Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Benzimidazole,
ihre Herstellung und die Verwendung als Inhibitoren des Enzyms
Poly(ADP-ribose)polymerase oder PARP (EC 2.4.2.30) zur Herstel
lung von Arzneimitteln.
Poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) bzw. wie es auch genannt
wird Poly(ADP-ribose)synthase (PARS) stellt ein regulatorisches
Enzym dar, das in Zellkernen gefunden wird (K. Ikai et al.,
J. Histochem. Cytochem. 1983, 31, 1261-1264). Man nimmt an,
daß PARP eine Rolle bei der Reparatur von DNA-Brüchen spielt
(M. S. Satoh et al., Nature 1992, 356, 356-358). Schädigungen oder
Brüche der DNA-Stränge aktivieren das Enzym PARP, das, wenn es
aktiviert ist, die Übertragung von ADP-Ribose aus NAD katalysiert
(S. Shaw, Adv. Radiat. Biol., 1984, 11, 1-69). Dabei wird Nikotin
amid aus NAB freigesetzt. Nikotinamid wird unter Verbrauch des
Energieträgers ATP von anderen Enzymen wieder in NAD umgewandelt.
Eine Überaktivierung von PARP hätte dementsprechend einen un
physiologisch hohen Verbrauch von ATP zur Folge und dies führt
im Extremfall zu Zellschädigungen und Zelltod.
Es ist bekannt, daß Radikale wie Superoxid-Anion, NO und Wasser
stoffperoxid in Zellen zu DNA-Schädigungen führen können und
damit PARP aktivieren. Die Bildung von großen Mengen an Radikalen
wird bei eine Reihe von pathophysiologischen Zuständen beobachtet
und man geht davon aus, daß diese Anhäufung von Radikalen zu den
beobachteten Zell- bzw. Organschäden führen oder beitragen. Dazu
zählt von zum Beispiel ischämische Zustände von Organen wie im
Schlaganfall, Herzinfarkt (C. Thiemermann et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 1997, 94, 679-683) oder Ischämie der Nieren,
aber auch Reperfusionsschäden wie sie zum Beispiel nach der Lyse
von Herzinfarkt auftreten (s. oben: C. Thiemermann et al.). Die
Hemmung von dem Enzym PARP könnte demzufolge ein Mittel sein,
um diese Schäden zum mindestens zum Teil zu verhindern oder abzu
mildern. PARP-Inhibitoren könnten somit ein neues Therapieprinzip
zur Behandlung von eine Reihe von Krankheiten darstellen.
Das Enzym RARP beeinflußt die Reparatur von DNA-Schäden und
könnte somit auch in der Therapie von Krebs-Erkrankungen eine
Rolle spielen, da in Kombination mit cytostatisch wirksamen
Stoffen ein höheres Wirkpotential gegenüber Tumorgewebe be
obachtet wurde (G. Chen et al. Cancer Chemo. Pharmacol. 1988, 22,
303).
Nicht limitierende Beispiele für Tumoren sind Leukämie, Glio
blastome, Lyrnphome, Melanome, Mama- und Cervicalkarzinome.
Zudem wurde gefunden, daß PARP-Inhibitoren immunosuppressive
Wirkung zeigen können (D. Weltin et al. Int. J. Immunopharmacol.
1995, 17, 265-271).
Es wurde ebenfalls entdeckt, daß PARP bei immunologischen
Erkrankungen bzw. Krankheiten, in denen das Immunsystem eine
wichtige Rolle spielt, wie zum Beispiel rheumatoide Arthritis
und septischer Schock, involviert ist, und daß PARP-Inhibitoren
einen günstigen Effekt auf den Krankheitsverlauf zeigen können
(H. Kröger et al. Infammation 1996, 20, 203-215; W. Ehrlich
et al. Rheumatol. Int. 1995, 15, 171-172; C. Szabo et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 3867-3872; S. Cuzzocrea
et al. Eur. J. Pharmacol. 1998, 342, 67-76).
Unter PARP im Sinne dieser Erfindung werden auch Isoenzyme des
oben beschriebenen PARP-Enzyms verstanden.
Weiterhin zeigte der PARP-Inhibitor 3-Aminobenzamid protektive
Effekte in einem Model für den Kreislaufschock (S. Cuzzocrea
et al., Br. J. Pharmacol. 1997, 121, 1065-1074).
Außerdem ist PARP bei Diabetes mellitus involviert (V. Burkhart
et al., Nature Medicine, 1999, 5314-19).
Benzimidazole sind vielfach beschrieben worden.
Die Synthese von 2-Phenyl-benzimidazyl-4-amiden, die am Amid-Rest
noch eine substituierte Alkyl-Kette tragen, und die cytotoxische
Wirkung haben sollen, sind in J. Med. Chem. 1990, 33, 814-819
aufgeführt. In WO 97/04 771 sind Benzimidazol-4-amide aufgeführt,
die das PARS hemmen. Insbesondere sind Derivate dort als wirksam
beschrieben, die einen Phenyl-Ring in 2-Stellung tragen, wobei
der Phenyl-Ring noch mit einfachen Substituenten wie Nitro,
Methoxy und CF3, substituiert sein kann. Obwohl diese Substanzen
zum Teil gute Hemmung des Enzyms PARP zeigen, haben die dort
beschrieben Derivate den Nachteil, daß sie nur gering oder keine
Löslichkeit in wäßrigen Lösungen zeigen und somit nicht als
wäßrige Lösung appliziert werden können.
Benzimidazole, die in 2-Stellung ein Piperidin-Ring tragen,
sind ebenfalls bereits beschrieben worden. So sind in J. Het.
Chem. 1987, 24, 31 Derivate als Antihistaminika hergestellt
worden. In J. Het. Chem. 1995, 32, 707 und J. Het. Chem. 1989,
26, 541 sind analoge Verbindungen mit der gleichen Verwendung
beschrieben worden. In EP 818454 sind 2-Piperidinylbenzimidazole
als Antihistaminika und in WO 9736554 als Mittel gegen Hepatitis
erwähnt. Ebenfalls in CA 80, 146143, Fr. 2103639 und in Khim.
Geterotsikl. Soedin 1974, 1, 104, sind Derivate aufgeführt.
Allerdings ist die Bedeutung von Substituenten am Phenylaromaten
im Benzimidazolfragment nicht untersucht worden. Des weiteren
sind solche Benzimidazole, die einen 4- bis 8-gliedrigen Hetero
zyklus, insbesondere einen Piperidin-Ring in 2-Stellung tragen,
bisher nicht als PARP-Inhibitoren beschrieben worden.
In der vorliegenden Anmeldung wird nun der überraschende Befund
beschrieben, daß, wenn man ein Carbonsäureamid-Rest am Benzimida
zol-Aromaten einführt, Benzimidazole erhält, die neuartige und
gut wirksame PARP-Inhibitoren darstellen, sofern sie in 2-Stel
lung mit einem gesättigten Heterozyklus substituiert sind.
In einer Reihe von Therapien wie Schlaganfall werden die Wirk
stoffe intravenös als Infusionslösung appliziert. Dazu ist es
notwendig Substanzen, hier PARP-Inhibitoren, zur Verfügung zu
haben, die ausreichende Wasserlöslichkeit bei physiologischen
pH-Werten oder angenäherten pH-Werten (z. B. pH-Werten von 5-8)
aufweisen, so daß eine Infusionslösung hergestellt werden kann.
Viele der beschriebenen PARP-Inhibitoren, insbesondere die besser
wirksamen PARP-Inhibitoren, haben jedoch den Nachteil, daß sie
nur geringe oder keine Wasserlöslichkeit bei diesen pH-Werten
zeigen und somit nicht für eine intravenöse Applikation in Frage
kommen. Derartige Wirkstoffe können nur mit Hilfsstoffen, die die
Wasserlöslichkeit vermitteln sollen, appliziert werden (vgl.
WO 97/04 771). Diese Hilfsstoffe, zum Beispiel Polyethylenglykol
und Dimethysulfoxid, verursachen häufig Nebeneffekte oder sind
sogar unverträglich. Gut wirksame PARP-Inhibitoren mit ausrei
chender Wasserlöslichkeit sind bisher nicht beschrieben worden.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß Benzimidazole, die am
Imidazol-Ring einen Piperidin-Ring tragen, gut wirksame
Inhibitoren darstellen und die durch den Einbau des aliphatischen
Amin-Restes eine Salzbildung mit Säuren ermöglichen, das dadurch
eine deutlich verbesserte Wasserlöslichkeit zeigen und somit die
Herstellung einer Infusionslösung ermöglicht.
