DE68913988T2 - Hydroxamsäure enthaltende collagenase-inhibitoren. - Google Patents

Hydroxamsäure enthaltende collagenase-inhibitoren.

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Description

  • Diese Erfindung betrifft pharmazeutisch und veterinärmedizinisch wirksame Verbindungen, die Derivate der Hydroxaminsäure sind.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen wirken als Inhibitoren von Metalloproteasen, die am Abbau von Geweben beteiligt sind, wie beispielsweise Collagenase, die die Collagenzerstörung initiiert, Stromelysin (Protoglycanase), Gelatinase und Collagenase (IV). Es gibt Beweise, die implizieren, dass Collagenase eines der Schlüsselenzyme bei der Zerstörung von Gelenkknorpel und -knochen bei der rheumatoiden Arthritis ist (Arthritis and Rheumatisin, 20, 1231-1239, 1977). Potente Inhibitoren der Collagenase und anderer Metalloproteasen, die am Abbau von Geweben beteiligt sind, sind bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis und verwandter Krankheiten, bei denen eine collagenolytische Wirkung wichtig ist, nützlich. Inhibitoren von Metalloproteasen dieses Typs können daher bei der Behandlung oder Prävention von Leiden verwendet werden, die mit der Zerstörung von Geweben verbunden sind; sie sind daher verwendbar bei der Behandlung der Arthropathie, dermatologischer Leiden, Knochenresorption, Entzündungskrankheiten und Tumorbefall und zur Förderung der Wundheilung. Speziell können Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von Knochenmangel, wie beispielsweise bei Osteoporose, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Periodontitis, Gingivitis, cornealer Geschwürbildung, und bei Tumorbefall, verwendet werden.
  • Eine Reihe kleiner peptidartiger Verbindungen, die Metalloproteasen inhibieren, wurden beschrieben. Unter diesen sind vielleicht am bemerkenswertesten solche, die im Zusammenhang mit dem Angiotensin-umwandelnden Enzym (ACE) stehen, wo solche Mittel dahingehend wirken, dass sie die Umwandlung des Dekapeptids Angiotensin I in Angiotensin II, eine potente blutdruckerhöhende Substanz, blockieren. Verbindungen dieser Art sind in EP-A-0 012 401 beschrieben.
  • Gewisse Hydroxaminsäuren wurden als Collagenase- Inhibitoren vorgeschlagen, z.B. in US-A-4 599 361 und EP-A-0 236 872. Andere Hydroxaminsäuren wurden als ACE- Inhibitoren hergestellt, beispielsweise in US-A-4 105 789, während noch weitere als Enkephalinase-Inhibitoren beschrieben wurden, etwa in US-A-4 496 540.
  • EP-A-0 012 401 offenbart blutdrucksenkende Verbindungen der Formel
  • worin
  • R und R&sup6; gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Alkoxy, Alkenoxy, Dialkylaminoalkoxy, Acylaminoalkoxy, Acyloxyalkoxy, Aryloxy, Alkyloxy, substituiertes Aryloxy oder substituiertes Aralkoxy, wobei der Substituent Methyl, Halo oder Methoxy ist, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aralkylamino oder Hydroxyamino sind;
  • R¹ darstellt: Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einschliesslich verzweigter, cyclischer und ungesättigter Alkylgruppen; substituiertes Alkyl, wobei der Substituent Halo, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acrylamino, Arylamino, Guanidino, Imidazolyl, Indolyl, Mercapto, Alkylthio, Arylthio, Carboxy, Carboxamido, Carbalkoxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, wobei der Substituent Alkyl, Alkoxy oder Halo ist; Aralkyl oder Heteroaralkyl, Aralkenyl oder Heteroaralkenyl, substituiertes Aralkyl, substituiertes Heteroaralkyl, substituiertes Aralkenyl oder substituiertes Heteroaralkenyl, wobei der Substituent Halo oder Dihalo, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Aminomethyl, Acrylamino, Dialkylamino, Alkylamino, Carboxyl, Haloalkyl, Cyano oder Sulfonamido ist; Aralkyl oder Heteroaralkyl, die am Alkylteil durch Amino oder Acylamino substituiert sind;
  • R² und R&sup7; Wasserstoff oder Alkyl sind;
  • R³ Wasserstoff, Alkyl, Phenylalkyl, Aminomethylphenylalkyl, Hydroxyphenylalkyl, Hydroxyalkyl, Acetylaminoalkyl, Acylaminoalkyl, Acylaminoalkylaminoalkyl, Dimethylaminoalkyl, Haloalkyl, Guanidinoalkyl, Imidazolylalkyl, Indolylalkyl, Mercaptoalkyl und Alkylthioalkyl ist;
  • R&sup4; Wasserstoff oder Alkyl ist;
  • R&sup5; Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Phenylalkyl, Hydroxyphenylalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Guanidinoalkyl, Imidazolylalkyl, Indolylalkyl, Mercaptoalkyl oder Alkylthioalkyl ist;
  • R&sup4; und R&sup5; miteinander unter Bildung einer Alkylenbrücke mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkylenbrücke mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und einem Schwefelatom, einer Alkylenbrücke mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, die eine Doppelbindung enthält, oder einer Alkylenbrücke wie oben, die mit Hydroxy, Alkoxy oder Alkyl substituiert ist, verbunden sein können,
  • und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  • US-A-4 599 361 offenbart Verbindungen der Formel:
  • worin
  • R¹ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist;
  • R² C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Benzyl, Benzyloxybenzyl, (C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy)benzyl oder Benzyloxy(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl) ist;
  • a ein chirales Zentrum mit wahlweise R- oder S-Stereochemie ist; und
  • A eine
  • oder eine -(CR³=CR&sup4;)-Gruppe ist, worin b und c chirale Zentren mit wahlweise R- oder S-Stereochemie sind;
  • R³ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl oder Phenyl(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl) ist und R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl), Cycloalkyl oder Cycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl) ist.
  • EP-A-0 236 872 offenbart generisch Verbindungen der Formel:
  • worin
  • A eine Gruppe der Formel HN(OH)-CO- oder HCO-N(OH)- darstellt;
  • R¹ eine C&sub2;&submin;&sub5;-Alkylgruppe darstellt;
  • R² die kennzeichnende Gruppe einer natürlichen α-Aminosäure darstellt, in der die funktionelle Gruppe geschützt sein kann, Aminogruppen acyliert und Carboxylgruppen amidiert sein können, mit der Massgabe, dass R² nicht Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellen kann;
  • R³ Wasserstoff oder eine Amino-, Hydroxy-, Mercapto-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Acylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthio-, Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)-, Amino(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)-, Hydroxy(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl) -, Mercapto(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl) - oder Carboxy(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)-Gruppe darstellt, worin die Amino-, Hydroxy-, Mercapto- oder Carboxylgruppen geschützt sein können und die Aminogruppen acyliert oder die Carboxylgruppen amidiert sein können;
  • R&sup4; Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellt;
  • R&sup5; Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Acyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl-, Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy)methylen-, Carboxy-, (C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)carbinyl-, (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbinyl-, Arylmethoxycarbinyl-, (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)aminocarbinyl- oder Arylaminocarbinylgruppe darstellt; und
  • R&sup6; Hydroxy oder eine Methylengruppe darstellt; oder
  • R² und R&sup4; zusammen eine -(CH&sub2;)n-Gruppe darstellen, worin n eine Zahl von 4 bis 11 darstellt; oder
  • R&sup4; und R&sup5; zusammen eine Trimethylengruppe darstellen;
  • und pharmazeutisch annehmbare Salze solcher Verbindungen, die sauer oder basisch sind.
  • US-A-4 105 789 offenbart generisch Verbindungen, die die allgemeine Formel
  • haben, und deren Salze, worin
  • R¹ Wasserstoff, Niederalkyl, Phenylniederalkylen, Hydroxy- niederalkylen, Hydroxyphenyl-niederalkylen, Amino- niederalkylen, Guanidin-niederalkylen, Mercapto- niederalkylen, Niederalkylmercapto-niederalkylen, Imidazolyl-niederalkylen, Indolyl-niederalkylen oder Carbamoyl-niederalkylen ist;
  • R² Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
  • R³ Niederalkyl oder Phenyl-niederalkylen ist;
  • R&sup4; Hydroxy, Niederalkoxy oder Hydroxyamino ist; und
  • n 1 oder 2 ist
  • US-A-4 496 540 offenbart Verbindungen der allgemeinen Formel:
  • A-B-NHOH
  • worin A einer der aromatische Gruppen enthaltenden Aminosäurereste L-Tryptophyl, D-Tryptophyl, L-Tyrosyl, D-Tyrosyl, L-Phenylalanyl oder D-Phenylalanyl ist und B eine der Aminosäuren Glycin, L-Alanin, D-Alanin, L-Leucin, D-Leucin, L-Isoleucin oder D-Isoleucin ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Es wäre wünschenswert, die Löslichkeit bekannter Collagenase-Inhibitoren und/oder Stromelysin-Inhibitoren (sei es als freie Base oder als Salz) zu verbessern, und darüber hinaus wurden auch Steigerungen der Wirksamkeit angestrebt. Es ist jedoch keine einfache Angelegenheit, vorherzusagen, welche Veränderungen in bekannten Verbindungen wünschenswert wären, um die Wirksamkeit zu erhöhen oder sogar nur zu erhalten; man fand, dass bestimmte Modifikationen bekannter Hydroxaminsäurederivate zu einem Verlust der Aktivität führten.
  • Gemäss einem ersten Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Verfügung gestellt:
  • worin:
  • R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkenyl-, Phenyl-, Phenyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthiomethyl-, Phenylthiomethyl-, substituierte Phenylthiomethyl-, Phenyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylthiomethyl- oder Heterocyclylthiomethylgruppe darstellt; oder R¹ -SRx darstellt, worin Rx eine Gruppe
  • darstellt;
  • R² ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Cycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl oder Cycloalkenyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl darstellt;
  • R³ eine Aminosäure-Seitenkette oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Benzyl-, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxybenzyl-, Benzyloxy(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl- oder Benzyloxybenzylgruppe darstellt;
  • R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt;
  • n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; und
  • A die Gruppe -NH&sub2;, ein substituiertes acyclisches Amin oder eine heterocyclische Base darstellt;
  • oder ein Salz und/oder N-Oxid und/oder (wenn die Verbindung eine Thioverbindung ist) ein Sulfoxid oder Sulfon davon.
  • In der nachstehenden Beschreibung schliesst der Begriff "Verbindung" ein "Salz" ein, soweit es der Kontext nicht anders erfordert.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl" eine lineare oder verzweigtkettige Alkyleinheit mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einschliesslich beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl; und verwandte Begriffe (beispielsweise "C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy") sind entsprechend zu konstruieren.
  • Der Begriff "Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen" bezeichnet eine lineare oder verzweigtkettige Alkyleinheit mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und darüber hinaus einer Doppelbindung mit gegebenenfalls entweder E- oder Z-Stereochemie. Dieser Begriff würde beispielsweise Vinyl, 1-Propenyl, 1- und 2-Butenyl und 2-Methyl-2-propenyl einschliessen.
  • Der Begriff "Cycloalkyl" bezeichnet eine gesättigte alicyclische Einheit mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und schliesst beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ein.
  • Der Begriff "Cycloalkenyl" bezeichnet eine ungesättigte alicyclische Einheit mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und schliesst beispielsweise Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl ein.
  • Der Begriff "substituiertes acyclisches Amin" bezeichnet eine Gruppe -N(RA)RB, worin RA und RB jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe darstellen, mit der Massgabe, dass mindestens eine Gruppe aus RA und RB eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe darstellt.
  • Der Begriff "heterocyclische Base" bezeichnet eine Gruppe der allgemeinen Formel (II)
  • welche einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring mit oder ohne einem zusätzlichen Heteroatom (wie beispielsweise Stickstoff und/oder Schwefel und/oder Sauerstoff) darstellt, der an einen Benzolring anelliert sein kann, beispielsweise Pyridyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl. Bevorzugte heterocyclische Basen schliessen Pyridyl, Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl ein.
  • Der Begriff "Heterocyclylthiomethyl" bezeichnet eine Methylgruppe, die mit einer heterocyclischen Thiolgruppe substituiert ist, beispielsweise Pyridin-2-thiol, Pyridin- 4-thiol, Thiophen-2-thiol oder Pyrimidin-2-thiol.
  • Der Begriff "substituiert", wie er bei einem Phenyl- oder anderen aromatischen Ring angewandt wird, bedeutet substituiert mit bis zu 4 Substituenten, welche jeweils unabhängig C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Thiol, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthiol, Amino, Halogen (einschliesslich Fluor, Chlor, Brom und Iod), Trifluormethyl oder Nitro sein können.
  • Der Begriff "Aminosäure-Seitenkette" bedeutet eine charakteristische Seitenkette, die an die -CH(NH&sub2;) (COOH) Einheit in den folgenden R- oder S-Aminosäuren gebunden ist: Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Serin, Threonin, Cystein, Methionin, Asparagin, Glutamin, Lysin, Histidin, Arginin, Glutaminsäure und Asparaginsäure.
  • Es gibt verschiedene chirale Zentren in den erfindungsgemässen Verbindungen aufgrund des Vorliegens von asymmetrischen Kohlenstoffatomen. Das Vorliegen von verschiedenen asymmetrischen Kohlenstoffatomen lässt eine Reihe von Diastereomeren mit jeweils R- oder S-Stereochemie an jedem chiralen Zentrum entstehen. Die allgemeine Formel (I) und, wo angebracht, alle weiteren Formeln in dieser Beschreibung, sind so zu verstehen, dass sie alle solchen Stereoisomere und Mischungen (beispielsweise racemische Mischungen) davon einschliessen. Verbindungen, in denen das chirale Zentrum, das an den Substituenten R³ anschliesst, die S-Stereochexnie hat, sind bevorzugt.
