DE68908643T2

DE68908643T2 - Mercapto-phenylalkanoylaminosäure-Amide, deren Herstellung und deren Verwendung als Collagenase-Inhibitoren.

Info

Publication number: DE68908643T2
Application number: DE89306228T
Authority: DE
Inventors: Ian C O Beecham Pharmac Hughes
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1988-06-22
Filing date: 1989-06-20
Publication date: 1994-03-17
Anticipated expiration: 2009-06-21
Also published as: ES2058531T3; GB8814813D0; ZA894671B; DK304289A; EP0358305B1; DK304289D0; EP0358305A1; AU615554B2; AU3667589A; PT90912A; KR910000614A; PT90912B; DE68908643D1; ATE93517T1; NZ229630A; TW197421B; JPH0253765A; IE891998L; US5124322A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thiophenolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der Medizin. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ihre Verwendung als Collagenase-Inhibitoren zur Behandlung arthritischer und anderer Erkrankungen.
Der Bereich der therapeutischen Anwendungen der nachstehend beschriebenen Collagenaseinhibitoren spiegelt die grundlegende Rolle des Collagens in der Bindegewebsmatrix im ganzen Körper wider und dehnt sich auf viele Krankheiten nicht nur wegen der Collagenzerstörung sondern auch wegen der Einbeziehung des Gewebewiederaufbaus insofern aus, daß diese auch leicht klinisch mit Collagenase-Inhibitoren begrenzt werden. Insbesondere sollten die Hemmung von aus synovialen und Hautbindegewebszellen, Knorpelzellen, peripheren Einkernzellen, Keratinocyten und Zahnfleischgewebe freigesetzter Collagenasen, sowie die Hemmung von in segmentkernigen Leukozyten (PMNL) gelagerter Collagenase von therapeutischem Wert sein, und es wird für möglich gehalten, daß die vorliegenden Verbindungen eine Anwendung gegen diese und verwandte menschliche Collagenasen und verwandte neutrale Metalloproteasen zeigen.
Insbesondere schaffen die Collagenase-Inhibitoren geeignete Behandlungen für arthritische Erkrankungen, wie rheumatische Arthritis und Osteoarthritis, Weichteilrheumatismus, Polychondritis und Tendonitis, für Knochenresorptionserkrankungen, wie Osteoporose, Paget-Krankheit, Hyperparathyroidismus und Perlgeschwulst, für die rezessiven Gruppen der dystrophischen Epidermolysis bullosa, für periodontale Erkrankungen und verwandte Folgen der gingivalen Collagenaseherstellung oder PMNL-Collagenaseherstellung nach einer zellulären Einlagerung in das entzündete Zahnfleisch, für ein Hornhautgeschwür, z.B. durch Alkalien oder andere Verbrennungen, durch Bestrahlung, durch Vitamin-E-Mangel oder Retinoid-Mangel hervorgerufen, und für eine generalisierte Krebschemotherapie, bei der Collagenase in die erforderliche Neovaskularisierung zur Unterstützung von Tumorüberleben und -wachstum einbezogen wurde und bei der Durchdringung von Tumorzellen durch die Basismembran der Gefäßwände bei einer Metastase. Ein Collagenase-Inhibitor kann ebenfalls bei einigen postoperativen Krankheitsbildern geeignet sein, wie Darmanastomose, bei denen die Collagenmengen erhöht sind.
Als besonderes Beispiel des therapeutischen Werts der Collagenase-Inhibitoren dienen chronische arthritische Erkrankungen, die zu einem starken Verlust an Collagen- und Proteoglycanbestandteilen im Knorpel und Knochen der betroffenen Gelenke führen. Es wird gegenwärtig angenommen, daß neutrale Metalloproteasen, insbesondere Collagenasen, Proteoglycanasen (Stromelysine) und Gelatinasen die hauptsächlich beteiligten Enzyme sind.
Diese Enzyme und andere in der Collagenasefamilie wirksame Enzyme wurden in den Extrakten aus Synovia- und Knorpelgewebe nachgewiesen und auch in Gewebekulturen dieser Organe umfassend untersucht. Abgesehen von der Kontrolle der Biosynthese oder der Ausscheidung der Enzyme, wird die bedeutendste natürliche Regelung der Wirksamkeit der Collagenase und Proteoglycanase in normalem und erkranktem Zustand als Herstellung von Inhibitoren, wie Gewebeinhibitor der Metalloproteasen (TIMP) und α&sub2;-Macroglobulin betrachtet. Eine Unausgewogenheit zwischen den Mengen an proteolytischen Enzymen und natürlichen Inhibitoren ermöglicht ein Fortschreiten der Zerstörung von Bindegewebsbestandteilen.
Die Wiederherstellung des Enzym-Inhibitor-Gleichgewichts durch Behandlung mit synthetischen Inhibitoren der Collagenase bietet so eine geeignete Behandlung für einen weiten Bereich an Bindegewebserkrankungen, bei denen die collagenolytische Wirksamkeit ein verursachender oder der hauptbeitragende Faktor ist.
Das U.S.-Patent Nr. 4 595 700 (Searle) offenbart Verbindungen der Formel (A):
in denen
Ra einen Niederalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkylrest darstellt;
Rb und Rd einen Niederalkylrest darstellen; und
Rc einen Niederalkyl-, Benzyloxyalkyl-, Alkoxybenzyl- oder Benzyloxybenzylrest darstellt, in dem die Oxyalkyl- oder Alkoxyeinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und a, b und c chirale Zentren mit gegebenenfalls R- oder S-Stereochemie darstellen.
Diese Verbindungen sind als Inhibitoren der Collagenase beschrieben, die geeignet für die Behandlung rheumatischer Arthritis und verwandter Krankheiten sind, bei denen die collagenolytische Wirksamkeit ein beitragender Faktor ist.
Jetzt wurde eine neue Gruppe der Thiophenolderivate entdeckt, die Collagenase-Inhibitoren sind und so eine mögliche Verwendbarkeit bei der Behandlung von Erkrankungen, bei denen die collagenolytische Wirksamkeit und der Gewebewiederaufbau einbezogen ist, besitzen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz, Solvat oder Hydrat davon geschaffen:
wobei
R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Alkoxyrest, ein Halogenatom oder eine CF&sub3;-Gruppe sind;
R&sub3; ein Wasserstoffatom, ein Acylrest, wie ein
- -Alkyl oder - - Z-Rest ist,
wobei Z ein gegebenenfalls durch OH, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder Halogen substituierter Arylrest ist, oder eine R-S- Gruppe ist, wobei R ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest oder ein solcher organischer Rest ist, daß die Verbindung der Formel (I) über die Disulfidbrücke ein Dimer bildet;
R&sub4; ein C&sub3;&submin;&sub6;-Alkylrest ist;
R&sub5; ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, eine -CH&sub2;-R&sub1;&sub0;-Gruppe ist, wobei R&sub1;&sub0; eine Phenylgruppe oder ein Heteroarylrest ist, die gegebenenfalls jeweils durch OH, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy oder Halogen oder durch ein Gruppe
substituiert sind,
wobei R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest oder eine -CH&sub2;-Ph-Gruppe ist, wobei Ph eine gegebenenfalls durch OH, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder Halogen substituierte Phenylgruppe ist, und R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist; und
R&sub6; ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest oder eine Gruppe
ist, wobei R&sub1;&sub3; ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist, und R&sub1;&sub4; eine Hydroxylgruppe, ein Alkoxyrest oder eine -NR7aR&sub8;-Gruppe darstellt, wobei R7a und R&sub8; zusammen stoffatome oder Alkylreste sind, oder R7a und R&sub8; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring mit gegebenenfalls einem Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom in dem Ring bilden; oder R&sub5; und R&sub6; zusammen zu einer -(CH&sub2;)m-Gruppe verbunden sind, wobei in eine ganze Zahl von 4 bis 12 ist; X eine (CH&sub2;)n-Gruppe ist, wobei n den Wert 0, 1 oder 2 hat; und Y eine CH&sub2;-Gruppe darstellt.
Wenn nicht anders angegeben, stellt jeder Alkyl- oder Alkoxyrest einen C&sub1;&submin;&sub8;-Rest, stärker bevorzugt einen C&sub1;&submin;&sub6;- Rest, dar und kann linear oder verzweigt sein.
Die fakultativen Substituenten der Aryl- und Heteroarylreste können aus OH-Gruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxyresten und Halogenatomen ausgewählt werden.
Die Werte für R&sub1; und R&sub2; schließen Wasserstoffatome, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste, insbesondere eine Methylgruppe, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyreste, insbesondere eine Methoxygruppe, Halogenatome, insbesondere ein Chloratom, und CF&sub3;-Gruppen ein. Vorzugsweise sind sowohl R&sub1; als auch R&sub2; ein Wasserstoffatom, oder einer der Reste R&sub1; und R&sub2; stellt ein Wasserstoffatom und der andere einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, insbesondere eine Methylgruppe, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, insbesondere eine Methoxygruppe, ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, oder eine CF&sub3;- Gruppe dar.
Wenn R&sub3; ein - -Z-Rest ist, ist Z vorzugsweise ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest.
R&sub3; ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine - -CH&sub3;- Gruppe, eine Benzoylgruppe oder eine R-S-Gruppe, wobei R ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest oder ein solcher Rest ist, daß die Verbindung der Formel (I) über die Disulfidbrücke ein Dimer bildet. Ein R&sub3;-Wasserstoffatom ist besonders bevorzugt.
R&sub4; ist vorzugsweise ein C&sub4;-Alkylrest, wie eine n-Butyl, iso-Butyl oder sek-Butylgruppe, insbesondere eine iso-Butylgruppe.
Ist R&sub5; eine -CH&sub2;-R&sub1;&sub0;-Gruppe und R&sub1;&sub0; ein Heteroarylrest, schließen die Werte für R&sub1;&sub0; 5- oder 6-gliedrige monocyclische und 9- oder 10-gliedrige bicyclische Heteroarylreste ein, wobei 9- oder 10-gliedrige bicyclische Heteroarylreste bevorzugt sind.
Zusätzlich enthalten die 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen und 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen Heteroarylreste vorzugsweise ein oder zwei Heteroatome, gewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen. Ist R&sub1;&sub0; ein 9- oder 10-gliedriger bicyclischer Heteroarylrest, so sind die zwei Ringe vorzugsweise mit einem 5- oder 6-gliedrigen Ring kondensiert, der ein einzelnes Heteroatom enthält, zum Beispiel ein Indolylring.
R&sub5; ist vorzugsweise ein iso-Butyl-, Benzyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxybenzylrest, wie eine 4-Methoxybenzyl-, 1-(Benzyloxy)ethylgruppe oder ein 9- oder 10-gliedriger kondensierter bicyclischer Heteroarylmethylrest, wie eine 3-Indolylmethylgruppe.
Die Werte für R&sub6; schließen ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, wie Methyl- oder Ethylgruppen, vorzugsweise eine Methylgruppe, und eine 1-(Methoxycarbonyl)ethylgruppe ein.
Sind die Reste R&sub5; und R&sub6; als -(CH&sub2;)m-Gruppe verbunden, ist eine besonders bevorzugte Form die, in der m=10 ist, woraus sich eine auf einem 13-gliedrigen Ring basierende Lactamstruktur ergibt.
n stellt vorzugsweise den Wert 0 dar.
Die Verbindungen der Formel (I) können Salze mit Basen, z.B. Natriumhydroxid, bilden. Ist ein basisches Stickstoffatom vorhanden, können die Verbindungen der Formel (I) Säureadditionssalze bilden, z.B. mit Salzsäure. Solche Verbindungen bilden einen Teil der vorliegenden Erfindung.
Bilden die Verbindungen der Formel (I) oder deren Salze Solvate, wie Hydrate, stellen diese ebenfalls einen Gesichtspunkt der Erfindung dar.
Die Verbindungen der Formel (I) weisen mindestens ein asymmetrisches Zentrum auf und kommen daher in mehr als einer stereoisomeren Form vor. Die Erfindung dehnt sich auf alle diese Formen und deren Gemische, einschließlich Racemate und diastereoisomeren Gemische, aus.
Die bevorzugten Isomere sind jene, die die S-Konfiguration in dem mit einem Stern gekennzeichneten chiralen Zentrum in Formel (I) aufweisen, wenn R&sub5; kein Wasserstoffatom ist.
Die Verbindungen der Formel I oder ihre Salze, Solvate oder Hydrate sind vorzugsweise in pharmazeutisch verträglicher oder im wesentlichen reiner Form. Mit pharmazeutisch verträglicher Form ist unter anderem ein pharmazeutisch verträgliches Maß an Reinheit ausschließlich normaler pharmazeutischer Zusätze, wie Verdünnungsmittel und Träger, und einschließlich keiner Substanz, die in normalen Dosierungsmengen als toxisch betrachtet wird, gemeint.
Eine im wesentlichen reine Form enthält im allgemeinen mindestens 50 Gew.-%, vorzugsweise 75 %, stärker bevorzugt 90 % und noch stärker bevorzugt 95 % oder 99 % oder mehr der Verbindung der Formel I oder ihres Salzes oder Solvats.
Eine bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Form ist die kristalline Form.
Die vorliegende Erfindung stellt die Verbindungen der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze oder Solvate zur Verwendung als wirksame therapeutische Mittel bereit, insbesondere als Mittel zur Behandlung von muskulär-skelettären Störungen, die sich aus einer collagenolytischen Wirksamkeit ergeben, insbesondere arthritische Erkrankungen und Gewebewiederaufbau und ebenfalls für die generalisierte Krebschemotherapie bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, in der R&sub3; ein Wasserstoffatom ist, umfassend das Abspalten einer Gruppe P aus einer Verbindung der Formel (II):
in der P eine Gruppe P&sub1;, die eine herkömmliche Schwefelschutzgruppe darstellt, oder eine Gruppe P&sub2; ist, die eine R'-S-Gruppe darstellt, wobei R' jeder organische Rest ist, so daß die R'-S-Gruppe eine spaltbare Disulfidbindung bildet, R&sub1;¹ und R&sub2;¹ die für R&sub1; bzw. R&sub2; in Formel (I) angegebene Bedeutung haben oder dazu umwandelbare Gruppen sind, und R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, X und Y die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, und danach, falls erforderlich, Umwandlung von R&sub1;¹ zu R&sub1; und R&sub2;¹ zu R&sub2;.
Typischerweise ist eine Schutzgruppe P&sub1; ein gegebenenfalls substituierter Benzylrest, wie ein Benzyl- oder Alkoxybenzylrest, z.B. eine 4-Methoxybenzylgruppe, ein aliphatischer oder Arylacylrest, wie eine Acetyl- oder Benzoylgruppe, oder eine tert-Butylgruppe. Ist P&sub1; ein Acylrest, ist er selbstverständlich identisch mit R&sub3; und so sind Verbindungen der Formel (II), bei denen R&sub1;¹ R&sub1; ist, R&sub2;¹ R&sub2; ist, und P ein Acylrest ist, selbst erfindungsgemäße Verbindungen.
Ist P&sub1; ein tertiärer Butylrest oder eine substituierte Benzylschwefelschutzgruppe, wie eine 4-Methoxybenzylgruppe, dann kann P&sub1; durch Behandlung mit Quecksilber(II)-acetat in Trifluoressigsäure, die Anisol enthält, anschließend durch Umsetzung mit Schwefelwasserstoff in Dimethylformamid mit einem zu dem in Chem. Pharm. Bull [1978], 26, 1576 beschriebenen Verfahren entfernt werden.
Ist P&sub1; ein Acylrest, kann er durch Behandlung mit einer Base, zum Beispiel wäßrigem Ammoniak oder verdünntem wäßrigem Natriumhydroxid, oder durch Behandlung mit einer Säure, zum Beispiel methanolischer Salzsäure, entfernt werden.
Ist P&sub1; eine Benzyl- oder 4-Methoxybenzylgruppe, kann die Schutzgruppe unter Verwendung von Natrium in flüssigem Ammoniak abgespalten werden.
Ist P P&sub2;, das eine R'-S-Gruppe darstellt, und R'=R, dann ist die Verbindung der Formel (II) typischerweise ein Dimer der Verbindung der Formel (I), in der R&sub3; ein Wasserstoffatom darstellt.
Ist P P&sub2;, das eine R'-S-Gruppe darstellt, und R'=R, ist P&sub2; identisch mit R&sub3;, und so sind Verbindungen der Formel (II), in denen R&sub1;¹ R&sub1; ist, R&sub2;¹ R&sub2; ist und P eine R-S-Gruppe ist, selbst erfindungsgemäße Verbindungen.
Ist P P&sub2; und R' nicht gleich R oder ist R&sub3; in den Verbindungen der Formel (I) ein Wasserstoffatom, kann die Disulfidbindung durch Behandlung mit Zink und Salzsäure, Natriumborhydrid, einem Überschuß eines Thiols, wie β- Mercaptoethanol oder Dithiothreitol, oder durch Durchleiten von Schwefelwasserstoff durch eine Lösung des Disulfids gespalten werden.
