PT90912B - Processo para a preparacao de derivados de tiofenol - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DE TIOFENOL

na qual

R^ e R₂ são independentemente um do outro hidrogénio; alqui lo; alcóxi; halogénio; ou CFg; Rg é hidrogénio, acilo, por exemplo -C(=)-alquil ou -((=0)-Z, em que Z é arilo opcionalmente substituído; ou um grupo R-S- em que R é

I um resíduo orgânico tal que 0 grupo R-S- proporciona uma ligação dissulfureto clivável i n'v i vo ; R₄ é alquilo Cg θ; Rg é hidrogénio; alquilo; -CH^-R^q em que R^q é fenilo ou heteroarilo opcionalmente substituído; ou um grupo -CH(R₁₂)-0-R₁₁, em que R^ é hidrogénio; alquilo; ou -CHg-Ph em que Ph é fenilo opcionàlmente substituído; e R^₂ é hidrogénio ou alquilo; e Rg é hidrogénio; alquilo; ou um grupo -CH(R^g)-COR^ em que Rjg é hidrogénio; ou alquilo; e R^ é hidróxi; alcóxi; ou -NR?Rg em que cada um de Ry e Rg é hidrogénio ou alquilo; R? e Rg conjuntamente com 0 átomos de azoto ao qual estão unidos formam um anel com 5-, 6- ou 7-elementos, tendo, opcionalmente no anel, um átomo de oxigénio, enxofre ou de azoto opcional mente substituído; ou Rg e Rg são unidos conjuntamente como ^-(CH₂)_m- em que m é um numero inteiro desde 4 até 12; X é (CH₂)_n em que n é 0, 1 ou 2; e Y é CHg.

-3Estes compostos são úteis como inibidores de colagenase.

processo para a sua preparação consiste, por exemplo, em se fazer reagir um composto de for mula (III):

(III)

2 em que e R₂ são, por exemplo, RI e e P é, por exemplo, um grupo protector de enxofre; com um composto de fórmula (IV):

HH

HH-r (IV)

-4A presente invenção diz respeito a novos derivados de tiofenol, a processos para a sua preparação e à sua utilização em medicina. Em particular, a pre sente invennão refere-se à sua utilização como inibidores de colagenase para o tratamento de doenças artríticas e outras.

A gama de pplicações terapêuticas dos inibidores de colagenase descrftos adiante reflecte o papael fundamental do colegéneo no interior da matriz do tecido conjuntivo em todo o corpo, a barnge numerosas doenças não devidas príncipalmente à destruição de colageneo mas que implicam remodelação de tecidos, visto que estas também poderão ser submetidas a intervenção clinica com dii i bidores de colagenese. Em particular, a inibição de colagenases libertas a partir de fibroblastos sinoviais e da pele, condrócitos, eelulas mononucleares periféricas ceratinócitos e tecido gengival, assim como a inibição de colagenase armazenada em leucócitos polimorfonuc1eares (LPMNs) (PMNLs) devem ter valor terapêutico, e os presentes compostos aão considerados com aplicação possível contra estas colagenases de mamíferos relacionadas, e metaloprote^ ses neutras relacionadas.

Especificamente , . os inibidores da colagenase proporcionam tratamentos uteis para doenças artríticas, por exemplo artrite reumatoide e osteoartrite , reumatismo de tecido liso, policondrite e tendonite; para doenças de reabsorção de ossos como osteoporose, doença de Paget, hiperparatiroidísmo e colesteatoma; para as classes recessivas de bulhosa epidermólise distrófica; para doença periodontal econsequencias relacionadas de produção de colaI

genase gengivàl ou de colagenase LPMN depois de infiltração celular na gengiva inflamada; para ulceração córnea, por exemplo a induzida por queimadura alcalina ou outras, por radiação, por deficiência de vitamina E ou deficiência retj_ noide; e para quimioterapia sistémica de cancro, rm que a colagenase foi envolviada na neovascularização necessária para suportar a sobrevivência e crescimento do tumor, e a na penetração de células tumorais através da membrana inferioe das paredes vasculares durante metástase,

Um inibidor se colagenase Vtmbém pode ser utilizado nalguns estados post-operatorios , por exemplo anastómose coónica na quàl são aumentados os niveis de colagenase.

Como exemplo particular do valor terapêutico dos inibidores de colagenase, as doenças artríticas crónicas incluem a grande perda dos componentes colageneo e proteog1icano no interior da cartilagem e osso das juntas afectadas. Conseidera-se em geral que as meta 1oprotea ses eeutras, especialmente as colagenases, proteog1icanases (stremelisinas) e gelatinases são as principais enzimas nes te processo.

Estas enzimas, e outras enzimas activas na família colageneo, foram detectadas em extractos de tecido sinovial de cartilagem, e fotam também aprofundadamente estudados em culturas de tecidos destes orgãos. Além do controlo da biossintese ou secreção das enzimas',' a regulação natural mais significativa da actividade da colagenase e proteoglicanase no estado normal e doente, afãgura-se a produção de inibidores como o Inibidor do Tecido de

Meta1oproteases (ITMP) e ^2^rnacro9 °Uu 1 i na . Um desequilíbrio entre os niveis de enzimas proteoliticas e inibidores naturais permite que a destruição dos componentes de tecido conjuntivo prossiga.

restabelecimento do equilíbrio enzima-inibidor por meio de tratamento com inibidores sintéticos de colagenase, proporciona assíim uma terapêutica util para uma gama ampla de doenças do tecido conjuntivo nas quais a actividade colagenolitica é um factor causativo ou contributório principal.

A Patente norte-aaerícana No.4.595 . 700 (Seerle) descreve compostos que têm a formula: {A)

na qual:

R^ representa alquilo inferior, fenilo ou fenil alquilo i nfer i or;

e Rj representam alquilo inferior; e

R_£ representa alquilo inferior, benzi1oxia 1qui1 o , alcoxiben zilo ou benziloxibenzílo em que a porção oxialquilo ou alc£ xi oontém 1 a 6 átomos de carbono, e a, b e c representam

centros quirais com estereoquimica R ou S opcional.

Estes compostos são considerados inibidores de colagenase, utilizáveis no tratamento de artrite reumatoide e doenças relacionadas em que a actividade colagenolitica é um factor contributivo.

Foi descoberta agora uma nova classe de derivados de tiofenol, que são inibidores de colagen^ se e podem, portanto, ser utilizados no tratamento de doenças nas quais está envolvida actividade colagenolitica e remode lação de tecidos.

De acordo com a presente invenção proporciona-se um composto que tem a formula geral (I) ou um seu selvato, sal ou hidrato;

na qual;

R₁ e R₂ são independentemeete um do outro hidrogénio* alquj_ lo; alcóxi; halogéneo; ou CF_q;

^J 0 0 II II

R₃ é hidrogénio; acilo, por exemplo -C -alquilo ou -C - Z, em que

Z é arilo opcionalmente substituído; ou um grupo R-Sem que

R é um residuo orgânico tal que o grupo R-S- proporciona uma ligação dissulfureto cindivel in vivo;

R^é alquilo 0₃_θ;

Rg é hidrogénio; alquilo; -CH₂- ^R10 em que R^_Q é fenilo opcionalmente substituído ou heteroarilo;

ou um grupo

-CH-O-Rn ^r12 em que ^R11 ^é hidrogénio; alquilo; ou -CH₂-Ph em que Ph é fenilo opcionalmente substituldd; e

R^₂ é hidrogénio ou alquilo; e

Rg é hidrogénio; alquilo ou um grupo

-CH-C0R14

Rl3 no qual é hidrogénio; ou alilo; e R₁₄ é hidroxi; alcoxi; ou ^NR7a^R8 ^{em que cacla um R}7a ^{e r}q é hidrogénio ou alquilo, ou ^R7a ^{e r}8 conjuntamente com o ítomo de azoto ao qual estão ligados formamum anel com 5-, 6- ou 7-elementos com um átomo de oxigénio opcionalmegte , enxofre ou azoto opcionalmente substituído no anel; ou ^R5 ^{e R}6 ^estã0 ligados conjuntamente como ^{em que} m é um número inteiro desde 4 até 12;

X é (CH₂)_n em que n é 0, 1 ou 2; e Y é CH₂.

Salvo indicação em contrario, cada grupo alquilo ou alcoxi é um grupo Cj_Q, mais preferivelmen te e pode ser de cadeia linear ou ramificada.

Os substituintes opcionais para grupos arilo e heteroarilo podem ser escolhidos entre OH, alquilo g, alcoxi C^_g, θ halogêneo.

Os valores de R^ e R₂ incluem hidro genío, alquilo C^, especialmente metilo, alcoxi C^, especialmente metoxi, halogeneo, especialmente cloro, e CF^. Preferivelmente R^ e R₂ são ambos hidrogénio ou um de R^ e R₂ é hidrogénio e 0 outro é alquilo 0_1-4, especialmente metilo, alcoxi 0^^, especia 1 mente metoxi, halogeneo, especj_

-10almente cloro, ou CFg.

II

Quando Rg é -C-Z, Z é preferivelmente um grupo fenilo opcionalmente substituído.

Rg é preferivelmente hidrogénio -C-CHg benzilo ou um grupo R-S em que R é um grupo alquilo C^_g ou tal que o composto que tem a formula (I) é um autoclante e ocultador em volta da ligação dissulfureto.

E especíalmente preferido um Rg h i drogén ί o.

R^ é preferivelmente um grupo alqui lo , por exemplo n_-butllo, 1 so-but i I p ou sec-but ilo, especialmente iso-but110 .

Quando Rg é -CHg-R^g e R^q é heteroarilo, os valores para R_1Q incluem heteroarilo moniciclico com 5- ou 6- elementos de/e heteroarilo biciclico com 9- ou 10- elementos, sendo preferido 0 heteroarilo biciclico com 9- ou 10- elementos.

Além disso, 0 heteroarilo monocicli co com 5- ou 6- elementos ou biciclico com 9- ou 10- elemen tos contêm preferivelmente um ou dois heteroátomos escolhidos entre azoto, oxigénio e, eneofre. Quando R^q é heteroa rilo com 9- ou 10- elementos, os dois aneis são perferivelmente fundidos com um anel de 5- ou 6- elementos que contém um só heteroátomo, por exemplo indolilo.

R₅ é preferivelmente i so-but i i o; benzilo; ou a 1coxibenzi 1 o 0·|_6> P°^r exemplo 4-metoxibenzi lo ; 1 - (benz i 1 oxi )et i 1 o ;

ou heteroariImetilo biciclico fundido com 9- ou 10- elementos por exemplo 3-indoliImetilo .

Os valores para R^ incluem hidrogénio; alquilo, por exemplo metilo ou etilo, preferivelmente metilo; e 1-(metoxicarboni1)etilo.

Quandos os grupos R_& e Rg estão com binados em uma forma especialmente conveniente é aquela em que m = 10, que conduz a ume estrutura lactama baseada num anel com 13- elementos.

n é preferivelmente zero.

Os compottos que têm a fórmula (I) podem formar sais com bases, por exemplo hidroxido de sodio Quando está presente um átomo de azoto básico, os compostos com a formula (I) podem formar sais por adição de acido, por exemplo com ácido c1oridf:co. Esses compostos fazem parte da presente invenção.

Os compostos com a fórmula (I) ou os seus sais, quando formam solvatos como hídratos, também cons tituem um aspecto do presente invenção.

Os compostos com a formula (I) têm pelo menos um centro assimétrico, e, portanto, existem em mais de uma forma estereoisomérica. A invenção abrange todas essas formas e as suas misturas, incluindo racematos e misturas diastereoisoméricas.

-12Os isómeros preferidos são aqueles que têm configuração S- no centro quirai assinalado com um asterisco na formula (I), quando R^ é diferente de hidrogénio.

Os compostos com a formula )I) ou o seus sais, solvatos ou hidratos estão preferivelmente em forma farmaceuticamente aceitável ou substancialmente pura.

A expressão farmaceuticamente aceitável significa 1nter alia com um nivel farmaceuticamente aceitável de pureza, excluir^ do aditivos farmacêuticos como diluentes e portadores, e sem incluir qualquer material considerado toxico em niveis de dosagem normais.

Uma forma substancialmente pura contém em geral pelo menos 50% em peso, preferivelmente 75%, mais preferivelmente 90% e ainda mais preferivelmente 95% ou 99% ou mais do composto com a fórmula I ou o seu sal ou solvato.