In der vorliegenden Erfindung werden neue Benzimidazole-Derivate
der allgemeinen Formel I beschrieben, die gegenüber den bereits
beschriebenen Verbindungen Vorteile zeigen und potente PARP-Inhi
bitoren darstellen und zugleich auch ausreichende Wasserlöslich
keit zeigen. Wird von Verbindungen der Formel I gesprochen, wer
den darunter die Verbindungen der Formel Ia und Ib verstanden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte Benz
imidazole der allgemeinen Formel I:
worin
R1 Wasserstoff, verzweigtes und unverzweigtes C1-C6-Alkyl, wobei
ein C-Atom des Alkyl-Restes noch OR5 (wobei R5 Wasserstoff
oder C1-C4-Alkyl bedeutet) oder eine Gruppe NR8R9, wobei R8
und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl
bedeuten und NR8R9 zusammen ein zyklisches Amin mit 4 bis
8 Ringatomen sein kann, wobei der Ring noch ein Rest R6
tragen kann, der unabhängig von R2 dieselben Bedeutung wie
R2 annehmen kann und
R4 Wasserstoff, verzweigtes und unverzweigtes C1-C6-Alkyl, Chlor,
Brom, Fluor, Nitro, Cyano, NR8R9, NH-CO-R10, OR8, wobei R8 und
R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeu
ten und NR8R9 zusammen ein zyklisches Amin mit 4 bis 8 Ring
atomen sein kann, wobei der Ring noch einen Rest (verzweigtes
und unverzweigtes C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalk-C1-C4-Alkyl,
CO-R41' COOR41 und Phenyl) tragen kann, und R10 Wasserstoff,
C1-C4-Alkyl oder Phenyl bedeuten kann und R41 dieselben Bedeu
tungen wie R21 annehmen kann,
A einen gesättigten oder einfach ungesättigten heterozykli
schen, 4- bis 8-gliedrigen Ring, der ein oder zwei Stick
stoff-Atome enthält, wobei zusätzlich noch ein Sauerstoff-
oder Schwefel-Atom eingebaut sein kann, der durch die
Substituenten R2 und R3 substituiert ist, wobei
R2 Wasserstoff, verzweigtes und unverzweigtes C1-C6-Alkyl,
C3-C7-Cycloalk-C1-C4-Alkyl, CO-R21' COOR21 und Phenyl bedeuten
kann, wobei R21 Wasserstoff, verzweigtes und unverzweigtes
C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalk-C1-C4-Alkyl, Phen-C1-C4-Alkyl,
C3-C7-Cycloalkyl und Phenyl bedeuten kann, und der jeweilige
Phenylring seinerseits noch mit 1, 2 oder 3 der folgenden
Resten substituiert sein kann: Chlor, Fluor, Brom, Jod, ver
zweigtes und unverzweigtes C1-C4-Alkyl, Nitro, CF3, Cyano,
NR8R9, NH-CO-R10, OR8, COOR10, SO2-C1-C4-Alkyl, SO2Ph, SO2NH,
NHSO2-C1-C4-Alkyl, NHSO2Ph und CF3, wobei R8 und R9 unabhängig
voneinander Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeuten und NR8R9
zusammen ein zyklisches Amin mit 4 bis 8 Ringatomen sein
kann, wobei der Ring noch ein Rest verzweigtes und unver
zweigtes C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalk-C1-C4-Alkyl, CO-R22' COOR22
(mit R22 gleich Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes
C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalk-C1-C4-Alkyl, Phen-C1-C4-Alkyl,
C3-C7-Cycloalkyl und Phenyl) und Phenyl tragen kann, und R10
Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl bedeuten, und
R3 Wasserstoff, verzweigtes und unverzweigtes C1-C6-Alkyl, gege
benenfalls durch C1-C6-Alkyl substituiertes C3-C7-Cycloalk-
C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl substituiertes
C3-C7-Cycloalkyl, wobei ein C-Atom des Restes noch einen
Phenyl-Ring tragen kann, der seinerseits noch mit 1, 2 oder 3
der folgenden Resten substituiert sein kann: Chlor, Fluor,
Brom, Jod, verzweigtes und unverzweigtes C1-C4-Alkyl, Nitro,
CF3, Cyano, NR8R9, NH-CO-R10, OR8, COOR10, SO2-C1-C4-Alkyl,
SO2Ph, SO2NH, NHSO2-C1-C4-Alkyl, NHSO2Ph und CF3, wobei R8 und
R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeu
ten und NR8R9 zusammen ein zyklisches Amin mit 4 bis 8 Ring
atomen sein kann, wobei der Ring noch ein Rest verzweigtes
und unverzweigtes C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalk-C1-C4-Alkyl,
CO-R31, COOR31 und Phenyl tragen kann, und R10 Wasserstoff,
C1-C4-Alkyl oder Phenyl bedeuten, und R31 die selbe Bedeutung
wie R21 annehmen kann,
sowie ihre tautomeren Formen, möglichen enantiomeren und
diastereomeren Formen, deren Prodrugs, sowie mögliche physio
logisch verträgliche Salze.
Bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
R1 Wasserstoff bedeutet.
Bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
R2 Wasserstoff bedeutet.
Bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
R4 Wasserstoff bedeutet.
Bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
R3 an den Stickstoff von A gebunden ist.
Bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
R3 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Benzyl und Phenethyl bedeutet.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen
Formel I, worin R1, R2 und R4 Wasserstoff und A Piperidin,
das mit der 4-Stellung am Benzimidazol gebunden ist, sind und
R3 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Benzyl und Phenethyl bedeutet und
in 1-Stellung am Piperidin-Ring gebunden ist.
Die jeweiligen Bedeutungen von R5 bis R10 sind in den Resten R1
bis R4 unabhängig voneinander.
Die bevorzugte Bedeutung von NR8R9 als zyklisches Amin sind
Piperidin, Pyrrolidin, Piperazin und Homopiperazin. Bevorzugter
weise kann bei Piperazin und Homopiperazin der Ring noch ein Rest
verzweigtes und unverzweigtes C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalk-C1-C4-
Alkyl, CO-R7 und Phenyl tragen.
Die bevorzugte Bedeutung von A ist Piperidin, Pyrrolidin,
Piperazin, Morpholin oder Homopiperazin.
Besonders bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen
Formel I, worin A Piperazin oder Piperidin bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I können als Racemate, als enantio
merenreine Verbindungen oder als Diastereomere eingesetzt werden.
Werden enantiomerenreine Verbindungen gewünscht, kann man diese
beispielsweise dadurch erhalten, daß man mit einer geeigneten
optisch aktiven Base oder Säure eine klassische Racematspaltung
mit den Verbindungen der Formel I oder ihren Zwischenprodukten
durchführt.
Die gesättigten oder einfach ungesättigten Zyklen A können als
cis-Isomere, trans-Isomere oder deren Gemische vorliegen.
Gegenstand der Erfindung sind auch zu Verbindungen der Formel I
mesomere oder tautomere Verbindungen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die physiologisch ver
träglichen Salze der Verbindungen I, die sich durch Umsatz von
Verbindungen I mit einer geeigneten Säure oder Base erhalten
lassen. Geeignete Säuren und Basen sind zum Beispiel in Fort
schritte der Arzneimittelforschung, 1966, Birkhäuser Verlag,
Bd. 10, S. 224-285, aufgelistet. Dazu zählen zum Beispiel Salz
säure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Phosphorsäure,
Methansulfonaäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumar
säure usw. bzw. Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid
und Tris.
Unter Prodrugs werden solche Verbindungen verstanden, die in vivo
in Verbindungen der allgemeinen Formel I metabolisiert werden.
Typische Prodrugs sind Phosphate, Carbamate von Aminosäuren,
Ester und andere.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Benzimidazole I kann auf
verschiedenen Wegen erfolgen, die im Syntheseschema 1 skizziert
wurde.
Durch Kondensation des Aldehyds V mit Phenylendiaminen VI erhält
man das Benzimidazol I bzw. VII, wobei man bevorzugt in polaren
Lösungsmitteln wie Ethanol oder Dimethylformamid und Zusatz von
Säuren wie Essigsäure bei erhöhter Temperatur arbeitet, in der
Regel 80 bis 120°C. Günstig für die Reaktion ist der Zusatz von
schwachen Oxidationsmittel wie Kupfer-II-Salzen, die als wäßrige
Lösung zugesetzt werden.
Wenn in dem Bemzimidazol VII R = NH2 ist, entstehen bei der
Kondensation direkt erfindungsgemäße Verbindungen I. Ansonsten
kann man, falls R = O-Alkyl ist, diesen Ester mit Ammoniak, bei
gegebenenfalls erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck, zum Amid I
umsetzten. Alternativ kann man den Ester VII mit Hydrazin in
polaren Lösungsmitteln wie die Alkohole Butanol und Ethanol oder
auch Dimethylformamid, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise
80 bis 130°C, umsetzten, wobei ein Hydrazid VII (R = NHNH2)
anfällt, das danach noch unter reduktiven Bedingungen, wie mit
Raney-Nickel in Alkoholen unter Rückfluß, zum Amid I reduziert
werden kann.
Eine Einführung des Restes R1 am Benzimidazol-Rest in I (R1 = H)
gelingt unter üblichen Alkylierungsbedingungen. Dabei werden
Benzimidazole I mit R1 - L, wobei L eine Abgangsgruppe darstellt,
unter Benutzung einer Base bei 25 bis 150°C gearbeitet, vor
nehmlich aber bei erhöhter Temperatur wie 60 bis 130°C, alkyliert,
wobei das neue Produkt I mit R1 ≠ Wasserstoff entsteht. Dabei wird
in Lösungsmitteln wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethyl
sulfoxid, Alkohole, z. B. Ethanol, Ketonen, z. B. Methylethylketon,
Aceton, aliphatischen Ethern, z. B. Tetrahydrofuran, und Kohlen
wasserstoffen, z. B. Toluol, gearbeitet, wobei man auch Gemische
einsetzen kann. Als Base können zum Beispiel Alkoholate, z. B.
