DE2062882B2 - N-substituierte 3-Carbamoyll-thiaisochroman-l,l-dioxide, ihre Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

N-substituierte 3-Carbamoyll-thiaisochroman-l,l-dioxide, ihre Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE2062882B2
DE2062882B2 DE2062882A DE2062882A DE2062882B2 DE 2062882 B2 DE2062882 B2 DE 2062882B2 DE 2062882 A DE2062882 A DE 2062882A DE 2062882 A DE2062882 A DE 2062882A DE 2062882 B2 DE2062882 B2 DE 2062882B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
thia
isochroman
dioxide
acid
dimethoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE2062882A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2062882A1 (de
DE2062882C3 (de
Inventor
G Dietz
G Faust
W Popel
K Stade
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AWD Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Arzneimittelwerk Dresden GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arzneimittelwerk Dresden GmbH filed Critical Arzneimittelwerk Dresden GmbH
Publication of DE2062882A1 publication Critical patent/DE2062882A1/de
Publication of DE2062882B2 publication Critical patent/DE2062882B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2062882C3 publication Critical patent/DE2062882C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/06—Six-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

C-R8
(II)
in der der Rest R' die angegebene Bedeutung besitzt und R* ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe bedeutet, mit Aminen der allgemeinen Formel
R2 R3 R* R"
III/
HjN-CH-CH-C-N (IN)
Ix l\
in der die Reste R2 bis R7 die angegebene Bedeutung besitzen, oder mit deren Säureadditionssalzen umsetzt und die Verbindungen der allgemeinen Formel I erwünschtenfalls mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren in
ihre Salze oder erhaltene Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel I in die freien Basen überführt
Die Erfindung betrifft N-substituierie 3-Carbamoyll-thia-isochroman-l.l-dioxide der allgemeinen Formel I, ihre Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung, in der entweder
a) R1 bis R5 Wasserstoffatome und R« und R7 Ci _2-Alkylreste bedeuten, oder R6 und R7 zusammen mit dem N'-Atom, an das sie gebunden sind, den Piperidino- oder den Morpholinoring darstellen, oder
b) Ri, R3, R4 und R5 je ein Wasserstoffatom, R2 einen Methylrest und R6 und R7 einen Ci-rAlkylrest bedeuten, oder
ü c) Ri, R* und R5 je ein Wasserstoffatom und R2, R3, R6 und R7 eine Methylgruppe darstellen, oder
d) R' und R3 je ein Wasserstoffatom, R2, R4 und R5 eine Methylgruppe und R6 und R7 eine Methylgruppe, oder R6 und R7 zusammen mit dem
■to N-Atom, an das sie gebunden sind, den Morpho-
linring bedeuten, oder
e) R3 ein Wasserstoffatom und R1, R2 und R4 bis R7 einen Methylrest darstellen.
4> Als Beispiele für basische Alkylgruppen der allgemeinen Formel IV seien genannt die 3-Dimethylaminopropyl-(l)-, 3-Diäthylaminopropyl-(l)-, 3-Piperidinopropyl-(l)-, 3-Morpholinopropyl-(l)-, 4-nimethylaminobutyl-(2)-, 4-Diäthylaminobutyl-(2)-, 4-Dimethylamino- 3-methylbutyl-(2)-, 4-Dimethylamino-4-methyl-pentyl-(2)- und die 4-Morpholino-4-methyl-pentyl-(2)-Gruppe. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Dichloressigsäure, Propionsäure, Benzilsäure, Salicylsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Ascorbinsäure über geführt werden.
Carbonsäureamide dieser Struktur sind bisher noch nicht in der Literatur beschrieben worden. Lediglich Verbindungen des Ringsystems, die man auch als (5-SuI-tone von 2-(J?-Hydroxyalkyl)-benzolsulfonsäuren be-
bi zeichnen kann, haben G. R. CI e m ο und J. H. T u r η -bull [J. ehem. Soc. (London) 1947, 124-127] durch Behandlung von O-Methyleugenol bzw. O-Acetyleugenol mit konzentrierter Schwefelsäure erhalten.