Uma forma farmaceuticamente aceitável preferida é a forma cristalina.

A presente invenção proporciona os compostos de formula (I) ou os seus sais ou solvatos far maceuticamente aceitáveis para utilização como agentes tera_ peuticos activos, em particular como agentes para o tratamento de desordens musculo-esqueléticas resultantes de acti vidade colageno1 Itica em particular doenças artríticas, e remodelação de tecidos, e também para a quimioterapia sistémica do cancro.

A presente invenção proporciona também um processo para a preparação de um composto com a formula (I) na qual R^ é hidrogénio, o qual compreende a cisão de um grupo P a partir de um composto com a formula (Π):

em que

P é P.| que é um grupo protector de enxofre convencional ou P£ que é um grupo R-S- em que R¹ é qualquer resíduo orgânico talçque o grupo R'-S- proporciona uma ligação dissu]_ fureto condível, R^ e são Ρ-, θ ^resP^ec^ vamente conformedefinido para a formula (I) ou grupos convertiveis nestes, e R^ e R^ , Ρ.θ , X e Y são conforme definido para a formula (I), e seguidamente, conforme for necessario , a transformação de R^¹ em R^ e de Rgem .

Em geral, um grupo protector P. um grupo benzilo opcionalmente substituído, por exemplo bbnzilo ou a 1cox1benzi1 o , por exemplo 4-metoxibenzi1 o , um grupo alifatico ou aril acilo como acetilo ou benzoilo, ou um grupo butilo terciário. Quando P₁ é acilo, é evidentemente igual a Rr e, desta maneira, os compostos de formula (II) em que R₁ é R₁ , é R^ e P é acilo são eles propríos compostos abrangidos pela presente invenção.

Quando P^ é um grupo butilo terciário ou um grupo protector de enxofre benzilo substituído, por exemplo 4-metoxi benzilo, P^ pode ser separado por meio de tratamento com acetato mercurico em acido trifluproacetico que contém anidole seguido por reacção cpm sulfureto de hidrogénio em dimetil formamlda, num processo analogo ao descrito em Chem. Pharm. Bul. (1978) 26 , 1576.

Quando P₁ é um grupo acílo, pode ser separado por meio de tratamento com uma base, por exemplo amoníaco aquoso ou hidroxido de sodio aquoso diluído, ou por meio de tratamento com um ácido, por exemplo ácido clorídrico metanólico.

Quando P^ é benzilo ou 4-metoxi beri zilo, o grupo protector pode ser cindido utilizando sodio em amoníaco liquido.

Quando P é P^ que é um grupo R'-S-, e R'=R, o composto com a formula (I) é um ocultador do composto com a formula (I) na qual Rg é hidrogénio.

Quando P é P? que é um grupo R'-S-, e R'-R, P_? é igual a R3, e desta maneira, os compostos com ^c 1 T a formula (II) em que R^ é Rp R£ é e P é R-S- são também compostos da presente invenção.

Quando P é P? e R¹ é diferebte de R, ou Rg em compostos com a formula (I) é hidrogénio, a ligação dissulfureto pode ser cindida por meio de tratamento com zinco e ácido clorídrico, borohidreto de sodio, um exees^ so de um tíol como B-mercaptoetanol ou ditiotreítol , ou fazendo passar sulfureto de hidrogébio através de uma solução do dissulfureto.

Também se podem aplicar outros processos convencionais para separar grupo protectores de enxja fre ou cindir ligações dissulfureto.

Quando P é Pp que é um grupo R'-S-, e R'=R, P_? é igual a R^, e, desta maneira os compostos com a formula (II) em que R^ é Rp Rp é Rp e P é R-Ssão também compostos da presente invenção.

Quando P é Pp e R¹ é diferente de R, ou Rg em compostos com a formula (I) é hidrogénio a ligação dissulfureto pode ser cindida por meio de tratamento com zinco e acido clorídrico, borohidreto de sodio, um excesso de um tiol como ^-mercaptoetanol ou dittotreitol , ou fazendo passar sulfureto de hidrogénipo atravbes de uma solução de dissulfureto.

Também se podem aplicar outros processos convencionais para separar grupos protectores de enxofre ou cindir ligações dissulfureto.

-16Quando for necessário, a transforma ção das variaveis R^ e R.J em e R₂ repesctivamente pode ser efectuada por processos utilizados correntemente na química organica de compostos aromáticos. Salvo se forem instáveis nas condições da reacção utilizadas para a preparação dos compostos de acordo com a presente invenção as variaveis R^¹ e R^ em compostos com a formula (II) são'geralmente iguais ás variaveis R₁ e R₂ respectivamente aos compostos com a formula (I).

Os compostos intermédios com a formula (II) podem ser preparados por meio de tratamento de um composto com a formula (III):

(III) na qual

R₁ ¹ , R₂^, %, X e Y e P são conforme defindo na formula (II), com um composto que tem a formula (IV):

na qual e Rg são conforme definido na fórmula (I).

A reacção efectua-se de preferencia na presença de um agente de união como N , N¹-dicic1ohexi1carbodiimida ou N-eti1-N'-dimeti1aminopropi1carbodiimida.

Os compostos due têm a formula (II) na qual P é P? , que é um grupo R'-S, em que R'=R, compostos que são compostos com a formula (I) de acordo com a presente invenção, podem ser preparados por meio de união oxidante, com iodo ou oxigénio, de compostos com a formula (I) . em qaie R^ é h idr ogén i o .

Os compostos intermédios com a formula (III) podemser prepaardos por meio de hidrólise e subequente descarboxi1 ação de derivados de éster malónico com a formula (V):

R

S-P (V)

-181 1 na qual R₁ , R^ , R^ , X, Y e P são cobforme definido na formula (II) e cada R? é um geupo éster hidrolisável.

A hidrólise pode ser realizada em condições basicas, por exemplmo por meio de aquecimento em solução aquosa de hidroxido de sodio ou de potássio.

A descarboxi1açêo do derivado de ácido malónico resultante pode ser efectuada por meio de aquecimento num dissolvente com ponto de ebulição elevado, por exemplo xileno.

Os compostos intermédios que têm a formula (V) podem ser preparados por meio de reacção de um composto com a formula (VI):

(VI) na qual

R^ , R£¹> X, Y, e P são conforme definido na formula (II) e L é um grupo separável, com um composto que tem a formula (VII):

(VII) na qual e R? são conforme definido na formula (V).

A reacção efectua-se de preferencia por meio de uma sintese de éster malónico normal, na qual ôs grupos éster R? do composto que tem a formula (VII) são grupos éster etílico.

Valores apropriados para o grupo separavel L nos compostos que têm a formula (VI) incluem halogéneo, por exemplo cloro e bromo, e derivados sulfoniloxi como metanossu1foni1 οχi, e p-1o 1uenossu1foniI οχi .

grupo separavel L em compostos que têm a formua, (VI) podem ser introduzidos por meio de processos usuais,. Por exemplo, pode introduzir-se um grupo separavel halogeneo L por meio de reacção de um compos. to que tem a formula (VI) na qual L é uma funçeo amino com cloroformiato de etilo, por exemplo, enquanto que se pode introduzir y grupo separavel sulfoniloxi por meio de reacção de um composto que tem a formula (VI) na qual L é \

hidroxido com um halogeneto sulfonilo, por exemplo, como cloreto de metanossulfonilo ou cloreto de p-toluenossulfonilo, apropriadamente a pressão reduzida e em presença de um cpnsómidor de ião cloro.

A temperatura ambiente e na ausência de um consumidor, o grupo sulfoniloxi introduzido desta maneira pode ser deslocado com facilidade por iões cloro para proporcionar um grupo separavel cloro.

Como variante, os compostos intermédios que têm a formula (III) podem ser preparados directamebte por meio da reacção de compostos que tem a formula (VI) com um dianião de compostos que têm a fórmula (VII) na qual um R? é hidrogénio e o outro Ry é um grupo carboxilo. Este processo necessita da utilização de um grupo protector de enxofre em compostos com a formula (VI) que não tenha prot'oes ácidos, por exemplo um grupo butilo terciário.

Os compostos que têm a formula (IV) são derivados de amino ácidos conhecidos ou podem ser prepariados a partir destes derivados por meio de processos conhecidos .

Os compostos éster malónico com a formula (VII) são geralmente compostos conhecidos ou podem ser preparados como o emprego de processos usuais a partir de compostos conhecidos.

Os compostos intermédios que têm as formulas (III), (V) e (VI) descritas na presente são nalgumas formas novos compostos e constituem um aspecto da presente invenção, da mesma maneira que os processos para a sua preparaçãoi descritos.

Os compostos que têm a formula (VI) na qual n é 0 podem ser preparados por meio de processos adequados descritos por C.P. Klein e C.R. Hauser, £. Org. Chem. 32, 1479 (1967) e H. W. Gschwend e H.R. Rodriguez Org. React i ons, 26, 83 ( 1979 ), por meio da introdução da porção tio P-S- num derivado de benzilamina, apropriadamente um derivado de Ν,Ν-dimetil benzilamina. Por exemplo, quando P é P^ que é um grupo benzilo opcionalmente substituído, o derivado de benzilamina pode ser tratado com n-butil litio e com o díssulfureto de benzilo a temperatura reduzida num dissolvente inerte. A transformação da função amino num grupo separave1 apropriado L pode ser efectuada conforme descrito anteriormente.

Os compostos que têm a formula (VI) na qual n é 1 podem ser preparados a partir do tiobenzalde£ do apropriado por meio de reacção com o reagente de Wittig cloreto de (metoximeti1)-trifeni1fosforiηio e hidrólise subsequente de éter enol resultante para dar o fenil acetaldeido correspondente, segundo o processo de G. Wittig et a I , Chem, 3er. 95, 2514 (1962). Pode repetir-se a reacç ção para se obter o composto n=2 correspondente. 0 grupo aldeído pede ser reduzido para -CH^OH com borohidrato de sodio e o álcool ser depois transformado no gripo separavel L desejado.

Os compostos quet têm a formula (VI) na qual P é P? que é um grupo R'-S- podem ser preparados por meio de união oxidante do fenil mercaptano apropria do com um composto R'-SH.

Analogamente compostos oom a formula (VI) na qual P é P^ em que P^ é um grupo acilo, podem ser preparados por meio de acilação do feni1mercaptano correspondente .

Quando há possibilidade de obtê-los podem formar-se de meneira convencional sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos que têm a formula (I), por meio de reacção com o acido ou a base apropriados. Podem formar-se solvatos por meio de cristalização a partir do dissolvente apropriado.

Conforme se mencionou anteriormente, os compostos que têm a formula (I) existem em mais de uma forma diastereoisorfierica. Quando os processos da presente invenção produzem misturas dessas formas, os isóme ros individuais podem ser separados um do outro por meio de cromatografia. por exemplo por CLAP ou por cromatografia de coluna de gel de sílica.

Como variante, podem obter-se compostos diastereoisoméricos separados com a formula (I) com a utilização de materiais cl·’ partida estereoisomericamen te puros ou separação de isomeeos desejados de produtos intermédios em qualquer fase do processo sintético global, e a transformação destes produtos intermédios em compostos com a formula (I).

A presente invenção proporciona também uma oomposição farmacêutica que compreende um composto com a formula (I), ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, e um portador farmaceuticamen te aceitável.

Uma composição de acordo com a presente invenção é utilizável no tratamento de reumatismo e artrite e no tratamento de outros estados co1agenolíticos .

Uma composição de acordo com a presente invenção, que pode ser preparada por meio de mistura, pode conter um agente diluente, ligante, de enchimento, desintegrante, aromatizante, corante, lubrificante ou preservante de maneira convencional. Estes excipientes convencio nais podem ser utilizados de maneira convencional, por exemplo na preparação de composições de inibidores de enzima péptida relacionados, por exemplo o inibidor ACE captopri1 o .

Uma composição de acordo com a invenção pode ser apropriada para administração oral, tópica, percutânea , rectal ou parentérica, intravenosa, intramuscular, subcutânea, intradermica ou intra-articular, mas a administração por via oral é preferida.

Preferivelmente, uma comDosição farmacêutica de acordo com a Dresente invenção está em forma de dose unitaria e numa forma apropriada para utilização nos domínios médico ou veterinário. Por exemplo, essas preparações podem estar na forma de embalagem, acompanhadas por instruções para utilização como agentes no tratamento ou profilaxia de qualquer das desordens mencionadas acima.