Natriumethanolat und Kalium-tert.-butanolat, Karbonate, z. B.
Kaliumkarbonat, Hydride, z. B. Natriumhydrid, und Hydroxide, z. B.
Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, eingesetzt werden. Zudem
kann man auch verschiedene Kronenether wie 18-crown-6 in kata
lytischen Mengen zugeben. Weiterhin kann man unter Phasen
transferbedingungen arbeiten (Methoden siehe R. C. Larock,
Comprehensive Organic Transformations, 1989, S. 445f.). Als
Abgangsgruppe L kann man Halogenide, z. B. Brom, Chlor und Jod,
oder auch zum Beispiel Tolysate oder Mesylate einsetzen.
Alternativ zu den im Schema 1 gezeigten Aldehyden V kann man auch
Benzoesäuren wie IX (siehe Schema 2) oder Benzonitrile wie XIII
(siehe Schema 3) anstelle des Benzaldehyds einsetzen. Die Her
stellung dieser Derivate erfolgt analog zur Herstellung der
substituierten Benzaldehyde V. Ausgehend von IX erfolgt die
Kondensation zu VII in zwei Stufen. Zuerst wird die Benzoesäure
XI mit dem Anilin VI in einer peptidartigen Kupplung zum Amid XII
umgesetzt. Dabei arbeitet man nach üblichen Bedingungen, die
zum Beispiel im Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie,
4. Aufl., E5, Kap. V bzw. C. R. Larock, Comprehensive Organic
Transformations, VCH Publisher, 1989, Seite 972f. aufgelistet
sind. Der Ringschluß erfolgt zum Benzimidazol erfolgt danach bei
erhöhter Temperatur, zum Beispiel 60 bis 180°C, mit oder ohne
Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, unter Zusatz von Säuren wie
Essigsäure oder direkt in Essigsäure selbst.
Die Reaktion des Phenylendiamins VI mit einem Benzonitril XIII
erfolgt ebenfalls unter üblichen Bedingungen. Dabei kann man in
Lösungsmitteln wie Dimethylformamid unter Zusatz von Säuren bei
erhöhter Temperatur wie 60 bis 200°C arbeiten. Allerdings kann
man auch die üblichen Methoden zur Herstellung von Amidinen aus
Benzonitrilen anwenden, wie sie in J. Amer. Chem. Soc. 1957, 427
und J. Org.Chem. 1987, 1017, beschrieben sind.
Die in der vorliegenden Erfindung enthaltenen substituierten
Benzimidazole I stellen Inhibitoren des Enzyms Poly(ADP-ri
bose)polymerase oder PARP (EC 2.4.2.30) dar.
Die inhibitorische Wirkung der substituierten Benzimidazole I
wurde mit einem in der Literatur bereits bekannten Enzymtest
ermittelt, wobei als Wirkmaßstab ein Ki-Wert ermittelt wurde. Die
Benzimidazole I wurden in dieser Weise auf Hemmwirkung des Enzyms
Poly(ADP-ribose)polymerase oder PARP (EC 2.4.2.30) gemessen.
Die substituierten Benzimidazole der allgemeinen Formeln I
stellen Inhibitoren der Poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) bzw.
wie es auch genannt wird Poly(ADP-ribose)synthase (PARS) dar und
können somit zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die
mit einer erhöhten Enzymaktivität dieser Enzyme verbunden sind,
dienen.
Die Verbindungen der Formeln I können zur Herstellung von Arznei
mitteln zur Behandlung von Schädigungen nach Ischämien und zur
Prophylaxe bei erwarteten Ischämien verschiedener Organe einge
setzt werden.
Die vorliegenden Benzimidazole der allgemeinen Formel I können
danach zur Behandlung und Prophylaxe von neurodegenerativen
Krankheiten, die nach Ischämie, Trauma (Schädel-Hirntrauma),
Massenblutungen, Subarachnoidal-Blutungen und Stroke auftreten,
und von neurodegenerativen Krankheiten wie multipler Infarkt-
Dementia, Alzheimer Krankheit, Huntington Krankheit und von
Epilepsien, insbesondere von generalisierten epileptischen
Anfällen, wie zum Beispiel Petit mal und tonisch-clonische
Anfälle und partiell epileptischen Anfällen, wie Temporal Lope,
und komplex-partiellen Anfällen, und weiterhin zur Behandlung und
Prophylaxe von Schädigungen des Herzens nach cardialen Ischämien
und Schädigungen der Nieren nach renalen Ischämien, zum Beispiel
der akuten Niereninsuffizienz, des akuten Nierenversagens oder
von Schädigungen, die während und nach einer Nierentransplan
tation auftreten, dienen. Weiterhin können die Verbindungen der
allgemeinen Formel I zur Behandlung des akuten Myocardinfarkts
und Schädigungen, die während und nach dessen medikamentöser
Lyse auftreten (zum Beispiel mit TPA, Reteplase, Streptokinase
oder mechanisch mit einem Laser oder Rotablator) und von
Mikroinfarkten während und nach Herzklappenersatz, Aneurysmen
resektionen und Herztransplantationen dienen. Ebenfalls können
die vorliegenden Benzimidazole I zur Behandlung einer Revascula
risation kritisch verengter Koronaraterien, zum Beispiel bei der
PCTA und Bypass-Operationen, und kritisch verengter peripherer
Arterien, zum Beispiel Beinarterien, dienen. Zudem können die
Benzimidazole I bei der Chemotherapie von Tumoren und deren
Metastasierung nützlich sein und zur Behandlung von Entzündungen
und rheumatischen Erkrankungen, wie z. B. rheumatischer Arthritis
dienen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen enthalten neben
den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen eine therapeutisch wirksame
Menge der Verbindungen I.
Für die lokale äußere Anwendung, zum Beispiel in Puder, Salben
oder Sprays, können die Wirkstoffe in den üblichen Konzen
trationen enthalten sein. In der Regel sind die Wirkstoffe in
einer Menge von 0,001 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise 0,001 bis
0,1 Gew.-% enthalten.
Bei der inneren Anwendung werden die Präperationen in Einzeldosen
verabreicht. In einer Einzeldosis werden pro kg Körpergewicht 0,1
bis 100 mg gegeben. Die Zubereitung können täglich in einer oder
mehreren Dosierungen je nach Art und Schwere der Erkrankungen
verabreicht werden.
Entsprechend der gewünschten Applikationsart enthalten die
erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen neben dem Wirkstoff
die üblichen Trägerstoffe und Verdünnungsmittel. Für die lokale
äußere Anwendung können pharmazeutisch-technische Hilfsstoffe,
wie Ethanol, Isopropanol, oxethyliertes Ricinusöl, oxethyliertes
Hydriertes Ricinusöl, Polyacrylsäure, Polyethylenglykol, Poly
ethylenglykostearat, ethoxylierte Fettalkohole, Paraffinöl,
Vaseline und Wollfett, verwendet werden. Für die innere Anwendung
eignen sich zum Beispiel Milchzucker, Propylenglykol, Ethanol,
Stärke, Talk und Polyvinylpyrrolidon.
Ferner können Antioxidationsmittel wie Tocopherol und butyliertes
Hydroxyanisol sowie butyliertes Hydroxytoluol, geschmacksver
bessernde Zusatzstoffe, Stabilisierungs-, Emulgier- und Gleit
mittel enthalten sein.
Die neben dem Wirkstoff in der Zubereitung enthaltenen Stoffe
sowie die bei der Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen
verwendeten Stoffe sind toxikologisch unbedenklich und mit dem
jeweiligen Wirkstoff verträglich. Die Herstellung der Arznei
mittelzubereitungen erfolgt in üblicher Weise, zum Beispiel durch
Vermischung des Wirkstoffes mit anderen üblichen Trägerstoffen
und Verdünnungsmitteln.
Die Arzneimittelzubereitungen können in verschiedenen Appli
kationsweisen verabreicht werden, zum Beispiel peroral,
parenteral wie intravenös durch Infusion, subkutan, intra
peritoneal und topisch. So sind Zubereitungsformen wie Tabletten,
Emulsionen, Infusions- und Injektionslösungen, Pasten, Salben,
Gele, Cremes, Lotionen, Puder und Sprays möglich.
