Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazolderivaten der Formel:
EMI1.1
worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome, C1-C4-Aikylreste, C3-C,;-Cycloalkylreste, gegebenenfalls substituierte Arylreste oder gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, die Sauerstoff und/oder Schwefel und/oder Stickstoff im Ring enthalten, bedeuten und Rö und R4, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome oder C1-C4-Alkylgruppen darstellen, sowie von deren Salzen.
In den obigen Definitionen umfasst Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl, wobei Methyl, Äthyl, Isopropyl und tert.-Butyl bevorzugt werden.
Der Ausdruck gegebenenfalls substituiertes Aryl soll insbesondere folgende Bedeutungen umfassen: Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl und substituiertes Naphthyl, wobei als Substituenten der Phenyl- und Naphthylgruppen Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert. Butyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy und tert.-Butoxy, Hydroxy, Alkenyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. Propenyl, Butenyl und Hexenyl, Alkenyloxy mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. Propenyloxy, Butenyloxy und Hexenyloxy, Halogen, z.B. Jod, Chlor, Brom und Fluor, Cyano, Amino, Nitro, Aryloxy, z.B. Phenoxy und Napthoxy, sowie Acylamino, z.B. Acetamido, Propionamido und Benzamido, in Frage kommen.
Bei Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist Cyclohexyl bevorzugt.
Der Ausdruck gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest aromatischen Charakters umfasst fünfgliedrige und sechsgliedrige Ringe, die Sauerstoff und/oder Schwefel und/oder Stickstoff enthalten, sowie durch Kondensation solcher Ringe mit Benzolringen gebildete Ringsysteme, vorzugsweise solche, die Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, IsoxazolyI, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Indolyl und Chinoiyl enthalten, wobei Furyl, Thienyl, Thiazo; lyl, Pyrrolyl und Pyridyl am meisten bevorzugt werden.
Beispiele von Substituenten dieser heterocyclischen Reste aromatischen Charakters sind Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Amino, Nitro, Cyano, Phenyl, Acylamino, Gruppen der Formel:
EMI1.2
worin Y Hydroxyl, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Niederalkenyloxy bedeutet, sowie Gruppen der Formel:
EMI1.3
worin R und R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Amino; Niederalkyl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl darstellen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe bilden können. Dabei kann der Ausdruck Acylamino Acylamino mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetamido, Propionamido und Benzamido, umfassen, der Ausdruck Niederalkenyloxy Alkenyloxy mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B.
Propenyloxy, Butenyloxy und Hexenyloxy, umfassen, der Ausdruck Cycloalkyl Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen, wobei Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl bevorzugt werden, und der Ausdruck heterocyclische Gruppe 5- und 6-gliedrige heterocyclische Gruppen umfassen, wobei Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl und Thiomorpholinyl bevorzugt werden. Die Ausdrucke Niederalkyl , Niederalkoxy , Halogen und gegebenenfalls substituiertes Aryl haben die oben erwähnten Bedeutungen.
Die Thiazolderivate der Formel I haben hervorragende pharmakologische Eigenschaften, wie die ss-Rezeptoren blokkierende Wirkung, sowie eine geringe Toxizität und üben eine vorbeugende oder heilende Wirkung auf Herzkrankheiten, z.B. Arrhythmien, Angina pectoris und andere Herzkrankgefässerkrankungen, aus.
Um diese Eigenschaften zu beweisen, werden die zeptorenblockerwirkung und die akute Toxizität von Thiazolderivaten der Formel 1 mit den entsprechenden Eigenschaften von Propanolol und Practolol verglichen; die letzteren sind im Handel erhältliche Verbindungen, von denen bekannt ist, dass sie zu den wirksamsten Verbindungen auf diesem Gebiet gehören. Wie aus den folgenden Tabellen ersichtlich ist, haben die Thiazolderivate der Formel eine stärkere oder die gleiche p-Rezeptorenblockerwirkung, aber eine geringere Toxizität, verglichen mit Propanolol und Practolol.
TABELLE I p-Rezeptorenblockerwirkung bei Wirkstoff Hunden mit geöffnetem Brustkasten (Propranolol= 1)
DPC DPI DDE Verbindung von Beispiel 22 2 1,5 4 Verbindung von Beispiel 37 15 15 8 Verbindung von Beispiel 35 2 3 0,8 Propranolol 1 1 1 Practolol 0,5 0,7 0,008
Fussnote: Die p-Rezeptorenblockerwirkung der Testverbindungen bei Hunden mit geöffnetem Brustkasten wurde folgendermassen bestimmt. Die Hunde wurden mit dem Natriumsalz von Pentobarbital, das in einer Menge von 30 bis 40- mg pro kg intravenös verabreicht wurde, betäubt. Die Herzfrequenz, die Herzschlagkraft und der Blutdruck wurden mit einem Polygraphen Nihon Koden RM-150 registriert.
Die depressive Wirkung der Testverbindungen auf die positiv chronotrope Wirkung (DPC), die positiv inotrope Wirkung (DPI) und die depressive Wirkung (DDE), die durch die in travenöse Injektion von Isoproterenol in viertelstündlichen Abständen hervorgerufen wurde, wurden bestimmt.
TABELLE II Wirkstoff Akute Toxizität
LD50 (mg/kg) Verbindung von Beispiel 22 46 Verbindung von Beispiel 37 86 Verbindung von Beispiel 35 60 Propranoloi 23 Für die Bestimmung der intravenösen LD5o wurden 10 männliche Mäuse verwendet, wobei für die Berechnung der LD5o die Auf- und Ab-Methode angewandt wurde.
Erfindungsgemäss werden die Thiazolderivate der Formel I hergestellt, indem man ein Thiazolderivat der Formel:
EMI2.1
worin A eine Gruppe der Formel:
EMI2.2
oder der Formel:
EMI2.3
bedeutet, wobei X ein Halogenatom darstellt, mit einem Amin der Formel:
HNR3R4 (III) umsetzt.
Insbesondere werden die Thiazolderivate der Formel I hergestellt, indem man ein Thiazolderivat der Formel II mit einem Amin der Formel III in einem zugeschmolzenen Rohr durch Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von 30 bis 150"C umsetzt oder durch Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von 30 bis 150"C in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder eines wässrigen organischen Lösungsmittels umsetzt; Beispiele verwendbarer organischer Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, sek.-Butanol, tert.-Butanol, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd und Aceton, und Beispiele von wässrigen organischen Lösungsmitteln sind Mischungen von Wasser und Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, sek.-Butanol oder tert.-Butanol.
Vorzugsweise wird die Reaktion unter Rückfluss in einer alkoholischen Lösung ausgeführt. Die Reaktion kann unter Verwendung eines Gemisches aus einer Verbindung der Formel:
EMI2.4
und einer-Verbindung der Formel:
EMI2.5
ausgeführt werden.
