CN102725300A - 蛋白酶体抑制剂及其制备、纯化、和应用的方法 - Google Patents

蛋白酶体抑制剂及其制备、纯化、和应用的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102725300A
CN102725300A CN2010800589919A CN201080058991A CN102725300A CN 102725300 A CN102725300 A CN 102725300A CN 2010800589919 A CN2010800589919 A CN 2010800589919A CN 201080058991 A CN201080058991 A CN 201080058991A CN 102725300 A CN102725300 A CN 102725300A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
boric acid
acid ester
compound
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2010800589919A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102725300B (zh
Inventor
莱尼·卡洛琳·罗米勒
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cephalon LLC
Original Assignee
Cephalon LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cephalon LLC filed Critical Cephalon LLC
Publication of CN102725300A publication Critical patent/CN102725300A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102725300B publication Critical patent/CN102725300B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了式(I)的硼酸酯，其中R1、R2、R3、和R4如本文中所描述，及其制备和纯化的方法。

Description

蛋白酶体抑制剂及其制备、纯化、和应用的方法
相关申请的互相参考
本申请要求2009年12月22日提交的美国临时申请No.61/288,957的权益，所述申请的公开内容通过参考以其全文结合于此。
技术领域
本发明涉及蛋白酶体抑制剂及其制备、纯化、和应用的方法。
背景技术
[(1R)-1-[[(2S,3R)-3-羟基-2-[6-苯基-吡啶-2-羰基)氨基]-1-氧代丁基]氨基]-3-甲基丁基硼酸（化合物1）是肽硼酸类中的一个可逆蛋白酶体抑制剂，所述化合物可用于治疗多发性骨髓瘤。化合物1及其类似物被描述在美国专利No.7,576,206（'206专利）中。下面提供了化合物1的化学结构。
Figure BDA00001803043700011
化合物1
从药物角度来看，使用化合物1是富有挑战的。首先，当根据'206专利中描述的方法合成时，它从手性蒎烷二醇衍生物(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,5,5-三甲基-4,6-亚甲基-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁胺（即
Figure BDA00001803043700021
）
以仅约25%的收率在四个步骤中获得，并且所制备的中间体中仅有一个是结晶的。其次，化合物1是非结晶且吸湿的，这带来纯化和处理问题。例如，色谱法纯化从'206专利的方法获得的化合物1导致仅有96-98%的纯度。第三，在'206专利的方法中，化合物1的直接前体是化合物1的蒎烷二醇硼酸酯衍生物，所述衍生物是作为非结晶的玻璃状泡沫获得的，并且通过色谱法提高它的非对映体纯度是困难且低效率的。因此，用于制备化合物1的直接前体的手性蒎烷二醇衍生物起始材料必须以高手性纯度制备，并且必须严格控制随后的反应以避免手性杂乱，这是艰巨的任务。第四，化合物1是不稳定的，一旦暴露于空气和/或光就受到降解，有些批次在储存在低至5℃的温度下时降解。因为这个原因，化合物1的标准储存温度为-20℃。第五，化合物1具有仅0.3μg/m3的职业接触限值（OEL），并因此在制造期间需要严格、昂贵的控制以防止人员接触。
硼替佐米（Bortezomib）（[(1R)-3-甲基-1-({(2S)-3-苯基-2-[(吡嗪-2-基羰基)氨基]丙酰基}氨基)丁基]硼酸，由Millennium Pharmaceuticals以商品名
Figure BDA00001803043700022
销售）也是肽硼酸类中的一个可逆蛋白酶体抑制剂，其在治疗多发性骨髓瘤中是有用的。下面提供了硼替佐米的化学结构。
Figure BDA00001803043700023
硼替佐米
从药物角度来看，使用硼替佐米也是富有挑战的。或许最大的挑战是，在美国专利No.5,780,454和美国专利申请No.2005/0240047所描述的合成中，所获得的硼替佐米的非对映体纯度几乎完全取决于硼替佐米在该合成过程中的直接前体的非对映体纯度。所述直接前体是硼替佐米的蒎烷二醇硼酸酯衍生物，所述衍生物是非结晶的玻璃状泡沫，并且通过色谱法纯化是困难且低效率的。
用于制备和纯化化合物1和硼替佐米的改良方法是需要的。还需要化合物1的高纯度和储存稳定形式。
发明内容
本发明提供了下式I的硼酸酯：
Figure BDA00001803043700031
其中R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是H；R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是甲基；或者R1是2-吡嗪基，R2是苯甲基，并且R3和R4是H。在某些实施方式中，R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是H。在某些实施方式中，R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是甲基。在某些实施方式中，R1是2-吡嗪基，R2是苯甲基，并且R3和R4是H。
本发明进一步提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将本发明的硼酸酯与可药用的载体、稀释剂、或赋形剂组合的步骤。
本发明进一步提供了具有至少99.5%的化学纯度和至少99.5%de的手性纯度的下式的化合物1：
Figure BDA00001803043700041
化合物1。
本发明还提供了包含本发明的化合物1和可药用的载体、稀释剂、或赋形剂的药物组合物。
本发明进一步提供了用于制备下式IA的硼酸的药物组合物的方法：
Figure BDA00001803043700042
其中R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基，或者R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基；
所述方法包括以下步骤：
(a)将下式I的硼酸酯转化成式IA的硼酸，
Figure BDA00001803043700043
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是H；
R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是甲基；或者
R1是2-吡嗪基，R2是苯甲基，并且R3和R4是H；和
(b)将式IA的硼酸与可药用的载体、稀释剂、或赋形剂组合。在某些实施方式中，R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是H。在某些实施方式中，R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是甲基。在某些实施方式中，R1是2-吡嗪基，R2是苯甲基，并且R3和R4是H。
本发明进一步提供了用于纯化下式IA的硼酸的方法：
Figure BDA00001803043700051
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基，或者R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基；
所述方法包括以下步骤：
(a)将式IA的硼酸转化成下式VII的硼酸酯：
Figure BDA00001803043700052
(b)使式VII的硼酸酯从溶液结晶；
(c)从所述溶液分离结晶的式VII的硼酸酯；和
(d)将分离的式VII的硼酸酯转化成式IA的硼酸。
在某些实施方式中，R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基。
在某些实施方式中，R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基。
本发明进一步提供了用于制备下式IA的硼酸的方法：
Figure BDA00001803043700053
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基，或者R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基；
所述方法包括以下步骤
(a)从下式V的硼酸酯的溶液结晶下式I的硼酸酯：
Figure BDA00001803043700061
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是H；
R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是甲基；或者
R1是2-吡嗪基，R2是苯甲基，并且R3和R4是H；和
(b)将式I的硼酸酯转化成式IA的硼酸。
在某些实施方式中，R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是H。在某些实施方式中，R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是甲基。在某些实施方式中，R1是2-吡嗪基，R2是苯甲基，并且R3和R4是H。
说明性实施方式的详细说明
定义
“分离”是指将组分（例如化合物）从混合物中分开。
“手性纯度”是指一种对映体或非对映体在对映体或非对映体的混合物中的比例，并被表示为对映体过量（%ee）或非对映体过量（%de），所述过量被定义为（|目的对映体-其它对映体|/（目的对映体+其它对映体））*100%，或（（目的非对映体）–（其它非对映体）/（总非对映体））*100%。
“纯化”是指提高化合物的纯度。
“化学纯度”是指一种组分在混合物中的重量百分数（即（[目的组分的量]/[所有组分的总量]）*100%）。
“溶液”是指含有至少部分溶解的物质的溶剂，并且溶剂可含有未溶解的（例如固体）物质。
“烷基”或“烷基基团”是指支链或无支链饱和烃链的单价基团。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、异丙基、叔丁基、异丁基等。烷基基团典型地含有1-10个碳原子，例如1-6个碳原子，优选1-4个碳原子，并且可以是取代或未取代的。
“烯基”或“烯基基团”是指含有至少一个双键的支链或无支链烃链的单价基团。实例包括但不限于乙烯基、3-丁烯-1-基、2-乙烯基丁基、和3-己烯-1-基。烯基基团典型地含有2-10个碳原子，例如2-6个碳原子，优选2-4个碳原子，并且可以是取代或未取代的。
“炔基”或“炔基基团”是指含有至少一个叁键的支链或无支链烃链的单价基团。实例包括但不限于乙炔基、3-丁炔-1-基、丙炔基、2-丁炔-1-基、和3-戊炔-1-基。炔基基团典型地含有2-10个碳原子，例如2-6个碳原子，优选2-4个碳原子，并且可以是取代或未取代的。
“卤代烷基”或“卤代烷基基团”是指其中一个或多个氢原子被卤素原子代替的烷基基团。卤代烷基包括饱和的烷基基团与不饱和的烯基和炔基基团两者，例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、–CH2CF3、–CF2CH3、–CHFCH3、–CF2CF2CF3、–CF2CH2CH3、–CF=CF2、–CCl=CH2、–CBr=CH2、–CI=CH2、–C≡C-CF3、–CHFCH2CH3、和–CHFCH2CF3。
“卤素”包括氟、氯、溴、和碘原子。
“拟卤素”是指–OCN、–SCN、–CF3、和–CN。
“环烷基”或“环烷基基团”是指单价基团的非芳香族碳环的环系统，它可以是饱和或不饱和的、取代或未取代的，并且可以是单环、双环、或三环的，并且可以被桥联、螺联、和/或稠合。实例包括但不限于环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、降冰片基、降冰片烯基、二环[2.2.1]己烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.1]庚烯、二环[3.1.1]庚烷、二环[3.2.1]辛烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.2]壬烷、二环[3.3.1]壬烷、和二环[3.3.2]癸烷。优选地，环烷基基团含有3至10个环原子。更优选地，环烷基基团含有3至7个环原子，例如3个环原子、5个环原子、6个环原子、或7个环原子。
“环烷基烷基”或“环烷基烷基基团”是指其中氢原子被环烷基基团代替的烷基基团，其中烷基基团和环烷基基团如同前面所定义的（即环烷基烷基-）。环烷基烷基基团可以是取代或未取代的。实例包括但不限于环己基甲基（C6H11CH2–）。
“芳基”或“芳基基团”是指苯基和7-15元单价基团的双环或三环的烃环系统，包括桥联、螺联、和/或稠合的环系统，其中至少一个环是芳香族的。芳基基团可以是取代或未取代的。实例包括但不限于萘基、茚满基、1,2,3,4-四氢萘基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、和6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基。优选地，芳基基团含有6个（即苯基）或9至15个环原子。更优选地，芳基基团含有6个（即苯基）、9个、或10个环原子。更优选地，芳基基团含有6个（即苯基），或9-11个环原子。
“芳烷基”或“芳烷基基团”是指其中氢原子被芳基基团代替的烷基基团，其中烷基基团和芳基基团如同前面所定义的（即芳烷基–）。芳烷基基团可以是取代或未取代的。实例包括但不限于苯甲基（C6H5CH2–）。
“杂环烷基”或“杂环烷基基团”是指3-15元单环、双环、和三环的非芳香环，它可以是饱和或不饱和的，可以是取代或未取代的，可以被桥联、螺联、和/或稠合，并且除了碳原子以外，它还含有至少一个杂原子，例如氮、氧、硫、或磷。实例包括但不限于四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基（piperidyl）、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吗啉基、硫代吗啉基、高吗啉基、高哌啶基（homopiperidyl）、高哌嗪基、硫代吗啉基-5-氧化物、硫代吗啉基-S,S-二氧化物、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基（piperidinyl）、四氢噻吩基、高哌啶基（homopiperidinyl）、高硫代吗啉基-S,S-二氧化物、噁唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基-5-氧化物、四氢噻吩基-S,S-二氧化物、高硫代吗啉基-5-氧化物、奎宁环基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛烷、3,8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷、2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷、3,8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷、3,9-二氮杂-二环[4.2.1]壬烷、2,6-二氮杂-二环[3.2.2]壬烷、[1,4]氧杂膦烷e4-氧化物（[1,4]oxaphosphinane 4-oxid）、[1,4]氮杂膦烷4-氧化物、[1,2]氧杂磷杂环戊烷2-氧化物（[1,2]oxaphospholane 2-oxide）、膦烷1-氧化物、[1,3]氮杂磷啶3-氧化物、和[1,3]氧磷杂环戊烷3-氧化物。优选地，杂环烷基基团含有碳原子以及至少一个氮、氧、或硫。更优选地，杂环烷基基团含有碳原子以及至少一个氮或氧。更优选地，杂环烷基基团含有碳原子以及至少一个氮。优选地，杂环烷基基团含有3至10个环原子。更优选地，杂环烷基基团含有3至7个环原子。更优选地，杂环烷基基团含有5至7个环原子，例如5个环原子、6个环原子、或7个环原子。除非另外指明，上述杂环烷基基团在可能发生并导致产生稳定结构的地方可以是C-连接或N-连接的。例如，哌啶基可以是哌啶-1-基（N-连接）或哌啶-4-基（C-连接）。
“杂环烷基烷基”或“杂环烷基烷基基团”是指其中氢原子被杂环烷基基团代替的烷基基团，其中烷基基团和杂环烷基基团如同前面所定义的（即杂环烷基烷基–）。杂环烷基烷基基团可以是取代或未取代的。实例包括但不限于吡咯烷基甲基（C4H8CH2–）。
“杂芳基”或“杂芳基基团”是指(a)5和6元单环的芳香环，它含有碳原子以及至少一个杂原子例如氮、氧、或硫，和(b)7-15元双环和三环的环，它含有碳原子以及至少一个杂原子例如氮、氧、或硫，并且其中至少一个环是芳香族的。杂芳基基团可以是取代或未取代的，并且可以被桥联、螺联、和/或稠合。实例包括但不限于2,3-二氢苯并呋喃基、1,2-二氢喹啉基、3,4-二氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基（benzthiazinyl）、苯并二氢吡喃基、呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、2-、3-、或4-吡啶基、嘧啶基、2-、4-、或5-嘧啶基、吡唑基、吡咯基、2-或3-吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、3-或4-哒嗪基、2-吡嗪基、噻吩基、2-噻吩基、3-噻吩基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、三嗪基、三唑基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、萘啶基、蝶啶基、酞嗪基、嘌呤基、咯嗪基（alloxazinyl）、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基（benzofurazanyl）、2H-1-苯并吡喃基、苯并噻二嗪、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、噌啉基、呋喃吡啶基（furopyridinyl）、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、或2-、3-、4-、5-、6-、或7-吲哚基、3H-吲哚基、喹唑啉基、喹喔啉基、异吲哚基、异喹啉基、10-氮杂-三环[6.3.1.0*2,7*]十二碳-2(7),3,5-三烯基、12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2,7*]十二碳-2(7),3,5-三烯基、12-氮杂-三环[7.2.1.0*2,7*]十二碳-2(7),3,5-三烯基、10-氮杂-三环[6.3.2.0*2,7*]十三碳-2(7),3,5-三烯基、2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚烯基（2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepinyl）、1,3,4,5-四氢-苯并[d]氮杂环庚烯-2-酮基（1,3,4,5-tetrahydro-benzo[d]azepin-2-onyl）、1,3,4,5-四氢-苯并[b]氮杂环庚烯-2-酮基、2,3,4,5-四氢-苯并[c]氮杂环庚烯-1-酮基、1,2,3,4-四氢-苯并[e][1,4]二氮杂环庚烯-5-酮基、2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚烯基、5,6,8,9-四氢-7-氧杂-苯并环庚烯基、2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚烯基、1,2,4,5-四氢-苯并[e][1,3]二氮杂环庚烯-3-酮基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基（3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepinyl）、3,4-二氢-2H-苯并[f][1,4]氧杂氮杂环庚烯-5-酮基（3,4-dihydro-2H-benzo[f][1,4]oxazepin-5-onyl）、6,7,8,9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯基、5,5-二氧代-6,7,8,9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯基、和2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧杂氮杂环庚烯基。优选地，杂芳基基团含有5、6、或8-15个环原子。更优选地，杂芳基基团含有5至10个环原子，例如5、6、9、或10个环原子。
“杂芳基烷基”或“杂芳基烷基基团”是指其中氢原子被杂芳基基团代替的烷基基团，其中烷基基团和杂芳基基团如同前面所定义的（即杂芳基烷基-）。杂芳基烷基基团可以是取代或未取代的。实例包括但不限于吡啶基甲基异构体
Figure BDA00001803043700111
“化学稳定的”或“稳定的”是指其对于从反应混合物中分离至有效纯度而言足够强固的化合物。本发明仅涉及稳定的化合物。
“取代的”是指其中氢原子被另一种原子或基团代替的化合物或化学基团的衍生物。取代的苯的一个实例是溴苯。取代的溴苯的一个实例是2-溴苯酚。当供选取代基的名单包括由于价位要求、化学稳定性、或其它原因而不能用于取代特定基团的成员时，该名单要根据情况解读以包括名单中适合于取代特定基团的那些成员。当本文中的化合物或化学基团为“取代的”时，它可以具有最多达全部取代价，条件是所产生的化合物或化学基团是稳定的化合物或稳定的化学基团；例如，甲基基团可以被1、2、或3个取代基取代，乙基基团可以被1、2、3、4、或5个取代基取代，苯基基团可以被1、2、3、4、或5个取代基取代，等等。可以被用来取代化合物或化学基团的原子和基团包括但不限于卤素、硝基、羟基、烷氧基、芳氧基、羰基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷氨基羰基、氨基、烷氨基、烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、拟卤素、烷硫基、磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基磺酰基、烷基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷氨基羰基氧基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、和烷氨基羰基氨基。可以被用来取代化合物或化学基团的原子和基团的其它实例包括但不限于任选被1-13个R49取代的C1-6烷基、任选被1-11个R49取代的C2-6烯基、任选被1-9个R49取代的C2-6炔基、任选被1-11个R49取代的C6-11芳基、任选被1-19个R49取代的C7-16芳烷基、任选被1-21个R49取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R49取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R49取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R49取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R49取代的5-15元杂芳基、任选被1-27个R49取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、-CN、-C(=O)R100、-C(=O)OR100、-C(=O)NR102R103、-C(=O)C(=O)R100、-C(=NR105)R100、-C(=NR105)NR102R103、-C(=NOH)NR102R10、-C(=NOR106)R100、-C(=NNR102R103)R100、-C(=NNR104C(=O)R101)R100、-C(=NNR104C(=O)OR101)R100、-C(=S)NR102R103、-NC、-NO2、-NR102R103、–NR104NR102R103、-N=NR104、=NR100、=NOR100、-NR104OR106、-NR104C(=O)R100、-NR104C(=O)C(=O)R100、-NR104C(=O)OR101、-NR104C(=O)C(=O)OR101、-NR104C(=O)NR102R103、–NR104C(=O)NR104C(=O)R100、–NR104C(=O)NR104C(=O)OR100、–NR104C(=NR105)NR102R103、–NR104C(=O)C(=O)NR102R103、–NR104C(=S)R100、-NR104C(=S)OR100、-NR104C(=S)NR102R103、–NR104S(=O)2R101、-NR104S(=O)2NR102R103、-NR104P(=O)R108R108、–NR104P(=O)(NR102R103)(NR102R103)、–NR104P(=O)(OR100)(OR100)、–NR104P(=O)(SR100)(SR100)、–OR100、=O、–OCN、–OC(=O)R100、–OC(=O)NR102R103、–OC(=O)OR100、–OC(=NR105)NR102R103、–OS(=O)R100、–OS(=O)2R100、–OS(=O)2OR100、–OS(=O)2NR102R103、–OP(=O)R108R108、–OP(=O)(NR102R103)(NR102R103)、–OP(=O)(OR100)(OR100)、–OP(=O)(SR100)(SR100)、–SCN、=S、–S(=O)nR100、–S(=O)2OR100、–SO3R107、–S(=O)2NR102R103、–S(=O)NR102R103、–SP(=O)R108R108、–SP(=O)(NR102R103)(NR102R103)、–SP(=O)(OR100)(OR100)、–SP(=O)(SR100)(SR100)、–P(=O)R108R108、–P(=O)(NR102R103)(NR102R103)、–P(=O)(OR100)(OR100)、或–P(=O)(SR100)(SR100)；其中