Außer den in den Beispielen genannten Substanzen sind folgende
Verbindungen besonders bevorzugt und können gemäß den genannten
Herstellungsvorschriften synthetisiert werden:
1. 2-(N(O-tert.-Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol-
4-carbonsäureamid
2. 2-(N-Methyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
3. 2-(N-iso-Propyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäure
amid
4. 2-(N-Cyclohexyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäure
amid
5. 2-(N-(trans-4-Propyl-cyclohex-1-yl)-piperidin-4-yl)-benzimi
dazol-4-carbonsäureamid
6. 2-(N-Benzyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
7. 2-(N-(2-Phenyl)eth-1-yl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbon
säureamid
8. 2-(N-(2(4-Fluorphenyl)eth-1-yl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol-
4-carbonsäureamid
9. 2-(N-(2(4-Chlorphenyl)eth-1-yl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol-
4-carbonsäureamid
10. 2-(N-(2(4-Bromphenyl)eth-1-yl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol-
4-carbonsäureamid
11. 2-(N-(2(4-Iodphenyl)eth-1-yl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-
carbonsäureamid
12. 2-(N-(2(4-Nitrophenyl)eth-1-yl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol-
4-carbonsäureamid
13. 2-(N-(2(4-Cyanphenyl)eth-1-yl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol-
4-carbonsäureamid
14. 2-(N-(2(4-(Trifluormethyl)phenyl)eth-1-yl)-piperidin-4-yl)-
benzimidazol-4-carbonsäureamid
15. 2-(N-(2(4-Methylphenyl)eth-1-yl)-piperidin-4-yl)-benzimida
zol-4-carbonsäureamid
16. 2-(N-(2(4-Hydroxyphenyl)eth-1-yl)-piperidin-4-yl)-benzimida
zol-4-carbonsäureamid
17. 2-(N-(2(4-Methoxyphenyl)eth-1-yl)-piperidin-4-yl)-benzimida
zol-4-carbonsäureamid
18. 2-(N-(2(4-(N',N'-Dimethylamino)phenyl)eth-1-yl)-piperidin-4-
yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
19. 2-(N-(2(4-(N'-Acetylamino)phenyl)eth-1-yl)-piperidin-4-yl)-
benzimidazol-4-carbonsäureamid
20. 2-(N-(2(4-(N'-Phenylsulfonylamino)phenyl)eth-1-yl)-piperidin-
4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
21. 2-(N-(2(4-(Phenylsulfonyl)phenyl)eth-1-yl)-piperidin-4-yl)-
benzimidazol-4-carbonsäureamid
22. 2-(N-(2(4-(Methoxycarbonyl)phenyl)eth-1-yl)-piperidin-4-yl)-
benzimidazol-4-carbonsäureamid
23. 2-(N-Acetyl-piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
24. 2-(N-Propyl-piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
25. 2-(N-iso-Propyl-piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäure
amid
26. 2-(N-Cyclohexyl-piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäure
amid
27. 2-(N-(trans-4-Propyl-cyclohex-1-yl)-piperidin-3-yl)-benzimi
dazol-4-carbonsäureamid
28. 2-(N-Benzyl-piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
29. 2-(N-(2-Phenyl)eth-1-yl)-piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-
carbonsäureamid
30. 2-(N-(2(4-Chlorphenyl)eth-1-yl)-piperidin-3-yl)-benzimidazol-
4-carbonsäureamid
31. 2-Pyrrolidin-3-yl-benzimidazol-4-carbonsäureamid
32. 2-(N-Acetyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
33. 2-(N(O-tert.-Butyloxycarbonyl)-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-
4-carbonsäureamid
34. 2-(N-Methyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
35. 2-(N-Propyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
36. 2-(N-iso-Propyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäure
amid
37. 2-(N-Cyclohexyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäure
amid
38. 2-(N-(trans-4-Propyl-cyclohex-1-yl)-pyrrolidin-3-yl)-benzimi
dazol-4-carbonsäureamid
39. 2-(N-Benzyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
40. 2-(N-(2-Phenyl)eth-1-yl)-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-car
bonsäureamid
41. 2-(N-(2(4-Chlorphenyl)eth-1-yl)-pyrrolidin-3-yl)-benzimida
zol-4-carbonsäureamid
42. 2-(N-(2(4-Nitrophenyl)eth-1-yl)-pyrrolidin-3-yl)-benzimida
zol-4-carbonsäureamid
43. 2-(N-(2(4-Cyanphenyl)eth-1-yl)-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-
4-carbonsäureamid
44. 2-(N-(2(4-(Trifluormethyl)phenyl)eth-1-yl)-pyrrolidin-3-yl)-
benzimidazol-4-carbonsäureamid
45. 2-(N-(2(4-Methylphenyl)eth-1-yl)-pyrrolidin-3-yl)-benzimida
zol-4-carbonsäureamid
46. 2-(N-(2(4-Hydroxyphenyl)eth-1-yl)-pyrrolidin-3-yl)-benzimida
zol-4-carbonsäureamid
47. 2-(N-(2(4-Methoxyphenyl)eth-1-yl)-pyrrolidin-3-yl)-benzimida
zol-4-carbonsäureamid
48. 2-(N-(2(4-(N',N'-Dimethylamino)phenyl)eth-1-yl)-pyrrolidin-3-
yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
49. 2-(N-(2(4-(N'-Acetylamino)phenyl)eth-1-yl)-pyrrolidin-3-yl)-
benzimidazol-4-carbonsäureamid
50. 2-(N-(2(4-(N'-Phenylsulfonylamino)phenyl)eth-1-yl)-pyrroli
din-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
51. 2-(N-(2(4-(Phenylsulfonyl)phenyl)eth-1-yl)-pyrrolidin-3-yl)-
benzimidazol-4-carbonsäureamid
52. 2-(N-(2(4-(Methoxycarbonyl)phenyl)eth-1-yl)-pyrrolidin-3-yl)-
benzimidazol-4-carbonsäureamid
53. 2-Pyrrolidin-2-yl-benzimidazol-4-carbonsäureamid
54. 2-Piperazin-4-yl-benzimidazol-4-carbonsäureamid
55. 2-(N-Acetyl-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
56. 2-(N(O-tert.-Butyloxycarbonyl)-piperazin-4-yl)-benzimidazol-
4-carbonsäureamid
57. 2-(N-Methyl-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
58. 2-(N-Propyl-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
59. 2-(N-iso-Propyl-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäure
amid
60. 2-(N-Cyclohexyl-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäure
amid
61. 2-(N-(trans-4-Propyl-cyclohex-1-yl)-piperazin-4-yl)-benzimi
dazol-4-carbonsäureamid
62. 2-(N-Benzyl-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
63. 2-(N-(2-Phenyl)eth-1-yl)-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-car
bonsäureamid
64. 2-(N-(2(4-Fluorphenyl)eth-1-yl)-piperazin-4-yl)-benzimidazol-
4-carbonsäureamid
65. 2-(N-(2(4-Chlorphenyl)eth-1-yl)-piperazin-4-yl)-benzimidazol-
4-carbonsäureamid
66. 2-(N-(2(4-Bromphenyl)eth-1-yl)-piperazin-4-yl)-benzimidazol-
4-carbonsäureamid
67. 2-(N-(2(4-Iodphenyl)eth-1-yl)-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-
carbonsäureamid
68. 2-(N-(2(4-Nitrophenyl)eth-1-yl)-piperazin-4-yl)-benzimidazol-
4-carbonsäureamid
69. 2-(N-(2(4-Cyanphenyl)eth-1-yl)-piperazin-4-yl)-benzimidazol-
4-carbonsäureamid
70. 2-(N-(2(4-(Trifluormethyl)phenyl)eth-1-yl)-piperazin-4-yl)-
benzimidazol-4-carbonsäureamid
71. 2-(N-(2(4-Methylphenyl)eth-1-yl)-piperazin-4-yl)-benzimida
zol-4-carbonsäureamid
72. 2-(N-(2(4-Hydroxyphenyl)eth-1-yl)-piperazin-4-yl)-benzimida
