HU178851B - Process for preparing new benzthiazol derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új benztiazol-származékok előállítására. Közelebbről a találmány az I képletű 2-(2-fenil-6-benztiazolil)-propionsav mindkét sztereoizomerje vagy racemátja, 1—4 szénatomos alkilészterei, továbbá a szabad sav gyógyászatilag elfogadható bázisokkal, alkálifém- vagy alkáliföldfém-kationokkal vagy aminokkal alkotott sói, valamint szervetlen vagy szerves savakkal alkotott, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására vonatkozik. 10

A racém I általános képletű sav előállítható a II képletű 2- ( 3 -merkapto44-amino-fenil)-propionsav vagy valamely ezzel ekvivalens vegyület, például a II képletű diszulfíd és benzoesav vagy az utóbbi valamelyik származéka, például benzoil-klorid, egy 15 benzoilészter vagy benzaldehid reagáltatása útján. E reagáltatás során a legjobb hozam benzoil-klorid használatával érhető el.

Benzoil-klorid és a II képletű 2-(3-merkapto-4-amino-fenil)-propionsav reagáltatása során — ame- 20 lyet előnyösen egy szervetlen, vagy szerves sav jelenlétében hajtunk végre — jellegzetesen a IV és V képletű közbenső termékek képződnek. Ezeket a vegyületeket azonban nem különítjük el, hanem keveréküket gyűrűzárásnak vetjük alá hőkezeléssel, 25 vagy pedig savak vagy bázisok adagolása útján.

Benzaldehid és a II képletű vegyület reagáltatásakor — amit egy közömbös oldószerben, például nitro-benzolban vagy pedig egy bázikus jellegű oldószerben, például piridinben vagy lanolinban hajt- 30 hatunk végre — a VI képletű benztiazin-származék képződhet közbenső termékként, amely azután oxidálással - például vas(III)-kloridot vagy dimetil-szulfoxidot használva - alakítható át a kívánt I 5 képletű végtermékké.

Az I képletű vegyületnek megfelelő racemátból a két enantiomer egy kiralis aminnal, közelebbről a 2-fenil-etilamin két enantiomeqével különíthető el. Önmagában ismert módon az ekkor kapott sók átkristályosítással választhatók el egymástól, a kétféle diasztereoizomert adva.

Az I képletű sav sói úgy állíthatók elő, hogy például egy alkohollal, ketonnal vagy alifás éterrel képzett oldatban az I képletű savat a választott sav vagy bázis sztöchiometrikus mennyiségével reagáltatjuk.

Az I képletű sav alkilészterei önmagukban ismertetett módszerekkel, az I képletű sav vagy valamelyik reakcióképes származéka és egy megfelelő alkohol vagy alkil-halogenid reagáltatása útján állíthatók elő.

A II képletű vegyület úgy állítható elő, hogy a VII képletű vegyületet bázikus közegben — adott esetben egy redukáiószer jelenlétében — lebontásnak vetjük alá. A VII. képletű vegyület új vegyület, és úgy állítható elő, hogy a VIII képletű vegyületet ecetsavas oldatban brómmal és ammónium-tiocianáttal reagáltatjuk.

A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.

1. példa

a) 2-(2-Amino-6-benztiazolil)-propionsav (VII képletű vegyület) előállítása

300 ml ecetsavban feloldunk 24,7 g 2-(4-amino-fenil)-propionsavat (VIII képletű vegyület, előállítható például az Org. Prep. Proc. Int., 303—307 (1977) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel), majd a kapott oldathoz 22,8 g ammónium-tiocianátot adunk. Az ekkor kapott oldathoz ezután 15 °C-on hozzáadjuk 24 g elemi bróm 60 ml ecetsavval készült oldatát, majd keverés közben a reakcióelegyet néhány óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Ezután csökkentett nyomáson az oldószert eltávolítjuk, majd a visszamaradó olajat savtartalmú vízben szuszpendáljuk. Az ekkor képződő csapadékot kiszűrjük, majd a vizes fázis pH-ját 4,5-re beállítjuk nátrium-hidroxid-oldat adagolása útján. Az ekkor kivált csapadékot kiszűrjük, majd metanolból vagy etanolból átkristályosítjuk, 26 g mennyiségben a 234 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva.