R49在各情况下独立地选自任选被1-13个R179取代的C1-6烷基、任选被1-11个R179取代的C2-6烯基、任选被1-9个R179取代的C2-6炔基、任选被1-11个R179取代的C6-11芳基、任选被1-19个R179取代的C7-16芳烷基、任选被1-21个R179取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R179取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R179取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R179取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R179取代的5-15元杂芳基、任选被1-27个R179取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、-CN、-C(=O)R170、-C(=O)OR170、-C(=O)NR172R173、-C(=O)C(=O)R170、-C(=NR175)R170、-C(=NR175)NR172R173、-C(=NOH)NR172R173、-C(=NOR176)R170、-C(=NNR172R173)R170、-C(=NNR174C(=O)R171)R170、-C(=NNR174C(=O)OR171)R170、-C(=S)NR172R173、-NC、-NO2、–NR172R173、-NR174NR172R173、-N=NR174、=NR170、=NOR170、-NR174OR176、-NR174C(=O)R170、-NR174C(=O)C(=O)R170、-NR174C(=O)OR171、-NR174C(=O)C(=O)OR171、–NR174C(=O)NR172R173、-NR174C(=O)NR174C(=O)R170、–NR174C(=O)NR174C(=O)OR170、-NR174C(=NR175)NR172R173、-NR174C(=O)C(=O)NR172R173、-NR174C(=S)R170、–NR174C(=S)OR170、–NR174C(=S)NR172R173、–NR174S(=O)2R171、–NR174S(=O)2NR172R173、-NR174P(=O)R178R178、-NR174P(=O)(NR172R173)(NR172R173)、-NR174P(=O)(OR170)(OR170)、-NR174P(=O)(SR170)(SR170)、–OR170、=O、–OCN、–OC(=O)R170、–OC(=O)NR172R173、–OC(=O)OR170、–OC(=NR175)NR172R173、–OS(=O)R170、–OS(=O)2R170、–OS(=O)2OR170、–OS(=O)2NR172R173、–OP(=O)R178R178、–OP(=O)(NR172R173)(NR172R173)、–OP(=O)(OR170)(OR170)、–OP(=O)(SR170)(SR170)、–SCN、=S、–S(=O)nR170、–S(=O)2OR170、–SO3R177、–S(=O)2NR172R173、–S(=O)NR172R173、–SP(=O)R178R178、–SP(=O)(NR172R173)(NR172R173)、–SP(=O)(OR170)(OR170)、–SP(=O)(SR170)(SR170)、–P(=O)R178R178、–P(=O)(NR172R173)(NR172R173)、–P(=O)(OR170)(OR170)、和–P(=O)(SR170)(SR170)；
R100、R101、R104、R105、R106、R107、R170、R171、R174、R175、R176、和R177在各情况下独立地选自H、任选被1-13个R189取代的C1-6烷基、任选被1-11个R189取代的C2-6烯基、任选被1-9个R189取代的C2-6炔基、任选被1-11个R189取代的C6-11芳基、任选被1-19个R189取代的C7-16芳烷基、任选被1-21个R189取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R189取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R189取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R189取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R189取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R189取代的6-21元杂芳基烷基；
R108和R178在各情况下独立地选自任选被1-13个R189取代的C1-6烷基、任选被1-11个R189取代的C2-6烯基、任选被1-9个R189取代的C2-6炔基、任选被1-11个R189取代的C6-11芳基、任选被1-19个R189取代的C7-16芳烷基、任选被1-21个R189取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R189取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R189取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R189取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R189取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R189取代的6-21元杂芳基烷基；
R102、R103、R172、和R173在各情况下独立地选自H、任选被1-13个R199取代的C1-6烷基、任选被1-11个R199取代的C2-6烯基、任选被1-9个R199取代的C2-6炔基、任选被1-11个R199取代的C6-11芳基、任选被1-19个R199取代的C7-16芳烷基、任选被1-21个R199取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R199取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R199取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R199取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R199取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R199取代的6-21元杂芳基烷基；
或者任何R102和R103、或R172和R173可以与它们所连接的氮原子一起形成任选被1-28个R209取代的3-15元杂环烷基或任选被1-15个R209取代的5-15元杂芳基；
R179、R189、R199和R209在各情况下独立地选自任选被1-13个R219取代的C1-6烷基、任选被1-11个R219取代的C2-6烯基、任选被1-9个R219取代的C2-6炔基、任选被1-11个R219取代的C6-11芳基、任选被1-19个R219取代的C7-16芳烷基、任选被1-21个R219取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R219取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R219取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R219取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R219取代的5-15元杂芳基、任选被1-27个R219取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、–C(=O)R210、–C(=O)OR210、-C(=O)NR212R213、-C(=O)C(=O)R210、-C(=NR215)R210、–C(=NR215)NR212R213、–C(=NOH)NR212R213、–C(=NOR216)R210、-C(=NNR212R213)R210、-C(=NNR214C(=O)R211)R210、-C(=NNR214C(=O)OR211)R210、-C(=S)NR212R213、-NC、-NO2、-NR212R213、-NR214NR212R213、-N=NR214、=NR210、=NOR210、-NR214OR216、-NR214C(=O)R210、-NR214C(=O)C(=O)R210、-NR214C(=O)OR211、-NR214C(=O)C(=O)OR211、-NR214C(=O)NR212R213、-NR214C(=O)NR214C(=O)R210、-NR214C(=O)NR214C(=O)OR210、-NR214C(=NR215)NR22R213、-NR214C(=O)C(=O)NR212R213、-NR214C(=S)R210、-NR214C(=S)OR210、-NR214C(=S)NR212R213、–NR214S(=O)2R211、–NR214S(=O)2NR212R213、–NR214P(=O)R218R218、–NR214P(=O)(NR212R213)(NR212R213)、–NR214P(=O)(OR210)(OR210)、–NR214P(=O)(SR210)(SR210)、–OR210、=O、–OCN、–OC(=O)R210、–OC(=O)NR212R213、–OC(=O)OR210、–OC(=NR215)NR212R213、–OS(=O)R210、–OS(=O)2R210、–OS(=O)2OR210、–OS(=O)2NR212R213、–OP(=O)R218R218、–OP(=O)(NR212R213)(NR212R213)、–OP(=O)(OR210)(OR210)、–OP(=O)(SR210)(SR210)、–SCN、=S、–S(=O)nR210、–S(=O)2OR210、–SO3R217、–S(=O)2NR212R213、–S(=O)NR212R213、–SP(=O)R218R218、–SP(=O)(NR212R213)(NR212R213)、–SP(=O)(OR210)(OR210)、–SP(=O)(SR210)(SR210)、–P(=O)R218R218、–P(=O)(NR212R213)(NR212R213)、–P(=O)(OR210)(OR210)、和–P(=O)(SR210)(SR210)；
R210、R211、R214、R215、R216、和R217在各情况下独立地选自H、任选被1-13个R229取代的C1-6烷基、任选被1-11个R229取代的C2-6烯基、任选被1-9个R229取代的C2-6炔基、任选被1-11个R229取代的C6-11芳基、任选被1-19个R229取代的C7-16芳烷基、任选被1-21个R229取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R229取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R229取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R229取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R229取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R229取代的6-21元杂芳基烷基；
R218在各情况下独立地选自任选被1-13个R229取代的C1-6烷基、任选被1-11个R229取代的C2-6烯基、任选被1-9个R229取代的C2-6炔基、任选被1-11个R229取代的C6-11芳基、任选被1-19个R229取代的C7-16芳烷基、任选被1-21个R229取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R229取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R229取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R229取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R229取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R229取代的6-21元杂芳基烷基；
R212和R213在各情况下独立地选自H、任选被1-13个R239取代的C1-6烷基、任选被1-11个R239取代的C2-6烯基、任选被1-9个R239取代的C2-6炔基、任选被1-11个R239取代的C6-11芳基、任选被1-19个R239取代的C7-16芳烷基、任选被1-21个R239取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R239取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R239取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R239取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R239取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R239取代的6-21元杂芳基烷基；
或者任何R212和R213可以与它们所连接的氮原子一起形成任选被1-28个R249取代的3-15元杂环烷基或任选被1-15个R249取代的5-15元杂芳基；
R219、R229、R239、和R249在各情况下独立地选自任选被1-13个卤素取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-11芳基、C7-16芳烷基、C3-11环烷基、C4-17环烷基烷基、3-15元杂环烷基、4-21元杂环烷基烷基、5-15元杂芳基、6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、–C(=O)R250、–C(=O)OR250、–C(=O)NR250R250、–C(=O)C(=O)R250、–C(=NR250)R250、–C(=NR250)NR250R250、–C(=NOH)NR250R250、–C(=NOR250)R250、–C(=NNR250R250)R250、–C(=NNR250C(=O)R250)R250、–C(=NNR250C(=O)OR250)R250、–C(=S)NR250R250、-NC、-NO2、-NR250R250、-NR250NR250R250、-N=NR250、=NR250、=NOR250、-NR250OR250、-NR250C(=O)R250、-NR250C(=O)C(=O)R250、-NR250C(=O)OR250、–NR250C(=O)C(=O)OR250、–NR250C(=O)NR250R250、-NR250C(=O)NR250C(=O)R250、-NR250C(=O)NR250C(=O)OR250、–NR250C(=NR250)NR250R250、-NR250C(=O)C(=O)NR250R250、-NR250C(=S)R250、-NR250C(=S)OR250、-NR250C(=S)NR250R250、-NR250S(=O)2R250、-NR250S(=O)2NR250R250、-NR250P(=O)R251R251、-NR250P(=O)(NR250R250)(NR250R250)、-NR250P(=O)(OR250)(OR250)、-NR250P(=O)(SR250)(SR250)、-OR250、=O、-OCN、-OC(=O)R250、-OC(=O)NR250R250、-OC(=O)OR250、-OC(=NR250)NR250R250、-OS(=O)R250、-OS(=O)2R250、-OS(=O)2OR250、-OS(=O)2NR250R250、-OP(=O)R251R251、-OP(=O)(NR250R250)(NR250R250)、-OP(=O)(OR250)(OR250)、-OP(=O)(SR250)(SR250)、-SCN、=S、-S(=O)nR250、–S(=O)2OR250、–SO3R250、–S(=O)2NR250R250、–S(=O)NR250R250、–SP(=O)R251R251、–SP(=O)(NR250R250)(NR250R250)、–SP(=O)(OR250)(OR250)、–SP(=O)(SR250)(SR250)、–P(=O)R251R251、–P(=O)(NR250R250)(NR250R250)、–P(=O)(OR250)(OR250)、和–P(=O)(SR250)(SR250)；
R250在各情况下独立地选自H、C1-6烷基、和C1-6-卤代烷基；
R251在各情况下独立地选自C1-6烷基和C1-6-卤代烷基；以及
n在各情况下独立地选自0、1、和2。可以被用来取代化合物或化学基团的原子和基团的其它实例包括但不限于任选被1-5个R49取代的C1-6烷基、任选被1-5个R49取代的C2-6烯基、任选被1-5个R49取代的C2-6炔基、任选被1-5个R49取代的C6-11芳基、任选被1-5个R49取代的C7-16芳烷基、任选被1-5个R49取代的C3-11环烷基、任选被1-5个R49取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-5个R49取代的3-15元杂环烷基、任选被1-5个R49取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-5个R49取代的5-15元杂芳基、任选被1-5个R49取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、–C(=O)R100、–C(=O)OR100、–C(=O)NR102R103、–NC、-NO2、-NR102R103、-NR104OR106、-NR104C(=O)R100、-NR104C(=O)OR101、–NR104C(=O)NR102R103、-NR104S(=O)2R101、-NR104S(=O)2NR102R103、-OR100、=O、-OC(=O)R100、-OC(=O)NR102R103、-S(=O)nR100、或–S(=O)2NR102R103；其中
R49在各情况下独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-11芳基、C7-16芳烷基、C3-11环烷基、C4-17环烷基烷基、3-15元杂环烷基、4-21元杂环烷基烷基、5-15元杂芳基、6-21元杂芳基烷基、卤素、-CN、-C(=O)R170、-C(=O)OR170、-C(=O)NR172R173、NC、NO2、-NR172R173、-NR174C(=O)R170、-NR174C(=O)OR171、–NR174C(=O)NR172R173、-NR174S(=O)2R171、–NR174S(=O)2NR172R173、-OR170、=O、-OC(=O)R170、-OC(=O)NR172R173、-SCN、=S、-S(=O)nR170、和-S(=O)2NR172R173；
R100、R101、R102、R103、R104、R106、R170、R171、R172、R173、和R174在各情况下独立地选自H、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基；
或者任何R102和R103、或R172和R173可以与它们所连接的氮原子一起形成3-15元杂环烷基或5-15元杂芳基；并且
n在各情况下独立地选自0、1、和2。可以被用来取代化合物或化学基团的原子和基团的其它实例包括但不限于任选被1-5个R49取代的C1-6烷基、任选被1-5个R49取代的C6-11芳基、任选被1-5个R49取代的C3-11环烷基、任选被1-5个R49取代的3-15元杂环烷基、任选被1-5个R49取代的5-15元杂芳基、卤素、–CN、–C(=O)R100、–C(=O)OR100、–C(=O)NR102R103、-NO2、-NR102R103、-NR104C(=O)R100、–NR104C(=O)OR101、–NR104C(=O)NR102R103、–NR104S(=O)2R101、–NR104S(=O)2NR102R103、–OR100、=O、–OC(=O)R100、–OC(=O)NR102R103、–S(=O)nR100、或–S(=O)2NR102R103；其中
R49在各情况下独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-11芳基、C7-16芳烷基、C3-11环烷基、3-15元杂环烷基、5-15元杂芳基、卤素、–CN、–C(=O)R170、–C(=O)OR170、–C(=O)NR172R173、–NO2、-NR172R173、–NR174C(=O)R170、–NR174C(=O)OR171、-NR174C(=O)NR172R173、–NR174S(=O)2R171、–NR174S(=O)2NR172R173、–OR170、=O、–OC(=O)R170、–OC(=O)NR172R173、–S(=O)nR170、和–S(=O)2NR172R173；
R100、R101、R102、R103、R104、R170、R171、R172、R173、和R174在各情况下独立地选自H、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基；
或者任何R102和R103、或R172和R173可以与它们所连接的氮原子一起形成3-6元杂环烷基或5-10元杂芳基；并且
n在各情况下独立地选自0、1、和2。可以被用来取代化合物或化学基团的原子和基团的其它实例包括但不限于任选被1-5个R49取代的C1-6烷基、卤素、-CN、-C(=O)R100、-C(=O)OR100、-C(=O)NR102R103、-NO2、-NR102R103、-OR100、=O、-OC(=O)R100、-OC(=O)NR102R103、-S(=O)nR100、或-S(=O)2NR102R103；其中
R49在各情况下独立地选自C6-11芳基、5-15元杂芳基、卤素、-CN、-C(=O)R170、-C(=O)OR170、-C(=O)NR172R173、-NO2、-NR172R173、-OR170、=O  、-OC(=O)R170、-OC(=O)NR172R173、-S(=O)nR170、和-S(=O)2NR172R173；
R100、R102、R103、R170、R172、和R173在各情况下独立地选自H、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基；
或者任何R102和R103、或R172和R173可以与它们所连接的氮原子一起形成3-6元杂环烷基或5-10元杂芳基；并且
n在各情况下独立地选自0、1、和2。可以被用来取代化合物或化学基团的原子和基团的其它实例包括但不限于C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C7-15芳烷基、卤素、和羟基。
制备方法
本发明提供了用于制备式I的硼酸酯的方法
Figure BDA00001803043700201
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基，或者R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基；并且
R3和R4是H，或者R3和R4是甲基；
所述方法包括以下步骤：
(a)制备式IV的酰胺
Figure BDA00001803043700202
其中
R7和R8独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-16芳烷基、任选取代的C3-11环烷基、任选取代的C4-17环烷基烷基、任选取代的3-15元杂环烷基、任选取代的4-21元杂环烷基烷基、任选取代的5-15元杂芳基、和任选取代的6-21元杂芳基烷基，
或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成具有0-2个选自氮、氧、和硫的附加杂原子的任选取代的5-10元含碳环；
(b)如果式IV的酰胺不是式V的硼酸酯，将式IV的酰胺转化成式V的硼酸酯
Figure BDA00001803043700211
和
(c)从式V的硼酸酯的溶液结晶式I的硼酸酯。
在本发明的一个实施方式中，R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基。在另一个实施方式中，R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基。
在一个实施方式中，R3和R4是H。在另一个实施方式中，R3和R4是甲基。
在一个实施方式中，R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是H；R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是甲基；或者R1是2-吡嗪基，R2是苯甲基，并且R3和R4是H。在一个实施方式中，R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是H。在另一个实施方式中，R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是甲基。在另一个实施方式中，R1是2-吡嗪基，R2是苯甲基，并且R3和R4是H。
步骤(a)中制备式IV的酰胺的方式不是关键性的。优选地，制备式IV的酰胺是通过将式II
的化合物与式III
Figure BDA00001803043700221
的胺偶联以形成式IV的酰胺，其中X是OH或离去基团。因此，在优选的实施方式中，本发明提供了用于制备式I的硼酸酯的方法
Figure BDA00001803043700222
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基，或者R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基；并且
R3和R4是H，或者R3和R4是甲基；