Jedoch ist die Umsetzung eines Halogenhydrinderivates der Formel IIb mit einem Amin der Formel III für die technische Herstellung der Thiazolderivate der Formel I vorteilhafter als die Umsetzung eines Propoxydderivates der Formel IIa mit einem Amin der Formel III, weil bei der letzteren Reaktion in einigen Fällen etwas Polymerisationsprodukte gebildet werden. Um die Bildung von Nebenprodukten, z.B.
Polymerisationsprodukten, zu verhindern, wird diese ReakK tion vorzugsweise unter einer Stickstoffatmosphäre ausgeführt.
Die Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung eines Überschusses des Amins der Formel III ausgeführt, aber man kann das Amin der Formel III auch in einer der Verbindung der Formel II praktisch äquivalenten Menge verwenden.
Die so erhaltenen Thiazolderivate und deren Salze können nach herkömmlichen Verfahren isoliert und und gereinigt werden, beispielsweise durch Extraktion, Umkristallisation, Umfällung, Säulenchromatographie oder Behandlung mit Aktivkohle; sie können auch nach herkömmlichen Verfahren in ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Mandelsäure und Zitronensäure, übergeführt werden.
Die 2-(2' ,3'-Epoxypropylthio)-thiazolderivate der Formel IIa und die 2-(3'-Chlor-2'-hydroxypropylthio)-thiazolderivate der Formel IIb können hergestellt werden, indem man 2-Mercaptothiazolderivate der Formel IV in Gegenwart einer Base mit Epichlorhydrin der Formel V nach folgender Gleichung umsetzt:
EMI3.1
In diesem Falle können die 2Mercaptothiazolderivate der Formel IV hergestellt werden, indem man Halogenketone der Formel:
EMI3.2
worin Y ein Halogen bedeutet, mit Dithiocarbaminsäurederivaten der Formel:
:
EMI3.3
worin Rl; vorzugsweise Natrium, Kalium, Ammonium, Niederalkyl oder Acyl bedeutet, bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis + 140"C in Gegenwart von Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, einem Kohlenwasserstoff, einem Äther, Äthylacetat, Tetrahydrofuran oder Dioxan, umsetzt. Vorzugsweise wird das Halogenketon der Formel VI unter Kühlen zu dem Dithiocarbaminsäure- derivat der Formel VII gegeben, weil der grösste Teil dieser Reaktion exotherm ist, worauf man die Reaktion unter Rückfluss zu Ende führt.
Von diesen Zwischenprodukten der Formel IV sind die 2-Mercaptothiazolderivate der Formel:
EMI3.4
worin7 Nitro, Acylamino, Cyano, Niederalkylaminocarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyl oder Hy- drazinocarbonyl bedeutet, R8 Wasserstoff, Cyano oder Niederalkylaminocarbonyl darstellt und X Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ist, neue Verbindungen.
Die entsprechenden Carbamoylderivate der Formel VIIIa (R7 oder R8 = Carbamoyl) und die entsprechenden Carboxylderivate der Formel VIIIb (R7 oder Rs = Carboxyl) können aber auch durch Hydrolyse der entsprechenden Cyanoderivate der Formel VflIc (RT oder R8 = Cyano) in hoher Ausbeute erhalten werden:
EMI3.5
Ausserdem können die Carboxylderivate der Formel VIIIb (RT oder R8 = Carboxyl) auch in hoher Ausbeute durch Hydrolyse von Estern der Formel VIIId (R, oder R8 = Alkoxycarbonyl) hergestellt werden:
EMI4.1
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 2-(3'-tert. -Butylamino-2'-hydroxypropylthio)-4-phenyl- thiazol-hydrochlorid
Eine Lösung von 1,25 g 2-(2',3'-Epoxypropylthio)-4-phe- nylthiazol und 10 ml tert.-Butylamin in 20 ml Methanol wurde 4,6 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde die Reaktionslösung im Vakuum zu einem öl eingedampft, das in Chloroform gelöst wurde, worauf die Chloroformlösung mit Salzsäurelösung extrahiert wurde. Die wässrige Schicht wurde mit 10-normaler wässriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert.
Der Chloroformextrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem öl eingedampft, das in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt wurde. Das Hydrochlorid wurde aus einem Gemisch aus Aceton und Methanol umkristallisiert, wobei man 0,7 g 2-(3 '-tert.-Butylamino-2'-hydroxypropylthio)-4-phenyl-thiazol- -hydrochlorid in Form einer weissen Festsubstanz vom Schmelzpunkt 169 bis 174 C erhielt.
Analyse für C1"H22ON2S2 2HCl: gef.: C 48,34 H 6,15 N 6,83 S 15,11 Cl 17,00 ber.: C 48,48 H 6,06 N 7,07 S 16,16 C1 18,43
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2',3'-Epoxypropylthiazol wurde nach dem folgenden Verfahren hergestellt:
4,0 g 2-Mercapto-4-phenylthiazol, 2,0 g Piperidin und 20 ml Epichlorhydrin wurden bei einer Temperatur unter 80"C gemischt und eine Stunde lang auf 80"C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das flüchtige Material im Vakuum entfernt und der Rückstand in Chloroform gelöst.
Die Lösung wurde mit lonormaler wässriger Natriumhydroxydlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 7,22 g eines Öls erhielt; dieses wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt und ergab 2-(2',3'-Epoxypropylthio) -4-phenylthiazol in Form eines farblosen Öls mit nll24 1,5678.
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
EMI5.1
EMI5.2
<tb> Beispiel <SEP> Rt <SEP> R2 <SEP> isolierte <SEP> Form <SEP> physikalische
<tb> <SEP> Konstante
<tb> <SEP> X <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 169-174"C
<tb> <SEP> (Aceton <SEP> / <SEP> Metnanol)
<tb> <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> m <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 205-2060C
<tb> <SEP> (Aceton/ <SEP> Methanol)
<tb> <SEP> 3 <SEP> X <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 204-205"C
<tb> <SEP> (Aceton)
<tb> <SEP> 4 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 210-214"C
<tb> <SEP> (Aceton)
<tb> <SEP> 5 <SEP> . <SEP> CH <SEP> freie <SEP> Base <SEP> Smp. <SEP> 1010C
<tb> <SEP> (Benzol/Petroläther)
<tb> <SEP> 6 <SEP> F < t <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp.
<SEP> 180-183"C
<tb> <SEP> (Aceton/Methanol)
<tb> <SEP> 7 <SEP> < <SEP> H <SEP> freie <SEP> Base <SEP> nd28 <SEP> 1,5936
<tb> <SEP> 8 <SEP> CH4\ <SEP> OH <SEP> - <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 158-1610C
<tb> <SEP> ij <SEP> (Aceton/Methanol)
<tb> <SEP> 9 <SEP> 1 <SEP> H <SEP> freie <SEP> Base <SEP> nd3S <SEP> 1,6162
<tb> 10 <SEP> 1; <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 150-153"C
<tb> <SEP> (Aceton/Methanol)
<tb> 11 <SEP> Br <SEP> zu <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 178-180"C
<tb> <SEP> (Aceton/ <SEP> Methanol)
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> I
<tb> 12 <SEP> 6+ <SEP> H <SEP> freie <SEP> Base <SEP> n29 <SEP> 1,5968
<tb>
EMI6.1
<tb> Beispiel <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> isolierte <SEP> Form <SEP> physikalische
<tb> <SEP> Konstante
<tb> 13 <SEP> NO-- <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp.