  • Weitere oder andere bevorzugte Verbindungen schliessen solche ein, in denen unabhängig oder in beliebiger Kombination:
  • R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- (wie z.B. Methyl-), Phenylthiomethyl- oder Heterocyclylthiomethyl- (wie beispielsweise Thiophenylthiomethyl)-Gruppe darstellt;
  • R² eine C&sub3;&submin;&sub6;-Alkyl- (beispielsweise Isobutyl- oder n-Pentyl)-Gruppe darstellt;
  • R³ eine Benzyl, 4-(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkoxyphenylmethyl- oder Benzyloxybenzylgruppe darstellt;
  • R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellt;
  • n den Wert 1, 2 oder 3 hat; und/oder
  • A eine Morpholinyl- (z.B. 4-Morpholinyl-), Piperidinyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridyl- oder -Pyrrolidinylgruppe darstellt.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen schliessen ein:
  • 1. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N-[1-(2-aminoethyl)-2(RS)-(1-methylpyrrolidin)]amid,
  • 2. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N-[1-(2-aminoethyl)-Piperidin)amid,
  • 3. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N-[1-(2-aminoethyl)-pyrrolidin]amid,
  • 4. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N-(1-(3-aminopropyl)-2(RS)-methylpiperidin]amid,
  • 5. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N-[2-(2-aminoethyl)-1-methylpyrrol]amid,
  • 6. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N-(3-aminomethylpyridin)amid,
  • 7. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N-(2-aminomethylpyridin)amid,
  • 8. [4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsuccinyl]-L- phenylalanin-N-(4-aminomethylpyridin)amid,
  • 9. [4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsuccinyl]-L- phenylalanin-N-(1-(3-aminopropyl)-imdazole)amid,
  • 10. [4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsuccinyl]-L- phenylalanin-N-(2-aminomethylbenzimdazol)amid,
  • 11. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methyl-succinyl]-L- phenylalanin-N-[4-(2-aminoethyl)-morpholin]amid,
  • 12. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N-[4-(2-aminoethyl)-morpholin]amid,
  • 13. [4-(N-Hydroxyamino)-2(R,S)isobutylsuccinyl]-L- phenylalanin-N-[2-(2-aminoethyl)-pyridin]amid,
  • 14. [4-(N-Hydroxyamino)-2(R,S)-isobutylsuccinyl)-L- phenylalanin-N-[4-(2-aminopropyl)-morpholin)amid,
  • 15. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N-(3-aminomethylpyridin)amid-hydrochlorid,
  • 16. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L- phenylalanin-N-[4-(2-aminoethyl)morpholin]amid- hydrochlorid,
  • 17. [4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsuccinyl]-L- phenylalanin-N-(4-aminomethylpyridin)amid- hydrochlorid,
  • 18. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methyl-succinyl]-L- phenylalanin-N-[4-(2-aminoethyl)-morpholin]amid- hydrochlorid und
  • 19. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methyl-succinyl]-L- phenylalanin-N-[4-(2-aminoethyl)-morpholin]amid- Natriumsalz,
  • 20. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-l-phenylalanin-N-[1-(3-aminopropyl)-imidazol]amid,
  • 21. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-l-phenylalanin-N-[2-(3-aminopropyl)-pyridin]amid,
  • 22. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-l-phenylalanin-N-[2-aminoethyl)-N,N-diethylamin]amid,
  • 23. [4- (N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methyl-succinyl]-l- phenylalanin-N-[3-aminomethyl-pyridin]amid,
  • 24. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methyl-succinyl]-l- phenylalanin-N-[4-aminomethyl-pyridin)amid,
  • 25. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methyl-succinyl]-l- phenylalanin-N-[2-aminomethyl-pyridin]amid,
  • 26. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methyl-succinyl]-l- phenylalanin-N-[2-(2-aminoethyl)-pyridin]amid,
  • 27. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl)-l-phenylalanin-N-[2-(2-aminoethyl)-pyridin]amid-hydrochlorid,
  • 28. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-l-phenylalanin-N-[4-aminomethyl-pyridin]amid-hydrochlorid,
  • 29. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl)-l-phenylalanin-N-[2-aminomethyl-pyridin]amid-hydrochlorid,
  • 30. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-l-phenyl alanin-N-[2-(3-aminopropyl)-pyridin]amid-hydrochlorid,
  • 31. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methyl-succinyl]-l- phenylalanin-N-[3-aminomethyl-pyridin]amid- hydrochlorid,
  • 32. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methyl-succinyl]-l- phenylalanin-N-[2-(2-aminoethyl)-pyridin)amid- hydrochlorid,
  • 33. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methyl-succinyl]-l- phenylalanin-N-[2-aminomethyl-pyridin]amid- hydrochlorid,
  • 34. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methyl-succinyl]-l- phenylalanin-N-[4-aminomethyl-pyridin]amid- Natriumsalz,
  • 35. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methyl-succinyl]-l- phenylalanin-N-[2-(2-aminoethyl)-pyridin)amid- Natriumsalz,
  • 36. [4-(N-Hydroxyamino) 2R-isobutyl-3S-methyl-succinyl)-l- phenylalanin-N-[3-aminomethyl-pyridin]amid- Natriumsalz,
  • 37. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-l-phenylalanin-N-[2-(3-aminopropyl)-pyridin]amid-Natriumsalz,
  • 38. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(phenylthiomethyl)succinyl]-L-phenylalanin-N-(2-methylpyridyl)- amid
  • und gegebenenfalls deren freie Basen, freie Säuren und Salze. Verbindungen 6. und 11. sind besonders bevorzugt aufgrund ihrer guten Collagenase-inhibierenden und Protoglycanase-inhibierenden Wirkungen, und Verbindung 6. ist am stärksten bevorzugt.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach einem beliebigen bekannten Verfahren des Standes der Technik und/oder durch das folgende Verfahren, das selbst einen Teil der Erfindung bildet, hergestellt werden.
  • Gemäss einem zweiten Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie oben definiert, zur Verfügung gestellt, das umfasst:
  • (a) Entfernung von Schutzgruppen (beispielsweise durch Hydrierung) von einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
  • worin R¹, R², R³, R&sup4;, n und A wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind und Z eine Schutzgruppe, wie beispielsweise eine Benzylgruppe, darstellt; oder
  • (b) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
  • worin R¹, R², R³, R&sup4;, n und A wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, mit der Massgabe, dass R¹ ein Wasserstoffatom darstellt,
  • mit Hydroxylamin oder einem Salz davon; und
  • (c) wahlweise nach Schritt (a) oder Schritt (b), Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I).
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die Sulfoxide oder Sulfone sind, können von Thiolverbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Oxidation abgeleitet werden. Alternativ können Thiole der allgemeinen Formeln (III) oder (IV) oxidiert werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die Disulfide sind (d.h. Verbindungen, in denen R¹ SRx darstellt), können aus Thiolverbindungen der allgemeinen Formel (I) durch milde Oxidation mit beispielsweise Iod in Methanol erhalten werden.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) kann durch Kupplung, beispielsweise mittels herkömmlicher Kupplungstechniken, einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einem O-geschützten (beispielsweise Benzyl-) Hydroxylamin oder durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V):
  • worin R¹, R² und R³ wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind und Z eine Schutzgruppe, wie beispielsweise Benzyl, darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
  • NHR&sup4;(CH&sub2;)nA (VI)
  • erhalten werden.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) kann durch Hydrolyse in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Natriumhydroxid, einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
  • hergestellt werden, wobei R¹, R² und R³ wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, mit der Massgabe, dass R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, R&sup6; eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy-, Benzyloxy- oder substituierte (z.B. 4-Nitro-) Benzyloxygruppe darstellt, und Z eine Schutzgruppe darstellt.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) kann durch Kupplung, beispielsweise mittels herkömmlicher Kupplungstechniken, einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) mit einem O-geschützten (beispielsweise Benzyl-) Hydroxylamin
  • hergestellt werden, worin R¹, R² und R³ wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind und R&sup6; eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy-, Benzyloxy- oder substituierte Benzyloxygruppe darstellt.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) kann durch Hydrierung und (z.B. thermische) Decarboxylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) hergestellt werden
  • worin R¹, R² und R³ wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, R&sup5; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Benzylgruppe darstellt, R&sup6; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Benzyloxy- oder substituierte Benzyloxygruppe darstellt, und R&sup7; eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe darstellt.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX) kann durch Umsetzung einer substituierten Säure der allgemeinen Formel (X)
  • worin R¹ und R² wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, R&sup5; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Benzylgruppe darstellt und R&sup7; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe darstellt, mit einem Aminosäurederivat der allgemeinen Formel (XI)
  • worin R³ wie in der allgemeinen Formel (I) definiert ist und R&sup6; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Benzyloxy- oder substituierte Benzyloxygruppe darstellt, hergestellt werden.
  • Alternativ kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) durch Entfernung der Estergruppen (beispielsweise durch Hydrolyse unter Säure- oder Basekatalyse) einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII)
  • hergestellt werden, worin R¹, R², R³, R&sup4;, n und A wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind und R&sup5; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Benzylgruppe darstellt.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (XII) kann auf analoge Weise wie eine Verbindung der Formel (IX) hergestellt werden, indem man eine substituierte Säure der allgemeinen Formel (XIII)
  • worin R¹ und R² wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind und R&sup5; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Benzylgruppe darstellt, mit einem Aminosäurederivat der allgemeinen Formel (XIV)
  • worin R³, R&sup4;, n und A wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, umsetzt.
  • In einer weiteren Synthesevariante kann eine Verbindung der allgemeinen wie oben definierten Formel (X) in der R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XV)
  • umgesetzt werden, wobei R², R³, R&sup4;, n und A wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, R&sup5; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Benzylgruppe darstellt und R&sup7; eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe darstellt.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (XV), in der R&sup5; Benzyl und R¹ Benzyloxycarbonyl darstellt, kann zur Malonsäure hydriert werden; dann ergibt eine Behandlung mit wässrigem Formaldehyd und Piperidin eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVI):
  • worin R², R³, R&sup4;, n und A wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI) ergeben durch Behandlung mit den geeigneten Thiolen die Säuren der allgemeinen Formel (IV), in denen R¹ ein substituiertes Thiomethylderivat ist. Thiomethylderivate können gegebenenfalls zu Sulfoxiden und Sulfonen oxidiert werden.
  • Die Ausgangsstoffe (Verbindungen der allgemeinen Formeln (IX), (X), (XIII) und (XIV)) und oben beschriebenen Reagentien sind entweder im Handel erhältlich oder können durch herkömmliche Verfahren aus im Handel erhältlichen Substanzen hergestellt werden. Beispielsweise kann, wenn R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, die substituierte Säure der allgemeinen Formel (XIII) durch Umsetzung eines Aldehyds (XVII)
  • R&sup9;CHO (XVII)
  • worin R&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub5;- Alkenyl-, Phenyl(C&sub1;&submin;&sub5;)alkyl-, Cycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub5;)alkyl- oder Cycloalkenyl(C&sub1;&submin;&sub5;)alkylgruppe darstellt, mit einem Bernsteinsäurederivat der allgemeinen Formel (XVIII)
  • worin R&sup5; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Benzylgruppe darstellt, unter Basekatalyse hergestellt werden, wodurch eine Mischung der Säuren der allgemeinen Formeln (XIXa) und (XIXb) entsteht:
  • welche durch Hydrierung, Veresterung und Hydrolyse in die Säuren der allgemeinen Formel (XIII) umgewandelt werden kann.
  • Alternativ kann ein Ester der allgemeinen Formel (XX) mit einem esterstabilisierten Phosphoran der allgemeinen Formel (XXI) umgesetzt werden
  • was eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXI) ergibt
  • worin R&sup5; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe darstellt, welche weiter durch Hydrierung in die Säuren der allgemeinen Formel (XIII) umgewandelt werden kann.
  • Darüber hinaus können die substituierten Ester durch Umsetzung eines Esters der allgemeinen Formel (XXIII)
  • worin Y Halo darstellt und R&sup5; wie oben definiert ist und R¹&sup0; entweder R¹ oder R², wie oben definiert, ist, mit einem Malonatderivat der allgemeinen Formel (XXIV):
  • worin R¹¹ R² oder R¹, wie oben definiert, ist, umgesetzt wird, und die Alternative zu diesem Substituenten im Haloester eingesetzt wird.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und (IV) sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Gemäss einem dritten Aspekt der Erfindung wird daher eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) zur Verfügung gestellt. Gemäss einem vierten Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zur Verfügung gestellt.
  • Wie oben erwähnt, sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendbar in der Human- oder Veterinärmedizin, da sie aktive Inhibitoren von Metalloproteinasen sind, die am Abbau von Geweben beteiligt sind.
  • Gemäss einem fünften Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, insbesondere bei der Kontrolle (womit Behandlung oder Prophylaxe gemeint ist) einer Krankheit, die mit Gewebeabbau verbunden ist, insbesondere rheumatoider Arthritis, und/oder bei der Förderung der Wundheilung zur Verfügung gestellt.
  • Nach einem sechsten Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bei der Herstellung eines Mittels zur Kontrolle einer Krankheit, die mit Gewebeabbau verbunden ist, insbesondere der rheumatoiden Arthritis, und/oder bei der Förderung der Wundheilung zur Verfügung gestellt. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können daher in einem Verfahren der Behandlung einer Krankheit, die mit Gewebeabbau verbunden ist, insbesondere der rheumatoiden Arthritis, und/oder einem Verfahren der Förderung der Wundheilung verwendet werden, wobei das Verfahren in jedem Fall die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) an einen menschlichen oder tierischen Patienten umfasst.
  • Die Potenz von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Wirkung als Inhibitoren der Collagenase (eine Metalloprotease, die am Gewebeabbau beteiligt ist) wurde nach dem Verfahren von Cawston and Barrett (Anal. Biochem. 99, 340-345, 1979) bestimmt, und ihre Potenz, als Inhibitoren von Stromelysin zu wirken, wurde unter Verwendung des Verfahrens von Cawston et al (Biochem. J. 195, 159-165, 1981) bestimmt, wobei beide Techniken vollständiger in den Beispielen beschrieben werden und, soweit es gesetzlich erlaubt ist, hier als Referenz eingeschlossen werden.
  • Gemäss einem siebten Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische oder veterinärmedizinische Formulierung zur Verfügung gestellt, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und einen pharmazeutisch und/oder veterinärmedizinisch annehmbaren Träger umfasst. Eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann in Verbindung mit einem oder mehreren nicht-toxischen pharmazeutisch und/oder veterinärmedizinisch annehmbaren Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen und gewünschtenfalls mit weiteren Wirkstoffen vorliegen.
  • Gemäss einem achten Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Formulierung gemäss dem siebten Aspekt zur Verfügung gestellt, wobei das Verfahren die Mischung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) und eines pharmazeutisch und/oder veterinärmedizinisch annehmbaren Trägers umfasst.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können zur Verabreichung auf einem beliebigen Weg formuliert werden, und dies würde von der behandelten Krankheit abhängen. Sie können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Pastillen, flüssigen oder Gel-Zubereitungen, wie beispielsweise oralen, topischen oder sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.
  • Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können in Dosierungseinheiten-Darreichungsform vorliegen und herkömmliche Träger, wie z.B. Bindemittel, beispielsweise Sirup, Acacia, Gelatine, Sorbit, Tragacanth oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Tablettenschmiermittel, beispielsweise Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol oder Silika;
  • Tablettensprengmittel, beispielsweise Kartoffelstärke; oder annehmbare Benetzungsmittel, wie beispielsweise Natriumlaurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können nach in der normalen pharmazeutischen Praxis bekannten Verfahren überzogen werden.
  • Orale flüssige Zubereitungen können in Form von beispielsweise wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als trockenes Produkt zur Wiederherstellung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Flüssigträger vor der Verwendung dargereicht werden. Solche Flüssigzubereitungen können herkömmliche Zusatzstoffe, wie Suspendiermittel, beispielsweise Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Glucosesirup, Gelatine, hydrierte essbare Fette; Emulgiermittel, beispielsweise Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Acacia; nicht-wässrige Flüssigträger (welche essbare Öle einschliessen können), beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, Ölester, beispielsweise mit Glycerin, Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsstoffe, beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und gewünschtenfalls herkömmliche Aroma- oder Farbstoffe enthalten.
  • Die in der oralen Verabreichung eingesetzte Dosierungseinheit kann von etwa 1 bis 250 mg, vorzugsweise etwa 25 bis 250 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthalten. Eine geeignete Tagesdosis für ein Säugetier kann in weitem Umfang in Abhängigkeit vom Leiden des Patienten variieren und wird im Ende vom Urteil des Arztes oder Tierarztes abhängen. Jedoch kann eine Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) von etwa 0,1 bis 300 mg/kg Körpergewicht, insbesondere von etwa 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht, geeignet sein.
  • Zur topischen Applikation auf die Haut kann die Droge zu einer Creme, Lotion oder Salbe verarbeitet werden. Creme- oder Salbenformulierungen, die für die Droge verwendet werden können, sind herkömmliche Formulierungen des Standes der Technik, wie sie beispielsweise in Standardlehrbüchern für Pharmazeutika, z.B. der British Pharmacopoeia, beschrieben sind.
  • Für topische Verabreichungen in das Auge kann das Arzneimittel zu einer Lösung oder Suspesnion in einem geeigneten sterilen wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigträger hergerichtet werden. Zusatzstoffe, beispielsweise Puffer, wie Natriummetabisulfit oder Dinatriumedeat; Konservierungsstoffe, einschliesslich bakterizide und fungizide Mittel, wie beispielsweise Phenylquecksilberacetat oder -nitrat, Benzalkoniumchlorid oder Chlorhexidin, und Verdickungsmittel, wie beispielsweise Hypromellose, können ebenfalls eingeschlossen werden.
  • Die zur topischen Verabreichung eingesetzte Dosierung wird natürlich von der Grösse der zu behandelnden Fläche abhängen. Für die Augen wird jede Dosis jeweils typischerweise im Bereich von 10 bis 100 mg Verbindung der allgemeinen Formel (I) liegen.
  • Der Wirkstoff kann auch parenteral in einem sterilen Medium verabreicht werden. Das Arzneimittel kann in Abhängigkeit vom verwendeten Flüssigträger und der eingesetzten Konzentration entweder im Träger suspendiert oder gelöst sein. Vorteilhafterweise können Hilfsstoffe, wie beispielsweise ein Lokalanästhetikum, ein Konservierungsstoff und Pufferstoffe, im Flüssigträger gelöst werden.
  • Zur Verwendung bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis können die erfindungsgemässen Verbindungen auf oralem Weg oder durch intraartikuläre Injektion in das befallene Gelenk verabreicht werden. Die Tagesdosis für ein 70 kg schweres Säugetier wird im Bereich von 10 mg bis 1 g einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) liegen.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, sollen aber ihren Umfang in keiner Weise beschränken. Die folgenden Abkürzungen wurden in den Beispielen verwendet:
  • DCC - Dicyclohexylcarbodiimid
  • DCM - Dichlormethan
  • DCU - Dicyclohexylharnstoff
  • DIPE - Diisopropylether
  • DMF - N,N-Dimethylformamid
  • HOBT - Hydroxybenztriazol
  • NMM - N-Methylmorpholin
  • TFA - Trifluoressigsäure
  • THF - Tetrahydrofuran
  • WSCDI - N-(Dimethylaminoethyl)-N'-ethylcarbodiimid
    • BEISPIEL 1 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N- [(2-aminoethyl)-2(RS)-(1-methylpyrrolidin)]amid: (a) [4-Benzyloxy-3-benzyloxycarbonyl-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalaninmethylester:
  • Benzyl-(2-benzyloxycarbonyl-5-methyl-3R-tert-butoxycarbonyl)-hexanoat (52 g, 115 mMol) wurde bei Raumtemperatur mit 5 % Wasser in TFA (250 ml) 1,5 Stunden gerührt. Danach wurde das TFA unter reduziertem Druck abgezogen und dann der Rückstand mit Toluol azeotrop destilliert (3 x 250 ml).