Die erfindungsgernäß erhältlichen Verbindungen zeigen im Tierversuch vielfältige pharmakodynamische Effekte. Bereits in Dosierungen von 1/20 DL50 lassen sich bei verschiedenen Tierarten sedative Wirkungen und damit auch eine Beeinflussung der motorischen Koordination nachweisen. Daneben besitzen die Verbindungen bei Rauen und Mäusen kataleptische Wirkungen sijwie gute myorelaxante Effekte. Am Hotplate-Test und am »Vegetativen Schmerz«, ausgelöst durch intraperitoneale Gabe 1%iger Essigsäure, zeigen sie analgetische Eigenschaften. Charakteristisch ist jedoch die antagonistische Wirkung gegenüber der durch Reserpin auslösbaren zentralen Reaktionen wie Hypothermie und Potenzierung der Äthanolnarkose. Im Gegensatz dazu wird die Wirkung von Amphetamin synergistisch beeinflußt.
Wie aus den nachfolgenden Tabellen ersichtlich ist, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I der Erfindung im Vergleich zu Imipramin eine stärkere Umkehrwirkung gegenüber der durch Reserpin ausgelösten Hypothermie bei gleichzeitig vorhandenem zen tralsedativem und myorelaxantem Effekt
Die Tabelle S gibt den Umkehreffekt verschiedener Thiaisochromane der allgemeinen Formel I auf Jie durch 4 mg/kg Lv. Reserpin gesenkte Körpertemperatur der Maus an. Die Reserpingabe erfolgte 16 Stun den vor Präparatgabe. Die Temperaturänderung ist in "C gegenüber den Kontrolltieren angegeben.
Neben dieser Reserpinumkehrwirkung zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I starke psychotrope Wirkungen im Katalepsie- und Myorelaxietest Den Vergleich gegenüber Imipramin zeigt Tabelle 2.
Tabelle 1 Umkehrwirkung gegen durch Reserpin ausgelöste Hypothermie
Verbindung Dosis Reserpinumkehrwirkung in °C 5 6 Anzahl
in der Ver
mg/kg 12 3 4 suchstiere
Stunden nach Präparatgabe
+ 3,5 +0,6
+4,0 +3,8
+2,1 + 2,2
I1O + 1,4
+ 2,2 +1,6
+ 1,4 +1,6
+ 2,1 +1,7
+ 2,3 +1,9
+03 -03
+ 3,2 + 2,0
+ 23 +33
+ 1,0 +0,7
+ 2a + 2,4
+ 03 +0,4
-03 -wO,5
+ 0,9 + 0,2
10
10
10
5-(3-DimethyIaminopropyl)- 5
10.1 l-dihydro-5H-dibenz[b.f]azepin (Imipramin)
3-[3'-Piperidinopropy!-(l ')-carbamoyl]- 5 6,7-dimethoxy-1 -thia-isochroman- 1,1-dioxid
3-[3'-Morpholinopropyl-(l ')-carb- 5
amoyl]-6,7-dimethoxy-1 -thia-isochroman-I,l-dioxid
3-{4;-Morphoiino-4'-methyi-pentyi- 5
(2')-carbamoyl]-6,7-dimethoxy-1 -thiaisochroman-l,l-dioxid
3-[4'-Dimethylamino-4'-metliyl-pentyI- 5 (2')-carbamoyl]-6,7-dimethoxy-1 -thiaisochroman-1,1 -dioxid
3-[3'-DiäthylaminopropyI-(l')-carb- 5
amoylj-ej-dimethoxy-1 -thia-isochroman-1,1 -dioxid
3-[3'-Dimethylaminopropyl-(l')-carb- 5 amoylj-oj-dimethoxy-1 -thia-isochroman-1,1 -dioxid
3-[4'-Diäthylaminobutyl-(2')-carb- 5
amoyl]-6,7-dimethoxy-1 -thia-isochroman-1,1 -dioxid
3-[4'-Dimethylamino-4'-methyl- 5
pentyl-(2')-carbamoyl]-3-methyl-6,7-dimethoxy-1 -thia-isochroman-1,1-dioxid
Tabelle 2
Kataleptische und myorelaxante Wirkungen verschiedener Thia-isochroman-Derivate der allgemeinen Formel I nach i. p.-Gabc
Verbindung abcd
-03 -0,8
+ 1,1 +1,7
+ 1,9 +3a
-03 +0,2
+ 2,2 +2,4
-0,4 ±0
-0,9 +13
+ 1,4
+ 03 +0,5 +0,5 +0,6 +03
-0,2 + 0,2
10
10
10
10
10
Dosis in mg/kg
Katalepsie Myorelaxie
Anzahl der Versuchstiere
5-(3- Dimethylnminopropyl)-10.11 -dihydro-5H-dibenz[b.f]azepin (Imipramin)
