KR20220036697A - 신규한 벤조인다졸트리온 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 벤조인다졸트리온 유도체 화합물에 관한 것으로, 이의 제조방법, 이의 합성을 위한 중간체 및 이의 산화 질소 억제에 의한 항염증 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 벤조인다졸트리온 유도체 및 이의 용도{Novel benzoindazoltrione derivatives and use thereof}
본 발명은 신규한 벤조인다졸트리온 유도체 화합물에 관한 것으로, 이의 제조방법, 이의 합성을 위한 중간체 및 이의 산화 질소 억제에 의한 항염증 용도에 관한 것이다.
나프토퀴논(naphthoquinone)은 나프탈렌의 2개 탄소-수소 결합이 카보닐(C=O)로 치환된 퀴논 계열의 화합물로 1,2-나프토퀴논과 1,4-나프토퀴논의 2가지 이성질체로 존재한다. 이들 나프토퀴논 계열의 물질은 주로 곰팡이, 이끼 및 박테리아로부터 분리할 수 있는 이차대사산물인 천연 방향족 화합물로서, 항염증성(anti-inflammatory), 항균성(anti-bacterial), 항진균성(anti-fungal), 구충성(anti-parasitic), 항종양성(anti-tumoral)과 같은 다양하고 흥미로운 약리학적 특성을 나타낸다. 일례로 나프토퀴논은 산화적 스트레스(oxidative stress)를 유발하므로 잠재적 독성을 갖지만, 여러 연구를 통해 새로운 항염증제로서의 가능성이 보고된 바 있다.
이러한 나프토퀴논의 다양한 생리 활성은 생체 내에서의 반응경로에 기인하는 것으로 알려져 있다. 퀴논은 생체 내에서 산화환원 사이클을 진행하고, 이때 경로에 따라 하이드로퀴논이나 세미퀴논 라디칼을 형성한다. 상기 생성된 세미퀴논 라디칼이 퀴논으로 다시 산화되는 과정에서 활성산소종(reactive oxygen species; ROS)이 생성되며, 이들 활성산소종과 자유 라디칼은 여러 질병에 관여하는 것으로 알려져 있다. 특히 자유 라디칼은 급성 또는 만성 염증을 유발하는 것으로 여러 문헌을 통해 보고된 바 있다. 나프토퀴논 역시 퀴논과 마찬가지로 산화환원 사이클을 진행하면서 활성산소종을 생성할 수 있다.
본 발명자들은 천연물 유래의 방향족 화합물인 나프토퀴논 유도체를 기반으로 하는 항염증 효과를 갖는 신규한 화합물을 발굴하기 위하여 예의 연구 노력한 결과, 1,4-나프토퀴논 또는 1,4-디알콕시나프틸렌 골격에 피라졸론 고리가 융합된 유도체 화합물들이 선택적으로 산화 질소 억제 효과를 나타내는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
본 발명의 제1양태는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
Figure pat00002
은 ;
Figure pat00003
은 ;
R1은 C1-6 알킬, 또는 C6-10 아릴;
R2는 부재, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-6 알킬, C6-10 아릴-C1-6 알케닐, C6-10 아릴-C1-6 알키닐, 또는 C6-10 아릴-옥소-C1-6 알킬;
R3은 부재, C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-6 알킬, C6-10 아릴-C1-6 알케닐, C6-10 아릴-C1-6 알키닐, 또는 C6-10 아릴-옥소-C1-6 알킬;
상기 아릴은 비치환 또는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음.
예컨대, 상기 화학식 1에서, R1은 메틸, 또는 페닐일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 화학식 1에서, R2는 부재, 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 프로페닐, 펜테닐, 페닐, 페닐옥소프로필, 페닐메틸, 페닐프로필, 페닐프로페닐, 또는 페닐프로피닐일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 화학식 1에서, R3은 부재, 메틸, 에틸, 프로필, 프로페닐, 페닐메틸, 페닐프로필, 페닐프로페닐, 또는 페닐프로피닐일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
구체적으로, 상기 화합물은
1. 1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(1-phenyl-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione),
2. 3-메톡시-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-4,9-디온(3-methoxy-1-phenyl-1H-benzo[f]indazole-4,9-dione),
3. 2-메틸-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(2-methyl-1-phenyl-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione),
4. 3-에톡시-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-4,9-디온(3-ethoxy-1-phenyl-1H-benzo[f]indazole-4,9-dione),
5. 2-에틸-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(2-ethyl-1-phenyl-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione),
6. 3-(알릴옥시)-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-4,9-디온(3-(allyloxy)-1-phenyl-1H-benzo[f]indazole-4,9-dione),
7. 2-알릴-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(2-allyl-1-phenyl-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione),
8. 3-이소프로폭시-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-4,9-디온(3-isopropoxy-1-phenyl-1H-benzo[f]indazole-4,9-dione),
9. 1-페닐-2-프로필-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(1-phenyl-2-propyl-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione),
10. 2-(3-메틸부트-2-에닐)-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(2-(3-methylbut-2-enyl)-1-phenyl-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione),
11. 2-신나밀-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(2-cinnamyl-1-phenyl-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione),
12. 3-(신나밀옥시)-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-4,9-디온(3-(cinnamyloxy)-1-phenyl-1H-benzo[f]indazole-4,9-dione),
13. 1-페닐-2-(3-페닐프로필)-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(1-phenyl-2-(3-phenylpropyl)-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione),
14. 3-(벤질옥시)-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-4,9-디온(3-(benzyloxy)-1-phenyl-1H-benzo[f]indazole-4,9-dione),
15. 2-벤질-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(2-benzyl-1-phenyl-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione),
16. 2-(3-옥소-3-페닐프로필)-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(2-(3-oxo-3-phenylpropyl)-1-phenyl-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione),
17. 1-메틸-2-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(1-methyl-2-phenyl-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione),
18. 1,2-디페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(1,2-diphenyl-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione),
19. 1-페닐-2-(3-페닐프로프-2-이닐)-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(1-phenyl-2-(3-phenylprop-2-ynyl)-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione),
20. 1-페닐-3-(3-페닐프로프-2-이닐옥시)-1H-벤조[f]인다졸-4,9-디온(1-phenyl-3-(3-phenylprop-2-ynyloxy)-1H-benzo[f]indazole-4,9-dione),
21. (E)-2-(3-(4-브로모페닐)알릴)-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온((E)-2-(3-(4-bromophenyl)allyl)-1-phenyl-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione),
22. (E)-3-(3-(4-브로모페닐)알릴옥시)-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-4,9-디온((E)-3-(3-(4-bromophenyl)allyloxy)-1-phenyl-1H-benzo[f]indazole-4,9-dione), 또는
23. 2-이소프로필-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(2-isopropyl-1-phenyl-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산가염이 유용하다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 염으로는 약학적으로 허용가능한 염으로서, 화학식 1의 화합물과 동등한 약리활성을 나타내는 화합물의 염이면 제한없이 모두 사용 가능하다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 수화물 등의 용매화물 및 가능한 모든 입체 이성질체를 제한없이 포함한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물 및 입체이성질체는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 제조할 수 있다.
나아가, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 결정 형태로 제조될 경우 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명에서는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 모두를 포함한다.
본 발명의 제2양태는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제공한다:
[화학식 2]
Figure pat00004
상기 화학식 2에서,
Figure pat00005
및
Figure pat00006
은 각각 부재 또는 단일결합, 및 단일결합 또는 이중결합으로서, 상기 결합의 종류는 이들의 결합된 원소의 결합가를 만족하도록 결정되며;
X는 수소 또는 메톡시;
R1은 C1-6 알킬, 또는 C6-10 아릴;
R2는 부재, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-6 알킬, C6-10 아릴-C1-6 알케닐, C6-10 아릴-C1-6 알키닐, 또는 C6-10 아릴-C1-6 옥소알킬;
R3은 부재, C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-6 알킬, C6-10 아릴-C1-6 알케닐, C6-10 아릴-C1-6 알키닐, 또는 C6-10 아릴-옥소-C1-6 알킬;
상기 아릴은 비치환 또는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음.
예컨대, 상기 화합물은 제1양태의 화합물의 합성을 위한 전구체로서 사용될 수 있다.
예컨대, 상기 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 것인, 화합물일 수 있다:
[화학식 3]
Figure pat00007
상기 화학식 3에서,
R1은 페닐;
R2는 부재, 수소, 메틸, 에틸, 또는 프로페닐;
R3은 부재, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 프로페닐임.
예컨대, 상기 화합물은 하기 화학식 4로 표시되는 것인, 화합물일 수 있다:
[화학식 4]
Figure pat00008
상기 화학식 4에서,
R1은 페닐;
R2는 부재, 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 프로페닐, 펜테닐, 페닐메틸, 페닐프로필, 페닐프로페닐, 또는 브로모페닐프로페닐;
R3은 부재, 메틸, 에틸, 프로필, 프로페닐, 페닐메틸, 또는 페닐프로페닐임.
상기 화학식 2 내지 4 중 어느 하나로 표시되는 화합물은 화학식 1로 표시되는 화합물의 전구체로서, 자체로서 약리 활성을 나타내기도 하며, 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 제3양태는 상기 제2양태의 전구체 화합물을 유기용매에 용해시킨 용액에 질산암모늄세륨(ceric ammonium nitrate) 수용액을 적가하여 반응시키는 단계를 포함하는, 제1양태의 화합물의 제조방법을 제공한다.
전술한 바와 같이, 제2양태의 화합물은 제1양태의 화합물의 전구체로서, 제1양태의 화합물의 제조에 사용될 수 있다. 예컨대, 상기 유기 용매로는 아세토니트릴, DMF 등의 유기용매를 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있으나, 제2양태의 전구체 화합물을 완전히 용해시킬 수 있는 한, 용매의 종류는 이에 제한되지 않는다. 나아가, 상기 반응은 -5 내지 10℃의 낮은 온도에서 수행할 수 있다. 이후 유기 용매로 추출하는 단계, 건조하는 단계, 농축하는 단계, 및/또는 정제하는 단계 중 하나 이상의 단계를 추가로 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 이상의 공정은 당업계에 알려진 반응을 이용하여 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제4양태는 하기 화학식 5로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 5]
Figure pat00009
상기 화학식 5에서,
R1은 C1-6 알킬, 또는 C6-10 아릴;
R2는 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-6 알킬, C6-10 아릴-C1-6 알케닐, C6-10 아릴-C1-6 알키닐, 또는 C6-10 아릴-C1-6 옥소알킬;로서
상기 아릴은 비치환 또는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음.