b) 2-(2-Fenil-6-benztiazolil)-propionsav (I képletű vegyület) előállítása benzoil-kloriddal g 2-(2-amino-6-benztiazolil)-propionsav 200 ml 40%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát (amely kívánt esetben 40 g nátrium-szulfid-nonahidrátot tartalmazhat) visszafolyató hűtő alkalmazásával addig forraljuk, míg már több ammónia nem távozik el. Ekkor a reakcióelegyhez közel 500 ml vizet adunk, majd 10°C-ra való hűtés után a kapott vizes elegyhez intenzív keverés közben lassan hozzáadjuk 70 g benzoil-kloridnak egy vízzel nem elegyedő oldószerrel, például benzollal készült 10%-os oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd a keverést néhány órán át folytatjuk. Ezt követően a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázis pH-ját pedig 4-re beállítjuk tömény vizes sósavoldat segítségével. A kivált csapadék benzoesavat, a IV és az V képletű, még nem ciklizálódott köztitermékeket, sőt egyes esetekben bizonyos mennyiségű végterméket is tartalmaz.

Ezt a csapadékot tehát gyűrűzárásnak vetjük ezután alá, például úgy, hogy a gyantás csapadékot 120°C-on néhány'¹· árán át hevítjük, vagy pedig feloldjuk 1 liter, 70 ml 40%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot tartalmazó vízben, az így kapott oldatot átszűrjük színtelenítő hatású aktívszenen és ezután cseppenként hozzáadjuk közel 2 n, 50 °C körüli hőmérsékleten tartott vizes sósavoldathoz. A képződött csapadékot ezen a hőmérsékleten kiszűrjük.

Az így 45 g mennyiségben kapott I képletű savat izopropanol és víz 2:1 vagy 2-butanon és ciklohexanon 1 :2 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk, 36 g mennyiségben 160 °C körüli olvadáspontú tiszta cím szerinti vegyületet kapva. Az átkristályosításhoz használt oldószertől és a kicsapódási sebességtől függően a végtermék különböző kristályos formákban képződik, amely formáknak ugyan néha nagyon közeli az olvadáspontja, szilárd fázisú infravörös spektrumuk azonban nem helyezhető egymásra.

A gyűrűzárás végrehajtható bázikus közegben is. Ilyenkor az előző lépésben kapott csapadékot vízzel alaposan átmossuk, majd feloldjuk 350 ml, 25 g kálium-hidroxidot tartalmazó 95%-os vizes etanol-oldatban. Néhány órán át tartó melegítés után a reakcióelegyet megsavanyítjuk, az etanolt lehajtjuk és a maradékot közel 1 liter vízbe öntjük. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd az előző bekezdésben említett módon átkristályosítjuk.

2. példa

2-(2-Fenil-6-benztiazolil)-propionsav előállítása benzaldehiddel

100 ml tömény nátrium-hidroxid-oldatban feloldunk 22 g 2-(2-amino-6-benztiazolil)-propionsavat, majd az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk (ekkorra az ammóniafejlődés megszűnik). Az oldat pH-ját ezután 4,5-re beállítjuk sósavoldattal szobahőmérsékleten, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, így lóg mennyiségben 154 °C körüli olvadáspontú csapadékot kapunk.

Ezt a szilárd anyagot és 8 g benzaldehidet feloldunk 100 ml piridinben, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson lehajtjuk, a maradékot pedig 100 ml etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 20Ö mg vas(III)-kloridot adunk, majd az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. A reakcióelegy lehűtésekor kapott csapadékot úgy tisztítjuk, hogy először bázikus vizes oldatban oldjuk, onnan kicsapjuk és végül 2-butanon és ciklohexán 1 :2 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. így 40%-os hozammal a tiszta, cím szerinti vegyületet kapjuk.

3. példa

A 2-(2-fenil-6-benztiazolil)-propionsav higroszkópos nátriumsója 3,7 g sav és 0,55 g nátrium-hidroxid 100 ml metanolban végzett reagáltatása útján állítható elő. Olvadáspontja 270 °C. Ez a só vízoldható.

4. példa

A 2-(2-fenil-6-benztiazolil)-propionsav pirolidinnel alkotott sóját 1 g amin és 4 g, metanolban oldott sav reagáltatása útján állítjuk elő. Olvadáspontja 142 °C és vízoldható.