Andere herkömmliche Verfahren zur Entfernung von Schwefelschutzgruppen oder Spaltung von Disulfidbindungen können ebenfalls verwendet werden.
Falls erforderlich, kann die Umwandlung der Variablen R&sub1;¹ und R&sub2;¹ zu R&sub1; bzw. R&sub2; unter Verwendung von allgemein in der organischen Chemie der aromatischen Verbindungen verwendeten Verfahren durchgeführt werden. Falls sie nicht unter den zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Reaktionsbedingungen unstabil sind, sind die Variablen R&sub1;¹ und R&sub2;¹ in den Verbindungen der Formel (II) im allgemeinen identisch mit den Variablen R&sub1; bzw. R&sub2; in den Verbindungen der Formel (I).
Die Zwischenverbindungen der Formel (II) können durch Behandlung einer Verbindung der Formel (III):
in der R&sub1;¹, R&sub2;¹, R&sub4;, X, Y und P die in Formel (II) angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (IV):
in der R&sub5; und R&sub6; die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Verknüpfungsmittels, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N- Ethyl-N'-dimethylaminopropylcarbodiimid, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (II), in denen P P&sub2; ist, das eine R'-S-Gruppe ist, in der R'=R, die erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) sind, können durch oxidative Verknüpfung mit Jod oder Sauerstoff der Verbindungen der Formel (I), in denen R&sub3; ein Wasserstoffatom ist, hergestellt werden.
Die Zwischenverbindungen der Formel (III) können durch Hydrolyse und anschließende Decarboxylierung von Malonsäureesterderivaten der Formel (V):
in denen R&sub1;¹, R&sub2;¹, R&sub4;, X, Y nd P die in Formel (II) angegebene Bedeutung haben, und jeder Rest R&sub7; ein hydrolysierbarer Esterrest ist, hergestellt werden.
Die Hydrolyse kann unter basischen Bedingungen, zum Beispiel durch Erhitzen in wäßriger Natrium- oder Kaliumhydroxidlösung, durchgeführt werden.
Die Decarboxylierung des entstandenen Malonsäurederivats kann durch Erhitzen in einem hochsiedenden Lösungsmittel, zum Beispiel Xylol, durchgeführt werden.
Die Zwischenverbindungen der Formel (V) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI):
in der R&sub1;¹, R&sub2;¹, X, Y und P die in Formel (II) angegebene Bedeutung haben, und L eine Abgangsgruppe ist mit einer Verbindung der Formel (VII):
in der R&sub4; und R&sub7; die in Formel (V) angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden.
Die Umsetzung wird vorzugsweise mit einer Standardmalonsäureestersynthese durchgeführt, in der die Esterreste R&sub7; in der Verbindung der Formel (VII) Ethylestergruppen sind.
Geeignete Werte für die Abgangsgruppe L in den Verbindungen der Formel (VI) schließen Halogenatome, wie Chlor- und Bromatome, und Sulfonyloxyderivate, wie Methansulfonyloxy- und p-Toluolsulfonyloxygruppen, ein.
Die Abgangsgruppe L in den Verbindungen der Formel (VI) kann unter Verwendung von Standardverfahren eingeführt werden. Zum Beispiel kann eine Halogenabgangsgruppe L durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI), in der L eine Aminofunktion ist, mit zum Beispiel Chlorameisensäureethylester eingeführt werden, während eine Sulfonyloxyabgangsgruppe durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI), in der L eine Hydroxylgruppe ist, z.B. mit einem Sulfonylhalogenid, wie Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid, geeigneterweise bei erniedrigter Temperatur und in Gegenwart eines Chloridionenfängers eingeführt werden.
Bei Umgebungstemperatur und in Abwesenheit eines Radikalfängers kann die so eingeführte Sulfonyloxygruppe leicht durch Chloridionen ersetzt werden, wobei eine Chlorabgangsgruppe geschaffen wird.
In einer anderen Ausführungsform können die Zwischenverbindungen der Formel (III) direkt durch Umsetzung der Verbindungen der Formel (VI) mit dem Dianion der Verbindungen der Formel (VII), in denen ein Rest R&sub7; ein Wasserstoffatom ist und der andere Rest R&sub7; eine Carboxylgruppe ist, hergestellt werden. Dieses Verfahren erfordert die Verwendung einer Schwefelschutzgruppe P&sub1; bei den Verbindungen der Formel (VI), die keine sauren Protonen aufweist, zum Beispiel eine tert-Butylgruppe.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind entweder bekannte Aminosäurederivate oder können aus diesen Derivaten mit bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Malonsäureesterverbindungen der Formel (VII) sind im allgemeinen bekannte Verbindungen oder können unter Verwendung von Standardverfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.
Die hier offenbarten Zwischenverbindungen der Formeln (III), (V) und (VI) sind in einigen Formen neue Verbindungen und bilden einen Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung wie die beschriebenen Verfahren für ihre Herstellung.
Die Verbindungen der Formel (VI), in denen n den Wert 0 aufweist, können gemäß den in C.P. Klein und C.R. Hauser, J. Org. Chem., 32, 1479, (1967) und H.W. Gschwend und H.R. Rodriguez, Org. Reactions, 26, 83, (1979) durch Einführung der Schwefeleinheit P-S- in ein Benzylaminderivat, geeigneterweise ein N,N-Dimethylbenzylaminderivat, hergestellt werden. Ist zum Beispiel P P&sub1;, das ein gegebenenfalls substituierter Benzylrest ist, kann das Benzylaminderivat mit n-Butyllithium und dem geeigneten Benzyldisulfid bei erniedrigter Temperatur in einem inerten Lösungsmittel behandelt werden. Die Umwandlung der Aminofunktion in eine geeignete Abgangsgruppe L kann wie vorstehend beschrieben durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (VI), in denen n den Wert 1 aufweist, können aus dem geeigneten Thiobenzaldehyd durch Umsetzung mit dem Wittig-Reagens (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid und anschließender Hydrolyse des entstandenen Enolethers, wobei der entsprechende Phenylacetaldehyd erhalten wird, gemäß dem Verfahren von G. Wittig und Mitarb., Chem. Ber., 95, 2514, (1962) hergestellt werden. Die Umsetzung kann wiederholt werden, wobei die entsprechende Verbindung mit n=2 erhalten wird. Die Aldehydgruppe kann mit Natriumborhydrid zu -CH&sub2;OH reduziert und der Alkohol weiter in die gewünschte Abgangsgruppe L umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formel (VI), in denen P P&sub2; ist, das eine R'-S-Gruppe darstellt, können durch oxidative Verknüpfung des geeigneten Phenylmercaptans mit einer Verbindung R'-SH hergestellt werden.
Ähnlich können Verbindungen der Formel (VI), in denen P P&sub1; ist, wobei P&sub1; einen Acylrest darstellt, durch Acylierung des entsprechenden Phenylmercaptans hergestellt werden.
Falls erhältlich, können die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (I) üblicherweise durch Umsetzung mit der geeigneten Säure oder Base gebildet werden. Die Solvate können durch Kristallisation aus dem geeigneten Lösungsmittel gebildet werden.
Wie vorstehend erwähnt, kommen die Verbindungen der Formel (I) in mehr als einer diastereoisomeren Form vor. Werden in den erfindungsgemäßen Verfahren Gemische davon hergestellt, können die einzelnen Isomeren voneinander durch Chromatografie, z.B. HPLC oder durch herkömmliche Kieselgelsäulenchromatografie, getrennt werden.
In einer anderen Ausführungsform können getrennte diastereoisomere Verbindungen der Formel (I) unter Verwendung stereoisomer reiner Ausgangssubstanzen oder durch Auftrennen der gewünschten Isomeren der Zwischenverbindungen in jedem Stadium des gesamten Syntheseverfahrens und Umwandlung dieser Zwischenverbindungen in die Verbindungen der Formel (I) erhalten werden.
Die vorliegende Erfindung stellt weiter ein Arzneimittel bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat oder Hydrat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Ein erfindungsgemäßes Mittel ist zur Behandlung von Rheumatismus und Arthritis und zur Behandlung anderer collagenolytischer Krankheitsbilder geeignet.
Ein erfindungsgemäßes Mittel, das durch Vermischen hergestellt werden kann, kann ein Verdünnungsmittel, ein Bindemittel, einen Füllstoff, ein Auflösungsmittel, einen Geschmacksstoff, einen Farbstoff, ein Gleitmittel oder ein Konservierungsmittel in üblicher Weise enthalten. Diese herkömmlichen Excipienten können auf übliche Weise verwendet werden, zum Beispiel wie bei der Herstellung von Mittel verwandter Peptidenzyminhibitoren, wie der ACE-Inhibitor Captopril.
Ein erfindungsgemäßes Mittel kann für orale, topische, percutane, rektale oder parenterale - intravenöse, intramuskuläre, subcutane, intradermale oder intraartikuläre Verabreichung geeignet sein, aber eine orale Verabreichung wird bevorzugt.
Vorzugsweise ist ein erfindungsgemäßes Arzneimittel in einer Einheitsdosierungsform und einer zur Verwendung auf den medizinischen oder tierärztlichen Fachgebieten geeigneten Form. Zum Beispiel können solche Zubereitungsformen in einer Verpackungsform mit geschriebenen oder gezeichneten Anweisungen zur Verwendung als Mittel zur Behandlung oder Prophylaxe einer der vorstehend erwähnten Störungen sein.
Ein geeigneter Dosierungsbereich der erfindungsgemäßen Verbindungen kann von Verbindung zu Verbindung variieren und ebenfalls von dem zu behandelnden Krankheitsbild abhängen. Er hängt auch unter anderem von dem Verhältnis der Wirksamkeit zur Aufnahmefähigkeit und der gewählten Verabeichungsart ab.
Die erfindunggemäße Verbindung oder das Mittel kann zur Verabreichung auf jedem Weg zubereitet werden, wobei der bevorzugte Weg vom Krankheitsbild, für das die Behandlung erforderlich ist, abhängt und vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform oder in einer Form ist, daß ein Mensch sich selbst eine einzelne Dosis verabreichen kann.
Die Mittel können zum Beispiel in Form von Tabletten, Kapseln, Beutel, Ampullen, Pulver, Granulaten, Kautabletten, wiederauflösbaren Pulvern oder flüssigen Zubereitungen, zum Beispiel Lösungen oder Suspensionen, oder Suppositorien sein.
Die zum Beispiel für orale Verabreichung geeigneten Mittel können übliche Excipienten, wie Bindemittel, zum Beispiel Sirup, Gummi-arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon, Füllstoffe, zum Beispiel Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin, Tablettiergleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat, Auflösungsmittel, zum Beispiel Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglycollat oder mikrokristalline Cellulose, oder pharmazeutisch verträgliche Benetzungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthalten.
Feste Mittel können durch übliche Verfahren des Mischens, Füllens, Tablettierens oder ähnlichem erhalten werden. Wiederholte Mischverfahren können verwendet werden, um den Wirkstoff in den ganzen Mitteln unter Verwendung großer Mengen Füllstoffe zu verteilen. Ist das Mittel in Form einer Tablette, eines Pulvers oder einer Kautablette, kann jeder zur Zubereitung fester Arzneimittel geeignete Träger verwendet werden, wobei Beispiele Magnesiumstearat, Stärke, Glucose, Lactose, Saccharose, Reismehl und Schlämmkreide sind. Die Tabletten können gemäß den in der normalen pharmazeutischen Praxis wohl bekannten Verfahren überzogen werden, insbesondere mit einem enterischen Überzug. Das Mittel kann auch in Form einer verdaubaren Kapsel, zum Beispiel aus Gelatine, die die Verbindung, falls gewünscht mit einem Träger oder anderen Excipienten, enthält, sein, zum Beispiel in einer Hartgelatinekapsel, die die erforderliche Menge der erfindungsgemäßen Verbindung in Form eines Pulvers oder Granulats in einem innigen Gemisch mit einem Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, einem Füllstoff, wie mikrokristalline Cellulose, und einem Auflösungsmittel, wie Natriumstärkeglycollat.
Die Mittel für orale Verabreichung als Flüssigkeiten können in Form von zum Beispiel Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder als ein Trockenprodukt zur Wiederauflösung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung. Solche flüssigen Mittel können übliche Zusätze, wie Suspendiermittel, zum Beispiel Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel, hydrierte eßbare Fette, Emulgiermittel, zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi-arbicum, wäßrige und nichtwäßrige Träger, die eßbare Öle, zum Beispiel Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, zum Beispiel Ester von Glycerin oder Propylenglycol oder Ethylalkohol, Glycerin, Wasser oder normale Salzlösung einschließen, Konservierungsmittel, zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und, falls gewünscht, übliche Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch über einen nicht-oralen Weg verabreicht werden. Gemäß dem pharmazeutischen Routineverfahren können die Mittel zum Beispiel für eine rektale Verabreichung als Suppositorien oder für ein parenterale Verabreichung in injizierbarer Form zubereitet werden. Für eine Injektion zum Beispiel durch intraartikuläre Injektion als gering dispergierte Depotlager, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in wäßriger oder nichtwäßriger Lösung, Suspension oder Emulsion in einer pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit sein, z.B. sterilem pyrogenfreiem Wasser oder einem parenteral verträglichen Öl oder einem Gemisch von Flüssigkeiten, die bakteriostatische Mittel, Antioxidationsmittel oder andere Konservierungsmitel, Puffer oder gelöste Stoffe, um die Lösung isotonisch mit dem Blut zu machen, Verdickungsmittel, Suspendiermittel oder andere pharmazeutisch verträgliche Zusätze enthalten können. Solche Formen sind in sterilen Einheitsdosierungsformen, wie Ampullen oder Einmalinjektionen oder in Multidosierungsformen, wie einer Flasche, aus der die geeignete Dosis entnommen werden kann, oder in fester Form oder ein Konzentrat, die zur Herstellung einer injizierbaren Zubereitung verwendet werden können.
Für topische und percutane Verabreichung können die Zubereitungen auch eine Salbe, Creme, Lotion, ein Gel, Spray, Aerosol, Spülflüssigkeit oder Hautauftrag oder ein Pflaster sein.
Eine Einheitsdosis für entzündliche Erkrankungen enthält im allgemeinen 10 bis 1000 mg und vorzugsweise 10 bis 500 mg, insbesondere 10, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 oder 500 mg. Das Mittel kann ein oder mehrmals täglich verabreicht werden, zum Beispiel 2, 3 oder 4 mal täglich, so daß die gesamte tägliche Dosis für einen Erwachsenen mit 70 kg normalerweise 10 bis 3000 mg beträgt. In einer anderen Ausführungsform, insbesondere für Injektion, enthält die Einheitsdosis 2 bis 200 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung und wird, falls gewünscht, in einem Vielfachen davon verabreicht, um die gewünschte tägliche Dosis zu erhalten.
Die vorliegende Erfindung schafft zusätzlich ein Verfahren zur Behandlung eines collagenolytischen Krankheitsbildes, wie rheumatische und/oder arthritische Krankheitsbilder, oder Krebs oder andere Erkrankungen, bei denen der durch Enzyme verursachte Zusammenbruch der Bindegewebsbestandteile eine Rolle bei Säugern, wie Menschen, spielt, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Solvats oder Hydrats davon an einen Säuger.
Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Solvats oder Hydrats davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als therapeutisch wirksame Substanz, insbesondere zur Behandlung collagenolytischer Krankheitsbilder, wie Rheumatismus, Krebs, Knochenkrankheiten, Hauterkrankungen, peridontalen Erkrankungen oder einem Hornhautgeschwür, bei Säugern bereit.
Die folgenden Beschreibungen und Beispiele veranschaulichen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, und die folgenden biologischen Daten veranschaulichen ihre pharmakologische Wirksamkeit. Alle Temperaturen sind in ºC ausgedrückt.