所述方法包括以下步骤：
(a)将式II的化合物
与式III的胺
偶联，以形成式IV的酰胺
Figure BDA00001803043700225
其中
X是OH或离去基团；并且
R7和R8独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-16芳烷基、任选取代的C3-11环烷基、任选取代的C4-17环烷基烷基、任选取代的3-15元杂环烷基、任选取代的4-21元杂环烷基烷基、任选取代的5-15元杂芳基、和任选取代的6-21元杂芳基烷基，
或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成具有0-2个选自氮、氧、和硫的附加杂原子的任选取代的5-10元含碳环；
(b)如果式IV的酰胺不是式V的硼酸酯，将式IV的酰胺转化成式V的硼酸酯
Figure BDA00001803043700231
和
(c)从式V的硼酸酯的溶液结晶式I的硼酸酯。
步骤(a)中的偶联反应可以用任何适当的条件来执行，例如本技术领域中普通专业人员公知的标准的肽偶联条件。离去基团X是能够被式III的胺的氨基基团亲核置换的任何基团。在一些实施方式中，式II的化合物中的-C(O)-X部分是酰氯或活化的酯，例如O-(N-羟基琥珀酰亚胺)酯。优选地，式II的化合物中的-C(O)-X部分是活化的酯，例如O-(N-羟基琥珀酰亚胺)酯。优选地，酰氯或活化的酯是在原位产生的，例如通过将式R1C(=O)OH的酸与氯供体例如亚硫酰氯或草酰氯接触，或者通过将式R1C(=O)OH的酸与肽偶联剂接触。优选地，活化的酯是通过将其中X是OH的式II化合物与肽偶联剂接触而在原位产生的。适当的肽偶联剂的实例包括但不限于碳二亚胺试剂，例如二环己基碳二亚胺（DCC）或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺（EDC）；鏻试剂，例如苯并三唑-l-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸酯（BOP试剂）；和脲（uronium）试剂，例如O-(1H-苯并三唑-l-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯（TBTU）或2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）。在一些实施方式中，偶联反应是在偶联剂和碱、例如胺碱存在下执行的，所述胺碱例如二异丙基乙胺、二乙胺、NMM（N-甲基吗啉）、DIPEA（N,N-二异丙基乙胺，Hunig碱）、或其混合物。偶联反应典型地在有机溶剂例如DMF（N,N-二甲基甲酰胺）、DMA（N,N-二甲基乙酰胺）、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、或其混合物中执行。
式II的化合物在R2所连接的碳上含有立构中心。因此，式II的化合物可能有两个异构体（IIa和IIb）：
Figure BDA00001803043700241
式IIa的异构体含有在式I的硼酸酯中存在的所需要的立体化学。因此，式II的化合物必须含有至少一些式IIa的异构体。本发明的优点是，即使式II的化合物含有显著量的式IIb的异构体，式I的硼酸酯也以非常高的手性纯度获得。尽管式II的化合物的手性纯度不是关键性的，但优选式II的化合物的手性纯度为至少0%ee（即外消旋的；IIa与IIb的比率为≥50/50）。更优选地，式II的化合物的手性纯度为至少50%ee（即IIa与IIb的比率为≥75/25）。更优选地，式II的化合物的手性纯度为至少70%ee（即IIa与IIb的比率为≥85/15）。更优选地，式II的化合物的手性纯度为至少80%ee（即IIa与IIb的比率为≥90/10）。更优选地，式II的化合物的手性纯度为至少90%ee（即IIa与IIb的比率为≥95/5）。更优选地，式II的化合物的手性纯度为至少94%ee（即IIa与IIb的比率为≥97/3）。更优选地，式II的化合物的手性纯度为至少98%ee（即IIa与IIb的比率为≥99/1）。更优选地，式II的化合物的手性纯度为至少99%ee（即IIa与IIb的比率为≥99.5/0.5）。
式II的化合物可以用任何适当的条件来制备，例如本技术领域中普通专业人员公知的标准的肽偶联条件，例如Schotten-Baumann条件。例如，式II的化合物可以通过将式R1C(=O)X'且其中X'是OH或离去基团的化合物与式IIc的化合物偶联来制备
Figure BDA00001803043700251
离去基团X'是能够被式IIc的化合物的氨基基团亲核置换的任何基团。在一些实施方式中，-C(O)-X'部分是酰氯或活化的酯，例如O-(N-羟基琥珀酰亚胺)酯。优选地，酰氯或活化的酯是在原位产生的，例如通过将式R1C(=O)OH的酸与氯供体例如亚硫酰氯或草酰氯接触，或者通过将式R1C(=O)OH的酸与肽偶联剂接触。适当的肽偶联剂的实例包括但不限于碳二亚胺试剂，例如二环己基碳二亚胺（DCC）或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺（EDC）；鏻试剂，例如苯并三唑-l-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸酯（BOP试剂）；和脲试剂，例如O-(1H-苯并三唑-l-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯（TBTU）或2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）。在一些实施方式中，偶联反应是在偶联剂和碱、例如水性碱或胺碱或其混合物存在下执行的，所述水性碱例如碳酸盐水溶液例如碳酸钾水溶液，所述胺碱例如二异丙基乙胺、二乙胺、NMM（N-甲基吗啉）、DIPEA（N,N-二异丙基乙胺，Hunig碱）。偶联反应典型地在有机溶剂例如DMF（N,N-二甲基甲酰胺）、DMA（N,N-二甲基乙酰胺）、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、或其混合物中执行。
式III的胺中的R7和R8的一致性不是关键性的。在选择R7和R8中只要求式IV的酰胺的
部分在步骤(b)期间可转化成式V的硼酸酯的
Figure BDA00001803043700253
部分。
因此，基本上可以使用R7和R8的任何组合。优选地，R7和R8独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-16芳烷基、任选取代的C3-11环烷基、任选取代的C4-17环烷基烷基、任选取代的3-15元杂环烷基、任选取代的4-21元杂环烷基烷基、任选取代的5-15元杂芳基、和任选取代的6-21元杂芳基烷基，或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成具有0-2个选自氮、氧、和硫的附加杂原子的任选取代的5-10元含碳环。优选地，R7和R8独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-16芳烷基、任选取代的C3-11环烷基、任选取代的C4-17环烷基烷基、任选取代的3-15元杂环烷基、任选取代的4-21元杂环烷基烷基、任选取代的5-15元杂芳基、和任选取代的6-21元杂芳基烷基，或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成这样的环状硼酸酯，即除了硼和氧原子以外，并且不计氢原子，所述环状硼酸酯还具有2至20个选自碳、氮、氧、和硫的附加原子。优选地，R7和R8独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-16芳烷基、任选取代的C3-11环烷基、任选取代的3-15元杂环烷基、任选取代的5-15元杂芳基、和任选取代的6-21元杂芳基烷基，或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成具有0-2个选自氮、氧、和硫的附加杂原子的任选取代的5-10元含碳环。优选地，R7和R8独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-16芳烷基、任选取代的C3-11环烷基、任选取代的3-15元杂环烷基、任选取代的5-15元杂芳基、和任选取代的6-21元杂芳基烷基，或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成这样的环状硼酸酯，即除了硼和氧原子以外，并且不计氢原子，所述环状硼酸酯还具有2至20个选自碳、氮、氧、和硫的附加原子。优选地，R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成具有0-2个选自氮、氧、和硫的附加杂原子的任选取代的5-10元含碳环。优选地，R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成这样的环状硼酸酯，即除了硼和氧原子以外，并且不计氢原子，所述环状硼酸酯还具有2至20个选自碳、氮、氧、和硫的附加原子。在其中R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成环状硼酸酯的实施方式中，优选2-5个附加原子为环原子。优选地，不超过2个附加环原子为N、O、或S原子。优选地，R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成具有0-2个选自氮、氧、和硫的附加杂原子的任选取代的5-8元含碳环。优选地，R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成具有0-1个附加氮原子的任选取代的5-8元含碳环。优选地，R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成具有0-1个附加氮原子的任选取代的5-8元含碳环，其中除了硼原子以外的环原子衍生自手性二醇，例如2,3-丁二醇，优选(2R,3R)-(-)-2,3-丁二醇或(2S,3S)-(+)-2,3-丁二醇；蒎烷二醇，优选(lR,2R,3R,5S)-(-)-蒎烷二醇或(lS,2S,3S,5R)-(+)-蒎烷二醇；1,2-环戊二醇，优选(1S,2S)-(+)-反式-l,2-环戊二醇或(lR,2R)-(-)-反式-1,2-环戊二醇；2,5-己二醇，优选(2S,5S)-2,5-己二醇或(2R,5R)-2,5-己二醇；1,2-二环己基-1,2-乙二醇，优选(lR,2R)-1,2-二环己基-1,2-乙二醇或(1S,2S)-1,2-二环己基-1,2-乙二醇；氢化苯偶姻，优选(S,S)-(-)-氢化苯偶姻或(R,R)-(+)-氢化苯偶姻；2,4-戊二醇，优选(R,R)-(-)-2,4-戊二醇或(S,S,)-(+)-2,4-戊二醇；赤酮酸γ-内酯（erythronic y-lactone），优选D-赤酮酸γ-内酯；或者糖类，例如1,2,5,6-对称保护的甘露醇。优选地，R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成任选取代的5元含碳环，其中除了硼原子以外的环原子衍生自(lS,2S,3S,5R)-(+)-蒎烷二醇（即，式III的化合物，(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,5,5-三甲基-4,6-亚甲基-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁胺）。
式III的胺可以通过任何适当的方法来制备。在某些实施方式中，式III的胺可以制备自相应的受保护的式IIIa的胺
其中G是胺保护性基团。在这种实施方式中，式IIIa的受保护的胺被去保护以形成式III的胺。去保护可以通过任何适当的方法来完成，例如通过将式IIIa的胺与酸例如盐酸反应以形成相应的式IIIa的胺的酸式盐。然后通过用碱中和将该酸式盐转化成式III的胺。优选地，在本发明的方法中，后面的中和步骤在偶联步骤(a)期间在原位执行。适当的胺保护基团是本技术领域中普通专业人员公知的（参见例如Gross和Mienhoffer主编,《肽》（The Peptides）,Vol.3,Academic Press,NewYork,1981,pp.3-88；Green和Wuts,《有机合成中的保护基团》（Protective Groups in Organic Synthesis）,第三版,John Wiley and Sons,Inc.,New York,1999）。甲硅烷基保护基团特别适合于在原位产生式III的胺。优选地，G是式(R)3Si-的甲硅烷基保护基团，其中各R独立地选自烷基、芳烷基、和芳基，其中芳基和/或芳烷基的芳基部分是任选取代的。优选地，各G是三甲基甲硅烷基保护基团（(CH3)3Si-）。式III或式IIIa的胺可以通过任何适当的方法来制备，包括美国专利No.7,576,206和美国专利申请公布No.2005/0240047中所公开的方法。用于本发明的优选的式III的胺是(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,5,5-三甲基-4,6-亚甲基-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁胺。用于本发明的优选的式IIIa的胺是N,N-二(三甲基甲硅烷基)-(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,5,5-三甲基-4,6-亚甲基-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁胺。优选地，(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,5,5-三甲基-4,6-亚甲基-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁胺是在本发明的偶联步骤(a)中在原位从N,N-二(三甲基甲硅烷基)-(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,5,5-三甲基-4,6-亚甲基-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁胺形成的。
式III的胺在硼原子所连接的碳上含有立构中心。因此，式III的胺可能有两个异构体（IIIb和IIIc）：
Figure BDA00001803043700281
式IIIb的异构体含有在式I的硼酸酯中存在的所需要的立体化学。因此，式III的胺必须含有至少一些式IIIb的异构体。本发明的优点是，即使式III的胺含有显著量的式IIIc的异构体，式I的硼酸酯仍以非常高的手性纯度获得。尽管式III的胺的手性纯度不是关键性的，但优选式III的胺的手性纯度为至少0%ee（即IIIb与IIIc的比率为≥50/50（外消旋的））。更优选地，式III的胺的手性纯度为至少50%ee（即IIIb与IIIc的比率为≥75/25）。更优选地，式III的胺的手性纯度为至少70%ee（即IIIb与IIIc的比率为≥85/15）。更优选地，式III的胺的手性纯度为至少80%ee（即IIIb与IIIc的比率为≥90/10）。更优选地，式III的胺的手性纯度为至少90%ee（即IIIb与IIIc的比率为≥95/5）。更优选地，式III的胺的手性纯度为至少94%ee（即IIIb与IIIc的比率为≥97/3）。更优选地，式III的胺的手性纯度为至少98%ee（即IIIb与IIIc的比率为≥99/1）。更优选地，式III的胺的手性纯度为至少99%ee（即IIIb与IIIc的比率为≥99.5/0.5）。
在其中R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成其中除了硼以外的环原子衍生自二乙醇胺或二异丙醇胺的8元环的实施方式中，那么式IV的酰胺与式V的硼酸酯相同，不需要执行本发明方法中的步骤(b)。在这种实施方式中，本发明提供了用于制备式I的硼酸酯的方法
Figure BDA00001803043700291
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基，或者R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基；并且
R3和R4是H，或者R3和R4是甲基；
所述方法包括以下步骤：
(a)制备式V的硼酸酯
Figure BDA00001803043700301
和
(b)从式V的硼酸酯的溶液结晶式I的硼酸酯。
在其中R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起不形成其中除了硼以外的环原子衍生自二乙醇胺或二异丙醇胺的8元环的实施方式中，式IV的酰胺与式V的硼酸酯不相同，并因此需要在本发明方法的步骤(b)中将式IV的酰胺转化成式V的硼酸酯。利用本技术领域中普通专业人员公知的酯化条件可以在步骤(b)中将式IV的酰胺转化成式V的硼酸酯。在某些实施方式中，式IV的酰胺直接与二乙醇胺（R3、R4=H）或二异丙醇胺（R3、R4=甲基）反应。任选地，该直接反应是在酸催化剂存在下执行的。适当的酸催化剂包括但不限于无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等，和有机酸例如乙酸、丙酸、丁二酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、延胡索酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸，等等。优选的酸是甲磺酸。优选地，直接反应是用二乙醇胺执行的。
通过首先将式IV的酰胺转化成相应的游离硼酸（即R7、R8=H）并然后将游离的硼酸转化成式V的硼酸酯，式IV的酰胺也可以被间接转化成式V的硼酸酯。优选地，游离的硼酸在原位制备并与二乙醇胺（R3、R4=H）或二异丙醇胺（R3、R4=甲基）反应以提供式V的硼酸酯。优选地，游离硼酸是通过式IV的硼酸酯（R7、R8≠H）与C1-C6烷基硼酸例如2-甲基丙基硼酸的酯交换来制备的。优选地，该酯交换反应是在酸催化剂存在下执行的。适当的酸催化剂包括但不限于上面所提到的无机酸和有机酸。无机酸是优选的。优选的无机酸是盐酸。在某些实施方式中，酯交换反应利用两相条件来执行，以致式IV的游离硼酸与C1-C6烷基硼酸酯反应产物是相分离的。用于两相反应的适当的溶剂包括甲醇/庚烷，游离的硼酸存在于甲醇层中，而C1-C6烷基硼酸酯存在于庚烷层中。然后，式IV的游离硼酸（R7、R8=H）被分离、中和、转移到适当的溶剂（例如乙酸乙酯或用于步骤(c)的另一种溶剂）中，并与二乙醇胺或二异丙醇胺反应以提供式V的硼酸酯。
在步骤(c)中，式I的硼酸酯从式V的硼酸酯的溶液结晶。任何适当的溶剂可以用于结晶。适当的溶剂包括但不限于乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、正丙醇、异丙醇、乙醇、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙腈、乙酸正丁酯、异丁基甲基酮、丙酮、2-丁酮、水、及其混合物。乙醇、乙酸乙酯、正丙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚是优选的。特别优选的是乙醇、正丙醇、和异丙醇。还可以使用有机溶剂和水的混合物，乙醇/水是优选的。当使用水时，它优选被用作抗溶剂以帮助沉淀式I的硼酸酯，而不作为初始溶解中的助溶剂。适当的结晶方法是本技术领域中普通专业人员公知的。适当的结晶方法包括但不限于将溶液浓缩（例如通过加热以去除溶剂）、冷却、用抗溶剂沉淀、放入晶种、和/或浆化。冷却是优选的。结晶的式I的硼酸酯可以通过任何适当的方法来分离，例如过滤、滗析、或离心。过滤是优选的。
在优选的实施方式中，步骤（c）中使用的结晶溶液是从步骤（b）产生的反应混合物，并且式I的硼酸酯简单地从步骤（b）反应混合物中结晶。这是出乎意料的并且是高度有利的，因为大多数式IV的酰胺（特别是其中R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基的那些）像它们的游离硼酸（例如化合物1）一样是不结晶的。因此，这些化合物的纯化典型地只能利用某些形式的色谱法来完成，从最终能获得的纯度来看，这是费时、昂贵、并且受限的。甚至更出乎意料和有利地，在所有位置具有所需要的立体化学的式I的硼酸酯是优先从式V的非对映体混合物中结晶的异构体。这是本发明的一个重要方面，因为化学和手性纯化是通过简单的结晶来完成的，并且所获得的结晶的式I的硼酸酯容易转化成式IA的游离硼酸（即化合物1（R1=2-(6-苯基)吡啶基，R2=(1R)-1-羟基乙基）或硼替佐米（R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基））而不降低化学或非对映体纯度。
Figure BDA00001803043700321
化合物1    硼替佐米
在优选的实施方式中，式I的硼酸酯被转化成相应的式IA的硼酸。因此，在一方面，本发明提供了用于制备式IA的硼酸的方法
Figure BDA00001803043700322
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基，或者R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基；
所述方法包括以下步骤：
(a)制备式IV的酰胺
其中
R7和R8独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-16芳烷基、任选取代的C3-11环烷基、任选取代的C4-17环烷基烷基、任选取代的3-15元杂环烷基、任选取代的4-21元杂环烷基烷基、任选取代的5-15元杂芳基、和任选取代的6-21元杂芳基烷基，
或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成具有0-2个选自氮、氧、和硫的附加杂原子的任选取代的5-10元含碳环；
(b)如果式IV的酰胺不是式V的硼酸酯，将式IV的酰胺转化成式V的硼酸酯
Figure BDA00001803043700331
其中R3和R4是H；或者R3和R4是甲基；
(c)从式V的硼酸酯的溶液结晶式I的硼酸酯
Figure BDA00001803043700332
和
(d)将式I的硼酸酯转化成式IA的硼酸。
在本发明的这方面中，当R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成其中除了硼以外的环原子衍生自二乙醇胺或二异丙醇胺的8元环时，那么式IV的酰胺与式V的硼酸酯相同，并且本发明提供了用于制备式IA的硼酸的方法
Figure BDA00001803043700333
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基，或者R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基；
所述方法包括以下步骤：
(a)制备式V的硼酸酯
Figure BDA00001803043700341
其中R3和R4是H；或者R3和R4是甲基；
(b)从式V的硼酸酯的溶液结晶式I的硼酸酯
Figure BDA00001803043700342
和
(c)将式I的硼酸酯转化成式IA的硼酸。
并且在优选的实施方式中，本发明提供了用于制备式IA的硼酸的方法
Figure BDA00001803043700343
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基，或者R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基；
所述方法包括以下步骤：
(a)将式II的化合物
Figure BDA00001803043700344
与式III的胺
Figure BDA00001803043700351
偶联，以形成式IV的酰胺
Figure BDA00001803043700352
其中
X是OH或离去基团；并且
R7和R8独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-16芳烷基、任选取代的C3-11环烷基、任选取代的C4-17环烷基烷基、任选取代的3-15元杂环烷基、任选取代的4-21元杂环烷基烷基、任选取代的5-15元杂芳基、和任选取代的6-21元杂芳基烷基，
或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成具有0-2个选自氮、氧、和硫的附加杂原子的任选取代的5-10元含碳环；
(b)如果式IV的酰胺不是式V的硼酸酯，将式IV的酰胺转化成式V的硼酸酯
Figure BDA00001803043700353
其中R3和R4是H；或者R3和R4是甲基；
(c)从式V的硼酸酯的溶液结晶式I的硼酸酯
Figure BDA00001803043700354
和
(d)将式I的硼酸酯转化成式IA的硼酸。
该方法中最重要的步骤是结晶步骤(c)，因为结晶步骤快速并方便地提供了极纯的材料。因此，在另一方面，本发明提供了用于制备式IA的硼酸的方法
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基，或者R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基；
所述方法包括以下步骤
(a)从式V的硼酸酯的溶液结晶式I的硼酸酯
Figure BDA00001803043700362
其中R3和R4是H；或者R3和R4是甲基；和
(b)将式I的硼酸酯转化成式IA的硼酸。
在一个实施方式中，R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是H。在另一个实施方式中，R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是甲基。在另一个实施方式中，R1是2-吡嗪基，R2是苯甲基，并且R3和R4是H。
式I的硼酸酯可以利用任何适当的方法来转化成式IA的硼酸。例如，优选在酸催化剂存在下，式I的硼酸酯可以简单地暴露于水中，以制备式IA的游离硼酸。任选地，水解可以在有机溶剂例如乙酸乙酯、甲醇、或甲基叔丁基醚存在下执行。酸催化剂包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸等。优选地，酸是水性盐酸。因此，本发明提供了即使在式III的胺为低手性纯度时仍以高化学和手性纯度获得化合物1和硼替佐米的简单方法。这是在现有技术的合成方法上的一个重大改进，所述方法产生的化合物1和硼替佐米具有与手性蒎烷二醇衍生物起始材料基本相同的手性纯度。此外，本发明的方法是有利的，因为它从可商购的试剂以高的总收率（约50%）进行，并且所产生的中间体是结晶的、易处理的、并且仅通过结晶就以高化学纯度和手性纯度获得，而不需要执行任何其它纯化方法。