A gama de dcse apropriada para os compostos de acordo com a presente invenção pode variar de compostos para composto e pode depender dos casos a tratar. Depende tamBém inter alia, da relação de potência para absorbabi1idade e do modo de administraçao escolhido.

composto ou composição de acordo com a presente invenção pode ser formulado para administração por qualquer via, dependendo a via preferida do estado que necessita de tratamento, e está preferive1 mente em forma de dose unitária ou numa forma de um paciente humano pode administrar a si proprio numa so dose.

As composições podem estar, por exemplo, na forma de comprimidos, capsulas, squetas, frasquinhos, pós grânulos, pastilhas, pós reconstitáveis ou preparações liquidas, por exemplo soluções ou suspensões ou supositórios.

As composições por exemplo as apropriadas para administração oral, podem conter excipien' tes convencionais como agentes ligantes, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacento ju polivini1idona; materiais de enchimento, por exemplo lactose, açúçar amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou alicina; lubrificantes para comprimidos, por exemplo estearato de magnésio, desintegrantes, por exemplo amido, po1ivini1pirrolidona, glicolato amido de sodio ou celulose microcrista1ina; ou agentes molhantes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, sulfato laurilo de sodio.

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Podem obter-se composições solidas por meio de processos convencionais de mistura, enchimento, fabricação de comprimidos, etc. Podem efectuar-se operações de mistura repetidas para distribuir o agente activo por to das aquelas oomposições, utilizando grandes quantidades de materiais de enchimento. Quando a composição está na forma de comprimido, pó ou pastilha, pode utilizar-se qualquyer portador apropriado para a preparação de composições farmaceij ticas solidas, por exemplo estearato de magnésio, amido, <· glucose, lactose, sacarose, farinha de arroz e giz. Os comprimidos podem ser revestidos por meio de processos conhecidos na pratica farmacêutica normal, em particular com um revestimento entérico. A composição pode estar também na forma de uma capsula ingerivel, por exemplo de gelatina que contém o composto, se se desejar com um portador ou outros exclpientes. Por exemplo, numa capsula de gelatina dura que contem a quantidade necessária de um composto de acordo coma a presente invenção na forma de um pó ou granulado em mistura íntima com um lubrificante, por exemplo estearato de magensio, um material de enchimento, por exemplo celulose microcristalina , e um desíntegrante , por exepplo alicolato amido de sodio.

As composiçèos para administração oral em líquidas podem estar na forma, por exemplo, de emul sões , xaropes ou elixires, ou podem ser apresentados como produto seco para reconstituição com água ou outro veiculo apropriado anões de usar. Essas composições liquidas podem conter aditivos conevncionais , por exemplo agentes de suspensão como robitol, xarope, met i 1 ce 1 u 1 ose , gelatina hidroxie_ tilcelulose, carboximetilce1u1ose , gel ée estearato de alumínio, gorduras comestíveis hidrogenadas ; agentes emulsionantes por exemplo lecitina, monoleato de sorbitano ou acácia;

-26velculos aquosos ou não aquosso, que incluem óleos comestíveis, por exemplo óleos de amêndoa, óleo de coco fraccionado, ésteres oleosos, por exemplo ésteres de glicerina, ou propileno glicol, ou álcool etilico, glicerina, agua ou solução saturada de cloreto de sodio normal; preservantes, por exemplo p-hidroxibenzoato de metilo oui propilo ou acido sorbíco; e se se desejar, agentes aromatizantes ou corantes convenci ona i s .

Os compostos de acordo com a presen te invenção também podem ser administrados por via não oral De acordo com o processo farmacêutico de rotina, as composiçõe podem ser elaboradas, por exemplo para administração por via rectal na forma de um supositório ou para administração parentérica em forma injectável. Para injecção, por exemplo por meio de injecção intra-articular como depositos fracamente dispersos, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser apresentados numa solução aquosa ou não aquosa, suspensão num liquido farmaceutiacmente aceitavel, por exemplo água isenta de pirogeno esterilizada ou um óleo parentericamente aceitavel ou numa mistura de líquidos, que pode conter agentes bacteriostáticos, antioxi dantes ou outros preservantes, tampões ou solutos para tornar a solução isotonica com o sagque, agentes engrossadores agentes de suspensão ou outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis. Essas formas serão apresentadas em forma de do se unitaria esterilizada, por exemplo ampolas ou dispositivos de injecção descartáveis ou em f o r m ·· de doses múltiplas, por exemplo uma garrafa da qual se pode tirar a dose apropriada ou uma forma cálida ou concentrada que pode ser utilizada para preparar uma formulação injectável.

Para administração tópica e percutânea , as preparaçêos também podem ser apresentadas como

-27pomada, creme, loção, gel, aspersão, aerossol, produto de lavagem, ou piotura da pele ou emplastro.

Uma dose unitaria para doenças inflamatórias conterá em geral 10 a 100 mg de, preferencia, conter-á 10 a 500 mg, em particular 10, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 ou 500 mg. A composição pode ser administrada uma ou mais vezes por dias, por exemplo 2, 3 ou 4 vezes por dia, de maneira que a dose diaria total para um adulto de 70 kg estará normalmente na gama de 10 a 3000 mg. Como variante, em particular para lnjecção, a dose unitaria conterá 2 a 200 mg de um composto de acordo com a presente invenção e será administrada em múltiplos, se se desejar, para dar a dose diária desejada.

A presente invenção proporciona adí_ cionalmente um processo para o tratamento de um estado cola_ genolitico como reumatismo e/ou estados artríticos, ou cancro, ou outras doenças nas quais a destruição por intermédio de enzimas de componentes de tecido conjuntivo desempenha um papel em maáferos, por exemplo seres humanos, que compreende a administração de uma quantidade efectiva de um composto de que tem a formula (I) ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, ao mamifer o.

A presente invenção proporciona tam bém a utilização de urn composto que tem a formula (I) ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, para a fabricação de um medicamento para ser usadc como substancia terapêutica activa, em particular no tratamento de estados colagenoliticos , por exemplo reumatismo, cancro, doenças dos ossos, doenças da pele, doença periodontal ou ulceração da córnea , em mamíferos.

As descições e exemplos que se seguem descrevem a preparação de compostos da invenção e os dados biologicos subsequentes indicam as suas actividades farmacológicas. Todas as temperaturas estão expressas em°C.

Descrição 1

Ester dietilico de acido 2-(2-benziltiobenzi1)-2-(2-meti 1pr cp i 1 ma 1óni co (D1 )

(Dl)

Lavou-se hidreto de sodio (0,49 g de uma suspensão a 80%, 16,3 mmoles) com tolueno seco em seguida foi posto em suspensão em DMF seca (30 ml). Adicionou-se igota a gota i sobut i Ima 1 onato de dietilo (3,1 g, 15 mmoles) e manteve-se a mistura em agitação durante 60 minutos. Adicionou-se cloreto de 2-benziltiobenzilo ^(3,68 g, 14,8 mmoles) em duas porções, e, decorridos 20 minutos, aqueceu-se a mistura da/a 100°C durante 3 horas.

dissolvente foi evaporado in vacuo e o residuo foi repartido entre égua e éter. A camada volátil foi lavada com água e solução saturada em cloreto de sodio, e seguidamente foi seca (MgS0₄) e evaporada. A cromatografia de coluna (150 g SiO^) do residuo, eluindo com 10-20% eter/pentano, deu o composto em titulo, (3,43 g, 54%) na forma de õleo.

δ (CDC1₃): 0.83

1.7-1.85 (3H,m) q's, J = 7Hz) and (6H,d,J=Hz), 1.17 3.43 (2H,S), 4.0

7.1-7 .4 (9H, m) .

(6H,t,J=7Hz), (2H,S), 4.09 (4H, two

Referencia 1 J . Crg. Chem

G . W . Stacey, F.W. 1965, 30, 407*.

Villaescuse e T.E. Wollner,

-30Descrição 2

Acido 2-benz iIt i o-a 1fa-(2-met i1prop i1)fen i1propanoi co (D2)

Adicionou-se éster dietílico de acido 2-(2-benziltiobenzi1)-2 -(2-met ilpropi1)ma1on i co (3 g, 7 mmoles) a uma solução de hidroxido de Dotassio a 85$ (1,38 g, 21 mmoles) em água (1 ml) e etanol (3 ml). Aqueceu-se a mistura em refluxo durante 3 horas, seguidamen te arrefeceu-se, diluiu-se com água, acidificou-se com ácido clorídrico 5M e extraiu-se com acetato de etilo. Lava_ ram-se os extractos com água e solução saturada de cloreto de sodio, e, em seguida, secaram-se (MgSO^) e evaporaram-se i n vacuo. Aqueceu-se o óleo residual em refluxo em xileno seco (40 ml) durante 6 horas.

Evaporou-se o dissolvente, dissolveu-se o resíduo em éter e extraiu-se com hidroxido de sodio a5$ (2 x 20 ml). Lavaram-se os extractos e/com éter, acid_i_ ficaram-se com ácido clorídrico 2M, e, em seguida, extraíram -se com éter. Lavaram-se os extractos com água e solução

\

saturada de cloreto de sodio, em seguida secaram-se (MgSO^) e evaporaram-se para deixar os compostos em titulo na forma de óleo (810 mg), 0 material não acido obtido a partir do tratamento com xileno foi re-saponificado para dar uma fabricação adicional do composto em titulo (390 g). Rendimento total 1,17 g (51%).

δ (CDC1₃): 0.88 (3H,d,J=7Hz), 0.90 (3H,d,J=7Hz), 1.28 (lH,m), 1.62 (2H,m), 2.88 (3H,m), 4.10 (2H,s) and 7.02-7.30 (9H,m).

-32Descriçaõ 3

2-benz ilt i o-N-/2-(4-metoxi fen i1)-1 -(S)-(met ilaminocarbonil) eti17-alfa-(2-metilpropi1)fenilpropanamida (D3)

Adicionou-se N,N'-diciclohexilcarbodiimida (0,53 g, 4,0 mmoles) a uma solução arrefecida com gelo de acido 2-benzi11io-a 1fa-(2-meti1propi1)-feni 1 propanoico (1,20 g 3,65 mmoles) em diclorometano seco (30ml) Decorridos 15 minutos, adicionou-se 0-meti1 -L-tirosina-N-metilamida (0,76 g, 3, 3,65 mmoles) e manteve-se a mistura em agitação â temperatura ambiente até ao dia seguinte. Are feeeu-se a mistura em gelo durante 60 minutos, filtrou-se e lavou-se o filtrado sucessivamente com água, acido clorídrico 1M, carbonato aquoso de hidrogénio de sodio satu rado e solução saturada de cloreto de sodio. Secou-se a solução (MgSO^) e evaporou-se i n vacuo para deixar uma espuma .

-33Cromatografia de coluna (50 g SiO₂) eluindo com acetato de eti1o/pentano propotcionou :

Isomero A (isomero que ocorre mais depressa), 178 mg, p.f. 134—147°C (Encontrado:

C,71.52; H,7 C33H3QN2O3S regue, r C, 71.78; H

45; N,5.36. 7.38; N,5.40%).

δ (CDC1₃) (lH,m), 2 (3H,s), 4 (lH,brd),

0.84 (6H,t,J“7Hz), 1.28 (2H,m), 1.4-1.65 60 (3H,d,J=5Hz), 2.45-2.80 (5H,m), 3.77 13 (2H,m), 4.30 (lH,m), 5.47 (1H, brs), 5.63 6.73 (2H,d,J«8Hz), 6.93 ( 2H, d , J = 8Hz )e

7.05-7.40 (9H,m).

e

Isomero B(isomero que ooorre mais lentamente), 253 mg, p.f. 143-145°C.

(Encontrado:

-34C,71.65; Η,7.41; N,5.33. ^C31^H38^N2°3^S requer C,71.78; H,7.38; N,5.40%).

(CDCI3): 0.71 (3H,d,J=6Hz), 0.76 (3H,d,J-6HZ), 0.95-1.15 (2H,m), 1.45 (lH,m), 2.30 (lH,m), 2.50 (3H,d,J=6Hz), 2.65-2.80 (3H,m), 3.07 (lH,dd,J-7,14Hz),

3.77 (3H,S), 4.05 (lH,d,J«13Hz), 4.17 (1H,d,J-l3Hz),

4.57 (lH,q,J=8Hz), 5.0 (2H,m), 6.79 (2H,d,J-8Hz)_e 7.0-7.4 (llH,m).