Beschreibung 1

2-(2-Benzylthiobenzyl)-2-(2-methylpropyl)malonsäure, Diethylester (D1)

Natriumhydrid (0.49 g einer 80 %igen Suspension, 16.3 20 mmol) wurde mit trockenem Toluol gewaschen, dann in trockenem DMF (30 ml) suspendiert. Diethylisobutylmalonat (3.1 g, 15 mmol) wurde zugetropft und das Gemisch 60 Min. gerührt. 2-Benzylthiobenzylchlorid¹ (3.68 g, 14.8 mmol) wurde auf zweimal zugegeben, und nach 20 Min. wurde das Gemisch 3 Stunden lang auf 100ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Ether verteilt. Die etherische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Eine Säulenchromatografie (150 g SiO&sub2;) des Rückstands, Elution mit 10-20 % Ether/Pentan, ergab die Titelverbindung (3.43 g, 54 %) als Öl.
δ (CDCl&sub3;): 0.83 (6H,d,J=Hz), 1.17 (6H,t,J=7Hz), 1.7-1.85 (3H,m), 3.43 (2H,s), 4.0 (2H,s), 4.09 (4H, zwei q's, J=7Hz) und 7.1-7.4 (9H, m).
Bezugnahme 1: G.W. Stacey, F.W. Villaescusa und T.E. Wollner, J. Org. Chem., 1965, 30, 4074.

Beschreibung 2

2-Benzylthio-α-(2-methylpronyl)phenylpropansäure (D2)

2-(2-Benzylthiobenzyl)-2-(2-methylpropyl)malonsäure, Diethylester (3 g, 7 mmol) wurde zu einer Lösung von 85 %igem Kaliumhydroxid (1.38 g, 21 mmol) in Wasser (1 ml) und Ethanol (3 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt, mit Wasser verdünnt, mit 5 m Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Das restliche Öl wurde in trockenem Xylol (40 ml) 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, der Rückstand in Ether gelöst und mit 5 %igem Natriumhydroxid (2 x 20 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Ether gewaschen, mit 2 in Salzsäure angesäuert, dann mit Ether extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wobei die Titelverbindung als Öl (810 mg) verblieb. Die aus der Xylol-Behandlung erhaltene, nicht-saure Substanz wurde wieder verseift, wobei eine weitere Menge der Titelverbindung (390 mg) erhalten wurde. Gesamtausbeute 1.17 g (51 %).
δ (CDCl&sub3;): 0.88 (3Hd,J=7Hz), 0.90 (3H,d,J=7Hz), 1.28 (1H,m), 1.62 (2H,m), 2.88 (3H,m), 4.10 (2H,s) und 7.02-7.30 (9H,m).

Beschreibung 3

2-Benzylthio-N-[2-(4-methoxyphenyl)-1-(S)-(methylaminocarbonyl)ethyl]-α-(2-methylpropyl)phenylpropanamid (D3)

N,N,-Dicyclohexylcarbodiimid (0.83 g, 4.0 mmol) wurde zu einer eisgekühlten Lösung von 2-Benzylthio-α-(2-methylpropyl)phenylpropansäure (1.20 g, 3.65 mmol) in trockenem Dichlormethan (30 ml) gegeben. Nach 15 Min. wurde O-Methyl- L-tyrosin-N-methylamid (0.76 g, 3.65 mmol) zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde 60 Min. in Eis abgekühlt, filtriert und das Filtrat hintereinander mit Wasser, 1 m Salzsäure-Wasser, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei ein Schaum verblieb. Eine Säulenchromatografie (50 g SiO&sub2;), Elution mit 50 % Essigsäureethylester/Pentan, ergab:
Isomer A (schneller laufendes Isomer), 178 mg, Schmp. 143-147ºC. (Gefunden: C,71.52; H,7.45; N,5.36. C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub3;S berechnet C,71.78; H,7.38; N,5.40%).
δ (CDCl&sub3;): 0.84 (6H,t,J=7Hz), 1.28 (2H,m), 1.4-1.65 (1H,m), 2.60 (3H,d,J=5H&sub2;), 2.45-2.80 (5H,m), 3.77 (3H,s), 4.13 (2H,m), 4.30 (1H,m), 5.47 (1H, brs), 5.63 (1H,brd), 6.73 (2H,d,J=8Hz), 6.93 (2H,d,J=8Hz) and 7.05-7.40 (9H,m).
und Isomer B (langsamer laufendes Isomer), 253 mg, Schmp. 143-145ºC. (Gefunden: C,71.65; H,7.41; N,5.33. C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub3;S berechnet C,71.78; H,7.38; N,5.40%).
δ (CDCl&sub3;): 0.71 (3H,d,J=6Hz), 0.76 (3H,d,J=6Hz), 0.95-1.15 (2H,m), 1.45 (1H,m), 2.30 (1H,m), 2.50 (3H,d,J=6Hz), 2.65-2.80 (3H,m), 3.07 (1H,dd,J=7,14Hz), 3.77 (3H,s), 4.05 (1H,d,J=13Hz), 4.17 (1H,d,J=13Hz), 4.57 (1H,q,J=8Hz), 5.0 (2H,m), 6.79 (2H,d,J=8Hz) und 7.0-7.4 (11H,m).