  • Die rohe Säure aus dieser Reaktion wurde in DCM/DMF (4:1) gelöst, dann wurden HOBT (16 g, 118 mMol), NMM (12 g, 118 mMol) und WSCDI (22 g, 115 mMol) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 20 Minuten wurde ein weiteres Äquivalent NMM (12 g, 118 mMol) zugegeben, gefolgt von L-Phenylalaninmethylester-hydrochlorid (23 g, 107 mMol). Die Lösung wurde über Nacht gerührt und dann unter Vakuum konzentriert. Der ölige Rückstand wurde in DCM gelöst, dann mit 10 % Zitronensäure (2 x 250 ml), mit 10 % Natriumhydrogencarbonat (2 x 250 ml) und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert, dann das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, was die Titelverbindung als Öl ergab (50,9 g 79 %).
  • δH (250 MHz, CDCl&sub3;): 7,39-7,11 (15H, m), 5,19 (2H, d, J=5Hz), 5,11 (2H, d, J=5Hz), 3,15-2,90 (2H, ABX), 0,79 (3H, d, J=6Hz) und 0,77 (3H, d, J=6Hz).
    • (b) (Hydroxy-2R-isobutylsuccinyl)-L-phenylalaninmethylester:
  • Das Produkt von oben (50,9 g, 91 mMol) wurde in Ethanol (100 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Aktivkohlepellets 1 Stunde gerührt. 10 % Palladium-auf- Kohle (20 g) in Ethylacetat wurden in der ethanolischen Lösung aufgeschlämmt. Cyclohexen (20 ml) in Ethanol (100 ml) wurde zugegeben und die Mischung 5 Stunden auf Rückfluss gebracht. Die Reaktionsmischung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert, dann die Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, so dass ein gelbes Öl verblieb (29,8 g). Dieses Öl wurde in Xylol (500 ml) aufgenommen und 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das Xylol wurde unter reduziertem Druck entfernt, so dass das Rohmaterial als Öl zurückblieb (26,5 g).
    • (c) [4-(N-Benzyloxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L- phenylalaninmethylester:
  • Die rohe Säure (26,5 g, 79 mMol) wurde in DCM/DMF (4:1, 500 ml) gelöst, dann wurden NMM (9,6 g, 95 mMol), HOBT (12,8 g, 95 mMol) und WSCDI (18,2 g, 95 mMol) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt, bis DC die vollständige Umwandlung in den aktivierten Ester anzeigte (etwa 10 Minuten). Zu dieser Lösung, die den aktiven Ester enthielt, wurde Benzylhydroxylamin-hydrochlorid (15,2 g, 95 mMol) und ein weiteres Äquivalent NMM (9,6 g, 95 mMol) in der Lösungsmittelmischung (80 ml) zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde DCM (250 ml) zugegeben, dann die Mischung mit Zitronensäure (2 x 250 ml), 10 % Natriumhydrogencarbonat-Lösung (2 x 250 ml) und Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen und dann schliesslich über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, was ein Öl (27,2 g) ergab, das durch Säulenchromatografie unter Verwendung von Ether als Eluierungsmittel gereinigt wurde, was die Titelverbindung ergab (11 g, 23,7 mMol, 30 %).
  • δH (250 MHz, CDCl&sub3;) : 7,47-7,09 (10H, m), 4,88 (2H, s) 3,11 (2H, d, J=6Hz) und 0,87 (6H, m)
    • (d) [4-(N-Benzyloxyamino)-2R-butylsuccinyl]-L- phenylalanin:
  • [4-(N-Benzyloxyamino)-2R-isobutylsuccinyl)-L-phenylalaninmethylester (9,5 g, 21 mMol) wurde in Methanol gelöst und Lithiumhydroxid-Lösung (0,5 N, 84 ml, 42 mMol) unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Als die Reaktion vollständig war, wie durch DC beurteilt wurde, wurde das Methanol durch Abdampfen entfernt und die verbleibende wässrige Phase mit Zitronensäure auf pH 1 angesäuert. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, während das Filtrat mit DCM (500 ml) extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet wurde. Entfernung des Lösungsmittels aus der organischen Phase hinterliess ein Öl (5,38 g), das aus Diisopropylether und Methanol umkristallisiert werden konnte, was ein Material ergab, das identisch mit dem Feststoff war, der während der Ansäuerung ausfiel. Diese zwei Chargen wurden vereinigt, so dass sich die Titelverbindung ergab (6,40 g, 15 mMol, 71 %).
  • Schmelzpunkt: 161-162ºC
  • νmax (KBr): 3300, 3020, 2980, 1710, 1650, 1630, 1550, 1265, 740, und 700 cm&supmin;¹
  • δH (250 MHz, CDCl&sub3;/D&sub6;-DMSO) : 7,36-7,18 (10H, m), 4,77 (2H, s), 3,14-2,91 (2H, ABX), 2,06-2,00 (2H, ABX), 1,50 (2H, bm) und 0,87-0,80 (6H, m)
  • δC (62,9 MHz, D&sub6;-DMSO): 174,1, 173,1, 167,7, 137,9, 129,2- 126,4, 76,9, 53,3, 40,7, 39,9, 36,8, 35,8, 25,3, 23,5 und 22,1
    • (e) [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L- phenylalanin-N-[(2-aminoethyl)-2(RS)-(1- methylpyrrolidin)]-amid
  • [4-(N-Benzyloxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin (200 mg, 0,47 mMol) wurde in THF (6 ml) gelöst und in Eis gekühlt. Triethylamin (52 mg, 0,522 mMol) wurde zusammen mit Ethylchloroformiat (50 mg, 0,47 mMol) zugegeben und nach 10 Minuten wurde 2-(2-Aminoethyl)-N-methylpyrrolidin (67 mg, 0,522 mMol) in THF (1 ml) zugegeben. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt, dann mit Natriumhydrogencarbonat- Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck ergab das rohe Benzylhydroxamat (220 mg, 0,41 mMol).
  • Das obige Rohmaterial wurde in Cyclohexen/Ethanol (10 % Lösung, 5 ml) gelöst, 10 % Palladium-auf-Kohle (50 mg) wurden zugegeben und dann die Mischung unter Rückfluss gehalten, bis das Ausgangsmaterial gemäss DC verschwunden war (ca. 30 Minuten). Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, so dass ein Öl verblieb, das durch Zugabe von Hexan kristallisiert werden konnte. Das gewünschte Produkt (150 mg, 0,34 mMol, 72 %) wurde durch Filtration gesammelt.
  • Schmelzpunkt: 156-158ºC
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub4; 1/2H&sub2;O:
  • Gefordert: C 63,27 H 8,63 N 12,30
  • Gefunden: C 63,28 H 8,53 N 12,03
  • νmax (KBr): 3300, 2950, 1650, 1550, und 700 cm&supmin;¹
  • δH (250 MHz, CDCl&sub3;): 7,19 (5H, m), 4,41 (1H, bm), 2,99 (2H, m), 2,01 (4H, m), 1,61 (4H, m), 1,30 (4H, m), und 0,72 (6H, m)
    • BEISPIEL 2 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N- [1-(2-aminoethyl)-piperidin)amid:
  • Unter Verwendung des in Beispiel 1(e) beschriebenen Verfahrens wurde [4-(N-Benzyloxyamino)-2R- isobutylsuccinyl)-L-phenylalanin (200 mg, 0,47 mMol) mit 1-(2-Aminoethyl)-piperidin (67 mg, 0,522 mMol) gekuppelt und dann das Produkt zur Bildung der Titelverbindung (66 mg, 0,15 mMol, 31 %) hydriert.
  • Schmelzpunkt: 154-156ºC (DCM/Hexan)
  • νmax (KBr): 3300, 2950, 1640, 700 cm&supmin;¹
  • δH (250 MHz, CDCl&sub3;/D&sub6;-DMSO): 7,2 (5H, s), 3,2 (1H, bm), 2,4 (5H, bm), 1,6 (3H, bd), 0,85 (6H, m)
    • BEISPIEL 3 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N- [1-(2-aminoethyl)pyrrolidin]amid:
  • Unter Verwendung des in Beispiel 1(e) beschriebenen Verfahrens wurde [4-(N-Benzyloxyamino)-2R- isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin (200 mg, 0,47 mMol) mit 1-(2-Aminoethyl)-pyrrolidin (117 mg, 0,75 mMol) und dann das Produkt unter Bildung der Titelverbindung hydriert.
  • Schmelzpunkt: 105-110ºC
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub4; 0,4H&sub2;O
  • Gefordert: C 62,82 H 8,43 N 12,74
  • Gefunden: C 63,09 H 8,18 N 12,23
  • δH (250 MHz, D&sub6;-DMSO): 8,14 (1H, d, J=8Hz, CON CH), 7,78 (1H, t, J=5Hz, N CH&sub2;), 7,20 (5H, m, aromatisches H), 4,42 (1H, m, PhCH&sub2;C ), 3,10-2,62 (7H, m, NHC &sub2;CH&sub2;, PhC &sub2; und C C &sub2;CO), 2,44-2,32 (6H, m, C &sub2;CH&sub2;CH&sub2;C &sub2; und NHCH&sub2;C &sub2;N), 1,62 (4H, m, CH&sub2;C &sub2;C &sub2;CH&sub2;), 1,30 (2H, m, CHC &sub2;CH), 0,98 (1H, m, (CH&sub3;)&sub2;C ), 0,74 und 0,78 (6H, 2xd, J=6Hz, (C &sub3;)&sub2;CH).
    • BEISPIEL 4 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl)-L-phenylalanin-N- [1-(3-aminopropyl)-2(RS)-methylpiperidin]amid:
  • Unter Verwendung des in Beispiel 1(e) beschriebenen Verfahrens wurde [4-(N-Benzyloxyamino)-2R- isobutylsuccinyl]--phenylalanin (200 mg, 0,47 mMol) mit 1-(2-Aminoethyl)-2-methylpiperidin (70 mg, 0,75 mMol) und dann das Produkt unter Bildung der Titelverbindung hydriert.
  • Schmelzpunkt 119-124ºC
  • δH (250 MHz, D&sub6;-DMSO): 8,10 (1H, d, J= 8Hz, CONHCH), 7,88 (5H, m, aromatisches H), 4,38 (1H, m, PhCH&sub2;C ), 3,10-2,58 (7H, m, NHC &sub2;, PhC &sub2; und COC &sub2;CHCO), 2,42-2,22 (5H, m, NC CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2; und NHCH&sub2;CH&sub2;C &sub2;N), 2,12-1,34 (8H, m, NCHC &sub2;C &sub2;C &sub2;CH&sub2; und NHCH&sub2;C &sub2;CH&sub2;N), 1,24-1,16 (2H, m, CHC &sub2;CH), 1,00 (3H, d, J=4Hz, C &sub3;CHN) und 0,96-0,62 (7H, m, (CH&sub3;)&sub2;CH).
    • BEISPIEL 5 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N- [2-(2-aminoethyl)-1-methylpyrrol]amid: (a) Phenylalanin-N-[2-(2-aminoethyl)-1- methylpyrrol]amid:
  • Zu einer Lösung von N-(Benzyloxycarbonyl)-phenylalanin (8,00 g, 26,7 mMol), 2-(2-Aminoethyl)-1-methylpyrrol (3,65 g, 29,4 mMol), HOBT (3,98 g, 29,4 mMol) und NMM (2,97 g, 29,4 mMol) in DMF, das auf 0ºC gekühlt wurde, wurde eine Lösung von DCC (6,07 g, 29,4 mMol) in THF zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, liess man die Reaktion bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck abgezogen und der resultierende Feststoff in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser, 10 %-iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels ergab das rohe Benzyloxy-geschützte Material, das in das freie Amin umgewandelt wurde, indem man es in Ethanol/Cyclohexen (10 % Lösung, 150 ml) löste, 10 % Palladium-auf-Kohle zugab und 2 Stunden refluxierte. Diese Mischung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert, das Ethanol unter reduziertem Druck entfernt, der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit Zitronensäure extrahiert. Basischmachen der wässrigen Schicht auf pH 12 mit Natronlauge schloss sich an die Extraktion mit Ethylacetat an, so dass die Titelverbindung erhalten wurde (4,11 g, 15 mMol, 57 %).
  • δH (250 MHz, CDCl&sub3;): 7,45-7,20 (7H, m, NH&sub2; + aromatisches H), 6,57 (1H, d, J= 3Hz), 6,06 (1H, d, J= 4Hz), 5,89 (1H, m), 3,50 (5H, m), 3,28 (1H, m), 2,71 (2H, m) und 1,26 (2H, t, J= 7Hz)
    • (b) [4-Benzyloxy-3-benzyloxycarbonyl-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N-[2-(2-aminoethyl) 1-methylpyrrol]amid:
  • Zu einer Lösung von Phenylalanin-N-[2-(2-aminoethyl)-1- methylpyrrol]amid (2,00 g, 7,4 mMol), 4-tert-Butyl-2R- isobutylsuccinat (3,23 g, 8,1 mMol), HOBT (1,09 g, 8,1 mMol) und NMM (1,82 g, 8,1 mMol) in DMF, das auf 0ºC gekühlt war, wurde DCC (1,67 g, 81, mMol) in THF gegeben. Die resultierende Mischung liess man auf Raumtemperatur aufwärmen und setzte das Rühren 72 Stunden fort. Der ausgefällte DCU wurde durch Filtration gesammelt und dann die Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Das verbleibende Öl wurde in Ethylacetat gelöst, mit 10 % Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck ergab das Rohprodukt (5,48 g) als Öl. Dieses Material wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung von 40 % Ethylacetat in Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, was das gewünschte Isomer ergab (1,45 g, 2,2 mMol, 30 %) das vollständig vom [4-Benzyloxy-3-benzyloxycarbonyl-2S- isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N-[2-(2-aminoethyl)-1- methylpyrrol]amid-Isomer getrennt war (1,04 g, 1,6 mMol, 22 %).
  • δH (250 MHz, CDCl&sub3;): 7,27 (10H, m, aromatisches H), 7,19 (5H, m), 6,54 (1H, m), 6,02 (1H, t, J=3Hz), 5,17-5,01 (3H, m), 3,56 (3H, s), 3,31 (1H, m), 2,74 (2H, m), 1,68 (1H, bm), 0,97-0,74 (3H, bm), 1,65 (3H, d, J=6Hz) und 1,60 (3H, d, J=6Hz)
    • (c) [4-Hydroxy-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin- N-[2-(2-aminoethyl)-1-methylpyrrol]amid:
  • [4-Benzyloxy-3-benzyloxycarbonyl-2R-isobutylsuccinyl]-L- phenylalanin-N-[2-(2-aminoethyl)-1-methylpyrrol)amid (1,45 g, 2,3 mMol) wurde gelöst in Ethanol/Cyclohexen (10 % Lösung), 10 % Palladium-auf-Kohle (0,14 g) zugegeben und die Mischung 2 Stunden refluxiert. Nach dieser Zeit wies DC auf das vollständige Aufbrauchen des Ausgangsmaterials hin; somit wurde die Reaktion abgekühlt, durch Celite filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das resultierende Öl wurde in Toluol aufgenommen und 2 Stunden refluxiert, und dann ergab die Lösungsmittel-Entfernung ein Rohmaterial (1,09 g, 2,6 mMol), das ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
  • δH (250 MHz, CDCl&sub3;): 7,21 (5H, m), 6,53 (1H, m), 5,99 (1H, s), 3,57 (1H, s), 3,50 (3H, m), 3,38 (1H, bm), 2,59 (2H, m), 2,37 (3H, s), 1,54 (1H, m), 1,30 (1H, m) und 0,90 (6H, m)
    • (d) [4-(N-Benzyloxyamino)-2R-isobutylsuccinyl)-L- phenylalanin-N-[2-(2-aminoethyl)-1-methylpyrrol)amid:
  • [4-Hydroxy-2R-isobutylsuccinyl)-L-phenylalanin-N-[2-(2- aminoethyl)-1-methylpyrrol]amid (0,68 g, 1,6 mMol), Benzylhydroxylamin (0,28 g, 1,8 mMol), NMM (0,18 g, 1,8 mMol) und HOBT (0,24 g, 1,8 mMol) wurden in DMF gelöst und auf 0ºC gekühlt. DCC (0,36 g, 1,8 mMol) in THF wurden zugetropft, und als die Reaktion vollständig war, liess man die Mischung über Nacht rühren. Der ausgefällte DCU wurde durch Filtration entfernt, die Lösungsmittel vom Filtrat unter reduziertem Druck entfernt, der Rückstand in Ethylacetat (50 ml) gelöst und mit 10 % Natriumhydrogencarbonat-Lösung (2 x 50 ml), Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Entfernung des Ethylacetats ergab das Rohprodukt (1,25 g) als Öl. Eine weitere Reinigung wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung von 2 % Methanol/DCM als Eluierungsmittel erzielt, was die Titelverbindung ergab (0,71 g, 1,34 mMol, 83 %).