Descrição 4

2-Benzi11io-3-metoxi-N , N-dimeti1 benzilamina (D4)

(D4)

Adicionou-se uma solução 1,6 M de n-butii litio em hexano (7,0 ml, 11,3 mmole) à temperatura ambiente a uma solução de 3-metoxi-N,N-dimetil benzilamina (1,55 g, 9,4 mmoles) em éter seco (30 ml). Manteve-se a so lução numa atmosfera de hidrogénio durante 18 horas, e em seguida, adicionou-se durante 10 minutos uma solução de

-35dissulfureto de benzilo (2,78 g, 11,3 mmoles) em tetrahídrofurano seco (10 ml). Decorridos 45 minutos, juntou-se água. Extraiu-se a camada volátil com ácido cloridrico 2M (3x5 ml). Lavou-se a solução ácido e com éter e basifícou -se com hidroxido de sodio a 10% e extraiu-se com éter.

Lavaram-se as matérias organicas com água e solução saturada de cloreto de sodio, e, em segui da, secaram-se (I^COg), evepor aram-se e recr i sta 1 i zaram-se a partir de acetato de etilo/hexano para deixar o composto em titulo (1,55 g 61%) p.f. 59-70°C.

(Encontrado:

C,70.76; H,7.07; N,4.84. C₁₇H₂iNOS requer C,71.04; H,7.36; N,4.87%).

δ (CDC1₃): 2.13 (6H,S), 3.40 (2H,S), 3.92 (3H,S), 3.97 (2H,S), 6.80 (lH,d,J«8Hz), 7.00 (lH,d,J-8Hz) and 7.03-7.28 (6H,m).

Descrição 5

Cloreto de 2-benziltio-3-metoxibenzi 1 o (D5)

(D5)

Adicionou-se gota a gota cloroformia_ to de etilo (0,6 ml), (6,2 mmoles) a uma solução arref cida com qelo de 2-benzi1tio-3-metoxi-N,N-dimeti1-benzi1amina (1,5 ç 5,2 m m o 1 e s) em éter sz c o (40 ml). Manteve-se a mistura em agitação â temperatura ambiente durante 2 horas. Evaporou-se o dissolvente i n vacuo, e extraiu-se o solido residual varias vezes com hexano. Evaporaram-se os extractos para se obter o composto em titulo na forma de solido (1,29 g , 89%) , pf.f 54-55°C. (

Encontrado:

C,64.67; H,5.50; Cl,12.99.

C₁₅H₁₅C1OS requèr C,64.62; H,5.42; Cl,12.72%).

δ (CDC1₃): 3.83 (3H,s), 3.92 (2H,S), 4.50 (2H,S), 6.8 (lH,dd,J-8,2Hz) and 6.9-7.2 (7H,m).

Descrição 6

Ester dietilico de aciro 2-(2-benziItio-3-metoxibenzi1)-2(2-meti1propi1)ma1ónico (D6)

(D6) tratamento de cloreto de 2-benzH tio-3-netoxibBnzi1 o (1,11q, 4 moles) de maneira analoga à descrita na Descrição 1 n r o p r o c i ο η o u o composto em titulo na forma de óleo (1,5 3 q, 84%).

(CDC1₃): 0.80 (6H,d,J=6Hz), 1.17 (3H,brs), 3.40 (2H,S), 3.88 (5H,s) 6.76 (2H,brd,J = 7Hz) and 7.05-7.20 (6H,t,J=7Hz), 1.75 , 4.10 (4H,q,J=7Hz), (6H,m).

-38\

Descrição 7

Acido 2-benziltio-3-metoxi-alfa-(2-metilpropil)fenilpropano i co (D7 )

CH (D7)

A hidrólise e descarboxilação de ester dietilico de acido 2-(2-benzi11io-3-metoxibenzi1) -2-(2-meti1propi1)ma1onico (1.5 g) de maneira analoga à d e s c r i t a na D e s c r i ç ã o 2 , o r o o or c iο η ou o composto em titulo na forma de óleo (750 mg. 64%).

δ (CDCI3): O·⁸⁵ (^6H

2.7-2.95 (3H,m), 3.

(2H,m) and 7.1-7.25 (6H,m).

1.55 (2H,m), J=7Hz), è.Ί6

Descriçèo 8

2-Benz i11 i o-3-metox i-N-/“2-(4-metoxi fen i1)-1 -(S)-(met i1ami nocarbonil ) - et i17-a1fa-(2-meti1propi1)fenilpropanamida (D8 )

O

Adieionou-ser N - e t i 1 - N ' - d i m e t i 1 a m i nopr op i I ca rbocl i i m i ;la {-'-20 rg , 2,2 nmoles) a una solução arrefecida cor gelo de acido 2-ben7Íltio-3-netoxi-alfa-(2metiIpropi1)fenilpropanoico ( 750 rtc, 2 ,1mmo1es)( en dicloronetano (30 nl). Decorridos 10 minutos, adicionou-se O-metil-L-tirosína N-metilamida.(435 mg , 2,1 nmoles) e a mistura foi mantida en agitação à temperatura ambiente até ao dia seguinte. Dilui-se a mistura com dic1orometano e lavou-se sucessivamecte con água, carbonato hidrogénio de sodio saturado, água, acido clorídrico 1M e solução saturada de cloreto de sodio. e, seguidanente secou-se (MgSO^) e evaporou-se i n v a c u o .

Cromatografia de coluna de residuo (50 g S i 0 2), eluindo com 5 0 7 acetato de etilo/pentano proporc i onou:

Isómero A (isomero que ocorre mais depressa) p.f. 134-136° C (acetato de eti1o/hexano ) :

(CDC1₃): 0.72 (3H,d,J-7Hz), 0.76 (3H,d,J«7Hz),

1.1-1.5 (3H,m), 2.08 (lH,m), 2.46-2.64 (3H,m), 2.58 (3H,d,J=4Hz), 2.73 (lH,dd,J-13,6Hz), 3.70 (3H,S), 3.86 (lH,d,J«12Hz), 3.88 (3H,S), 4.06 (1H,d,J-l2Hz), 4.25 (1H,q,J=7Hz), 5.30 (1H,d,J=7Hz), 5.55 (lH,m) and

6.6-7.2 (12H,m).

Isómero B (isomero de que ocorre mais lentamente), 212 mg p.f. 158-161°C (acetato de eti1o/hexano ) :

Encontrado :

C, 70.04; C,70.04; H,7.35;

H,7.28; N,5.07 N,5.11%).

^c32^H40^N2°4^{s re<}5 δ

(CDCI3): 0.68 (3H,d,J=7Hz), 0.73 (3H,d,J=7Hz), 8-1.45 (3H,m), 1.97 (lH,m), 2.55 (3H,d,J=4Hz), 5-2.8 (3H,m), 3.15 (1H,dd,J=13,5Hz), 3.76 (3H,S), 85 (Ò.H,d, J=13HZ ) , 3.97 (3H,S), 4.32 (1H, d , J= 1 3Hz ) , 55-4.7 (2H_zm), 5.08 (lH,m) and 6.65-72 (12H,m).

-41Descrição 9

3-Tr i f1uorometil-2-(4-metoxibenziltio)-N,N-dimetil benzilamina (D9 )

(D9)

Adicionou-se lentamente uma solução 1 ,6M de n-butil litio em hexano (6,6 ml, 10,5 mmoles) a uma solução arrefecida de 3-tr i f1uoromet i1-N , N-d imet i1 benzilamina (2,03 g, 10 mmoles) em éter seco (25 ml). Decorridas 2 horas, adicionou-se durante 10 minutos uma solução de dissulfureto de ^-rnetoxibenzi1 o (3,05 ç. lOmmoles) em THF seco (25 ml) à mistura de reacção escura.

Decorridos 30 minutos, juntou-se água e extraiu-se a camada aauosa com éter. As matérias organicas combinadas foram extraídas com acido clorídrico (3 x 10 ml). Lavou-se a solução acida oom éter, e. seauida_ mente, basíficou-se coir, hidroxido de sodio a 10¾ e extriu-se coo éter. Lavaram-se os extractos com água, e solução satu_ rdJa de cloreto de sodio, e, seguidamente foram secos (<₂00β) e evpoorados para proporcionar um óleo. Cromatografia de coluna sobre gel de sílica (100 g), eluindo com acetato de etilo, proprocionou o composto em titulo na forma de um óleo (1,74f, '4g %) _

δ (CDCI3) : 2.23 (6H,S), 3.60 (2H,S), 3.78 (3H,S), 3.92 (2H,s), 6.78 (2H,d,J=8Hz), 7.12 (2H,d,J=8Hz), 7.43 (1H,t,J=8Hz), 7.66 (lH,d,J=8Hz) and 7.71 (lH,d,J-8HZ).

Descrição 10

Cloreto de 3-trif1uorometi1-2-(4-metoxibenzi11io ) benzi1 o (D10 )

(D10)

Ctteve-se o composto em titulo, preparado a partir de 3-trifluorometil-2-(4-metoxibenziltio )-N , N-dimeti1benzi1amina ( D9 ) (1,75 ci , 4, 9 mmoles) de maneira analoga à descrita na Descrição 5, na forma de um óleo (1 _:2 4 e . 737;.

Encontrado:

-43C,55.10; Η, 4.08. C₁₆H₁₄ClF₃OS reçr C,55.41;

H,4.07%.

δ (CDC1₃) : 3.78 (3H,S), 3.97 (2H,S), 4.73 (2H,S), 6.80 (2H,d,J-8Hz), 7.08 (2H,d,J»8Hz), 7.49 (lH,t,J-8Hz) and 7.72 (2H,m).

Descriçqo 11

Ester dietilico de acido 2-(3-trif1uorometi1)-2-(4-metoxiben ziltio)benzil )-2-(2-metilpropil)malonico (D1 1)

(Dll) tratamento de cloreto de 3-trif1uorometi1-2-(4-metoxibenz'11io)benzi1 o (010) ()1,07g, 3mmoies) de maneira analona à descrita na Descrição 1, proporcionou o composto em titulo na forma de um óleo ( 1 ,22g 76%).

-44δ (CDCI3) : 0.83 (6H,d,J«7Hz), 1.13 (6H,t,J=7Hz), 1.70 (ΙΗ,ΐπ), 1.79 (2H,d, J=6Hz) , 3.48 (2H,S), 3.77 (3H,S),

3.78 (2H,S), 4.04 (4H,m), 6.77 (2H,d,J=9Hz), 7.04 (2H,d,J=9Hz), 7.34 (lH,t,J=8Hz), 7.51 <lH,d,J=8Hz) and

7.63 (lH,d,J=8Hz).

Descrição 12

Acido 3-trifluor>metil-2-(4-metoxibenziltio)-alfa-(2-metilpropi1 )fenilpro/inoico (D12)

(D12)

Uma solução de éster dietilico de acido 2-(3-trifluorometil-2-(4-metoxibenziltio! )(benzil2-(2-metilpropi1)maionico (D11 ) (1,13 g 2,25 mmoles) em etanol (3 ml) e solução de bidroxido de sodio a 40% (3ml ) foi aquecida em refluxo durante 16 horas. Dilui-se a solução saturada arrefecida com égua., acidificou- se com acido clorídrico 2N e extraiu-se com acetato de etilo.

-45Lavaram-se os extractos com água e solução concentrada de cloreto de sodio e, seguidamente, secaram-se (MgSO^) e evaporaram-se in vacuo Dissolveu-se o óleo residual em xileno seco (50 ml) e aqueceu-se em refluxo durante 3,5 horas. Evaporou-se o dissolvente para se obter o composto em titulo na forma de um óleo (790 mg 83%) .

(2H,m), 2.75-3.0 (3H,m), 3.78 (3H,s), 3.83 (1H, d , J.HH2 ) , 3.90 (lH.d.J-UHz), 6.78 ( 2H 2.07 (2H.d,J.9HZ), 7.1-7.42 (2H,_m) and 7.6₅' (lH,d,J=8Hz).