Beschreibung 4

2-Benzylthio-3-methoxy-N,N-dimethylbenzylamin (D4)

Eine 1.6 in Lösung von n-Butyllithium in Hexan (7.0 ml, 11.3 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 3- Methoxy-N,N-dimethylbenzylamin (1.55 g, 9.4 mmol) in trockenem Ether (30 ml) gegeben. Die Lösung wurde 18 Stunden lang unter Stickstoff gehalten, dann wurde eine Lösung von Benzyldisulfid (2.78 g, 11.3 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) während 10 Min. zugegeben. Nach 45 Min. wurde Wasser zugegeben. Die etherische Schicht wurde mit 2 m Salzsäure (3 x 5 ml) extrahiert. Die saure Lösung wurde mit Ether gewaschen, mit 10 %igem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (K&sub2;CO&sub3;), eingedampft und aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (1.65 g, 61 %) erhalten wurde, Schmp. 69-70ºC.
(Gefunden: C,70.76; H,7.07; N,4.84. C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;NOS berechnet:
C,71.04; H,7.36; N,4.87%).
δ (CDCl&sub3;): 2.13 (6H,s), 3.40 (2H,s), 3.92 (3H,s), 3.97 (2H,s), 6.80 (1H,d,J=8Hz), 7.00 (1H,d,J=8Hz) und 7.03-7.28 (6H,m).

Beschreibung 5

2-Benzylthio-3-methoxybenzylchlorid (D5)

Chlorameisensäureethylester (0.6 ml, 6.2 mmol) wurde zu einer eiskalten Lösung von 2-Benzylthio-3-methoxy-N,N-dimethylbenzylamin (1.5 g, 5.2 mmol) in trockenem Ether (40 ml) getropft. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der verbliebene Feststoff mehrmals mit Hexan extrahiert. Die Extrakte wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als Feststoff (1.29 g, 89 %) erhalten wurde, Schmp. 54-55ºC. (Gefunden: C,64.67; H,5.50; Cl,12.99. C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;CLOS berechnet C,64.62; H,5.42; Cl,12.72%).
δ (CDCl&sub3;): 3.83 (3H,s), 3.92 (2H,s), 4.50 (2H,s), 6.8 (1H,dd,J=8,2Hz) und 6.9-7.2 (7H,m).

Beschreibung 6

2-(2-Benzylthio-3-methoxybenzyl)-2-(2-methylpropyl)malonsäure, Diethylester (D6)

Die Behandlung von 2-Benzylthio-3-methoxybenzylchlorid (1.11 g, 4 mmol) in ähnlicher Weise wie in Beschreibung 1 ergab die Titelverbindung als Öl (1.53 g, 84 %).
δ (CDCl&sub3;): 0.80 (6H,d,J=6Hz), 1.17 (6H,t,J=7Hz), 1.75 (3H,brs), 3.40 (2H,s), 3.88 (5H,s), 4.10 (4H,q,J=7Hz), 6.76 (2H,brd,J=7Hz) und 7.05-7.20 (6H,m).

Beschreibung 7

2-Benzylthio-3-methoxy-α-(2-methylpropyl)phenylpropansäure (D7)

Eine Hydrolyse und Decarboxylierung von 2-(2-Benzylthio-3-methoxybenzyl)-2-(2-methylpropyl)malonsäure, Diethylester (1.5 g) in ähnlicher Weise wie in Beschreibung 2 ergab die Titelverbindung als Öl (750 mg, 64 %).
δ (CDCl&sub3;): 0.85 (6H,t,J=5Hz), 1.23 (1H,m), 1.55 (2H,m), 2.7-2.95 (3H,m), 3.92 (3H,s), 3.97 (2H,d,J=7Hz), 6.76 (2H,m) und 7.1-7.25 (6H,m).

Beschreibung 8

2-Benzylthio-3-methoxy-N-[2-(4-methoxyphenyl)-1-(S)-(methylaminocarbonyl)ethyl]-α-(2-methylpropyl)phenylpropanamid (D8)

N-Ethyl-N'-dimethylaminopropylcarbodiimid (420 mg, 2.2 mmol) wurde zu einer eiskalten Lösung von 2-Benzylthio-3- methoxy-α-(2-methylpropyl)phenylpropansäure (750 mg, 2.1 mmol) in Dichlormethan (30 ml) gegeben. Nach 10 Min. wurde O-Methyl-L-tyrosin-N-methylamid (435 mg, 2.1 mmol) zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und hintereinander mit Wasser, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, Wasser, 1 m Salzsäure und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Eine Säulenchromatografie des Rückstands (50 g SiO&sub2;), Elution mit 50 % Essigsäureethylester/Pentan, ergab:
Isomer A (schneller laufendes Isomer), 163 mg, Schmp. 134- 136ºC (Essigsäureethylester/Hexan).
δ (CDCl&sub3;): 0.72 (3H,d,J=7Hz), 0.76 (3H,d,J=7Hz), 1.1-1.5 (3H,m), 2.08 (1H,m), 2.46-2.64 (3H,m), 2.58 (3H,d,J=4Hz), 2.73 (1H,dd,J=13,6Hz), 3.70 (3H,s), 3.86 (1H,d,J=12Hz), 3.88 (3H,s), 4.06 (1H,d,J=12Hz), 4.25 (1H,q,J=7Hz), 5.30 (1H,d,J=7Hz), 5.55 (1H,m) und 6.6-7.2 (12H,m).
Isomer B (langsamer laufendes Isomer), 212 mg, Schmp. 158- 161ºC (Essigsäureethylester/Hexan).
(Gefunden: C,70.04; H,7.28; N,5.07. C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub4;S berechnet:
C,70.04; H,7.35; N,5.11%).
δ (CDCl&sub3;): 0.68 (3H,d,J=7Hz), 0.73 (3H,d,J=7Hz), 0.8-1.45 (3H,m), 1.97 (1H,m), 2.55 (3H,d,J=4Hz), 2.5-2.8 (3H,m), 3.15 (1H,dd,J=13,5Hz), 3.76 (3H,s), 3.85 (1H,d,J=13Hz), 3.97 (3H,s), 4.32 (1H,d,J=13Hz), 4.55-4.7 (2H,m), 5.08 (1H,m) und 6.65-72 (12H,m).

Beschreibung 9

3-Trifluormethyl-2-(4-methoxybenzylthio)-N,N-dimethylbenzylamin (D9)

Eine 1.6 in Lösung von n-Butyllithum in Hexan (6.6 ml, 10.5 mmol) wurde langsam zu einer gekühlten Lösung von 3- Trifluormethyl-N,N-dimethylbenzylamin (2.03 g, 10 mmol) in trockenem Ether (25 ml) gegeben. Nach 2 Stunden wurde während 10 Min. zum dunklen Reaktionsgemisch eine Lösung von 4- Methoxybenzyldisulfid (3.06 g, 10 mmol) in trockenem THF (25 ml) gegeben. Nach 30 Minuten wurde Wasser zugegeben und die wäßrige Schicht mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 2 n Salzsäure (3 x 10 ml) extrahiert. Die saure Lösung wurde mit Ether gewaschen, dann mit 10 %igem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (K&sub2;CO&sub3;) und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Eine Säulenchromatografie über Kieselgel (100 g), Elution mit Essigsäureethylester, ergab die Titelverbindung als Öl (1.74 g, 49 %).
δ (CDCl&sub3;) : 2.23 (6H,s), 3.60 (2H,s), 3.78 (3H,s), 3.92 (2H,s), 6.78 (2H,d,J=8Hz), 7.12 (2H,d,J=8Hz), 7.43 (1H,t,J=8Hz), 7.66 (1H,d,J=8Hz) und 7.71 (1H,d,J=8Hz).

Beschreibung 10

3-Trifluormethyl-2-(4-methoxybenzylthio)benzylchlorid (D10)

Die in ähnlicher Weise wie in Beschreibung 5 aus 3-Trifluormethyl-2-(4-methoxybenzylthio)-N,N-dimethylbenzylamin (D9) (1.75 g, 4.9 mmol) hergestellte Titelverbindung wurde als Öl (1.24 g, 73 %) erhalten.
(Gefunden: C,55.10; H,4.08. C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;ClF&sub3;OS berechnet C,55.41; H,4.07%.)
δ (CDCl&sub3;) : 3.78 (3H,s), 3.97 (2H,s), 4.73 (2H,s), 6.80 (2H,d,J=8Hz), 7.08 (2H,d,J=8Hz), 7.49 (1H,t,J=8Hz) und 7.72 (2H,m).

Beschreibung 11

2-(3-Trifluormethyl-2-(4-methoxybenzylthio)benzyl)-2-(2- methylpropyl)malonsäure, Diethylester (D11)

Eine Behandlung von 3-Trifluormethyl-2-(4-methoxybenzylthio)benzylchlorid (D10) (1.07 g, 3 mmol) in ähnlicher Weise wie in Beschreibung 1 ergab die Titelverbindung als Öl (1.22 g, 78 %).
δ (CDCl&sub3;) : 0.83 (6H,d,J=7Hz), 1.13 (6H,t,J=7Hz), 1.70 (1H,m), 1.79 (2H,d,J=6Hz), 3.48 (2H,s), 3.77 (3H,s), 3.78 (2H,s), 4.04 (4H,m), 6.77 (2H,d,J=9Hz), 7.04 (2H,d,J=9Hz), 7.34 (1H,t,J=8Hz), 7.51 (1H,d,J=8Hz) und 7.63 (1H,d,J=8Hz).

Beschreibung 12

3-Trifluormethyl-2-(4-methoxybenzylthio)-α-(2-methylpropyl)phenylpropansäure (D12)

Eine Lösung von 2-(3-Trifluormethyl-2-(4-methoxybenzylthio)benzyl)-2-(2-methylpropyl)malonsäure, Diethylester (D11) (1.18 g, 2.24 mmol) in Ethanol (3 ml) und 40 %iger Natriumhydroxidlösung (3 ml) wurde 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde mit Wasser verdünnt, mit 2 n Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Das restliche Öl wurde in trockenem Xylol (50 ml) gelöst und 3.5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, wobei die Titelverbindung als Öl (790 mg, 83 %) erhalten wurde.
δ (CDCl&sub3;) : 0.88 (6H,t,J=7Hz), 1.25 (1H,m), 1.61 (2H,m), 2.75-3.0 (3H,m), 3.78 (3H,s), 3.83 (1H,d,J=11Hz), 3.90 (1H,d,J=11Hz), 6.78 (2H,d,J=9Hz), 7.07 (2H,d,J=9Hz), 7.1-7.42 (2H,m) und 7.65 (1H,d,J=8Hz).