50 10
Fortsetzung
Verbindung
Dosis in mg/kg b Katalepsie
Myorelaxie
Anzahl der Versuchstiere
3-[4'-Morpholino-4'-methyl-pentyl-(2')-carbamoyI]- 50 ö.Z-diraetboxy-i-thia-isochroman-l.l-dioxid
3-[4'-Dim*thyIamino-4'-methyl-pentyI-(2')-carb- 50 amoyI]-6,?-dimethoxy-1 -thia-isochroman-1,1 -dioxid
3-[3'-DiäthyIaminopropyl-(1 ')-carbamoyl]- 50
6,7-dimethoxy-l -thia-isochroman-1,1 -dioxid
3-[3'-Dimethylaminopropyl-(l ')-carbamoyl]- 50
6,7-dimethoxy-l -thia-isochroman-1,1 -dioxid
3-[4'-Diäthylaminobutyl-(2')-carbamoyl]- 50
ej-dimethoxy-l-thia-isochroman-l,!-dioxid
3-[3'-Piperidinopropyl-(l O-carbamoyl]- 50
e.Z-dimethoxy-l-thia-isochroman-l.l-dioxid
3-[3'-MorpholinopropyI-{l ')-carbamoyl]- 50
ej-dimethoxy-l-thia-isochroman-l.l-dioxid
25
100
100
15
60
50
20
100
100
10 10 10 10 10 10 10
In Tabelle 2 bedeuten:
a = Dosis in mg/kg bei subkutaner Gabe.
b = Stabkatalepsie der Maus. Prozentzahl der Tiere, die nach Präparatgabe nicht mehr spontan am Stab laufen.
c = Myorelaxie der Maus. Prozentzahl der Tiere, die nach Präparatgabe sich an einem horizontalen Stab nicht mehr
hochziehen können, d = Anzahl der Versuchstiere.
Aufgrund vorgenannter Wirkungen können die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen als das Zentralnervensystem beeinflussende Heilmittel angewendet werden.
Entsprechend der Erfindung werden die neuen N-substituierten 3-Carbamoyl-1 -thia-isochroman-1,1-dioxide der allgemeinen Formel ! dadurch hergestellt, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R1 die obengenannte Bedeutung besitzt und R8 ein Halogenatom wie Chlor oder Brom oder eine Alkoxygruppe bedeuten, mit Aminen der allgemeinen Formel HI, in der die Reste R2 bis R7 die angegebene Bedeu tung besitzen, oder deren Säureadditionssalzen umsetzt.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können, wenn ihre Salze erhalten wurden, erwünschtenfalls in die freien Basen, oder wenn die Basen erhalten wurden, diese erwünschtenfalls mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Dichloressigsäure, Propionsäure, Benzilsäure, Salicylsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Ascorbinsäure in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Als Beispiele für Amine der allgemeinen Formel III seien genannt: 3-Dimethylamino-i-aminopropan, 3-Diäthylamino-1 -aminopropan, 3- Piperidino-1 -aminopropan, 3-Morpholino-l-aminopropan. 4-Dimethylamino-2-aminobutan, 4-Dimethylamino-2-amino-3-methylbutan, 4-Pimethylamino-2-amino-4-methylpentan und 4-Morpholino-2-amino-4-methylpentan.
Die Umsetzung von 3-HalogencarbonyI-l-thia-isochroman-1,1-dioxid-Derivaten der allgemeinen Formel II mit Aminen der allgemeinen Formel III oder deren Säureadditionssalzen erfolgt zweckmäßig in Gegenwart von Halogenwasserstoffacceptoren wie ium Beispiel den zur ueaktion eingesetzten Aminen, tertiären Aminen, Alkalicarbonaten oder Alkalilaugen und organischen Lösungsmitteln, z. B. aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen oder niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol bei Raum- bis Siedetemperatur. Diese Reaktionen sind auch in Gegenwart von Wasser bei Raumtemperatur möglich.