본 발명의 제5양태는 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 6]
Figure pat00010
상기 화학식 6에서,
R1은 C1-6 알킬, 또는 C6-10 아릴;
R2는 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-6 알킬, C6-10 아릴-C1-6 알케닐, C6-10 아릴-C1-6 알키닐, 또는 C6-10 아릴-C1-6 옥소알킬;로서
상기 아릴은 비치환 또는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음.
본 발명의 용어 "예방"이란 본 발명의 조성물의 투여로 염증성 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 산화 질소를 억제함으로써 이와 관련 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
이때, 상기 화학식 5 또는 6에서, R1은 메틸, 또는 페닐일 수 있다.
그리고, 상기 화학식 5 또는 6에서, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 프로페닐, 펜테닐, 페닐, 페닐옥소프로필, 페닐메틸, 페닐프로필, 페닐프로페닐, 또는 페닐프로피닐일 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 화합물은 산화 질소를 억제함으로써 항염증 효과를 발휘할 수 있다.
본 발명의 화합물을 사용하여 예방 또는 치료 가능한 염증성 질환은 염증을 주병변으로 하는 질병을 총칭하는 의미로서, 이에 제한되지는 않으나, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 알러지성 점막염, 두드러기 및 아나필락스(anaphylax)를 포함하는 알러지성 질환, 경피증(systemic sclerosis), 피부근염(dermatomyositis) 및 포함체 근육염(inclusion body myositis)을 포함하는 근병증, 관절염, 아토피성 피부염, 건선, 천식, 다발성 경화증, ssRNA 및 dsRNA 바이러스 감염증, 패혈증, 다발성 연골염, 경피증, 습진, 통풍, 치주질환, 베체트 증후군, 부종, 맥관염, 가와사키병, 당뇨병성 망막염, 자가 면역 췌장염, 혈관염, 사구체 신염, 급성 및 만성 기관지염, 및 인플루엔자 감염증일 수 있다.
바람직하게, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 유효성분으로서 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 토토머, 이의 입체이성질체, 이의 입체이성질체의 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 조성물의 총중량을 기준으로 0.1 내지 75 중량%로, 보다 바람직하게는 1 내지 50 중량%로 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있으며, 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사 용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥내, 복강내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 이러한 조성물에 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토즈, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제가 사용될 수 있다.
경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈61. 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 한편, 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
이때, 본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명의 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
예컨대, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
구체적으로, 본 발명의 조성물에서 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 kg 당 1 내지 100 mg, 바람직하게는 5 내지 60 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 제5양태는 상기 제4양태의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 용어 "개체"란, 상기 염증성 질환이 발명하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 약학적 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 기존의 치료제와 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명의 용어 "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수도 있다. 바람직한 투여방식 및 제제는 정맥 주사제, 피하 주사제, 피내 주사제, 근육 주사제, 점적 주사제 등이다. 주사제는 생리식염액, 링겔액 등의 수성 용제, 식물유, 고급 지방산 에스테르(예, 올레인산에칠 등), 알코올 류(예, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 변질 방지를 위한 안정화제(예, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, BHA, 토코페롤, EDTA 등), 유화제, pH 조절을 위한 완충제, 미생물 발육을 저지하기 위한 보존제(예, 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 벤질알코올 등) 등의 약학적 담체를 포함할 수 있다.
본 발명에서 유효성분과 결합하여 사용된 "치료학적으로 유효한 양"이란 용어는 대상 질환을 예방 또는 치료하는데 유효한 벤조인다졸트리온 유도체 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 입체이성질체의 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 예방 또는 치료하고자 하는 질환의 종류에 따라, 유효성분으로서 벤조인다졸트리온 유도체 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 입체이성질체의 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 이외의 공지된 각 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 공지의 약물을 추가로 포함할 수 있다. 예컨대, 암질환의 예방 또는 치료에 사용되는 경우 유효성분으로서 벤조인다졸트리온 유도체 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 입체이성질체의 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 이외에 공지된 약물을 추가로 포함할 수 있고, 이들 질환의 치료를 위해 공지된 다른 치료와 병용될 수 있다.
본 발명에 따른 일련의 신규한 나프토퀴논 유도체, 특히 1,4-나프토퀴논 또는 1,4-디메톡시나프탈렌 골격에 피라졸론 고리가 융합된 골격을 모핵으로 갖는 화합물은 산화 질소에 대한 우수한 억제 효과를 나타낼 뿐만 아니라 세포독성을 나타내지 않으므로 산화 질소에 의해 유발되는 염증성 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
제조예 1: 벤즈알데하이드로부터 중간체 9-메톡시-1-R 1 -1H-벤조[f]인다졸-3(2H)-온(8번 화합물)의 합성 경로
Figure pat00011
상업적으로 입수 가능한 벤즈알데하이드를 출발물질로 사용하여 총 9단계의 반응으로 중간체로서 모노메톡시 나프탈렌 코어를 거쳐 표제 화합물을 합성하였다. 구체적으로, 1번 화합물 벤즈알데하이드에 디메틸석시네이트, 소디움메톡사이드 및 메탄올 용매 조건에서 스토베 축합 반응(Stobbe condensation)을 수행하여 2번 화합물을 수득하였다. 상기 화합물은 추가적인 정제 없이 이어지는 반응에 사용하였다. 상기 2번 화합물의 THF 용액에 TFAA(trifluoroacetic anhydride)를 적가하여 산 촉매된 분자 내 프리델-크래프트 아실화 반응(Friedel-Craft acylation)을 통해 3번 화합물을 수득하였다(2개 단계 전체 수율 30%). 에틸아세테이트 용매 조건에서 상기 3번 화합물을 NBS(N-bromosuccinimide)와 반응시켜 선택적인 브롬화 반응을 진행하여 4번 화합물을 수득하였다(수율 80%). 수득한 4번 화합물을 염기로서 포타슘카보네이트 존재 하에 무수 DMF 용매에서 메틸아이오다이드와 반응시켜 5번 화합물을 수득하였다(수율 85%). 5번 화합물은 다시 염기로서 KOH 존재 하에 THF, 메탄올 및 물 혼합 용매를 사용하여 환류 하에 3시간 동안 반응시킴으로써 정량적으로 6번 화합물을 수득하였다. 수득한 산 중간체인 6번 화합물과 예시적으로 페닐하이드라진 염산염, BOP-Cl(bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinic chloride) 조건을 사용하여 하이드라자이드(hydrazide) 7번 화합물을 합성하였고, 하이드라자이드의 분자 내 울만 타입 고리화 반응(Ullmann type cyclization)을 사용하여 8번 화합물을 수득하였다(수율 80%). 다만, 상기 경로를 사용할 경우 3번 화합물까지의 수율이 다소 낮은 바, 수율 및 반응 시간에서 보다 유리한 하기 제조예 2의 방법을 고안하였다.
제조예 2: 1,4-디히드록시-2-나프토산으로부터 4,9-디메톡시-1-R 1 -1H-벤조[f]인다졸-3(2H)-온(18번 화합물)의 합성 경로
Figure pat00012
상업적으로 입수 가능한 1,4-디히드록시-2-나프토산(1,4-dihydroxy-2-naphthoic acid)을 출발물질로 사용하여 총 7단계의 반응으로 중간체로서 디메톡시 나프탈렌 코어를 거쳐 표제 화합물을 합성하였다. 구체적으로, 13번 화합물 1,4-디히드록시-2-나프토산을 디메틸설페이트, K2CO3 및 아세톤 조건에서 환류 하에 12시간 도안 반응시켜 14번 화합물을 수득하였다(수율 95%). 상기 14번 화합물을 DMF 용매에서 NBS와 4시간 동안 교반하여 15번 화합물을 수득하였다(수율 90%). 15번 화합물은 염기로서 KOH 존재 하에 THF, 메탄올 및 물 혼합 용매를 사용하여 환류 하에 3일 동안 반응시킴으로써 정량적으로 16번 화합물을 수득하였다. 수득한 16번 화합물과 예시적으로 페닐하이드라진 염산염, BOP-Cl 조건을 사용하여 하이드라자이드 17번 화합물을 합성하였고, 하이드라자이드의 분자 내 울만 타입 고리화 반응을 사용하여 18번 화합물을 수득하였다(수율 80%). 상기 일련의 반응은 전반적으로 수율이 매우 높고 25 g 이상의 대규모 반응에서도 우수한 수율 및 순도로 합성이 가능하였다.
제조예 3: 9-메톡시- 또는 4,9-디메톡시-1-R 1 -1H-벤조[f]인다졸-3(2H)-온 유도체의 알킬화
상기 제조예 1 또는 2에 따라 준비한 9-메톡시- 또는 4,9-디메톡시-1-R1-1H-벤조[f]인다졸-3(2H)-온 유도체(각각 8번 및 18번 화합물)은 염기 존재 하에 알킬화제(alkylating reagent)와 반응시키는 통상의 알킬화 조건을 이용하여 반응시킴으로써 9번 및 10번 화합물인 KHQ 100 시리즈의 전구체 및 19 및 20번 화합물인 KHQ 200 시리즈의 전구체를 수득하였다. 또는 알코올을 다른 작용기로 전환시키는 미츠노부 타입 반응(Mitsunobu type reaction)을 이용하여 알킬화하였다.
실시예 1: KHQ 100 시리즈 전구체 화합물의 합성
단계 1-1: 메틸 4-히드록시-2-나프토에이트(3)의 제조
Figure pat00013
건조된 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 분위기를 조성한 후 벤즈알데하이드(1 mmol)와 디메틸숙시네이트(1.75 mmol)를 넣고 메탄올(3 M)을 가하여 맑게 녹여주었다. 이후, 25% 소디움메톡사이드의 메탄올 용액(1.3 mmol)을 적가한 후 승온하여 환류 하에 4시간 동안 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후 상온으로 냉각시켰다. 냉각된 반응 용액에 3 M HCl을 가하여 pH 7로 중성화시키고, 메틸렌클로라이드로 2 회 추출하여 반응 후 잔여 디메틸숙시네이트를 제거하였다. 이후, 3 M HCl을 가하여 pH 1이 되도록 산성화시켰다. 메틸렌클로라이드로 3회 추출하고 잔여 수분은 anhydrous magnesium sulfate로 제거한다. 감압 농축 후 상기 혼합물을 다시 THF(1 M)에 녹인 후, 상온에서 트리플루오로아세트산 무수물(trifluoroacetic anhydride, 1 mmol)을 천천히 가하고 환류 하에 반응시켰다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 상온으로 냉각시켰다. 얼음 수조에서 포화 탄산나트륨 수용액을 천천히 가하여 중화시켰다. 이후, 분별 깔때기로 옮겨 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 모은 유기 용액의 잔여 수분을 무수 황산마그네슘으로 제거하였다. 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 에틸아세테이트와 n-헥산을 이용하여 추가 슬러리 정제하였다.