Beschreibung 13

3-Trifluormethyl-2-(4-methoxybenzylthio)-N-[2-(4-methoxyphenyl)-1-(S)-(methylaminocarbonyl)ethyl]-α-(2-methylpropyl)phenylpropanamid (D13)

Eine Behandlung von 3-Trifluormethyl-2-(4-methoxybenzylthio)-α-(2-methylpropyl)phenylpropansäure (D12) (770 mg, 1.8 mmol) in ähnlicher Weise wie in Beschreibung D8 ergab die Titelverbindung als 1:1-Gemisch der zwei Diastereoisomeren (500 mg, 45 %), Schmp. 93-105ºC.
δ (CDCl&sub3;) : 0.72 (3H,d,J=6Hz), 0.78 (3H,d,J=6Hz), 0.85 (6H,t,J=6Hz), 1.05-1.3 (4H,m), 1.4-1.6 (2H,m), 2.3-2.5 (3H,m), 2.58 (3H,d,J=5Hz), 2.62 (3H,d,J=5Hz), 2.7-2.9 (6H,m), 2.95 (1H,dd,J=6,13Hz), 3.76 (3H,s), 3.78 (3H,S), 3.85 (4H,m), 4.36 (1H,m), 4.46 (1H,q,J=5Hz), 5.43 (2H,brm), 5.65 (1H,d,J=7Hz), 5.84 (1H,d,J=7Hz), 6.72-6.88 (10H,m), 7.05 (6H,d,J=9H&sub2;), 7.28-7.43 (4H,m) und 7.63 (2H,m).

Beschreibung 14

4-Methoxy-2-(4-methoxybenzylthio)-N,N-dimethylbenzylamin (D14)

Eine 1.6 in Lösung von n-Butyllithium in Hexan (2.7 ml, 4 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 4-Methoxy-N,N-dimethylbenzylamin (0.67 g, 4 minol) in trockenem Ether (30 ml) gegeben. Die Lösung wurde 18 Stunden lang unter Stickstoff gehalten, dann wurde innerhalb 2 Min. eine Lösung von 4-Methoxybenzyldisulfid (1.25 g, 4 mmol) in trockenem Ether (50 ml) zugegeben. Nach 10 Min. wurde Wasser zugegeben. Die etherische Schicht wurde mit 2 n Salzsäure (2 x 10 ml) extrahiert. Die saure Lösung wurde mit Ether gewaschen, dann mit 10 %igem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (K&sub2;CO&sub3;) und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Eine Säulenchromatografie über Kieselgel (30 g), Elution mit Essigsäureethylester, ergab die Titelverbindung als Öl (583 mg, 46 %).
δ (CDCl&sub3;) : 2.25 (6H,s), 3.43 (2H,s), 3.78 (3H,s), 3.83 (3H,s), 4.0 (2H,s), 6.27 (1H,dd,J=8,2Hz), 6.86 (2H,d,J=8Hz), 6.90 (1H,d,J=2Hz), 7.23 (1H,d,J=8Hz) und 7.28 (2H,d,J=8Hz).

Beschreibung 15

4-Methoxy-2-(4-methoxybenzylthio)benzylchlorid (D15)

Die in analoger Weise zu der in Beschreibung 5 aus 4- Methoxy-2-(4-methoxybenzylthio)-N,N-dimethylbenzylamin (D14) hergestellte Titelverbindung wurde als Öl erhalten.
δ (CDCl&sub3;) : 3.68 (3H,s), 3.74 (3H,s), 4.03 (2H,s), 4.64 (2H,s), 6.5-6.8 (3H,m) und 7.0-7.4 (4H,m).

Beschreibung 16

2-(4-Methoxy-2-(4-methoxybenzylthio)benzyl)-2-(2-methylpropyl)malonsäure. Diethylester (D16)

Eine Behandlung von 4-Methoxy-2-(4-methoxybenzylthio)benzylchlorid (D15) (2.19 g, 7.1 mmol) in ähnlicher Weise wie in Beschreibung 1 ergab die Titelverbindung als Öl (1.38 g, 40 %), das langsam durch Stehenlassen kristallisierte, Schmp. 59-60.5ºC.
δ (CDCl&sub3;) : 0.84 (6H,d,J=7Hz), 1.18 (6H,t,J=7Hz), 1.57 (1H,s), 1.80 (2H,m), 3.38 (2H,s), 3.71 (3H,s), 3.77 (3H,s), 3.97 (2H,s), 4.12 (4H,m), 6.65 (1H,dd,J=8,3Hz), 6.80 (2H,d,J=9Hz), 6.83 (1H,d,J=3Hz), 7.17 (1H,d,J=8Hz) und 7.16 (2H,d,J=9Hz).

Beschreibung 17

4-Methoxy-2-(4-methoxybenzylthio)-α-(2-methylpropyl)phenylpropansäure (D17)

Eine Hydrolyse und Decarboxylierung von 2-(4-Methoxy-2- (4-methoxybenzylthio)benzyl)-2-(2-methylpropyl)malonsäure, Diethylester (D16) (1.35 g, 2.8 mmol) in ähnlicher Weise wie in Beschreibung 12 ergab die Titelverbindung als Öl (1.04 g, 96 %).
δ (CDCl&sub3;) : 0.87 (6H,t,J=7Hz), 1.25 (1H,m), 1.60 (2H,m), 2.82 (3Hm), 3.70 (3H,s), 3.80 (3H,s), 4.05 (2H,s), 6.62 (1H,dd,J=8,2Hz), 6.80 (1H,d,J=2Hz), 6.82 (2H,d,J=8Hz), 7.04 (1H,d,J=8Hz) und 7.20 (2H,d,J=8Hz).

Beschreibung 18

4-Methoxy-2-(4-methoxybenzylthio)-N-[2-(4-methoxyphenyl)-1- (S)-(methylaminocarbonyl)ethyl]-α-(2-methylpropyl)phenylpropanamid (D18)

Eine Behandlung von 4-Methoxy-2-(4-methoxybenzylthio)α-(2-methylpropyl)phenylpropansäure (D17) (460 mg, 1.2 mmol) in ähnlicher Weise wie in Beschreibung 8 ergab die Titelverbindung als 1:1-Gemisch der zwei Diastereoisomeren (330 mg, 48 %), Schmp. 150-158ºC.
Gefunden:C,68.32; H,7.02; N,4.84%. C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub2;S berechnet C,68.48; H,7.31; N,4.84%.
δ (CDCl&sub3;) : 0.70 (3H,d,J=6Hz), 0.75 (3H,d,J=6Hz), 0.83 (6H,t,J=6Hz), 1.05-1.70 (6H,m), 2.3-2.8 (9H,m), 2.51 (3H,d,J=4Hz), 2.63 (3H,d,J=4Hz), 3.13 (1H,dd,J=5,14Hz), 3.72 (3H,s), 3.75 (3H,s), 3.78 (12H,4xs), 4.02 (1H,d,J=15Hz), 4.08 (2H,s), 4.13 (1H,d,J=15Hz), 4.37 (1H,m), 4.59 (1H,m), 5.0 (2H,brm), 5.58 (1H,brm), 5.75 (1H,d,J=7Hz), 6.60 (2H,m), 6.75-7.04 (16H,m) und 7.23 (4H,m).

Beschreibung 19

4-Chlor-2-(4-methoxybenzylthio)-N,N-dimethylbenzylamin (D19)

Eine 1.2 in Lösung von n-Butyllithium in Hexan (7.7 ml, 9.2 mmol) wurde zu einer eisgekühlten Lösung von 4-Chlor- N,N-dimethylbenzylamin (1.57 g, 9.3 mmol) in trockenem Ether (50 ml) gegeben. Man ließ die Lösung langsam auf Raumtemperatur erwärmen, und nach 2.5 Stunden wurde sie innerhalb 15 Min. zu einer eisgekühlten Lösung von 4-Methoxybenzyldisulfid (2.84 g, 9.3 mmol) in trockenem THF (40 ml) gegeben. Nach 1.5 Stunden wurde Wasser zugegeben, und die organische Schicht wurde mit 2 n Salzsäure (3 x 15 ml) extrahiert. Die saure Lösung wurde mit Ether gewaschen, dann mit 10 %igem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (K&sub2;CO&sub3;) und eingedampft, wobei ein schwachgrünes Öl erhalten wurde. Säulenchromatografie über Kieselgel (75 g), Elution mit Essigsäureethylester, ergab die Titelverbindung als Feststoff (1.81 g, 61 %), Schmp. 66-68ºC (Essigsäureethylester/Pentan).
Gefunden: C,63.31; H,6.09; N,4.28%. C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;ClNOS berechnet C,63.44; H,6.26; N,4.35%.
δ (CDCl&sub3;) : 2.20 (6H,s), 3.38 (2H,s), 3.80 (3H,S), 4.07 (2H,s), 6.83 (2H,d,J=9Hz), 7.10 (1H,dd,J=9,2Hz), 7.23 (3H,d,J=9Hz) und 7.28 (1H,d,J=2Hz).

Beschreibung 20

4-Chlor-2-(4-methoxybenzylthio)benzylchlorid (D20)

Eine Lösung von 4-Chlor-2-(4-methoxybenzylthio)-N,N-dimethylbenzylamin (D19) (2.49 g, 7.7 mmol) in trockenem Toluol (80 ml) wurde auf Eis gekühlt, während Chlorameisensäureethylester (0.9 ml, 9.4 mmol) zugetropft wurde. Ein Feststoff fiel langsam aus, und nach 1 Stunde bei 0-5ºC wurde das Gemisch 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, dann wurde der Rückstand wiederholt in Toluol gelöst und zur Trockne eingedampft (3 mal), wobei die Titelverbindung als schwachbraunes Öl (2.36 g, 98 %) erhalten wurde.
δ (CDCl&sub3;) : 3.79 (3H,s), 4.10 (2H,s), 4.62 (2H,s), 6.83 (2H,d,J=9Hz), 7.18 (3H,m), 7.32 (1H,d,J=8Hz) und 7.34 (1H,s)

Beschreibung 21

2-(4-Chlor-2-(4-methoxybenzylthiobenzyl)-2-(2-methylpropyl)malonsäure, Diethylester (D21)

Die Behandlung von 4-Chlor-2-(4-methoxybenzylthio)benzylchlorid (D20) (3.22 g, 10.6 mmol) in ähnlicher Weise wie in Beschreibung 1 ergab die Titelverbindung als Öl (4.27 15 g, 82 %), die langsam beim Stehenlassen kristallisierte, Schmp. 95-97ºC.
δ (CDCl&sub3;) : 0.83 (6H,d,J=6Hz), 1.16 (6H,t,J=7Hz), 1.7-1.85 (3H,m), 3.36 (2H,s), 3.80 (3H,s), 3.99 (2H,s), 4.10 (4H,m), 6.81 (2H,d,J=8Hz), 7.03-7.11 (2H,m), 7.15 (2H,d,J=8Hz) und 7.29 (1H,d,J=2Hz).

Beschreibung 22

4-Chlor-2-(4-methoxybenzylthio)-α-(2-methylpropyl)phenylpropansäure (D22)

Eine Hydrolyse und Decarboxylierung von 2-(4-Chlor-2- (4-methoxybenzylthio)benzyl)-2-(2-methylpropyl)malonsäure, Diethylester (D21) (2.61 g, 5.3 mmol) in ähnlicher Weise wie in Beschreibung 12 ergab die Titelverbindung als Öl (2.03 g, 97 %)
δ (CDCl&sub3;) : 0.87 (6H,t,J=7Hz), 1.25 (1H,m), 1.60 (2H,m), 2.80 (3H,m), 3.80 (3H,s), 4.05 (2H,s), 6.85 (2H,d,J=8Hz), 7.05 (2H,d,J=2Hz), 7.23 (2H,d,J=8Hz) und 7.26 (1H,d,J=2Hz).

Beschreibung 23

4-Chlor-2-(4-methoxybenzylthio)-N-[2-(4-methoxyphenyl)-1- (S)-(methylaminocarbonyl)ethyl]-α-(2-methylpropyl)phenylpropanamid (D23)

Eine Behandlung von 4-Chlor-2-(4-methoxybenzylthio)-α- (2-methylpropyl)phenylpropansäure (D22) (500 mg, 1.3 mmol) in ähnlicher Weise wie in Beschreibung 8 ergab die Titelverbindung als 1:1-Gemisch der Diastereoisomeren (480 mg, 65 25 %), Schmp. 101-166ºC.
Gefunden: C,65.91; H,6.88; N,4.71%. C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub9;ClN&sub2;O&sub4;S
berechnet: C,65.90; H,6.74; N,4.80%.
δ (CDCl&sub3;) : 0.64 (3H,d,J=5Hz), 0.68 (3H,d,J=5Hz), 0.76 (6H,t,J=5Hz), 0.85-1.50 (6H,m), 2.25 (1H,m), 2.40 (1H,m), 2.50 (3H,d,J=4Hz), 2.58 (3H,d,J=4Hz), 2.4-2.7 (7H,m), 3.0 (1H,dd,J=6,14Hz), 3.69 (6H,2xs), 3.73 (6H,2xs), 4.0 (4H,m), 4.27 (1H,m), 4.47 (1H,m), 4.96 (1H,brm), 5.05 (1H,d,J=8Hz), 5.40 (1H,brm), 5.74 (1H,d,J=8Hz), 6.68-6.80 (8H,m), 6.83-7.0 (8H,m) und 7.10-7.25 (6H,m).