<SEP> 138-143"C
<tb> <SEP> (Aceton/ <SEP> Methanol)
<tb> <SEP> OCH2CH= <SEP> CH2
<tb> 14 <SEP> C <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 169-171"C
<tb> <SEP> g/ <SEP> (Aceton/Methanol)
<tb> 15 <SEP> HO <SEP> H <SEP> freie <SEP> Base <SEP> nd24'5 <SEP> 1,5745
<tb> <SEP> 0
<tb> 16 <SEP> X <SEP> zu <SEP> E <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 17°1-174 C
<tb> <SEP> (Aceton <SEP> I <SEP> Methanol)
<tb> 17 <SEP> 0 <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 176-1770C
<tb> <SEP> (Aceton/Methanol)
<tb> <SEP> t¸Ü
<tb> 18 <SEP> N <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 140-143"C
<tb> <SEP> (Aceton/ <SEP> Methanol)
<tb> <SEP> CH3
<tb> 19 <SEP> S <SEP> H <SEP> freie <SEP> Base <SEP> nd26 <SEP> 1,5979
<tb> <SEP> I'J-- <SEP> 11 <SEP> CH
<tb> 20 <SEP> l <SEP> < <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp.
<SEP> 278-279"C
<tb> <SEP> (Methanol/Wasser)
<tb> <SEP> GH3
<tb> <SEP> N
<tb> 21 <SEP> zu <SEP> 1 <SEP> H <SEP> freie <SEP> Base <SEP> Smp. <SEP> 146-147"C
<tb> <SEP> (Benzol/Petroläther)
<tb>
EMI7.1
EMI7.2
<tb> <SEP> physikalische
<tb> Beispiel <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> isolierte <SEP> Form <SEP> Konstante
<tb> 22 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> freie <SEP> Base <SEP> nd23 <SEP> 1,5970
<tb> 23 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Pikrat <SEP> Smp. <SEP> 153-154"C
<tb> <SEP> (Chloroform)
<tb> 24 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 122-124"C
<tb> <SEP> (Aceton)
<tb> 25 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> freie <SEP> Base <SEP> nd25 <SEP> 1,6030
<tb> 26 <SEP> Br <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp; <SEP> 176-177"C
<tb> <SEP> (Aceton! <SEP> Methanol)
<tb> 27 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp.
<SEP> 229-230"C
<tb> <SEP> (Aceton/Methanol)
<tb> 28 <SEP> CH3CH2- <SEP> H <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 148-149"C
<tb> <SEP> (Aceton <SEP> 1 <SEP> Methanol)
<tb> 29 <SEP> CH3CHCH2- <SEP> H <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 145-146"C
<tb> <SEP> (Chloroform/Methanol >
<tb> <SEP> CH3
<tb> 30 <SEP> e <SEP> H <SEP> H <SEP> freie <SEP> Base <SEP> nd25 <SEP> 1,5966
<tb> 31 <SEP> Br <SEP> H <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 173-173,5"C
<tb> <SEP> (Aceton! <SEP> Methanol)
<tb> 32 <SEP> J <SEP> H <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 165-1660C
<tb> <SEP> (Aceton/ <SEP> Methanol)
<tb> 33 <SEP> CN <SEP> H <SEP> H <SEP> freie <SEP> Base <SEP> nd21'5 <SEP> 1,6009
<tb> 34 <SEP> H <SEP> H <SEP> CN <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 160-161"C
<tb> <SEP> (Aceton/Methanol)
<tb> 35 <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp.
<SEP> 236-237"C
<tb> <SEP> (Aceton/Methanol)
<tb> 36 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 174-1750C
<tb> <SEP> (Aceton/Methanol)
<tb>
EMI8.1
EMI8.2
<tb> Beispiel <SEP> R <SEP> isolierte <SEP> Form <SEP> physikalische
<tb> <SEP> Konstante
<tb> 37 <SEP> H2N- <SEP> freie <SEP> Base <SEP> Smp. <SEP> 148-1490C
<tb> <SEP> (Aceton)
<tb> 38 <SEP> CH3NH- <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 142-144"C
<tb> <SEP> (Aceton! <SEP> Methanol)
<tb> 39 <SEP> CH3(CH2)3NH- <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 106-108"C
<tb> <SEP> (Aceton/ <SEP> Methanol)
<tb> 40 <SEP> N- <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 163-165"C
<tb> <SEP> (Aceton <SEP> / <SEP> Methanol)
<tb> 41 <SEP> rN- <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 165-166"C
<tb> <SEP> J <SEP> (Aceton/Methanol)
<tb> 42 <SEP> q <SEP> N- <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp.
<SEP> 178-179"C
<tb> <SEP> (Aceton! <SEP> Methanol)
<tb> 43 <SEP> H2NNH- <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 202-207 C
<tb> <SEP> (Aceton! <SEP> Methanol)
<tb> 44 <SEP> (CHaCH2)2N- <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 152-153"C
<tb> <SEP> (Aceton! <SEP> Methanol)
<tb> 45 <SEP> 7
<tb> 45 <SEP> NR- <SEP> freie <SEP> base <SEP> Smp. <SEP> 140-141"C
<tb> <SEP> (Petroläther <SEP> / <SEP> Benzol)
<tb> 46 <SEP> (CH3)C-O- <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 251-252"C
<tb> <SEP> (Aceton! <SEP> Methanol)
<tb> 47 <SEP> CH3- <SEP> freie <SEP> Base <SEP> nd25 <SEP> 1,6032
<tb> 48 <SEP> EtO- <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 118-119"C
<tb> <SEP> (Aceton)
<tb> 49 <SEP> MeO- <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 124-1260C
<tb> <SEP> (Aceton)
<tb> 50 <SEP> CH2=CHCH2O- <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 135-136"C
<tb> <SEP> (Aceton)
<tb> 51 <SEP> HO- <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp.
<SEP> 251-2520C
<tb> <SEP> (Aceton)
<tb>
Herstellung 1 2-Mercapto-4-(5'-nitro-2'-thienyl)-thiazol
Eine Suspension von 1,6 g Ammoniumdithiocarbamat in 20 ml Äthanol wurde bei einer Temperatur unter 10 C mit 3,0 g 2-Bromacetyl-5-nitrothiophen versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann 2,5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt, worauf es im Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mit verdünntem wässrigem Ammoniak versetzt und das Filtrat mit verdünnter wässriger Salzsäurelösung angesäuert. Der Niederschlag wurde isoliert und aus einem Gemisch aus Aceton und Methanol umkristallisiert, wobei man 2,8 g 2-Mer capto-4-(5'-nitro;2'-thienyl)-thiazol in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt 2140C erhielt.