미색 분말;
수득률 : 30%;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.54 (br s, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 3.87 (s, 3H).
단계 1-2: 메틸 3-브로모-4-히드록시-2-나프토에이트(4)의 제조
Figure pat00014
건조된 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 분위기를 조성한 후 메틸 4-히드록시-2-나프토에이트(1 mmol, 3)를 달아 넣고 에틸아세테이트(0.1M)를 가하여 녹여주었다. 0℃에서 반응 용액에 N-브로모숙신이미드(N-bromosuccinimide; NBS, 0.98 mmol)를 5분에 걸쳐서 조금씩 가해주었다. 이후 상온으로 천천히 승온하고 2시간 동안 반응시켰다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후 H2O를 가하여 종결하였다. 에틸아세테이트를 이용하여 4회 추출하고 모은 유기 용액의 잔여 수분은 무수 황산마그네슘으로 제거하였다. 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다.
흰색 분말;
수득률 : 80%;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.27-8.25 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.00 (s, 3H).
단계 1-3: 메틸 3-브로모-4-메톡시-2-나프토에이트(5)의 제조
Figure pat00015
건조된 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 분위기를 조성한 후 메틸 3-브로모-4-히드록시-2-나프토에이트(1 mmol, 4)와 탄산칼륨(1.4 mmol)을 넣고 무수 DMF(0.1M)를 가하여 녹여주었다. 상온에서 5분 정도 교반하여 반응 용액이 노랗게 변하는 것이 관찰되면 메틸아이오다이드(1.1 mmol)를 가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후 분별 깔때기로 옮겨 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 모은 유기 용액의 잔여수분은 무수 황산마그네슘을 이용하여 제거하였다. 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다.
미색 분말;
수득률 : 85%;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.66-7.55 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.99 (s, 3H).
단계 1-4: 3-브로모-4-메톡시-2-나프토산(6)의 제조
Figure pat00016
둥근 바닥 플라스크에 메틸 3-브로모-4-메톡시-2-나프토에이트(1 mmol, 5)를 달아 넣고, THF, 메탄올, 및 물(1:1:2 v/v, Total 0.17 M)을 차례로 가하여 맑게 녹여주었다. 수산화칼륨(3 mmol)을 넣고, 승온하여 환류 하에 3시간 동안 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후 상온으로 냉각시켰다. 메틸렌클로라이드로 2회 추출하여 불순물을 제거한 후, 3 M HCl 수용액으로 pH 1이 될 때까지 산성화시키고, 에틸아세테이트로로 3회 추출하였다. 유기층을 모아 잔여 수분을 무수황산마그네슘으로 제거하고 감압 농축하였다. 이후 에틸아세테이트와 n-헥산을 이용하여 재결정하였다.
흰색 분말;
수득률 : 99%;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.34 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70-7.58 (m, 2H), 4.04 (s, 3H).
단계 1-5: 3-브로모-4-메톡시-N'-페닐-2-나프토하이드라자이드(7)의 제조
Figure pat00017
건조된 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 분위기를 조성한 후 3-브로모-4-메톡시-2-나프토산(1 mmol, 6)과 페닐하이드라진 염산염(1.2 mmol)을 넣고 무수 메틸렌클로라이드(0.1 M)를 가하여 녹여주었다. 반응 용액에 트리에틸아민(3 mmol)을 적가하고 상온에서 5분 동안 교반한 후 반응 용액이 맑게 녹으면 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉클로라이드(bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinic chloride, 1.2 mmol)를 넣고 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후 포화 NaHCO3 수용액을 가하여 반응을 종결하였다. 분별 깔때기로 옮겨 에틸아세테이트로 3회 추출하고 모은 유기 용액의 잔여 수분을 무수 황산마그네슘을 이용하여 제거하였다. 감압 여과 후 농축하여 에틸아세테이트와 n-헥산으로 슬러리 정제하였다.
미색 분말;
수득률 : 80%;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.78 (br s, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.05-6.94 (m, 3H), 6.40 (br s, 1H), 4.04 (s, 3H).
단계 1-6: 9-메톡시-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3(2H)-온(8, KHQ 101)의 제조
Figure pat00018
건조된 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 분위기를 조성한 후 3-브로모-4-메톡시-N'-페닐-2-나프토하이드라자이드(1 mmol, 7) 및 CuI(5 mol%), 1,10-페난트롤린(1,10-phenanthroline, 10 mol%), Cs2CO3(1.2 mmol)를 넣고 다시 한번 아르곤 분위기를 조성하였다. 이후, 무수 DMSO(0.1 M)를 천천히 가하여 녹여주고 4시간 동안 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인하고, 반응 용액에 3M HCl 수용액을 적가하여 충분히 산성화 시켰다. 노란 고체가 형성되는 것을 확인하고, H2O(100 mL)를 추가로 가해준 후 감압 여과하였다. 생성된 고체를 에틸아세테이트와 n-헥산으로 슬러리 정제하였다.
밝은 노란색 분말;
수득률 : 80%;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.36 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17-8.11 (m, 2H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.63-7.45 (m, 4H), 7.29-7.24 (m, 1H), 4.18 (s, 3H).
단계 1-7: 알킬화 반응에 의한 이외의 KHQ 100 시리즈 전구체의 제조
Figure pat00019
건조된 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 분위기를 조성한 후 9-메톡시-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3(2H)-온(0.1560 mmol, 8)과 염기(0.3120 mmol)를 넣고 용매(0.1M)로 녹여주었다. 이후 알킬할라이드(0.3120 mmol)를 첨가하고 50℃에서 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인하였다. 반응 용액을 분별 깔때기로 옮기고 에틸아세테이트와 물을 이용하여 3회 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
실시예 2: 1: KHQ 100 시리즈 전구체 화합물의 합성
단계 2-1: 메틸 1,4-디메톡시-2-나프토에이트(14)의 제조
Figure pat00020
건조된 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디히드록시-2-나프토산(1 mmol)을 아세톤(0.5M)에 녹였다. 디메틸설페이트(5 mmol)를 천천히 적가하고, 탄산칼륨(9 mmol)을 천천히 첨가하였다. 이후 온도를 올려 환류 하에 12시간 동안 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후 상온으로 냉각시켰다. H2O를 가하여 반응을 종결시킨 후, 남아있는 탄산칼륨 고체를 제거하기 위해 감압 여과한 후, 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 H2O과 에틸아세테이트를 사용하여 3회 추출하고, 모은 유기 용액을 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시켜, 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
흰색 고체;
수득률 : 90%;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.18-8.13 (m, 2H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.89 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 166.78, 152.00, 151.33, 129.15, 128.74, 127.72, 127.03, 123.44, 122.26, 118.62, 103.48, 63.61, 55.71, 52.29.
단계 2-2: 메틸 3-브로모-1,4-디메톡시-2-나프토에이트(15)의 제조
Figure pat00021
건조된 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 분위기를 조성한 후 메틸 1,4-디메톡시-2-나프토에이트(1 mmol, 14)를 넣고 무수 DMF(1 M)를 가하여 맑게 녹여주었다. 상온에서 NBS(1.05 mmol)를 조금씩 가해주고 4시간 동안 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 반응 용액을 분별 깔때기로 옮기고 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 모은 유기 용액을 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 여과액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
흰색 고체;
수득률 : 90%;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.13-8.08 (m, 2H), 7.74-7.70 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.90 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 166.60, 150.28, 150.22, 129.54, 128.09, 127.76, 127.12, 126.41, 123.06, 122.62, 108.57, 63.73, 61.58, 52.86.
단계 2-3: 3-브로모-1,4-디메톡시-2-나프토산(16)의 제조
Figure pat00022
둥근 바닥 플라스크에 메틸 3-브로모-1,4-디메톡시-2-나프토에이트(1 mmol, 15)를 달아 넣고, THF로 완전히 녹여주었다. 이후 수산화칼륨(3 mmol)을 넣은 후 메탄올과 물을 차례로 가해 녹여주었다(THF:메탄올:물 = 1:1:2 v/v, 총 0.17 M). 온도를 올려 환류 하에 3일간 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 상온으로 냉각시켰다. 냉각한 반응 용액에 포화 염수를 과량 부어주면서 카르복시산염(carboxylate)이 석출되는 것을 확인하였다. 전체 반응 용액을 유기 용매로 세척하면서 여과하여 깨끗한 흰색 카르복시산염 고체를 수득하였다. 수득한 카르복시산염을 다시 증류수로 맑게 녹여내고, 상기 수용액을 3M HCl 용액을 이용하여 pH 1로 충분히 산성화하였다. 석출된 백색의 고체를 증류수로 세척하며 여과하고, 진공 건조하였다.
흰색 고체;
수득률 : 90%;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 13.75 (br s, 1H), 8.12-8.05 (m, 2H), 7.72-7.66 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 166.58, 149.60, 148.70, 128.41, 128.32, 127.99, 127.64, 127.27, 122.83, 122.42, 108.03, 63.44, 61.47.
단계 2-4: 3-브로모-1,4-디메톡시-N'-페닐-2-나프토하이드라자이드(17)의 제조
Figure pat00023
건조된 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 분위기를 조성한 후 3-브로모-1,4-디메톡시-2-나프토산(1 mmol, 16)과 페닐하이드라진 염산염(1.2 mmol)을 달아 넣고 무수 메틸렌클로라이드(0.1 M)를 가해 녹여주었다. 반응 용액에 트리에틸아민(3 mmol)을 가하고 상온에서 5분 동안 교반한 후 반응 용액의 색이 투명해지는 것이 관찰되면 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉클로라이드(1.2 mmol)를 가하고 상온에서 밤샘 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후 포화 NaHCO3 수용액을 가하여 반응을 종결하였다. 분별 깔때기로 옮기고 에틸아세테이트로 3회 추출하고 모은 유기용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과액을 감압 농축한 후, 에틸아세테이트와 n-헥산으로 슬러리 정제하였다.
미색 솜털형 고체(fluffy solid);
수득률 : 80%;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.25 (br s, 1H), 8.16-8.11 (m, 3H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.43 Hz, 2H), 6.77-6.72 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.93 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ: 164.75, 149.96, 149.49, 149.14, 128.65, 128.60, 128.46, 128.28, 127.55, 127.38, 122.90, 122.39, 118.52, 112.43, 109.90, 63.77, 61.41.