zol-4-carbonsäureamid
73. 2-(N-(2(4-Methoxyphenyl)eth-1-yl)-piperazin-4-yl)-benzimida
zol-4-carbonsäureamid
74. 2-(N-(2(4-(N',N'-Dimethylamino)phenyl)eth-1-yl)-piperazin-4-
yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
75. 2-(N-(2(4-(N'-Acetylamino)phenyl)eth-1-yl)-piperazin-4-yl)-
benzimidazol-4-carbonsäureamid
76. 2-(N-(2(4-(N'-Phenylsulfonylamino)phenyl)eth-1-yl)-piperazin-
4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
77. 2-(N-(2(4-(Phenylsulfonyl)phenyl)eth-1-yl)-piperazin-4-yl)-
benzimidazol-4-carbonsäureamid
78. 2-(N-(2(4-(Methoxycarbonyl)phenyl)eth-1-yl)-piperazin-4-yl)-
benzimidazol-4-carbonsäureamid
79. 2-Homopiperazin-4-yl-benzimidazol-4-carbonsäureamid
80. 2-(N-Acetyl-homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäure
amid
81. 2-(N(O-tert.-Butyloxycarbonyl)-homopiperazin-4-yl)-benzimida
zol-4-carbonsäureamid
82. 2-(N-Methyl-homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäure
amid
83. 2-(N-Propyl-homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäure
amid
84. 2-(N-iso-Propyl-homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbon
säureamid
85. 2-(N-Cyclohexyl-homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbon
säureamid
86. 2-(N-(trans-4-Propyl-cyclohex-1-yl)-homopiperazin-4-yl)-benz
imidazol-4-carbonsäureamid
87. 2-(N-Benzyl-homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäure
amid
88. 2-(N-(2-Phenyl)eth-1-yl)-homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-
carbonsäureamid
89. 2-(N-(2(4-Fluorphenyl)eth-1-yl)-homopiperazin-4-yl)-benzimi
dazol-4-carbonsäureamid
90. 2-(N-(2(4-Chlorphenyl)eth-1-yl)-homopiperazin-4-yl)-benzimi
dazol-4-carbonsäureamid
91. 2-(N-(2(4-Bromphenyl)eth-1-yl)-homopiperazin-4-yl)-benzimida
zol-4-carbonsäureamid
92. 2-(N-(2(4-Iodphenyl)eth-1-yl)-homopiperazin-4-yl)-benzimida
zol-4-carbonsäureamid
93. 2-(N-(2(4-Nitrophenyl)eth-1-yl)-homopiperazin-4-yl)-benzimi
dazol-4-carbonsäureamid
94. 2-(N-(2(4-Cyanphenyl)eth-1-yl)-homopiperazin-4-yl)-benzimida
zol-4-carbonsäureamid
95. 2-(N-(2(4-(Trifluormethyl)phenyl)eth-1-yl)-homopiperazin-4-
yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
96. 2-(N-(2(4-Methylphenyl)eth-1-yl)-homopiperazin-4-yl)-benzimi
dazol-4-carbonsäureamid
97. 2-(N-(2(4-Hydroxyphenyl)eth-1-yl)-homopiperazin-4-yl)-benzi
midazol-4-carbonsäureamid
98. 2-(N-(2(4-Methoxyphenyl)eth-1-yl)-homopiperazin-4-yl)-benzi
midazol-4-carbonsäureamid
99. 2-(N-(2(4-(N',N'-Dimethylamino)phenyl)eth-1-yl)-homopipera
zin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
100. 2-(N-(2(4-(N'-Acetylamino)phenyl)eth-1-yl)-homopiperazin-
4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
101. 2-(N-(2(4-(N'-Phenylsulfonylamino)phenyl)eth-1-yl)-homopipe
razin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
102. 2-(N-(2(4-(Phenylsulfonyl)phenyl)eth-1-yl)-homopiperazin-4-
yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
103. 2-(N-(2(4-(Methoxycarbonyl)phenyl)eth-1-yl)-homopiperazin-4-
yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
104. 1-Methyl-2-(piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
105. 2-(N(O-tert.-Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl)-1-methyl-ben
zimidazol-4-carbonsäureamid
106. 1-Methyl-2-(N-methyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbon
säureamid
107. 1-Methyl-2-(N-iso-Propyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-
carbonsäureamid
108. 2-(N-Benzyl-piperidin-4-yl)-1-methyl-benzirnidazol-4-carbon
säureamid
109. 1-Methyl-2-(N-(2-phenyl)eth-1-yl)-piperidin-4-yl)-benzimida
zol-4-carbonsäureamid
110. 2-(N-(2(4-Chlorphenyl)eth-1-yl)-piperidin-4-yl)-1-methyl
benzimidazol-4-carbonsäureamid
111. 2-(N-Acetyl-piperidin-3-yl)-1-methyl-benzimidazol-4-carbon
säurearnid
112. 1-Methyl-2-(pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
113. 2-(N-Acetyl-pyrrolidin-3-yl)-1-methyl-benzimidazol-4-carbon
säureamid
114. 2-(N(O-tert.-Butyloxycarbonyl)-pyrrolidin-3-yl)-1-methyl
benzimidazol-4-carbonsäureamid
115. 1-Methyl-2-(N-methyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbon
säureamid
116. 1-Methyl-2-(N-propyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbon
säureamid
117. 1-Methyl-2-(N-iso-propyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-
carbonsäureamid
118. 2-(N-Benzyl-pyrrolidin-3-yl)-1-methyl-benzimidazol-4-carbon
säureamid
119. 1-Methyl-2-(N-(2-phenyl)eth-1-yl)-pyrrolidin-3-yl)-benzimida
zol-4-carbonsäureamid
120. 2-(N-(2(4-Chlorphenyl)eth-1-yl)-pyrrolidin-3-yl)-1-methyl
benzimidazol-4-carbonsäureamid
121. 1-Methyl-2-(pyrrolidin-2-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
122. 2-(N-Acetyl-pyrrolidin-2-yl)-1-methyl-benzimidazol-4-carbon
säureamid
123. 1-Methyl-2-piperazin-4-yl-benzimidazol-4-carbonsäureamid
124. 2-(N-Acetyl-piperazin-4-yl)-1-methyl-benzimidazol-4-carbon
säureamid
125. 2-(N(O-tert.-Butyloxycarbonyl)-piperazin-4-yl)-1-methyl-ben
zimidazol-4-carbonsäureamid
126. 1-Methyl-2-(N-methyl-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbon
säureamid
127. 1-Methyl-2-(N-propyl-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbon
säureamid
128. 1-Methyl-2-(N-iso-propyl-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-
carbonsäureamid
129. 2-(N-Benzyl-piperazin-4-yl)-1-methyl-benzimidazol-4-carbon
säureamid
130. 1-Methyl-2-(N-(2-phenyl)eth-1-yl)-piperazin-4-yl)-benzimida
zol-4-carbonsäureamid
131. 2-(N-(2(4-Chlorphenyl)eth-1-yl)-piperazin-4-yl)-1-methyl
benzimidazol-4-carbonsäureamid
132. 2-(Homopiperazin-4-yl)-1-methyl-benzimidazol-4-carbonsäure
amid
133. 2-(N-Acetyl-homopiperazin-4-yl)-1-methyl-benzimidazol-4-
carbonsäureamid
134. 2-(N(O-tert.-Butyloxycarbonyl)-homopiperazin-4-yl)-1-methyl
benzimidazol-4-carbonsäureamid
135. 1-Methyl-2-(N-methyl-homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-
carbonsäureamid
136. 1-Methyl-2-(N-propyl-homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-
carbonsäureamid
137. 1-Methyl-2-(N-iso-propyl-homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-
carbonsäureamid
138. 2-(N-Benzyl-homopiperazin-4-yl)-1-methyl-benzimidazol-4-
carbonsäureamid
139. 1-Methyl-2-(N-(2-phenyl)eth-1-yl)-homopiperazin-4-yl)-benzi
midazol-4-carbonsäureamid
140. 2-(N-(2(4-Chlorphenyl)eth-1-yl)-homopiperazin-4-yl)-1-methyl
benzimidazol-4-carbonsäureamid
141. 1-Ethyl-2-(piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
142. 2-(Piperidin-4-yl)-1-iso-propyl-benzimidazol-4-carbonsäure
amid
143. 1-(2-(Hydroxy)eth-1-yl)-2-(piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-
carbonsäureamid.