Analyse für C,=H,DO2N2S3: gef.: C 34,27 H 1.59 N 11 50 S 39,10 ber.: C 34,43 H 1,64 N 11,48 S 39,34
Nach dem Verfahren von Herstellung 1 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
EMI9.1
EMI9.2
<tb> Herstel- <SEP> Smp.
<SEP> Lösungsmittel <SEP> für <SEP> die <SEP> Ausbeute
<tb> tong <SEP> Ra <SEP> Rh <SEP> Re <SEP> ( C) <SEP> Umkristallisation <SEP> (%)
<tb> <SEP> 2 <SEP> H2NCO- <SEP> H <SEP> H <SEP> 259 <SEP> Methanol <SEP> 87
<tb> <SEP> 3 <SEP> CN <SEP> H <SEP> H <SEP> 225-226 <SEP> Aceton/Methanol <SEP> 91,7
<tb> <SEP> 4 <SEP> H <SEP> NO <SEP> H <SEP> 211-212 <SEP> Methanol/CHCl3 <SEP> 97,1
<tb> <SEP> 5 <SEP> H3CCO- <SEP> H <SEP> H <SEP> 191-193 <SEP> Aceton/Petroläther <SEP> 60
<tb> <SEP> 6 <SEP> Et2NCO- <SEP> H <SEP> H <SEP> 189-190 <SEP> Aceton/CHCl3 <SEP> 81
<tb> <SEP> 7 <SEP> tert.-BuNHCO- <SEP> H <SEP> H <SEP> 227-228 <SEP> Aceton <SEP> 79
<tb> <SEP> 8 <SEP> H2NNHCO- <SEP> H <SEP> H <SEP> 282-283 <SEP> Methanol <SEP> 84
<tb> <SEP> 9 <SEP> /ICO- <SEP> H <SEP> H <SEP> 211-213 <SEP> Aceton <SEP> 83
<tb> <SEP> 9 <SEP> Q <SEP>
<tb> lo <SEP> \NCO <SEP> H <SEP> H <SEP> 212-213 <SEP> Aceton
<SEP> 80
<tb> 11 <SEP> 7
<tb> I <SEP> I <SEP> CNCO- <SEP> H <SEP> H <SEP> 141-142 <SEP> Aceton/CHCI3 <SEP> 77
<tb> 12 <SEP> CH3NHCO- <SEP> H <SEP> H <SEP> 253-254 <SEP> Methanol <SEP> 82
<tb> 13 <SEP> n-BuNHCO- <SEP> H <SEP> H <SEP> 157-I58 <SEP> Benzol/Petroläther <SEP> 64,4
<tb> 14 <SEP> )¸NHOo- <SEP> CH2 <SEP> O <SEP> - <SEP> H <SEP> H <SEP> 235-236 <SEP> Aceton/Wasser <SEP> 83,6
<tb> 15 <SEP> CH5OOC- <SEP> H <SEP> H <SEP> 219-220 <SEP> Benzol/CHCl3 <SEP> 78,5
<tb> 16 <SEP> tert.-BuOOC- <SEP> H <SEP> H <SEP> 182-183 <SEP> Äthanol <SEP> 89,1
<tb> 17 <SEP> tert.-BuOOCCH2NHCO- <SEP> H <SEP> H <SEP> 180-181 <SEP> Aceton <SEP> 87
<tb> 18 <SEP> H <SEP> CN <SEP> H <SEP> 195-196 <SEP> Aceton/Petroläther <SEP> 65
<tb> 19 <SEP> CH3CONH <SEP> H <SEP> H <SEP> 300 <SEP> Äthanol <SEP> 83,3
<tb> 20 <SEP> H <SEP> CN <SEP> CN <SEP> 207-208 <SEP> Äthanol <SEP> 70
<tb>
Herstellung
21
2-Mercapto-4-(2'-N-methylpyrrolyl)-thiazol
Eine Suspension von 5,8 g Ammoniumdithiocarbamat in
50 mi absolutem Äthanol wurde bei einer Temperatur unter 20"C mit 7,6 g 2-Chloracetyl-N-methylpyrrol versetzt. Das
Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und
2 Sunden lang zum Rückfluss erhitzt, worauf man es im Va kuum eindampfte. Der Rückstand wurde mit 100 ml Wasser behandelt, das ausgefällte Produkt isoliert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 6,8 g 2-Mercapto-4-(2'-N-methyl pyrrolyl)-thiazol als weisse Festsubstanz vom Schmelzpunkt
110 bis 111,5"C erhielt.
Analyse für C8N8N2S2: gefunden: C 48,75 H 4,01 N 14,60 S 32,61 berechnet: C 48,98 H 4,08 N 14,29 S 32,65
Herstellung 22
2 -Merca pto-4-(5'-carboxy-2'kthienyl)-thiazol
Eine Lösung von 1,5 g 2-Mercapto-4-(5'-tert.-butoxyzar- bonyi-2'-thienyl)-thiazol- in 5%iger äthanolischer Salzsäure wurde eine Stunde lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem
Abkühlen wurde die Lösung zur Trockene eingedampft. Der
Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 1,2 g 2-Mercapto-4-(5'-carboxy- -2'-thienyl)-thiazol als weisse Festsubstanz vom Schmelzpunkt
249 bis 250cC erhielt.
Analyse für C8HoO2NS3: gefunden: C 39,65 H 2,01 N 5,70 S 39,95 berechnet: C 39,51 H 2,06 N 5,76 S 39,51
Herstellung 23
Gemäss Herstellung 22 wurde 2-Mercapto-4-(5'-carboxy methylaminocarbonyl-2'-thienyl)-thiazol vom Schmelzpunkt
153 bis 155"C nach Umkristallisation aus Aceton aus 2-Mer capto-4- (5' tert.-butoxycarbonylmethylaminocarbonyl-2'- -thienyl)-thiazol hergestellt.
Herstellung 24
Eine Lösung von 1,2 g Natriumdithiocarbamat in 20 ml eines Gemisches aus Wasser und Äthanol (1 : 1) wurde por tionenweise mit 2,3 g 5-Cyano-2-bromacetylthiophen ver setzt.
Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtem peratur gerührt, 2 Stunden lang auf 60"C erwärrnt und abge kühlt. Nach Ansäuern wurde der Niederschlag isoliert, ge trocknet und aus einem Gemisch aus Aceton und Methanol umkristallisiert, wobei man 1,9 g 2-Mercapto-4-(5'-cyanoo2'- -thienyl)-thiazol als blassgelbes Pulver vom Schmelzpunkt
225 bis 226 C erhielt.
Analyse für C,H,N,S,: gefunden: C 42,17 H 1,90 N 12,56 S 42,50 berechnet: C 42,86 H 1,79 N 12,50 S 42,86
Herstellung 25
Eine Lösung von 57,6 g 2-Mercapto-4-(5'-cyano-2'-thie- nyl)-thiazol in einer Lösung von 20,4 g Natriumhydroxyd in
1,4 Liter Wasser wurde über Nacht bei Raumtemperatur ste hen gelassen. Die Lösung wurde mit Salzsäure angesäuert und der Niederschlag aus Methanol umkristallisiert, wobei man
52,7 g 2-Mercaptoo4-(S'-carbamoyl-2'-thienyl)-thiazol als blassgeibe Nadeln vom Schmelzpunkt 2590C erhielt.