단계 2-5: 4,9-디메톡시-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3(2H)-온(18, KHQ 201)의 제조
Figure pat00024
건조된 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 분위기를 조성한 후 3-브로모-1,4-디메톡시-N'-페닐-2-나프토하이드라자이드(1mmol, 17)와 CuI(5 mol%), 1,10-페난트롤린(10 mol%), 및 Cs2CO3(1.2mmol)를 달아 넣고 무수 DMSO(0.1 M)를 천천히 가하며 녹여주었다. 이후 상기 용액을 상온에서 4시간 동안 교반하여 반응시켰다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인하고, 반응 용액에 3 M HCl(10 mL)을 가해 종결하고, H2O을 과량(유기 용매의 10배 이상) 넣어주었다. 고체가 충분히 형성되면, 물로 세척하며 감압 여과하였다. 얻어낸 고체는 에틸아세테이트로 슬러리 정제하였다.
밝은 노란색 고체;
수득률 : 80%;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.76 (br s, 1H), 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57-7.30 (m, 7H), 4.14 (s, 3H), 3.30 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ: 156.64, 146.72, 140.74, 133.49, 132.04, 128.32, 127.96, 126.86, 125.83, 124.23, 123.31, 122.74, 122.05, 121.00, 110.51, 63.68, 61.07.
단계 2-6-1: 알킬화 반응에 의한 이외의 KHQ 200 시리즈 전구체의 제조 - A
Figure pat00025
건조된 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 분위기를 조성한 후 4,9-디메톡시-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3(2H)-온(0.1560mmol, 18)과 염기(0.3120 mmol)를 넣고 용매(0.1M)로 녹여주었다. 이후 알킬할라이드(0.3120 mmol)를 첨가하고 50℃에서 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인하였다. 반응 용액을 분별 깔때기로 옮기고 에틸아세테이트와 물을 이용하여 3회 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 이때, 상기 반응에 사용되는 염기 및 상대 양이온(counter cation)의 종류 및 용매의 종류에 따라 N-부가물(adduct)와 O-부가물의 비율을 조절할 수 었다.
4,9-디메톡시-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3(2H)-온(KHQ 201)
Figure pat00026
밝은 노란색 고체;
수득률 : 80%;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.76 (br s, 1H), 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57-7.30 (m, 7H), 4.14 (s, 3H), 3.30 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ: 156.64, 146.72, 140.74, 133.49, 132.04, 128.32, 127.96, 126.86, 125.83, 124.23, 123.31, 122.74, 122.05, 121.00, 110.51, 63.68, 61.07.
3,4,9-트리메톡시-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸(KHQ 202)
Figure pat00027
노란색 고체;
수득률 : 45%;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.29 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.39-7.27 (m, 2H), 4.23 (s, 3H), 4.17 (s, 3H), 3.35 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 157.52, 146.30, 140.70, 133.79, 132.00, 128.33, 128.30, 126.53, 125.81, 124.62, 123.16, 122.90, 122.52, 121.32, 110.37, 63.98, 61.69, 56.82.
4,9-디메톡시-2-메틸-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3(2H)-온(KHQ 203)
Figure pat00028
노란색 고체;
수득률 : 55%;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.49-7.34 (m, 6H), 4.40 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.22 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 161.36, 150.80, 142.94, 138.47, 135.86, 130.99, 129.36, 129.11, 127.97, 127.21, 125.27, 124.29, 123.98, 121.03, 110.98, 64.01, 60.70, 29.31.
3-에톡시-4,9-디메톡시-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸(KHQ 204)
Figure pat00029
노란색 고체;
수득률 : 71%;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.30 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.39-7.27 (m, 2H), 4.59 (q, J = 6.96Hz, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.58 (t, J = 7.05 Hz, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 156.91, 146.34, 140.77, 133.71, 131.86, 128.30, 128.27, 126.49, 125.73, 124.62, 123.08, 122.90, 122.54, 121.28, 110.60, 65.36, 63.89, 61.68, 14.80.
2-에틸-4,9-디메톡시-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3(2H)-온(KHQ 205)
Figure pat00030
밝은 초록색 오일;
수득률 : 26%;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.48-7.37 (m, 6H), 4.41 (s, 3H), 5.68 (q, J = 7.14Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.14Hz, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 161.23, 150.86, 143.28, 139.10, 136.06, 131.01, 129.36, 129.05, 127.97, 127.29, 125.23, 124.23, 124.04, 120.99, 111.16, 64.01, 60.81, 37.15, 13.02.
3-(알릴옥시)-4,9-디메톡시-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸(KHQ 206)
Figure pat00031
밝은 노란색 고체;
수득률 : 53%;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.29 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 3H), 7.38-7.22 (m, 2H), 6.30-6.17 (m, 1H), 5.56 (d, J = 17.22 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 10.62 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 5.31 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.34 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 156.56, 146.32, 140.69, 133.74, 132.87, 131.87, 128.32, 128.25, 126.52, 125.74, 124.57, 123.14, 122.89, 122.57, 121.29, 117.89, 110.45, 70.01, 63.92, 61.68.
2-알릴-4,9-디메톡시-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3(2H)-온(KHQ 207)
Figure pat00032
밝은 초록색 오일;
수득률 : 46%;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.47-7.34 (m, 6H), 5.87-5.74 (m, 1H), 5.18-5.10 (m, 2H), 4.42 (s, 3H), 4.26-4.23 (m, 2H), 3.44 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 161.31, 151.00, 142.94, 138.86, 135.93, 132.05, 131.09, 129.28, 129.10, 128.03, 127.45, 125.16, 124.24, 124.01, 120.96, 118.07, 110.74, 63.99, 60.67, 44.60.
3-이소프로폭시-4,9-디메톡시-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸(KHQ 208)
Figure pat00033
밝은 노란색 고체;
수득률 : 96%;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.29 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.38-7.29 (m, 2H), 5.29 (septet, 1H), 4.18(s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.03 Hz, 6H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 156.16, 146.35, 140.82, 133.65, 131.72, 128.23, 128.19, 126.43, 125.60, 124.58, 123.02, 122.90, 122.52, 121.21, 111.13, 72.54, 63.87, 61.67, 22.11.
2-이소프로필-4,9-디메톡시-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3(2H)-온(KHQ 224)
Figure pat00034
밝은 초록색 오일;
수득률 : 미량(trace);
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.48-7.38 (m, 6H), 4.39-4.33 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.93 Hz, 6H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 162.88, 150.84, 145.45, 140.22, 136.10, 131.14, 129.12, 128.85, 127.94, 127.33, 125.36, 124.21, 124.04, 121.01, 111.52, 63.98, 60.85, 49.06, 20.18.
4,9-디메톡시-1-페닐-3-프로폭시-1H-벤조[f]인다졸(27)
Figure pat00035
노란색 오일;
수득률 : 75%;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.29 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, 3H), 7.38-7.20 (m, 2H), 4.49 (t, J = 6.49 Hz, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.01 (td, 2H), 1.14 (t, J = 7.42Hz, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 157.10, 146.35, 140.76, 140.74, 133.72, 128.27, 128.24, 126.47, 125.69, 124.61, 123.07, 122.89, 122.53, 121.26, 110.56, 71.06, 63.83, 61.63, 22.53, 10.67.
4,9-디메톡시-1-페닐-2-프로필-1H-벤조[f]인다졸-3(2H)-온(KHQ 209)
Figure pat00036
밝은 초록색 오일;
수득률 : 25%;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.48-7.35 (m, 6H), 4.41 (s, 3H), 3.60 (t, J = 7.14 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.67 (td, 2H), 0.87 (t, J = 7.42Hz, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 161.41, 150.87, 143.27, 138.97, 136.04, 130.95, 129.32, 129.01, 127.92, 127.22, 125.25, 124.20, 123.99, 120.96, 111.02, 63.98, 60.75, 43.63, 21.36, 11.15.
4,9-디메톡시-3-(3-메틸부트-2-에닐옥시)-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸(29)
Figure pat00037
노란색 오일;
수득률 : 65%;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.36 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 4.49-7.44 (m, 3H), 7.38-7.23 (m, 2H), 5.69 (t, J = 6.96 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 6.96 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.81 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 156.86, 146.40, 140.77, 138.51, 133.65, 131.86, 128.27, 128.23, 126.47, 125.65, 124.56, 123.03, 122.94, 122.52, 121.25, 119.54,110.68, 66.29, 63.91, 61.64, 25.84, 18.31.
4,9-디메톡시-2-(3-메틸부트-2-에닐)-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3(2H)-온(KHQ 210)
Figure pat00038
밝은 초록색 오일;
수득률 : 35%;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.36 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 7.51-7.35 (m, 7H), 5.21 (t, J = 6.31 Hz, 1H), 4.41 (s, 3H), 4.24 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.56 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 161.18, 150.87, 143.12, 138.96, 136.21, 135.90, 130.99, 129.17, 128.92, 127.90, 127.48, 125.13, 124.13, 124.00, 120.95, 118.76, 111.05, 63.98, 60.78, 40.34, 25.58, 17.94.
2-신나밀-4,9-디메톡시-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3(2H)-온(KHQ 211)
Figure pat00039
밝은 초록색 오일;
수득률 : 45%;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.48-7.20 (m, 11H), 6.46-6.41 (m, 1H), 6.21-6.11 (m, 1H), 4.43-4.40 (m, 5H), 3.42 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 161.33, 151.03, 143.04, 140.30, 138.94, 136.32, 135.96, 133.47, 131.13, 129.31, 129.13, 128.46, 128.04, 127.73, 127.61, 127.52, 126.42, 126.25, 125.20, 124.25, 124.02, 123.55, 114.86, 110.77, 64.01, 60.73, 44.27.
3-(신나밀옥시)-4,9-디메톡시-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸(KHQ 212)
Figure pat00040
노란색 오일;
수득률 : 55%;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.30 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.51-7.27 (m, 10H), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.66-6.57 (m, 1H), 5.22-5.20 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.36 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 156.57, 146.33, 140.70, 136.48, 133.75, 131.88, 128.56, 128.33, 128.25, 127.90, 126.61, 126.52, 126.07, 125.76, 124.60, 124.01, 123.14, 122.90, 122.58, 121.29, 110.50, 69.93, 63.98, 61.69.
4,9-디메톡시-1-페닐-2-(3-페닐프로필)-1H-벤조[f]인다졸-3(2H)-온(KHQ 213)
Figure pat00041
밝은 초록색 오일;
수득률 : 17.5%;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 4H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.25-7.11 (m, 5H), 4.41 (s, 3H), 3.69 (t, J = 7.23 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 161.48, 150.92, 143.23, 141.23, 138.97, 136.10, 131.03, 129.38, 129.07, 128.33, 128.27, 128.01, 127.20, 125.88, 125.32, 124.29, 124.04, 121.01, 111.02, 64.04, 60.76, 41.87, 32.94, 29.48.