144. 1-(2-(Methoxy)eth-1-yl)-2-(piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-
carbonsäureamid
145. 1-(2-(Amino)eth-1-yl)-2-(piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-
carbonsäureamid
146. 1-(2-(N,N-Dimethylamino)eth-1-yl)-2-(piperidin-4-yl)-benzimi
dazol-4-carbonsäureamid
147. 1-(2-(Piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(piperidin-4-yl)-benzimida
zol-4-carbonsäureamid
148. 2-(Piperidin-4-yl)-1-(2-(pyrrolidin-1-yl)eth-1-yl)-benzimida
zol-4-carbonsäureamid
149. 1-(2-(2-4-Ethyl-piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(piperidin-4-yl)-
benzimidazol-4-carbonsäureamid
150. 1-Ethyl-2-(piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
151. 2-(Piperidin-3-yl)-1-iso-propyl-benzimidazol-4-carbonsäure
amid
152. 1-(2-(Hydroxy)eth-1-yl)-2-(piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-
carbonsäureamid
153. 1-(2-(Methoxy)eth-1-yl)-2-(piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-
carbonsäureamid
154. 1-(2-(Amino)eth-1-yl)-2-(piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-car
bonsäureamid
155. 1-(2-(N,N-Dimethylamino)eth-1-yl)-2-(piperidin-3-yl)-benzimi
dazol-4-carbonsäureamid
156. 1-(2-(Piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(piperidin-3-yl)-benzimida
zol-4-carbonsäureamid
157. 2-(Piperidin-3-yl)-1-(2-(pyrrolidin-1-yl)eth-1-yl)-benzimida
zol-4-carbonsäureamid
158. 1-(2-(2-Ethyl-piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(piperidin-3-yl)-
benzimidazol-4-carbonsäureamid
159. 1-Ethyl-2-(pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
160. 1-iso-Propyl-2-(pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäure
amid
161. 1-(2-(Hydroxy)eth-1-yl)-2-(pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-
carbonsäureamid
162. 1-(2-(Arnino)eth-1-yl)-2-(pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-
carbonsäureamid
163. 1-(2-(Amino)eth-1-yl)-2-(pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-
carbonsäureamid
164. 1-(2-(N,N-Dimethylamino)eth-1-yl)-2-(pyrrolidin-3-yl)-benzi
midazol-4-carbonsäureamid
165. 1-(2-(Ptperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(pyrrolidin-3-yl)-benzimida
zol-4-carbonsäureamid
166. 2-(Pyrrolidin-3-yl)-1-(2-(pyrrolidin-1-yl)eth-1-yl)-benzimi
dazol-4-carbonsäureamid
167. 1-(2-(2-Ethyl-piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(pyrrolidin-3-yl)-
benzimidazol-4-carbonsäureamid
168. 1-Ethyl-2-(pyrrolidin-2-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
169. 1-iso-Propyl-2-(pyrrolidin-2-yl)-benzimidazol-4-carbonsäure
amid
170. 1-(2-(Hydroxy)eth-1-yl)-2-(pyrrolidin-2-yl)-benzimidazol-4-
carbonsäureamid
171. 1-(2-(Methoxy)eth-1-yl)-2-(pyrrolidin-2-yl)-benzimidazol-4-
carbonsäureamid
172. 1-(2-(Arnino)eth-1-yl)-2-(pyrrolidin-2-yl)-benzimidazol-4-
carbonsäureamid
173. 1-(2-(NN-Dimethylamino)eth-1-yl)-2-(pyrrolidin-2-yl)-benzi
midazol-4-carbonsäureamid
174. 1-(2-(Piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(pyrrolidin-2-yl)-benzimida
zol-4-carbonsäureamid
175. 2-(Pyrrolidin-2-yl)-1-(2-(pyrrolidin-1-yl)eth-1-yl)-benzimi
dazol-4-carbonsäureamid
176. 1-(2-(2-Ethyl-piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(pyrrolidin-2-yl)-
benzimidazol-4-carbonsäureamid
177. 1-Ethyl-2-(piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
178. 1-iso-Propyl-2-(piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäure
amid
179. 1-(2-(Hydroxy)eth-1-yl)-2-(piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-
carbonsäureamid
180. 1-(2-(Methoxy)eth-1-yl)-2-(piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-
carbonsäureamid
181. 1-(2-(Annino)eth-1-yl)-2-(piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-
carbonsäureamid
182. 1-(2-(N,N-Dimethylamino)eth-1-yl)-2-(piperazin-4-yl)-benzimi
dazol-4-carbonsäureamid
183. 2-(Piperazin-4-yl)-1-(2-(piperidin-1-yl)eth-1-yl)-benzimida
zol-4-carbonsäureamid
184. 2-(Piperazin-4-yl)-1-(2-(pyrrolidin-1-yl)eth-1-yl)-benzimida
zol-4-carbonsäureamid
185. 1-(2-(2-Ethyl-piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(piperazin-4-yl)-
benzimidazol-4-carbonsäureamid
186. 1-Ethyl-2-(homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
187. 1-iso-Propyl-2-(homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbon
säureamid
188. 1-(2-(Hydroxy)eth-1-yl)-2-(homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-
4-carbonsäureamid
189. 1-(2-(Methoxy)eth-1-yl)-2-(homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-
4-carbonsäureamid
190. 1-(2-(phnüno)eth-1-yl)-2-(homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-
carbonsäureamid
191. 1-(2-(N,N-Dimethylamino)eth-1-yl)-2-(homopiperazin-4-yl)-
benzimidazol-4-carbonsäureamid
192. 2-(Homopiperazin-4-yl)-1-(2-(piperidin-1-yl)eth-1-yl)-benzi
midazol-4-carbonsäureamid
193. 2-(Homopiperazin-4-yl)-1-(2-(pyrrolidin-1-yl)eth-1-yl)-benzi
midazol-4-carbonsäureamid
194. 1-(2-(2-Ethyl-piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(homopiperazin-4-
yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
195. 1-Ethyl-2-(N-propyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbon
säureamid
196. 1-iso-Propyl-2-(N-propyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-
carbonsäureamid
197. 1-(2-(Hydroxy)eth-1-yl)-2-(N-propyl-piperidin-4-yl)-benzimi
dazol-4-carbonsäureamid
198. 1-(2-(Methoxy)eth-1-yl)-2-(N-propyl-piperidin-4-yl)-benzimi
dazol-4-carbonsäureamid
199. 1-(2-(Axnino)eth-1-yl)-2-(N-propyl-piperidin-4-yl)-benzimida
zol-4-carbonsäureamid
200. 1-(2-(N,N-Dimethylamino)eth-1-yl)-2-(N-propyl-piperidin-4-
yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
201. 1-(2-(Piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(N-propyl-piperidin-4-yl)-
benzimidazol-4-carbonsäureamid
202. 2-(N-Propyl-piperidin-4-yl)-1-(2-(pyrrolidin-1-yl)eth-1-yl)-
benzimidazol-4-carbonsäureamid
203. 1-(2-(2-Ethyl-piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(N-propyl-piperidin-
4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
204. 1-Ethyl-2-(N-propyl-piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbon
säureamid
205. 1-iso-Propyl-2-(N-propyl-piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-
carbonsäureamid
206. 1-(2-(Hydroxy)eth-1-yl)-2-(N-propyl-piperidin-3-yl)-benzimi
dazol-4-carbonsäureamid
207. 1-(2-(Methoxy)eth-1-yl)-2-(N-propyl-piperidin-3-yl)-benzimi
dazol-4-carbonsäureamid
208. 1-(2-(Amino)eth-1-yl)-2-(N-propyl-piperidin-3-yl)-benzimida
zol-4-carbonsäureamid
209. 1-(2-(N,N-Dimethylamino)eth-1-yl)-2-(N-propyl-piperidin-3-
yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
210. 1-(2-(Piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(N-propyl-piperidin-3-yl)-
benzimidazol-4-carbonsäureamid
211. 2-(N-Propyl-piperidin-3-yl)-1-(2-(pyrrolidin-1-yl)eth-1-yl)-
benzimidazol-4-carbonsäureamid
212. 1-(2-(2-Ethyl-piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(N-propyl-piperidin-
3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
213. 1-Ethyl-2-(N-propyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbon
säureamid
214. 1-iso-Propyl-2-(N-propyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-
carbonsäureamid
215. 1-(2-(Hydroxy)eth-1-yl)-2-(N-propyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimi
dazol-4-carbonsäureamid
216. 1-(2-(Methoxy)eth-1-yl)-2-(N-propyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimi
dazol-4-carbonsäureamid
217. 1-(2-(Amino)eth-1-yl)-2-(N-propyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimida
zol-4-carbonsäureamid
218. 1-(2-(N,N-Dimethylamino)eth-1-yl)-2-(N-propyl-pyrrolidin-3-
yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
219. 1-(2-(Piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(N-propyl-pyrrolidin-3-yl)-
benzimidazol-4-carbonsäureamid
220. 2-(N-Propyl-pyrrolidin-3-yl)-1-(2-(pyrrolidin-1-yl)eth-1-yl)-
benzimidazol-4-carbonsäureamid
221. 1-(2-(2-Ethyl-piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(N-propyl-pyrroli
din-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
222. 1-Ethyl-2-(N-propyl-pyrrolidin-2-yl)-benzimidazol-4-carbon
säureamid
223. 1-iso-Propyl-2-(N-propyl-pyrrolidin-2-yl)-benzimidazol-4-
carbonsäureamid
224. 1-(2-(Hydroxy)eth-1-yl)-2-(N-propyl-pyrrolidin-2-yl)-benzimi
dazol-4-carbonsäureamid.