  • δH (250 MHz, CDCl&sub3;): 7,47-7,16 (10H, bm), 6,52 (1H, t, J=2Hz), 6,00 (1H, dd, J= 3,4Hz), 5,75 (1H, m), 4,86 (2H, 3,44 (3H, s), 3,08 (2H, d, J=7Hz), 2,50 (2H, m), 1,46 (1H, m) und 0,85 (6H, m)
    • (e) [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L- phenylalanin-N-[2-(2-aminoethyl)-1-methylpyrrol]amid:
  • [4-(N-Benzyloxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin- N-[2-(2-aminoethyl)-1-methylpyrrol]amid (0,53 g, 1,0 mMol) wurde in Cyclohexen/Ethanol (10 % Lösung, 20 ml) gelöst, 10 % Palladium-auf-Kohle (50 mg) zugegeben und dann die Mischung 1 Stunde unter Rückfluss gehalten. Der Katalysator wurde durch Filtration und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, was ein Öl hinterliess, das aus Ethanol und Diisopropylether umkristallisiert werden konnte. Das gewünschte Produkt (196 mg, 0,45 mMol, 45 %) wurde durch Filtration gesammelt.
  • Schmelzpunkt 157-158ºC
  • δH (250 MHz, CDCl&sub3;/D&sub6;-DMSO): 8,06 (2H, d, J=2Hz), 7,97 (1H, m), 7,52 (5H, m, Ph), 6,87 (1H, d, J=1,8Hz, NH), 6,28 (1H, t, J=3Hz, NH), 6,27 (1H, s, NH), 3,89 (3H, s, N-CH&sub3;), 3,70 (2H, m), 3,46 (3H, m), 2,98 (2H, m), 1,70 (2H, m), 1,43 (1H, m) und 1,20 (6H, m, 2xCH&sub3;)
  • δC (62,9 MHz, D&sub6;-DMSO): 168,8, 165,6, 162,7, 132,5, 124,5, 123,7, 122,4, 120,6, 115,7, 100,9, 100,2, 72,1, 72,8, 73,5, 49,2, 36,3, 35,6, 35,0, 34,8, 34,0, 33,2, 32,8, 31,7, 30,4, 27,9, 23,9, 20,5, 19,7, 17,4 und 16,5
    • BEISPIEL 6 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N- (3-aminomethylpyridin)amid:
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestellt, was eine Verbindung mit den folgenden Charakteristika ergab:
  • Schmelzpunkt: 184-185ºC
  • [α]D = +2,1º (c=1, MeOH)
  • νmax (KBr): 3300, 1650, 1550, und 700 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub4;:
  • Gefordert: C 64,77 H 7,09 N 13,14
  • Gefunden: C 64,51 H 7,08 N 13,21
  • δH (250 MHz, CDCl&sub3;/D&sub6;-DMSO): 8,68 (1H, bs), 8,41 (2H, m), 7,95 (1H, d, J=8Hz), 7,49 (1H, d, J=8Hz), 7,15 (5H, m, aromatisches H), 4,46 (2H, m), 4,27 (2H, d, J=6Hz), 3,09 (1H, dd, J=6, 14Hz), 2,88 (1H, dd, J=10, 14Hz), 2,12 (1H, dd, J=8, 16Hz), 1,95 (1H, dd, J=15, 6Hz), 1,30 (3H, m) und 0,70 (6H, m)
    • BEISPIEL 7 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N- (2-aminomethylpyridin)amid:
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestellt, was eine Verbindung mit den folgenden Charakteristika ergab:
  • Schmelzpunkt: 165-167ºC (Zersetzung)
  • [α]D = +1,8º (c = 0,83, MeOH)
  • νmax (KBr) : 3280, 2960, 2920, 1715, 1680 und 750 cm&supmin;¹
  • δH (250 MHz, CDCl&sub3;/D&sub6;-DMSO, 1:3): 8,46 (2H, m), 8,05 (1H, teilweise durch Lösungsmittel verdeckt), 7,64 (1H, dt, J=2,8Hz), 7,22 (7H, m), 4,56 (1H, m), 4,42 (1H, s), 4,40 (1H, s), 3,17 (1H, dd, J=5,14Hz), 2,96 (1H, dd, J=9,14Hz), 2,67 (1H, m), 2,16 (1H, dd, J=7,14Hz), 2,00 (1H, dd, J=14,7Hz), 1,37 (2H, m), 1,03 (1H, m), 0,79 (3H, d, J=6Hz) und 0,75 (3H, d, J=6Hz)
  • δC (62,9 MHz, CDCl&sub3;/D&sub6;-DMSO, 1:3): 174,2, 171,2, 167,9, 158,1, 148,4, 137,9, 136,3, 129,0, 127,9, 126,0, 121,7, 120,9, 78,7, 54,3, 44,3, 40,4, 37,0, 35,7, 25,2, 23,1 und 21,8
    • BEISPIEL 8 [4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsuccinyl]-L- phenylalanin-N-(4-aminomethylpyridin)amid:
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestellt, was eine 2:1- Isomerenmischung mit den folgenden Charakteristika ergab:
  • Schmelzpunkt: 189-192ºC (Zersetzung)
  • νmax (KBr) : 3320, 3250, 2960, 2925, 1655, 1640, 1610, 1540, 730 und 700 cm&supmin;¹
  • δH (250 MHz, D&sub6;-DMSO) schliesst ein: 10,4 (1H, bs), 7,24 (5H, m), 7,11 (2H, d, J=6Hz), 4,51 (1H, m), 4,28 (1H, s), 4,26 (1H, s), 0,76 (3H, d, J=6Hz, Hauptdiastereomer), 0,72 (3H, d, J=6Hz, Hauptdiastereomer), 0, 69 (3H, d, J=6Hz, Nebendiastereomer), 0,58 (3H, d, J=5Hz, Nebendiastereomer)
  • δC (62,9 MHz, D&sub6;-DMSO): Hauptisomer 174,2, 171,5, 167,7, 149,4, 148,4, 138,2, 129,3, 128,2, 126,4, 122,1, 54,3, 41,2, 40,5, 40,1, 37,2, 35,8, 25,3, 23,5 und 22,0 Nebenisomer 174,6, 171,7, 168,4, 149,5, 148,5, 138,6, 129,2, 128,1, 126,2, 122,2, 54,7, 41,5, 41,4, 40,9, 37,2, 36,8, 24,8, 23,6 und 21,9
    • BEISPIEL 9 [4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsuccinyl]-L- phenylalanin-N-[1-(3-aminopropyl)-imidazol]amid:
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestellt, was eine Verbindung mit den folgenden Charakteristika ergab:
  • Schmelzpunkt: 166-167ºC
  • δH (250 MHz, CDCl&sub3;): 7,35 (1H, m), 7,28-7,15 (5H, m), 7,14 (1H, m), 7,00 (1H, s), 6,88 (1H, s), 4,97 (1H, m), 4,00- 3,90 (2H, m), 3,55-3,34 (2H, m), 3,32 (1H, m), 3,14 (1H, m), 2,59 (2H, m), 2,08 (2H, m), 1,94 (2H, m), 1,52 (1H, sep. J=7Hz), 1,29 (1H, m) und 0,91-0,73 (6H, m)
  • δC (62,9 MHz, CDCl&sub3;): 179,8, 177,0, 168,7, 137,6, 137,0, 129,2, 128,6, 126,8, 118,6, 116,0, 77,6, 77,2, 76,6, 55,4, 44,5, 40,3, 38,1, 37,2, 34,6, 33,7, 30,6, 25,8, 22,8 und 21,7
    • BEISPIEL 10 [4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N-(2-aminomethylbenzimidazol)amid:
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestellt, was eine Verbindung mit den folgenden Charakteristika ergab:
  • Schmelzpunkt: 217ºC
  • [α]D = 77,4º (c=1, MeOH)
  • νmax (KBr) : 3280, 2960, 2920, 2860, 1650, 1550, 1510, 1440, 1275, 1030, 740 und 700 cm&supmin;¹
  • δH (250 MHz, CDCl&sub3;/D&sub4; Methanol): 8,4 (1H, s, NH), 7,34 (2H, m), 7,26 (1H, s), 7,05 (5H, m), 4,48 (2H, m), 3,27 (1H, dd, J=10,4Hz), 3,17 (3H, m), 2,67-2,48 (2H, m), 2,20- 1,92 (2H, m), 1,18 (1H, m), 0,73 (1H, m) und 0,52 (6H, m, (CH&sub3;)&sub2;CH)
  • δC (62,9 MHz, CDCl&sub3;/D&sub4; Methanol): 171,1, 167,4, 164,7, 143,8, 132,0, 123,4, 123,1, 121,3, 117,3, 49,3, 36,3, 35,5, 31,6, 31,4, 30,2, 19,8, 17,8 und 16,0
    • BEISPIEL 11 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-inethylsuccinyl)-L- phenylalanin-N-[4-(2-aminoethyl)-morpholino)amid: (a) Phenylalanin-N-[4-(2-aminoethyl)morpholino]amid:
  • Zu einer Lösung von N-(Benzyloxycarbonyl)-phenylalanin (29,91 g, 100 mMol) wurden 4-(2-Aminoethyl)-morpholin (14,32 g, 110 mMol), HOBT (14,86 g, 110 mMol) und NMM (11,13 g, 110 mMol) in DCM/DMF (4:1) und DCC (6,07 g, 29,4 mMol) zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, liess man die Reaktion bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Die Lösungsmittel wurden unter reduziertein Druck entfernt und der übriggebliebene Feststoff in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser, 10 %-iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die Ethylacetat-Schicht wurde dann mit 3 % Salzsäure gewaschen, die wässrige Lösung abgetrennt und auf pH 11 basisch gemacht. Diese Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, und dann ergab die Entfernung des Lösungsmittels das Amin als rohen Feststoff, der aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert wurde (44,78 g, 109 mMol, 100 %).
  • δH (250 MHz, CDCl&sub3;): 7,56 (1H, m), 7,45 (5H, m), 7,39 (5H, bs), 7,15 (1H, d, J=8Hz), 5,17 (2H, s), 4,49 (1H, q, J=7Hz), 3,75 (3H, m), 3,40 (2H, t, J=6Hz), 3,24 (1H, dd, J=5,5, 14Hz), 3,05 (1H, m) und 2,51 (4H, bs)
  • δC (62,9 MHz, CDCl&sub3;): 170,6, 136,8, 136,3, 129,4, 128,7, 128,6, 128,3, 128,1, 127,0, 77,7, 77,2, 76,6, 67,0, 66,7, 56,7, 56,4, 53,1, 39,3 und 35,5
  • Dieser Stoff wurde in das freie Amin durch Lösung in Ethanol/Cyclohexen (10 % Lösung), Zugabe von 10 % Palladiuin-auf-Kohle und 2-stündigem Kochen unter Rückfluss umgewandelt. Die Mischung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert und dann das Ethanol unter reduziertem Druck entfernt, was die Titelverbindung (19,16 g, 69 mMol, 69 %) ergab.
    • (b) [4-tert-Butoxy-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-L- phenylalanin-N-[4-(2-aminoethyl)-morpholin]amid:
  • Zu einer Lösung von Phenylalaninin-N-[4-(2- aminoethyl)morpholin]amid (19,16 g, 69 mMol), 4-tert- Butyl-2R-isobutylsuccinat (18,57 g, 76 mMol), HOBT (10,27 g, 76 mMol) und NMM (7,69 g, 76 mMol) in DMF, das auf 0ºC gekühlt wurde, wurde DCC (15,68 g, 76 mMol) in THF gegeben. Die resultierende Mischung liess man auf Raumtemperatur aufwärmen, und dann wurde das Rühren über das Wochenende fortgesetzt. Der ausgefällte DCU wurde durch Filtration gesammelt und dann die Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Das verbliebene Öl wurde in Ethylacetat gelöst, mit 10 %-iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck ergab das Rohprodukt (36,5 g) als Öl. Dieses Material wurde gereinigt und die Diastereomere durch sorgfältige Säulenchromatografie unter Verwendung von 0 bis 5 % Methanol in DCM als Eluierungsmittel getrennt, was das gewünschte Isomer leicht kontaminiert mit einem langsamer laufenden Isomer ergab (7,86 g, 15,6 mMol, 23 %).
  • δH (250 MHz, CDCl&sub3;): 7,23 (5H, m), 6,54 (1H, d, J=6,5Hz), 6,04 (1H, m), 3,60 (4H, m), 3,22-3,08 (2H, m), 2,95 (1H, m), 2,44-2,20 (8H, m), 1,71 (1H, m), 1,43 (9H, m), 1,12 (1H, m), 0,95 (2H, d, J=6Hz) und 0,83 (6H, t, J=6Hz)
    • (c) [4-(N-Benzyloxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl)-L-phenylalanin-N-[4-(2-aminoethyl)-morpholin)- amid:
  • [4-tert-Butoxy-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-L-phenylalanin-N-[4-(2-aminoethyl)-morpholin)amid (2,37 g, 4,7 mMol) wurde in 5 % Wasser in TFA (15 ml) unter Kühlen gelöst und 90 Minuten gerührt, wonach DC anzeigte, dass die Entfernung der Schutzgruppen vollständig war. Entfernung der überschüssigen TFA wurde durch azeotrope Destillation mit Xylol erreicht, wodurch man die rohe Säure erhielt, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Dieses Produkt wurde in DCM/DMF (4:1, 20 ml) aufgenommen und der pH auf 7 durch Zugabe von NMM eingestellt. Dazu wurde HOBT (0,76 g, 5,6 mMol) und NMM (0,57 g, 5,6 mMol) gegeben, und dann nach Kühlung auf 0ºC WSCDI (1,08 g, 5,6 mMol). Man liess diese Mischung bei Raumtemperatur 45 Minuten rühren, dann wurde sie in einem Eisbad gekühlt, Benzylhydroxylamin (0,90 g, 5,6 mMol) zugegeben und schliesslich über Nacht gerührt. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert und getrocknet, so dass man die Titelverbindung als Einzelisomer erhielt (1,62 g, 2,9 mMol, 52 %).
  • δH (250 MHz, D&sub6;-DMSO): 8,26-8,23 (1H, d, J=8Hz), 7,70 (1H, t, J=4Hz), 7,35 (5H, bs), 7,29-7,23 (5H, m), 4,74 (2H, s), 4,56 (1H, m), 3,55 (4H, t, J=5Hz), 3,34 (5H, bs), 3,16 (2H, q, J=6Hz), 2,90 (1H, m), 2,77 (1H, m), 2,33 (4H, t, J=5Hz), 2,27-2,25 (2H, m), 1,94 (1H, m), 1,30-1,26 (2H, m), 0,80 (3H, d, J=6Hz), 0,72 (3H, d, J=6Hz) und 0,42 (3H, d, J=7Hz)
    • (d) [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-L-phenylalanin-N-[4-(2-aminoethyl)-morpholin]amid:
  • [4-(N-Benzyloxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-L- phenylalanin-N-[4-(2-aminoethyl)-morpholin]amid (8,1 g, 14,6 mMol) wurde in Ethanol/Cyclohexen (10 % Lösung, 100 ml) gelöst, 10 % Palladium-auf-Kohle (1,5 g, 20 % G/G) zugegeben und die Mischung 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Filtration zur Entfernung des Katalysators, gefolgt von Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck ergab einen weissen Feststoff, der aus 5 % Methanol in Ethylacetat umkristallisiert wurde. Trocknung ergab die Titelverbindung (5,3 g, 11,5 mMol, 78 %).