Beschreibung 24

2-Chlor-6-(4-methoxybenzylthio)-N,N-dimethylbenzylamin (D24)

Eine Behandlung von 2-Chlor-N,N-dimethylbenzylamin unter Verwendung eines zu dem in Beschreibung 19 analogen Verfahrens ergab die Titelverbindung als schwachgelben Feststoff (65 %), Schmp. 101-104ºC (Essigsäureethylester/Pentan).
Gefunden: C,63.41; H,6.35; N,4.45%. C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;ClNOS berechnet
C,63.44; H,6.26; N,4.35%.
δ (CDCl&sub3;) : 2.28 (6H,s), 3.65 (2H,s), 3.80 (3H,s), 4.10 (2H,s), 6.83 (2H,d,J=8Hz), 7.05-7.20 (3H,m) und 7.24 (2H,d,J=8Hz).

Beschreibung 25

2-Chlor-6-(4-methoxybenzylthio)benzylchlorid (D25)

2-Chlor-6-(4-methoxybenzylthio)-N,N-dimethylbenzylamin (D24) wurde in analoger Weise zu der in Beschreibung 20 behandelt, wobei die Titelverbindung als Feststoff (99 %) erhalten wurde, Schmp. 114-119ºC.
δ (CDCl&sub3;) : 3.78 (3H,s), 4.10 (2H,s), 4.90 (2H,s), 6.75 (2H,d,J=9Hz) und 7.0-7.4 (5H,m).

Beschreibung 26

2-(2-Chlor-6-(4-methoxybenzylthio)benzyl)-2-(2-methylpropyl)malonsäure, Diethylester (D26)

Eine Behandlung von 2-Chlor-6-(4-methoxybenzylthio)benzylchlorid (D25) (2.86 g, 9.15 mmol) in ähnlicher Weise wie in Beschreibung 1, aber mit einer Umsetzungsdauer von 16 Stunden bei 80ºC, ergab die Titelverbindung als Feststoff (3.03 g, 67 %), Schmp. 65-74ºC (Ethanol).
δ (CDCl&sub3;) : 0.83 (6H,d,J=6Hz), 1.14 (6H,t,J=9Hz), 1.75 (1H,m), 1.93 (2H,d,J=5Hz), 3.71 (2H,s), 3.79 (3H,s), 3.99 (2H,s), 4.02 (4H,m), 6.80 (2H,d,J=9Hz), 7.05 (1H,t,J=9Hz), 7.14 (2H,d,J=9Hz) und 7.16-7.26 (2H,m).

Beschreibung 27

2-Chlor-6-(4-methoxybenzylthio)-α-(2-methylpropyl)phenylpropansäure (D27)

Eine Hydrolyse und Decarboxylierung von 2-(2-Chlor-6- (4-methoxybenzylthio)benzyl)-2-(2-methylpropyl)malonsäure, Diethylester (D26) (1.52 g, 3.1 mmol) in ähnlicher Weise wie in Beschreibung 12 ergab die Titelverbindung als Öl (1.19 g, 98 %).
δ (CDCl&sub3;) : 0.81 (3H,d,J=7Hz), 0.87 (3H,d,J=7Hz), 1.17 (1H,m), 1.55 (1H,m), 1.78 (1H,m), 2.94 (1H,m), 3.07 (1H,dd,J=6,13Hz), 3.25 (1H,dd,J=6,13Hz), 3.79 (3H,s), 4.04 (2H,s), 6.82 (2H,d,J=9Hz), 7.07 (1H,t,J=8Hz) und 7.18 (4H,m).

Beschreibung 28

2-Chlor-6-(4-methoxybenzylthio)-N-[2-(4-methoxyphenyl)-1- (S)-(methylaminocarbonyl)ethyl]-α-(2-methylpropyl)phenyl propanamid (D28)

Eine Behandlung von 2-Chlor-6-(4-methoxybenzylthio)-α- (2-methylpropyl)phenylpropansäure (D27) (990 mg, 2.5 mmol) in ähnlicher Weise wie in Beschreibung 8 ergab die Titelverbindung als 1:1-Gemisch der zwei Diastereoisomeren (910 mg, 62 %), Schmp. 108-128ºC.
Gefunden: C,66.17; H,66.5; N,4.72%. C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub9;ClN&sub2;O&sub4;S
berechnet C,65.90; H,6.74; N,4.80%.
δ (CDCl&sub3;) : 0.65 (3H,d,J=5Hz), 0.77 (6H,d,J=5Hz), 0.80 (3H,d,J=5Hz), 1.0-1.80 (6H,m), 2.46-2.72 (3H,m), 2.62 (3H,d,J=4Hz), 2.65 (3H,d,J=4Hz), 2.75-3.03 (5H,m), 3.05-3.20 (2H,m), 3.76 (6H,s), 3.78 (6H,S), 4.05 (4H,m), 4.44 (1H,m), 4.55 (1H,q,J=7Hz), 5.63 (2H,brm), 5.74 (1H,brm), 5.83 (1H,d,J=7Hz), 6.73-6.75 (8H,m), 6.95-7.12 (6H,m) und 7.14-7.22 (8H,m).

Beschreibung 29

4-Chlor-2-(4-methoxybenzylthio)-N-[2-(3-indolyl)-1-(S)- (methylaminocarbonyl)ethyl]-α-(2-methylpropyl)phenylpropanamid (D29)

N-Ethyl-N'-dimethylaminopropylcarbodiimid (230 mg, 1.2 mmol) wurde zu einer eisgekühlten Lösung von 4-Chlor-2-(4- methoxybenzylthio)-α-(2-methylpropyl)phenylpropansäure (D22) (392 mg, 1 mmol) und 1-Hydroxybenztriazol (162 mg, 1.2 mmol) in Dichlormethan (15 ml) gegeben. Nach 15 Min. wurde O-Methyl-L-tyrosin-N-methylamid (218 mg, 1 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Dichlormethan verdünnt und hintereinander mit Wasser, 10%iger Zitronensäure, Wasser, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wobei ein Schaum erhalten wurde. Eine Säulenchromatografie des Schaums (25 g SiO&sub2;), Elution mit Essigsäureethylester, ergab die Titelverbindung als 1:1-Gemisch der Diastereoisomeren (417 mg, 70 %), Schmp. 115-119ºC.
Gefunden: C,65.02; H,6.54; N,7.05%. C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub8;ClN&sub3;O&sub3;S
berechnet: C,66.93; H,6.47; N,7.10%.
δ (CDCl&sub3;) : 0.64 (3H,d,J=5Hz), 0.74 (3H,d,J=5Hz), 0.82 (6H,t,J=5Hz), 1.05-1.70 (6H,m), 2.33 (1H,m), 2.47 (1H,m), 2.53 (3H,d,J=4Hz), 2.60 (3H,d,J=4Hz), 2.65-2.83 (5H,m), 3.0 (1H,dd,J=6,14Hz), 3.15 (2H,d,J=7Hz), 3.78 (6H,s), 3.98 (1H,d,J=12Hz), 4.06 (2H,s), 4.08 (1H,d,J=12Hz), 4.53 (1H,q,J=6Hz), 4.65 (1H,q,J=7Hz), 5.08 (1H,brm), 5.45 (1H,d,J=8Hz), 5.58 (1H,brm), 5.94 (1H,d,J=8Hz), 6.72 (1H,m), 6.81 (4H,t,J=8Hz), 6.97 (5H,m), 7.1-7.3 (10H,m), 7.35 (2H,d,J=8Hz), 7.64 (2H,t,J=8Hz), 7.98 (1H,s) und 8.12 (1H,s).

Beschreibung 30

4-Methoxy-2-(4-methoxybenzylthio)-α-(2-methylpropyl)-N-(2- oxo-3-azacyclotridecyl)phenylpropanamid (D30)

Eine Umsetzung von 4-Methoxy-2-(4-methoxybenzylthio)-α-(2-methylpropyl)phenylpropansäure (D17) (495 mg, 1.3 mmol) mit N-Ethyl-N'-dimethylaminopropylcarbodiimid (302 mg, 1.57 mmol) in Dichlormethan (5 ml), anschließend von (-)-3-Aminoazacyclotridecan-2-on (310 mg, 1.57 mmol) ([α]D²&sup0; - 63.6º / c = 1 % in MeOH) mit dem Verfahren in Beschreibung 8, ergab die Titelverbindung (220 mg) als 1:1-Gemisch der Diastereoisomeren, Schmp. 138-146ºC (Ether-Pentan).
Gefunden: C,70.28; H,8.78: N,4.56%. C&sub3;&sub4;H&sub5;&sub0;N&sub2;O&sub4;S berechnet C,70.07; H,8.65; N,4.81%.
δ (CDCl&sub3;) : 0.82 (3H,d,J=8Hz), 0.89 (3H,d,J=8Hz), 1.2-1.8 (21H,m), 2.5 (1H,m), 2.65-2.95 (3H,m), 3.6 (1H,m), 3.72 (S) und 3.74 (s) (gesamt 3H), 3.79 (s) und 3.82 (s) (gesamt 3H), 4.08 (2H,m), 4.30 (0.5H,m), 4.40 (0.5H,m), 6.05 (1H,m), 6.15 (0.5H,m), 6.25 (0.5H,m), 6.55 (1H,m) und 6.75-7.3 (6H,m).

Beispiel 1

2-Mercapto-N-2-(4-methoxyphenyl)-1-(S)-(methylaminocarbonyl)ethyl]-α-(2-methylpropyl)phenylpropanamid (E1)

Jedes der abgetrennten Isomeren von 2-Benzylthio-N-[2- (4-methoxyphenyl)-1-(S)-(methylaminocarbonyl)ethyl]-α-(2- methylpropyl)phenylpropanamid (D3) wurde einzeln in flüssigem Ammoniak (5 ml) gelöst und mit kleinen Teilen Natrium behandelt, bis eine blaue Farbe zwei Minuten bestehen blieb. Festes Ammoniumchlorid wurde zugegeben, und man ließ das Ammoniak unter einem Stickstoffstrom eindampfen. Der restliche Feststoff wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert, dann wurden die vereinigten organischen Extrakte hintereinander mit 1 n Salzsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der mit Ether verrieben wurde.
So ergab D3 (Isomer A, 74 mg) die Titelverbindung (Isomer A), 53 mg (87 %), Schmp. 160-164ºC.
(Gefunden: C,67.26; H,7.68; N,6.62. C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub3;S berechnet C,67.26; H,7.53; N,6.54%).
δ (CDCl&sub3;): 0.88 (6H,t,J=6Hz), 1.2-1.35 (1H,m), 1.5-1.7 (2H,m), 2.48 (1H,dd,J=13,8Hz), 2.58 (1H,dd,J=13,5Hz), 2.65 (3H,d,J=5Hz), 2.7-2.9 (3H,m), 3.45 (1H,s), 3.77 (3H,s), 4.38 (1H,q,J=7Hz), 5.47 (1H,brs), 5.88 (1H,brd,J=8Hz), 6.77 (2H,d,J=9Hz), 6.93 (2H,d,J=9Hz) und 7.0-7.3 (5H,s). und D3 (Isomer B, 160 mg) ergab die Titelverbindung (Isomer B), 111 mg, 84 %, Schmp. 165-168ºC.
(Gefunden: C,67.27; H,7.55; N,6.47. C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub3;S berechnet C,67.26; H,7.53; N,6.54%).
δ (CDCl&sub3;): 0.75 (3H,d,J=6Hz), 0.81 (3H,d,J=6Hz), 1.10-1.25 (2H,m), 1.6 (m), 2.5 (1H,m), 2.57 (3H,d,J=5Hz), 2.68-3.05 (4H,m), 3.44 (1H,S), 3.78 (3H,s), 4.55 (1H,q,J=8Hz), 5.30 (brs), 5.52 10 (1H,brd,J=9Hz) und 6.75-7.25 (8H,m).