结晶步骤中获得的式I的硼酸酯的化学和手性纯度往往是足够高的，以致转化步骤中获得的式IA的游离硼酸（即化合物1或硼替佐米）不用进一步纯化可以直接用在药物制剂中。优选地，结晶步骤中获得的式I的硼酸酯具有至少90%的化学纯度。更优选地，结晶步骤中获得的式I的硼酸酯具有至少95%的化学纯度。更优选地，结晶步骤中获得的式I的硼酸酯具有至少97%的化学纯度。更优选地，结晶步骤中获得的式I的硼酸酯具有至少98%的化学纯度。更优选地，结晶步骤中获得的式I的硼酸酯具有至少98.5%的化学纯度。更优选地，结晶步骤中获得的式I的硼酸酯具有至少99%的化学纯度。更优选地，结晶步骤中获得的式I的硼酸酯具有至少99.2%的化学纯度。更优选地，结晶步骤中获得的式I的硼酸酯具有至少99.3%的化学纯度。更优选地，结晶步骤中获得的式I的硼酸酯具有至少99.5%的化学纯度。优选地，结晶步骤中获得的式I的硼酸酯具有至少90%de的手性纯度。优选地，结晶步骤中获得的式I的硼酸酯具有至少92%de的手性纯度。更优选地，结晶步骤中获得的式I的硼酸酯具有至少95%de的手性纯度。更优选地，结晶步骤中获得的式I的硼酸酯具有至少97%de的手性纯度。更优选地，结晶步骤中获得的式I的硼酸酯具有至少98%de的手性纯度。更优选地，结晶步骤中获得的式I的硼酸酯具有至少98.5%de的手性纯度。更优选地，结晶步骤中获得的式I的硼酸酯具有至少99%de的手性纯度。更优选地，结晶步骤中获得的式I的硼酸酯具有至少99.3%de的手性纯度。更优选地，结晶步骤中获得的式I的硼酸酯具有至少99.5%de的手性纯度。更优选地，结晶步骤中获得的式I的硼酸酯具有至少99.7%de的手性纯度。更优选地，结晶步骤中获得的式I的硼酸酯具有至少99.8%de的手性纯度。
任选地，结晶步骤中获得的式I的硼酸酯可以被重结晶以提高它的化学和/或手性纯度。重结晶技术和条件是本技术领域中已知的，并且适当的条件可以不用过度实验来鉴定。适当的重结晶溶剂包括但不限于乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、正丙醇、异丙醇、乙醇、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙腈、乙酸正丁酯、异丁基甲基酮、丙酮、2-丁酮、水、及其混合物。乙醇、乙酸乙酯、正丙醇、异丙醇、和甲基叔丁基醚是优选的。特别优选的是乙醇、正丙醇、和异丙醇。还可以使用有机溶剂和水的混合物，乙醇/水是优选的。当使用水时，它优选被用作抗溶剂以帮助沉淀式I的硼酸酯，而不作为初始溶解中的助溶剂。示例性重结晶包括将式I的硼酸酯悬浮在水性C1-C6醇、例如乙醇中。悬浮液可以被加热至例如沸点或沸点附近的温度，优选约75℃，保持足以使杂质溶解的一段时间。然后将悬浮液冷却至例如约10℃或更低，优选约2℃至约6℃，以引起式I的硼酸酯的结晶。可以添加水以引起进一步沉淀。结晶的式I的硼酸酯可以通过任何适当的方法来分离，例如过滤、滗析、或离心。过滤是优选的。
在重结晶后，式I的硼酸酯可以如前所述被转化成式IA的硼酸（即化合物1或硼替佐米）。优选地，重结晶的式I的硼酸酯具有至少95%的化学纯度。更优选地，重结晶的式I的硼酸酯具有至少97%的化学纯度。更优选地，重结晶的式I的硼酸酯具有至少98%的化学纯度。更优选地，重结晶的式I的硼酸酯具有至少98.5%的化学纯度。更优选地，重结晶的式I的硼酸酯具有至少99%的化学纯度。更优选地，重结晶的式I的硼酸酯具有至少99.3%的化学纯度。更优选地，重结晶的式I的硼酸酯具有至少99.5%的化学纯度。更优选地，重结晶的式I的硼酸酯具有至少99.7%的化学纯度。更优选地，重结晶的式I的硼酸酯具有至少99.8%的化学纯度。更优选地，重结晶的式I的硼酸酯具有至少99.9%的化学纯度。优选地，重结晶的式I的硼酸酯具有至少95%de的手性纯度。更优选地，重结晶的式I的硼酸酯具有至少97%de的手性纯度。更优选地，重结晶的式I的硼酸酯具有至少98%de的手性纯度。更优选地，重结晶的式I的硼酸酯具有至少98.5%de的手性纯度。更优选地，重结晶的式I的硼酸酯具有至少99%de的手性纯度。更优选地，重结晶的式I的硼酸酯具有至少99.3%de的手性纯度。更优选地，重结晶的式I的硼酸酯具有至少99.5%de的手性纯度。更优选地，重结晶的式I的硼酸酯具有至少99.7%de的手性纯度。更优选地，重结晶的式I的硼酸酯具有至少99.8%de的手性纯度。更优选地，重结晶过的式I的硼酸酯具有至少99.9%de的手性纯度。
纯化方法
方法1
鉴于在由本发明的制备方法所提供的纯化和处理中的重大改进，本发明进一步提供了用于纯化式VI的化合物的方法
Figure BDA00001803043700391
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基，或者R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基，并且
R7和R8独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-16芳烷基、任选取代的C3-11环烷基、任选取代的C4-17环烷基烷基、任选取代的3-15元杂环烷基、任选取代的4-21元杂环烷基烷基、任选取代的5-15元杂芳基、和任选取代的6-21元杂芳基烷基，
或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成具有0-2个选自氮、氧、和硫的附加杂原子的任选取代的5-10元含碳环；
所述方法包括以下步骤：
(a)如果式VI的化合物不是式VII的硼酸酯，将式VI的化合物转化成式VII的硼酸酯
Figure BDA00001803043700401
(b)使式VII的硼酸酯从溶液结晶；
(c)从所述溶液分离结晶的式VII的硼酸酯；和
(d)如果分离的式VII的硼酸酯不是式VI的化合物，将分离的式VII的硼酸酯转化回成式VI的化合物。
R1和R2如同前面对本发明的制备方法所定义的。在该纯化方法的一个实施方式中，R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基。在另一个实施方式中，R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基。
R7和R8如同前面对本发明的制备方法所定义的，除了H也是可能的。如前所述，R7和R8的一致性在本发明的纯化方法中不是关键性的。在选择R7和R8中所需要的只是式VI的化合物的
Figure BDA00001803043700402
部分在该纯化方法的步骤(a)期间可转化成式VII的硼酸酯的
Figure BDA00001803043700403
部分。因此，基本上可以使用R7和R8的任何组合。优选地，R7和R8独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-16芳烷基、任选取代的C3-11环烷基、任选取代的C4-17环烷基烷基、任选取代的3-15元杂环烷基、任选取代的4-21元杂环烷基烷基、任选取代的5-15元杂芳基、和任选取代的6-21元杂芳基烷基，或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成具有0-2个选自氮、氧、和硫的附加杂原子的任选取代的5-10元含碳环。优选地，R7和R8独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-16芳烷基、任选取代的C3-11环烷基、任选取代的C4-17环烷基烷基、任选取代的3-15元杂环烷基、任选取代的4-21元杂环烷基烷基、任选取代的5-15元杂芳基、和任选取代的6-21元杂芳基烷基，或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成这样的环状硼酸酯，即除了硼和氧原子以外，并且不计氢原子，所述环状硼酸酯还具有2至20个选自碳、氮、氧、和硫的附加原子。优选地，R7和R8独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-16芳烷基、任选取代的C3-11环烷基、任选取代的3-15元杂环烷基、任选取代的5-15元杂芳基、和任选取代的6-21元杂芳基烷基，或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成具有0-2个选自氮、氧、和硫的附加杂原子的任选取代的5-10元含碳环。优选地，R7和R8独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-16芳烷基、任选取代的C3-11环烷基、任选取代的3-15元杂环烷基、任选取代的5-15元杂芳基、和任选取代的6-21元杂芳基烷基，或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成这样的环状硼酸酯，即除了硼和氧原子以外，并且不计氢原子，所述环状硼酸酯还具有2至20个选自碳、氮、氧、和硫的附加原子。优选地，R7和R8是H，或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成具有0-2个选自氮、氧、和硫的附加杂原子的任选取代的5-10元含碳环。优选地，R7和R8是H，或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成这样的环状硼酸酯，即除了硼和氧原子以外，并且不计氢原子，所述环状硼酸酯还具有2至20个选自碳、氮、氧、和硫的附加原子。在其中R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成环状硼酸酯的实施方式中，优选2-5个附加原子为环原子。优选地，不超过2个附加环原子为N、O、或S原子。优选地，R7和R8是H，或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成具有0-2个选自氮、氧、和硫的附加杂原子的任选取代的5-8元含碳环。优选地，R7和R8是H，或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成具有0-1个附加氮原子的任选取代的5-8元含碳环。优选地，R7和R8是H，或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成具有0-1个附加氮原子的任选取代的5-8元含碳环，其中除了硼原子以外的环原子衍生自手性二醇，例如2,3-丁二醇，优选(2R,3R)-(-)-2,3-丁二醇或(2S,3S)-(+)-2,3-丁二醇；蒎烷二醇，优选(lR,2R,3R,5S)-(-)-蒎烷二醇或(lS,2S,3S,5R)-(+)-蒎烷二醇；1,2-环戊二醇，优选(1S,2S)-(+)-反式-l,2-环戊二醇或(lR,2R)-(-)-反式-1,2-环戊二醇；2,5-己二醇，优选(2S,5S)-2,5-己二醇或(2R,5R)-2,5-己二醇；1,2-二环己基-1,2-乙二醇，优选(lR,2R)-1,2-二环己基-1,2-乙二醇或(1S,2S)-1,2-二环己基-1,2-乙二醇；氢化苯偶姻，优选(S,S)-(-)-氢化苯偶姻或(R,R)-(+)-氢化苯偶姻；2,4-戊二醇，优选(R,R)-(-)-2,4-戊二醇或(S,S,)-(+)-2,4-戊二醇；赤酮酸γ-内酯，优选D-赤酮酸γ-内酯；或者糖类，例如1,2,5,6-对称保护的甘露醇。优选地，R7和R8是H，或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成任选取代的5元含碳环，其中除了硼原子以外的环原子衍生自(lS,2S,3S,5R)-(+)-蒎烷二醇。在优选的实施方式中，R7和R8是H。在这种实施方式中，本发明提供了用于纯化化合物1或硼替佐米的方法。
如果需要，该纯化方法的步骤(a)可以按照上面对制备方法的步骤(b)所描述的来执行。在其中R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成其中除了硼以外的环原子衍生自二乙醇胺的8元环的实施方式中，那么式VI的化合物与式VII的硼酸酯相同，不需要执行本发明纯化方法中的步骤(a)。在所有其它实施方式中，式VI的化合物与式VII的硼酸酯不相同，并因此需要在该纯化方法的步骤(a)中将式VI的化合物转化成式VII的硼酸酯。利用本技术领域中普通专业人员公知的酯化条件，可以在步骤(a)中将式VI的化合物转化成式VII的硼酸酯。在某些实施方式中，式VI的化合物直接与二乙醇胺反应。任选地，该直接反应是在酸催化剂存在下执行的。适当的酸催化剂包括但不限于无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等，和有机酸例如乙酸、丙酸、丁二酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、延胡索酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸，等等。优选的酸是甲磺酸。
通过首先将式VI的化合物（当R7和R8已不是H时）转化成相应的游离硼酸（即式IA）并在其后将式IA的硼酸转化成式VII的硼酸酯，式VI的化合物也可以被间接转化成式VII的硼酸酯。优选地，式IA的硼酸在原位制备并与二乙醇胺反应以提供式VII的硼酸酯。优选地，式IA的硼酸是通过式VI的硼酸酯（R7、R8≠H）与C1-C6烷基硼酸例如2-甲基丙基硼酸的酯交换来制备的。优选地，该酯交换反应是在酸催化剂存在下执行的。适当的酸催化剂包括但不限于上面所提到的无机酸和有机酸。无机酸是优选的。优选的无机酸是盐酸。在某些实施方式中，酯交换反应利用两相条件来执行，以致式IA的硼酸和C1-C6烷基硼酸酯反应产物是相分离的。用于两相反应的适当的溶剂包括甲醇/庚烷，式IA的硼酸存在于甲醇层中，而C1-C6烷基硼酸酯存在于庚烷层中。然后，将式IA的硼酸分离并与二乙醇胺反应以提供式VII的硼酸酯。
在该纯化方法的步骤(b)中，式VII的硼酸酯从溶液结晶。任何适当的溶剂可以被用于结晶。适当的溶剂包括但不限于乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、正丙醇、异丙醇、乙醇、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙腈、乙酸正丁酯、异丁基甲基酮、丙酮、2-丁酮、水、及其混合物。乙醇、乙酸乙酯、正丙醇、异丙醇、和甲基叔丁基醚是优选的。特别优选的是乙醇、正丙醇、和异丙醇。还可以用有机溶剂和水的混合物，乙醇/水是优选的。当使用水时，它优选被用作抗溶剂以帮助沉淀式I的硼酸酯，而不作为初始溶解中的助溶剂。适当的结晶方法是本技术领域中普通专业人员公知的。适当的结晶方法包括但不限于将溶液浓缩（例如通过加热以去除溶剂）、冷却、用抗溶剂沉淀、放入晶种、和/或浆化。冷却是优选的。
结晶步骤(b)对该纯化方法是极其重要的，因为它允许仅通过简单的结晶来大幅提高化学和手性纯度，而不需要执行更成问题的纯化方法，例如色谱法。这是可能的，因为式VII的硼酸酯是稳定且结晶的，并且出乎意料地以明显优先于它相应的非对映体的方式从溶液结晶。这些所期望的稳定性、处理、和纯化属性是特别出人意料的，因为式VI的酯往往是难以形成、难以纯化、不稳定、和/或非结晶的。式VII的硼酸酯这些允许其易于处理、长期储存、和高纯度的出人意料的特性是特别有利的，因为式VII的硼酸酯容易转化成具有相同的高化学和手性纯度的化合物1或硼替佐米。
在该纯化方法的步骤(c)中，结晶的式VII的硼酸酯可以通过任何适当的方法来分离，例如过滤、滗析、或离心。过滤是优选的。
如果需要，在该纯化方法的步骤(d)中，分离的式VII的硼酸酯被转化回成式VI的化合物。在其中R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成其中除了硼以外的环原子衍生自二乙醇胺的8元环的实施方式中，那么式VII的硼酸酯与式VI的化合物相同，不需要执行本发明纯化方法中的步骤(d)。在所有其它实施方式中，式VII的硼酸酯与式VI的化合物不相同，并因此需要在该纯化方法的步骤(d)中将式VII的硼酸酯转化回成式VI的化合物。当R7和R8≠H时，可以利用上面对步骤(a)所描述的直接或间接的酯交换反应将式VII的硼酸酯转化成式VI的化合物。当R7和R8是H时，如前所述，可以将式VII的硼酸酯转化成式IA的硼酸。例如，优选在酸催化剂存在下，式VII的硼酸酯可以简单地暴露于水中，以制备式IA的硼酸。通常，水解是在酸催化剂存在下在有机溶剂例如乙酸乙酯、甲醇、或甲基叔丁基醚中执行的。典型地，酸是无机酸，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸等。优选地，酸是盐酸水溶液。
从该纯化方法获得的式VI的化合物的化学和手性纯度往往是足够高的，以致式VI的化合物可以被直接用在药物制剂中。优选地，式VI的化合物具有至少90%的化学纯度。更优选地，式VI的化合物具有至少95%的化学纯度。更优选地，式VI的化合物具有至少97%的化学纯度。更优选地，式VI的化合物具有至少98%的化学纯度。更优选地，式VI的化合物具有至少98.5%的化学纯度。更优选地，式VI的化合物具有至少99%的化学纯度。更优选地，式VI的化合物具有至少99.5%的化学纯度。优选地，式VI的化合物具有至少90%de的手性纯度。优选地，式VI的化合物具有至少92%de的手性纯度。更优选地，式VI的化合物具有至少95%de的手性纯度。更优选地，式VI的化合物具有至少97%de的手性纯度。更优选地，式VI的化合物具有至少98%de的手性纯度。更优选地，式VI的化合物具有至少98.5%de的手性纯度。更优选地，式VI的化合物具有至少99%de的手性纯度。更优选地，式VI的化合物具有至少99.2%de的手性纯度。更优选地，式VI的化合物具有至少99.3%de的手性纯度。更优选地，式VI的化合物具有至少99.5%de的手性纯度。更优选地，式VI的化合物具有至少99.7%de的手性纯度。更优选地，式VI的化合物具有至少99.8%de的手性纯度。
任选地，分离的式VII的硼酸酯可以在将它转化回成式VI的化合物之前进行重结晶以提高它的化学和/或手性纯度。重结晶技术和条件是本技术领域中已知的，并且适当的条件可以不用过度实验来鉴定。适当的重结晶溶剂包括但不限于有机溶剂，例如乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、正丙醇、异丙醇、乙醇、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙腈、乙酸正丁酯、异丁基甲基酮、丙酮、2-丁酮、及其混合物。水与有机溶剂、例如前面所提到的有机溶剂的混合物也是适当的，乙醇/水是优选的实例。当使用水时，它优选被用作抗溶剂以帮助沉淀式I的硼酸酯，而不作为初始溶解中的助溶剂。乙醇、乙酸乙酯、正丙醇、异丙醇、和甲基叔丁基醚是优选的重结晶溶剂。特别优选的是乙醇、正丙醇、和异丙醇。结晶的式VII的硼酸酯可以通过任何适当的方法来分离，例如过滤、滗析、或离心。过滤是优选的。
优选地，重结晶的式VII的硼酸酯具有至少95%的化学纯度。更优选地，重结晶的式VII的硼酸酯具有至少97%的化学纯度。更优选地，重结晶的式VII的硼酸酯具有至少98%的化学纯度。更优选地，重结晶的式VII的硼酸酯具有至少98.5%的化学纯度。更优选地，重结晶的式VII的硼酸酯具有至少99%的化学纯度。更优选地，重结晶的式VII的硼酸酯具有至少99.5%的化学纯度。更优选地，重结晶的式VII的硼酸酯具有至少99.8%的化学纯度。更优选地，重结晶的式VII的硼酸酯具有至少99.9%的化学纯度。优选地，重结晶的式VII的硼酸酯具有至少95%de的手性纯度。更优选地，重结晶的式VII的硼酸酯具有至少97%de的手性纯度。更优选地，重结晶的式VII的硼酸酯具有至少98%de的手性纯度。更优选地，重结晶的式VII的硼酸酯具有至少98.5%de的手性纯度。更优选地，重结晶的式VII的硼酸酯具有至少99%de的手性纯度。更优选地，重结晶的式VII的硼酸酯具有至少99.5%de的手性纯度。更优选地，重结晶的式VII的硼酸酯具有至少99.8%de的手性纯度。更优选地，重结晶的式VII的硼酸酯具有至少99.9%de的手性纯度。
在重结晶后，如果需要，利用上述技术，可以在步骤(d)中将式VII的硼酸酯转化成式VI的化合物，所述式VI的化合物具有与重结晶的式VII的硼酸酯相同的高化学和手性纯度。
方法2
本发明进一步提供了用于纯化式VIII的化合物的方法
Figure BDA00001803043700471
其中R7和R8独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-16芳烷基、任选取代的C3-11环烷基、任选取代的C4-17环烷基烷基、任选取代的3-15元杂环烷基、任选取代的4-21元杂环烷基烷基、任选取代的5-15元杂芳基、和任选取代的6-21元杂芳基烷基，
或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成具有0-2个选自氮、氧、和硫的附加杂原子的任选取代的5-10元含碳环；
所述方法包括以下步骤：
(a)如果式VIII的化合物不是式IX的硼酸酯，将式VIII的化合物转化成式IX的硼酸酯
(b)使式IX的硼酸酯从溶液结晶；
(c)从所述溶液分离结晶的式IX的硼酸酯；和
(d)如果分离的式IX的硼酸酯不是式VIII的化合物，将分离的式IX的硼酸酯转化回成式VIII的化合物。
用于纯化式VIII的化合物的方法非常类似于上述用于纯化式VI的化合物的方法。例如，R7和R8如同前面对用于纯化式VI的化合物的方法所定义的，除了R7和R8的选择仅受到式VIII的化合物的
Figure BDA00001803043700473
部分在该纯化方法的步骤(a)期间转化成式IX的硼酸酯的
部分的能力的限制。因此，基本上可以使用R7和R8的任何组合。优选地，R7和R8独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-16芳烷基、任选取代的C3-11环烷基、任选取代的C4-17环烷基烷基、任选取代的3-15元杂环烷基、任选取代的4-21元杂环烷基烷基、任选取代的5-15元杂芳基、和任选取代的6-21元杂芳基烷基，或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成具有0-2个选自氮、氧、和硫的附加杂原子的任选取代的5-10元含碳环。优选地，R7和R8独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-16芳烷基、任选取代的C3-11环烷基、任选取代的C4-17环烷基烷基、任选取代的3-15元杂环烷基、任选取代的4-21元杂环烷基烷基、任选取代的5-15元杂芳基、和任选取代的6-21元杂芳基烷基，或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成这样的环状硼酸酯，即除了硼和氧原子以外，并且不计氢原子，所述环状硼酸酯还具有2至20个选自碳、氮、氧、和硫的附加原子。优选地，R7和R8独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-16芳烷基、任选取代的C3-11环烷基、任选取代的3-15元杂环烷基、任选取代的5-15元杂芳基、和任选取代的6-21元杂芳基烷基，或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成具有0-2个选自氮、氧、和硫的附加杂原子的任选取代的5-10元含碳环。优选地，R7和R8独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-16芳烷基、任选取代的C3-11环烷基、任选取代的3-15元杂环烷基、任选取代的5-15元杂芳基、和任选取代的6-21元杂芳基烷基，或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成这样的环状硼酸酯，即除了硼和氧原子以外，并且不计氢原子，所述环状硼酸酯还具有2至20个选自碳、氮、氧、和硫的附加原子。优选地，R7和R8是H，或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成具有0-2个选自氮、氧、和硫的附加杂原子的任选取代的5-10元含碳环。优选地，R7和R8是H，或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成这样的环状硼酸酯，即除了硼和氧原子以外，并且不计氢原子，所述环状硼酸酯还具有2至20个选自碳、氮、氧、和硫的附加原子。在其中R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成环状硼酸酯的实施方式中，优选2-5个附加原子为环原子。优选地，不超过2个附加环原子为N、O、或S原子。优选地，R7和R8是H，或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成具有0-2个选自氮、氧、和硫的附加杂原子的任选取代的5-8元含碳环。优选地，R7和R8是H，或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成具有0-1个附加氮原子的任选取代的5-8元含碳环。优选地，R7和R8是H，或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成具有0-1个附加氮原子的任选取代的5-8元含碳环，其中除了硼原子以外的环原子衍生自手性二醇，例如2,3-丁二醇，优选(2R,3R)-(-)-2,3-丁二醇或(2S,3S)-(+)-2,3-丁二醇；蒎烷二醇，优选(lR,2R,3R,5S)-(-)-蒎烷二醇或(lS,2S,3S,5R)-(+)-蒎烷二醇；1,2-环戊二醇，优选(1S,2S)-(+)-反式-l,2-环戊二醇或(lR,2R)-(-)-反式-1,2-环戊二醇；2,5-己二醇，优选(2S,5S)-2,5-己二醇或(2R,5R)-2,5-己二醇；1,2-二环己基-1,2-乙二醇，优选(lR,2R)-1,2-二环己基-1,2-乙二醇或(1S,2S)-1,2-二环己基-1,2-乙二醇；氢化苯偶姻，优选(S,S)-(-)-氢化苯偶姻或(R,R)-(+)-氢化苯偶姻；2,4-戊二醇，优选(R,R)-(-)-2,4-戊二醇或(S,S,)-(+)-2,4-戊二醇；赤酮酸γ-内酯，优选D-赤酮酸γ-内酯；或者糖类，例如1,2,5,6-对称保护的甘露醇。优选地，R7和R8是H，或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成任选取代的5元含碳环，其中除了硼原子以外的环原子衍生自(lS,2S,3S,5R)-(+)-蒎烷二醇。在优选的实施方式中，R7和R8是H。在这种实施方式中，本发明提供了用于纯化化合物1的方法。
如果需要，式VIII纯化方法的步骤(a)可以按照上面对式VI纯化方法的步骤(a)所描述的来执行。在其中R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成其中除了硼以外的环原子衍生自二异丙醇胺的8元环的实施方式中，那么式VIII的化合物与式IX的硼酸酯相同，不需要执行本发明纯化方法中的步骤(a)。在所有其它实施方式中，式VIII的化合物与式IX的硼酸酯不相同，并因此需要在该纯化方法的步骤(a)中将式VIII的化合物转化成式IX的硼酸酯。利用本技术领域中普通专业人员公知的酯化条件可以在步骤(a)中将式VIII的化合物转化成式IX的硼酸酯。在某些实施方式中，式VIII的化合物直接与二异丙醇胺反应。任选地，该直接反应是在酸催化剂存在下执行的。适当的酸催化剂包括但不限于无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等，和有机酸例如乙酸、丙酸、丁二酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、延胡索酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸，等等。优选的酸是甲磺酸。