Die Aufarbeitung der Reaktionsgemische kann auf verschiedene Weise erfolgen. Aus den kalten Reak tionsgemischen, die nicht mit Wasser mischbare Lö sungsmittel enthalten, können, gegebenenfalls nach Zugabe von Wasser, entweder die ungelösten Carbonsäureamide abgetrennt oder bei ausreichender Löslichkeit mit den betreffenden Lösungsmitteln extrahiert und durch Einengen der getrockneten organischen Lösungen im Vakuum bis zur Trockne gewonnen werden. Bei Verwendung von Aminen als Halogenwasserstoffacceptoren, deren Salze in den angewandten Lösungsmitteln schwer löslich sind, kann man die Reaktionsso gemische nach beendeter Reaktion vom ausgefallenen Aminsalz durch Absaugen befreien und die rohen Carbonsäureamide durch anschließendes Einengen der organischen Lösungen im Vakuum bis zurTrockne isolieren. Aus den wäßrig-alkoholischen Reaktionsgemischen können die rc hen Carbonsäureamide durch Absaugen isoliert werden.
Die Umsetzung von 3-Carbalkoxy-l-thia-isochroman-1,1-dioxid-Derivaten der allgemeinen Formel II mit Aminen oer allgemeinen Formel III in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln wie zum Beispiel Benzol oder Trichlorätbylen erfolgt bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des betreffenden Lösungsmittels. Nach beendeter Reak tion werden die rohen Amide durch Einengen der klar gesaugten Reaktionslosungen im Vakuum erhalten.
Die nach beiden Verfahren erhaltenen Rohprodukte können durch Umkristallisation aus organischen Lösungsmitteln wie zum Beispiel Alkohol, Isopropanol
oder Benzol leicht gereinigt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit äquimolaren oder überschüssigen Mengen physiologisch verträglicher anorganischer oder organischer Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Dichloressigsäure. Propionsäure, Benzilsäure, Salicylsäure. Oxalsäure, Malonsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Ascorbinsäure in die betreffenden Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die Hydrohalogenide der basischen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich auch direkt herstellen, wenn man 3-Halogencarbonyl-l-thia-isochroman-l,l-dioxid-Derivate der allgemeinen Formel II mit äquimolaren Mengen von Diaminen der allgemeinen Formel III in organischen Lösungsmitteln wie zum Beispiel Benzol, Trichloräthylen oder Alkoholen umsetzt.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel Il lassen sich zum Beispiel herstellen durch Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der R1 die angegebene Bedeutung besitzt und R9 eine Carboxyl-, Carbalkoxyl-, Carbamoyl- oder eine Carbonitrilgruppe und Hai ein Halogenatom bedeuten, mit konzentrierter Schwefelsäure zweckmäßig bei Raumtemperatur und anschließendem Erwärmen der mit Wasser verdünnten schwefelsauren Lösungen auf etwa 70 bis 900C, wobei zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel V erhalten werden, in der R1 die angegebene Bedeutung besitzt, die dann mit anorganischen Säurehalogeniden wie Thionylchlorid zu den Carbonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel II oder durch Veresterung mit Alkoholen zu den Carbalkoxyderivaten der allgemeinen Formel II umgesetzt werden.
Beispiel 1
Das aus 28,8 g 3-Carboxy-6,7-dimethoxy-l -thia-isochroman- 1,1 -dioxid und 60 g Thionylchlorid erhaltene 3-Chlorcarbonyl-6,7-dimethoxy-l-thia-isochroman-1,1-dioxid wird unter Wasserkühlung und Rühren einem Gemisch von 15,9 g 4-Dimethy!amino-2-amino-4-methylpentan, 250 ml Trichloräthylen und 41,5 g Pottasche zugesetzt Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend werden dem Reaktionsgemisch 100 ml Trichloräthylen, 100 ml Wasser und 250 ml halbkonzentrierte Natronlauge zugesetzt Nach dem Ausrühren trennt man die Trichloräthylenschicht ab, extrahiert die wäßrig-alaklische Schicht mit Trichloräthylen und trocknet die vereinigten Trichloräthylenextrakte über Natriumsulfat Aus der vom Natriumsulfat befreiten Trichloräthylenlösung wird das Lösungsmittel im Vakuum bei einer Badtemperatur von maximal 8O0C abdestilliert, der kristalline Rückstand mit Äther ausgewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert Man erhält 33,2 g = 80,1% der Theorie 3-{4'-DimethyIamino-4'-methyl-pentyl-{2')-carbamoyI]-6,7-dimethoxy-1 -thiaisochroman-1,1-dioxid vom F. 160 bis 162° C Nitrat: Ci9H30N2O6S ■ HNO3 477.5; F. 189 bis 195=C.