4,9-디메톡시-1-페닐-3-(3-페닐프로폭시)-1H-벤조[f]인다졸(34)
Figure pat00042
노란색 오일;
수득률 : 82%;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.30 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.39-7.17 (m, 5H), 4.58 (t, J = 6.22 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.33-2.24 (m, 2H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 156.93, 146.31, 141.45, 141.43, 133.76, 131.85, 128.47, 128.42, 128.30, 128.26, 126.51, 125.94, 125.74, 124.60, 123.14, 122.88, 122.55, 121.30, 110.53, 68.65, 63.90, 61.67, 32.33, 30.88.
3-(벤질옥시)-4,9-디메톡시-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸(KHQ 214)
Figure pat00043
밝은 노란색 고체;
수득률 : 64%;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.29 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.68 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.14 Hz, 2H), 7.50-7.22 (m, 8H), 5.59 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.35 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 156.75, 146.37, 140.69, 136.76, 133.75, 131.91, 128.46, 128.34, 128.29, 128.00, 127.90, 126.54, 125.80, 124.62, 123.16, 122.89, 122.60, 121.29. 110.46, 71.06, 64.02, 61.72.
2-벤질-4,9-디메톡시-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3(2H)-온(KHQ 215)
Figure pat00044
밝은 초록색 오일;
수득률 : 43%;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.43-7.17 (m, 12H), 4.81 (s, 2H), 4.44 (s, 3H), 3.35 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 161.58, 151.10, 142.86, 138.86, 136.33, 136.01, 131.14, 129.30, 129.12, 128.41, 128.07, 128.00, 127.56, 127.50, 125.21, 124.28, 124.02, 120.97, 110.79, 64.06, 60.70, 45.65.
4,9-디메톡시-2-(3-옥소-3-페닐프로필)-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3(2H)-온(KHQ 216)
Figure pat00045
밝은 초록색 오일;
수득률 : 정량적;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.38 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 7.96-7.88 (m, 3H), 7.56-7.35 (m, 10H), 4.42 (s, 3H), 4.08 (t, J = 7.32 Hz, 2H),3.39-3.35 (m, 5H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 197.77, 161.98, 150.94, 143.17, 139.19, 136.43, 136.15, 133.23, 131.16, 129.44, 129.17, 128.53, 128.10, 128.00, 127.12, 125.31, 124.37, 124.04, 121.12, 110.77, 63.97, 60.73, 38.48, 36.08.
제조예 4: (3-클로로프로프-1-이닐)벤젠의 제조
Figure pat00046
건조된 둥근 바닥 플라스크에 트리페닐포스핀(3 mmol)을 메틸렌클로라이드(2 mL)에 녹였다. 상기 용액에 브로모트리클로로메탄(1.2 mmol)을 적가하였다. 뚜껑만 닫고 공기 조건 하에서 40분 동안 교반하여 용액이 짙은 갈색(deep brown)이 되는 것을 확인한 후, 3-페닐프로프-2-인-1-올의 메틸렌클로라이드 용액(1 mmol in 3 mL)을 적가하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인하고, 반응 용액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
밝은 노란색 액체;
수득률 : 85%;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.47-7.43(m, 2H), 7.41-7.28 (m, 3H), 4.54 (d, J=98.88 Hz, 2H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 131.85, 128.87, 128.32, 122.00, 86.30, 83.74, 31.16.
4,9-디메톡시-1-페닐-2-(3-페닐프로프-2-이닐)-1H-벤조[f]인다졸-3(2H)-온(KHQ 220)
Figure pat00047
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56-7.39 (m, 7H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 3H), 4.83 (d, J = 113.31 Hz, 1H), 4.42 (s, 3H), 3.50(s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 161.78, 151.29, 142.88, 138.87, 135.83, 131.79, 131.45, 129.38, 129.23, 128.35, 128.24, 128.13, 127.52, 125.18, 124.33, 124.08, 122.47, 121.01, 110.36, 83.94, 82.95, 64.02, 60.63, 32.96.
4,9-디메톡시-1-페닐-3-(3-페닐프로프-2-이닐옥시)-1H-벤조[f]인다졸(KHQ 221)
Figure pat00048
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.35-8.32 (m, 1H), 8.22-8.19 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.54-7.31 (m, 10H), 5.43 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.38 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 155.83, 146.32, 140.62, 133.77, 132.01, 131.88, 128.81, 128.60, 128.37, 128.33, 128.26, 126.58, 125.90, 124.70, 124.49, 123.21, 122.95, 122.64, 122.46, 121.29, 110.21, 86.79, 83.90, 64.08, 61.79, 57.89.
단계 2-6-2: 알킬화 반응에 의한 이외의 KHQ 200 시리즈 전구체의 제조 - B
Figure pat00049
건조된 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 분위기를 조성한 후 4,9-디메톡시-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3(2H)-온(0.1560mmol, 18)과 염기(0.3120 mmol)를 넣고 용매(0.1 M)로 녹여주었다. 이후 알킬할라이드(0.3120 mmol)를 첨가하고 상온에서 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인하고, 반응 용액을 분별 깔때기로 옮기고 에틸아세테이트와 물을 이용하여 3회 추출하였다. 모은 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
제조예 5: 치환된 신남알데하이드의 일반적인 환원 과정
Figure pat00050
건조된 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 분위기를 조성한 후 치환된 신남알데하이드(1 mmol)를 무수 메탄올(5 mL)에 녹여 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨(sodium borohydride, 1 mmol)을 넣고, 0℃에서 15분 동안 교반한 후 상온으로 승온시켰다. 승온 후 두 시간 추가 교반한다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후 H2O를 추가로 가해 종결하였다. 분별 깔때기로 옮기고 에틸아세테이트로 3회 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
(E)-3-(4-브로모페닐)프로프-2-엔-1-올
Figure pat00051
흰색 고체;
수득률 : 정량적;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.45-7.42 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 6.56 (d, J = 15.94 Hz, 1H), 6.40-6.31 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 1.46 (br s, 1H).
(E)-3-(4-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-올
Figure pat00052
흰색 고체;
수득률 : 정량적;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.32 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.58 (d, J = 15.93 Hz, 1H), 6.33-6.24 (m, 1H), 4.32 (d, J = 5.28 Hz, 2H), 1.45 (br s, 1H).
(E)-3-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-올
Figure pat00053
흰색 분말;
수득률 : 정량적;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.34-7.31 (m, 2H), 6.87-6.84 (m, 2H), 6.56 (d, J = 15.93 Hz, 1H), 6.28-6.19 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.41 (br s, 1H).
(E)-3-(4-(디메틸아미노)페닐)프로프-2-엔-1-올
Figure pat00054
밝은 노란색 고체;
수득률 : 정량적;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.30-7.26 (m, 2H), 6.69-6.66 (m, 2H), 6.51 (d, J = 15.75 Hz, 1H), 6.22-6.13 (m, 1H), 4.27 (d, J = 6.06 Hz, 2H), 2.95 (s, 6H), 1.40 (br s, 1H).
단계 2-6-3: 알킬화 반응에 의한 이외의 KHQ 200 시리즈 전구체의 제조 - C
Figure pat00055
건조된 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 분위기를 조성한 후 4,9-디메톡시-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3(2H)-온(1 mmol, 18)과 PPh3(1.5 mmol), 알코올(1.2 mmol)을 넣고 다시 여러 차례 아르곤 플러싱(flushing)을 진행하였다. 이후 무수 THF(0.05 M)로 녹여주고 0℃로 냉각시켰다. 이후 DIAD(diisopropyl azodicarboxylate, 1.5 mmol)를 천천히 적가하고, 0℃에서 2시간 정도 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후 H2O를 추가로 가하여 종결하였다. 분별 깔때기로 옮기고 에틸아세테이트로 3회 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
(E)-2-(3-(4-브로모페닐)알릴)-4,9-디메톡시-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3(2H)-온(KHQ 222)
Figure pat00056
노란색 오일;
수득률 : 20%;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.48-7.36 (m, 8H), 7.22-7.13 (m, 2H), 6.47 (m, 1H), 6.19-6.09 (m, 1H), 4.42-4.39 (m, 5H), 3.41 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 161.38, 151.05, 143.04, 138.93, 135.96, 135.21, 132.20, 131.55, 131.16, 129.33, 129.17, 128.10, 127.92, 127.46, 125.22, 124.36, 124.30, 124.02, 121.52, 120.97, 110.64, 64.01, 60.74, 44.21.
(E)-3-(3-(4-브로모페닐)알릴옥시)-4,9-디메톡시-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸(KHQ 223)
Figure pat00057
노란색 고체;
수득률 : 38%;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.29 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.51-7.39 (m, 5H), 7.36-7.28 (m, 4H), 6.80 (d, J = 15.93 Hz, 1H), 6.63-6.53 (m, 1H), 5.19 (d, J = 5.88 Hz, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.35 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 156.47, 146.26, 140.65, 135.40, 133.78, 132.33, 131.78, 131.66, 128.33, 128.25, 128.11, 126.54, 125.80, 124.85, 124.59, 123.19, 122.86, 122.56, 121.69, 121.29, 110.41, 69.67, 63.97, 61.70.
(E)-4,9-디메톡시-2-(3-(4-메톡시페닐)알릴)-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3(2H)-온
Figure pat00058
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.48-7.36 (m, 6H), 7.32-7.22 (m, 2H), 6.82-6.80 (m, 2H), 6.41-6.35 (m, 1H), 6.07-5.97 (m, 1H), 4.43 (s, 3H), 4.39 (d, J = 6.39 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.34 (s, 3H).
(E)-4,9-디메톡시-3-(3-(4-메톡시페닐)알릴옥시)-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸
Figure pat00059
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.30 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.42-7.28 (m, 4H), 6.90-6.79 (m, 3H), 6.53-6.44 (m, 1H), 5.19 (dd, J = 6.40, 1.09 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.36 (s, 3H).
단계 2-7: KHQ 319를 제외한 KHQ 300 시리즈 화합물의 제조
Figure pat00060
둥근 바닥 플라스크에 9-메톡시-1-R1-1H-벤조[f]인다졸-3(2H)-온 유도체(8, 1 mmol) 또는 4,9-디메톡시-1-R1-1H-벤조[f]인다졸-3(2H)-온 유도체(18, 1 mmol)를 달아 넣고 아세토니트릴(0.1 M)을 가하여 맑게 녹여주었다. 이때 상기 화합물들이 녹지 않는다면 DMF(0.1 M)를 추가로 가하여 맑게 녹여주었다. 다른 둥근 바닥 플라스크에 질산암모늄세륨(3 mmol)을 H2O(0.1 M)에 녹여주었다. 반응 용액의 온도를 0℃로 낮춰준 후 준비된 질산암모늄세륨 수용액을 반응 용액에 적가하였다. 상기 반응은 보통 수 분 이내에 종결되었다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후 H2O를 추가로 가해 종결하였다. 분별 깔때기로 옮기고 에틸아세테이트로 3회 추출하고 모은 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
KHQ 301의 경우 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 감압 농축한 후에, 다시 증류수에 녹여서 해당 수용액을 산성화한 후, 수층을 에틸아세테이트로 4회 추출하여 밝은 노란색 고체를 수득하였다.