  • Schmelzpunkt: 205-210ºC
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub5;:
  • Gefordert: C 62,32 H 8,28 N 12,11
  • Gefunden: C 62,05 H 8,22 N 11,97
  • δH (250 MHz, D&sub6;-DMSO): 8,76 (1H, s, N OH), 8,22 (1H, d, J=8Hz, CON CH), 7,72 (1H, bs, N CH&sub2;), 7,38-7,04 (5H, m, aromatisches H), 4,56 (1H, m, PhCH&sub2;C ), 3,64-3,42 (4H, m, C &sub2;OC &sub2;), 3,18 (2H, d, J=5Hz, NHC &sub2;), 2,98-2,70 (2H, m, PhC &sub2;), 2,44-2,10 (8H, m, NHCH&sub2;C &sub2; und C &sub2;NC &sub2;), 1,31 (2H, m, C &sub2;CH), 0,87-0,71 (7H, m, (C &sub3;)&sub2;CH) und 0,41 (3H, d, J=6Hz, C &sub3;CH)
  • δC (62,9 MHz, D&sub6;-DMSO): 173,5 ( ONHOH), 171,2 ( ONH ONH), 138,2-126,2 (aromatisches C), 66,3 ( H&sub2;O H&sub2;), 57,3 (PhCH&sub2; H), 54,1 (NHCH&sub2;C &sub2;), 53,4 ( H&sub2;N H&sub2;), 46,8 (NH H&sub2;), 37,4 (Ph H&sub2; und H HCO), 36,0 ( H&sub2;CH), 25,4 (Me&sub2; H), 24,2, 21,7 (( H&sub3;)&sub2;CH) und 16,1 (CH&sub3;CH)
    • BEISPIEL 12 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N- [4-(2-aminoethyl)-morpholin]amid: (a) [4-tert-Butoxy-2(RS)-isobutylsuccinyl]-L- phenylalaninbenzylester:
  • Zu einer Lösung von Phenylalaninbenzylestertoluolsulfonsäuresalz (6,74 g, 17,6 mMol), 4-tert-Butyl- 2(RS)-isobutylsuccinat (3,68 g, 16,0 mMol), HOBT (2,38 g, 17,6 mMol) und NMM (1,78 g, 17,6 mMol) in DMF (20 ml) bei 0ºC wurde eine DCC-Lösung (3,63 g, 17,6 mMol) in THF (20 ml) zugegeben. Man liess die resultierende Mischung auf Raumtemperatur aufwärmen und dann über Nacht rühren. Der ausgefällte DCU wurde durch Filtration entfernt und dann die Lösung unter reduziertem Druck konzentriert. Das verbleibende Öl wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit 10 %-iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, verdünnter Salzsäure, Wasser und schliesslich Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Ethylacetat unter reduziertem Druck entfernt. Das so hergestellte Rohmaterial wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung einer Gradienteneluierung mit Ethylacetat in DCM (0 bis 15 %) gereinigt, was die Titelverbindung ergab (3,16 g, 6,7 mMol, 42 %).
    • (b) [4-tert-Butoxy-2(RS)-isobutylsuccinyl)-L- phenylalanin:
  • [4-tert-Butoxy-2(RS)-isobutylsuccinyl]-L-phenylalaninbenzylester (3,16 g, 6,7 mMol) wurde in Cyclohexen/Ethanol (10 %-ige Lösung, 50 ml) gelöst, 10 % Palladium-auf-Kohle (2,0 g) zugegeben und die Mischung 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde durch Celite filtriert und das Lösungsmittel unter Zurücklassung der Titelverbindung entfernt (2,25 g, 6,0 mMol, 89 %).
  • δH (250 MHz, CDCl&sub3;): 7,27-7,16 (5H, m), 6,32 (1H, m), 4,88 (1H, m), 3,18 (2H, m), 2,61 (2H, m), 2,33 (1H, m), 1,45- 1,42 (9H, 2xs), 1,27-1,21 (2H, m) und 0,88-0,82 (6H, m)
    • (c) [4-tert-Butoxy-2(RS)-isobutylsuccinyl)-L-phenylalanin-N-[4-(2-aminoethyl)-morpholin]amid:
  • [4-tert-Butoxy-2(RS)-isobutylsuccinyl)-L-phenylalanin (2,27 g, 6,01 mMol), HOBT (0,89 g, 6,62 mMol), NMM (0,67 g, 6,62 mMol) und 4-(2-Aminoethyl)-morpholin (0,86 g, 6,62 mMol) wurden in DCM/DMF (4:1, 50 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt, während WSCDI (1,27 g, 6,62 mMol) zugegeben wurde. Nachdem die Zugabe beendet war, liess man die Reaktion auf Raumtemperatur aufwärmen und über Nacht rühren. Die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck entfernt, dann wurde das verbliebene Öl in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser (200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen. Trocknung der organischen Schicht mit Natriumsulfat, Filtration und Entfernung des Lösungsmittels ergab die gewünschte Verbindung als Diastereomeren-Mischung (1,85 g, 3,8 mMol), die ohne weitere Reinigung von den Schutzgruppen befreit wurde.
  • δH (250 MHz, CDCl&sub3;): 7,18 (5H, m), 7,16 (1H, m), 6,48 (1H, m), 3,59 (4H, t, J=4,5Hz), 3,44 (1H, m), 3,24-3,02 (2H, m), 2,43 (1H, m), 2,36 (8H, m), 2,11 (1H, m), 1,35 (9H, s), 1,09 (1H, d, J=1Hz), 1,06 (1H, d, J=1Hz) und 0,72-0,69 (6H, m, 2xCH&sub3;)
    • (d) [4-(N-Benzyloxyamino)-2(RS)-isobutylsuccinyl]-l- phenylalanin-N-[4-(2-aminoethyl)-morpholin]amid:
  • [4-tert-Butoxy-2(RS)-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N- [4-(2-aminoethyl)-morpholin]amid (1,84 g, 3,5 mMol) wurde in Wasser in TFA (5 %-ige Lösung, 20 ml) gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges TFA wurde durch azeotrope Destillation mit Xylol entfernt, was die rohe Säure ergab. Dieses Material wurde mit HOBt (0,57 g, 4,15 mMol) Benzylhydroxylamin-hydrochlorid (0,67 g, 4,18 mMol) und NMM (0,42 g, 4,18 mMol) gemischt und in DCM/DMF (4:1, 35 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt, während WSCDI (0,80 g, 4,18 mMol) zugegeben wurde. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt und dann das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, was einen öligen Rückstand hinterliess.
  • δH (250 MHz, D&sub6;-DMSO): 8,00 (1H, m), 7,53 (5H, m), 7,38 (5H, bs), 4,98 (1H, s), 3,79-3,75 (4H, t, J=5Hz), 3,41 (4H, s), 2,54 (8H, m) und 0,99-0,95 (6H, 2xd, J=6Hz)
    • (e) [4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsuccinyl]-L- phenylalanin-N-[4-(2-aminoethyl)-morpholin]amid:
  • [4-(N-Benzyloxyamino)-2(RS)-isobutylsuccinyl]-l-phenylalanin-N-[4-(2-aminoethyl)-morpholin]amid (250 mg, 0,46 mMol) wurde in Cyclohexen/Ethanol (10 %, 5 ml) gelöst und dazu 10 % Palladium-auf-Aktivkohle (250 mg) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Rückfluss gekocht, dann die gekühlte Lösung durch Glaswolle filtriert. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck entfernt, was einen öligen Feststoff hinterliess, der aus Ethanol und DIPE umkristallisiert wurde (131 mg, 0,30 mMol, 64 %).
  • Schmelzpunkt: 151-153ºC
  • δH (250 MHz, CDCl&sub3;): 8,02 (2H, m), 7,55 (1H, m), 7,39 (5H, bs), 4,69 (1H, m), 3,31-3,28 (4H, m), 3,14 (1H, m), 2,63- 2,54 (8H, m), 1,26 (1H, m) und 1,01-0,97 (6H, m)
  • δC (62,9 MHz, CDCl&sub3;): 174,1, 171,0, 167,5, 138,3, 129,2, 128,1, 126,2, 66,3, 57,3, 54,1, 53,4, 37,4, 36,1, 25,3, 23,5 und 22,0
    • BEISPIEL 13 [4-(N-Hydroxyamino)-2(R,S)-isobutylsuccinyl)-L- phenylalanin-N-[2-(2-aminoethyl)-pyridin]amid:
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren hergestellt, was eine Verbindung mit den folgenden Charakteristika ergab:
  • Schmelzpunkt: 174-175ºC
  • νmax (KBr) : 3300, 2900, 1700, 1650, 1550 und 700 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub4; 0,2H&sub2;O
  • Gefordert: C 64,90 H 7,35 N 12,61
  • Gefunden: C 64,90 H 7,35 N 12,76
  • δH (250 MHz, D&sub6;-DMSO): 8,88 (1H, bm), 8,49 (2H, d, J=4Hz), 8,36 (1H, d, J=9Hz), 8,03 (2H, m), 7,70 (1H, m), 7,21 (5H, m), 4,39 (1H, m), 3,46 (4H, m), 2,83 (4H, m), 2,17 (1H, dd, J=9,15Hz), 1,92 (1H, dd, J=12,3Hz) und 0,76 (6H, m)
    • BEISPIEL 14 [4-(N-Hydroxyamino)-2(R,S)-isobutylsuccinyl)-L-phenylalanin-N-[4-(2-aminopropyl)-morpholin]amid
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren hergestellt, was eine Verbindung mit den folgenden Charakteristika ergab:
  • Schmelzpunkt: 140-142ºC
  • δH (250 MHz, CDCl&sub3;/D&sub6;-DMSO 60:40): 8,15 (1H, d, J=9Hz), 8,03 (1H, s), 7,93 (1H, t, J=4,5Hz), 7,58-7,56 (5H, m), 6,92 (1H, t, J=4Hz), 4,02 (4H, m), 3,73 (1H, dd, J=4,14Hz), 3,50-3,44 (2H, m), 2,85 (1H, m), 2,78-2,66 (4H, m), 2,42 (2H, dd, J=5,15Hz), 1,64 (1H, m), 1,26-1,08 (2H, m), 1,04 (3H, d, J=5Hz) und 0,95 (3H, d, J=6Hz),
    • BEISPIEL 15 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N- (3-aminomethylpyridin)amid-hydrochlorid:
  • [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N- (3-aminomethylpyridin)amid (100 mg, 0,23 mMol) wurde in Salzsäure (2,34 ml, 0,1 M) gelöst, dann die Lösung gefriergetrocknet, was die Titelverbindung als weissen Feststoff hinterliess.
  • Schmelzpunkt: 87ºC
  • [α]D = -32,2º (c = 1, MeOH)
  • νmax (KBr): 3300-3200, 3060, 2955, 2860, 1650, 1530, 1470, 1385, 700 und 680 cm&supmin;¹
  • δH (250 MHz, CDCl&sub3;/D&sub4;-Methanol): 9,30 (1H, s), 8,50 (1H, t, J=4Hz), 8,45 (1H, s), 8,42 (1H, d, J=3Hz), 8,10 (1H, d, J=6Hz), 7,65 (1H, t, J=4Hz), 6,99 (5H, m), 4,20 (2H, m), 3,09 (2H, m), 3,02 (1H, d, J=4Hz), 2,86 (1H, m), 2,38 (1H, m), 2,13 (1H, m), 1,93 (1H, dd, J=3,10Hz), 1,08-1,02 (1H, m), 1,02-0,81 (2H, m) und 0,45 (6H, 2xd, J=7Hz)
  • δC (62,9 MHz, CDCl&sub3;/D&sub4;-Methanol): 175,8, 172,0, 168,8, 144,3, 140,7, 139,8, 136,9, 128,6, 128,0, 126,3, 55,3, 41,4, 41,0, 39,6, 35,8, 35,1, 24,9, 22,2 und 21,1
    • BEISPIEL 16 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N- [4-(2-aminoethyl)-morpholin]amid-hydrochlorid:
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren hergestellt, was eine Verbindung mit den folgenden Charakteristika ergab:
  • [α]D = -37,5º (c = 1, MeOH)
  • νmax (KBr) : 3450-3250, 2960, 2870, 1650, 1525, 1450 und 1100 cm&supmin;¹
  • δH (250 MHz, CDCl&sub3;/D&sub4;-Methanol): 7,33 (5H, m, aromatisches H), 4,75 (1H, s), 3,90 (2H, m), 3,45 (2H, m), 3,20-3,00 (4H, m), 2,74 (1H, t, J=Hz), 2,28 (2H, m), 1,50-1,10 (3H, m) und 0,82 (6H, m, 2xMe)
    • BEISPIEL 17 [4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsuccinyl)-L-phenylalanin-N-(4-aminomethylpyridin)amid-hydrochlorid:
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren hergestellt, was eine Verbindung mit den folgenden Charakteristika ergab:
  • [α]D = -22,7º (c = 1, MeOH)
  • νmax (KBr): 3300-3200, 3160, 2960, 1640, 1550-1500, 1410, 1380, 1365, 1250 und 600 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub1;N&sub4;O&sub4;Cl:
  • Gefordert: C 59,67 H 6,75 N 12,10
  • Gefunden: C 57,01 H 6,59 N 11,27
  • δH (250 MHz, D&sub4;-Methanol): 8,74 (2H, dd, J=10,3Hz), 7,96 (1H, d, J=7Hz), 7,90 (2H, d, J=7Hz), 7,84 (2H, d, J=7Hz), 7,28 (5H, m), 4,76 (1H, s), 4,65 (2H, s), 4,50 (1H, dd, J=9,6Hz), 3,28 (1H, m), 3,12 (1H, m), 2,70 (1H, m), 2,37 (1H, m), 2,15 (1H, m), 1,34 (2H, m), 0,97 (1H, m) und 0,82 (6H, m, 2xMe)
  • δC (62,9 MHz, D&sub4;-Methanol): 177,7, 174,4, 170,8, 162,3, 142,4, 130,2, 129,9, 129,5, 127,7, 126,5, 126,4, 56,8, 43,4, 42,7, 37,5, 36,6, 26,5, 23,4 und 22,2
    • BEISPIEL 18 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-L- phenylalanin-N-[4-(2-aminoethyl)-morpholin]amid- hydrochlorid:
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren hergestellt, was eine Verbindung mit den folgenden Charakteristika ergab:
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub9;N&sub4;O&sub5;Cl:
  • Gefordert: C 55,75 H 7,99 N 10,84
  • Gefunden: C 55,65 H 7,81 N 10,81
  • δH (250 MHz, D&sub6;-DMSO): 10,52 (1H, m, O ), 8,22 (2H, m, CON und CON ), 7,02-7,40 (5H, m, aromatisches H), 4,50 (1H, m, C CH&sub2;Ph), 4,04-3,82 (4H, m, C &sub2;OC &sub2;), 3,46-2,72 (12H, m, NHC &sub2;C &sub2;, C &sub2;NC &sub2;, PhC &sub2; und NHC &sub2;), 2,40-1,96 (2H, m, C C CO), 1,38 (2H, m, CHC &sub2;CH), 1,00-0,84 (7H, m, C (C &sub3;)&sub2;) und 0,42 (3H, d, J=4Hz, C &sub3;CH)
    • BEISPIEL 19 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-L- phenylalanin-N-[4-(2-aminoethyl)-morpholin]amid- Natriumsalz:
  • [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-L- phenylalanin-N-[4-(2-aminoethyl)-morpholin]amid (92,4 mg, 0,2 mMol) wurde in Methanol (20 ml) gelöst und Natronlauge (0,1 M, 2,0 ml) zugegeben, um eine homogene Lösung zu erzeugen. Das Methanol wurde unter reduziertem Druck entfernt und dann die restliche wässrige Lösung gefriergetrocknet, was die Titelverbindung ergab (97 mg, 0,2 mMol, 100 %).
  • νmax (KBr) : 3300, 2940, 1630, 1540, 1440, 1360, 1110, 860 und 700 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub7;N&sub4;O&sub5;Na 1,5H&sub2;O:
  • Gefordert: C 56,37 H 7,88 N 10,95
  • Gefunden: C 56,44 H 7,40 N 10,61
  • δH (250 MHz, D&sub6;-DMSO): 8,26 (1H, d, J=9Hz, CON ), 7,74 (1H, m, CON ), 7,34-7,10 (5H, m, aromatisches H), 4,54 (1H, m, C CH&sub2;Ph), 3,58 (4H, m, C &sub2;OC &sub2;), 3,20 (2H, m, NHC &sub2;), 3,02-2,76 (2H, m, C &sub2;Ph), 2,38-2,20 (10H, m, NHC &sub2;C &sub2; und C C CO), 1,38 (2H, m, CHC &sub2;CH), 0,98-0,82 (7H, m, C (C &sub3;)&sub2;) und 0,40 (3H, d, C &sub3;CH).