Beispiel 2

2-Mercapto-3-methoxy-N-[2-(4-methoxyphenyl)-1-(S)-(methylaminocarbonyl)ethyl]-α-(2-methylpropyl)phenylpropanamid (E2)

Jedes der Isomeren von 2-Benzylthio-3-methoxy-N-[2-(4- methoxyphenyl)-1-(S)-(methylaminocarbonyl)ethyl]-α-(2-methylpropyl)phenylpropanamid (D8) wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt.
So ergab D8 (Isomer A, 100 mg) die Titelverbindung (Isomer A), 73 mg (88 %), Schmp. 156-160ºC.
(Gefunden: C,65.51; H,7.39; N,6.00. C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub4;S berechnet C,65.47; H,7.47; N,6.11%).
δ (CDCl&sub3;): 0.87 (6H,t,J=7Hz), 1.30 (1H,m), 1.60 (2H,m), 2.50 (1H,dd,J=13,7Hz), 2.63 (3H,d,J=5Hz), 2.63 (1H,m), 2.72-2.90 (3H,m), 3.78 (3H,s), 3.92 (3H,s), 4.33 (1H,s), 4.40 (1H,m), 5.50 (1H,brd), 5.79 (1H,d,J=8Hz), 6.75 (4H,m), 6.90 (2H,d,J=9Hz) und 7.01 (1H,t,J=8Hz). und D8 (Isomer B, 100 mg) ergab die Titelverbindung (Isomer B), 36 mg (43 %), Schmp. 171-177ºC nach Säulenchromatografie (10 g SiO&sub2;), Elution mit Essigsäureethylester.
(Gefunden: C,65.81; H,7.43; N,5.82. C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub4;S berechnet: C,65.47; H,7.47; N,6.11%).
δ (CDCl&sub3;): 0.74 (3H,d,J=6Hz), 0.80 (3H,d,J=6Hz), 1.13 (m), 1.55 (m), 2.42-2.60 (1H,m), 2.58 (3H,d,J=5Hz), 2.7-3.1 (4H,m), 3.77 (3H,s), 3.90 (3H,s), 4.30 (1H,s), 4.57 (1H,q,J=7Hz), 5.40 (2H,m), 6.71 (2H,m), 6.80 (2H,d,J=8Hz), 7.00 (1H,t,J=8Hz) und 7.04 (2H,d,J=8Hz).

Beispiel 3

2-Mercapto-4-methoxy-N-[2-(4-methoxyphenyl)-1-(S)-(methylaminocarbonyl)ethyl]-α-(2-methylpropyl)phenylpropanamid (E3)

Von 4-Methoxy-2-(4-methoxybenzylthio)-N-[2-(4-methoxyphenyl)-1-(S)-(methylaminocarbonyl)ethyl]-α-(2-methylpropyl)phenylpropanamid (D18) (181 mg, 0.31 mmol) wurde in ähnlicher Weise wie im Beispiel 4 die Schutzgruppe abgespalten, wobei die Titelverbindung als 1:1-Gemisch der Diastereoisomeren (73 mg, 51 %) erhalten wurde, Schmp. 127-139ºC.
Gefunden: C,65.70; H,7.19; N,5.84%. C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub4;S berechnet: 65.47; H,7.47; N,6.11%.
δ (CDCl&sub3;) : 0.75 (3H,d,J=6Hz), 0.81 (3H,d,J=6Hz), 0.88 (6H,t,J=6Hz), 1.1-1.35 (2H,m), 1.4-1.7 (4H,m), 2.4-2.95 (9H,m), 2.58 (3H,d,J=4Hz), 2.66 (3H,d,J=4Hz), 3.03 (1H,dd,J=6,16Hz), 3.47 (1H,s), 3.49 (1H,s), 3.74 (3H,s), 3.75 (3H,s), 3.78 (6H,s), 4.40 (1H,m), 4.57 (1H,q,J=7Hz), 5.30 (1H,brm), 5.50 (2H,brm), 5.90 (1H,d,J=8Hz), 6.61 (2H,m), 6.73-6.85 (SH,m) und 6.90-7.08 (7H,m).

Beispiel 4

3-Trifluormethyl-2-mercapto-N-[2-(4-methoxyphenyl)-1-(S)- (methylaminocarbonyl)ethyl]-α-(2-methylpropyl)phenylpropanamid (E4)

Eine eisgekühlte Lösung von 3-Trifluormethyl-2-(4-methoxybenzylthio)-N-[2-(4-methoxyphenyl)-1-(S)-(methylaminocarbonyl)ethyl]-α-(2-methylpropyl)phenylpropanamid (D13) (308 mg, 0.5 mmol) und Anisol (0.1 ml) in Trifluoressigsäure (5 ml) wurde mit Quecksilber(II)-acetat (160 mg, 0.5 mmol) behandelt. Nach 15 Min. wurde das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand mit Toluol azeotrop behandelt. Das restliche Öl wurde mit Ether verrieben, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der abgetrennt und mit einer kleinen Menge Ether gewaschen wurde. Der Feststoff wurde in trockenem DMF (3 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde mit Stickstoff gespült. Schwefelwasserstoffgas wurde 3 Min. durch die Lösung geleitet. Die entstandene schwarze Lösung wurde 30 Min. mit Stickstoff gespült, dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Eine Säulenchromatografie (10 g Kieselgel), Elution mit Essigsäureethylester, und Verreiben des Produkts mit Pentan ergab die Titelverbindung als 1:1-Gemisch der Diastereoisomeren (88 mg, 35 %), Schmp. 88-102ºC.
Gefunden: C,60.30; H16.98; N,5.55%. C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;F&sub3;N&sub2;O&sub5;S berechnet C,60.46; H,6.29; N,5.64%.
δ (CDCl&sub3;) : 0.77 (3H,d,J=6Hz), 0.83 (3H,d,J=6Hz), 0.88 (3H,d,J=6Hz), 0.90 (3H,d,J=6Hz), 1.1-1.8 (6H,m), 2.44-2.65 (3H,m), 2.59 (3H,d,J=4Hz), 2.67 (3H,d,J=4Hz), 2.7-3.1 (7H,m), 4.78 (6H,s), 4.00 (2H,2xs), 4.42 (1H,m), 4.50 (1H,q,J=7Hz), 5.42 (2H,brm), 5.73 (1H,d,J=7Hz), 5.98 (1H,d,J=7Hz), 6.75-6.9 (6H,m), 7.05-7.18 (4H,m), 7.23-7.35 (2H,m) und 7.54 (2H,m).

Beispiel 5

4-Chlor-2-mercapto-N-[2-(4-methoxyphenyl)-1-(S)-(methylaminocarbonyl)ethyl]-α-(2-methylpropyl)phenylpropanamid (E5)

Von 4-Chlor-2-(4-methoxybenzylthio)-N-[2-(4-methoxyphenyl)-1-(S)-(methylaminocarbonyl)ethyl]-α-(2-methylpropyl)phenylpropanamid (D23) (170 mg, 0.29 mmol) wurde in ähnlicher Weise wie im Beispiel 4 die Schutzgruppe abgespalten, wobei die Titelverbindung als 1:1-Gemisch der Diastereoisomeren (92 mg, 69 %) erhalten wurde, Schmp. 174-178ºC.
Gefunden: C,62.44; H,6.74: N,6.02%. C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub1;ClN&sub2;O&sub3;S
berechnet: C,62.25; H,6.75; N,6.05%.
δ (CDCl&sub3;) : 0.78 (3H,d,J=6Hz), 0.83 (3H,d,J=6Hz), 0.88 (6H,t,J=6Hz), 1.1-1.35 (2H,m), 1.45-1.7 (4H,m), 2.40-3.0 (10H,m), 2.62 (3H,d,J=4Hz), 2.66 (3H,d,J=4Hz), 3.52 (2H,s), 3.78 (3H,s), 3.80 (3H,s), 4.40 (1H,q,J=6Hz), 4.50 (1H,q,J=7Hz), 5.28 (1H,brs), 5.46 (1H,brs), 5.66 (1H,d,J=8Hz), 6.0 (1H,d,J=8Hz), 6.75-6.83 (4H,m), 6.9-7.1 (8H,m) und 7.28 (2H,m).

Beispiel 6

2-Mercapto-4-methyl-N-[2-(4-methoxyphenyl)-1-(S)-(methylaminocarbonyl)ethyl]-α-(2-methylpropyl)phenylpropanamid (E6)

Die Titelverbindung wird unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem im Beispiel 1 hergestellt.

Beispiel 7

2-Chlor-6-mercapto-N-[2-(4-methoxyphenyl)-1-(S)-(methylaminocarbonyl)ethyl]-α-(2-methylpropyl)phenylpropanamid (E7)

Von 2-Chlor-6-(4-methoxybenzylthio)-N-[2-(4-methoxyphenyl)-1-(S)-(methylaminocarbonyl)ethyl]-α-(2-methylpropyl)phenylpropanamid (D28) (400 mg, 0.68 mmol) wurde in ähnlicher Weise wie im Beispiel 4 die Schutzgruppe abgespalten, wobei die Titelverbindung als 1:1-Gemisch der Diastereoisomeren (228 mg, 72 %) erhalten wurde, Schmp. 159-163ºC.
δ (CDCl&sub3;) : 0.72 (3H,d,J=5Hz), 0.82 (3H,d,J=5Hz), 0.84 (3H,d,J=6Hz), 0.88 (3H,d,J=6Hz), 1.1-1.35 (2H,m), 1.40-1.85 (4H,m), 2.55-3.05 (8H,m), 2.63 (3H,d,J=4Hz), 2.66 (3H,d,J=4Hz), 3.1-3.25 (2H,m), 3.77 (6H,s), 4.02 (1H,s), 4.07 (1H,s), 4.43 (1H,m), 4.55 (1H,q,J=7Hz), 5.55 (2H,brs), 5.70 (1H,d,J=8Hz), 5.95 (1H,d,J=8Hz), 6.75-6.83 (4H,m), 6.95-7.12 (6H,m) und 7.15-7.23 (4H,m)

Beispiel 8

4-Chlor-2-mercapto-N-[2-(3-indolyl)-1-(S)-(methylaminocarbonyl)ethyl]-α-(2-methylpropyl)phenylpropanamid (E8)

Von 4-Chlor-2-(4-methoxybenzylthio)-N-[2-(3-indolyl)-1- (methylaminocarbonyl)ethyl]-α-(2-methylpropyl)phenylpropanamid (D29) (140 mg, 0.24 mmol) wurde in ähnlicher Weise wie im Beispiel 4 die Schutzgruppe abgespalten, wobei die Titelverbindung als 1:1-Gemisch der Diastereoisomeren (32 mg, 29 %) erhalten wurde, Schmp. 75-78ºC.
δ (CDCl&sub3;) : 0.75 (3H,d,J=6Hz), 0.82 (3H,d,J=6Hz), 0.88 (6H,m), 1.27 (4H,m), 1.60 (2H,m), 2.56 (3H,d,J=4Hz), 2.61 (3H,d,J=4Hz), 2.80 (4H,m), 3.15 (2H,m), 3.47 (1H,m), 3.78 (1H,m), 4.56 (2H,m), 5.23 (1H,brs), 5.46 (1H,brs), 5.80 (1H,d,J=7Hz), 6.10 (1H,d,J=7Hz), 6.80 (2H,m), 6.98 (4H,m), 7.17 (8H,m), 7.36 (1H,d,J=7Hz), 7.65 (1H,d,J=7Hz) und 8.15 (2H,brd).

Beispiel 9

2-Mercapto-4-methoxy-α-(2-methylpropyl)-N-(2-oxo-3-azacyclotridecyl)phenylnpropanamid (E9)

Von der Verbindung von Beschreibung 30 wurde mit Natrium und flüssigem Ammoniak in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 die Schutzgruppe abgespalten, wobei die Titelverbindung als 1:1-Gemisch der Diastereoisomeren erhalten wurde, Schmp. 131-136ºC (nach Verreiben mit Pentan).

Beispiel 10

2-Mercapto-α-(2-methylpropyl)-N-(2-oxo-3-azacyclotridecyl)phenylpropanamid (E10)

Die Titelverbindung wurde als 1:1-Gemisch der Diastereoisomeren aus der Verbindung von Beschreibung 2 unter Verwendung der in Beschreibung 30 und Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, Schmp. 166-171ºC (nach Verreiben mit Diethylether, anschließend Pentan).

