SU910120A3 - Способ получени 2-(2-фенил-6-бензотиазолил)пропионовой кислоты в виде ее энантиомеров или рацемически активных соединений,или ее солей с аминами или металлами,или ее солей с минеральными или органическими кислотами или ее алкиловых сложных эфиров - Google Patents

Description

I, который заключаетс  в том, что бензойную кислоту или ее реакционноспособный эквивалент, например хлорангидрид или сложный эфир, или бензальдегид, подвергают взаимодействию с соединением формулы

4

эквивалентного соединекак дисульфид

,ш.

If

SH

jLcH-COOH CHi или эквивалентом этого соединени , например с его дисульфидным производ иым, и выдел ют целевую кислоту в виде ее энантиомеров или рацемически активных соединений, или ее солей с аминами или металлами, или ее солей с минеральными или органическими кис лотами, или ее алкиловых сложных эфи ров. . Рацемические кислоты формулы Г получают путем взаимодействи  ами ,ноос-снHOOC-CH-i СНз с бензойной кислотой или ее производным таким, как хлористый беизоил, сложный эфир бензоила или бензойный альдегид, причем реакци  с хлористым бензоилом приводит к наилучшему выходу . Во врем  воздействи  хлорангидрида кислоты на аминотиол формулы И, которое протекает предпочтительно в присутствии неорганического или органического основани , образуютс  промежуточные соединени 

Эти соединени  формул У и У1 не очищают,ноИХ смесь циклизуют либо под действием тепла, либо под действием кислот или оснований.

Оба энантиомера кислоты формулы Г могут быть разделены при использовании соли соответствующей кислоты с хиральным амином, и в особенности каждого из двух энантиомеров 2-фенил-этиламина. Эти соли перекристаллизуют дп  разделени  обоих диастереоизомеров.

Соли кислот формулы I могут быть получены воздействием стехиометрического количества выбранной кислоты или выбранного основани  на кислоты формулы I, растворенные в спирте, кетоне или простом алифатическом эфире .

Сложные эфиры кислот формулы I могут быть получены воздействием cпиpiта или галоидалкана на кислоты форм,лы I или на одно из их реакционноспособных производных.

Пример 1. Получение 2-(2амино-6-бенэотиазолил )-пропионовой кислоты.

Claims (2)