通过首先将式VIII的化合物（当R7和R8已不是H时）转化成相应的游离硼酸（即化合物1）并在其后将化合物1转化成式IX的硼酸酯，式VIII的化合物可以被间接转化成式IX的硼酸酯。优选地，化合物1在原位制备并与二异丙醇胺反应以提供式IX的硼酸酯。优选地，化合物1是通过式VIII的硼酸酯（R7、R8≠H）与C1-C6烷基硼酸例如2-甲基丙基硼酸的酯交换来制备的。优选地，该酯交换反应是在酸催化剂存在下执行的。适当的酸催化剂包括但不限于上面所提到的无机酸和有机酸。无机酸是优选的。优选的无机酸是盐酸。在某些实施方式中，酯交换反应利用两相条件来执行，以致化合物1与C1-C6烷基硼酸酯反应产物是相分离的。用于两相反应的适当的溶剂包括甲醇/庚烷，化合物1存在于甲醇层中，而C1-C6烷基硼酸酯存在于庚烷层中。然后，将化合物1分离并与二异丙醇胺反应以提供式IX的硼酸酯。
在该纯化方法的步骤(b)中，式IX的硼酸酯从溶液结晶。任何适当的溶剂可用于该结晶。适当的溶剂包括但不限于乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、正丙醇、异丙醇、乙醇、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙腈、乙酸正丁酯、异丁基甲基酮、丙酮、2-丁酮、水、及其混合物。乙醇、乙酸乙酯、正丙醇、异丙醇、和甲基叔丁基醚是优选的。特别优选的是乙醇、正丙醇、和异丙醇。还可以用有机溶剂和水的混合物，乙醇/水是优选的实例。当使用水时，它优选被用作抗溶剂以帮助沉淀式I的硼酸酯，而不作为初始溶解中的助溶剂。适当的结晶方法是本技术领域中普通专业人员公知的。适当的结晶方法包括但不限于将溶液浓缩（例如通过加热以去除溶剂）、冷却、用抗溶剂沉淀、放入晶种、和/或浆化。冷却是优选的。
结晶步骤(b)对该纯化方法是极其重要的，因为它允许仅通过简单的结晶来大幅提高化学和手性纯度，而不需要执行更成问题的纯化方法，例如色谱法。这是可能的，因为式IX的硼酸酯是稳定且结晶的，并且出乎意料地以明显优先于它相应的非对映体的方式从溶液结晶。这些所期望的稳定性、处理、和纯化属性是特别出人意料的，因为式VIII的酯往往是难以形成、难以纯化、不稳定、和/或非结晶的。式IX的硼酸酯这些允许其易于处理、长期储存、和高纯度的出人意料的特性是特别有利的，因为式IX的硼酸酯容易转化成具有相同的高化学和手性纯度的化合物1。
在该纯化方法的步骤(c)中，结晶的式IX的硼酸酯可以通过任何适当的方法来分离，例如过滤、滗析、或离心。过滤是优选的。
如果需要，在该纯化方法的步骤(d)中，分离的式IX的硼酸酯被转化回成式VIII的化合物。在其中R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成其中除了硼以外的环原子衍生自二异丙醇胺的8元环的实施方式中，那么式IX的硼酸酯与式VIII的化合物相同，不需要执行本发明的纯化方法中的步骤(d)。在所有其它实施方式中，式IX的硼酸酯与式VIII的化合物不相同，并因此需要在该纯化方法的步骤(d)中将式IX的硼酸酯转化回成式VIII的化合物。当R7和R8≠H，可以利用面对步骤(a)所描述的直接或间接的酯交换反应，将式IX的硼酸酯转化成式VIII的化合物。当R7和R8是H时，如前所述，可以将式IX的硼酸酯转化成式VIII的硼酸（即化合物1）。例如，任选在酸催化剂存在下，式IX的硼酸酯可以简单地暴露于水中，以制备化合物1。任选地，水解可以在有机溶剂中执行，任选在酸催化剂存在下。适当的有机溶剂包括但不限于乙酸乙酯、甲醇、和甲基叔丁基醚。适当的酸包括但不限于无机酸，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸等。优选的酸是盐酸水溶液。优选地，水解在酸催化剂存在下在有机溶剂中执行。优选地，酸催化剂是盐酸水溶液。
从该纯化方法获得的式VIII的化合物的化学和手性纯度往往是足够高的，以致式VIII的化合物可以被直接用在药物制剂中。优选地，式VIII的化合物具有至少90%的化学纯度。更优选地，式VIII的化合物具有至少95%的化学纯度。更优选地，式VIII的化合物具有至少97%的化学纯度。更优选地，式VIII的化合物具有至少98%的化学纯度。更优选地，式VIII的化合物具有至少98.5%的化学纯度。更优选地，式VIII的化合物具有至少99%的化学纯度。更优选地，式VIII的化合物具有至少99.5%的化学纯度。优选地，式VIII的化合物具有至少90%de的手性纯度。优选地，式VIII的化合物具有至少92%de的手性纯度。更优选地，式VIII的化合物具有至少95%de的手性纯度。更优选地，式VIII的化合物具有至少97%de的手性纯度。更优选地，式VIII的化合物具有至少98%de的手性纯度。更优选地，式VIII的化合物具有至少98.5%de的手性纯度。更优选地，式VIII的化合物具有至少99%de的手性纯度。更优选地，式VIII的化合物具有至少99.2%de的手性纯度。更优选地，式VIII的化合物具有至少99.3%de的手性纯度。更优选地，式VIII的化合物具有至少99.5%de的手性纯度。更优选地，式VIII的化合物具有至少99.7%de的手性纯度。更优选地，式VIII的化合物具有至少99.8%de的手性纯度。
任选地，分离的式IX的硼酸酯可以在将它转化回成式VIII的化合物之前进行重结晶以提高它的化学和/或手性纯度。重结晶技术和条件是本技术领域中已知的，并且适当的条件可以不用过度实验来鉴定。适当的重结晶溶剂包括但不限于有机溶剂例如乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、正丙醇、异丙醇、乙醇、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙腈、乙酸正丁酯、异丁基甲基酮、丙酮、2-丁酮、及其混合物。水与有机溶剂、例如前面所提到的有机溶剂的混合物也是适当的，乙醇/水是优选的实例。当使用水时，它优选被用作抗溶剂以帮助沉淀式I的硼酸酯，而不作为初始溶解中的助溶剂。乙醇、乙酸乙酯、正丙醇、异丙醇、和甲基叔丁基醚是优选的重结晶溶剂。特别优选的是乙醇、正丙醇、和异丙醇。结晶的式IX的硼酸酯可以通过任何适当的方法来分离，例如过滤、滗析、或离心。过滤是优选的。
优选地，重结晶的式IX的硼酸酯具有至少95%的化学纯纯度。更优选地，重结晶的式IX的硼酸酯具有至少97%的化学纯纯度。更优选地，重结晶的式IX的硼酸酯具有至少98%的化学纯纯度。更优选地，重结晶的式IX的硼酸酯具有至少98.5%的化学纯度。更地，重结晶的式IX的硼酸酯具有至少99%的化学纯度。更优选地，重结晶过式IX的硼酸酯具有至少99.5%的化学纯度。更优选地，重结晶的式IX的硼酸酯具有至少99.8%的化学纯度。更优选地，重结晶的式IX的硼酸酯具有至少99.9%的化学纯度。优选地，重结晶的式IX的硼酸酯具有至少95%de的手性纯度。更优选地，重结晶的式IX的硼酸酯具有至少97%de的手性纯度。更优选地，重结晶的式IX的硼酸酯具有至少98%de的手性纯度。更优选地，重结晶的式IX的硼酸酯具有至少98.5%de的手性纯度。更优选地，重结晶的式IX的硼酸酯具有至少99%de的手性纯度。更优选地，重结晶的式IX的硼酸酯具有至少99.2%de的手性纯度。更优选地，重结晶的式IX的硼酸酯具有至少99.3%de的手性纯度。更优选地，重结晶的式IX的硼酸酯具有至少99.5%de的手性纯度。更优选地，重结晶的式IX的硼酸酯具有至少99.7%de的手性纯度。更优选地，重结晶的式IX的硼酸酯具有至少99.8%de的手性纯度。更优选地，重结晶的式IX的硼酸酯具有至少99.9%de的手性纯度。
在重结晶后，如果需要，利用上述技术可以在步骤(d)中将式IX的硼酸酯转化成式VIII的化合物，所述式VIII的化合物具有与重结晶的式IX的硼酸酯相同的高化学和手性纯度。
化合物
本发明进一步提供了式IX、X、和XI的硼酸酯
Figure BDA00001803043700541
式IX、X、和XI的硼酸酯是上述制备和纯化方法中的关键组分。式IX、X、和XI的化合物是化合物1（IX和X）或硼替佐米（XI）的二异丙醇胺（IX）或二乙醇胺（X和XI）硼酸酯衍生物，并被用在本发明的方法中以高化学和手性纯度产生化合物1或硼替佐米。如上所述，式IX、X、和XI的硼酸酯是稳定且结晶的，并出乎意料地以明显优先于它们相应的非对映体的方式从溶液结晶。这些所期望的稳定性、处理、和纯化属性是特别出人意料的，因为式IV、VI、和VIII的其它酯往往是难以形成、难以纯化、不稳定、和/或非结晶的。式IX、X、和XI的硼酸酯的这些出人意料的特性是特别有利的，因为式IX、X、和XI的硼酸酯容易转化成具有相同的高化学和手性纯度的化合物1（IX和X）或硼替佐米（XI）。因此，使用这些化合物可以显著提高化合物1或硼替佐米的化学和手性纯度，并且化合物1和硼替佐米可以被保存，甚至被配制成这些酯。
在现有技术的合成中，化合物1和硼替佐米的手性纯度受到它们各自的起始材料SM-2或SM-3（即N-[(1S,2R)-1[[[(1R)-1-1[(3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,5,5-三甲基-4,6-亚甲基-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]2-羟基丙基]-6-苯基-2-吡啶甲酰胺（SM-2）或N-[(1S)-1[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,5,5-三甲基-4,6-亚甲基-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-苯甲基]2-吡嗪甲酰胺（SM-3））的手性纯度的限制。
Figure BDA00001803043700551
SM-2和SM-3的手性纯度又受到化合物SM-1（即(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,5,5-三甲基-4,6-亚甲基-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁胺）的手性纯度的限制。
Figure BDA00001803043700552
因此，如果SM-1具有低手性纯度，那么SM-2或SM-3将是不纯的，并且所获得的化合物1或硼替佐米也将如此。其原因是，通过常规方法提高化合物1或硼替佐米的纯度是极其困难的，至少部分是由于化合物在试图纯化期间趋于降解这一事实。对于化合物1而言，这是尤其真实的。式IX、X、和XI的硼酸酯解决了现有技术的问题。本发明化合物的手性纯度不受SM-1的手性纯度的限制，本发明的化合物可以被重结晶以提高化学和手性纯度超过99.5%，并且它们容易转化成化合物1（IX和X）或硼替佐米（XI），而没有纯度的损失。
例如，手性纯度仅为97.5%de的SM-2可以与二异丙醇胺进行酯交换，并且式IX的产物简单地从反应混合物中以大于99.8%de的手性纯度结晶（参见实施例8）。然后，该具有高手性纯度的稳定且结晶的式IX的化合物可以被转化成具有相同的高手性纯度的化合物1。这是在现有技术上的一个重大进步。
作为另一个实例，手性纯度仅为74%de的SM-2可以与二乙醇胺进行酯交换，并且式X的产物简单地通过结晶而分离，并在其后以至少99.8%的化学纯度和至少99.8%de的手性纯度重结晶（参见实施例2）。然后，该具有高化学和手性纯度的稳定且结晶的式X的硼酸酯可以被转化成具有相同的高化学和手性纯度的化合物1（参见实施例3和4）。这是在现有技术上的一个重大进步。
作为另一个实例，手性纯度仅为74%de的SM-3可以与二乙醇胺进行酯交换，并且式XI的产物简单地通过结晶而分离，并在其后以88%de的手性纯度和至少99.9%的化学纯度重结晶（参见实施例6）。然后，该具有高化学和手性纯度的稳定且结晶的式XI的硼酸酯可以被转化成具有相同的高化学和手性纯度的硼替佐米（参见实施例7）。这是在现有技术上的一个重大进步。
式IX、X、和XI的硼酸酯的另一个优点是它们是储存稳定的。使用化合物1是极其麻烦的，因为即使当储存在冷冻条件下时，它也是非常不稳定的，并且可以容易地在处理和储存期间降解。例如，即使当化合物1被储存在冷冻条件下时，总杂质也可以在6个月内增加10倍以上（从0.6%至7.3%）（实施例9A）。因为这个原因，化合物1的标准储存温度是-20℃。此外，化合物1的不稳定性限制了当化合物1根据现有技术的方法被合成时所能获得的纯度水平，因为化合物1还在试图色谱纯化期间降解。式IX和X的硼酸酯解决了这些问题。例如，即使在40℃和75%相对湿度的极端条件下储存6个月后，式X的硼酸酯仍然具有99.8%的纯度（参见实施例9），并可用于制备具有相同的高化学和手性纯度的化合物1（参见实施例3和4）。以如同它的硼酸酯IX和X的高纯度获得并方便地储存化合物1（例如在室温或以上）的能力构成了在现有技术上的一个重大改进。
因此，在另一个实施方式中，本发明提供了具有高化学纯度和高手性纯度的化合物1。在一个实施方式中，化合物1具有至少98.5%的化学纯度。优选地，化合物1具有至少98.6%的化学纯度。更优选地，化合物1具有至少98.7%的化学纯度。更优选地，化合物1具有至少98.8%的化学纯度。更优选地，化合物1具有至少98.9%的化学纯度。更优选地，化合物1具有至少99.0%的化学纯度。更优选地，化合物1具有至少99.1%的化学纯度。更优选地，化合物1具有至少99.2%的化学纯度。更优选地，化合物1具有至少99.3%的化学纯度。更优选地，化合物1具有至少99.4%的化学纯度。更优选地，化合物1具有至少99.5%的化学纯度。更优选地，化合物1具有至少99.6%的化学纯度。更优选地，化合物1具有至少99.7%的化学纯度。更优选地，化合物1具有至少99.8%的化学纯度。更优选地，化合物1具有至少99.9%的化学纯度。优选地，化合物1具有至少98.5%de的手性纯度。更优选地，化合物1具有至少98.6%de的手性纯度。更优选地，化合物1具有至少98.7%de的手性纯度。更优选地，化合物1具有至少98.8%de的手性纯度。更优选地，化合物1具有至少98.9%de的手性纯度。更优选地，化合物1具有至少99.0%de的手性纯度。更优选地，化合物1具有至少99.1%de的手性纯度。更优选地，化合物1具有至少99.2%de的手性纯度。更优选地，化合物1具有至少99.3%de的手性纯度。更优选地，化合物1具有至少99.4%de的手性纯度。更优选地，化合物1具有至少99.5%de的手性纯度。更优选地，化合物1具有至少99.6%de的手性纯度。更优选地，化合物1具有至少99.7%de的手性纯度。更优选地，化合物1具有至少99.8%de的手性纯度。更优选地，化合物1具有至少99.9%de的手性纯度。
式IX、X、和XI的硼酸酯的另一个优点是它们可以被用作化合物1（IX和X）和硼替佐米（XI）的前药。无论是口服或通过注射施用，式IX、X、和XI的硼酸酯均容易水解以提供化合物1（IX和X）或硼替佐米（XI）。出人意料地，当在盐水中口服施用于大鼠时，式XI的硼酸酯使硼替佐米的口服生物利用度增加了200%（实施例10-11）。鉴于硼替佐米本身非常低的生物利用度以及鉴于式XI的硼酸酯在如胃中所存在的酸性水性条件下容易水解这一事实，该结果是令人惊讶和意料之外的。式XI的硼酸酯使得硼替佐米的口服生物利用度出人意料地增加，这首次提供了口服施用硼替佐米的可行途径。这代表了在现有技术的硼替佐米注射上的一个重大改进。
药物制剂
本发明进一步提供了包含本发明的化合物（即选自具有高化学和手性纯度的化合物1、式IX的硼酸酯、式X的硼酸酯、和式XI的硼酸酯的化合物）和可药用的载体、稀释剂、或赋形剂的药物组合物。优选地，所述药物组合物含有用于治疗疾病或紊乱的治疗有效量的本发明的化合物。优选地，所述疾病或紊乱是多发性骨髓瘤。
在一个实施方式中，本发明提供了包含具有高化学和手性纯度的化合物1和可药用的载体、稀释剂、或赋形剂的药物组合物。在另一个实施方式中，本发明提供了包含式IX的硼酸酯和可药用的载体、稀释剂、或赋形剂的药物组合物。在另一个实施方式中，本发明提供了包含式X的硼酸酯和可药用的载体、稀释剂、或赋形剂的药物组合物。在另一个实施方式中，本发明提供了包含式XI的硼酸酯和可药用的载体、稀释剂、或赋形剂的药物组合物。
本发明进一步提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将本发明的化合物与可药用的载体、稀释剂、或赋形剂组合的步骤。在一个实施方式中，本发明提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将具有高化学和手性纯度的化合物1与可药用的载体、稀释剂、或赋形剂组合的步骤。在另一个实施方式中，本发明提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将式IX的硼酸酯与可药用的载体、稀释剂、或赋形剂组合的步骤。在另一个实施方式中，本发明提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将式X的硼酸酯与可药用的载体、稀释剂、或赋形剂组合的步骤。在另一个实施方式中，本发明提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将式XI的硼酸酯与可药用的载体、稀释剂、或赋形剂组合的步骤。
式IX、X、和XI的硼酸酯的优点是它们可以用于方便地制备化合物1或硼替佐米的药物组合物，因为这些酯容易水解形成化合物1（IX和X）或硼替佐米（XI）。例如，实施例13公开了从式X的硼酸酯制备的化合物1的药物制剂（参见下面的实施例13）。在实施例13中，当式X的硼酸酯被暴露于含有赋形剂甘露醇和羟丙基-β-环糊精的酸性水溶液中时，式X的硼酸酯被转化成化合物1。
在一个实施方式中，本发明提供了用于制备式IA的硼酸的药物组合物的方法
Figure BDA00001803043700591
其中R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基，或者R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基；
所述方法包括以下步骤：
(a)转化式I的硼酸酯，
Figure BDA00001803043700601
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是H；
R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是甲基；或者
R1是2-吡嗪基，R2是苯甲基，并且R3和R4是H；和
(b)将式IA的硼酸与可药用的载体、稀释剂、或赋形剂组合。
在一个实施方式中，本发明提供了用于制备化合物1的药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将式IX的硼酸酯转化成化合物1，和(b)将化合物1与可药用的载体、稀释剂、或赋形剂组合。在一个实施方式中，本发明提供了用于制备化合物1的药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将式X的硼酸酯转化成化合物1，和(b)将化合物1与可药用的载体、稀释剂、或赋形剂组合。在一个实施方式中，本发明提供了用于制备硼替佐米的药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将式XI的硼酸酯转化成硼替佐米，和(b)将硼替佐米与可药用的载体、稀释剂、或赋形剂组合。
式IX、X、和XI的硼酸酯可以被转化成相应的硼酸（即化合物1或硼替佐米），如前所述。例如，任选在酸催化剂存在下，式IX、X、和XI的硼酸酯可以简单地暴露于水中，以直接将酯转化成化合物1或硼替佐米。任选地，水解可以在有机溶剂中执行，任选在酸催化剂存在下。适当的有机溶剂包括但不限于乙酸乙酯、甲醇、和甲基叔丁基醚。适当的酸包括但不限于无机酸，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸等。优选的酸是水性盐酸。任选地，式IX、X、和XI的硼酸酯可以被间接转化成化合物1或硼替佐米。例如，可以首先将式IX、X、或XI的硼酸酯转化成不同的硼酸酯（例如，如上所述的式VI的硼酸酯，其中R7和R8不是H），其后那个酯转化成化合物1或硼替佐米。
同样，组合步骤(b)可以直接或间接地执行。例如，化合物1或硼替佐米与可药用的载体、稀释剂、或赋形剂可以通过将这些组分简单地添加在一起而直接混合。在这些直接的实施方式中，式IX、X、或XI的硼酸酯在与可药用的载体、稀释剂、或赋形剂混合之前被转化成化合物1或硼替佐米。或者，所述组分可以被间接混合，例如通过将可药用的载体、稀释剂、或赋形剂与化合物1或硼替佐米的前体混合，并在其后在可药用的载体、稀释剂、或赋形剂存在下将前体转化成化合物1或硼替佐米。在这些间接的实施方式中，转化步骤至少部分是在可药用的载体、稀释剂、或赋形剂存在下执行的。
在一个实施方式中，本发明提供了用于制备化合物1的药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将式IX的硼酸酯与可药用的载体、稀释剂、或赋形剂组合，和(b)将式IX的硼酸酯转化成化合物1。在另一个实施方式中，本发明提供了用于制备化合物1的药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将式X的硼酸酯与可药用的载体、稀释剂、或赋形剂组合，和(b)将式X的硼酸酯转化成化合物1。在另一个实施方式中，本发明提供了用于制备硼替佐米的药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将式XI的硼酸酯与可药用的载体、稀释剂、或赋形剂组合，和(b)将式XI的硼酸酯转化成硼替佐米。
在一个实施方式中，本发明提供了用于制备化合物1的药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将式IX的硼酸酯与水和可药用的载体、稀释剂、或赋形剂组合，和任选的(b)干燥该组合物。在另一个实施方式中，本发明提供了用于制备化合物1的药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将式X的硼酸酯与水和可药用的载体、稀释剂、或赋形剂组合，和任选的(b)干燥该组合物。在另一个实施方式中，本发明提供了用于制备硼替佐米的药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将式XI的硼酸酯与水和可药用的载体、稀释剂、或赋形剂组合，和任选的(b)干燥该组合物。这些实施方式中获得的组合物被任选干燥，以去除用于水解式IX、式X、或式XI的硼酸酯的水。优选的干燥方法是冷冻干燥法。
在一个实施方式中，本发明提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将本发明的化合物与可药用的载体、稀释剂、或赋形剂组合，和任选的(b)干燥该组合物。在一个实施方式中，本发明提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将具有高化学和手性纯度的化合物1与可药用的载体、稀释剂、或赋形剂组合，和任选的(b)干燥该组合物。在另一个实施方式中，本发明提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将式IX的硼酸酯与可药用的载体、稀释剂、或赋形剂组合，和任选的(b)干燥该组合物。在另一个实施方式中，本发明提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将式X的硼酸酯与可药用的载体、稀释剂、或赋形剂组合，和任选的(b)干燥该组合物。在另一个实施方式中，本发明提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将式XI的硼酸酯与可药用的载体、稀释剂、或赋形剂组合，和任选的(b)干燥该组合物。优选的干燥方法是冷冻干燥法。
在一个实施方式中，本发明提供了用于制备化合物1的药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将(i)式IX的硼酸酯、(ii)水、和(iii)可药用的载体、稀释剂、或赋形剂以任何次序混合；和(b)冷冻干燥该混合物。在另一个实施方式中，本发明提供了用于制备化合物1的药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将(i)式X的硼酸酯、(ii)水、和(iii)可药用的载体、稀释剂、或赋形剂以任何次序混合；和(b)冷冻干燥该混合物。在另一个实施方式中，本发明提供了用于制备硼替佐米的药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将(i)式XI的硼酸酯、(ii)水、和(iii)可药用的载体、稀释剂、或赋形剂以任何次序混合；和(b)冷冻干燥该混合物。
在一个实施方式中，本发明提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将(i)式IX的硼酸酯、(ii)水、和(iii)可药用的载体、稀释剂、或赋形剂以任何次序混合；和(b)冷冻干燥该混合物。在另一个实施方式中，本发明提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将(i)式X的硼酸酯、(ii)水、和(iii)可药用的载体、稀释剂、或赋形剂以任何次序混合；和(b)冷冻干燥该混合物。在另一个实施方式中，本发明提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将(i)式XI的硼酸酯、(ii)水、和(iii)可药用的载体、稀释剂、或赋形剂以任何次序混合；和(b)冷冻干燥该混合物。
在一个实施方式中，本发明提供了用于制备化合物1的药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将式IX的硼酸酯与可药用的载体、稀释剂、或赋形剂组合，(b)将该组合物与水混合，和(c)冷冻干燥该混合物。在另一个实施方式中，本发明提供了用于制备化合物1的药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将式X的硼酸酯与可药用的载体、稀释剂、或赋形剂组合，(b)将该组合物与水混合，和(c)冷冻干燥该混合物。在另一个实施方式中，本发明提供了用于制备硼替佐米的药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将式XI的硼酸酯与可药用的载体、稀释剂、或赋形剂组合，(b)将该组合物与水混合，和(c)冷冻干燥该混合物。