1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(KHQ 301)
Figure pat00061
밝은 노란색 고체;
수득률 : 50%;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.89-7.79 (m, 2H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ: 178.15, 174.21, 159.77, 138.62, 136.95, 134.30, 133.52, 133.43, 133.34, 128.83, 128.52, 126.52, 125.97, 125.46, 108.05.
3-메톡시-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-4,9-디온(KHQ 302)
Figure pat00062
노란색 솜털형 고체;
수득률 : 66%;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.11 (d, J =, 7.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.69-7.68 (m, 2H), 7.55-7.54 (m, 3H), 4.05 (s, 3H).
2-메틸-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(KHQ 303)
Figure pat00063
오렌지색 고체;
수득률 : 94%;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.66-7.65 (m, 5H), 3.13 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ: 177.05, 175.98, 157.68, 141.10, 135.27, 133.99, 132.99, 132.39, 131.40, 129.85, 129.65, 128.41, 126.48, 126.10, 104.40, 35.93.
3-에톡시-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-4,9-디온(KHQ 304)
Figure pat00064
밝은 초록색 고체;
수득률 : 75%;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 3H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
2-에틸-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(KHQ 305)
Figure pat00065
오렌지색 고체;
수득률 : 83%;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.24 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.59, 0.9 Hz, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.67-7.59 (m, 4H), 7.51-7.48 (m, 2H), 3.86 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 1.13(t, J = 7.05 Hz, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.26, 176.07, 158.52, 141.27, 135.02, 134.17, 134.04, 132.72, 132.41, 131.13, 129.90, 128.25, 127.00, 126.53, 108.07, 37.19, 13.93.
3-(알릴옥시)-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-4,9-디온(KHQ 306)
Figure pat00066
노란색 고체;
수득률 : 73%;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.92-7.82 (m, 2H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 3H), 6.21-6.08 (m, 1H), 5.50 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 5.1 Hz, 2H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 178.48, 175.04, 160.46, 138.69, 137.43, 134.40, 134.01, 133.44, 133.22, 132.13, 129.29, 128.74, 127.01, 126.87, 125.54, 118.89, 109.29, 70.68.
2-알릴-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(KHQ 307)
Figure pat00067
오렌지색 고체;
수득률 : 81%;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.22 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.64-7.57 (m, 4H), 7.48-7.45 (m, 2H), 5.74-5.32 (m, 1H), 5.12 (d, J = 10.26 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 17.01 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.31 Hz, 2H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.20, 176.03, 158.55, 141.30, 135.04, 134.04, 133.99, 132.74, 132.41, 131.17, 130.76, 129.65, 128.56, 127.00, 126.56, 118.87, 107.68, 44.07.
3-이소프로폭시-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-4,9-디온(KHQ 308)
Figure pat00068
밝은 노란색 고체;
수득률 : 80%;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.07 (d, J =, 7.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J =, 7.3 Hz, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 3H), 5.06 (septet, 1H), 1.39 (d, J = 6.2 Hz, 6H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ: 177.76, 174.38, 159.41, 138.65, 137.64, 134.49, 133.52, 133.27, 129.06, 128.64, 126.61, 126.09, 125.72, 125.68, 108.62, 73.03, 21.78.
2-이소프로필-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(KHQ 324)
Figure pat00069
밝은 오렌지색 고체;
수득률 : 78%;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.10 (d, J=7.71 Hz, 1H), 7.91-7.76 (m, 2H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.69-7.61 (m, 5H), 3.91 (septet, 1H), 1.36 (d, J=6.96 Hz, 6H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ: 176.86, 175.37, 158.67, 141.21, 135.02, 134.48, 133.76, 133.00, 132.44, 130.93, 129.66, 128.88, 126.19, 126.05, 106.86, 48.46, 19.27.
1-페닐-2-프로필-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(KHQ 309)
Figure pat00070
오렌지색 고체;
수득률 : 82%;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.24 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.23 Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.69-7.60 (m, 4H), 7.49-7.46 (m, 2H), 5.04 (t, J = 7.41 Hz, 2H), 1.59-1.47 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.32 Hz, 2H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.30, 176.07, 158.70, 141.13, 135.01, 134.19, 134.04, 132.72, 132.43, 131.09, 129.83, 128.24, 126.99, 126.52, 108.01, 43.46, 21.97, 10.86.
2-(3-메틸부트-2-에닐)-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(KHQ 310)
Figure pat00071
오렌지색 고체;
수득률 : 80%;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.11 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.93-7.87 (m, 2H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.73-7.57 (m, 5H), 4.85 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.73 Hz, 6H), 1.53 (s, 3H), 1.20 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.21, 175.96, 158.60, 138.32, 134.92, 134.20, 134.01, 132.65, 132.42, 130.86, 129.91, 129.58, 128.83, 128.47, 126.90, 126.49, 117.41, 40.30, 25.44, 17.45.
2-신나밀-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(KHQ 311)
Figure pat00072
오렌지색 고체;
수득률 : 80%;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.13 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.95-7.76 (m, 3H), 7.66-7.55 (m, 5H), 7.32-7.23 (m, 5H), 6.17-6.11 (m, 1H), 6.04-5.95 (m, 1H), 4.47 (d, J = 5.31 Hz, 2H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ: 176.80, 175.34, 157.64, 140.83, 135.77, 134.97, 133.89, 133.78, 133.01, 132.49, 132.09, 130.85, 129.33, 128.83, 128.51, 127.81, 126.35, 126.21, 126.07, 122.71, 105.88, 42.88.
3-(신나밀옥시)-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-4,9-디온(KHQ 312)
Figure pat00073
노란색 고체;
수득률 : 83%;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.28 (d, J = 7.50 Hz 1H), 8.13 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.80-7.73 (m, 2H), 7.71-7.51 (m, 5H), 7.44-7.24 (m, 5H), 6.85-6.80 (m, 1H), 6.59-6.50 (m, 1H), 5.15 (d, J = 6.39 Hz, 2H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ: 177.86, 174.44, 159.69, 138.63, 137.97, 135.91, 134.55, 133.97, 133.65, 133.48, 133.37, 129.15, 128.72, 128.69, 128.13, 126.70, 126.61, 126.16, 125.72, 123.67, 108.36, 70.01.
1-페닐-2-(3-페닐프로필)-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(KHQ 313)
Figure pat00074
오렌지색 고체;
수득률 : 78%;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.25 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.65-7.50 (m, 4H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.21-6.99 (m, 5H), 3.83 (t, J = 7.51 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.41 Hz, 2H), 1.83 (m, 2H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ: 206.13, 196.43, 177.24, 141.06, 140.93, 135.41, 134.36, 134.18, 133.44, 132.87, 131.22, 129.94, 129.02, 128.63, 128.41, 126.61, 126.48, 126.21, 106.43, 41.37, 32.13, 29.68.
3-(벤질옥시)-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-4,9-디온(KHQ 314)
Figure pat00075
노란색 솜털형 고체;
수득률 : 83%;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.24 (dd, J = 7.59 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 7.41 Hz, 1.38 Hz, 1H), 7.78-7.66 (m, 2H), 7.61-7.49 (m, 7H), 7.41-7.30 (m, 3H), 5.52 (s, 2H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 178.40, 174.97, 160.49, 138.65, 137.41, 135.96, 134.37, 133.95, 133.39, 133.19, 129.25, 128.71, 128.40, 128.11, 128.00, 126.98, 126.79, 125.49, 109.38, 71.44.
2-벤질-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(KHQ 315)
Figure pat00076
오렌지색 고체;
수득률 : 정량적;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.32 (dd, J = 7.77 Hz, 0.99 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.15 Hz, 1.11 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.76-7.56 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.45-7.10 (m, 5H), 6.92-6.89 (m, 2H), 5.00 (s, 2H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.28, 176.02, 158.95, 141.07, 135.09, 134.95, 134.10, 133.94, 132.78, 132.45, 131.03, 129.50, 128.62, 128.49, 128.13, 127.63, 127.06, 126.58, 107.61, 45.47.
2-(3-옥소-3-페닐프로필)-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(KHQ 316)
Figure pat00077
오렌지색 고체;
수득률 : 80%;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.30 (d, J=7.71 Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.71 Hz, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.69-7.57 (m, 4H), 7.55-7.40 (m, 5H), 4.18 (t, J=7.14 Hz, 2H), 3.44 (t, J=7.14 Hz, 2H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 196.83, 177.30, 175.93, 159.00, 141.56, 135.88, 135.07, 133.96, 133.90, 133.58, 132.82, 132.43, 131.34, 130.00, 128.67, 128.45, 128.06, 127.00, 126.61, 108.09, 38.30, 35.98.
1-메틸-2-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(KHQ 318)
Figure pat00078
오렌지색 고체;
수득률 : 65%;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.26 (d, J=7.68 Hz, 1H), 8.12 (d, J=7.15 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.60-7.49 (m, 3H), 7.44-7.35 (m, 2H), 3.89 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.77, 176.61, 158.39, 141.44, 135.37, 134.37, 132.70, 132.42, 131.32, 130.08, 129.96, 128.04, 127.10, 126.74, 106.62, 35.97.
1-페닐-2-(3-페닐프로프-2-이닐)-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(KHQ 320)
Figure pat00079
오렌지색 고체;
수득률 : 72%;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.13-8.10 (m, 1H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.87-7.73 (m, 3H), 7.67-7.61 (m, 3H), 7.38-7.59 (m, 5H), 4.76 (s, 2H).
1-페닐-3-(3-페닐프로프-2-이닐옥시)-1H-벤조[f]인다졸-4,9-디온(KHQ 321)
Figure pat00080
노란색 고체;
수득률 : 95%;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.28 (d, J = 7.68Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.79-7.66 (m, 2H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.56-7.43 (m, 5H), 7.32-7.27 (m, 3H), 5.44 (d, J = 63.54 Hz, 2H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 178.44, 175.00, 159.66, 138.61, 137.64, 134.46, 133.94, 133.42, 133.33, 131.89, 129.39, 128.78, 128.68, 128.23, 127.07, 126.99, 125.60, 122.26, 109.45, 87.30, 83.22, 58.33.