5. példa

A 2-(2-fenil-6-benztiazolil)-propionsav metánszulfonátját 0,1 mól metánszulfonsav és 0,1 mól sav

500 ml acetonban végzett reagáltatása útján állítjuk elő. Olvadáspontja 182 °C.

6. példa

A 2-(2-fenil-6-benztiazolil)-propionsav hidrokloridsóját a sav benzolos oldata és gáz alakú hidrogén-klorid reagáltatása útján állítjuk elő. 150°C-on bomlás közben olvad.

7. példa

2-(2-Fenil-6-benztiazoíil)-propionsav-metilészter előállítása

100 ml vízmentes metanolban feloldunk 6g 2-(2-fenil-6-benztiazolil)-propionsavat, majd néhány csepp tömény kénsav adagolása után a kapott reakcióelegyet az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk. Ezután a kapott oldatot eredeti térfogatának felére betöményítjük, majd az észtert azonos térfogatú jéghideg víz adagolása útján kicsapjuk. 5 g mennyiségben a 86 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

8. példa

A 2-(2-fenil-6-benztiazolil)-propionsav kétféle enantiomerjének szeparálása racemátból

a) Jobbraforgató enantiomer (dimetil-formamidos oldatban)

Előállítjuk 2-butanonban a sav balraforgató a-fenil-etilaminnal alkotott sóját úgy, hogy 50 g sav 500 ml 2-butanonnal képzett oldatához hozzáadjuk 19 g amin 50 ml 2-butanonnal készült oldatát. Ekkor 51 g mennyiségű csapadék képződik. Ezt azután hatszor egymás után minimális mennyiségű 2-butanonból átkristályosítjuk, 10 g mennyiségben olyan sót kapva, amelynek fajlagos forgatóképessége (a)p² - -22,5° (c = 2g/100ml, oldószer metanol).

A szabad savat ezen aminsó vizes oldatának sósavval végzett kezelése útján kapjuk. A képződött csapadékot elkülönítjük, majd izopropanol és víz 2 :1 térfogatarányú elegyéből ismételten átkristályosítjuk, 35%-os hozammal a 179 °C olvadáspontú jobbraforgató enantiomert kapva.

b) Balraforgató enantiomer (dimetil-formamidos oldatban)

Az a) lépés szerint előállított királis só átkristályosításához használt oldószert bepároljuk, majd sójából a balraforgató enantiomerben kissé feldúsult savat felszabadítjuk. így 25 g savat kapunk, amelyből 28 g királis só állítható elő úgy, hogy

10,3 g jobbraforgató n-fenil-etilamin 540 ml 2-butanonnal készült oldatával reagáltatjuk a savat. 2-Butanonból végzett háromszori átkristályosítás után a só fajlagos forgatóképessége (a)p² = + 23° (c = 2 g/100 ml, oldószer metanol).

A savat sójából felszabadítjuk, majd először izopropanol és víz 2; 1 térfogatarányú elegyéből, azután 2-butanon és ciklohexanon 1 :2 térfogatarányú elegyéből ismételten átkristályosítjuk, amikor 25%-os hozammal olyan balraforgató enantiomert kapunk, amelynek optikai tisztasága 98% körüli. Fajlagos forgatóképessége (a)p 81° (c = 0,1 g/ml, dimetil-formamid), olvadáspontja

179 °C.

Az I képletű vegyület, illetve említett származékai prosztaglandinok bioszintézisét gátolják és a gátlási dózisban ugyanakkor fájdalomcsillapító hatást fejtenek ki. További hatásukként említhető a vérlemezkék- aggregálódását gátló hatásuk, valamint az endotoxin által kiváltott sokk okozta kardiovaszkuláris hatással szembeni védőhatásuk.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek fájdalomcsillapító hatása egereken a fenil-benzokinon kiváltotta vergődési vizsgálattal igazolható. Ebben a vizsgálatban a racém 1 képletű sav orális beadás esetén mért ED_S0 értéke 3-6 mg/testsúlykg. Ez a fájdalomcsillapító hatás ráadásul tartós, 12,5 mg/kg nagyságú dózis beadása után 24 órával még mindig 42%-os fájdalomcsillapító hatást mutat. Ugyanakkor a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek patkányok vérlemezkékben gazdag plazmájában az ADP segítségével in vitro kiváltható aggregálódást gátolják. így például a 2-(2-fenil-6-benztiazolil)-propionsav-nátriumsó ebben a vizsgálatban tízszer kisebb koncentrációban hatásos, mint az acetil-szalicilsav.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeknek a prosztaglandinok bioszintézisére kifejtett hatását az arachidonsav, azaz ennek a bioszintézisnek a prekurzorja toxicitásával szemben mutatott védőhatással lehet igazolni. így a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket orálisan 0,5 mg/kg dózisban beadva csökkenthető azoknak az egereknek a mortalitása, amelyeknek előzetesen arachidonsav letális dózisát adjuk be.