The present invention relates to a process for the preparation of new thiazole derivatives of the formula:
EMI1.1
where R1 and R2, which are identical or different, are hydrogen atoms, C1-C4-alkyl radicals, C3-C, - cycloalkyl radicals, optionally substituted aryl radicals or optionally substituted heterocyclic radicals of aromatic character, the oxygen and / or sulfur and / or nitrogen in the ring contain, mean and R and R4, which are identical or different, represent hydrogen atoms or C1-C4-alkyl groups, as well as their salts.
In the above definitions, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, e.g. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl, with methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl being preferred.
The term optionally substituted aryl should in particular encompass the following meanings: phenyl, substituted phenyl, naphthyl and substituted naphthyl, where the substituents of the phenyl and naphthyl groups are alkyl having 1 to 4 carbon atoms, e.g. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert. Butyl, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, e.g. Methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy and tert-butoxy, hydroxy, alkenyl of 3 to 5 carbon atoms, e.g. Propenyl, butenyl and hexenyl, alkenyloxy of 3 to 5 carbon atoms, e.g. Propenyloxy, butenyloxy and hexenyloxy, halogen, e.g. Iodine, chlorine, bromine and fluorine, cyano, amino, nitro, aryloxy, e.g. Phenoxy and napthoxy, as well as acylamino, e.g. Acetamido, Propionamido and Benzamido, come into consideration.
Cyclohexyl is preferred for cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms.
The term optionally substituted heterocyclic radical of aromatic character includes five-membered and six-membered rings which contain oxygen and / or sulfur and / or nitrogen, as well as ring systems formed by condensation of such rings with benzene rings, preferably those which contain furyl, thienyl, pyrrolyl, thiazolyl, isothiazolyl, Imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzothienyl, benzimidazolyl, indolyl and quinoyl, where furyl, thienyl, thiazo; Iyl, pyrrolyl and pyridyl are most preferred.
Examples of substituents of these heterocyclic radicals of aromatic character are lower alkyl, lower alkoxy, halogen, amino, nitro, cyano, phenyl, acylamino, groups of the formula:
EMI1.2
wherein Y is hydroxyl, lower alkyl, lower alkoxy or lower alkenyloxy, and groups of the formula:
EMI1.3
wherein R and R6, which can be the same or different, are hydrogen, amino; Represent lower alkyl, cycloalkyl or optionally substituted aryl or together with the adjacent nitrogen atom can form a heterocyclic group. The term acylamino acylamino having 2 to 8 carbon atoms, e.g. Acetamido, propionamido and benzamido include the term lower alkenyloxy alkenyloxy of 3 to 5 carbon atoms, e.g.
Propenyloxy, butenyloxy and hexenyloxy, include the term cycloalkyl cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, with cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl being preferred, and the term heterocyclic group include 5- and 6-membered heterocyclic groups, where morpholinyl, pyrrolidinyl, piperidyl and Thiomorpholinyl are preferred. The terms lower alkyl, lower alkoxy, halogen and optionally substituted aryl have the meanings mentioned above.
The thiazole derivatives of the formula I have excellent pharmacological properties, such as blocking the ß-receptors, as well as low toxicity and have a preventive or curative effect on heart diseases, e.g. Arrhythmias, angina pectoris and other cardiovascular diseases.
To prove these properties, the ceptor-blocking effect and the acute toxicity of thiazole derivatives of formula 1 are compared with the corresponding properties of propanolol and practolol; the latter are commercially available compounds known to be some of the most effective compounds in the art. As can be seen from the following tables, the thiazole derivatives of the formula have a greater or the same p-receptor blocking effect, but a lower toxicity compared to propanolol and practolol.
TABLE I p-Receptor Blocking Effect in Dogs with Open Chest (Propranolol = 1)
DPC DPI DDE Compound of Example 22 2 1.5 4 Compound of Example 37 15 15 8 Compound of Example 35 2 3 0.8 Propranolol 1 1 1 Practolol 0.5 0.7 0.008
Footnote: The p-receptor blocking activity of the test compounds in dogs with an open chest was determined as follows. The dogs were anesthetized with the sodium salt of pentobarbital administered intravenously at a rate of 30 to 40 mg per kg. The heart rate, heart rate and blood pressure were recorded with a Nihon Koden RM-150 polygraph.
The depressive effect of the test compounds on the positive chronotropic effect (DPC), the positive inotropic effect (DPI) and the depressive effect (DDE) caused by the intravenous injection of isoproterenol at quarter-hourly intervals were determined.
TABLE II Active ingredient Acute toxicity
LD50 (mg / kg) Compound of Example 22 46 Compound of Example 37 86 Compound of Example 35 60 Propranoloi 23 10 male mice were used for the determination of the intravenous LD5o, the up and down method being used for the calculation of the LD5o .
According to the invention, the thiazole derivatives of the formula I are prepared by adding a thiazole derivative of the formula:
EMI2.1
wherein A is a group of the formula:
EMI2.2
or the formula:
EMI2.3
where X represents a halogen atom, with an amine of the formula:
HNR3R4 (III) implements.
In particular, the thiazole derivatives of the formula I are prepared by reacting a thiazole derivative of the formula II with an amine of the formula III in a sealed tube by heating to a temperature in the range from 30 to 150.degree. C. or by heating to a temperature in the range from 30 ° C up to 150 "C in the presence of an organic solvent or an aqueous organic solvent; Examples of usable organic solvents are methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, sec-butanol, tert-butanol, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide and acetone, and examples of aqueous organic solvents are mixtures of Water and methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, sec-butanol or tert-butanol.
The reaction is preferably carried out under reflux in an alcoholic solution. The reaction can be carried out using a mixture of a compound of the formula:
EMI2.4
and a compound of the formula:
EMI2.5
are executed.
However, the reaction of a halogenohydrin derivative of the formula IIb with an amine of the formula III for the industrial production of the thiazole derivatives of the formula I is more advantageous than the reaction of a propoxide derivative of the formula IIa with an amine of the formula III, because in the latter reaction some polymerization products are formed. To prevent the formation of by-products, e.g.
To prevent polymerization products, this reaction is preferably carried out under a nitrogen atmosphere.
The reaction is preferably carried out using an excess of the amine of the formula III, but the amine of the formula III can also be used in an amount practically equivalent to the compound of the formula II.
The thiazole derivatives obtained in this way and their salts can be isolated and purified by conventional methods, for example by extraction, recrystallization, reprecipitation, column chromatography or treatment with activated carbon; they can also be converted into their pharmaceutically acceptable salts with inorganic or organic acids, e.g. Hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, tartaric acid, mandelic acid and citric acid.