(E)-2-(3-(4-브로모페닐)알릴)-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(KHQ 322)
Figure pat00081
오렌지색 고체;
수득률 : 70%;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.13 (d, J = 7.32Hz, 1H), 7.95-7.88 (m, 2H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.66-7.53 (m, 5H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 6.14-6.06 (m, 2H), 4.46 (d, J = 3.66 Hz, 2H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.31, 176.14, 158.82, 141.59, 135.23, 134.47, 134.19, 134.11, 133.59, 132.91, 132.47, 131.80, 131.28, 129.77, 128.51, 128.01, 127.18, 126.68, 122.42, 122.22, 107.83, 43.86.
(E)-3-(3-(4-브로모페닐)알릴옥시)-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-4,9-디온(KHQ 323)
Figure pat00082
노란색 고체;
수득률 : 86%;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.11 (d, J = 7.14Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.92-7.82 (m, 2H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 7H), 6.84 (d, J = 15.93 Hz, 2H), 6.69-6.60 (m, 1H), 5.06 (d, J = 5.7 Hz, 2H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 178.53, 175.00, 160.41, 138.68, 137.51, 135.23, 134.43, 133.99, 133.44, 133.27, 133.24, 131.67, 129.35, 128.78, 128.19, 127.05, 126.89, 125.57, 124.06, 121.84, 109.31, 70.34.
실시예 3: 1,2-디아릴-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온의 제조
Figure pat00083
상기 제조예 2와 유사한 방법으로 진행하면서 수득한 카르복실산 중간체인 16번 화합물에 알라닌 및 TEA(triethylamine)를 메틸렌클로라이드 용매 하에 가해주고 상온에서 5분 동안 교반한 후 분량의(one portion) BOP-Cl을 가하고 밤새도록 교반하여 아미드계 72번 화합물을 수득하였다. 이후 72번 화합물을 아세토니트릴, DMF 용매에 용해시킨 후 냉각시킨 질산암모늄세륨(ceric ammonium nitrate; CAN) 수용액을 0℃에서 적가하고 10분 내로 반응을 종결하여 퀴논계 73번 화합물을 수득하였다. 이후 울만 조건을 사용하여 상기 73번 화합물의 브롬 자리에 아닐린을 도입하고, 수득한 74번 화합물을 브롬화구리(copper bromide)와 공기 조건에서 환류 교반하여 탈수소성(dehydrogenative) N-N 결합 형성에 의해 피라졸론 코어(pyrazolone core)를 포함하는 75번 화합물을 수득하였다.
단계 3-1: 3-브로모-1,4-디메톡시-N-페닐-2-나프타미드(72)의 제조
Figure pat00084
건조된 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 분위기를 조성한 후 3-브로모-1,4-디메톡시-2-나프토산(3.6 mmol, 16)을 무수 메틸렌클로라이드(30 mL)를 가하여 녹여준 후, 아닐린(4.32 mmol)을 넣어주었다. 반응 용액에 트리에틸아민(10.7 mmol)을 가하고 상온에서 5분 동안 교반하였다. 반응 용액의 색이 투명해지면 BOP-Cl(3.9 mmol)을 가하고 상온에서 밤샘 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후 포화 NaHCO3 수용액을 가하여 반응을 종결하였다. 반응 용액을 분별 깔때기로 옮기고 에틸아세테이트로 3회 추출하고 모은 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과액을 감압 농축한 후 에틸아세테이트와 n-헥산으로 슬러리 정제하였다.
미색 분말;
수득률 : 정량적;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.60 (br s, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 7.72-7.69 (m, 4H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.14-7.09 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.93 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ: 163.33, 149.41, 149.17, 138.91, 129.74, 128.84, 128.46, 128.23, 127.53, 127.41, 123.82, 122.92, 122.34, 119.46, 109.73, 63.42, 61.39.
단계 3-2: 3-브로모-1,4-디옥소-N-페닐-1,4-디하이드로나프탈렌-2-카복사미드(73)의 제조
Figure pat00085
둥근 바닥 플라스크에 3-브로모-1,4-디메톡시-N-페닐-2-나프타미드(1 mmol, 72)를 달아 넣고 DMF(0.1 M)를 가하여 맑게 녹여주었다. 다른 둥근 바닥 플라스크에 질산암모늄세륨(3 mmol)을 H2O(0.1 M)에 녹여주었다. 얼음 수조를 이용하여 반응 용액의 온도를 0℃로 낮춰준 후 준비된 질산암모늄세륨 수용액을 반응 용액에 적가하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후 H2O를 추가로 가하여 종결하였다. 증류수를 과량(유기 용매의 10배 이상) 가해주어 생성물을 석출시키고, 석출된 생성물을 증류수로 세척하며 여과 정제하였다. 얻어낸 고체를 에틸아세테이트와 n-헥산으로 슬러리 정제하였다.
노란색 고체;
수득률 : 정량적;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.62 (br s, 1H), 8.15-8.07 (m, 2H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 1H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 180.04, 177.77, 160.56, 145.28, 138.10, 135.57, 135.08, 134.87, 130.73, 130.49, 129.09, 127.28, 126.65, 124.30, 119.27.
단계 3-3: 1,4-디옥소-N-페닐-3-(페닐아미노)-1,4-디하이드로나프탈렌-2-카복사미드(74)의 제조
Figure pat00086
건조된 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 분위기를 조성한 후 3-브로모-1,4-디옥소-N-페닐-1,4-디하이드로나프탈렌-2-카복사미드(1 mmol, 73)와 CuI(5 mol%), 1,10-페난트롤린(10 mol%), 및 Cs2CO3(1.2 mmol)를 달아 넣고 무수 DMSO(0.1 M) 를 천천히 가하며 녹여주었다. 상온에서 4시간 동안 교반하여 반응시켰다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인하고, 반응 용액에 3 M HCl(10 mL)을 가하여 종결하였다. 이후, 분별 깔때기로 옮겨 에틸아세테이트와 물을 이용하여 3회 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
와인색 솜털형 고체;
수득률 : 60%;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 14.00 (br s, 1H), 12.30 (br s, 1H), 8.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.70-7.62 (m, 3H), 7.42-7.13 (m, 8H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 182.17, 181.24, 167.46, 154.54, 139.71, 137.84, 135.11, 133.28, 132.72, 131.00, 129.08, 128.88, 126.66, 126.58, 126.20, 124.33, 124.30, 121.08, 103.41.
단계 3-4: 1,2-디페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(75, KHQ 319)의 제조
Figure pat00087
1,4-디옥소-N-페닐-3-(페닐아미노)-1,4-디하이드로나프탈렌-2-카복사미드(1 mmol, 74)와 CuBr(0.2 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 넣은 후 DMSO(0.2 M)로 녹여주었다. 이후 130℃에서 공기 조건 하에 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인하고, 반응 용액을 분별 깔때기로 옮겨 에틸아세테이트와 물을 이용하여 3회 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
오렌지색 고체;
수득률 : 90%;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.16-8.14 (m, 1H), 7.99-7.90 (m, 2H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 8H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ: 176.96, 175.64, 158.22, 142.14, 135.21, 134.76, 133.71, 133.22, 132.49, 132.17, 130.10, 129.24, 129.02, 128.90, 128.87, 128.73, 126.35, 126.16, 105.99.
실험예 1: 시약 및 용매
반응 용매 및 시약은 아르곤 분위기 하에서 사용 및 보관하였고, Aldrich, TCI, Alfa, Aesar, DUKSAN 사로부터 구입하여 별도의 추가 정제 없이 사용하였다.반응 진척도는 0.25 mm의 실리카겔이 코팅된 얇은 막 크로마토그래피(thin-layer chromatography; TLC, Silica gel 60 F254)를 이용하여 UV-램프의 단파장(254 nm) 및 장파장(356 nm)으로 분석하였다. 생성물을 230-400 mesh ASTM(Merck KGaA) 실리카겔을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였으며, 다양한 용매의 조합을 이용하여 재결정하였다.
실험예 2: 분광학적 측정
1H NMR은 JEOL 300 MHz FT-NMR 분광계(spectrometer)를 사용하였고, 내부 표준 물질로는 TMS(tetramethylsilane)를 사용하였으며, 화학적 이동(chemical shift)은 백만분율(part-per-million; ppm)로 표기하였다. 데이터는 다음과 같이 기록하였다: 화학적 이동(다중도(multiplicity), 결합상수(coupling constant)(Hz), 적분 강도(integrated intensity)).
1C NMR은 JEOL 75 MHz FT-NMR 분광계를 사용하였고, 완전한 이종-비동조화(hetero-decoupling)에서 chloroform-d 4 와 DMSO-d 6 을 기준으로 표기하였다.
실험예 3: 그리스 어세이 및 MTT 어세이에 의한 생물학적 평가
상기 실시예에 따라 합성한 24종의 1,4-나프토퀴논 유도체의 아질산염(nitrite) 억제 효과 및 세포독성(cytotoxicity)을 확인하기 위하여 그리스 어세이(Griess assay) 및 MTT 어세이를 수행하였다. 모든 생리활성 테스트는 경희대학교 GPIM(글로벌 의약품 소재 개발 연구센터) 의약품 소재평가연구실에서 진행하였다. 합성된 24종 화합물에는 KHQ 300번대의 번호를 무작위적으로 부여하였다. 해당 1,4-나프토퀴논 유도체와 피라졸론 또는 옥시피라졸 고리 구조가 동일한 디메톡시나프탈렌 유도체에는 KHQ 200번대의 번호를, 모노메톡시나프탈렌 유도체에는 KHQ 100번대의 번호를 부여하되, 하위 번호는 피라졸론 또는 옥시피라졸 고리의 구조에 따라 동일하게 매치하였다. 상기 그리스 어세이 및 MTT 어세이에 의해 산출된 IC50 및 LD50 값을 상기 분류에 따라 하기 표 1 내지 3에 나타내었다.
분류 IC50(μM) LD50(μM)
KHQ 301 N.D. N.D.
KHQ 302 N.D. N.D.
KHQ 303 2.08±0.18 17.60±1.12
KHQ 304 N.D. N.D.
KHQ 305 8.45±0.42 N.D.
KHQ 306 N.D. N.D.
KHQ 307 1.56±0.09 11.43±1.67
KHQ 308 N.D. N.D.
KHQ 309 2.03±0.11 7.07±1.66
KHQ 310 2.50±0.12 7.78±0.73
KHQ 311 2.32±0.13 N.D.
KHQ 312 N.D. N.D.