J=9Hz),

Descrição 13

3-Trifluorometil-2-(4-metoxibenziltio)-N-/~2-(4-metoxifenil) -1-(S)-(metilaminocarbonil)etil7-álfa-(2-metilpropil)fenilpropanamida (D 13)

(D13)

-460 tratamento de acido 3-trifluoro meti 1-2-(4-metoxibenzi11io)-a 1fa -(2-meti1 propi1)fenilpropanoico (D12) (770 mg, 18 mmoles) de maoeira analoga à descrita na Descrição 8 proprocionou o composto em titulo na forma de uma mistura (1:1) de dois diastereoisómeros (500 mg, 458), p.f. 93-105°C.

(CDCI3) : 0.72 <3H,d,J-6HZ), 0.78 (3H,d,J-6HZ) O 8 (6H.t,J-6Hz), 1.05-1.3 (4H,m>, 1.4-1-6 // ' ₍3H,m)- 2.58 .3H,d,J-5Hz), 2.62 <3H,d.J-SHZ>, 2-7-2-9

2.95 (lH,dd,J-6,13Hz), 3.76 (3H,S), 3.

,3H s), 3.85 (4H.m). 4.36 (1Η.Π). 4.46 (1H.q.J-5HZ), 5.43 (2H,brrn), 5.65 (lH,d,J.7HZ). 5.84 (lH,d,J-7HZ), 6.72-6.88 (10H,m), 7.05 (6H,d,J-9HZ), 7.28-7.43 (4H,m) and 7.63 í 2H,m) .

Descrição 14

4-Metox i-2-(4-metoxi benzi 11 i o)-N,N-d imet i1benz ilamina (14)

(D14)

-wAdicionou-se uma solução de 1,6M de n-butil litio em hexano (2,7 ml, 4mmoles) à temperatura ambiente a uma solução de 4-metoxi-N,N-dimetilbenzilamina ( 0,67g, 4 mmoles) em éter seco (30 ml). Manteve-se a solução sob uma atmosfera de azoto durante 18 horas, e, seguidamente, adicionou-se uma solução de dissulfureto de 4-metox_í_ benzilo (1,25 g, 4 mmoles) em éter seco (50 ml) durante 2 minutos. Decorridos 10 minutos, adicionou-se água. Extraiu-se a camada volátil com acido clorídrico 2N ( 2 χ 10 ml). Lavou-se a solução acida com éter, e, seguidamente, basificou-se com hidroxido de sodio a 10%, e extraiu-se com éter. Os materiais orgânicos foram lavados com ágau e solução saturada de cloreto de sodio, e, seguidamente, foram secos (K^CO^) e evaporados para proporcionar um óleo. Cromatografia de coluna sobre gel de silica (30g) eluindo com acetato de etilo, proporcionou o composto em titulo na forma de um óleo (583 mg), 45%).

(CDC1₃) : 2.25 (6H,S), 3.43 (2H,S), 3.78 (3H,S), 3.83 (3H,s), 4.0 (2H,s), 6.27 (1H,dd,J=8,2Hz), 6.86 (2H,d,J=8Hz), 6.90 (1H,d,J-2Hz), 7.23 (lH,d,J=8Hz) and 7.28 (2H,d,J=8Hz).

-48Descrição 15

Cloreto de 4-metoxi-2-(4-metoxibenzi11io)benzi1 o (0 15)

composto em titulo, preparado a partir de 4-metoxi-2-(4-metoxibenzi1tio)-N,N-dimeti1benzi1 amina (D14) de maneira analoga â descrita na Descrição 5, foi obtido na forma de um óleo.

(CDC1₃) : 3.68 (3H,s), 3.74 (3H,S), 4.03 (2H,S), 4.64 (2H,s), 6.5-6.8 (3H,m) and 7.0-7.4 (4H,m).

-49Descrição 15

Ester dietilico de acido 2-(4-metoxi-2-(4-metoxibenzi11io) benzi 1 )-2-(2-metiIpropil)malonico (D1 δ)

(D16) tratamento de cloreto de 4-metoxi -2-(4-metoxibenziltio)benzi1 o (D15) (2,19 c 7,1 mmoles) de maneira analoga à descrita na Descrição 1, porporcionou o composto em titulo na forma de um óleo (1,33 g, 40%) que cristalizou lebtamente em repouso, pf. 59-60°C.-60,5°C.

δ (CDC1₃) : 0.84 (6H,d,J=7Hz), 1.18 (6H,t,J=7Hz), 1.57 (1H,S), 1.80 (2H,m), 3.38 (2H,S), 3.71 (3H,S), 3.77 (3H,S), 3.97 (2H,S), 4.12 (4H,m), 6.65 (1H,dd,J-8,3Hz), 6.80 (2H,d,J=9Hz), 6.83 (1H,d,J=3Hz), 7.17 (lH,d,J=8Hz) and 7.16 (2H,d,J=9Hz).

Descrição 17

Acido 4-metoxi-2-(4-metoxi benz i11 iο)-a 1fa-(2-met i 1 propi 1) fenil propanoico (D17)

(D17)

A hidrólise e descarboxi1 ação de éster dietilico de 2-(4-metoxi-2-(4-metoxibenzi1tio) benzi 1 )-2-(2-metί1propi1)ma1onico (D16) (1,35 g, 2,8 mmoles) de maneira analoga â descrita na Descrição 12, proporcionou o composto em titulo na forma de um óleo (1,04 g, 96%).

δ (CDC1₃) : 0.87 (6H,t,J»7Hz), 1.25 (lH,m), 1.60 (2H,m), 2.82 (3H,m), 3.70 (3H,S), 3.80 (3H,S), 4.05 (2H,S), 6.62 (lH,dd,J=8,2Hz), 6.80 (1H,d,J=2Hz), 6.82 (2H,d,J=8Hz), 7.04 (lH,d,J=8Hz) and 7.20 (2H,d,J=8Hz).

-51Descrição 18

4-metoxi-2-(4-metoxibenziltio)-N-/2-(4-metoxifeni1)-1-(S)-(metilaminocarbonil)eti17-alfa-(2-metilpropil)fenilpropana_ mida (D18)

(D18) tratamento de acido 4-metoxi-2-(4 -metoxibenz111io)-alfa-(2-metilpropil)fenilpropanoico (D17) (460 mg, 1,2 mmoles) de maneira analogia á descrita na Descrição 8 proporcionou o composto em titulo na forma de uma mistura 1:1 de dois diastereoisómeros (330 mg, 48%), p.f. 150-158°C.

Enct.: C,68.32; H,7.02; N,4.84%. C₃3H₄₂N₂O₂S requer

C,68.48; H,7.31; N,4.84%.

δ (CDC1₃) : 0.70 (3H,d,J«6Hz), 0.75 (3H,d,J«6Hz), 0.83 (6H,t,J=6Hz), 1.05-1.70 (6H,m), 2.3-2.8 (9H,m), 2.51 (3H,d,J=4Hz), 2.63 (3H,d,J«4Hz), 3.13 (lH,dd,J-5,14Hz), 3.72 (3H,S), 3.75 (3H,S), 3.78 (12H,4XS), 4.02 (lH,d,J=15Hz), 4.08 (2H,S), 4.13 (lH,d,J«15Hz), 4.37 (lH,m), 4.59 (lH,m), 5.0 (2H,brm), 5.58 (lH,brm), 5.75 (lH,d,J-7Hz), 6.60 (2H,m), 6.75-7.04 (16H,m) and 7.23 (4H,m).

Descrição 19

4-Cloro-2-(4-metoxibenziltio)-N,N-dimetil benzi lamina (D19)

(D19 )

Adicionou-se uma solução 1,2M de N-butil litio em hexano (7,7 ml, 9,2 mmoles) a uma solução arrefecida com gelo de 4-cloro-N,N-dímeti1 benzi lamina (1,57 g, 9,3 mmoles) em éter seco (50 ml). Deixou-se a solu ção aquecer lentamente até à temperatura ambiente, e, decorridas 2,5 horas, adicionou-se, durante 15 minutos, a uma solução arrefecida com gelo de dissulfureto de 4-metoxiben-53-

zilo (2,84 g, 9,3 mmoles) em TIF seco (40 ml). Decorridas 1,5 horas, juntow-se água e extraíu-se a camada organica com acido cloriurico 2N (3 χ 15 ml). Lavou-se a solução aci da com éter, e seguidamente, basificou-se com hidroxido de sodio a 10% e extraiu-se com éter. Lavaram-se os extrac tos com água e solução saturada de cloreto de sodio, seguidamente secaram-se (I^CO^) e evaporaram-se para proporcionar .um óleo verdde pálido. Cromatografia de coluna de gel de silica (75 g), eluindo com acetato de etilo, proporcionou o composto em titulo na forma solida (1,81 g, 61%) p.f. 66-68°C (acetato de eti1o/pentano).

Enct.: C,63.31; H,6.09; N,4.28%. C].7H20^clNOS requsr C,63.44; H,6.26; N,4.35%.

δ (CDCI3) : 2.20 (6H,S), 3.38 (2H,S), 3.80 (3H,S), 4.07 (2H,s), 6.83 (2H,d,J=9Hz), 7.10 (1H,dd,J=9,2Hz), 7.23 (3H,d,J»9Hz) and 7.28 (lH,d,J«2Hz).

DEscrição 20

Cloreto de 4-c1oro-2-(4-metoxibenzi1ti0)benzi10 (D20)

(D20 )

Uma solução de 4-cloro-2-(4-metoxibenzi Itio )-N ,N-dimetilbenzilamina (D19) (2,49g, 7,7 mmoles) em tolueno seco (80 ml) foi arrefecida em gelo enquanto se adicionava c1oroformiato de etilo (0,9 ml, 9,4 mmoles) gota a gota. Separou-se lentamente um solido, e, decorrida hora a 0-5°C, aqueceu-se a mistura em refluxo durante horas. Separou-se o dissolvente in vacuo, seguidamente dissolveu-se repetidamente o residuo em tolueno e evaporou-se até secagem (3 vezes) para se obter o composto em titulo na forma de um óleo castanho claro (2,36 g, 98%).

δ (CDC1₃) : (2H,d,J=9Hz)

3.79 (3H,S), 4.10 (2H,S), 4.62 (2H,s)

7.18 (3H,m), 7.32 (lH,d,J«8Hz) and , 6.83 7.34 (1H,S).

Descrição 21

Ester dietílico de acido 2-(4-cloro-2-(4-mètoxibenziItio) benzi1 )- 2-(2-metilpropil)malónico (D21 )

(D21)

-550 tratamento de cloreto de 4-cloro -2-(4-metoxibenzi11io ) benzi1 o (D20 ) (3,22 g 10,6 mmoles) de maneira analoga â descrita na Descrição 1, proporcionou o composto em titulo na forma de um óleo (4,27 g, 8,2 % ) que cristalizou lentamente em repouso, p.f. 95-97°C.

1-7-1.85 OH.n). 3.36 (2H.S). ₃._8Q “·1θ 6.81 UH.d.J-eHz,, 7.03-7.1 ,Ζ, Ζ ^,2H-^d-^J8Hz) ad 7.29 (lH,d,J.2Hs) ’’ '

Descrição 22

Acido 4-c1 oro-2-(4-metoxibenziltio)-alfa-(2-metilpropi1 ) feni 1 propanoico (D22)

(Ό22)

-56A hidrólise e descraboxi1 ação de éster dietilico de acido 2-(4-cloro-2-(4-metoxibenzlltio) benzi 1 )-2-(2-metilpropi1)malónico (D21) (2,61 g 5,3 mmoles) de maneira analoga â descrita na Descrição 12, proporcionou o composto em titulo na forma de um óleo (2,03 g, 97Ϊ).

δ (CDC1₃) : 0.87 (6H,t,J-7Hz), 1.25 (lH,m), 1.60 (2H,m), 2.80 (3H,m), 3.80 (3H,s), 4.05 (2H,S), 6.85 (2H,d,J«8Hz), 7.05 (2H,d,J-2HZ), 7.23 (2H,d,J-8Hz) and 7.26 (lH,d,J=2Hz).

Descrição 23

4-cloro-2-(4-metoxibenziltio)-N-/2-(4-metoxifeni1)-1-(S)(metilaminocHrbonil)etil7-alfa-(2-metilpropll)fenilpropanamida (D23)

(D23)

-570 tratamento de acido 4-cloro-2(4-metoxibenziltio)-alfa-(2-metilpropil)fenilpropanoico (D22) (500 mg, 1,3 mmoies) de maneira analoga à descrita na Descrição 8 proporcionou o composto em titulo na forma de uma mistura 1:1 da diastereoisómeros (480 mg, 55%) p.f. 101-166°C.