    • BEISPIEL 20 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl)-l-phenylalanin-N- [1-(3-aminopropyl)-imidazol]amid:
  • Hergestellt nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren unter Bildung einer Verbindung mit den folgenden Charakteristika:
  • Schmelzpunkt: 196-197ºC
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;O&sub4;N&sub5; (0,2 Mole H&sub2;O)
  • Gefordert: C 61,80 H 7,39 N 15,68
  • Gefunden: C 61,86 H 7,47 N 15,81
  • νmax (KBr): 3280, 2960, 2860, 1640, 1540, 1520, 1440, 1375, 1240, 1110, 1080, 730 und 700 cm&supmin;¹
  • δH (62,9 MHz, D&sub6;-DMSO): 0,70, (3H, d, J=6Hz), 0,76, (3H, d, J=6Hz), 1,0 (1H, m) 1,29, (2H, m), 1,76, (2H, J=7Hz), 1,92 (1H, 2d, J=8, 8Hz), 2,05 (1H, 2d, J=7, 7Hz), 2,59 (1H, m), 2,85 (1H, dd, J=9, 14Hz), 3,0 (3H, m), 3,84 (2H, t, J=7Hz), 4,39 (1H, m), 6,97 (1H, s), 7,13 (1H, s), 7,23 (5H, m), 7,58 (1H, s), 8,08 (1H, m), 8,18 (1H, d, J=8Hz) und 8,54 (1H, s)
    • BEISPIEL 21 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-l-phenyl-alanin- N-[2-(3-aminopropyl)-pyridin]amid:
  • Hergestellt nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren unter Bildung einer Verbindung mit den folgenden Charakteristika:
  • Schmelzpunkt: 169-170ºC
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub4; (1,3 Mole H&sub2;O)
  • Gefordert: C 62,76 H 7,11 N 11,72
  • Gefunden: C 63,15 H 7,32 N 11,36
  • νmax (KBr): 3280, 2950, 2920, 2860, 1660, 1535, 1435, 1000, 750, 700 und 635 cm&supmin;¹
  • δH (250 MHz, D&sub6;-DMSO): 0,68 (3H, d, J=6Hz), 0,76 (3H, d, J=6Hz), 0,99 (1H, m), 1,34 (2H, m), 1,77 (2H, t, J=7Hz), 2,03 (2H, m), 2,65 (3H, m), 2,86 (1H, m), 3,08 (3H, m), 4,44 (1H, m), 7,20 (7H, m), 7,49 (1H, t, J=7Hz), 8,00 (1H, t, J=5Hz), 8,14 (1H, d, J=8Hz) und 8,47 (1H, d, J=4Hz),
  • δC (62,9 MHz, D&sub6;-DMSO): 22,0, 23,4, 25,3, 29,0, 34,8, 35,8, 37,41, 38,4, 40,6, 40,8, 54,2, 121,3, 122,9, 126,3, 128,1, 129,2, 136,5, 149,1, 161,3, 167,7, 171,0, 174,0 und 175,3
    • BEISPIEL 22 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-l-phenylalanin-N- [2-aminoethyl)-N,N-diethylamin]amid:
  • Hergestellt nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren unter Bildung einer Verbindung mit den folgenden Charakteristika:
  • Schmelzpunkt: 62-65ºC
  • νmax (KBr): 3260, 3060, 2960, 2640, 1380, 1060, 745 und 700
  • δH (250 MHz, D&sub6;-DMSO): 0,76, (3H, d, J=6Hz), 0,77 (3H, d, J=6Hz), 0,96 (3H, d, J=7Hz), 1,24 (2H, m), 1,92 (1H, m), 2,14 (2H, m), 2,50 (5H, bm), 2,80 (1H, dd, J=13, 10Hz), 2,99 (1H, d, J=5Hz), 3,10 (4H, bm), 3,44 (5H, bm), 4,40 (2H, m), 7,21 (5H, m), 7,78-7,91 (1H, m) und 8,12-8,37 (1H, d, J=8Hz)
  • δC (62,9 MHz, D&sub6;-DMSO): 11,6, 11,6, 22,0, 23,5, 25,3, 35,3, 36,7, 46,7, 51,3, 54,1, 126,2, 128,1, 129,2, 138,3, 167,3, 170,9 und 178,2
    • BEISPIEL 23 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-l- phenylalanin-N-[3-aminomethyl-pyridin]amid:
  • Hergestellt nach dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren unter Bildung einer Verbindung mit den folgenden Charakteristika:
  • Schmelzpunkt: 236-238ºC
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub4; (enthält 4% Asche)
  • Gefordert: C 62,81 H 7,03 N 12,15
  • Gefunden: C 62,74 H 7,03 N 12,36
  • νmax (KBr) : 3270, 3060, 2950, 2920, 1630, 1540, 1425, 1365, 1280, 1230, 1030 und 700,
  • δH (250 MHz D&sub6;-DMSO): 8,53 (1H, t, J=6Hz), 8,44 (2H, dd, J=2, 5Hz), 8,34 (1H, d, J=8Hz), 7,54 (1H, dt, J=2, 8Hz), 7,31-7,14 (6H, m), 4,61 (1H, m), 4,28 (2H, t, J=5Hz), 2,97 (1H, dd, J=5, 13Hz), 2,83 (1H, dd, J=13, 11Hz), 2,50 (1H, m), 1,95 (1H, dd, J=6, 10Hz), 1,27 (3H, m), 0,84 (1H, m), 0,74 (3H, d, J=6Hz), 0,67 (3H, d, J=6Hz) und 0,42 (3H, d, J=7Hz)
  • δC (62,9 MHz, D&sub6;-DMSO): 172,4, 171,6, 171,5, 148,9, 148,1, 137,9, 135,0 134,9, 129,3, 128,1, 126,3, 123,5, 54,2, 46,6, 36,4, 25,4, 21,6 und 16,1
    • BEISPIEL 24 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-l- phenylalanin-N-[4-aminomethyl-pyridin]amid:
  • Hergestellt nach dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren unter Bildung einer Verbindung mit den folgenden Charakteristika:
  • Schmelzpunkt: 227-230ºC
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub4; (enthält 5 % Asche)
  • Gefordert: C 62,16 H 6,95 N 12,08
  • Gefunden: C 62,13 H 7,06 N 11,96
  • νmax (KBr): 3300, 2960, 2935, 1640, 1605, 1560, 1440, 1370, 1030 und 700,
  • δH (250 MHz, D&sub6;-DMSO): 0,47 (3H, d, J=7Hz), 0,69 (3H, d, J=6Hz), 0,76 (3H, d, J=6Hz), 0,83 (1H, m), 1,29 (2H, m), 1,36 (1H, m), 1,98 (1H, dd, J=7, 10Hz), 2,39 (1H, td, J=10, 3Hz), 2,84 (1H, dd, J=10, 13Hz), 2,99 (1H, dd, J=5, 14Hz), 4,27 (2H, q, J=3Hz), 4,65 (1H, m), 7,13 (2H, dd, J=2, 4Hz), 7,28 (4H, m), 8,35 (1H, d, J=8Hz), 8,44 (2H, dd, J=2, 4Hz), 8,54 (1H, t, J=6Hz) und 8,53 (H, s)
  • δC (62,9 MHz, D&sub6;-DMSO): 16,2, 21,6, 24,2, 25,4, 37,5, 41,2, 46,7, 54,7, 122,0, 126,4, 128,2, 129,4, 138,1, 148,4, 149,5, 171,4, 171,7 und 173,6
    • BEISPIEL 25 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-l- phenylalanin-N-[2-aminomethyl-pyridin]amid:
  • Hergestellt nach dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren unter Bildung einer Verbindung mit den folgenden Charakteristika:
  • Schmelzpunkt: 244-245ºC
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub4;
  • Gefordert: C 65,43 H 7,32 N 12,72
  • Gefunden: C 65,18 H 7,13 N 12,60
  • νmax (KBr): 3260, 3060, 2950, 1630, 1430, 1280, 1230, 1005, 950, 745, 700 und 630,
  • δH (250 MHz, D&sub6;-DMSO): 0,42 (3H, d, J=7Hz), 0,68 (3H, d, J=6Hz), 0,76 (3H, d, J=6Hz), 0,84 (1H, m), 1,30 (2H, m), 1,98 (1H, m), 2,49 (1H, m), 2,93 (1H, dd, J=11, 13Hz) 3,03 (1H, dd, J=13, 5Hz), 4,35 (2H, d, J=6Hz), 4,66 (1H, m), 7,22 (9H, m), 7,67 (1H, dd, J=2, 8Hz), 8,32 (1H, d, J=8Hz) und 8,47 (2H, m)
    • BEISPIEL 26 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-l- phenylalanin-N-[2-(2-aminoethyl)-pyridin]amid:
  • Hergestellt nach dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren unter Bildung einer Verbindung mit den folgenden Charakteristika:
  • Schmelzpunkt: 224-226ºC
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub4;O&sub4;N&sub4; 0,4H&sub2;O
  • Gefordert: C 65,04 H 7,37 N 12,15
  • Gefunden: C 65,01 H 7,40 N 12,04
  • νmax (KBr): 3295, 3060, 2960, 2915, 2865, 1655, 1630, 1530, 1435, 1370, 1385, 1240, 1210, 1035, 1005, 720, 690 und 635
  • δH (250 MHz, D&sub6;-DMSO): 0,43 (3H, d, J=7Hz), 0,73 (3H, d, J=6Hz), 0,82 (3H, d, J=6Hz), 1,28 (2H, m), 1,94 (1H, m), 2,36 (1H, m) , 2,73 (1H, m), 2,84 (3H, m), 3,37 (4H, m) 4,58 (1H, m), 7,19 (6H, m), 7,68 (1H, dt, J=2, 8Hz) 7,96 (1H, t, J=5Hz), 8,24 (1H, d, J=9Hz) und 8,52 (1H, d, J=6Hz)
  • δC (62,9 MHz, D&sub6;-DMSO): 16,1, 21,7, 24,2, 25,4, 37,4, 37,5, 38,5, 46,8, 54,2, 121,6, 123,2, 126,2, 128,1, 129,3, 136,6, 138,3, 149,2, 150,1, 171,3, 171,4 und 173,4
    • BEISPIEL 27 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-l-phenylalanin-N- [2-(2-aminoethyl)-pyridin]amid-hydrochlorid:
  • Hergestellt nach dem in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren unter Bildung einer Verbindung mit den folgenden Charakteristika:
  • Schmelzpunkt: 88-92ºC
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub3;N&sub4;O&sub4;Cl, 3% Asche
  • Gefordert: C 58,61 H 6,76 N 11,39
  • Gefunden: C 58,41 H 6,90 N 11,42
  • νmax (KBr): 3120, 3040, 2445, 1635, 1535, 1435, 695 und 625
  • δH (250 MHz, D&sub6;-DMSO): 1,02 (3H, d) 1,14 (2H, m), 1,23 (1H, m), 1,67 (2H, m), 2,42 (1H, 2d, J=15, 3Hz), 2,73 (1H, m), 2,90 (2H, m), 3,12 (1H), 3,63 (4H, m) , 3,98 (2H, m), 4,10 (1H, m), 4,83 (1H, t, J=8Hz), 7,55 (1H, m, J=5Hz), 8,02 (t, 2H, J=7Hz), 8,08 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,38 (1H, d, J=7Hz), 8,34 (2H, m) und 9,00 (1H, d, J=6Hz)
  • δC (62,9 MHz, D&sub6;-DMSO): 26,60, 26,71, 27,80, 28,18, 29,63, 29,93, 38,71, 39,35, 40,38, 40,80, 41,41, 43,44, 46,25, 46,90, 59,59, 59,77, 82,36, 82,88, 83,40, 128,40, 128,67, 130,91, 131,34, 131,87, 132,85, 133,73, 133,83, 142,97, 147,47, 148,52, 160,66, 161,08, 173,58, 174,07, 176,48, 176,79 und 180,01
    • BEISPIEL 28 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-l-phenylalanin-N- [4-aminomethyl-pyridin]amid-hydrochlorid:
  • Hergestellt nach dem in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren unter Bildung einer Verbindung mit den folgenden Charakteristika:
  • δH (250 MHz, D&sub6;-DMSO): 0,47 (3H, d, J=7Hz), 0,69 (3H, d, J=6Hz), 0,76 (3H, d, J=6Hz), 0,83 (1H, m), 1,29 (2H, m), 1,36 (1H, m), 1,98 (1H, dd, J=7, 10Hz), 2,39 (1H, td, J=10, 3Hz), 2,84 (1H, dd, J=10, 13Hz), 2,99 (1H, dd, J=5, 14Hz), 4,27 (2H, q, J=3Hz), 4,65 (1H, m), 7,13 (2H, dd, J=2, 4Hz), 7,28 (4H, m), 8,35 (1H, d, J=8Hz), 8,44 (2H, dd, J=2, 4Hz), 8,54 (1H, t, J=6Hz) und 8,53 (H, s)
  • δC (62,9 MHz, D&sub6;-DMSO): 16,2, 21,7, 24,2, 25,4, 37,5, 41,2, 46,7, 54,7, 122,0, 126,4, 128,2, 129,4, 138,1, 148,4, 149,5, 171,4, 171,7 und 173,6
    • BEISPIEL 29 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl)-l-phenylalanin-N- [2-aminomethyl-pyridin]amid-hydrochlorid:
  • Hergestellt nach dem in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren unter Bildung einer Verbindung mit den folgenden Charakteristika:
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub1;N&sub4;O&sub4;Cl
  • Gefordert: C 59,67 H 6,73 N 12,10
  • Gefunden: C 53,98 H 6,39 N 11,12
  • δH (250 MHz, CDCl&sub3;/D&sub6;-DMSO, 1:3): 8,46 (2H, m), 8,05 (1H, teilweise verdeckt durch Lösungsmittel), 7,64 (1H, dt, J=2,8Hz), 7,22 (7H, m), 4,56 (1H, m), 4,42 (1H, s), 4,40 (1H, s), 3,17 (1H, dd, J=5, 14Hz), 2,96 (1H, dd, J=9, 14Hz), 2,67 (1H, m), 2,16 (1H, dd, J=7, 14Hz), 2,00 (1H, dd, J=14,7Hz), 1,37 (2H, m), 1,03 (1H, m), 0,79 (3H, d, J=6Hz) und 0,75 (3H, d, J=6Hz)
  • δC (62,9 MHz, CDCl&sub3;/D&sub6;-DMSO, 1:3): 174,2, 171,2, 167,9, 158,1, 148,4, 137,9, 136,3, 129,0, 127,9, 126,0, 121,7, 120,9, 78,7, 54,3, 44,3, 40,4, 37,0, 35,7, 25,2, 23,1 und 21,8
    • BEISPIEL 30 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-l-phenylalanin-N- [2-(3-aminopropyl)-pyridin]amid-hydrochlorid:
  • Hergestellt nach dem in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren unter Bildung einer Verbindung mit den folgenden Charakteristika:
  • δH (250 MHz, D&sub6;-DMSO): 0,68 (3H, d, J=6Hz), 0,76 (3H, d, J=6Hz), 0,99 (1H, m), 1,34 (2H, m), 1,77, (2H, t, J=7Hz), 2,03 (2H, m), 2,65 (3H, m), 2,86 (1H, m), 3,08 (3H, m), 4,44 (1H, m), 7,20 (7H, m), 7,86 (2H, m), 8,13 (2H, m), 8,42 (1H, t, J=7Hz) und 8,75 (1H, d, J=5Hz)
  • δC (62,9 MHz, D&sub6;-DMSO): 22,0, 23,4, 25,3, 29,0, 34,8, 35,8, 37,41, 38,4, 40,6, 40,8, 54,2, 121,3, 122,9, 126,3, 128,1, 129,2, 136,5, 149,1, 161,3, 167,7, 171,0, 174,0 und 175,3
    • BEISPIEL 31 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-l- phenylalanin-N-[3-aminomethyl-pyridin]amid-hydrochlorid:
  • Hergestellt nach dem in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren unter Bildung einer Verbindung mit den folgenden Charakteristika:
  • νmax (KBr): 3270, 3060, 2950, 2920, 1630, 1540, 1425, 1365, 1280, 1230, 1030 und 700,
  • δH (250 MHz D&sub6;-DMSO): 8,87 (1H, t, J=6Hz), 8,76 (2H, d, J=9Hz), 8,39 (1H, d, J=8Hz), 8,23 (1H, d, J=8Hz), 7,91 (1H, dd, J=8, 6Hz), 7,31-7,14 (6H, m), 4,61 (1H, m), 4,28 (2H, t, J=5Hz), 2,97 (1H, dd, J=5, 13Hz), 2,83 (1H, dd, J=13, 11Hz), 2,50 (1H, m), 1,95 (1H, dd, J=6, 10Hz), 1,27 (3H, m), 0,84 (1H, m), 0,74 (3H, d, J=6Hz), 0,67 (3H, d, J=6Hz) und 0,42 (3H, d, J=7Hz)
  • δC (62,9 MHz, D&sub6;-DMSO): 172,4, 171,6, 171,5, 148,9, 148,1, 137,9, 135,0, 134,9, 129,3, 128,1, 126,3, 123,5, 54,2, 46,6, 36,4, 25,4, 21,6 und 16,1