1. 24,7 г 2-{4-аминофенил)- пропионовой кислоты раствор ют в ЗОО мл уксусной кислоты, затем добавл ют 22,8г тиоцианата аммони . При 15 С в этот раствор по капл м ввод т 24 г брома, растворенные в 60 мл уксусной кислоты , оставл ют смесь, чтобы ее температура подн лась до комнатной и продолжают перемешивание несколько часов Затем удал ют растворитель при пониженном давлении и остаточное масло суспендируют в водном кислом растворе осадок удал ют и рН водной фазы довод т до величины 4,5 добавлением раствора гидроокиси натри . Образовавшийс  осадок выдел ют фильтрацией и перекристаллпзуют из метанола или 5 этанола с получением 26 г чистой 2-(2-амино-6-бензотиазолил)-пропионовой кислоты с т.пл. . Получение 2- (2-фенил-6-бенлотиаз лил)-пропионовой кислоты с использо ванием хлористого бензоила Кип т т с обратным холодильником вплоть до прекращени  выделени  аммиака раствор 45 г 2-(2-амино-6-бензотиазолил )-пропионовой кислоты в 200 мл 40%-ого водного раствора гидроокиси натри , содержащего шш не содержагцего 40 г безводного суль фида натри . В раствор ввод т при мерно 50 мл воды и при 10 С медленно , интенсивно перемешива , добавл ют 70 г хлористого бензоила в виде 10%-ого раствора в не смешивающемс  с водой растворителе таком, как бензол. По окончании прибавлени  оставл ют реакционную смесь, чтобы ее температура подн лась до комнатной и продолжают перемешивание несколько часов до отделени  органической фазы и подкислени  водной фазы вплоть до добавлением водного концентрированного раствора сол ной кислоты. .Образовавшийс  осадок содерзкит бензойную кислоту, не циклизованные производные типа У и У1 и иногда даже целевой бензотиазол. Циклизаци  этой смеси осуществл  етс , например, путем нагревани  твердого смолистого вещества при 120 С в течение нескольких часов еще в кислой среде следующим образом . Твердое вещество раствор ют в 1 воды, содержащей 70 мл 40%-ого водного раствора гидроокиси натри , раствор фильтруют через растительную сажу, затем выпивают по капл м в примерно 2н водный раствор сол ной кислоты, поддерживаемый примерн при 500с, по вившийс  осадок выдел ют отфильтрованием при этой тбмпе ратуре. Затем 45 г целевой кислоты, полу ченных вышеописанным образом, перекристаллизуют из водного (2/1 )изо пропанола или из смеси бутанон-2/ циклогексан (1/2 )с получением Збг плав щегос  причистого продукта, Мерно при 160 -С. В зависимости от растворителей перекристаллизации и скорости осаждени  кислота имеетс  в различных кристаллических формах, имеющих иногда очень близкие точ- 0 ки плавлени , но инфракрасные спектры которых в твердой фазе не совпадают . Циклизаци  также может быть осуществлена в основной среде, но тогда полученное твердое вещество, обильно промытое водой, раствор ют в 350 мл 95%-ого водного раствора этанола, содержащего 25 г гидроокиси кали , затем, спуст  несколько часов нагревани , подкисл ют, удал ют этанол и выливают примерно в I л воды. Осадок целевой кислоты, который образуетс , выдел ют и перекристаллизуют, как указано ранее. Пример 2. Получение 2-(2-фенил-6-бензотиазолил )-пропионовой кислоты при использовании бензальдегида . 22 г 2-( 2-амино-6-бензотиазолил пропионовой кислоты раствор ют в 100 мл концентрированного pacTSdpa гидроокиси натри  и смесь I ч кип т т с обратным холодильником (прекращение выделени  аммиака. При комнатной температуре рН раствора довод т до значени  4,5 добавлением раствора сол ной кислоты и по вившийс  осадок отфильтровывают. Такимобразом , выдел ют 16 г осадка с т.пл. близкой к 154°С. Это твердое вещество и 8 г бензальдегида раствор ют в 100 мп пиридина и смесь кип т т с обратным холодильником 5 ч. Затем растворитель удал ют при пониженном давлении.Осадок раствор ют в too мл этанола, добавл ют 200 мл хлорного железа и раствор кип т т 2 ч с обратным холо-. дильником По вивкгийс  при охлаждении осадок очищают растворением в водном основном растворе перед кристаллизацией из смеси бутанона-2 с циклогексаном (1/2). Получают целевой продукт в чистом виде с выходом 40%. Пример 3. Гигроскопичную натриевую соль 2-(2-фенил-6-бензотиазолил -пропионовой кислоты получают воздействием 0,55 г гидроокиси натри  на 3,7 г кислоты, растворенной в растворенной Т.пл. . Эта 100 мл метанола, соль растворима в воде. Пример 4. Пирролидиновую соль 2-(2-фенш1-6-бензотиазолил)пропионовой кислоты получают воздей- ствием 1 г амина на 4г кислоты, растворенной в метаноле. Соль плавитс  : 7 при . Эта соль растворима в воде. Пример 5. Метансульфонат 2-{ 2-фенил-6-бензотиазолил)-пропион вон кислоты получают воздействием О,I моль сульфокислоты на О,1 моль кислоты, растворенной в 500 мл ацетона , Т.Ш1. 182 С. Пример 6. Хлоргидрат 2-(2фенил-6-бензотиазолил )-пропионовой кислоты получают воздействием газообразного хлористого водорода на ки лоту, растворенную в бензоле. Он пл витс  при 160°С с разлож ййем. Пример 7. Получение метил24 2-фенил-6-бензотиазолил)-пропио- ната. 6 г 2-(2-фенил-6-беизотиазолил)пропионовой кислоты раствор ют в 100 Mj( безводного метанола и раство кип т т с обратным холодильником 6 после добавлени  нескольких капель концентрированной серной кислоты. Раствор концентрируют наполовину и эфир осаждают добаплением одного объема лед ной воды. Таким образом, получают 5 г эфира, который плавитс  при . Пример 8. Выделение 2-х энантиомеров 2- (2-фенил-6-бензотиаз лйл)-пропионовой кислоты из )эацемической смеси. Правовращающий энантиомер ( в виде раствора в диметилформамиде). Готов т соль кислоты с левовращающим oL -фенилэтиламином в бутаноле-2 . Добавлением 19 г амина, раств - ренных в 50 мл бутанона-2, к раство ру 50 г кислоты в 500 мл бутанона-2 вызывают осаждение 51 г соли. Ее пе рекристаллизуют шесть раз из минима тьного количества бутанона-2 с по лучением 10 г соли с удельной вращательной способностью в метаноле ( г/100 мл) -22,5. Кислоту выдел ют добавлением сол ной кислоты к водному раствору этой соли амина. Вьщеленный осадок перекристаллизуют несколько раз из смеси изопропанола с водой (2/l) с получением 35% правовращающего :энан тиомера. Т.