
9. Verwendung nach Anspruch 6 zur Behandlung der Alzheimerschen Krankheit der Parkinsonsche Krankheit und der Huntington- Krankheit.
10. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung oder Prophylaxe von Schädigungen durch Ischämien.
11. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Epilepsien, insbesondere von generalisierten epileptischen Anfällen, wie zum Beispiel Petit mal und tonisch-clonische Anfälle und partiell epileptischen Anfällen, wie Temporal Lope, und komplex-partiellen Anfällen.
12. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schädigungen der Nieren nach renalen Ischämien und zur Behandlung während und nach Nierentransplantationen.
13. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schädigungen des Herzens nach cardialen Ischämien.
14. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Mikroinfarkten wie zum Beispiel während und nach Herzklappenersatz, Aneurysmenresektionen und Herz­ transplantationen.
15. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung bei einer Revascularisation kritischer verengter Koronararterien wie zum Beispiel bei PTCA und Bypass- Operationen oder kritisch verengter peripherer Arterien, insbesondere Beinarterien.
16. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung des akuten Myocardinfarktes und von Schädigungen während und nach dessen medikamentöser oder mechanischer Lyse.
17. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Tumoren und deren Metastasierung.
18. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Sepsis und des septischen Schocks.
19. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von immunologischen Krankheiten wie Entzündungen und rheumatische Erkrankungen, wie zum Beispiel rheumatoide Arthritis.
20. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes.
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