SaIiCyIaI=Ci9H30N2O6S · HOC6H4CO2H 552.7: F. 175 bis 1780C.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Carboxy-6,7-dimethoxy-l-thia-isochroman-1,1-dioxid kann wie folgt hergestellt werden: 293,4 g Ä-Chlor-/?-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäurenitril werden bei Raumtemperatur unter Eiswasserkühlung und Rühren in 293,4 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Die sirupöse Lösung bleibt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen, wird anschließend mit 147OmI Wasser verdünnt und 48 Stunden bei 900C gerührt. Nach dem Erkalten des Reaktionsgemisches werden die ausgefallenen schwach grauen Kristalle abgesaugt, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet Man erhält 287 g 3-Carboxyb.T-dimethoxy-i-thia-isochroman-U-dioxid, das aus Dioxan unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert wird. Ausbeute: 271,4 g = 72,4% der Theorie; F. 273 bis 2760C.
Beispiel 2
Das aus 57,7g S-Carboxy-öJ-dimethoxy-l-thia-isochroman-l,l-dioxid und 120g Thionylchlorid analog Beispiel 1 erhaltene S-Chlorcarbonyl-ej-dimethoxy-1 -thia-isochroman-1,1 -dioxid wird unter Wasserkühlung und Rühren in ein Gemisch aus 26.1 g 3-Diäthylaminopropylamin, 500 ml Benzol und einer kalten Lösung von 160 g Natriumhydroxid in 400 ml Wasser eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, das ausgefallene farblose Rohprodukt abgesaugt mit Wasser gewaschen und getrocknet (51,5 g; F. 145 bis 148° C). Anschließend trennt man die benzolische Lösung von der wäßrig-alkalischen Schicht ab, extrahiert letztere mit Benzol und trocknet die vereinigten Benzollösungen über Natriumsulfat. Nach dem Abtrennen des Natriumsulfats vom Benzolextrakt wird das Benzol im Vakuum abdestilliert, wobei weitere 22,2 g Rohprodukt vom F. 144 bis 146° C erhalten werden. Die vereinigten Rohprodukte werden gemeinsam aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 69 g = 86,2% der Theorie 3-[3'-Diäthylaminopropyl-(r)-carb-
amoyl]-6,7-dimethoxy-l-thia-isochroman-l,l -dioxid vom F. 146 bis 148° C.
Analyse für Ci8H28N2O6S;
Molgewicht: 400,5:
Berechnet: C 53,98, H 7,05, N 7,00, S 8,01; gefunden: C 54,12, H 7,15, N 7,18, S 8,06.
In eine auf 700C erwärmte Lösung von 4 g 3-[3'-Diäthylamino-propyl-(l ')-carbamoyr}-6,7-dimethoxy-1 thia-isochroman-l.l-dioxid in 60 ml Isopropanol wird unter Rühren 1 mi reine konzentrierte Salpetersäure eingetropft Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches wird das ausgefallene Nitrat abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet Man erhält 4,5 g 3-[3'-Diä&ylamkopropyI-(1'}-carbamoyI]-6,7-diniethoxy-1 -thia-isochroman- 1,1-dioxid-nitrat Aus Methanol umkristallisiert schmilzt das Nitrat bei 186 bis 187,5"C
Analyse für Ci9H30N2O6S;
Molgewicht: 414,5:
Berechnet: C 55,06, H 730, N 6,76, S 7,74;
gefunden: C 5434, H 737, N 630, S 7,71.
Analyse für Ci8H28N2O6S · HNO3; Molgewicht: 463,5:
Berechnet: C 46,64, H 631, N 9,07, S 6,92; gefunden: C 4633, H 633, N 937, S 7,02.
Hydrochlorid: C8H28N2O6S
1750C.