Enct. C,65.91; H,6.88; N,4.71%. C₃2H₃₉ClN₂O4S Requer _: C,65.90; H,6.74; N,4.80*.

δ (CDCl₃) : 0.64 (3H,d,J=5Hz), 0.68 (3H,d,J-5Hz), 0.76 (6H,t,J=5Hz), 0.85-1.50 (6H,m), 2.25 (lH,m), 2.40

2.50 (3H,d,J-4HZ), 2.58 (3H,d,J-4Hz), 2.4-2.7 (7H,m), 3.0 (lH,dd,J-6,14Hz), 3.69 (6H,2xs), 3.73 (6H,2xs), 4.0 (4H,m), 4.27 4.47 (lH,m), 4.96 (lH,brm), 5.05 (1H,d,J=8Hz), 5.40 (lH,brm), 5.74 (lH,d,J=8Hz), 6.68-6.80 (8H,m), 6.83-7.0 (8H,m) and 7.10-7.25 (6H,m).

-58Descrição 24

2-c1oro-6-(4-metox ibenziltio)-N,N-d imeti1benz i 1 ami na (D24 )

tratamento de 2-c1oro-N , N-dimetΠ benzilamina por meio de um processo analogo ao descrito na Descrição 19 proporcionou o çomposto em titulo na forma de um solido amarelo pálido (65$) p.f. 101-104°C.

(acetato de eti 1 o/pentano) :

Enct. ; C,63.41; H,6.35; N,4.45%. C₁₇H₂oClNOS requer C,63.44; H,6.26; N,4.35%.

δ (CDCI3) : 2.28 (6H,S), 3.65 (2H,S), 3.80 (3H,S), 4.10 (2H,S), 6.83 (2H,d,J-8HZ), 7.05-7.20 (3H,m) and 7.24 (2H,d,J=8Hz).

-59Descrição 25

Cloreto de 2-c1oro-6-(4-metoxíbenziltio )benzi lo (D25)

Tratou-se 2-cloro-6-(4-metoxibenzΠ tio)-N ,N-dimetilbenzilamina (D24 ) de eaneira analoga na Descrição 20 para se obter o composto em titulo na forma de um solido (99%) pf.114-119°C .

δ (CDC1₃) : 3.78 (3H,S), 4.10 (2H,S), 4.90 (2H,S), 6.75 (2H,d,J=9Hz) and 7.0-7.4 (5H,m).

-60Descrição 26

Ester dietilico de acido 2-(2-c1oro-6-(4-metoxibenzi1tio) benzi 1 )-2-(2-metilpropil)malónico (D26)

tratamento de cloreto de 2-cloro -6-(4-metoxibenz111io)benzi1 o (D25 ) (2,86 g) 9,15 mmoles) de maneira analoga è descrita na Descrição 1, mas com um tempo de reacção de 16 horas a 80°C, proporcionou o com posto em titulo na forma de um solido (3,03 g, 67%) pf . 65-74°C (etanol ).

δ (CDCl3) :

(lH,m), 1.93 3.99 (2H,S), (1H,t,J=9Hz)

1.14 (6H,t,J=9Hz), 1.75 (2H,S), 3.79 (3H,S), (2H,d,J=9Hz), 7.05 and 7.16-7.26 (2H,m).

0.83 (6H,d,J«6Hz), (2H,d,J=5Hz), 3.71 4.02 (4H,m), 6.80 , 7.14 (2H,d,J«9Hz)

Descrição 27

Acido 2-cloro-6-(4-metoxi benz i11 i o) - a 1fa-(2-met i1prop i1)f eni 1 propanoico (D27)

(D27 )

A hidrólise e descarboxi1 ação de éster dietilico de acido 2-c1oro-6-(4-metoxibenziltío) benzi 1 )-2-(2-metilpropi1)malónico (D26) ( 1,52 g, 3,1 mmoles de maneira analoga â descrita na Descrição 12 proporcionou o composto em titulo na forma de um óleo (1 ,19g 98%) .

δ (CDC1₃) : 0.81 (3H,d,J-7Hz), 0.87 (3H,d,J-7Hz), 1.17 (lH,m), 1.55 (lH,m), 1.78 (lH,m), 2.94 3.07 (lH,dd,J=6,13Hz), 3.25 (1H,dd,J-6,13Hz), 3.79 (3H,s), 4.04 (2H,s), 6.82 (2H,d,J«9Hz), 7.07 (1H,t,J-8Hz) and 7.18 (4H,m).

-62Descrição 28

2-cloro-6-(4-metoxi benziltio)-N-/“2-(4-metoxifenil)-1-(S)(metilaminocarbonil)eti_l7-a lf a -(2-metilpropil)fenilpropana mida $D28)

tratamento de acido 2-c1oro-6-(4metox i benz i11 i o)-alfa-(2-met ilpropil)fenilpropanoico (D27) (990 mg, 2,5 mmoles) de maneira analoga â descrita na Descr_i ção 8, proporcionou o composto em titulo na forma de mistura 1:1 de dois diastereoisómeros (910 mg, 62%), pf.108-128°

C .

Encontrado:

c,66.17; H,66.5; N,4.72%. C₃₂H₃₉ClN₂O₄S req C,65.9O; H,6.74; N,4.80%.

δ (CDC1₃) : 0.65 (3H,d,J = 5Hz), 0.77 (6H,d,J=5Hz), 0.80 (3H,d,J=5Hz), 1.0-1.80 (6H,m), 2.46-2.72 (3H,m), 2.62

6.95-7.12 (6H,m) and 7.14-7.22

Descrição 29

4-c1oro-2-(4-metoxi benz iIt io)-N-/~2-(3-índolil)-1-(S)-(meti 1aminocarboni1)-eti17-a1fa -(2-metilpropi1)fenilpropanamida (D29) cl (D29 )

Adicionou-se N-eti1-N'-dimeti1 ami nopropi1carbodiimida (230 mg, 1,2 mmoles) a uma solução arrefecida com gelo de acido 4-c1oro-2-(4-metoxibenziltio)-a1fa-(2-meti1propi1)feni1propanoico (D22 ) ( 392 mg, 1 mmole ) e 1-hidroxibenzotriazole (162 mg, 1,2 mmoles) mm dicloro metano (15 ml). Decorridos 15 minutos, juntou-se 0-metil-L-tirosina (218 mg, Immole). Manteve-se a mistura em agitação à temperatura ambiente durante 48 horas, e, seguidamente, dilui-se com diclorometano, e lavou-se sucessivamente com água, acido citrico a 10%, agua, carbonato hidro-64génio de sodio saturado e solução saturada de cloreto de sodio. Secou-se a solução organica (MgSO^) e evceorou-se para deixar uma espuma. Cromatografia de coluna da espuma (25 g SiOg) , e luindo com acetato de etilo, proporcionou o composto em. titulo na forma de uma mistura 1:1 de diastereoisómeros (417 mg, 70%) ,pf. 115-119°C.

Encontrado:

C,65.02; H,6.54; N,7.05%. C₃3H3₈ClN₃O3S req : C,66.93; H,6.47; N,7.10%.

δ (CDC1₃) : 0.64 (3H,d,J-5Hz), 0.74 (3H,d,J-5Hz), 0.82 (6H,t,J=5Hz), 1.05-1.70 (6H,m), 2.33 (lH,m), 2.47 (lH,m), 2.53 (3H,d,J=4HZ), 2.60 (3H,d,J-4HZ), 2.65-2.83 (5H,m), 3.0 (lH,dd,J=6,14Hz), 3.15 (2H,d,J-7HZ), 3.78 (6H,S), 3.98 (lH,d,J-12Hz), 4.06 (2H,s), 4.08 (lH,d,J=12Hz), 4.53 (1H,q,J-6Hz), 4.65 (lH,q,J«7Hz),

5.08 (lH,brm), 5.45 (lH,d,J-8Hz), 5.58 (lH,brm), 5.94 (lH,d,J=8Hz), 6.72 (lH,m), 6.81 (4H,t,J-8Hz), 6.97 (5H,m), 7.1-7.3 (10H,m), 7.35 (2H,d,J-8HZ), 7.64 (2H,t,J»8Hz), 7.98 (1H,S) and 8.12 (1H,S).

Descrição 30

4-metoxi-2-(4-metoxibenziltio)-alfa-(2-metilpropil)-N-(2-oxo-3-azaciclotrídecil)fenilpropanamida (D30)

A reacção de acido 4-metoxi-2-(4-me toxibenziltio)-alfa-(2-metiIpropil)fenilpropanoico (D17) (495 mg, 1,3 mmoles) com N-eti1-N ¹ -dimeti1aminopropi1carbodiimida (302 mg; 1,57 mmoles) em diclorometano (5ml) seguida por (-)-3-aminoazaciclotridecan-2-ona (310 mg, 1,57 mmoles) (/~alfa7 =-63,6° /c=1% em MeOH) pelo processo indicado na Descrição 8, proporcionou o composto em titulo (220 mg) na forma de uma mistura 1:1 de diastereo1sómeros pf. 138-146°C (éter-pentano).

Encontrado:

C,70.28; H,8.78: N,4.56%. C34H50N2O4S req

C,70.07; H,8.65; N,4.81%.

δ (CDCI3) : 0.82 (3H,d,J-8Hz), 0.89 (3H,d,J-8Hz),

1.2-1.8 (21H,m), 2.5 (lH,m), 2.65-2.95 (3H,m), 3.6 (lH,m), 3.72 (s) and 3.74 (s) (total 3H), 3.79 (s) and 3.82 (S) (total 3H), 4.08 (2H,m), 4.30 (0.5H,m), 4.40 (0.5H,m), 6.05 (lH,m), 6.15 (0.5H,m), 6.25 (0.5H,m), 6.55 (lH,m) and 6.75-7.3 (6H,m).

Exemplo 1

2-Mercapto-N-/“2-(4-metoxifenil)-1-{S)-(metilaminocarbonil) etíl-alfa-(2-metilpropil)fenilpropanamida (E1)

Os isomeros separados de 2-benziltio -N-/2-(4-metox ifenil)-1 -(S)-(met ilaminocarbonil)etil7alfa-(2-meti1propi1)feni1propanamida (D3) foram dissolvidos individualmente em amoníaco liquido (5 ml) e tratados com pedaços pequenos de sodio até uma cor azul persistir durante dois minutos. Juntou-se cloreto de amonio solido, e deixou-se evaporar o amoníaco sob uma corrente de azoto. Repartiu-se o solido resãJual entre agua e diclorometano. Extraiu-se a fase aquosa com dic1orometano , e, seguidamente lavaram-se as matérias orgânicas combinadas sucessivamente com acido clorídrico 1M, água e solução saturada de cloreto de sodio. Secou-se (MgSO^) e evaporou-se para se obter um solido branco que foi triturado com éter.

Desta maneira D3 (Isómero A, 74 mg) proprocionou o compos^ to em titulo (Isomero A), 53 mg (87%), pf.160-164°C. Encontrado :

-67C, 6Ί.26: Η,7.68; Ν,6.62. ^24^32^2^3^ req

C,67.26; Η,7.53; Ν,6.54%).

δ (CDC1₃): 0.88 (6Η,t,J=6Hz), 1.2-1.35 (lH,m), 1.5-1.7 (2H,m), 2.48 (1Η,dd,J=13,8Hz), 2.58 (1Η,dd,J=13,5Hz),

2.65 (3H,d,J«5Hz), 2.7-2.9 (3H,m), 3.45 (1H,S), 3.77 (3H,s), 4.38 (lH,q,J-7Hz), 5.47 (lH,brs), 5.88 (lH,brd,J-8HZ), 6.77 (2H,d,J-9HZ), 6.93 (2H,d,J-9Hz) and 7.0-7.3 (5H,s).

D3 (Isomer B, 160 mg) proporcionou o composto em titulo (IsomeroB), 111 mg, 84%, mp 165-168°C.

(Enct. : C,67.27; H,7.55; N,6.47. C₂4H32^N2°3^{S re<}3uer

C,67.26; H,7.53; N,6.54%).