在一个实施方式中，本发明提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将式IX的硼酸酯与可药用的载体、稀释剂、或赋形剂组合，(b)将该组合物与水混合，和(c)冷冻干燥该混合物。在另一个实施方式中，本发明提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将式X的硼酸酯与可药用的载体、稀释剂、或赋形剂组合，(b)将该组合物与水混合，和(c)冷冻干燥该混合物。在另一个实施方式中，本发明提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将式XI的硼酸酯与可药用的载体、稀释剂、或赋形剂组合，(b)将该组合物与水混合，和(c)冷冻干燥该混合物。
在一个实施方式中，本发明提供了用于制备化合物1的药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将(i)式IX的硼酸酯、(ii)水、和(iii)填充剂以任何次序混合；和(b)冷冻干燥该混合物。在另一个实施方式中，本发明提供了用于制备化合物1的药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将(i)式X的硼酸酯、(ii)水、和(iii)填充剂以任何次序混合；和(b)冷冻干燥该混合物。在另一个实施方式中，本发明提供了用于制备硼替佐米的药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将(i)式XI的硼酸酯、(ii)水、和(iii)填充剂以任何次序混合；和(b)冷冻干燥该混合物。
在一个实施方式中，本发明提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将(i)式IX的硼酸酯、(ii)水、和(iii)填充剂以任何次序混合；和(b)冷冻干燥该混合物。在另一个实施方式中，本发明提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将(i)式X的硼酸酯、(ii)水、和(iii)填充剂以任何次序混合；和(b)冷冻干燥该混合物。在另一个实施方式中，本发明提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将(i)式XI的硼酸酯、(ii)水、和(iii)填充剂以任何次序混合；和(b)冷冻干燥该混合物。
在一个实施方式中，本发明提供了用于制备化合物1的药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将式IX的硼酸酯与填充剂组合，(b)将该组合物与水混合，和(c)冷冻干燥该混合物。在另一个实施方式中，本发明提供了用于制备化合物1的药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将式X的硼酸酯与填充剂组合，(b)将该组合物与水混合，和(c)冷冻干燥该混合物。在另一个实施方式中，本发明提供了用于制备硼替佐米的药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将式XI的硼酸酯与填充剂组合，(b)将该组合物与水混合，和(c)冷冻干燥该混合物。
在一个实施方式中，本发明提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将式IX的硼酸酯与填充剂组合，(b)将该组合物与水混合，和(c)冷冻干燥该混合物。在另一个实施方式中，本发明提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将式X的硼酸酯与填充剂组合，(b)将该组合物与水混合，和(c)冷冻干燥该混合物。在另一个实施方式中，本发明提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将式XI的硼酸酯与填充剂组合，(b)将该组合物与水混合，和(c)冷冻干燥该混合物。
在一个实施方式中，本发明提供了用于制备化合物1的药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将(i)式IX的硼酸酯、(ii)水、(iii)填充剂、和(iv)环糊精以任何次序混合；和(b)冷冻干燥该混合物。在另一个实施方式中，本发明提供了用于制备化合物1的药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将(i)式X的硼酸酯、(ii)水、(iii)填充剂、和(iv)环糊精以任何次序混合；和(b)冷冻干燥该混合物。在另一个实施方式中，本发明提供了用于制备硼替佐米的药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将(i)式XI的硼酸酯、(ii)水、(iii)填充剂、和(iv)环糊精以任何次序混合；和(b)冷冻干燥该混合物。
在一个实施方式中，本发明提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将(i)式IX的硼酸酯、(ii)水、(iii)填充剂、和(iv)环糊精以任何次序混合；和(b)冷冻干燥该混合物。在另一个实施方式中，本发明提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将(i)式X的硼酸酯、(ii)水、(iii)填充剂、和(iv)环糊精以任何次序混合；和(b)冷冻干燥该混合物。在另一个实施方式中，本发明提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括步骤(a)将(i)式XI的硼酸酯、(ii)水、(iii)填充剂、和(iv)环糊精以任何次序混合；和(b)冷冻干燥该混合物。
在以上实施方式中，除非另有说明，所述药物组合物可以是糖浆剂、酏剂、悬浮液、粉末、颗粒剂、片剂、胶囊、菱锭、锭剂、水溶液、乳膏、软膏剂、洗剂、凝胶剂、乳液剂等形式。固体形式的制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂、和可分散的颗粒剂。优选地，所述药物组合物是片剂或胶囊。在一个实施方式中，所述药物组合物是片剂。在另一个实施方式中，所述药物组合物是胶囊。优选地，所述药物组合物是冷冻干燥的粉末。优选地，冷冻干燥的粉末用例如0.9%NaCl重新溶解，并通过注射来施用。
具有美国食品和药物管理局（FDA）的“一般认为安全”（GRAS）状态的填充剂是药物冷冻干燥领域中公知的、倾向于加强所产生的冷冻干燥块的结构、并可以被用在本发明中。优选的填充剂包括糖类优选单糖或寡糖、氨基酸、糖醇、及其混合物。更优选的填充剂包括糖类优选单糖或寡糖、糖醇、及其混合物。更优选地，本发明中所使用的填充剂包括蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、乳糖、山梨醇、甘氨酸、和葡聚糖。最优选的填充剂是甘露醇。
优选的环糊精包括天然存在的环糊精、甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精，三甲基-β-环糊精、2-羟甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精、β-环糊精硫酸盐、β-环糊精磺酸盐、或β-环糊精磺丁基醚。其中大部分是可从如Aldrich ChemicalCompany、Milwaukee Wisconsin and Wacker Chemicals、New Canaan、Connecticut这样的供应商商购的。优选的环糊精包括β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、和β-环糊精磺丁基醚。优选地，环糊精是羟丙基β环糊精、羟丙基γ环糊精、磺丁基醚β-环糊精、或其混合物。优选的环糊精包括羟丙基-β-环糊精和β-环糊精磺丁基醚。在最优选的实施方式中，环糊精是羟丙基-β-环糊精。一个特别优选的环糊精是得自法国Roquette Frères的
Figure BDA00001803043700661
HPB。
所述药物组合物优选含有1%至95%（w/w）的活性化合物（即本发明的化合物）。更优选地，所述药物组合物含有5%至70%（w/w）的活性化合物。
优选地，所述药物组合物含有至少一个单位剂量的活性化合物。一般地，对于典型的对象来说，本发明化合物的单位剂量是约1μg/kg至10mg/kg。更优选地，本发明化合物的单位剂量是约0.1mg/m2至约10mg/m2。更优选地，本发明化合物的单位剂量是约0.5mg/m2至约10mg/m2。更优选地，本发明化合物的单位剂量是约0.5mg/m2至约7mg/m2。更优选地，本发明化合物的单位剂量是约0.5mg/m2至约5mg/m2。更优选地，本发明化合物的单位剂量是约0.5mg/m2至约3mg/m2。
本发明制备方法、纯化方法、化合物、和药物组合物的优选实施方式
本发明的优选实施方式包括下面所列的那些。
实施方式1.用于制备化合物1的方法
化合物1，
所述方法包括以下步骤：
(a)将式II的化合物
Figure BDA00001803043700672
与式III的胺
Figure BDA00001803043700673
偶联，以形成式IV的酰胺
Figure BDA00001803043700681
其中
X是OH或离去基团；并且
R7和R8独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-16芳烷基、任选取代的C3-11环烷基、任选取代的C4-17环烷基烷基、任选取代的3-15元杂环烷基、任选取代的4-21元杂环烷基烷基、任选取代的5-15元杂芳基、和任选取代的6-21元杂芳基烷基，
或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成具有0-2个选自氮、氧、和硫的附加杂原子的任选取代的5-10元含碳环；
(b)如果式IV的酰胺不是式V的硼酸酯，将式IV的酰胺转化成式VA的硼酸酯
Figure BDA00001803043700682
(c)从式VA的硼酸酯的溶液结晶式X的硼酸酯
Figure BDA00001803043700683
和
(d)将式X的硼酸酯转化成化合物1。
实施方式2.用于制备化合物1的方法
Figure BDA00001803043700691
化合物1，
所述方法包括以下步骤：
(a)将式II的化合物
Figure BDA00001803043700692
与式III的胺
偶联，以形成式IV的酰胺
Figure BDA00001803043700694
其中
X是OH或离去基团；并且
R7和R8独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-16芳烷基、任选取代的C3-11环烷基、任选取代的C4-17环烷基烷基、任选取代的3-15元杂环烷基、任选取代的4-21元杂环烷基烷基、任选取代的5-15元杂芳基、和任选取代的6-21元杂芳基烷基，
或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成具有0-2个选自氮、氧、和硫的附加杂原子的任选取代的5-10元含碳环；
(b)如果式IV的酰胺不是式VA的硼酸酯，将式IV的酰胺转化成式VA的硼酸酯
Figure BDA00001803043700701
(c)从式VA的硼酸酯的溶液结晶式IX的硼酸酯
和
(d)将式IX的硼酸酯转化成化合物1。
实施方式3.用于制备硼替佐米的方法
Figure BDA00001803043700703
硼替佐米，
所述方法包括以下步骤：
(a)将式II的化合物
Figure BDA00001803043700704
与式III的胺
Figure BDA00001803043700711
偶联，以形成式IV的酰胺
Figure BDA00001803043700712
其中
X是OH或离去基团；并且
R7和R8独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-16芳烷基、任选取代的C3-11环烷基、任选取代的C4-17环烷基烷基、任选取代的3-15元杂环烷基、任选取代的4-21元杂环烷基烷基、任选取代的5-15元杂芳基、和任选取代的6-21元杂芳基烷基，
或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成具有0-2个选自氮、氧、和硫的附加杂原子的任选取代的5-10元含碳环；
(b)如果式IV的酰胺不是式VB的硼酸酯，将式IV的酰胺转化成式VB的硼酸酯
Figure BDA00001803043700713
(c)从式VB的硼酸酯的溶液结晶式XI的硼酸酯
Figure BDA00001803043700721
和
(d)将式XI的硼酸酯转化成硼替佐米。
实施方式4.实施方式1的方法，还包括在步骤(c)后在执行步骤(d)之前重结晶式X的硼酸酯的步骤。
实施方式5.实施方式2的方法，还包括在步骤(c)后在执行步骤(d)之前重结晶式IX的硼酸酯的步骤。
实施方式6.实施方式3的方法，还包括在步骤(c)后在执行步骤(d)之前重结晶式XI的硼酸酯的步骤。
实施方式7.实施方式1至6任一种的方法，其中R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成具有0-2个选自氮、氧、和硫的附加杂原子的任选取代的5-8元含碳环。
实施方式8.实施方式7的方法，其中R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成具有0-1个附加氮原子的任选取代的5-8元含碳环，其中除了环上硼原子以外的原子衍生自手性二醇。
实施方式9.实施方式8的方法，其中除了环上硼原子以外的原子衍生自(1S,2S,3S,5R)-(+)-蒎烷二醇，以致式III的胺具有以下结构
Figure BDA00001803043700731
并且式IV的酰胺具有以下结构
Figure BDA00001803043700732
实施方式10.用于制备式IA的硼酸的方法
其中R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基，或者R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基；
所述方法包括以下步骤：
(a)将式II的化合物
Figure BDA00001803043700734
与式III的胺
Figure BDA00001803043700735
偶联，以形成式IV的酰胺
其中X是OH或离去基团；
(b)将式IV的酰胺转化成式V的硼酸酯
Figure BDA00001803043700742
(c)从式V的硼酸酯的溶液结晶式I的硼酸酯
Figure BDA00001803043700743
和
(d)将式I的硼酸酯转化成式IA的硼酸。
实施方式11.实施方式10的方法，其中R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基（即式IA的硼酸是化合物1）。
实施方式12.实施方式10的方法，其中R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基（即式IA的硼酸是硼替佐米）。
实施方式13.用于制备化合物1的方法
Figure BDA00001803043700744
化合物1，
所述方法包括以下步骤：
(a)将式II的化合物
Figure BDA00001803043700751
与式III的胺
Figure BDA00001803043700752
偶联，以形成式IV的酰胺
Figure BDA00001803043700753
其中X是OH或离去基团；
(b)将式IV的酰胺转化成式VA的硼酸酯
Figure BDA00001803043700754
(c)从式VA的硼酸酯的溶液结晶式IX的硼酸酯
Figure BDA00001803043700755
和
(d)将式IX的硼酸酯转化成化合物1。
实施方式14.用于纯化式IA的硼酸的方法
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基，或者R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基；
所述方法包括以下步骤：
(a)将式IA的硼酸转化成式VII的硼酸酯
Figure BDA00001803043700762
(b)使式VII的硼酸酯从溶液结晶；
(c)从所述溶液分离结晶的式VII的硼酸酯；和
(d)将分离的式VII的硼酸酯转化成式IA的硼酸。
实施方式15.实施方式14的方法，其中R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基（即式IA的硼酸是化合物1）。
实施方式16.实施方式14的方法，其中R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基（即式IA的硼酸是硼替佐米）。
实施方式17.实施方式14-16任一种的方法，还包括在步骤(c)后在执行步骤(d)之前重结晶式VII的硼酸酯的步骤。
实施方式18.用于纯化化合物1的方法
Figure BDA00001803043700771
化合物1，
所述方法包括以下步骤：
(a)将化合物1转化成式IX的硼酸酯
Figure BDA00001803043700772
(b)使式IX的硼酸酯从溶液结晶；
(c)从所述溶液分离结晶的式IX的硼酸酯；和
(d)将分离的式IX的硼酸酯转化成化合物1。
实施方式19.实施方式18的方法，还包括在步骤(c)后在执行步骤(d)之前重结晶式IX的硼酸酯的步骤。
实施方式20.用于制备式IA的硼酸的药物组合物的方法
Figure BDA00001803043700773
其中R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基，或者R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基；
所述方法包括以下步骤：
(a)将以下物质以任何次序混合：
(i)式I的硼酸酯
Figure BDA00001803043700781
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是H；
R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是甲基；或者
R1是2-吡嗪基，R2是苯甲基，并且R3和R4是H；
(ii)水，和
(iii)填充剂；和
(b)冷冻干燥该混合物。
实施方式21.用于制备式IA的硼酸的药物组合物的方法
其中R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基，或者R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基；
所述方法包括以下步骤：
(a)将式I的硼酸酯，
Figure BDA00001803043700783
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是H；
R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是甲基；或者
R1是2-吡嗪基，R2是苯甲基，并且R3和R4是H；
转化成式IA的硼酸；和
(b)将式IA的硼酸与可药用的载体、稀释剂、或赋形剂组合。
实施方式22.用于制备式IA的硼酸的药物组合物的方法
Figure BDA00001803043700791
其中R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基，或者R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基；
所述方法包括以下步骤：
(a)将式I的硼酸酯，
Figure BDA00001803043700792
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是H；
R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是甲基；或者
R1是2-吡嗪基，R2是苯甲基，并且R3和R4是H；
与可药用的载体、稀释剂、或赋形剂组合；和
(b)将式I的硼酸酯转化成式IA的硼酸。
实施方式23.用于制备式IA的硼酸的药物组合物的方法
Figure BDA00001803043700801
其中R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基，或者R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基；
所述方法包括以下步骤：
(a)将式I的硼酸酯，
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是H；
R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是甲基；或者
R1是2-吡嗪基，R2是苯甲基，并且R3和R4是H；
转化成式IA的硼酸；和
(b)将式IA的硼酸与填充剂组合。
实施方式24.用于制备式IA的硼酸的药物组合物的方法
Figure BDA00001803043700803
其中R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基，或者R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基；
所述方法包括以下步骤：
(a)将式I的硼酸酯，
Figure BDA00001803043700811
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是H；
R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是甲基；或者
R1是2-吡嗪基，R2是苯甲基，并且R3和R4是H；
与填充剂组合；和
(b)将式I的硼酸酯转化成式IA的硼酸。
实施方式25.实施方式20、23、或24任一种的方法，其中所述填充剂包含甘露醇。
实施方式26.实施方式20至25任一种的方法，其中R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基（即式IA的硼酸是化合物1）。
实施方式27.实施方式20至25任一种的方法，其中R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基（即式IA的硼酸是硼替佐米）。
实施方式28.实施方式26的方法，其中R3和R4两者均是H。
实施方式29.实施方式20至28任一种的方法，其中所述药物组合物包含环糊精。
实施方式30.实施方式29的方法，其中所述药物组合物包含羟丙基-β-环糊精。
实施方式31.用于制备式IA的硼酸的方法
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基，或者R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基；
所述方法包括将式I的硼酸酯转化成式IA的硼酸的步骤
Figure BDA00001803043700822
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是H；
R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是甲基；或者
R1是2-吡嗪基，R2是苯甲基，并且R3和R4是H。
实施方式32.实施方式31的方法，其中R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基（即式IA的硼酸是化合物1）。
实施方式33.实施方式31的方法，其中R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基（即式IA的硼酸是硼替佐米）。
实施方式34.实施方式32的方法，其中R3和R4两者均是H。
实施方式35.用于制备式IA的硼酸的方法
Figure BDA00001803043700831
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基，或者R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基；
所述方法包括将式VII的硼酸酯转化成式IA的硼酸的步骤
Figure BDA00001803043700832
实施方式36.用于制备式IA的硼酸的方法
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基，或者R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基；
所述方法包括以下步骤
(a)从式V的硼酸酯的溶液结晶式I的硼酸酯
Figure BDA00001803043700834
Figure BDA00001803043700841
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是H；
R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是甲基；或者
R1是2-吡嗪基，R2是苯甲基，并且R3和R4是H；和
(b)将式I的硼酸酯转化成式IA的硼酸。
实施方式37.实施方式35或36的方法，其中R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基（即式IA的硼酸是化合物1）。
实施方式38.实施方式35或36的方法，其中R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基（即式IA的硼酸是硼替佐米）。
实施方式39.实施方式37的方法，其中R3和R4是H。
实施方式40.用于制备化合物1的方法
化合物1，
所述方法包括以下步骤：
(a)制备式IV的酰胺
Figure BDA00001803043700851
其中
R7和R8独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-16芳烷基、任选取代的C3-11环烷基、任选取代的C4-17环烷基烷基、任选取代的3-15元杂环烷基、任选取代的4-21元杂环烷基烷基、任选取代的5-15元杂芳基、和任选取代的6-21元杂芳基烷基，
或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成具有0-2个选自氮、氧、和硫的附加杂原子的任选取代的5-10元含碳环；
(b)如果式IV的酰胺不是式V的硼酸酯，将式IV的酰胺转化成式VA的硼酸酯
Figure BDA00001803043700852
(c)从式VA的硼酸酯的溶液结晶式X的硼酸酯
Figure BDA00001803043700853
和
(d)将式X的硼酸酯转化成化合物1。
实施方式41.用于制备化合物1的方法
Figure BDA00001803043700861
化合物1，
所述方法包括以下步骤：
(a)制备式IV的酰胺
Figure BDA00001803043700862
其中
R7和R8独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-16芳烷基、任选取代的C3-11环烷基、任选取代的C4-17环烷基烷基、任选取代的3-15元杂环烷基、任选取代的4-21元杂环烷基烷基、任选取代的5-15元杂芳基、和任选取代的6-21元杂芳基烷基，