HCI 437,0; F. 170 bis
Beispiel 3
Zu dem analog Beispiel 1 aus 28,8 g 3-Carboxy-6,7-dimethoxy-1-thia-isochroman-1,1-dioxid und 60g Thionylchlorid erhaltenen und in 50 ml Isopropanol suspendierten S-Chlorcarbonyl-öJ-dimethoxy-1 -thia-isochroman-l.l-dioxid wird unter Kühlung und Rühren eine Lösung von 14,4 g 4-Dimethylamino-2-arr\no-4-inetriylpentan in 50 ml Isopropanol zugesetzt. Anschließend tropft man zu dem Gemisch unter Rühren eine kalte Lösung von 4 g Natriumhydroxid in 100 ml Wasser. Nach vierstündigem Rühren des Gemisches bei Zimmertemperatur wird das feinkrislalline Rohprodukt abgesaugt, zuerst mit wäßrigem Isopropanol und anschließend mit Isopropanol gewaschen und getrocknet. Das trockene Rohprodukt (353 g) wird aus !seprepar.e! umkristallisiert. Man erhält 32,1 g = 77,5% der Theorie 3-[4'-Dimethylamino-4'-methylpentyl-(2')-carbamoyl]-6,7-dimethoxy-l-thia-isochroman-U-dioxid vom F. 160 bis 162° C.
R e i s ρ i e 1 4
Ein Gemisch aus 3,0 g S-Carbomethoxy-öJ-dimethoxy-l-thia-isochroman-l.i-dioxid, 1,6 g 4-Dimethylamino-2-amino-4-methylpentan und 20 ml Benzol wird unter Rühren 7 Stunden zum Sieden erhitzt und anschließend von nicht umgesetztem Methylester (0,6 g) abgf^augt. Das Benzolfiltrat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und das erhaltene Rohprodukt (3,8 g vom F. 152 bis 158° C) aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 2,4 g = 73% der Theorie (bezogen auf umgesetzten Methylester) 3-[4'-Dimethylamino-4'-rnethyl-
pentyl-(2')-carbamoyl]-6,7-dimethoxy-1 -thia-isochroman-l,l-dioxid vom F. 160 bis 162°C.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Carbomethoxy-6,7-dimethoxy-1 -thia-isochroman-1,1 -dioxid kann wie folgt hergestellt werden:
2,9 g S-Carboxy-öy-dimethoxy-l-thia-isochroman-1,1 -dioxid (hergestellt wie im Beispiel i beschrieben) und 50 ml Methanol werden in Gegenwart von 1 bis 2 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird abgesaugt und das rohe S-Carbomethoxy-öJ-dimethoxy-l-thia-isochroman-l,l-dioxid (3g) aus einem Gemisch aus Methanol und Aceton umkristallisiert (F. 211 bis 214°C). Ausbeute: 2£g = 92,7% der Theorie an
S-Carbomethoxy-öy-dimethoxy-1 -thia-isochroman-1,1-dioxid.
Beispiel 5
Einer 700C warmen Lösung von 3,7 g 3-[3'-DimethyI-amino-propyl^rj-carbamoylJ-e.J-dimethoxy-l-thia- isochroman-l,l-dioxid (hergestellt nach einem der Beispiele I bis 4 mit Schmelzpunkt 145 bis 147°C) in 50 ml Alkohol wird eine 6O0C warme Lösung von 1,5 g Benzoesäure in 3 ml Alkohol unter Rühren zugesetzt.
■ί Aus dem erkalteten Reaktionsgemisch wird das ausgefallene 3-[3'-Dimethylaminopropyl-(l')-carbamoyl]-6,7-dimethoxy-1 -thia-isochroman-1,1 -dioxid-benzoat durch Absaugen isoliert, mit Alkohol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 4 g = 80,8% der Theorie; F. 142 bis
ίο 145-C.
Analyse für C6H24N2O6S · C0H5CO2H;
Molgewicht: 494,6:
Berechnet: C 55,86, H 6,11, N 5,66, S 6,48;
'■'· gefunden: C 55,67, H 6.16, N 5,71, S 6,53.