The 2- (2 ', 3'-epoxypropylthio) thiazole derivatives of the formula IIa and the 2- (3'-chloro-2'-hydroxypropylthio) thiazole derivatives of the formula IIb can be prepared by converting 2-mercaptothiazole derivatives of the formula IV in Reacts the presence of a base with epichlorohydrin of the formula V according to the following equation:
EMI3.1
In this case, the 2-mercaptothiazole derivatives of the formula IV can be prepared by using haloketones of the formula:
EMI3.2
wherein Y is a halogen, with dithiocarbamic acid derivatives of the formula:
:
EMI3.3
wherein Rl; preferably means sodium, potassium, ammonium, lower alkyl or acyl, at a temperature in the range from -10 to + 140 "C in the presence of water or an organic solvent, e.g. an alcohol, a hydrocarbon, an ether, ethyl acetate, tetrahydrofuran or dioxane, The haloketone of the formula VI is preferably added to the dithiocarbamic acid derivative of the formula VII with cooling, because most of this reaction is exothermic, whereupon the reaction is brought to an end under reflux.
Of these intermediates of the formula IV are the 2-mercaptothiazole derivatives of the formula:
EMI3.4
in which7 is nitro, acylamino, cyano, lower alkylaminocarbonyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkylcarbonyl or hydrazino carbonyl, R8 is hydrogen, cyano or lower alkylaminocarbonyl and X is oxygen, sulfur or nitrogen, new compounds.
The corresponding carbamoyl derivatives of the formula VIIIa (R7 or R8 = carbamoyl) and the corresponding carboxyl derivatives of the formula VIIIb (R7 or Rs = carboxyl) can also be obtained in high yield by hydrolysis of the corresponding cyano derivatives of the formula VflIc (RT or R8 = cyano) :
EMI3.5
In addition, the carboxyl derivatives of the formula VIIIb (RT or R8 = carboxyl) can also be prepared in high yield by hydrolysis of esters of the formula VIIId (R, or R8 = alkoxycarbonyl):
EMI4.1
The following examples illustrate the invention.
Example 1 2- (3'-tert-Butylamino-2'-hydroxypropylthio) -4-phenyl-thiazole hydrochloride
A solution of 1.25 g of 2- (2 ', 3'-epoxypropylthio) -4-phenylthiazole and 10 ml of tert-butylamine in 20 ml of methanol was refluxed for 4.6 hours. After the reaction was finished, the reaction solution was evaporated in vacuo to an oil, which was dissolved in chloroform, and the chloroform solution was extracted with hydrochloric acid solution. The aqueous layer was made alkaline with 10 normal sodium hydroxide aqueous solution and extracted with chloroform.
The chloroform extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo to an oil which was converted into the corresponding hydrochloride. The hydrochloride was recrystallized from a mixture of acetone and methanol, 0.7 g of 2- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropylthio) -4-phenyl-thiazole hydrochloride in the form of a white solid substance with a melting point 169 to 174 C.
Analysis for C1 "H22ON2S2 2HCl: found: C 48.34 H 6.15 N 6.83 S 15.11 Cl 17.00 calcd .: C 48.48 H 6.06 N 7.07 S 16.16 C1 18.43
The 2- (2 ', 3'-epoxypropylthiazole used as the starting material was prepared by the following procedure:
4.0 g of 2-mercapto-4-phenylthiazole, 2.0 g of piperidine and 20 ml of epichlorohydrin were mixed at a temperature below 80 "C and heated to 80" C for one hour. After cooling, the volatile material was removed in vacuo and the residue dissolved in chloroform.
The solution was washed with ion normal aqueous sodium hydroxide solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure to give 7.22 g of an oil; this was purified by column chromatography over silica gel and gave 2- (2 ', 3'-epoxypropylthio) -4-phenylthiazole in the form of a colorless oil with nII24 1.5678.
Following the procedure of Example 1, the following compounds were prepared:
EMI5.1
EMI5.2
<tb> Example <SEP> Rt <SEP> R2 <SEP> isolated <SEP> form <SEP> physical
<tb> <SEP> constant
<tb> <SEP> X <SEP> H <SEP> hydrochloride <SEP> m.p. <SEP> 169-174 "C
<tb> <SEP> (Acetone <SEP> / <SEP> Metnanol)
<tb> <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> m <SEP> hydrochloride <SEP> m.p. <SEP> 205-2060C
<tb> <SEP> (acetone / <SEP> methanol)
<tb> <SEP> 3 <SEP> X <SEP> H <SEP> hydrochloride <SEP> m.p. <SEP> 204-205 "C
<tb> <SEP> (acetone)
<tb> <SEP> 4 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> hydrochloride <SEP> m.p. <SEP> 210-214 "C
<tb> <SEP> (acetone)
<tb> <SEP> 5 <SEP>. <SEP> CH <SEP> free <SEP> base <SEP> smp. <SEP> 1010C
<tb> <SEP> (benzene / petroleum ether)
<tb> <SEP> 6 <SEP> F <t <SEP> H <SEP> hydrochloride <SEP> m.p.
<SEP> 180-183 "C.
<tb> <SEP> (acetone / methanol)
<tb> <SEP> 7 <SEP> <<SEP> H <SEP> free <SEP> base <SEP> nd28 <SEP> 1.5936
<tb> <SEP> 8 <SEP> CH4 \ <SEP> OH <SEP> - <SEP> H <SEP> hydrochloride <SEP> m.p. <SEP> 158-1610C
<tb> <SEP> ij <SEP> (acetone / methanol)
<tb> <SEP> 9 <SEP> 1 <SEP> H <SEP> free <SEP> base <SEP> nd3S <SEP> 1.6162
<tb> 10 <SEP> 1; <SEP> H <SEP> hydrochloride <SEP> m.p. <SEP> 150-153 "C
<tb> <SEP> (acetone / methanol)
<tb> 11 <SEP> Br <SEP> to <SEP> H <SEP> hydrochloride <SEP> m.p. <SEP> 178-180 "C
<tb> <SEP> (acetone / <SEP> methanol)
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> I
<tb> 12 <SEP> 6+ <SEP> H <SEP> free <SEP> base <SEP> n29 <SEP> 1.5968
<tb>
EMI6.1
<tb> Example <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> isolated <SEP> form <SEP> physical
<tb> <SEP> constant
<tb> 13 <SEP> NO-- <SEP> H <SEP> hydrochloride <SEP> m.p.
<SEP> 138-143 "C
<tb> <SEP> (acetone / <SEP> methanol)
<tb> <SEP> OCH2CH = <SEP> CH2
<tb> 14 <SEP> C <SEP> H <SEP> hydrochloride <SEP> m.p. <SEP> 169-171 "C
<tb> <SEP> g / <SEP> (acetone / methanol)
<tb> 15 <SEP> HO <SEP> H <SEP> free <SEP> base <SEP> nd24'5 <SEP> 1.5745
<tb> <SEP> 0
<tb> 16 <SEP> X <SEP> to <SEP> E <SEP> hydrochloride <SEP> m.p. <SEP> 17 ° 1-174 C
<tb> <SEP> (acetone <SEP> I <SEP> methanol)
<tb> 17 <SEP> 0 <SEP> H <SEP> hydrochloride <SEP> m.p. <SEP> 176-1770C
<tb> <SEP> (acetone / methanol)
<tb> <SEP> t¸Ü
<tb> 18 <SEP> N <SEP> H <SEP> hydrochloride <SEP> m.p. <SEP> 140-143 "C
<tb> <SEP> (acetone / <SEP> methanol)
<tb> <SEP> CH3
<tb> 19 <SEP> S <SEP> H <SEP> free <SEP> base <SEP> nd26 <SEP> 1.5979
<tb> <SEP> I'J-- <SEP> 11 <SEP> CH
<tb> 20 <SEP> l <SEP> <<SEP> H <SEP> hydrochloride <SEP> m.p.