δ (CDCI3): 0.75 (3H,d,J-6Hz), 0-81 (3H,d,J-6Hz), 1.10-1.25 (2H,m), 1.6 (m), 2.5 (lH,m), 2.57 (3H,d,J-5Hz), 2.68-3.05 (4H,m), 3.44 (1H,S), 3.78 (3H,s), 4.55 (lH,q,J-8HZ), 5.30 (brs), 5.52 (lH,brd,J = 9Hz) and 6.75-7.25 (8H,m).

Exemplo 2

2-mercapto-3-metóxi-N-/ 2-(4-metoxífeni1)- 1-(S)-(meti1amino carbonil )-eti17-aIfj-(metilpropi1)fenilpropanamida (E2)

SH

CH.

(E2)

-68Ambos pos isómeros de 2-benziltio-3 -metoxi-N-/ 2-(4-metoxifeni1)-1-(S)-(metilaminocarbonil ) eti1-a 1fa-(2-meti1propi1 )feni1propanamída (D8) foram tratados da maneira descrita no Exemplo 1.

Assim, D8 (Isomero A, 100 mg) proporcionou o composto em título (Isomero A), 73mg (88%), p.f. 156-160°C.

Enco'ntrado:

. C,65.51; H,7.39; N,6.00. C25H34N2O4S req,

C.65.47; H,7.47; N,6.11%).

δ (CDC1₃): 0.87 (6H,t,J=7Hz), 1.30 (lH,m), 1.60 (2H,m), 2.50 (lH,dd,J=13,7Hz), 2.63 (3H,d,J-5HZ), 2.63 (lH,m), 2.72-2.90 (3H,m), 3.78 (3H,s), 3.92 (3H,S), 4.33 (1H,S), 4.40 (lH,m), 5.50 (lH,brd), 5.79 (lH,d,J=8Hz), 6.75 (4H,m), 6.90 (2H,d,J=9Hz) and 7.01 (1H,t,J=8Hz).

e D8 (Isomero B, 100 mg) proporcionou 0 composto em titulo (Isomero B), 36 mg (53%), pf.171-177°C depois de cromatogra fia de coluna (10 g SíO^) eluindo com acetato de etilo. Encontrado:

C,65.81; H,7.43; N,5.82. C25H34N2O4S req

C,65.47; H,7.47; N,6.11%).

δ (CDCI3): 0.74 (3H,d,J«6Hz), 0.80 (3H,d,J-6HZ), 1.13 (m), 1.55 (m), 2.42-2.60 (lH,m), 2.58 (3H,d,J-5Hz),

2.7-3.1 (4H,m), 3.77 (3H,S), 3.90 (3H,S), 4.30 (1H,S), 4.57 (1H,q,J“7Hz), 5.40 (2H,m), 6.71 (2H,m), 6.80 (2H,d,J-8Hz), 7.00 (lH,t,J-8Hz) and 7.04 (2H,d,J«8Hz).

Exemplo 3

2-mercapto-4-metoxi-N-/2-(4-metoxifeni1)-1 -(S)-(met i1ami no carbon i1)-eti17-alfa -(2-metilpropíl)fenilpropanamida (E3)

(E3)

Desprotegeu-se 4-metoxi-2-(4-metoxi benziltio)-N-/“2-(4-metoxifenil-1(S)-(metilaminocarbonil) etί 1 7-a1fa-(2-meti1propi1)feni1propanamida (D18) (181 mg, 0,31 mmoles) de maneira analoga à descrita no Exemplo 4 para se obter o composto em titulo na forma de uma mistura 1:1 de ídastereoisomeros (73 mg, 51%) pf. 127-139°C.

Encontrado:

C,65.70; H,7.19; N,5.84%. C25H34N2O4S req.

65.47 ; H , 7.4 7 ; N,6.11%.

δ (CDCI3) : 0.75 (3H,d,J=6Hz), 0.81 (3H,d,J=6Hz), 0.88 (6H,t,J=6Hz), 1.1-1.35 (2H,m), 1.4-1.7 (4H,m), 2.4-2.95 (9H,m), 2.58 (3H,d,J=4Hz), 2.66 (3H,d,J=4Hz), 3.03 (1H,dd,J=6,16Hz), 3.47 (1H,S), 3.49 (1H,S), 3.74 (3H,S), 3.75 (3H,S), 3.78 (6H,S), 4.40 4.57 (lH,q,J=7Hz), 5.30 (lH,brm), 5.50 (2H,brm), 5.90

(1Η,<3 , J=8Hz ) , 6.61 (2H,m), 6.90-7.08 (7H,m).

6.73-6*85 (5H,m) and

Exemplo 4

3-Trifluorometil-2-mercapto-N-/”2-(4-metoxifeni1)-1-(S)-(me ti 1aminocarboni1)eti17-alfa-(2-meti1pr opi 1)feni1propanamida (E4)

(E4)

YTratou-se uma solução arrefecida com gelo de 3-trifluoroneti1-2-(4-metoxibenzi 11io)-N-/“2-(4-metoxifenil)-1-(S)-(meti1ami nocarbon i1)-etil7-alfa-2-(metilpropi1)fenilpropanamida (D13) (308 mg, 0,5 mmoles) e anisole (0,1 ml) em acido trifluoroacético (5 ml) com ace tato de mercúrio (160 mg, 0,5 mmoles). Decorridos 15 minuto; , evaporou-se o dissolvente e azeotropou-se o resíduo seco com tolueno. Tríturou-se o óleo residual com éter para se obter um solido branco, que foi separado e lavado com um pouco de éter. Dissolveu-se o solido em DMF seco (3 ml) e purgou-se a solução com azoto. Fizeram-se passar bolhas

-71de sulfureto de hidrogénio gasoso através da solução durante 3 minutos. A suspensão preta resultante foi purgada com azoto durante 30 minutos, e, seguidamente, o dissolvente foi evaporado., in vacuo. Cromatografia de coluna (10 g silica) eluindo com acetato de etilo, e trituração de produto com pentano proporcionaram o composto em título na forma de uma mistura 1:1 de diastereoisómeros (88 mg 35%) pf. 88-102°C.

Encontrado:

C,60.30; H,6.08; N,5.55%. C25H₃₁F3N2O₅S req C,60.46; H,6.29; N,5.64%.

δ (CDC1₃) : 0.77 (3H,d,J-6Hz), 0.83 (3H,d,J«6Hz), 0.88 (3H,d,J=6Hz), 0.90 (3H,d,J-6HZ), 1.1-1.8 (6H,m),

2.44-2.65 (3H,m), 2.59 (3H,d,J-4Hz), 2.67 (3H,d,J-4Hz),

2.7-3.1 (7H,m), 4.78 (6H,S), 4.00 (2H,2xs), 4.42 (lH,m), 4.50 (lH,q,J~7Hz), 5.42 (2H,brm), 5.73 (lH,d,J=7Hz), 5.98 (lH,d,J«7Hz), 6.75-6.9 (6H,m),

7.05-7.18 (4H,m), 7.23-7.35 (2H,m) and 7.54 (2H,m).

Exemplo 5

4-c1oro-2-mercapto-N-/~2-(4-metoxifeni1)-1-(S)-(met i1am i nocarboni1 )eti1-a 1fa-(2-metilpropil)fenilpropanamida (E5)

nhch₃ (E5)

-72Deeprotege-se 4-cloro-2-(4-metoxibenz iIt í o )-N-/2-(4-metoxífeniI)-1-(S)-(metilaminocarboníl) eti17-alfa-(2-metilpropi1)feni1propanamida (D23) (170 mg 0,29 mmoles) de maneira analoga â descrita no Exemplo 4 para se obter o composto em titulo na forma de uma mistura 1:1 de diastereolsómeros (92 mg, 69%) pfp. 174-178°C. Encontrado:

C,62.44; H,6.74: N,6.02%. C₂₄H₃]ClN₂O₃S ceq : C,62.25; H,6.75; N,6.05%.

δ (CDC1₃) : 0.78 (3H,d,J=6Hz), 0.83 (3H,d,J=6Hz), 0.88 (6H,t,J-6HZ), 1.1-1.35 (2H,m), 1.45-1.7 (4H,m),

2.40-3.0 (10H,m), 2.62 (3H,d,J-4HZ), 2.66 (3H,d,J-4Hz), 3.52 (2H,S), 3.78 (3H,S), 3.80 (3H,S), 4.40 (lH,q,J«6Hz), 4.50 (lH,q,J«7Hz), 5.28 (lH,brs), 5.46 (lH,brs), 5.66 (lH,d,J«8Hz), 6.0 (lH,d,J-8Hz),

6.75-6.83 (4H,m), 6.9-7.1 (8H,m) and 7.28 (2H,m).

Exemplo 6

2-Mercapto-4-meti1-N-/“2-(4-metoxifeni1)-1-(S)-metilaminocarbon i1 )et i1-alfa-(2-met ilpropil)fenilpropanamida (E6)

o

nhch₃ (E6)

-73Prepara-se o composto em titulo por meio de um processo analogo ao descrito no Exemplo 1.

Exemplo 7

2-c1oro-6-mercapto-N-/“2-(4-metoxifeni1)-1 -(S)-(meti1amino carboni1 )eti17-alfa-(2-metilpropil)fenilpropanamida (E7)

Desprotegeu-se 2-c1 oro-6-(4-metoxi benziltio)-N-/f-(4-metoxifeni1)-1 -(S)-(metilaminocarboniI ) eti17-a1fa-(2-meti1propi1)feni1propanamida (D28) (400 mg, 0,68 mmoles) de maneira analoga à descrita no Exemplo 4 para se obter o composto em titulo na forma de uma mistura 1:1 de diastereoisómeros (228 mg, 72%) pf. 159-163°C.

-74δ (CDCI3) : 0.72 (3H,d,J=5Hz), 0.82 (3H,d,J=5Hz), 0.84 (3H,d,J=6Hz), 0.88 (3Η,d,J=6Hz), 1.1-1.35 (2H,m), 1.40-1.85 (4H,m), 2.55-3.05 (8H,m), 2.63 (3H,d,J=4Hz), 2.66 (3H,d,J=4Hz), 3.1-3.25 (2H,m), 3.77 (6H,S), 4.02 (1H,S), 4.07 (1H,S), 4.43 (lH,m), 4.55 (lH,q,J-7HZ), 5.55 (2H,brs), 5.70 (1H,d,J«8Hz), 5.95 (1H,d,J=8Hz), 6.75-6.83 (4H,m), 6.95-7.12 (6H,m) and 7.15-7.23 (4H,m).

Exemplo 8

4-c1oro-2-mercapto-N-/~2-(3-i ndoli1)-1 -(S)-(met ilaminocarbo ní1 )eti17-alfa-(2-metilpropi1)fenilpropanamida (E8)

H (E8)

-75Desprotegeu-se 4-cloro-2-(4-metoxibenziltio)-N-/“2-(3-indolil)-1-(S)-(metilaminocarbonil )eti1 _7-alfa-(2-meti1propi1)feni1propanamida (D29) (140 mg,

0,24 mmoles) de maneira analoga á descrita no Exemplo 4, para se obter o composto em titulo na forma de uma mistura 1:1 de diastereómeros (32 mg, 29%) pf 75-78°C.

δ (CDC1₃) : 0.75 (3H,d,J-6HZ), 0.82 (3H,d,J«6Hz), 0.88 (6H,m), 1.27 (4H,m), 1.60 (2H,m), 2.56 (3H,d, J«4Hz) , 2.61 (3H,d,J=4Hz), 2.80 (4H,m), 3.15 (2H,m), 3.47 (lH,m), 3.78 (lH,m), 4.56 (2H,m), 5.23 (lH,brs), 5.46 (lH,brs), 5.80 (lH,d,J=7Hz), 6.10 (1H,d,J«7Hz), 6.80 (2H,m), 6.98 (4H,m), 7.17 (8H,m), 7.36 (1H,d,J=7Hz), 7.65 (lH,d,J=7Hz) and 8.15 (2H,brd).

Exemplo 9

2-mercapto-4-metoxi-alfa-(2-metilpropi1)-N-(2-oxo-3-âzaciclotridecilo)fenilpropanamida (E9)

(E9)

-76Desprotegeu-se o composto da Descri ção 3® com sodio e amoníaco liquido de maneira analoga â descrita no Exemplo 1, para se obter o composto em titulo na forma de uma mistura 1:1 de diastereoisómeros , pf. 131-136°C (depois de trituração com pentano).