Beispiel 6
Analog den Beispielen 1 bis 5 werden folgende Verbindungen bzw. deren Salze erhalten:
3-[3'-Piperidinopropyl-( 1 ')-carbamoyl]-6,7-dimet!ioxy-l-thia-isochroman-l.l-dioxid C19H28N2O6S 412,5; F. 130 bis 133° C.
Dichloracetat: C19H28N2O6S · CHCI2CO2H 541,5; F. 160 bis 163° C.
Benzilat: C19H28N2O6S · (C6Hs)2C(OH)CO2H 640,8; F. 169 bis 175° C.
S-^'-Morpholinopropyl-il'J-carbamoylJ-ej-dimethoxy-1-thia-isochroman-1,1-dioxid CeH26N2O7S 414,5; F. 139 bis 141°C.
Maleinat: C18H26N2O7S · C2H2(CO2H)2 530,6; F. 223 bis 226° C.
3-[4'-Dimethylaminobutyl-(2')-carbamoyl]-6,7-dimethoxy-l-thia-isochroman-1,1 -dioxid C7H26N2O6S 386,5; F. 143 bis 145°C.
3-[4'-Diäthylaminobutyl-(2')-carbamoyl]-6,7-dimethoxy-l-thia-isochroman-l.l-dioxid C19HmN2O6S 414,5; F. 154 bis 158'C.
3-[4'-Dimethylamino-3-methyl-butyl-(2')-carbamoyl]-
6,7-dimethoxy-1 -thia-isochroman-1,1 -dioxid
Ci8H28N2O6S 400,5; F. 125 bis 148°C.
50
55
6,7-dimethoxy-1 -thia-isochroman-1,1 -dioxid
C21H32N2O7S 456,7; F. 166 bis 168°C.
3-[4'-Dimethylamino-4'-methyl-pentyl-(2')-carbamoyl]-3-methyl-6,7-dimethoxy-1 -thia-isochroman-1,1-dioxid C20H32N2O6S 428,6; F. 164 bis 166°C.
(Das als Ausgangsprodukt für die letztgenannte Verbindung benötigte S-Chlorcarbonyl-S-methyl-e^-dimethoxy-l-thia-isochroman-l.l-dioxid wird analog Beispiel 1 aus «-ChIor-a-methyl-/?-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäurenitril hergestellt)
CH3O
R2
R4
Rl III/
C—NH-CH-CH-C—N
O
R7
C -RK
R2 RJ R4
III/
H,N-CH CH C N
(K)
12
R1
CH3O-/_>—CH2-C-R* (IV) Hal
C-OH

Claims (2)

  1. Patentansprüche: I, N-substituierte 3-Carbamoyl-1-thia-isochroraan-1,1-dioxide der allgemeinen Formel
    C—NH- CH- CH- C—N R5
    R7
    in der
    a) R1 bis R5 Wasserstoffatome darstellen und R6 und R7Ci-rAlkylreste bedeuten, oder R6 und R7 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, den Piperidino- oder den Morphoiinoring bedeuten oder
    b) R1, R3, R4 und R* Wasserstoffatome darstellen, R2 einen Methylrest und R6 und R7 einen Ci-rAlkylrest bedeuten oder
    c) R«, R4 und R5 Wasserstoffatome und R2, R3, R6 und R7 je eine Methylgruppe bedeuten oder
    d) R1 und R3 Wasserstoffatome, R2, R4 und R5 je eine Methylgruppe und R6 und R7 je eine Methylgruppe, oder R6 und R7 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, den Morpholinring darstellen oder
    e) R3 ein Wasserstoff atom, Ri, R2 und R4 bis R7 je einen Methylrest darstellen
    sowie deren !Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von 3-Carbamoyll-thia-isochroman-U-dioxiden der allgemeinen Formel I, in der die Reste R1 bis R7 die angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel
DE2062882A 1969-12-22 1970-12-21 N-substituierte 3-Carbamoyll-thia-isochroman-l,l-dioxide, ihre Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2062882C3 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DD14453169 1969-12-22
JP45039669A JPS4924075B1 (de) 1969-12-22 1970-05-09
GB25503/70A GB1298507A (en) 1969-12-22 1970-05-27 N-substituted 3-carbamoyl-1-thia-isochroman-1,1-dioxide derivatives
NL7009118.A NL159100B (nl) 1969-12-22 1970-06-22 Werkwijze voor de bereiding van 1-thia-isochroman-1,1-dioxyde-derivaten en hun zuuradditiezouten.