Beispiel 11

3-Chlor-2-mercapto-N-[2-(4-methoxyphenyl)-1-(S)-methylaminocarbonyl)ethyl]-α-(2-methylpropyl)phenylpropanamid (E11)

Die Titelverbindung wurde als 1:1-Gemisch der Diastereoisomeren aus 3-Chlor-2-(4-methoxybenzylthio)-N-[2-(4- methoxyphenyl)-1-(S)-(methylaminocarbonyl)ethyl]-α-(2-methylpropyl)phenylpropanamid in ähnlicher Weise wie im Beispiel 4 hergestellt, Schmp. 68-74ºC (nach Verreiben mit Hexan).

Beispiel 12

3-Chlor-2-mercapto-α-(2-methylpropyl)-N-(2-oxo-3-azacyclotridecyl)phenylpropanamid (E12)

Die Titelverbindung wurde als 1:1-Gemisch der Diastereoisomeren aus 3-Chlor-2-(4-methoxybenzylthio)-α-(2-methylpropyl)-N-(2-oxo-3-azacyclotridecyl)phenylpropanamid in ähnlicher Weise wie im Beispiel 4 hergestellt, Schmp. 143-148ºC (nach Verreiben mit Hexan).

Beispiel 13

Di-[2-(2-((2-(4-methoxyphenyl)-1-(S)-(methylaminocarbonyl)ethyl)aminocarbonyl)-4-methylpentyl)phenyl]disulfid (E13)

Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 1B durch oxidative Verknüpfung in Methanol in Gegenwart von Jod hergestellt, Schmp. 193-197ºC.

Beispiel 14

2-Mercapto-N-[2-(4-methoxyphenyl)-1-(S)-(methylaminocarbonyl)ethyl]-α-(2-methylpropyl)phenylbutanamid (E14)

Die Titelverbindung wird aus 2-(tert-Butylthio)-N-[2- (4-methoxyphenyl)-1-(S)-(methylaminocarbonyl)ethyl]-α-(2-methylpropyl)phenylbutanamid in ähnlicher Weise wie im Beispiel 4 hergestellt.

Collagenase-Inhibitor-Assay

Die Untersuchung wird im wesentlichen wie von Cawston und Barrett, Anal. Biochem. 99, 340-345 (1979) durchgeführt. Die zu untersuchenden Verbindungen werden in Methanol gelöst und zu Collagenase (gereinigt aus Kulturen von Kaninchenknochen oder aus Kulturüberständen aus der Menschenlungen-Bindegewebszellinie WI-38) in Puffer gegeben. Um sicherzustellen, daß die Thiolcollagenaseinhibitoren unoxidiert blieben, wurde β-Mercaptoethanol in das Methanollösungsmittel und/oder die verdünnten Puffer eingebracht. Die minimale direkte Wirkung von β-Mercaptoethanol auf den Abbau von Collagen durch menschliche oder Kaninchencollagenase wird daher überprüft. Nach 5-15 Min. Vorinkubation bei 37ºC werden die Versuchsgläser auf 4ºC abgekühlt, und ¹&sup4;C-acetyliertes Rattenhautcollagen Typ II wird zugegeben. Die Versuchsgläser werden über Nacht bei 37ºC inkubiert. Das ¹&sup4;C-Collagen bildet unlösliche Fibrillen, die der Träger für das Enzym sind.
Um den Assay abzubrechen, werden die Versuchsgläser 15 Minuten lang bei 1200 Upm gesponnen. Unaufgelöstes ¹&sup4;C- Collagen wird pelletisiert, während aufgelöstes ¹&sup4;C-Collagen als lösliche Peptide in Überstand gefunden wird. Eine Probe des Überstands wird für die flüssige Szintillationsmessung verwendet.
Die Wirksamkeit der Collagenase-Inhibitoren (IC&sub5;&sub0;: 50 %ige Inhibitorkonzentration) wird so ausgedrückt, daß eine Konzentration einer Verbindung eine bekannte (Standard)- Konzentration des Enzyms um 50 % hemmt.
Die Wirksamkeiten der typischen erfindungsgemäßen Verbindungen im vorstehenden Testverfahren sind in der nachstehenden Tabelle veranschaulicht: Hemmung der Kaninchenknochencollagenase Beispiel Nr. Isomer Hemmung der Menschenlungen-Bindegewebszellen-Collegenase Beispiel Nr. Isomer Gemisch der Diastereoisomeren * = + β-Mercaptoethanol.

Claims

1. Verbindung der Formel (I) oder ein Salz, Solvat oder Hydrat davon

wobei

R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Alkoxyrest, ein Halogenatom oder eine CF&sub3;-Gruppe sind;

R&sub3; ein Wasserstoffatom, ein Acylrest wie ein

- -Alkyl- oder - - Z-Rest ist,

wobei Z ein gegebenenfalls durch OH, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy oder Halogen substituierter Arylrest ist, oder eine R-S-Gruppe ist, wobei R ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest oder ein solcher organischer Rest ist, daß die Verbindung der Formel (I) über die Disulfidbrücke ein Dimer bildet;

R&sub4; ein C&sub3;&submin;&sub6;-Alkylrest ist;

R&sub5; ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, eine -CH&sub2;-R&sub1;&sub0;- Gruppe ist, wobei R&sub1;&sub0; eine Phenylgruppe oder ein Heteroarylrest ist, die gegebenenfalls jeweils durch OH, C1- 6-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder Halogen oder durch eine Gruppe

substituiert sind,

wobei R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest oder eine -CH&sub2;-Ph-Gruppe ist, wobei Ph eine gegebenenfalls durch OH, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder Halogen substituierte Phenylgruppe ist, und R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist; und

R&sub6; ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest oder eine Gruppe

ist, wobei R&sub1;&sub3; ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist und R&sub1;&sub4; eine Hydroxylgruppe, ein Alkoxyrest oder eine -NR7aR&sub8;-Gruppe darstellt, wobei R7a und R&sub8; jeweils Wasserstoffatome oder Alkylreste sind oder R7a und R&sub8; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring mit gegebenenfalls einem Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom in dem Ring bilden;

oder R&sub5; und R&sub6; zusammen zu einer -(CH&sub2;)m-Gruppe verbunden sind, wobei m eine ganze Zahl von 4 bis 12 ist;

X eine (CH&sub2;)n-Gruppe ist, wobei n den Wert 0, 1 oder 2 hat; und Y eine CH&sub2;-Gruppe darstellt.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe sind.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R&sub3; ein Wasserstoffatom, eine Acetyl-, Benzoyl- oder eine R-S-Gruppe ist, wobei R ein solcher organischer Rest ist, daß die Verbindung der Formel (I) über die Disulfidbindung ein Dimer bildet, oder R ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist.

4. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R&sub4; eine n-Butyl-, Isobutyl- oder sek.-Butylgruppe ist.

5. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R&sub5; eine Isobutyl-, Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 1-(Benzyloxy)ethyl- oder 3-Indolylmethylgruppe ist.

6. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R&sub6; ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl- oder 1- (Methoxycarbonyl)ethylgruppe ist.

7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R&sub5; und R&sub6; zusammen zu einer -(CH&sub2;)m-Gruppe verbunden sind, wobei m den Wert 10 hat.

8. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei n den Wert 0 hat.

9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe, ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe sind; R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine 2-(2-((2-(4-Methoxyphenyl)-1-(S)-(methylaminocarbonyl)ethyl)-aminocarbonyl)-4-methylpentyl)phenylthiogruppe ist; R&sub4; eine Isobutylgruppe ist, R&sub5; eine 4-Methoxybenzyl- oder 3-Indolylmethylgruppe ist; und R&sub6; eine Methylgruppe ist; oder R&sub5; und R&sub6; zusammen zu einer -(CH&sub2;)m-Gruppe verbunden sind, wobei m = 10 ist; und n den Wert 0 oder 1 hat.

10. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das mit einem Stern gekennzeichnete chirale Zentrum in Formel (I) die S-Konfiguration hat.

11. Verbindung ausgewählt aus

2-Mercapto-N-[2-(4-methoxyphenyl)-1-(S)-(methylaminocarbonyl)ethyl]-α-(2-methylpropyl)phenylpropanamid;

2-Mercapto-3-methoxy-N-[2-(4-methoxyphenyl)-1-(S)-(methylaminocarbonyl)ethyl]-α-(2-methylpropyl)-phenylpropanamid;

2-Mercapto-4-methoxy-N-[2-(4-methoxyphenyl)-1-(S)-(methylaminocarbonyl)ethyl]-α-(2-methylpropyl)-phenylpropanamid;

3-Trifluormethyl-2-mercapto-N-[2-(4-methoxyphenyl)-1- (S)-(methylaminocarbonyl)ethyl]-α-(2-methylpropyl)phenylpropanamid;

4-Chlor-2-mercapto-N-[2-(4-methoxyphenyl)-1-(S)-(methylaminocarbonyl)ethyl]-α-(2-methylpropyl)-phenylpropanamid;

2-Mercapto-4-methyl-N-[2-(4-methoxyphenyl)-1-(S)-methylaminocarbonyl)ethyl]-α-(2-methylpropyl)phenylpropanamid;

2-Chlor-6-mercapto-N-[2-(4-methoxyphenyl)-1-(S)-(methylaminocarbonyl)ethyl]-α-(2-methylpropyl)-phenylpropanamid;

4-Chlor-2-mercapto-N-[2-(3-indolyl)-1-(S)-(methylaminocarbonyl)ethyl]-α-(2-methylpropyl)phenylpropanamid;

2-Mercapto-4-methoxy-α-(2-methylpropyl)-N-(2-oxo-3-azacyclotridecyl)phenylpropanamid;

2-Mercapto-α-(2-methylpropyl)-N-(2-oxo-3-azacyclotridecyl)phenylpropanamid;

3-Chlor-2-mercapto-N-[2-(4-methoxyphenyl)-1-(S)-(methylaminocarbonyl)ethyl]-α-(2-methylpropyl)-phenylpropanamid;

3-Chlor-2-mercapto-α-(2-methylpropyl)-N-(2-oxo-3-azacyclotridecyl)phenylpropanamid;

Di-[2-(2-((2-(4-Methoxyphenyl)-1-(S)-(methylaminocarbonyl)ethyl)aminocarbonyl)-4-methylpentyl)phenyl]disulfid;

und

2-Mercapto-N-[2-(4-methoxyphenyl)-1-(S)-(methylaminocarbonyl)ethyl]-α-(2-methylpropyl)phenylbutanamid.

12. Pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat oder Hydrat einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11.

13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III)

in der R&sub1;¹ und R&sub2;² jeweils R&sub1; bzw. R&sub2;,die wie in Formel (I) von Anspruch 1 definiert sind, oder Gruppen darstellen, die in diese umgewandelt werden können; R&sub4;, X und Y wie in Formel (I) in Anspruch 1 definiert sind; die Gruppe P gleich die Gruppe P&sub1; ist, die eine übliche Schwefelschutzgruppe darstellt, oder gleich die Gruppe P&sub2; ist, die eine R'-S-Gruppe ist, wobei R' ein solcher organischer Rest ist, daß die R'-S-Gruppe eine spaltbare Disulfidbindung zur Verfügung stellt; mit einer Verbindung der Formel (IV)

in der R&sub5; und R&sub6; wie für Formel (I) in Anspruch 1 definiert sind, zu einer Verbindung der Formel (II):

in der R&sub1;¹, R&sub2;², R&sub4;, X, Y und P wie in Formel (III) und R&sup5; und R&sup6; wie in Formel (IV) definiert sind, umfaßt; und anschließend, wenn R&sub3; in der Verbindung der Formel (I) ein Wasserstoffatom ist, Abspalten der Gruppe P und, bei Bedarf, Umwandeln der Gruppen R&sub1;¹ zu R&sub1; und R&sub2;² zu R&sub2;

14. Verbindung der Formel (II)

in der R&sub1;¹, R&sub2;², R&sup4;, X, Y, R&sub5; und R&sub6; wie in Anspruch 13 definiert sind und P eine Benzyl-, 4-Methoxybenzyl- oder tert.-Butylgruppe ist.

15. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat oder Hydrat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

16. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat oder Hydrat davon zur Verwendung als therapeutisch wirksame Substanz.

17. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat oder Hydrat davon zur Verwendung in der Behandlung von collagenolytischen Krankheitsbildern bei Säugern.

18. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Solvates oder Hydrats davon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von collagenolytischen Krankheitsbildern bei Säugern.