<SEP> 278-279 "C.
<tb> <SEP> (methanol / water)
<tb> <SEP> GH3
<tb> <SEP> N
<tb> 21 <SEP> to <SEP> 1 <SEP> H <SEP> free <SEP> base <SEP> smp. <SEP> 146-147 "C
<tb> <SEP> (benzene / petroleum ether)
<tb>
EMI7.1
EMI7.2
<tb> <SEP> physical
<tb> Example <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> isolated <SEP> form <SEP> constant
<tb> 22 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> free <SEP> base <SEP> nd23 <SEP> 1.5970
<tb> 23 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Picrat <SEP> Smp. <SEP> 153-154 "C
<tb> <SEP> (chloroform)
<tb> 24 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> hydrochloride <SEP> m.p. <SEP> 122-124 "C
<tb> <SEP> (acetone)
<tb> 25 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> free <SEP> base <SEP> nd25 <SEP> 1.6030
<tb> 26 <SEP> Br <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> hydrochloride <SEP> smp; <SEP> 176-177 "C.
<tb> <SEP> (acetone! <SEP> methanol)
<tb> 27 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> hydrochloride <SEP> m.p.
<SEP> 229-230 "C.
<tb> <SEP> (acetone / methanol)
<tb> 28 <SEP> CH3CH2- <SEP> H <SEP> H <SEP> hydrochloride <SEP> m.p. <SEP> 148-149 "C
<tb> <SEP> (acetone <SEP> 1 <SEP> methanol)
<tb> 29 <SEP> CH3CHCH2- <SEP> H <SEP> H <SEP> hydrochloride <SEP> m.p. <SEP> 145-146 "C
<tb> <SEP> (chloroform / methanol>
<tb> <SEP> CH3
<tb> 30 <SEP> e <SEP> H <SEP> H <SEP> free <SEP> base <SEP> nd25 <SEP> 1.5966
<tb> 31 <SEP> Br <SEP> H <SEP> H <SEP> hydrochloride <SEP> m.p. <SEP> 173-173.5 "C
<tb> <SEP> (acetone! <SEP> methanol)
<tb> 32 <SEP> J <SEP> H <SEP> H <SEP> hydrochloride <SEP> m.p. <SEP> 165-1660C
<tb> <SEP> (acetone / <SEP> methanol)
<tb> 33 <SEP> CN <SEP> H <SEP> H <SEP> free <SEP> base <SEP> nd21'5 <SEP> 1.6009
<tb> 34 <SEP> H <SEP> H <SEP> CN <SEP> hydrochloride <SEP> m.p. <SEP> 160-161 "C
<tb> <SEP> (acetone / methanol)
<tb> 35 <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> H <SEP> hydrochloride <SEP> m.p.
<SEP> 236-237 "C.
<tb> <SEP> (acetone / methanol)
<tb> 36 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> hydrochloride <SEP> m.p. <SEP> 174-1750C
<tb> <SEP> (acetone / methanol)
<tb>
EMI8.1
EMI8.2
<tb> Example <SEP> R <SEP> isolated <SEP> form <SEP> physical
<tb> <SEP> constant
<tb> 37 <SEP> H2N- <SEP> free <SEP> base <SEP> m.p. <SEP> 148-1490C
<tb> <SEP> (acetone)
<tb> 38 <SEP> CH3NH- <SEP> hydrochloride <SEP> m.p. <SEP> 142-144 "C
<tb> <SEP> (acetone! <SEP> methanol)
<tb> 39 <SEP> CH3 (CH2) 3NH- <SEP> hydrochloride <SEP> m.p. <SEP> 106-108 "C
<tb> <SEP> (acetone / <SEP> methanol)
<tb> 40 <SEP> N- <SEP> hydrochloride <SEP> m.p. <SEP> 163-165 "C
<tb> <SEP> (acetone <SEP> / <SEP> methanol)
<tb> 41 <SEP> rN- <SEP> hydrochloride <SEP> m.p. <SEP> 165-166 "C
<tb> <SEP> J <SEP> (acetone / methanol)
<tb> 42 <SEP> q <SEP> N- <SEP> hydrochloride <SEP> m.p.
<SEP> 178-179 "C
<tb> <SEP> (acetone! <SEP> methanol)
<tb> 43 <SEP> H2NNH- <SEP> hydrochloride <SEP> m.p. <SEP> 202-207 C
<tb> <SEP> (acetone! <SEP> methanol)
<tb> 44 <SEP> (CHaCH2) 2N- <SEP> hydrochloride <SEP> m.p. <SEP> 152-153 "C
<tb> <SEP> (acetone! <SEP> methanol)
<tb> 45 <SEP> 7
<tb> 45 <SEP> NR- <SEP> free <SEP> base <SEP> Smp. <SEP> 140-141 "C
<tb> <SEP> (petroleum ether <SEP> / <SEP> benzene)
<tb> 46 <SEP> (CH3) C-O- <SEP> hydrochloride <SEP> m.p. <SEP> 251-252 "C
<tb> <SEP> (acetone! <SEP> methanol)
<tb> 47 <SEP> CH3- <SEP> free <SEP> base <SEP> nd25 <SEP> 1.6032
<tb> 48 <SEP> EtO- <SEP> hydrochloride <SEP> m.p. <SEP> 118-119 "C
<tb> <SEP> (acetone)
<tb> 49 <SEP> MeO- <SEP> hydrochloride <SEP> m.p. <SEP> 124-1260C
<tb> <SEP> (acetone)
<tb> 50 <SEP> CH2 = CHCH2O- <SEP> hydrochloride <SEP> m.p. <SEP> 135-136 "C
<tb> <SEP> (acetone)
<tb> 51 <SEP> HO- <SEP> hydrochloride <SEP> m.p.
<SEP> 251-2520C
<tb> <SEP> (acetone)
<tb>
Preparation 1 2-Mercapto-4- (5'-nitro-2'-thienyl) -thiazole
A suspension of 1.6 g of ammonium dithiocarbamate in 20 ml of ethanol was admixed with 3.0 g of 2-bromoacetyl-5-nitrothiophene at a temperature below 10 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then refluxed for 2.5 hours after which it was evaporated in vacuo. The residue was treated with dilute aqueous ammonia and the filtrate was acidified with dilute aqueous hydrochloric acid solution. The precipitate was isolated and recrystallized from a mixture of acetone and methanol, 2.8 g of 2-mer capto-4- (5'-nitro; 2'-thienyl) -thiazole being obtained in the form of needles with a melting point of 2140C.