Exemplo 10

2-mercapto-alfa-(2-metilpropil)-M-(2-oxi-3-azaclclotridecil ) fenilpropanamida (E10)

(E1O)

Preparou-se o composto em titulo na forma de uma mistura 1:1 de diastereoisómeros a partir do composto da Descrição 2, aplicando processos descritos na Descrição 30 e no Exemplo 1, pf. 166-171°C (depois de trituração com éter dietilico seguido por pentano).

Exemplo 11

3-cloro-2-mercapto-N-/2-(4-metoxifenil)-1-(S)-(metilaminocarbonil )etil_7-alfa- (2-met ilpropil)fenilpropanamida (E11 )

Preparou-se o composto em título na forma de uma mistura 1:1 de diastereoisómeros a partir de

3-cloro-2-(4-metoxibenziltio)-N-/'2-(4-mettxi fen i1)-1 -(S)(metilaminocarboni1)et il7-alfa-(2-metilpropi1)-fenilpropanamida de maneira analoga à descrita no Exemplo 4, pf. 68-74°C (depois de trituração com hexano).

-78Exemplo 12

3-cloro-2-mercapto-ilfa-(2-metilpropil)-N-(2-oxo-3-azaciclo trideei 1 )-fenilpropanamida (E12)

Preparou-se composto em titulo na for ma de uma mistura de 1:1 de diastereoisómeros a partir de 3-cloro-2-(4-metoxiBenziltío)-alfa-(2-metilpropil)-N-(2οχο-3-azacic1otrideci1)feni1propanamida de maneira analoga à descrita no Exemplo 4, pf. 143-148°C (depois de trituração com hexano.).

-79Exemplo 13

Dissulfureto de di-/~2-(2-((2-(4-metoxifenil)-1-(S)-(metilaminocarbonil)etil)aminocarbonil)-4-metilpentil)-fenilo7 /(E13)

Preparou-se o composto em titulo a partir do composto do Exemplo 1B por meio de união oxidante em metanol na presença de iodo, pf 193- 197°C.

Exemplo 14

2-mercapto-N-/~2-(4-metoxi fen i1)-1-(5)-( metila..inocarbonil) et i17-alfa-(2-metilpropil)fenilbutanamida (E14)

(E14)

Prepara-se o composto em titulo a partir de 2-(terc .-buti11io)-N-/~2-(4-metoxifeni1)-1 -(S)(metilaminocarbonil)etil7-alfa-(2-metiIpropil)fenilbutanamida de maneira análoga â descrita no Exemplo 4.

EXPERIENCIA INIBIDOR DE COLAGENASE

A experiência faz-se essencialmente conforme descrito por Cawston e Barrett, Anal. B1ochem., 99, 340-345 ( 1979). Os compostos para ensaio são dissolvidos em metanol e adicionados a colageriase (purificada a partir de culturas de osso de coelho ou a partir de cultura de sobrenadantes provenientes de linha de célula fibroblasto de pulmão humano, WI-38) em tampão. A fim de assegurar que os inibidores de colagenase tiol se mantenham não oxidasos, pode incorporar-se B-mercaptoetanol no dissolvente metanol e/ou nos tampões diluentes.

efeito directo mínimo de B-mercaj3 toetanol na degradação de colageneo por colagenase humana ou decoelho é controlado. Depois de incubação prévia de 5-15 minutos 37°C, arrefecem-se os tubos de ensaio para 4°C e adiciona-se colageneo acetilado ¹⁴C da pele de rato Tipo II. Os tubos de ensaio são incubados a 37oC até ao dia seguinte. 0 colageneo ^⁴C forma fibrilas insolúveis que são o substracto para a enzima.

Para terminar a experiencia, os tubos de ensaio são rodados a 12.000 rpm durante 15 minutos Formam-se pílulas de colagéneo ¹⁴C não digerido, e encontra-se colageneo ^⁴C digerido na forma de peptídeos solúveis no sobrenadante. Recolhe-se uma amostra do sobreaadante para contegem por cintilação liquida.

-82A actiLidade de inibidores de colagenase (ΙΟ^θ: 50% de concentração inibitória) é expressa como a concentração de composto que inibe uma concentração (padrão) conhecida de enzima em 50%.

As actividades de compostos representativos da invenção, no processo de experiencia acima, estão indicadas no quadro abaixo:

Inibição de colagenase de osso de coelho

Exemplo No.	Isomero	IC50 (/jm)
1	A	1 ,9
1	B	1 ,4

-83Inibição de colagenase fibroblasto de pulmão humano

Exemplo No.		Isómero	IC50 ^m)
1			B	0,71
				0 ,024*
5	mistura sómeros	de	díastereo/	1 ,8 0,25*
8	mistura meros	de	diastereoisó-	1 ,5

* = + ιΒ-mercaptoetano 1 .

Claims (10)

1^a.- Processo para a preparação de

um composto de/com a fórmula (I), ou um seu sal, solvato ou hidrato: ^R1 i⁴ V S >- x- -ÂrX ' nh-r₆ V⁷ O ^{1 R}5 SR₃ (I)

na qual:

R₁ e R₂ são independentemente um do outro hidrogénio; alquj_ lo alcoxi; halogéneo; ou CF₃;

R₃ é hidrogénio¹, acilo por exemplo -C (=0 )-a lquí 1 ou —C(=O)-Z , em que Z é arilo opciona1 mente substituído; ou um grupo R-S- em que

R é um residuo orgânico tal que o grupo R-S- proporciona uma ligação dissulfureto clivável in vivo;

R₄ é alquilo C₃_₆; Rg é hidrogénio; alquilo -CH₂-R_1Q em que R_1Qa é fenilo ou heteroarilo opcionalmente substituidos ou um grupo

-CH - OR^ em que R^ é hidrogénio; alquilo; ou -CH₂-Ph em que Ph é fenilo opcionalmente substituído; e R₁₂ é hidrogénio ou alquilo; e Rg é hidrogénio; alquilo; ou um grupo

-CH - COR_H em que R₁₃ é hidrogénio; ou alquilo; e R₁₄ é hidroxi; alcoxi; ou ~^^R7a^Rg ^em Q^ue cada um de R?a e Rg é hidrogénio ou alquilo, ou R?_a e Rg conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel com 5-, 6- ou 7-elementos, tendo opcionalmente, no anel um átomo de oxigénio, enxofre ou azoto ορκionalmente substituído;

ou Rg e Rg estão unidos conjuntamente como ^em m é um numero inteiro desde 4 até 12;

X é (Ch₂)_n é 0, 1 ou 2, e Y é CH₂, caracterizado por compreender a reacção de um composto com a fórmula (III):

S-P

ΟΗ (III)

1 2 na qual e R₂ são e R₂ respectivamente conforme definido na formula (I) ou grupos nele convertΓveis; R^

X e Y são conforme definido na formula (I); P é P₁ que é um grupo protector de enxofre coávenciona1 , ou P₂ que é um grupo -R-S em que R'é qualquer resíduo orgânico tal que o grupo R-S proporciona uma ligação dissulfureto cllvá vel; com um composto que tem a formula (IV):

ne qual R^ e R^ são conforme definido na formula (I), para dar um composto que tem a fórmula (II):

S-P (II)

1 2 na qual R₁ , R₂ , R^, X, Y e P são conforme definido na fórmula (III) e R$ e Rg são conforme definido na fórmula (IV); e subsequentemente, quando Rg num composto com a formula (I) é hidrogénio, a clivagem do grupo P, e, conforme

1 2 for necessário, a conversão de R^ em R₁ e de R₂ em R_2<

2^J.~ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto com a formula (I) em que Rg é hidrogénio, processo este caracterizado por compreender a cisão de um grupo P a partir de um composto com a fórmula (II) conforme definido na reivindicação 1, e, conforme for necessário, a transformação de R^ em R^ e de R^ em R₂.

3^a.- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por P ser P₁ , em que P^ é benzilo, 4-metoxibenz11 o ou terc . -but i1 o .

4·.- Processo de acordo com as rei^ vindicações 1, 2 ou 3, caracterizado por e R2 serem independentemente um do outro hidrogénio, alquilo ^ci_4’ alcóxi C-|_4, halogéneo ou trif luorometi lo.

5^a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Rg ser hidrogénio, acettlo, benzoilo, ou um grupo R-S-, em que R é um residuo orgânico tal que 0 composto com a fórmula (I) é um dlmero em volta da ligação díssulfureto, ou R é alquilo Cj_6'

6^a.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por R^ (r^-butilo, i so-but i 10 ou sec-but i 10 ).

7^a.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por ^R5 i so-but i10 , benzilo, 4-metoxibenzí10 , 1 -(benzi1oxi )eti10 ou 3-i ndo1ilmet i10.

-898^#.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por Rg hidrogénio, metilo, etilo ou 1-(metoxicarboni1 )etllo.

qualquer das Rg são unidos qualquer das n ser 0. 9«. reivindicações conjuntamente 10« reivindicações - Processo de acordo com uma 1 a 6, caracterizado por R_g e como em que m=10. Processo de acordo com uma anteriores caracterizado por vindicação 1 , 1 1 « caracterizado .- Processo por R^ ser de acordo com a rei R₂ serem independen

temente um do outro hidrogénio, metilo, metoxi, cloro ou trifluorometilo; Rg ser hidrogénio ou 2-(2-(metoxifenil)-1-(5)-(metilaminocarbonil )-etil)-aminocarboni1 )-4meti1penti1 )feni11io ; R^ ser iso -butilo; Rg ser 4-metoxi benzilo ou 3-indo1ilmeti1 o; e Rg ser metilo* ou Rg e Rg serem unidos conjuntamente como -(CH₂)_m ^{em que M=10; e} n ser 0 ou 1 .

I

12·.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriorèe caracterízado por o centro quirai marcado com um asterisco na fórmula (I) ter a configuração S.

13*.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto com a fórmula (I) ser escolhido entre:

2-mercapto-N-/“2-(4-metoxifení1)-1-(S)-(metilamino-carbonil ) eti17- oL -(metiIpropil )fenílpropanamida;

2-mercapto-3-metoxi-N-/-2-(4-metoxifen i1)-1 -(S)-faet i1ami nocarbonil ) et ί17-(2-met ilpropil)fenilpropanamída;

2-mercapto-4-ifietox i - N-/~2-(4-me toxi fenil )-1-(S) - (met i 1 ami no carbonil )eti17- - (2-metílpropil)fenilpropanamida;

3-trifluorometi1-2-mercapto-N-/“2-(4-metoxifeníl)- 1 -(S ) (metilaminocarbonil )eti17- °ó-(2-metilpropil)fenílpropanamida;

-914-cloro-2-mercapto-N-/”2-(4-metoxifenil)-1-(S)-(metilaminocarboni1 )eti17- -(2-meti1ptopílfeni1propanamida;

2-mercapto-4-met i1-N-/2-(4-metoxifen i1)-1 -(S)-(met i1ami nocarbonil)eti 17-<Z -(2-meti1propi1)feni1propanamida;

2-cloro-6-mercapto-N-/2-(4-metoxifeni1)-1-(S)-(met i1ami nocar boniletil7- o/-(2-meti1propi1)feni1propanamida;

4-cloro-2-mercapto-N-/“2-(3-i ndolil)-1 -(S)-(met i1ami nocarb£ nil)-etil-o2-(2-metilpropií)fenilpropanamida;

2-mer capto-4-metox i - / - (2-met ilpropil )-N-(2-oxo-3-azaciclotridoci 1)fenilpropanamida;

2-mercapto- 2-meti lpropil )-N-(2-oxo-3-azaciclotridecil ) -feni1-propanamida;

3-cloro-2-mercapto-N-/”2-(4-metoxifení1)-1 -(S)-(met i1ami nocar bonil)et i17- (2-met ilpropil)fenilpropanamida;

-923-cloro-2-mercapto- -(2-metilpropi1)-N-(2-oxo-3-azaciclo tridecil )fenilpropanamida;

d i-Z2-((2-(4-metoxifeni1)-1-(S)-(metilaminocarbonil)et i1) amino carboni1 )-4-meti1penti1)feniI7dissulfureto; e

2-mercapto-N-/“2-(4-metoxifeni1)-1-(S)-(metilaminocarbonil ) -et i 17- cm/ - (2-met ilpropíl)fenilbutanamida.

14«.- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizada por compreender a mistura de uma dose unitária de um composto com a formula (I), como definido na reivindicação 1, ou de um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, com um portador farmacêuticamente aceitável.