KHQ 313 2.22±2.18 2.89±0.15
KHQ 314 N.D. 15.42±3.17
KHQ 315 19.28±1.56 9.70±2.93
KHQ 316 19.73±2.05 4.43±2.31
KHQ 318 2.64±0.13 11.58±0.71
KHQ 319 1.72±0.51 2.09±1.42
KHQ 320 37.04±12.07 N.D.
KHQ 321 N.D. N.D.
KHQ 322 7.40±0.94 N.D.
KHQ 323 N.D. N.D.
KHQ 324 1.76±0.21 12.26±0.76
분류 IC50(μM) LD50(μM)
KHQ 201 27.73±4.11 N.D.
KHQ 202 N.D. N.D.
KHQ 203 32.96±6.38 N.D.
KHQ 204 31.52±10.75 N.D.
KHQ 205 23.13±2.97 N.D.
KHQ 206 34.56±14.45 N.D.
KHQ 207 29.98±7.72 N.D.
KHQ 208 N.D. N.D.
KHQ 209 8.43±0.96 N.D.
KHQ 210 6.62±0.54 N.D.
KHQ 211 3.77±0.46 N.D.
KHQ 212 29.07±10.60 N.D.
KHQ 213 6.42±0.73 N.D.
KHQ 214 15.52±5.22 N.D.
KHQ 215 5.87±0.39 N.D.
분류 IC50(μM) LD50(μM)
KHQ 101 28.28±6.85 N.D.
KHQ 102 N.D. N.D.
KHQ 103 N.D. N.D.
KHQ 104 N.D. N.D.
KHQ 105 20.68±4.17 N.D.
KHQ 106 N.D. N.D.
KHQ 107 24.21±5.01 N.D.
KHQ 108 26.40±3.50 N.D.
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 정도의 차이는 있으나, 유효한 아질산염 억제 효과를 나타낸 화합물들 즉, 유효한 IC50 값이 측정된 화합물들은 공통적으로 그 화학 구조식에 피라졸론 고리를 포함하는 것으로 확인되었다. 반면, 피라졸 구조를 포함하는 화합물들에서는 IC50 값을 산출할 수 없었다(N.D. 즉, not detected). 이는 피라졸론 구조가 아질산염 억제에 있어서 중요한 역할을 가짐을 시사한다. 이중 몇몇 화합물 예컨대, KHQ 305, KHQ 311 및 KHQ 322 화합물은 단자리수의 IC50 값으로 나타나는 아주 우수한 아질산염 억제 효과를 나타낼 뿐만 아니라 세포 독성을 나타내는 LD50 값이 산출되지 않는(N.D.) 약학적 조성물로서 유리한 특성을 나타냄을 확인하여, 이들을 리드 화합물(LEAD compound)로 선정하였다.
표 2 및 3에 나타난 바와 같이, 이들 디메톡시 및 모노메톡시 나프탈렌 유도체들은 세포독성을 나타내지는 않았으며, 디메톡시 나프탈렌 유도체는 대부분이 아질산염 억제 효과를, 이중 5종의 유도체는 우수한 억제 효과를 나타낸 반면, 모노메톡시 나프탈렌 유도체는 일부 유도체만이 억제 효과를 나타내었다. 또한, 상기 우수한 억제 효과를 나타낸 5종의 유도체는 모두 피라졸론 고리를 갖는 것을 확인하였다. 이는 1,4-나프토퀴논 유도체에서 확인된, 피라졸론 고리가 아질산염 억제에서 중요한 역할을 한다는 결과를 뒷받침한다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00088

    상기 화학식 1에서,
    Figure pat00089
    및
    Figure pat00090
    은 각각 부재 또는 단일결합, 및 단일결합 또는 이중결합으로서, 상기 결합의 종류는 이들의 결합된 원소의 결합가를 만족하도록 결정되며;
    R1은 C1-6 알킬, 또는 C6-10 아릴;
    R2는 부재, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-6 알킬, C6-10 아릴-C1-6 알케닐, C6-10 아릴-C1-6 알키닐, 또는 C6-10 아릴-C1-6 옥소알킬;
    R3은 부재, C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-6 알킬, C6-10 아릴-C1-6 알케닐, C6-10 아릴-C1-6 알키닐, 또는 C6-10 아릴-옥소-C1-6 알킬;로서
    상기 아릴은 비치환 또는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 메틸, 또는 페닐일 것인, 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R2는 부재, 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 프로페닐, 펜테닐, 페닐, 페닐옥소프로필, 페닐메틸, 페닐프로필, 페닐프로페닐, 또는 페닐프로피닐인 것인, 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R3은 부재, 메틸, 에틸, 프로필, 프로페닐, 페닐메틸, 페닐프로필, 페닐프로페닐, 또는 페닐프로피닐인 것인, 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은
    1. 1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(1-phenyl-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione),
    2. 3-메톡시-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-4,9-디온(3-methoxy-1-phenyl-1H-benzo[f]indazole-4,9-dione),
    3. 2-메틸-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(2-methyl-1-phenyl-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione),
    4. 3-에톡시-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-4,9-디온(3-ethoxy-1-phenyl-1H-benzo[f]indazole-4,9-dione),
    5. 2-에틸-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(2-ethyl-1-phenyl-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione),
    6. 3-(알릴옥시)-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-4,9-디온(3-(allyloxy)-1-phenyl-1H-benzo[f]indazole-4,9-dione),
    7. 2-알릴-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(2-allyl-1-phenyl-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione),
    8. 3-이소프로폭시-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-4,9-디온(3-isopropoxy-1-phenyl-1H-benzo[f]indazole-4,9-dione),
    9. 1-페닐-2-프로필-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(1-phenyl-2-propyl-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione),
    10. 2-(3-메틸부트-2-에닐)-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(2-(3-methylbut-2-enyl)-1-phenyl-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione),
    11. 2-신나밀-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(2-cinnamyl-1-phenyl-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione),
    12. 3-(신나밀옥시)-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-4,9-디온(3-(cinnamyloxy)-1-phenyl-1H-benzo[f]indazole-4,9-dione),
    13. 1-페닐-2-(3-페닐프로필)-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(1-phenyl-2-(3-phenylpropyl)-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione),
    14. 3-(벤질옥시)-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-4,9-디온(3-(benzyloxy)-1-phenyl-1H-benzo[f]indazole-4,9-dione),
    15. 2-벤질-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(2-benzyl-1-phenyl-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione),
    16. 2-(3-옥소-3-페닐프로필)-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(2-(3-oxo-3-phenylpropyl)-1-phenyl-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione),
    17. 1-메틸-2-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(1-methyl-2-phenyl-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione),
    18. 1,2-디페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(1,2-diphenyl-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione),
    19. 1-페닐-2-(3-페닐프로프-2-이닐)-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(1-phenyl-2-(3-phenylprop-2-ynyl)-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione),
    20. 1-페닐-3-(3-페닐프로프-2-이닐옥시)-1H-벤조[f]인다졸-4,9-디온(1-phenyl-3-(3-phenylprop-2-ynyloxy)-1H-benzo[f]indazole-4,9-dione),
    21. (E)-2-(3-(4-브로모페닐)알릴)-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온((E)-2-(3-(4-bromophenyl)allyl)-1-phenyl-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione),
    22. (E)-3-(3-(4-브로모페닐)알릴옥시)-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-4,9-디온((E)-3-(3-(4-bromophenyl)allyloxy)-1-phenyl-1H-benzo[f]indazole-4,9-dione), 또는
    23. 2-이소프로필-1-페닐-1H-벤조[f]인다졸-3,4,9(2H)-트리온(2-isopropyl-1-phenyl-1H-benzo[f]indazole-3,4,9(2H)-trione)인 것인, 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물:
    [화학식 2]
    Figure pat00091

    상기 화학식 2에서,
    Figure pat00092
    및
    Figure pat00093
    은 각각 부재 또는 단일결합, 및 단일결합 또는 이중결합으로서, 상기 결합의 종류는 이들의 결합된 원소의 결합가를 만족하도록 결정되며;
    X는 수소 또는 메톡시;
    R1은 C1-6 알킬, 또는 C6-10 아릴;
    R2는 부재, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-6 알킬, C6-10 아릴-C1-6 알케닐, C6-10 아릴-C1-6 알키닐, 또는 C6-10 아릴-C1-6 옥소알킬;
    R3은 부재, C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-6 알킬, C6-10 아릴-C1-6 알케닐, C6-10 아릴-C1-6 알키닐, 또는 C6-10 아릴-옥소-C1-6 알킬;
    상기 아릴은 비치환 또는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음.
  7. 제6항에 있어서,
    하기 화학식 3으로 표시되는 것인, 화합물:
    [화학식 3]
    Figure pat00094

    상기 화학식 3에서,
    R1은 페닐;
    R2는 부재, 수소, 메틸, 에틸, 또는 프로페닐;
    R3은 부재, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 프로페닐임.
  8. 제6항에 있어서,
    하기 화학식 4로 표시되는 것인, 화합물:
    [화학식 4]
    Figure pat00095

    상기 화학식 4에서,
    R1은 페닐;
    R2는 부재, 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 프로페닐, 펜테닐, 페닐메틸, 페닐프로필, 페닐프로페닐, 또는 브로모페닐프로페닐;
    R3은 부재, 메틸, 에틸, 프로필, 프로페닐, 페닐메틸, 또는 페닐프로페닐임.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항의 전구체 화합물을 유기용매에 용해시킨 용액에 질산암모늄세륨(ceric ammonium nitrate) 수용액을 적가하여 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물의 제조방법.
  10. 하기 화학식 5로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 5]
    Figure pat00096

    상기 화학식 5에서,
    R1은 C1-6 알킬, 또는 C6-10 아릴;
    R2는 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-6 알킬, C6-10 아릴-C1-6 알케닐, C6-10 아릴-C1-6 알키닐, 또는 C6-10 아릴-C1-6 옥소알킬;로서
    상기 아릴은 비치환 또는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음.
  11. 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 6]
    Figure pat00097

    상기 화학식 6에서,
    R1은 C1-6 알킬, 또는 C6-10 아릴;
    R2는 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-6 알킬, C6-10 아릴-C1-6 알케닐, C6-10 아릴-C1-6 알키닐, 또는 C6-10 아릴-C1-6 옥소알킬;로서
    상기 아릴은 비치환 또는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    R1은 메틸, 또는 페닐일 것인, 약학적 조성물.
  13. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    R2는 메틸, 에틸, 프로필, 프로페닐, 펜테닐, 페닐, 페닐옥소프로필, 페닐메틸, 페닐프로필, 페닐프로페닐, 또는 페닐프로피닐인 것인, 약학적 조성물.
  14. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    산화 질소를 억제함으로써 항염증 효과를 발휘하는 것인, 약학적 조성물.
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