Analysis for C, = H, DO2N2S3: found: C 34.27 H 1.59 N 11 50 S 39.10 calc .: C 34.43 H 1.64 N 11.48 S 39.34
Following the procedure of Preparation 1, the following compounds were made:
EMI9.1
EMI9.2
<tb> Manufacture <SEP> Smp.
<SEP> solvent <SEP> for <SEP> the <SEP> yield
<tb> tong <SEP> Ra <SEP> Rh <SEP> Re <SEP> (C) <SEP> Recrystallization <SEP> (%)
<tb> <SEP> 2 <SEP> H2NCO- <SEP> H <SEP> H <SEP> 259 <SEP> methanol <SEP> 87
<tb> <SEP> 3 <SEP> CN <SEP> H <SEP> H <SEP> 225-226 <SEP> acetone / methanol <SEP> 91.7
<tb> <SEP> 4 <SEP> H <SEP> NO <SEP> H <SEP> 211-212 <SEP> methanol / CHCl3 <SEP> 97.1
<tb> <SEP> 5 <SEP> H3CCO- <SEP> H <SEP> H <SEP> 191-193 <SEP> acetone / petroleum ether <SEP> 60
<tb> <SEP> 6 <SEP> Et2NCO- <SEP> H <SEP> H <SEP> 189-190 <SEP> acetone / CHCl3 <SEP> 81
<tb> <SEP> 7 <SEP> tert.-BuNHCO- <SEP> H <SEP> H <SEP> 227-228 <SEP> acetone <SEP> 79
<tb> <SEP> 8 <SEP> H2NNHCO- <SEP> H <SEP> H <SEP> 282-283 <SEP> methanol <SEP> 84
<tb> <SEP> 9 <SEP> / ICO- <SEP> H <SEP> H <SEP> 211-213 <SEP> acetone <SEP> 83
<tb> <SEP> 9 <SEP> Q <SEP>
<tb> lo <SEP> \ NCO <SEP> H <SEP> H <SEP> 212-213 <SEP> acetone
<SEP> 80
<tb> 11 <SEP> 7
<tb> I <SEP> I <SEP> CNCO- <SEP> H <SEP> H <SEP> 141-142 <SEP> acetone / CHCI3 <SEP> 77
<tb> 12 <SEP> CH3NHCO- <SEP> H <SEP> H <SEP> 253-254 <SEP> methanol <SEP> 82
<tb> 13 <SEP> n-BuNHCO- <SEP> H <SEP> H <SEP> 157-I58 <SEP> Benzene / petroleum ether <SEP> 64.4
<tb> 14 <SEP>) ¸NHOo- <SEP> CH2 <SEP> O <SEP> - <SEP> H <SEP> H <SEP> 235-236 <SEP> acetone / water <SEP> 83.6
<tb> 15 <SEP> CH5OOC- <SEP> H <SEP> H <SEP> 219-220 <SEP> Benzene / CHCl3 <SEP> 78.5
<tb> 16 <SEP> tert.-BuOOC- <SEP> H <SEP> H <SEP> 182-183 <SEP> Ethanol <SEP> 89.1
<tb> 17 <SEP> tert.-BuOOCCH2NHCO- <SEP> H <SEP> H <SEP> 180-181 <SEP> acetone <SEP> 87
<tb> 18 <SEP> H <SEP> CN <SEP> H <SEP> 195-196 <SEP> acetone / petroleum ether <SEP> 65
<tb> 19 <SEP> CH3CONH <SEP> H <SEP> H <SEP> 300 <SEP> Ethanol <SEP> 83.3
<tb> 20 <SEP> H <SEP> CN <SEP> CN <SEP> 207-208 <SEP> Ethanol <SEP> 70
<tb>
Manufacturing
21st
2-mercapto-4- (2'-N-methylpyrrolyl) thiazole
A suspension of 5.8 g of ammonium dithiocarbamate in
7.6 g of 2-chloroacetyl-N-methylpyrrole were added to 50 ml of absolute ethanol at a temperature below 20 ° C.
Reaction mixture was stirred at room temperature and
Heated to reflux for 2 hours, after which it was evaporated in vacuo. The residue was treated with 100 ml of water, the precipitated product was isolated and recrystallized from ethanol, 6.8 g of 2-mercapto-4- (2'-N-methyl pyrrolyl) thiazole being obtained as a white solid substance with a melting point
110-111.5 "C.
Analysis for C8N8N2S2: found: C 48.75 H 4.01 N 14.60 S 32.61 calcd: C 48.98 H 4.08 N 14.29 S 32.65
Manufacturing 22
2 -Merca pto-4- (5'-carboxy-2'kthienyl) -thiazole
A solution of 1.5 g of 2-mercapto-4- (5'-tert-butoxyzarbonyi-2'-thienyl) -thiazole- in 5% ethanolic hydrochloric acid was heated to reflux for one hour. After this
Cooling, the solution was evaporated to dryness. Of the
The residue was washed with water and recrystallized from methanol, 1.2 g of 2-mercapto-4- (5'-carboxy--2'-thienyl) -thiazole being obtained as a white solid substance with a melting point
249 to 250cC.
Analysis for C8HoO2NS3: found: C 39.65 H 2.01 N 5.70 S 39.95 calcd: C 39.51 H 2.06 N 5.76 S 39.51
Manufacturing 23
According to Preparation 22, 2-mercapto-4- (5'-carboxy methylaminocarbonyl-2'-thienyl) thiazole had melting point
153 to 155 "C after recrystallization from acetone from 2-Mer capto-4- (5 'tert-butoxycarbonylmethylaminocarbonyl-2'-thienyl) -thiazole.
Manufacturing 24
A solution of 1.2 g of sodium dithiocarbamate in 20 ml of a mixture of water and ethanol (1: 1) was added porously with 2.3 g of 5-cyano-2-bromoacetylthiophene.
The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, heated to 60 ° C. for 2 hours and cooled. After acidification, the precipitate was isolated, dried and recrystallized from a mixture of acetone and methanol, 1.9 g of 2-mercapto -4- (5'-cyanoo2'- -thienyl) -thiazole as a pale yellow powder with a melting point
225 to 226 C.
Analysis for C, H, N, S,: found: C 42.17 H 1.90 N 12.56 S 42.50 calcd: C 42.86 H 1.79 N 12.50 S 42.86
Manufacturing 25
A solution of 57.6 g of 2-mercapto-4- (5'-cyano-2'-thienyl) -thiazole in a solution of 20.4 g of sodium hydroxide in
1.4 liters of water was left at room temperature overnight. The solution was acidified with hydrochloric acid and the precipitate was recrystallized from methanol, whereby
52.7 g of 2-Mercaptoo4- (S'-carbamoyl-2'-thienyl) -thiazole were obtained as pale yellow needles with a melting point of 2590C.