225. 1-(2-(Meahoxy)eth-1-yl)-2-(N-propyl-pyrrolidin-2-yl)-benzimi
dazol-4-carbonsäureamid
226. 1-(2-(Amino)eth-1-yl)-2-(N-propyl-pyrrolidin-2-yl)-benzimida
zol-4-carbonsäureamid
227. 1-(2-(N,N-Dimethylamino)eth-1-yl)-2-(N-propyl-pyrrolidin-2-
yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
228. 1-(2-(Piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(N-propyl-pyrrolidin-2-yl)-
benzimiclazol-4-carbonsäureamid
229. 2-(Pyrrolidin-2-yl)-1-(2-(N-propyl-pyrrolidin-1-yl)eth-1-yl)-
benzimidazol-4-carbonsäureamid
230. 1-(2-(2-Ethyl-piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(N-propyl-pyrroli
din-2-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
231. 1-Ethyl-2-(N-propyl-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbon
säureamid
232. 1-iso-Propyl-2-(N-propyl-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-
carbonsäureamid
233. 1-(2-(Hydroxy)eth-1-yl)-2-(N-propyl-piperazin-4-yl)-benzimi
dazol-4-carbonsäureamid
234. 1-(2-(Methoxy)eth-1-yl)-2-(N-propyl-piperazin-4-yl)-benzimi
dazol-4-carbonsäureamid
235. 1-(2-(Amino)eth-1-yl)-2-(N-propyl-piperazin-4-yl)-benzimida
zol-4-carbonsäureamid
236. 1-(2-(N,N-Dimethylamino)eth-1-yl)-2-(N-propyl-piperazin-4-
yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
237. 1-(2-(Piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(N-propyl-piperazin-4-yl)-
benzimidazol-4-carbonsäureamid
238. 2-(N-Propyl-piperazin-4-yl)-1-(2-(pyrrolidin-1-yl)eth-1-yl)-
benzimidazol-4-carbonsäureamid
239. 1-(2-(2-Ethyl-piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(N-propyl-piperazin-
4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
240. 1-Ethyl-2-(N-propyl-homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-car
bonsäureamid
241. 1-iso-Propyl-2-(N-propyl-homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-
carbonsäureamid
242. 1-(2-(Hydroxy)eth-1-yl)-2-(N-propyl-homopiperazin-4-yl)-ben
zimidazol-4-carbonsäureamid
243. 1-(2-(Methoxy)eth-1-yl)-2-(N-propyl-homopiperazin-4-yl)-ben
zirnidazol-4-carbonsäureamid
244. 1-(2-(Arnino)eth-1-yl)-2-(N-propyl-homopiperazin-4-yl)-benzi
midazol-4-carbonsäureamid
245. 1-(2-(N,N-Dimethylamino)eth-1-yl)-2-(N-propyl-homopiperazin-
4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
246. 1-(2-(Piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(N-propyl-homopiperazin-4-
yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
247. 2-(N-propyl-Homopiperazin-4-yl)-1-(2-(pyrrolidin-1-yl)eth-1-
yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
248. 1-(2-(2-Ethyl-piperidin-1-yl)eth-1-yl)-2-(N-propyl-homopipe
razin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
249.6-Chlor-2-(piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
250.6-Chlor-2-(piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
251.6-Chlor-2-(pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
252.6-Chlor-2-(piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
253.6-Chlor-2-(homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
254.6-Ethyl-2-(piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureämid
255.6-Ethyl-2-(piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
256.6-Ethyl-2-(pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
257.6-Ethyl-2-(piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
258.6-Ethyl-2-(homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
259.6-Amino-2-(piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
260.6-Amino-2-(piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
261.6-Amino-2-(pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
262.6-Amino-2-(piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
263.6-Amino-2-(homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
264. 2-(Piperidin-4-yl)-6-(pyrrolidin-1-yl)-benzimidazol-4-carbon
säureamid
265. 2-(Piperidin-3-yl)-6-(pyrrolidin-1-yl)-benzimidazol-4-carbon
säureamid
266. 2-(Pyrrolidin-3-yl)-6-(pyrrolidin-1-yl)-benzimidazol-4-
carbonsäureamid
267. 2-(Piperazin-4-yl)-6-(pyrrolidin-1-yl)-benzimidazol-4-carbon
säureamid
268. 2-(Homopiperazin-4-yl)-6-(pyrrolidin-1-yl)-benzimidazol-4-
carbonsäureamid
269. 2-(3-Methyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
270. 2-(3-Cyclohexyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäure
amid
271. 2-(2-Cyclohexyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäure
amid
272. 2-(3-Phenyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
273. 2-(4-Phenyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
274. 2-(2-(Hydroxycarbonyl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbon
säureamid
275. 2-(2-(Ethoxycarbonyl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbon
säureamid
276. 2-(2-(Cyclohexyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-
carbonsäureamid
277. 2-(2-(Benzyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-car
bonsäureamid
278. 2-(2-(Phenyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-car
bonsäureamid
2(4(2-Piperidin-4-yl-benzimidazol-4-carbonsäureamid × 2 HCl
a) N(2-Amino-3-ethoxycarbonyl)-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-
piperidin-4-carbonsäureanilid
5,5 g (24 mMol) 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)piperidin-4-carbon
säure und 4,3 g (24 mMol) 2,3-Diaminobenzoesäureethylester
wurden mit 6,0 g (60 mMol) Triethylamin und 3,2 g (24 mMol)
1-Hydroxybenzotriazol in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
gelöst. Bei 0°C wurden anschließend 4,6 g (24 mMol)
N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid zugegeben und
alles für 1 h gerührt. Danach wurde noch für 24 h bei Raum
temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum ein
geengt und der erhaltene Rückstand zwischen Essigester und
wäßriger Natriumhydrogenkarbonat-Lösung verteilt. Die Essig
ester-Phase wurde noch mit 5%iger wäßriger Zitronensäure-
Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man
erhielt. 8,4 g des Produktes.
b)2(2-(tert.-Butyloxycarbonyl)piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-
carbonsäureethylester
8,1 g der Zwischenverbindung 1a wurden in 100 ml konzentrier
ter Essigsäure für 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. An
schließend wurde alles im Vakuum eingeengt und der Rückstand
zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die Essigester-Phase
wurde noch mit wäßriger Natriumhydrogenkarbonat-Lösung und
Wasser gewaschen und anschließend im Vakuum eingeengt. Man
erhielt 4,6 g des Produktes.
c) 2-Piperidin-4-yl-benzimidazol-4-carbonsäureethylester × 2 HCl
3,7 g (9, 9 mMol) der Zwischenverbindung 1b wurden in 50 ml
4M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan gegeben und für 1 h
bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Ansatz
mit viel Ether verdünnt und der entstandene Niederschlag
abgesaugt. Man erhielt 3,2 g des Produktes.
d) 2-Piperidin-4-yl-benzimidazol-4-carbonsäurehydrazid
2,7 g (7,8 mMol) der Zwischenverbindung 1c und 2,7 g
(54 mMol) Hydrazin wurden in 30 ml n-Butanol für 15 h unter
Rückfluß gekocht. Anschließend wurde alles im Vakuum ein
geengt und der erhaltene Rückstand zwischen Essigester
und wäßriger Natriumhydrogenkarbonat-Lösung verteilt. Die
organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum
eingeengt. Man erhielt 0,9 g des Produktes.
e) 2-Piperidin-4-yl-benzimidazol-4-carbonsäureamid × 2 HCl
Zu 0,8 g (3,1 mMol) der Zwischenverbindung 1d in 20 ml
Dimethylformamid wurden ca. 2,4 g Raney-Nickel in 20 ml
Wasser gegeben und alles für 8 Stunden auf 100°C erwärmt.
Anschließend wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Der Rück
stand wurde in Ethanol aufgenommen und ein Rohprodukt durch
Zugabe von Ether gefällt. Der Niederschlag wurde in Iso
propanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff
in Isopropanol versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde
abgesaugt. Man erhielt 0,52 g des Produktes.
1H-NMR (D6-DMSO). δ = 1,8-2,3 (4H), 2,8-3,5 (5H), 7,2 (1H),
7,7 (1H), 7,8 (1H), 8,5 (breit) und 9,2 (breit) ppm.
Beispiel 2
2-Piperidin-4-yl-benzimidazol-4-carbonsäureamid
Das Beispiel wurde analog dem Beispiel 1 hergestellt.
1H-NMR (D6-DMSO). δ = 1.7(1H), 1.9-2.2(4H), 2.75(1H), 3.8(1H),
7.2(1H), 7.6(1H), 7.8(1H) und 9.3(breit)ppm.
Beispiel 3
2-(N-Acetyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
a) 2-(N-Acetyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäuremethyl
ester
3.3 g (19,9 mMol) 2,3-Diaminobenzoesäuremethylester wurden in
100 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur wurde eine
Lösung aus 4,0 g (25,8 mMol) N-Acetylpiperidin-4-aldehyd in
100 ml Methanol zugetropft. Alles wurde für ca. 10 Minuten
bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 5,2 g (25,8 mMol)
Kupfer-II-Azetat, das in 100 ml Wasser gelöst wurde, zuge
tropft und alles für 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach
dem Abkühlen gab man vorsichtig 25 ml konzentrierte Salzsäure
zu und erwärmte erneut alles auf Rückfluß. Jetzt wurden
7,15 g (29,8 mMol) Natriumsulfid Nonahydrat, gelöst in 100 ml
Wasser, hinzugetropft und alles für weitere 10 Minuten ge
kocht. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung im Vakuum
eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Wasser disper
giert und filtriert. Das Filtrat wurde mit wäßriger Natrium
hydrogenkarbonat-Lösung alkalisch gestellt und mehrmals mit
Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
wurden noch mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum
eingeengt. Man erhielt 4,5 g des Produktes.
b) 2-(N-Acetyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäure
hydrazid
4,3 g (14,9 mMol) des Zwischenproduktes 3a wurden mit 3,7 g
(74,3 mMol) Hydrazin Hydrat in 100 ml Ethanol für 2,5 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Anschließend wurde alles im Vakuum
eingeengt, wobei man ein Rohrprodukt erhielt, das direkt im
folgenden Reaktionsschritt eingesetzt wurde.
c) 2-(N-Acetyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
Zu einem Gemisch aus 100 ml Dimethylformamid und 50 ml Wasser
wurden 5 g Raney-Nickel gegeben. Bei Raumtemperatur wurden
anschließend der Rückstand aus dem Reaktionsschritt 3b,
gelöst mit Wasser, vorsichtig zugetropft, so daß die beobach
tete Gasentwicklung kontrolliert werden kann. Danach wurde
alles für 2 Stunden auf 100°C erwärmt. Nach dem Abkühlen
wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der
erhaltene Rückstand wurde in wenig Methylenchlorid auf
genommen und durch vorsichtige Zugabe von Ether wurde das
Produkt ausgefällt. Man erhielt 3,2 g des Produktes.