或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成具有0-2个选自氮、氧、和硫的附加杂原子的任选取代的5-10元含碳环；
(b)如果式IV的酰胺不是式VA的硼酸酯，将式IV的酰胺转化成式VA的硼酸酯
(c)从式VA的硼酸酯的溶液结晶式IX的硼酸酯
Figure BDA00001803043700871
和
(d)将式IX的硼酸酯转化成化合物1。
实施方式42.用于制备硼替佐米的方法
Figure BDA00001803043700872
硼替佐米，
所述方法包括以下步骤：
(a)制备式IV的酰胺
其中
R7和R8独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-16芳烷基、任选取代的C3-11环烷基、任选取代的C4-17环烷基烷基、任选取代的3-15元杂环烷基、任选取代的4-21元杂环烷基烷基、任选取代的5-15元杂芳基、和任选取代的6-21元杂芳基烷基，
或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成具有0-2个选自氮、氧、和硫的附加杂原子的任选取代的5-10元含碳环；
(b)如果式IV的酰胺不是式VB的硼酸酯，将式IV的酰胺转化成式VB的硼酸酯
(c)从式VB的硼酸酯的溶液结晶式XI的硼酸酯
和
(d)将式XI的硼酸酯转化成硼替佐米。
实施方式43.实施方式40的方法，还包括在步骤(c)后在执行步骤(d)之前重结晶式X的硼酸酯的步骤。
实施方式44.实施方式41的方法，还包括在步骤(c)后在执行步骤(d)之前重结晶式IX的硼酸酯的步骤。
实施方式45.实施方式42的方法，还包括在步骤(c)后在执行步骤(d)之前重结晶XI的硼酸酯的步骤。
实施方式46.实施方式40至45任一种的方法，其中R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成具有0-2个选自氮、氧、和硫的附加杂原子的任选取代的5-8元含碳环。
实施方式47.实施方式46的方法，其中R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成具有0-1个附加氮原子的任选取代的5-8元含碳环，其中除了环上硼原子以外的原子衍生自手性二醇。
实施方式48.实施方式47的方法，其中除了环上硼原子以外的原子衍生自(1S,2S,3S,5R)-(+)-蒎烷二醇，以致式IV的酰胺具有以下结构
Figure BDA00001803043700891
实施方式49.用于制备式IA的硼酸的方法
Figure BDA00001803043700892
其中R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基，或者R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基；
所述方法包括以下步骤：
(a)制备式IV的酰胺
Figure BDA00001803043700893
(b)将式IV的酰胺转化成式V的硼酸酯
Figure BDA00001803043700894
(c)从式V的硼酸酯的溶液结晶式I的硼酸酯
Figure BDA00001803043700901
和
(d)将式I的硼酸酯转化成式IA的硼酸。
实施方式50.实施方式49的方法，其中R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基（即式IA的硼酸是化合物1）。
实施方式51.实施方式49的方法，其中R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基（即式IA的硼酸是硼替佐米）。
实施方式52.用于制备化合物1的方法
化合物1，
所述方法包括以下步骤：
(a)制备式IV的酰胺
Figure BDA00001803043700903
(b)将式IV的酰胺转化成式VA的硼酸酯
Figure BDA00001803043700904
(c)从式VA的硼酸酯的溶液结晶式IX的硼酸酯
Figure BDA00001803043700911
和
(d)将式IX的硼酸酯转化成化合物1。
实施方式53.用于制备式I的硼酸酯的方法
Figure BDA00001803043700912
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是H；
R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是甲基；或者
R1是2-吡嗪基，R2是苯甲基，并且R3和R4是H；
所述方法包括以下步骤：
(a)制备式IV的酰胺
Figure BDA00001803043700913
其中
R7和R8独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-16芳烷基、任选取代的C3-11环烷基、任选取代的C4-17环烷基烷基、任选取代的3-15元杂环烷基、任选取代的4-21元杂环烷基烷基、任选取代的5-15元杂芳基、和任选取代的6-21元杂芳基烷基，
或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成具有0-2个选自氮、氧、和硫的附加杂原子的任选取代的5-10元含碳环；
(b)如果式IV的酰胺不是式V的硼酸酯，将式IV的酰胺转化成式V的硼酸酯
Figure BDA00001803043700921
和
(c)从式V的硼酸酯的溶液结晶式I的硼酸酯。
实施方式54.用于制备式I的硼酸酯的方法
Figure BDA00001803043700922
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是H；
R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是甲基；或者
R1是2-吡嗪基，R2是苯甲基，并且R3和R4是H；
所述方法包括以下步骤：
(a)将式II的化合物
Figure BDA00001803043700923
与式III的胺
Figure BDA00001803043700924
偶联，以形成式IV的酰胺
Figure BDA00001803043700931
其中
X是OH或离去基团；并且
R7和R8独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-16芳烷基、任选取代的C3-11环烷基、任选取代的C4-17环烷基烷基、任选取代的3-15元杂环烷基、任选取代的4-21元杂环烷基烷基、任选取代的5-15元杂芳基、和任选取代的6-21元杂芳基烷基，
或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成具有0-2个选自氮、氧、和硫的附加杂原子的任选取代的5-10元含碳环；
(b)如果式IV的酰胺不是式V的硼酸酯，将式IV的酰胺转化成式V的硼酸酯
Figure BDA00001803043700932
和
(c)从式V的硼酸酯的溶液结晶式I的硼酸酯。
实施方式55.用于制备式I的硼酸酯的方法
Figure BDA00001803043700933
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是H；
R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是甲基；或者
R1是2-吡嗪基，R2是苯甲基，并且R3和R4是H；
所述方法包括以下步骤：
(a)制备式V的硼酸酯
Figure BDA00001803043700941
和
(b)从式V的硼酸酯的溶液结晶式I的硼酸酯。
实施方式56.用于制备式IA的硼酸的方法
Figure BDA00001803043700942
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基，或者R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基；
所述方法包括以下步骤：
(a)制备式IV的酰胺
Figure BDA00001803043700943
其中
R7和R8独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-16芳烷基、任选取代的C3-11环烷基、任选取代的C4-17环烷基烷基、任选取代的3-15元杂环烷基、任选取代的4-21元杂环烷基烷基、任选取代的5-15元杂芳基、和任选取代的6-21元杂芳基烷基，
或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成具有0-2个选自氮、氧、和硫的附加杂原子的任选取代的5-10元含碳环；
(b)如果式IV的酰胺不是式V的硼酸酯，将式IV的酰胺转化成式V的硼酸酯
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是H；
R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是甲基；或者
R1是2-吡嗪基，R2是苯甲基，并且R3和R4是H；
(c)从式V的硼酸酯的溶液结晶式I的硼酸酯
Figure BDA00001803043700952
和
(d)将式I的硼酸酯转化成式IA的硼酸。
实施方式57.用于制备式IA的硼酸的方法
Figure BDA00001803043700953
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基，或者R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基；
所述方法包括以下步骤：
(a)制备式V的硼酸酯
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是H；
R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是甲基；或者
R1是2-吡嗪基，R2是苯甲基，并且R3和R4是H；
(b)从式V的硼酸酯的溶液结晶式I的硼酸酯
Figure BDA00001803043700962
和
(c)将式I的硼酸酯转化成式IA的硼酸。
实施方式58.用于制备式IA的硼酸的方法
Figure BDA00001803043700963
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基，或者R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基；
所述方法包括以下步骤：
(a)将式II的化合物
与式III的胺
偶联，以形成式IV的酰胺
Figure BDA00001803043700972
其中
X是OH或离去基团；并且
R7和R8独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-16芳烷基、任选取代的C3-11环烷基、任选取代的C4-17环烷基烷基、任选取代的3-15元杂环烷基、任选取代的4-21元杂环烷基烷基、任选取代的5-15元杂芳基、和任选取代的6-21元杂芳基烷基，
或者R7和R8与它们所连接的硼和氧原子一起形成具有0-2个选自氮、氧、和硫的附加杂原子的任选取代的5-10元含碳环；
(b)如果式IV的酰胺不是式V的硼酸酯，将式IV的酰胺转化成式V的硼酸酯
Figure BDA00001803043700973
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是H；
R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是甲基；或者
R1是2-吡嗪基，R2是苯甲基，并且R3和R4是H；
(c)从式V的硼酸酯的溶液结晶式I的硼酸酯
Figure BDA00001803043700981
和
(d)将式I的硼酸酯转化成式IA的硼酸。
实施方式59.用于制备式IA的硼酸的方法
Figure BDA00001803043700982
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基，或者R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基；
所述方法包括以下步骤
(a)从式V的硼酸酯的溶液结晶式I的硼酸酯
Figure BDA00001803043700983
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是H；
R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是甲基；或者
R1是2-吡嗪基，R2是苯甲基，并且R3和R4是H；和
(b)将式I的硼酸酯转化成式IA的硼酸。
实施方式60.实施方式53至59任一种的方法，其中R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是H。
实施方式61.实施方式53至59任一种的方法，其中R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是甲基。
实施方式62.实施方式53至59任一种的方法，其中R1是2-吡嗪基，R2是苯甲基，并且R3和R4是H。
实施方式63.用于纯化式VI的化合物的方法
Figure BDA00001803043700991
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基，或者R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基；
所述方法包括以下步骤：
(a)将式VI的化合物转化成式VII的硼酸酯
Figure BDA00001803043700992
(b)使式VII的硼酸酯从溶液结晶；
(c)从所述溶液分离结晶的式VII的硼酸酯；和
(d)将分离的式VII的硼酸酯转化回成式VI的化合物。
实施方式64.实施方式63的方法，其中R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基。
实施方式65.实施方式63的方法，其中R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基。
实施方式66.用于纯化式VIII的化合物的方法
Figure BDA00001803043701001
所述方法包括以下步骤：
(a)将式VIII的化合物转化成式IX的硼酸酯
Figure BDA00001803043701002
(b)使式IX的硼酸酯从溶液结晶；
(c)从所述溶液分离结晶的式IX的硼酸酯；和
(d)将分离的式IX的硼酸酯转化回成式VIII的化合物。
实施方式67.式IX的硼酸酯
Figure BDA00001803043701003
实施方式68.式X的硼酸酯
Figure BDA00001803043701011
实施方式69.式XI的硼酸酯
Figure BDA00001803043701012
实施例
方法和方案。
下面提供了代表性的分析条件。
通过气相色谱法（GC）测定(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,5,5- 三甲基-4,6-亚甲基-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁胺的化学纯度
Figure BDA00001803043701013
Figure BDA00001803043701021
通过GC测定（1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,5,5-三甲基-4,6- 亚甲基-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁胺的手性纯度
Figure BDA00001803043701022
Figure BDA00001803043701031
通过高效液相色谱法（HPLC） * 测定[(1R)-1-[[(2S,3R)-3-羟基 -2-[[(6-苯基吡啶-2-基)羰基]氨基]-1-氧代丁基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 的化学纯度
Figure BDA00001803043701032
Figure BDA00001803043701041
*注：6-(2S,3R)-N-[(1R)-1-(1,3,6,2-二氧氮杂环戊硼烷-2-基)-3-甲基丁基}-3-羟基-2-{(6-苯基吡啶-2-基)甲酰胺基]丁酰胺、(2S)-N-[(1R)-1-(1,3,6,2-二氧氮杂环戊硼烷-2-基)-3-甲基丁基]-3-苯基-2-(吡嗪-2-基甲酰胺基)丙酰胺、和硼替佐米的化学纯度也用该方法测定（硼酸酯在所采用的分析条件下水解成相应的硼酸，并测定所产生的硼酸的纯度）。硼替佐米和硼替佐米非对映体的保留时间分别=11.9分钟和14.2分钟。
通过高效液相色谱法（HPLC） * 测定[(1R)-1-[[(2S,3R)-3-羟基 -2-[[(6-苯基吡啶-2-基)羰基]氨基]-1-氧代丁基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 的手性纯度
Figure BDA00001803043701051
Figure BDA00001803043701061
*注：6-(2S,3R)-N-[(1R)-1-(1,3,6,2-二氧氮杂环戊硼烷-2-基)-3-甲基丁基}-3-羟基-2-{(6-苯基吡啶-2-基)甲酰胺基]丁酰胺的手性纯度也用该方法测得。在进样之前向样品中加入1-2滴0.1%TFA/水，以将酯水解成相应的硼酸，并测定所产生的硼酸的手性纯度。
制备1.制备(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a,5,5-三甲基-4,6-亚 甲基-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁胺盐酸盐.
向装备有顶部搅拌、氮气吹扫、带有温度读数的热电偶、1升的加料漏斗、表面下气体分散管、和辅助性加热器/冷却器的20升
Figure BDA00001803043701071
带有夹套的反应器中装入8.0升无水甲基叔丁基醚。将冷却器设定为-40℃。伴着搅拌将溶剂冷却至-31.3℃。然后，经1.75小时在表面下加入714.4g（19.71mol，5.0当量）HCl（g），同时将温度维持在-25.7和-10.0℃之间。然后，将1.6235kg（3.964mol）N,N-二(三甲基甲硅烷基)-(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,5,5-三甲基-4,6-亚甲基-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁胺（通过与美国专利公布No.2005/0240047（Pickersgill等）中公开的方法类似的方法获得）溶解在2.1升甲基叔丁基醚中。然后经40分钟将该溶液添加到HCl溶液中，同时将反应温度维持在-25和-10℃之间。在完成添加后，将反应物升温至环境温度，并关掉冷却器。让反应物升温至环境温度，并搅拌过夜。第二天早上的GC分析表明该反应是完全的。然后，在旋转蒸发器上将反应物浓缩至1-2升的体积。向混合物中加入3升庚烷，继续蒸馏以再去除3升馏出液。然后，再逐份加入6升庚烷，同时又去除1升馏出液。将产物混合物转移至如前所述装备的20升
Figure BDA00001803043701072
带有夹套的反应器中，并让其在环境温度下缓慢搅拌过夜。第二天早上，将混合物冷却至-15和-10℃，并让其搅拌1小时。将产物过滤通过装备有#1
Figure BDA00001803043701073
滤纸的中级玻璃烧结的过滤漏斗。将产物滤饼用2升冷（0℃）庚烷洗涤，并在35℃下在真空（29mmHg）的升温中干燥并用氮气吹扫。产量为996.0g（84%），纯度为93.9A%，并且非对映体比率为98.75:1.25（d.e.=97.5%）。
实施例1.制备6-(2S，3R)-N-[(1R)-1-(1,3,6，2-二氧氮杂环戊硼烷-2- 基)-3-甲基丁基}-3-羟基-2-{(6-苯基吡啶-2-基)甲酰胺基]丁酰胺（即式X 的硼酸酯)
步骤A.制备6-苯基-吡啶-2-甲酰氯.向装备有顶部搅拌器、热电偶、带有数字温度控制器的加热套、冷凝器、和氮气入口/出口的2-L三颈圆底烧瓶中装入100.0g（0.502mol）6-苯基-2-吡啶甲酸和1500mL甲苯（Kf<0.02wt%），然后升温至40℃。然后通过加料漏斗经20分钟向稀浆料中加入亚硫酰氯（110mL；1.51mol，3当量）。将稀浆料加热至75℃并搅拌过夜（典型10-16小时），直至它变成澄清的溶液。通过HPLC检测反应物转化成甲酯衍生物。在将反应混合物冷却至室温后，在真空中如下去除溶剂和过量的亚硫酰氯：将反应混合物在40℃（浴温）完全真空下脱至它的最初体积的约1/3（~500ml），然后加入新鲜的甲苯（1000ml）。继续浓缩，再次脱至最初体积的1/3（~500ml），随后用1000ml新鲜的甲苯重新稀释。所去除的甲苯总量为~2000mL。
步骤B.制备(2S，3R)-3-羟基-2-[氧代-2-(6-苯基-吡啶-2-基)-乙基}- 丁酸（即式II的酸，其中R 1 是2-(6-苯基)吡啶基并且R 2 是(R)-1-羟基 乙基).3-L三颈圆底烧瓶装备有顶部搅拌器、热电偶、压力平衡滴液漏斗、氮气入口/出口、和冰/水冷却浴。加入62.8g（0.53mol）L-苏氨酸，随后加入117g（1.1mol）碳酸钠和1500mL去离子水。将水溶液冷却至10.0℃。在此期间，向加料漏斗中装入在步骤A中制备的酰氯/甲苯溶液。在~10℃经约10分钟将该甲苯溶液滴加到水性反应物中。一旦添加完成后，将反应物升温至室温（~22-25℃），并剧烈搅拌直至HPLC分析表明反应是完全的（典型~3小时）。然后将反应混合物转移至分液漏斗中，并将两层分开。然后将下层的水相重新装到反应烧瓶中。然后向混合物中加入甲醇（800mL），随后用2.5M HCl调节pH（目标pH=1-2）（~850mL），将温度保持在15-20℃。一些排气出现在~pH=5，随后在pH=3出现产物的沉淀。在调节pH后，让浆液在室温下搅拌30分钟。将白色固体通过真空过滤收集，（母液损失<2mg/mL），用去离子水（2X500ml）洗涤，然后在真空烘箱中在40℃下用氮气吹扫干燥至恒重，以提供141g（0.471mol，94%）HPLC纯度为99A%（95wt%）的标题化合物。1H NMR（d6-DMSO，400MHz）δ12.9(s，1H，b)，8.71(d，1H，J=9.16Hz)，8.23(d，1H，J=7.24Hz)，8.1(m，3H)，8.03(d，1H，J=7.0Hz)，7.55(m，3H)，5.34(s，1H，b)，4.46(dd，1H，J=2.52，9.16Hz)，4.34(dd，1H，J=1.92，6.24Hz)，1.15(d，3H，J=6.4Hz)。
步骤C.制备N-[(1S，2R)-1[[[(1R)-1-1[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a,5,5- 三甲基-4,6-亚甲基-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]2- 羟基丙基]-6-苯基-2-吡啶甲酰胺（即式IV的(1S，2S，3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷 二醇硼酸酯，其中R 1 是2-(6-苯基)吡啶基并且R 2 是(R)-1-羟基乙基).向装备有热电偶、带有叶轮的搅拌轴、加料漏斗、和低温再循环浴的10升带有夹套的反应容器中装入156.1g（0.52mol，1.0当量）(2S,3R)-3-羟基-2-[氧代-2-(6-苯基-吡啶-2-基)-乙基}-丁酸、218.8g（0.575mol，1.1当量）O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）、157.7g（0.522mol，1.0当量）(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,5,5-三甲基-4,6-亚甲基-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁胺盐酸盐（异丁基非对映体98.8:1.2的混合物（R:S））、和2355mL N,N-二甲基甲酰胺（DMF）。开始搅拌，并且固体在将反应混合物冷却至<-25.0℃之前溶解。将二异丙基乙胺（218.6mL，162.2g，1.25mol，2.4当量）装入到加料漏斗中，然后在-25℃至-30℃下经30~分钟滴加到反应混合物中。一旦添加完成后，将反应物在-30℃下搅拌6小时。在装备有顶部搅拌器和热电偶的单独的22升四颈反应烧瓶中装入3925mL DI水和3925mL乙酸乙酯。将反应混合物在RT下经五分钟转移至该烧瓶中。分离下面的水层，并废弃。制备393g磷酸二氢钠一水合物在3925mL DI水中的溶液，并用该溶液洗涤有机相。再次去除下层水相，并废弃。制备376.9g碳酸氢钠溶液在4710mL DI水中的溶液，并用该溶液洗涤有机相，所述溶液已被分成两份。再一次分离下层水相，并废弃。用481.4g氯化钠在3140mL DI水中制备饱和氯化钠溶液，并用该溶液洗涤有机相，将层分开，并废弃下层水相。向有机相中加入Norit GAC 1240+碳（157g），并将悬浮液在RT下搅拌过夜（13.8小时）。将碳通过真空过滤用Whatman GF/C玻璃纤维滤纸来去除，然后用350mL乙酸乙酯洗涤。用33-44℃的浴温在真空的旋转蒸发器上将滤出液浓缩成泡沫，以提供231.5g（0.422mol，80.9%）作为泡沫的化学纯度为96.4%的标题化合物。苏氨酸异构体的水平为1.16A%。1HNMR（d6-DMSO，400MHz）δ8.98(d，b，1H，J=2.99Hz)，8.76(d，1H，J=8.55Hz)，8.2(m，3H)，8.11(t，1H，J=7.71Hz)，8.02(d，1H，J=7.54Hz)，7.54(m，3H)，5.26(d，1H，J=4.95Hz)，4.49(dd，1H，J=4.22，8.52Hz)，4.13(m，2H)，2.6(m，b，1H)，2.19(m，b，1H)，2.02(m，b，1H)，1.83(t，1H，J=5.38Hz)，1.75(s，b，1H)，1.68(m，b，1H)，1.62(d，1H，J=13.9Hz)，1.36(d，1H，J=10.05Hz)，1.3(m，b，3H)，1.22(d，6H，J=11.65Hz)，1.12(d，3H，J=6.26Hz)，0.84(d，6H，J=6.57Hz)，0.79(s，3H)。
注：发明人已确定，Norit GAC 1240+碳的脱色/纯化步骤完全可以省略，因为向前携带的杂质在步骤D（和任选的步骤E）中去除，并且收率增加约10%（参见实施例1A）。这是本发明的另一个优点。
步骤D.制备6-(2S，3R)-N-[(1R)-1-(1,3,6,2-二氧氮杂环戊硼烷-2- 基)-3-甲基丁基}-3-羟基-2-{(6-苯基吡啶-2-基)甲酰胺基]丁酰胺（即式X 的硼酸酯).