    • BEISPIEL 32 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-l- phenylalanin-N-[2-(2-aminoethyl)-pyridin]amid- hydrochlorid:
  • Hergestellt nach dem in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren unter Bildung einer Verbindung mit den folgenden Charakteristika:
  • δH (250 MHz, D&sub6;-DMSO): 0,43 (3H, d, J=7Hz), 0,73 (3H, d, J=6Hz), 0,82 (3H, d, J=6Hz), 1,28 (2H, m), 1,94 (1H, m), 2,36 (1H, m), 2,67 (1H, m), 2,86 (1H, dd, J=14,4Hz), 3,12 (2H, t, J=6Hz), 3,58 (3H, m), 4,58 (1H, m), 7,19 (6H, m), 7,83 (2H, m), 8,20 (2H, m), 8,38 (1H, t, J=7Hz) und 8,78 (1H, d, J=5Hz)
  • δC (62,9 MHz, D&sub6;-DMSO): 16,1, 21,7, 24,2, 25,4, 37,4, 37,5, 38,5, 46,8, 54,2, 121,6, 123,2, 126,2, 128,1, 129,3, 136,6, 138,3, 149,2, 150,1, 171,3, 171,4 und 173,4
    • BEISPIEL 33 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-l- phenylalanin-N-[2-aminomethyl-pyridin]amid-hydrochlorid:
  • Hergestellt nach dem in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren unter Bildung einer Verbindung mit den folgenden Charakteristika:
  • δH (250 MHz, D&sub6;-DMSO): 0,42 (3H, d, J=7Hz), 0,68 (3H, d, J=6Hz), 0,76 (3H, d, J=6Hz), 0,84 (1H, m), 1,30 (2H, m), 1,98 (1H, m), 2,49 (1H, m), 2,83 (1H, dd, J=11, 13Hz) 3,03 (1H, dd, J=13, 5Hz), 4,35 (2H, d, J=6Hz) 4,66 (1H, m), 7,22 (8H, m), 7,48 (1H, t, J=6Hz), 7,96 (1H, dt, J=2,8Hz), 8,33 (1H, d, J=8Hz) und 8,61 (2H, t, J=6Hz)
    • BEISPIEL 34 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-l- phenylalanin-N-[4-aminomethyl-pyridin]amid-Natriumsalz:
  • Hergestellt nach dem in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren unter Bildung einer Verbindung mit den folgenden Charakteristika:
  • δH (250 MHz, D&sub6;-DMSO): 0,47 (3H, d, J=7Hz), 0,69 (3H, d, J=6Hz), 0,76 (3H, d, J=6Hz), 0,83 (1H, m), 1,29 (2H, m), 1,36 (1H, m), 1,98 (1H, dd, J=7, 10Hz), 2,39 (1H, td, J=10, 3Hz), 2,84 (1H, dd, J=10, 13Hz), 2,99 (1H, dd, J=5, 14Hz), 4,27 (2H, q, J=3Hz), 4,65 (1H, m), 7,13 (2H, dd, J=2, 4Hz), 7,28 (4H, m), 8,35 (1H, d, J=8Hz), 8,44 (2H, dd, J=2, 4Hz), 8,54 (1H, t, J=6Hz) und 8,53 (H, s)
  • δC (62,9 MHz, D&sub6;-DMSO): 16,2, 21,6, 24,2, 25,4, 37,5, 41,2, 46,7, 54,7, 122,0, 126,4, 128,2, 129,4, 138,1, 148,4, 149,5, 171,4, 171,7 und 173,6
    • BEISPIEL 35 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-l- phenylalanin-N-[2-(2-aminoethyl)-pyridin]amid-Natriumsalz:
  • Hergestellt nach dem in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren unter Bildung einer Verbindung mit den folgenden Charakteristika:
  • δH (250 MHz, D&sub6;-DMSO): 0,43 (3H, d, J=7Hz), 0,73 (3H, d, J=6Hz), 0,82 (3H, d, J=6Hz), 1,28 (2H, m), 1,94 (1H, m), 2,36 (1H, m), 2,73 (1H, m), 2,84 (3H, m), 3,37 (4H, m), 4,58 (1H, m), 7,19 (6H, m), 7,68 (1H, dt, J=2, 8Hz) 7,96 (1H, t, J=5Hz), 8,36 (1H, d, J=8Hz) und 8,52 (1H, d, J=6Hz)
  • δC (62,9 MHz, D&sub6;-DMSO): 16,1, 21,7, 24,2, 25,4, 37,4, 37,5, 38,5, 46,8, 54,2, 121,6, 123,2, 126,2, 128,1, 129,3, 136,6, 138,3, 149,2, 150,1, 171,3, 171,4 und 173,4
    • BEISPIEL 36 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-l- phenylalanin-N-[3-aminomethyl-pyridin]amid-Natriumsalz:
  • Hergestellt nach dem in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren unter Bildung einer Verbindung mit den folgenden Charakteristika:
  • νmax (KBr): 3270, 3060, 2950, 2920, 1630, 1540, 1425, 1365, 1280, 1230, 1030 und 700
  • δH (250 MHz D&sub6;-DMSO): 8,53 (1H, t, J=6Hz), 8,44 (2H, dd, J=2, 5Hz), 8,34 (1H, d, J=8Hz), 7,54 (1H, dt, J=2, 8Hz), 7,31-7,14 (6H, m), 4,61 (1H, m), 4,28 (2H, t, J=5Hz), 2,97 (1H, dd, J=5, 13Hz), 2,83 (1H, dd, J=13, 11Hz), 2,50 (1H, m), 1,95 (1H, dd, J=6, 10Hz), 1,27 (3H, m), 0,84 (1H, m), 0,74 (3H, d, J=6Hz), 0,67 (3H, d, J=6Hz) und 0,42 (3H, d, J=7Hz)
  • δC (62,9 MHz, D&sub6;-DMSO): 172,4, 171,6, 171,5, 148,9, 148,1, 137,9, 135,0, 134,9, 129,3, 128,1, 126,3, 123,5, 54,2, 46,6, 36,4, 25,4, 21,6 und 16,1
    • BEISPIEL 37 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-l-phenylalanin-N- [2-(3-aminopropyl)pyridin)amid-Natriumsalz:
  • Hergestellt nach dem in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren unter Bildung einer Verbindung mit den folgenden Charakteristika:
  • δH (250 MHz, D&sub6;-DMSO): 0,68, (3H, d, J=6Hz), 0,76 (3H, d, J=6Hz), 0,99 (1H, m), 1,34 (2H, m), 1,77 (2H, t, J=7Hz), 2,03 (2H, m), 2,65 (3H, m), 2,86 (1H, m), 3,08 (3H, m), 4,44 (1H, m), 7,20 (7H, m), 7,49 (1H, dt, J=2,7Hz), 8,14 (1H, d, J=8Hz) und 8,47 (1H, d, J=4Hz)
  • δC (62,9 MHz, D&sub6;-DMSO): 22,0, 23,4, 25,3, 29,0, 34,8, 35,8, 37,41, 38,4, 40,6, 40,8, 54,2, 121,3, 122,9, 126,3, 128,1, 129,2, 136,5, 149,1, 161,3, 167,7, 171,0, 174,0 und 175,3
    • BEISPIEL 38 [4,-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(phenylthiomethyl)succinyl]-L-phenylalanin-N-(2-methylpyridyl)amid: (a) 2R-Brom-5-methylpentansäure:
  • D-Leucin (100 g, 0,76 Mol) und Kaliumbromid (317,5 g, 2,67 Mol) wurden in einer wässrigen Säure gelöst (150 ml konzentrierte Schwefelsäure in 500 ml Wasser). Die Lösung wurde auf gerade unter 0ºC gekühlt und Natriumnitrit (69,6 g, 0,95 Mol in Wasser) im Verlauf von 1 Stunde zugegeben, wobei darauf geachtet wurde, dass die Temperatur zwischen -1 und -2ºC gehalten wurde. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Mischung eine weitere Stunde bei 0ºC gehalten, dann DCM zugegeben und die Mischung ein paar Minuten gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase mit weiteren DCM-Portionen gewaschen (5 x 250 ml). Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel entfernt, was die Säure als blassgelbes Öl ergab (123,1 g, 0,63 Mol, 83 %).
  • [α]D +38,0º (c=2, Methanol)
  • δH (250 MHz, CDCl&sub3;): 4,29 (1H, t, J=6,5Hz, BrC CO&sub2;H), 1,91 (2H, t, J=7Hz, CHC &sub2;CH), 1,83 (1H, m, Me&sub2;C ) und 0,94 (6H, 2xd, J=7Hz, (C &sub3;)&sub2;CH)
    • (b) tert-Butyl-2R-brom-5-methylpentanat:
  • 2R-Brom-5-methylpentansäure (123 g, 0,63 Mol) wurden in DCM (400 ml) gelöst und die Lösung auf -40ºC gekühlt, während Isobuten einkondensiert wurde, so dass das Volumen ungefähr verdoppelt wurde. Unter Halten der Temperatur bei -40ºC wurde konzentrierte Schwefelsäure (4 ml) zugetropft. Als die Zugabe beendet war, liess man die Reaktion über Nacht auf Raumtemperatur aufwärmen. Die resultierende Lösung wurde auf die Hälfte ihres Volumens durch Entfernung des Lösungsmittels bei reduziertem Druck konzentriert, dann das DCM zweimal mit gleichen Volumina einer 10 %-igen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, was die Titelverbindung als gelbes Öl hinterliess (148,0 g, 0,59 Mol, 94 %).
  • [α]D = +23,0º (c=2, Methanol)
  • δH (250 MHz, CDCl&sub3;): 4,18 (1H, t, J=6,5Hz, BrC CO&sub2;H), 1,99 (2H, m, CHC &sub2;CH), 1,78 (1H, m, Me&sub2;C ), 1,49 (9H, s, (C &sub3;)&sub3;C) und 0,94 (6H, 2xd, J=7Hz, (C &sub3;)&sub2;CH)
  • δC (63,9 MHz, CDCl&sub3;): 167,0, 92,0, 46,3, 43,4, 27,6, 26,3, 22,2 und 21,6
    • (c) Benzyl-(2-benzyloxycarbonyl-3R-(tert- butoxycarbonyl)-5-methylhexanat:
  • Dibenzylmalonat (124,5 g, 0,44 Mol) wurde in trockenem DMF aufgenommen und Kalium-tert-butoxid (49,2 g, 0,44 Mol) wurde portionsweise unter Rühren und Kühlen zugegeben. Als sich eine homogene Lösung gebildet hatte, wurde sie auf 0ºC gekühlt und dann tert-Butyl-2-brom-5-methylpentanoat (110 g, 0,44 Mol) in DMF (200 ml) im Verlauf von 1 Stunde zugetropft. Als die Zugabe beendet war, wurde die Reaktion in einen Kühlraum bei < 5ºC verbracht und dort 4 Tage stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und gesättigtem Ammoniumchlorid verteilt und dann die wässrige Schicht mit weiterem Ethylacetat (4 x 500 ml) extrahiert, getrocknet, und die Entfernung des Lösungsmittels hinterliess ein Öl (228 g), das stark mit DMF kontaminiert war. Dieses Öl wurde in Ether (1 l) aufgenommen und mit Kochsalzlösung (2 x 1 l) gewaschen, dann die organische Schicht getrocknet (Magnesiumsulfat), und das Lösungsmittel entfernt, was den gewünschten Stoff (179 g), mit einer kleinen Menge Dibenzylmalonat kontaminiert, hinterliess.
  • [&alpha;]D = +22,5º (c=2, Methanol)
  • &delta;H (250 MHz, CDCl&sub3;): 7,40-7,25 (10H, m, aromatisches H), 5,14 (4H, 2xABq, C &sub2;Ph), 3,77 (1H, d, J=13Hz, BnO&sub2;CC CO&sub2;Bn), 3,09 (1H, dt, J=13,6Hz, CH&sub2;C CO&sub2;tBu), 1,50 (3H, m, C &sub2; + C Me&sub2;), 1,41 (9H, s, C(C &sub3;)&sub3;) und 0,88 (6H, 2xd, J=7Hz),
    • (d) [4-Benzyloxy-3-benzyloxycarbonyl-2R-isobutylsuccinyl)-L-phenylalanin-N-(3-aminomethylpyridin)amid:
  • Benzyl(2-benzyloxycarbonyl-5-methyl-3R-tert-butoxycarbonyl)hexanat (40 g) wurde in 5 % Wasser in TFA (105 ml) aufgenommen und über Nacht bei 5ºC stehen gelassen. Danach wurde das TFA unter reduziertem Druck abgezogen und dann der Rückstand zwischen DCM (250 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) verteilt. Entfernung des Lösungsmittels hinterliess ein Öl, das beim Stehenlassen kristallisierte (30 g).
  • Die rohe Säure aus dieser Reaktion wurde in DMF (250 ml) gelöst, dann HOBT (13,5 g, 90 mMol), NMM (9,1 g, 90 mMol) und Phenylalanin-N-(3-aminomethylpyridin)amid (23 g, 90 mMol) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde auf 0ºC gekühlt, bevor DCC (18,5 g, 90 mMol) in THF (250 ml) zugetropft wurde. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur über das Wochenende gerührt. Der ausgefällte DCU wurde durch Filtration entfernt und dann die Lösungsmittel vom Filtrat unter reduziertem Druck entfernt, was ein Öl hinterliess. Dieser ölige Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und dann mit 10 % Zitronensäure, 10 % Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und dann das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, was die Titelverbindung als Öl (73 g) ergab. Dieses Material wurde auf Silica unter Verwendung einer Gradienteneluierung (0 bis 50 % Ethylacetat in Hexan) gesäult, um Verunreinigungen zu entfernen und eine kleine Menge an Nebendiastereomer abzutrennen. Das Material von der Säule (29,0 g, 61 %) wurde aus Ethanol/DIPE umkristallisiert, was die Titelverbindung als weissen kristallinen Feststoff (17,1 g) ergab.
    • (e) [4-Hydroxy-2R-isobutyl-3-ethenylsuccinyl]-L- phenylalanin-N-(3-aminomethylpyridin)amid:
  • [4-Benzyloxy-3-benzyloxycarbonyl-2R-isobutylsuccinyl--L- phenylalanin-N-(3-aminomethylpyridin)amid (5 g, 7,9 mMol) wurde in Ethanol aufgenommen, Ammoniumformiat (2,5 g, 40 mMol) zugegeben, gefolgt von 10 % Palladium-auf-Kohle (1 g) als Aufschlämmung in Isopropylalkohol. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde der Katalysator durch Filtration entfernt, dann mit Ethanol gewaschen, was eine Lösung der rohen Disäure ergab. Dazu wurde Piperidin (1 g) gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 15 Minuten vor Zugabe von wässrigem Formaldehyd (40 % Lösung, 5 ml) gerührt. Nach 18 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung 1 Stunde unter Rückfluss gehalten. Die Lösungsmittel wurden durch einen Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Zitronensäure verteilt. Die Säureschicht wurde mit weiteren Portionen Ethylacetat (2 x 250 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten mit Kaliumcarbonat (3 x 200 ml) extrahiert. Diese Baseextrakte wurden auf pH 4 angesäuert und mit DCM reextrahiert und dann die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet. Lösungsmittelentfernung unter reduziertem Druck ergab das gewünschte Produkt als weissen Feststoff (2,55 g, 77 %).