1H-NMR (D6-DMSO). δ = 1.8-2.3(4H), 2.8-3.5(5H), 7.2(1H),
7.7(1H), 7.8(1H), 8.5(breit) und 9.2(Breit)ppm.
Beispiel 4
2-(N-Propyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
0,25 g (1 mMol) des Produktes aus Beispiel 2, 59 mg (1 mMol)
n-Propanal und 125 µL (2 mMol) Essigsäure wurden in 25 ml Ethanol
gelöst. Danach wurden bei Raumtemperatur 64 mg (1 mMol) Natrium
cyanoborhydrid zugefügt und alles für 16 Stunden gerührt. Die
Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand
zwischen Methylenchlorid und wäßriger Natriumhydrogenkarbonat-
Lösung verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen,
abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene
Rückstand wurde chromatographisch mit dem Fließmittel Essigester/
Methanol = 4/1 gereinigt, wobei man 0,07 g des Produktes erhielt.
1H-NMR (D6-DMSO). δ = 0.9(3H), 1.5(2H), 1.9(2H), 2.3(2H), 2.9(2H),
3.3(1H), 7. 25(1H), 7.6(1H), 7.8(1H), 9,3(1H) und 12.8(1H)ppm.
Beispiel 5
2-Piperidin-3-yl-benzimidazol-4-carbonsäureamid × 2 HCl
1,3 g (3,8 mMol) des Produktes aus Beispiel 6 wurden in 20 ml
Isopropanol gelöst und mit 50 ml isopropanolische Hydrochlorid-
Lösung versetzt. Alles wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, wobei
man 1,1 g des Produktes erhielt.
1H-NMR (D6-DMSO). δ = 1.95-2.3(3H), 2.45(1H), 3.2(1H), 3.5(1H),
3.9(1H), 7.6(1H) und 7.95(2H)ppm.
Beispiel 6
2-(N(O-tert.-Butyloxycarbonyl)-piperidin-3-yl)-benz
imidazol-4-carbonsäureamid
a) 2-Amino-3(N(O-tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-yl)amido
benzoesäureethylester
4 g (17,4 mMol) N(O-tert.-Butlyoxycarbo
nyl)-piperidin-3-carbonsäure und 4,8 ml (34,9 mMol) Triethyl
amin wurden in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst.
Bei -10°C wurden anschließend 1,7 ml (17,4 mMol) Chlor
ameisensäureethylester, gelöst in 10 ml wasserfreiem Tetra
hydrofuran, zugetropft. Alles wurde noch für 1 h bei 0°C
gerührt. Danach wurden wieder bei -10°C 2,9 g (17,4 mMol)
2,3-Diaminobenzoesäuremethylester zugefügt und alles für 12 h
bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde im
Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand zwischen Essig
ester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde noch
mit wäßriger Natriumhydrogenkarbonat-Lösung und Wasser
gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt
5,5 g des Produktes.
b) 2-(N(O-tert.-Butyloxycarbonyl)-piperidin-3-yl)-benz
imidazol-4-carbonsäuremethylester
5,4 g (14,3 mMol) des Produktes aus 6a wurden in 100 ml
Essigsäure für 75 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem
Abkühlen wurde alles im Vakuum eingeengt und der anfallende
Rückstand chromatographisch mit dem Fließmittel Essigester/
Heptan = 1/1 gereinigt. Man erhielt 2,7 g des Produktes.
c) 2-(N(O-cert.-Butyloxycarbonyl)-piperidin-3-yl)-benz
imidazol -4-carbonsäurehydrazid
2,3 g (6,4 mMol) des Produktes aus 6b wurden mit 1,6 g
(32 mMol) Hydrazin Hydrat in 20 ml Ethanol für 2,5 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde alles im
Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt,
wobei ein Niederschlag anfällt, der abgesaugt und getrocknet
wurde. Man erhielt 1.6 g des Produktes.
d) 2-(N(O-tert.-Butyloxycarbonyl)-piperidin-3-yl)-benz
imidazol-4-carbonsäureamid
1,6 g des Produktes aus 6c wurden analog der Vorschrift aus
3c umgesetzt. Man erhielt 1,3 g des Produktes.
1H-NMR (D6-DMSO). δ = 1.4(1H), 1.5(1H), 2.9(1H), 3.1(1H),
3.9(1H), 4.2(1H), 7.3(1H), 7.7(1H), 7.8(1H), 9.1(breit) und
ca. 13 (breit)ppm.
Beispiel A
Hemmung des Enzyms Poly(ADP-ribose)polymerase oder
PARP (EC 2.4.2.30)
Eine 96 well Mikrotiterplatte (Falcon) wird mit Histonen
(Type II-AS; SIGMA H7755) beschichtet. Histone werden
dazu in Carbonat-Puffer (0,05 M NaHCO3; pH 9,4) zu einer
Konzentration von 50 µg/ml gelöst. Die einzelnen Wells der Mikro
titerplatte werden über Nacht mit je 100 µl dieser Histon Lösung
inkubiert. Anschließend wird die Histon Lösung entfernt und die
einzelnen Wells mit 200 µl einer 1%igen BSA (Bovine Serum Albu
mine) Lösung in Carbonat-Puffer für 2 Stunden bei Raumtemperatur
inkubiert. Anschließend wird dreimal mit Waschpuffer
(0,05% Tween10 in PBS) gewaschen. Für die Enzymreaktion werden
je Well 50 µl der Enzymreaktionslösung (5 µl Reaktions-Puffer
(1M Tris-HCl pH 8,0, 100 mM MgCl2, 10 mM DTT,) 0,5 µl PARP
(c = 0,22 µg/µl), 4 µl aktivierte DNA (SIGMA D-4522, 1 mg/ml
in Wasser), 40,5 µl H2O) mit 10 µl einer Inhibitorlösung für
10 Minuten vorinkubiert. Die Enzymreaktion wird durch Zugabe von
40 µl einer Substratlösung (4 µl Reaktion-Puffer (s.o.), 8 µl
NAD-Lösung (100 µM in H2O), 28 µl H2O) gestartet. Reaktionszeit
ist 20 Minuten bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird durch drei
maliges Waschen mit Waschpuffer (s. o.) gestoppt. Anschließend
folgt eine einstündige Inkubation bei Raumtemperatur mit einem
spezifischen Anti-Poly-ADP-Ribose Antikörper durchgeführt. Als
Antikörper wurden ein monoklonaler anti-Poly-(ADP-ribose) Anti
körpern "10H" (Biomol SA-276) verwendet.
Die Antikörper wurden in einer 1 : 5000 Verdünnung in Antikörper-
Puffer (1%BSA in PBS; 0,05% Tween20) eingesetzt. Nach drei
maligem Waschen mit Waschpuffer folgt eine einstündige Inkubation
bei Raumtemperatur mit dem sekundärem Antikörper. Hier wurden für
den monoklonalen Antikörper ein anti-Maus-IgG gekoppelt mit Per
oxidase (Boehringer Mannheim) und für den Kaninchen Antikörper
ein anti-Rabbit-IgG gekoppelt mit Peroxidase (SIGMA A-6154) je
weils in einer 1 : 10000 Verdünnung in Antikörperpuffer verwendet.
Nach dreimaligem Waschen mit Waschpuffer erfolgt die Farbreaktion
unter Verwendung von 100 µl/Well Farbreagenz (SIGMA, TMB-Fertig
mix, T8540) für ca. 15 min. bei Raumtemperatur. Die Farbreaktion
wird durch Zugabe von 100 µl 2M H2SO4 gestoppt. Danach wird sofort
gemessen (450 gegen 620 nm; ELISA Platten Lesegerät "Easy Reader"
EAR340AT, SLT-Labinstruments, Österreich. Aus den Inhibitions
kurven bei verschiedenen Substratkonzentrationen kann man auf
übliche Weise den Ki bestimmen.
Beispiel B
Bestimmung des Wasserlöslichkeit
Eine zu messende Verbindung wird direkt in einem festgelegten
Volumen Wasser gelöst und die entstandene Lösung mit einer
Natriumacetat-Lösung auf pH 5 bis 6 eingestellt, so daß die zu
prüfende Konzentration des Wirkstoffs erreicht wird. Falls die
Meßsubstanz nicht als wasserlösliches Salz vorliegt, wurde diese
in möglichst wenig Dimethylsulfoxid gelöst und anschließend mit
Wasser verdünnt (Endkonzentration an Dimethylsulfoxid ≦ 1%),
wonach auch hier der pH-Wert noch eingestellt wurde. Das
erfindungsgemäße Beispiel 1 zeigte hier eine Löslichkeit < 0,5%
aufweist.