BE759628 1970-11-30

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2062882A1 DE2062882A1 (de) 1972-05-31
DE2062882B2 true DE2062882B2 (de) 1979-07-05
DE2062882C3 DE2062882C3 (de) 1980-03-06

Family

ID=27507731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2062882A Expired DE2062882C3 (de) 1969-12-22 1970-12-21 N-substituierte 3-Carbamoyll-thia-isochroman-l,l-dioxide, ihre Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (13)

Country Link
JP (1) JPS4924075B1 (de)
AT (1) AT301566B (de)
BE (1) BE759628A (de)
BG (1) BG20184A1 (de)
CH (1) CH548410A (de)
CS (1) CS168101B1 (de)
DE (1) DE2062882C3 (de)
DK (1) DK128929B (de)
FI (1) FI50878C (de)
FR (1) FR2081391B1 (de)
GB (1) GB1298507A (de)
NL (1) NL159100B (de)
SE (1) SE377124B (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD103243A1 (de) * 1972-08-30 1974-01-12

Also Published As

Publication number Publication date
FI50878B (de) 1976-04-30
DK128929B (da) 1974-07-29
NL159100B (nl) 1979-01-15
CH548410A (de) 1974-04-30
SE377124B (de) 1975-06-23
CS168101B1 (de) 1976-05-28
FR2081391A1 (de) 1971-12-03
BG20184A1 (de) 1975-11-05
DE2062882A1 (de) 1972-05-31
JPS4924075B1 (de) 1974-06-20
AT301566B (de) 1972-08-15
BE759628A (fr) 1971-06-01
NL7009118A (de) 1971-12-24
DE2062882C3 (de) 1980-03-06
FI50878C (fi) 1976-08-10
FR2081391B1 (de) 1974-11-15
GB1298507A (en) 1972-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2536206C2 (de) 3-Chinolincarbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2855703A1 (de) 3-fluor-10-piperazino-8-substituierte 10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepine, ihre herstellung und pharmazeutische mittel
DE2426149B2 (de) 7-Fluor-substituierte Phenothiazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE1210890B (de) Verfahren zur Herstellung von Trifluormethyl-xanthen- oder thioxanthenderivaten
DE1695812C3 (de) Dibenzo [c,f] -1,2-thiazepin-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitung
DE2433863C3 (de) 1-Amidino-3-phenyl-harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende therapeutische Zubereitungen
DE2051962A1 (de) Benzimidazo eckige Klammer auf l,2d eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu benzodiazepin 6 (5H) one und Verfahren zu deren Her stellung
DE2062882C3 (de) N-substituierte 3-Carbamoyll-thia-isochroman-l,l-dioxide, ihre Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1076691B (de) Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten
DE2166270C3 (de) Nicotinoylaminoäthansulfonyl-2amino-thiazol
DE2903917C2 (de)
DE2167258C2 (de) s-Triazolyl-benzophenon-Derivate
DE1217396B (de) Verfahren zur Herstellung von 1 - (Thienyl-21) - l-oxo-2-amino-propanen
DE2457979A1 (de) 2-n-aryl-hydroxyamino-imidazoline-(2) und verfahren zu deren herstellung
DE2433837C3 (de) 1-Amidino-3-phenyl-harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende therapeutische Zubereitungen
DE1793612C (de)
DE949232C (de) Verfahren zur Herstellung therapeutisch wertvoller basischer substituierter Essigsaeureester
DE2218190C3 (de)
DE1795153A1 (de) Neue N-substituierte Piperidinspiroverbindungen,ihre Verwendung und Herstellung
AT250342B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-amino-pyrazolons-(5)
AT165072B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridiniumverbindungen
DE1445722C (de) Carbonsaurepiperazide
DE1217958B (de) Verfahren zur Herstellung von 11, 12-Dihydro-6H-dibenzo[b, f]-[1, 4] thiazocinen
AT217045B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen monoalkylierten bzw. monohalogenierten N-Derivaten von 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinen und 5H-Dibenzo[b,f]azepinen
AT224819B (de) Verfahren zur Herstellung des neuen N-Allyl-nor-atropins

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8330 Complete disclaimer