    • (f) [4-Hydroxy-2R-isobutyl-3S-(phenylthiomethyl)- succinyl]-L-phenylalanin-N-(3-aminomethylpyridin)amid:
  • [4-Hydroxy-2R-isobutyl-3-ethenylsuccinyl]-L-phenylalanin- N-(3-aminomethylpyridin)amid (1 g, 2,4 mMol) wurde in Thiophenol (10 ml) gelöst und die Mischung im Dunkeln unter Stickstoff bei 60ºC über Nacht gerührt. Ether wurde zur gekühlten Reaktionsmischung zugegeben und das ausgefällte Produkt durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde mit grossen Volumina Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung ergab (650 mg, 51 %).
    • (g) [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S- (phenylthiomethyl)succinyl]-L-phenylalanin-N-(3- aminomethylpyridin)amid:
  • [4-Hydroxy-2R-isobutyl-3S-phenylthiomethylsuccinyl]-L- phenylalanin-N-(2-methylpyridyl)amid (0,2 g, 0,4 mMol) und HOBT (0,07 g, 0,5 mMol) wurden in 1:1 DCM/DMF gelöst und die Mischung auf 0ºC gekühlt, bevor WSDCI (0,09 g, 0,5 mMol) und NMM (0,05 g, 0,5 mMol) zugegeben wurde. Die Mischung wurde bei 0ºC 1 Stunde gerührt, um vollständige Bildung des aktivierten Esters sicherzustellen. Hydroxylamin-hydrochlorid (0,04 g, 0,5 mMol) und NMM (0,06 g, 0,6 mMol) wurden in DMF gelöst und dann diese Mischung zur gekühlten Lösung des aktivierten Esters zugetropft. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion in Ether/Wasser (1:1) gegossen, wobei das gewünschte Produkt in Form von weissen Kristallen ausfiel. Diese wurden durch Filtration gesammelt, weiter mit Ether und Wasser gewaschen, dann unter Vakuum bei 50ºC getrocknet. Dieses Material wurde aus Methanol/Wasser (1:1) umkristallisiert, um Spuren des Nebendiastereomeren zu entfernen (0,1 g, 0,2 mMol, 48 %).
  • Schmelzpunkt: 207ºC
  • [&alpha;]D = -63º (c=1, Methanol)
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub5;S
  • Gefordert: C 65,67 H 6,61 N 10,21
  • Gefunden: C 65,72 H 6,71 N 10,02
  • &delta;H (250 MHz, D&sub6;-DMSO): 8,84 (1H, s, NHOH), 8,57-8,41 (3H, d, CONH und aromatisches H), 7,57 (1H, d, J=6Hz, CONHMe), 7,45-6,96 (7H, m, aromatisches H), 4,71 (1H, m, C CH&sub2;Ph), 4,30 (2H, m, C &sub2;C&sub6;H&sub5;N), 2,98 (1H, dd, J=14,4Hz, CHC &sub2;Ph), 2,82 (1H, dd, J=14,10Hz, CHC &sub2;Ph), 2,50 (2H, m), 2,17 (2H, m), 1,33 (2H, m, C C &sub2;(CH&sub3;)&sub2;), 0,85 (1H, m, C &sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;), 0,77 (3H, d, J=6Hz, CH(C &sub3;)&sub2;) und 0,70 (3H, d, J=6Hz, CH(C &sub3;)&sub2;)
    • BEISPIEL 39 Collagenase-Inhibierungswirkung:
  • Die Potenz von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Wirkung als Inhibitoren der Collagenase (eine Metalloprotease, die am Gewebeabbau beteiligt ist, wurde nach dem Verfahren von Cawston und Barrett (Anal. Biochem. 99, 340-345, 1979) bestimmt, das hiermit als Referenz eingeschlossen ist, worin eine 1 mM-Lösung des getesteten Inhibitors oder Verdünnungen davon bei 37ºC während 16 Stunden mit Collagen und Collagenase (gepuffert mit 25 mM Hepes, pH 7,5, enthaltend 5 mM CaCl&sub2;, 0,05 % Brij 35 und 0,02 % NaN&sub3;) inkubiert. Das Collagen war acetyliertes ¹&sup4;C- Collagen, hergestellt durch das Verfahren von Cawston und Murphy (Methods in Enzymology, 80, 711, 1981), das hiermit als Referenz eingeschlossen wird. Die Proben wurden zentrifugiert, um unverdautes Collagen zu sedimentieren und ein Aliquot des radioaktiven Überstands zur Untersuchung auf einem Szintillationszähler als Maß für die Hydrolyse entfernt. Die Collagenaseaktivität in Gegenwart von 1 mM Inhibitor oder einer Verdünnung davon, wurde mit der Aktivität einer Kontrolle, der der Inhibitor fehlte, verglichen, und die Ergebnisse werden nachstehend als die Inhibitorkonzentration, die eine 50 %-ige Inhibierung der Collagenase bewirkte (IC&sub5;&sub0;), angegeben. Verbindung von Beispiel Nr.
    • BEISPIEL 40 Stromelysin-Inhibierungswirkung:
  • Die Potenz von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Wirkung als Stromelysin-Inhibitoren wurde unter Verwendung des Verfahrens von Cawston et al (Biochein. J. 195, 159- 165, 1981), das hiermit als Referenz eingeschlossen wird, bestimmt, wobei eine 1 mM-Lösung des getesteten Inhibitors oder Verdünnungen davon bei 37ºC 16 Stunden mit Stromelysin und ¹&sup4;C-Acetylatcasein (gepuffert mit 25 mM Hepes, pH 7,5, enthaltend 5 mM CaCl&sub2;, 0,05 % Brij 35 und 0,02 % NaN&sub3;) inkubiert wurden. Das Casein war ¹&sup4;C- acetyliert gemäss dem von Cawston et al beschriebenen Verfahren (Biochem. J. 195, 159-165, 1981), das hiermit als Referenz eingeschlossen wird. Die Stromelysinaktivität in Gegenwart von 1 mM oder einer Verdünnung davon wurde mit der Aktivität in einer Kontrolle, der der Inhibitor fehlte, verglichen, und die Ergebnisse werden nachstehend als die Inhibitorkonzentration angegeben, die eine 50 %-ige Inhibierung des Stromelysins bewirkte (IC&sub5;&sub0;). Verbindung von Beispiel Nr.
  • Beispiele von Dosierungseinheiten-Zusammensetzungen sind wie folgt: BEISPIEL 41 Kapseln Bestandteile pro Kapsel pro 10.000 Kapseln Wirkstoff (Verbindung der Formel (I)) Lactose Magnesiumstearat
    • Verfahren für die Kapseln:
  • Schritt 1: Mische Bestandteile Nr. 1 und Nr. 2 in einem geeigneten Mischer.
  • Schritt 2: Passiere die Mischung von Schritt 1 durch ein Nr. 30 Mesh (0,59 mm)-Sieb.
  • Schritt 3: Bringe die gesiebte Mischung aus Schritt 2 in einen geeigneten Mischer mit Bestandteil Nr. 3 und mische, bis die Mischung gleitfähig ist.
  • Schritt 4: Einfüllen in Nr. 1 Hartgelatine- Kapselschalen in einer Kapselmaschine. BEISPIEL 42 Tabletten Bestandteile pro Tablette pro 10.000 Tabletten Wirkstoff (Verbindung der Formel (I)) Maisstärke Algininsäure Natriumalginat Magnesiumstearat
    • Verfahren für Tabletten:
  • Schritt 1: Mische Bestandteile Nr. 1, Nr. 2, Nr. 3 und Nr. 4 in einem geeigneten Mischer.
  • Schritt 2: Gib hinreichend Wasser portionsweise zur Mischung aus Schritt 1 unter sorgfältigem Mischen nach jeder Zugabe zu. Solche Zugaben von Wasser und das Mischen führe durch, bis die Masse von einer Konsistenz ist, die ihre Umwandlung in ein nasses Granulat gestattet.
  • Schritt 3: Die nasse Masse wird in ein Granulat umgewandelt, indem man sie durch einen Oszillationsgranulator unter Verwendung eines Nr. 8 Mesh (2,38)-Siebs passiert.
  • Schritt 4: Das nasse Granulat wird dann in einem Ofen bei 140ºF (60ºC) vollständig getrocknet.
  • Schritt 5: Die trockenen Granula werden mit Bestandteil Nr. 5 geschmiert.
  • Schritt 6: Die geschmierten Granula werden in einer geeigneten Tablettenpresse gepresst. BEISPIEL 43 Intramuskuläre Injektion Bestandteile pro ml pro l Wirkstoff (Verbindung der Formel (I)) Isotone Pufferlösung, pH 4,0
    • Verfahren:
  • Schritt 1: Löse den Wirkstoff in der Pufferlösung.
  • Schritt 2: Filtriere die Lösung von Schritt 1 aseptisch.
  • Schritt 3: Die sterile Lösung wird nun aseptisch in sterile Ampullen abgefüllt.
  • Schritt 4: Die Ampullen werden unter aseptischen Bedingungen versiegelt. BEISPIEL 44 Suppositorien Bestandteile pro Suppositorium pro 1000 Suppositorien Wirkstoff (Verbindung der Formel (I)) Polyethylenglykol
    • Verfahren:
  • Schritt 1: Schmelze Bestandteile Nr. 2 und Nr. 3 zusammen und rühre, bis gleichmässig.
  • Schritt 2: Löse Bestandteil Nr. 1 in der geschmolzenen Masse aus Schritt 1 und rühre bis gleichmässig.
  • Schritt 3: Giesse die geschmolzene Masse von Schritt 2 in Suppositorienformen und kühle.
  • Schritt 4: Entferne die Suppositorien aus den Formen und verpacke sie.
    • BEISPIEL 45 Augensalbe:
  • Eine geeignete Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wird in eine Augensalbenbase mit der folgenden Zusammensetzung formuliert:
  • Flüssigparaffin 10 %
  • Wollfett 10 %
  • gelbes Weichparaffin 80 %
    • BEISPIEL 46 Topische Hautsalbe:
  • Eine geeignete Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wird in eine topische Hautsalbenbase mit der folgenden Zusammensetzung formuliert:
  • Emulgierendes Wachs 30 %
  • weisses Weichparaffin 50 %
  • Flüssigparaffin 20 %

Claims (17)

1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)
worin:
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Alkenyl- mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, Phenyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiomethyl-, Phenylthiomethyl-, substituierte Phenylthiomethyl-, Phenyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylthiomethyl-oder Heterocyclylthiomethylgruppe darstellt; oder R¹ -SRx darstellt, worin Rx eine Gruppe
darstellt;
R² ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Cycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl oder Cycloalkenyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl darstellt;
R³ eine Aminosäure-Seitenkette oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Benzyl-, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxybenzyl-, Benzyloxy(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl- oder Benzyloxybenzylgruppe darstellt;
R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt;
n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; und
A die Gruppe -NH&sub2;, ein substituiertes acyclisches Amin oder eine heterocyclische Base darstellt;
oder ein Salz und/oder N-Oxid und/oder (wenn die Verbindung eine Thioverbindung ist) ein Sulfoxid oder Sulfon davon.
2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin das an den Substituenten R³ anschliessende chirale Zentrum die S-Stereochemie hat.
3. Verbindung gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, Phenylthiomethyl- oder Heterocyclylthiomethylgruppe darstellt.
4. Verbindung gemäss Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass R² eine C&sub3;&submin;&sub6;- Alkylgruppe darstellt.
5. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R³ eine Benzyl-, 4-(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkoxyphenylmethyl- oder Benzyloxybenzylgruppe darstellt.
6. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellt.
7. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass n den Wert 1, 2 oder 3 hat.
8. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Morpholinyl-, Piperidinyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridyl- oder Pyrrolidinylgruppe darstellt.
9. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl)-L-phenylalanin-N-[(2-aminoethyl)-2(RS)-(1-methylpyrrolidin)]amid,
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N-[1-(2-aminoethyl)-piperidin]amid,
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl)-L-phenylalanin-N-[1-(2-aminoethyl)-pyrrolidin]amid,
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N-[1-(3-aminopropyl)-2(RS)-methylpiperidin]amid,
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N-[2-(2-aminoethyl)-1-methylpyrrol]amid,
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N-(3-aminomethylpyridin)amid,
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N-(2-aminomethylpyridin)amid,
[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsuccinyl)-L-phenylalanin-N-(4-aminomethylpyridin)amid,
[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N-[1-(3-aminopropyl)imidazol]amid,
[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N-(2-aminomethylbenzimidazol)amid,
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-L- phenylalanin-N-[4-(2-aminoethyl)-morpholino]amid,
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N-[4-(2-aminoethyl)morpholin]amid,
[4-(N-Hydroxyamino)-2(R,S)-isobutylsuccinyl)-L- phenylalanin-N-[2-(2-aminoethyl)pyridin]amid,
[4-(N-Hydroxyamino)-2(R,S)-isobutylsuccinyl]-L- phenylalanin-N-[4-(2-aminopropyl)morpholin]amid,
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N-(3-aminomethylpyridin)amid-hydrochlorid,
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N-[4-(2-aminoethyl)morpholin]amid- hydrochlorid,
[4-(N-Hydroxyamino)-2(R,S)-isobutylsuccinyl)-L- phenylalanin-N-(4-aminomethylpyridin)amid- hydrochlorid,
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-L- phenylalanin-N-[4-(2-aminoethyl)morpholin]amid- hydrochlorid oder
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-L- phenylalanin-N-[4-(2-aminoethyl)morpholin]amid- Natriumsalz,
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl)-1-phenylalanin-N-[1-(3-aminopropyl)imidazol]amid,
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-1-phenylalanin-N-[2-(3-aminopropyl)pyridin]amid,
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-1-phenylalanin-N-[2-aminoethyl)-N,N-diethylamin]amid,
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-1- phenylalanin-N-(3-aminomethylpyridin)amid,
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-1- phenylalanin-N-(4-aminomethylpyridin)amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-1- phenylalanin-N-(2-aminomethylpyridin)amid,
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-1- phenylalanin-N-[2-(2-aminoethyl)pyridin]amid,
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl)-1-phenylalanin-N-[2-(2-aminoethyl)pyridin]amid-hydrochlorid,
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-1-phenylalanin-N-(4-aminomethylpyridin)amid-hydrochlorid,
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-1-phenylalanin-N-(2-aminomethylpyridin)amid-hydrochlorid,
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-1-phenylalanin-N-[2-(3-aminopropyl)pyridin]amid-hydrochlorid,
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-1- phenylalanin-N-(3-aminomethylpyridin)amid- hydrochlorid,
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-1- phenylalanin-N-[2-(2-aminoethyl)pyridin]amid- hydrochlorid,
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl)-1- phenylalanin-N-(2-aminomethylpyridin)amid- hydrochlorid,
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-1- phenylalanin-N-(4-aminomethylpyridin)amid- Natriumsalz,
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-1- phenylalanin-N-[2-(2-aminoethyl)pyridin]amid- Natriumsalz,
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-1- phenylalanin-N-(3-aminomethylpyridin)amid- Natriumsalz,
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-1-phenylalanin-N-[2-(3-aminopropyl)pyridin]amid-Natriumsalz,
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S- (phenylthiomethyl)succinyl]-L-phenylalanin-N-(2- methylpyridyl)amid,
oder gegebenenfalls die freie Base, freie Säure oder Salze davon.
10. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N-(3-aminomethylpyridin) amid oder [4-(N- Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl)-L- phenylalanin-N-[4-(2-aminoethyl)morpholino]amid oder eines ihrer Salze.
11. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl)-L-phenylalanin-N-(3-aminomethylpyridin)amid oder eines seiner Salze.
12. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin.
13. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 11 bei der Herstellung eines Mittels zur Verwendung bei der Kontrolle einer Krankheit, die mit Gewebeabbau verbunden ist, und/oder bei der Förderung der Wundheilung.
14. Pharmazeutische oder veterinärmedizinische Formulierung, umfassend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 11 und einen pharmazeutisch und/oder veterinärmedizinisch annehmbaren Träger.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1, umfassend:
(a) Entfernung von Schutzgruppen bei einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
worin R¹, R², R³, R&sup4;, n und A wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind und Z eine Schutzgruppe darstellt; oder
(b) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
worin R¹, R², R³, R&sup4;, n und A wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, mit der Massgabe, dass R¹ ein Wasserstoffatom darstellt,
mit Hydroxylamin oder einem Salz davon; und
(c) wahlweise nach Schritt (a) oder Schritt (b), Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I).
16. Verbindung der allgemeinen Formel (III)
worin R¹, R², R³, R&sup4;, n und A wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind und Z eine Schutzgruppe darstellt.
17. Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
worin R¹, R², R³, R&sup4;, n und A wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, mit der Massgabe, dass R¹ ein Wasserstoffatom darstellt.
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