Intravénás beadás esetén az I képletű sav oldható sói, elsősorban a nátriumsója azonos dózisokban hatásos. Az I képletű savnak a 8. példában ismertetett módon előállított jobbraforgató enantiomerje gyógyászati hatékonyság szempontjából a megfelelő racemáttal vethető össze, de hatékonyabb balraforgató homológjánál.

Végül 1 mg/kg nagyságú intravénás dózisban beadva, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek elaltatott kutyákon védőhatást fejtenek ki az Escherichia coli termelte endotoxin által kiváltott sokk okozta kardiovaszkuláris hatásokkal szemben.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek embereknek a legkülönbözőbb gyógyászati készítmények formájában, orálisan, rektálisan vagy parenterálisan adhatók be olyan dózisokban, amelyek hatásosak fájdalom, láz, fájdalmas menstruáció és sokkos állapotok, illetve olyan megbetegedések kezelésében, amelyeknél a vérlemezkék aggregálódásának a csökkentése jelentős tényező.

Az egységnyi dózis a beadás módjától, illetve a gyógyászati készítményekhez hatóanyagként választott vegyület jellegétől függ. A parenterális vagy intravénás beadásra alkalmas oldatokat előnyösen vizes hígítókkal készítjük el, a hatóanyagot olyan kémiai formában használva, amely oldódik az ilyen közegben. E célra például egy alkálifémkationnal alkotott sót hasznaihatunk. Orális beadás céljából a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kapszulákba juttathatók, vagy a szokásos segédanyagokkal összekeverve pilulákká, tablettákká vagy őstyás készítményekké alakíthatók, amelyek a gyomor- vagy a béltraktusban lehetnek oldhatók.

Egyes esetektől eltekintve felnőttek számára a napi dózis rendszerint 20mg és lg között változhat. egyetlen vagy több alkalommal beadva.

Szabadalmi igénypontok:

Claims (3)

1. Szabadalmi igénypontok:

   1. Eljárás a racém vagy optikailag aktív I képletű 2-(2-fenil-6-benztiazoIil)-propionsav, valamint 15 gyógyászatilag elfogadható bázisokkal, szervetlen kationokkal és aminokkal alkotott sói, gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal alkotott savaddíciós sói és 1-4 szénatomos alkilészterei előállítására, azzal jellemezve, hogy benzoe- 20 savat vagy valamelyik reakcióképes származékát, célszerűen bcnzoil-kloridot, benzaldehidet vagy egy benzoesav-észtert a II képletű 2-(3-merkapto-4-amino-fenil>propionsawal vagy valamely kémiailag ekvivalens analógjával, célszerűen a megfelelő diszulfiddal reagáltatunk, adott esetben hő-, sav- vagy báziskezelést is, illetve benzaldehiddel való reagál5 tatás esetén oxidálást is alkalmazva, és kívánt esetben a kapott racém I képletű savból az enantiomereket elkülönítjük és/vagy a kapott I képletű savat sóvá vagy 1-4 szénatomos alkilészterré alakítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az enantiomerek elkülönítését a racém sav és egy királis amin alkotta diasztereoizomer sóknak az átkristályosítása útján végezzük.
3. 3, Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a racém vagy optikailag aktív I képletű savat vagy valamelyik gyógyászatilag elfogadható sóját vagy 1—4 szénatomos alkilészterét a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy segédanyagokkal összekeverve ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

   1 lap képletekkel

   A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatói*

   824660 - Zrínyi Nyomda, Budapest

   Nemzetközi osztályozás: C 07 D 277/60