пл. 179°С. Левовращающий энантиомер (в виде раствора в диметилформамиде). Растворители перекристаллизации хиральной соли выпаривают и кислоту слегка обогащенную левовращающим энантиомером, выдел ют из ее соли. Таким образом, получают 25-г кислот 08 из которой получают 28 г соли добавлением 10,3 г правовращающего о -фенилэтиламина к кислоте, растворенной в 540 мл бутанона-
2. 2. После трех перекристаллизации из бутанона-2, -выделенна  соль имеет с.ледапощую вращательную способность ) 23(с 2 г/100 мл в металоле. Кислоту затем выдел ют из ее соли и перекристаллизуют несколько раз последовательно из смесей изопропанол/вода (2/) и бутанон-2/циклогексан (l/2) с получением 25% левовращающего изомера с оптической чистотой, близкой к 98%. d 81°в диметилформамиде ( , 1 г/мп) и т.пл.179°С, Соединени  формулы Г и их производные  вл ютс  ингибиторами биосинтеза простагландинов, и обладают анальгетическими свойствами в ингибирующих дозах. Они также обладают антиаггрегирующей тромбоцитной активностью и предохран ют против сердечно-сосудистых эффектов от шока с эндотоксином. Их токсичность незначительна  ( у мыши перорально выше 1000 мг/ /кг). Эффектные дозы, измеренные в различных опытах, вно незначительные , терапевтический индекс этих соединений отличный (превосходный), что позвол ет их использовать в терапии человека. Анальгетическа  активность соединений формулы I подчеркиваетс  в тесте конвульсий у мьшш при применении фенилбензбхинона. Так, кислота формулы I (рацемическа ) в этом тесте обладает ЭД CQ ( 3-3 мг/кг перорально ) . Эта анальгетическа  активность пролонгирована во времени, причем доза 12,5 мг/кг этого соединени  вызывает еще анальгезию 42%, спуст  24 ч после его введени . Кроме того, соединени  формулы Г снижают тромбоцитную агрегацию, вызываемую ин витро с помощью АДФ на плазме, крысы, обогащенной тромбоцитами . Так, 2- 2-фенил-6-бензотиазоил )-пропионат натри  активен в концентрации в 10 раз более слабой, чем ацетилсалицилова  кислота. Активность соединений формулы Т в отношении биосинтеза простагланди нов выражаетс  в заш;итном эффекте против токсичности арахидоновой кисоты , предшественнице этого биосинтеза . Так, соединени  формулы I, ввеенные в дозе 0., 5 мг/кг перорально, 9 вызывают уменьшение смертности мыше получивших летальную дозу арахидоно вой кислоты.. Внутривенно растворимые соли сое динений формулы I и, особенно натри ева  соль,, активны в тех же дозах. Правовращающий энантиомер кислоты (пример 8} имеет активность, сравни мую с активностью рацемата (при- . мер 1), и выше активности его левовращающего гомолога. Наконец, соединени  формулы 1, введенные внутривенно в дозе 1 мг/к про вл ют защитный эффект в случае анестезированной собаки, против сер дечно-сосудистых эффектов от шока с эндотоксином Escherichia . Соединени  формулы I могут вводитьс  в различных формах человеку, перорально, ректально или парентерально , Б эффективных и не токсичных дозах дл  лечени  боли, гипертермии , дисменорей, шоковых состо ний или еше заболеваний, в которых важным фактором  вл етс  снижение аггрегации тромбоцитов. Разова  до .ш зависит от формы введени  и выбранного соединени  в качестве активного начала медикамента . Растворы дл  парентерального или внутривенного введени  готов тс  предпочтительно с водными разбавител ми и действующее начало имеетс  в растворимой .в этой среде форме и, например, в форме соли катиона щелочного металла. Дл  перорального введени  соединени  изобретени  могут вводитьс  в желатинозных капсулах с лекарством или смешиватьс  с обычными экспикиентами дл  приготовлени  пилюль, капсул или таблеток, выдел ющих непосредственно активные И.Т1И растворимые в кишечнике ингредиенты . Суточна  дозировка дл  взрослого за исключением особого случа , сос010 тавл ет 20 мг 1 г за один или несколько приемов. Формула изобгетени  Способ получени  2-(2-фенил-6бензотиазолилр -пропионпвой кислоты формулы ноос-сн в виде ее энантиомеров или рацемически активных соединений, или ее солей с аминами или металлами, или ее солей с минеральными или органическими кислотами, или ее алкиловых сложных эфиров, отличающийс   тем, что бензойную кислоту или ее реакционноспособный эквивалент, например хлорангидрид или сложный эфир, или бензальдегид, подвергают взаимодействию с соединениемформулы НООС-СНили эквивалентом этого соединени , например с его дисульфидным производным , и вьщел ют целевую кислоту в виде ее энантиомеров или рацемически активных соединений, или ее солей с аминами или металлами, или ее солей с минеральными или органическими кислотами , или ее алкиловых сложных эфиров . Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Авторское свидетельство СССР № 732259, кл. С 07 D 277/66, 1977.