选择1-两步法：12升四颈圆底烧瓶装备有顶部搅拌器、热电偶、和氮气出口，然后装入229.8g（0.42mol，1当量）N-[(1S,2R)-1[[[(1R)-1-1[(3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,5,5-三甲基-4,6-亚甲基-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]2-羟基丙基]-6-苯基-2-吡啶甲酰胺在2310mL甲醇中的溶液。向所述溶液中加入3465mL正庚烷、108g（1.06mol，2.5当量）(2-甲基丙基)硼酸、和70mL（84g，0.85mol，2.0当量）37%盐酸在353mL DI水中的溶液。开始搅拌，并将两相混合物在RT下搅拌16小时。将反应混合物分份转移到四升的分液漏斗中，将下层的甲醇相分离并返回到反应烧瓶中。废弃上层的庚烷相。向反应物中加入3465mL新鲜载量的正庚烷，并将反应物在RT下另外搅拌2小时。停止搅拌，将相分开，并用正庚烷（2X 4600mL）萃取下层的甲醇相。废弃庚烷相，并用40℃的浴温真空浓缩甲醇相。向蒸发烧瓶中装入乙酸乙酯（4620mL）并使粘性的黄色残余物溶解，然后转移到12升的反应烧瓶中。制备665.4g碳酸氢钠在7650mLDI水中的溶液，并分成2份（1X 4000mL和1X 3850mL）用于洗涤乙酸乙酯层。制备1059.7g氯化钠在2700mL DI水中的溶液，然后用于洗涤乙酸乙酯相。
在将层分开后，用47.3g（0.45mol，1.1当量）二乙醇胺处理乙酸乙酯层。让混合物在RT下搅拌过夜。用封闭的过滤烧瓶通过真空过滤收集固体沉淀，并用500mL乙酸乙酯洗涤湿滤饼。将密封的过滤漏斗转移到手套箱中，在手套箱中打开漏斗，并将481.8g湿滤饼转移到两个耐热玻璃（pyrex）干燥盘中，然后将干燥盘放到真空烘箱中。在23.5inHg和50℃下经27小时将产物干燥至恒重，以提供179.7g（0.372mol，88.8%）化学纯度为98.6%并且手性纯度为98.8%de的标题化合物。1H NMR（d6-DMSO，400MHz）δ8.8(d，1H，J=8.52Hz)，8.2(m，3H)，8.1(t，1H，J=7.68Hz)，8.0(dd，1H，J=6.7，0.9Hz)，7.5(m，3H)，7.2(d，1H)，6.5(t,b，1H)，5.1(d，1H，J=4.92Hz)，4.5(dd，1H)，4.2(m，1H)，3.6(m，2H)，3.5(m，2H)，3.1(m，1H)，3.0(m，2H)，2.7(m，2H)，1.6(m，1H)，1.3(m，1H)，1.2(m，1H)，1.1(d，3H，J=6.32Hz)，0.8(2d，6H，J=6.68，6.52Hz)。
选择2-一步法：50mL三颈圆底烧瓶装备有热电偶、搅拌杆、氮气入口/出口、加热套、和温度控制器。向该烧瓶中装入2.0g（3.65mmol，1.0当量）N-[(1S,2R)-1[[[(1R)-1-1[(3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,5,5-三甲基-4,6-亚甲基-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]2-羟基丙基]-6-苯基-2-吡啶甲酰胺和20mL MTBE。将反应混合物搅拌约10分钟直至所有固体溶解。通过注射器向该浅黄色溶液中加入带有2滴甲磺酸的二乙醇胺（0.44mL，0.48g，4.57mmol，1.25当量），并将该混合物加热至50℃。在约30分钟后，白色沉淀开始形成。继续搅拌过夜，然后冷却至室温。将固体通过真空过滤收集，用MTBE（1X 20mL）洗涤，然后在60℃真空干燥过夜，以产生0.92g（1.9mmol，52%）作为白色固体的化学纯度为91.9%并且手性纯度为>99.5%de的标题化合物。
步骤E(任选的).纯化6-(2S，3R)-N-[(1R)-1-(1,3,6，2-二氧氮杂环 戊硼烷-2-基)-3-甲基丁基}-3-羟基-2-{(6-苯基吡啶-2-基)甲酰胺基]丁酰 胺（即式X的硼酸酯).两升的四颈圆底烧瓶装备有顶部搅拌器、热电偶、冷凝器、加热套、温度控制器、和氮气出口，然后装入175g（0.363mol）6-(2S,3R)-N-[(1R)-1-(1,3,6,2-二氧氮杂环戊硼烷-2-基)-3-甲基丁基}-3-羟基-2-{(6-苯基吡啶-2-基)甲酰胺基]丁酰胺和1400mL（8倍体积）95%乙醇。开始搅拌，将由此产生的悬浮液经21分钟加热至75.7℃。一旦在该温度，将溶液在74.9-75.8℃下搅拌80分钟，然后经80分钟冷却至2.7℃。然后将反应浆液在2.2-6.0℃下搅拌过夜（17小时），以使产物完全结晶。用封闭的过滤烧瓶通过真空过滤收集固体沉淀，并用350mL 95%乙醇洗涤湿滤饼。将密封的过滤漏斗转移到手套箱中，在手套箱中打开漏斗，并将203.8g湿滤饼转移到耐热玻璃干燥盘中，然后将干燥盘放到真空烘箱中。在23.5inHg和50℃下经19小时将产物干燥至恒重，以提供147.3g（0.306，mol，84.2%）化学纯度为99.76%并且光学纯度为>99.8%de的标题化合物。
实施例1A.6-(2S，3R)-N-[(1R)-1-(1,3,6，2-二氧氮杂环戊硼烷-2- 基)-3-甲基丁基}-3-羟基-2-{(6-苯基吡啶-2-基)甲酰胺基]丁酰胺（即式X 的硼酸酯)的最佳化制备
步骤A.制备6-苯基-吡啶-2-甲酰氯.向装备有搅拌杆、热电偶、带有数字温度控制器的加热套、冷凝器、和氮气入口/出口的1L三颈圆底烧瓶中装入100g（502mmol）6-苯基-2-吡啶甲酸和500mL甲苯（Kf<0.02wt%）。然后通过加料漏斗经5分钟向稀浆料中加入亚硫酰氯（119.4g，73.2mL；1.04mol，2当量）。将稀浆料加热至75℃并搅拌过夜（典型10-22小时），直至它变成澄清的溶液。通过HPLC检测反应物转化成甲酯衍生物。在将反应混合物冷却至室温后，在真空中如下去除溶剂和过量的亚硫酰氯：在40℃（浴温）完全真空下将反应混合物脱至它的最初体积的约1/3（~160ml），然后加入新鲜的甲苯（500ml）。继续浓缩，再次脱至最初体积的1/3（~160ml），随后用500ml新鲜的甲苯重新稀释，并浓缩至干燥以产生110.5g（定量的）作为黄色油的酰氯。将该油溶解在500mL新鲜的甲苯中，并用在步骤B中。
步骤B.制备(2S，3R)-3-羟基-2-[氧代-2-(6-苯基-吡啶-2-基)-乙基}- 丁酸（即式II的酸，其中R 1 是2-(6-苯基)吡啶基并且R 2 是(R)-1-羟基 乙基).2L的四颈圆底烧瓶装备有顶部搅拌器、热电偶、压力平衡滴液漏斗、氮气入口/出口、和冰/水冷却浴。加入62.79g（527mmol，1.05当量）L-苏氨酸，随后加入117.05g（1.1mol，2.2当量）碳酸钠和1L去离子水。向加料漏斗中装入在步骤A中制备的酰氯/甲苯溶液。经约20分钟将该甲苯溶液滴加到水性反应物中。反应物经接下来的1.5小时放热至28℃。为方便起见，让反应物在室温下搅拌过夜，但先前的小规模作业表明反应将在3小时后完成。然后将反应混合物转移至分液漏斗中，并将两层分开。然后将下层的水相重新装到反应烧瓶中。然后向混合物中加入甲醇（800mL），随后用64M HCl调节pH（2.3），将温度保持在10-20℃。一些排气出现在~pH=5，随后产物的沉淀出现在pH=3。在调节pH后，让浆液在室温下搅拌2小时。将白色固体通过真空过滤收集，（母液损失<2mg/mL），用去离子水（1X 100mL）洗涤，然后在真空烘箱中在50℃用氮气吹扫干燥至恒重。以(97.1A%)的HPLC纯度获得了126.15g（420mmol，83.7%）产量。1H NMR（d6-DMSO，400MHz）δ12.9(s，1H，b)，8.71(d，1H，J=9.16Hz)，8.23(d，1H，J=7.24Hz)，8.1(m，3H)，8.03(d，1H，J=7.0Hz)，7.55(m，3H)，5.34(s，1H，b)，4.46(dd，1H，J=2.52，9.16Hz)，4.34(dd，1H，J=1.92，6.24Hz)，1.15(d，3H，J=6.4Hz)。
步骤C.制备N-[(1S，2R)-1[[[(1R)-1-1[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a,5,5- 三甲基-4,6-亚甲基-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]2- 羟基丙基]-6-苯基-2-吡啶甲酰胺（即式IV的(1S，2S，3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷 二醇硼酸酯，其中R 1 是2-(6-苯基)吡啶基并且R 2 是(R)-1-羟基乙基).向装备有热电偶、顶部搅拌器、加料漏斗、和冷却浴的2.0升圆底烧瓶中装入82.1g（0.265mol，1.0当量）97%(2S,3R)-3-羟基-2-[氧代-2-(6-苯基-吡啶-2-基)-乙基}-丁酸、105.9g（0.278mol，1.05当量）HATU，80.0g（0.265mol，1.0当量）99.9%(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,5,5-三甲基-4,6-亚甲基-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁胺盐酸盐、和400mL N,N-二甲基甲酰胺（DMF，5倍体积）。开始搅拌，并且在将反应混合物冷却至0℃之前溶解固体。将二异丙基乙胺（102.8g，2.385mol，3.0当量）装入到加料漏斗中，然后在0-7℃下经30分钟滴加到反应混合物中。一旦添加完成后，将反应物在0℃下搅拌1小时，直至过程中分析表明剩余<2A%的(2S,3R)-3-羟基-2-[氧代-2-(6-苯基-吡啶-2-基)-乙基}-丁酸。在另外的装备有顶部搅拌器和热电偶的5升四颈反应烧瓶中装入2000mL DI水和2000mL乙酸乙酯。在RT下经五分钟将反应混合物转移至该烧瓶中。分离下面的水层，并废弃。将上面的有机层用各2.0L的10%水性磷酸二氢钠、饱和的水性碳酸氢钠、和盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥，过滤，并在33-44℃的浴温下在真空中浓缩至干燥，以产生淡棕色的泡沫。将由此获得的143.0g（0.422mol，98.6%）作为泡沫的化学纯度为92.2%的标题化合物向前传送到下一个反应中。1H NMR（d6-DMSO，400MHz）δ8.98(d，b，1H，J=2.99Hz)，8.76(d，1H，J=8.55Hz)，8.2(m，3H)，8.11(t，1H，J=7.71Hz)，8.02(d，1H，J=7.54Hz)，7.54(m，3H)，5.26(d，1H，J=4.95Hz)，4.49(dd，1H，J=4.22，8.52Hz)，4.13(m，2H)，2.6(m，b，1H)，2.19(m，b，1H)，2.02(m，b，1H)，1.83(t，1H，J=5.38Hz)，1.75(s，b，1H)，1.68(m，b，1H)，1.62(d，1H，J=13.9Hz)，1.36(d，1H，J=10.05Hz)，1.3(m，b，3H)，1.22(d，6H，J=11.65Hz)，1.12(d，3H，J=6.26Hz)，0.84(d，6H，J=6.57Hz)，0.79(s，3H)。
步骤D.制备6-(2S，3R)-N-[(1R)-1-(1,3,6，2-二氧氮杂环戊硼烷-2- 基)-3-甲基丁基}-3-羟基-2-{(6-苯基吡啶-2-基)甲酰胺基]丁酰胺（即式X 的硼酸酯).5.0升四颈圆底烧瓶装备有顶部搅拌器、热电偶、和氮气出口，然后装入130.0g（237mmol，1当量）N-[(1S,2R)-1[[[(1R)-1-1[(3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,5,5-三甲基-4,6-亚甲基-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]2-羟基丙基]-6-苯基-2-吡啶甲酰胺在650mL甲醇（5倍体积）中的溶液。向所述溶液中加入1.3L正庚烷（10倍体积）、96.8g（0.951mol，4.0当量）(2-甲基丙基)硼酸、和120mL（240mmol，1.0当量）2N盐酸。开始搅拌，并将两相混合物在RT下搅拌20小时。将反应混合物转移至分液漏斗中，将相分开，并用正庚烷（1X 1.0L）萃取下面的甲醇层。废弃庚烷相，并用40℃的浴温真空浓缩甲醇相。向蒸发烧瓶中装入乙酸乙酯（1.0L）并使粘性的黄色残余物溶解，然后用饱和的水性碳酸氢钠（1X 1.0mL）和盐水（1X 600mL）洗涤。在将层分开后，通过HPLC检测到乙酸乙酯相为88.7A%。将约720mL含有73.5g（校正后为66.2g，160mmol）粗制的[(1R)-1-[[(2S,3R)-3-羟基-2-[[(6-苯基吡啶-2-基)羰基]氨基]-1-氧代丁基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸（即化合物1）的该溶液转移至装备有搅拌杆、热电偶、和氮气出口的2.0L三颈圆底烧瓶中。装入二乙醇胺（16.82g，160mmol），并将混合物在室温下搅拌1.5小时。固体几乎立即开始沉淀。用封闭的过滤烧瓶通过真空过滤收集固体沉淀，并用100mL乙酸乙酯洗涤湿滤饼。将密封的过滤漏斗转移到手套箱中，在手套箱中打开漏斗，并将湿滤饼转移到耐热玻璃干燥盘中，然后将干燥盘放到真空烘箱中。在23.5inHg和50℃下经27小时将产物干燥至恒重，提供了65g（134.8mmol，84.2%）化学纯度为96.5%的标题化合物。1H NMR（d6-DMSO，400MHz）δ8.8(d，1H，J=8.52Hz)，8.2(m，3H)，8.1(t，1H，J=7.68Hz)，8.0(dd，1H，J=6.7，0.9Hz)，7.5(m，3H)，7.2(d，1H)，6.5(t,b，1H)，5.1(d，1H，J=4.92Hz)，4.5(dd，1H)，4.2(m，1H)，3.6(m，2H)，3.5(m，2H)，3.1(m，1H)，3.0(m，2H)，2.7(m，2H)，1.6(m，1H)，1.3(m，1H)，1.2(m，1H)，1.1(d，3H，J=6.32Hz)，0.8(2d，6H，J=6.68，6.52Hz).
实施例2.从具有较低手性纯度的(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢 -3a,5，5-三甲基-4,6-亚甲基-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁胺盐酸 盐制备6-(2S，3R)-N-[(1R)-1-(1,3,6，2-二氧氮杂环戊硼烷-2-基)-3-甲基 丁基}-3-羟基-2-{(6-苯基吡啶-2-基)甲酰胺基]丁酰胺(即式X的硼酸酯).
步骤C.制备N-[(1S，2R)-1[[[(1R)-1-1[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a,5,5- 三甲基-4,6-亚甲基-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]2- 羟基丙基]-6-苯基-2-吡啶甲酰胺（即式IV的(1S，2S，3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷 二醇硼酸酯，其中R 1 是2-(6-苯基)吡啶基并且R 2 是(R)-1-羟基乙基).向装备有热电偶、带有叶轮的搅拌轴、加料漏斗、和低温外部冷却浴的5升的4颈圆底烧瓶中装入205g（0.68mol，1.0当量）(2S,3R)-3-羟基-2-[氧代-2-(6-苯基-吡啶-2-基)-乙基}-丁酸、285.5g（0.75mol，1.1当量）HATU、206g（0.68mol，1.0当量）(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,5,5-三甲基-4,6-亚甲基-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁胺盐酸盐（异丁基非对映体87:13的混合物（R:S）（74%de））、和3075mLN,N-二甲基甲酰胺（DMF）。开始搅拌，并且在将反应混合物冷却至<-25.0℃之前溶解固体。将二异丙基乙胺（285mL，211g，1.63mol，2.4当量）装入到加料漏斗中，然后在-25℃至-40℃下经~45分钟滴加到反应混合物中。一旦添加完成后，为方便起见，将反应物在<-30℃下搅拌过夜。在另外的装备有顶部搅拌器和热电偶的22升四颈反应烧瓶中装入5125mL DI水和5125mL乙酸乙酯。在RT下经五分钟将反应混合物转移至该烧瓶中。分离下面的水层，并废弃。制备512.5g磷酸二氢钠一水合物在5125mL DI水中的溶液，并用该溶液洗涤有机相。再次去除下层水相，并废弃。制备492g碳酸氢钠在6150mL DI水中的溶液，并用该溶液洗涤有机相，所述溶液已被分成两份。再一次分离下层的水相，并废弃。在4100mL DI水中制备饱和氯化钠溶液，并用该溶液洗涤有机相，将层分开，并废弃下层水相。用33-44℃的浴温在真空的旋转蒸发器上将有机层浓缩成泡沫，以提供作为泡沫的化学纯度为96.3%的定量收率的标题化合物。非对映体比率为87:13（74%de）。1H NMR（d6-DMSO，400MHz）δ8.98(d，b，1H，J=2.99Hz)，8.76(d，1H，J=8.55Hz)，8.2(m，3H)，8.11(t，1H，J=7.71Hz)，8.02(d，1H，J=7.54Hz)，7.54(m，3H)，5.26(d，1H，J=4.95Hz)，4.49(dd，1H，J=4.22，8.52Hz)，4.13(m，2H)，2.6(m，b，1H)，2.19(m，b，1H)，2.02(m，b，1H)，1.83(t，1H，J=5.38Hz)，1.75(s，b，1H)，1.68(m，b，1H)，1.62(d，1H，J=13.9Hz)，1.36(d，1H，J=10.05Hz)，1.3(m，b，3H)，1.22(d，6H，J=11.65Hz)，1.12(d，3H，J=6.26Hz)，0.84(d，6H，J=6.57Hz)，0.79(s，3H)。
步骤D.制备6-(2S，3R)-N-[(1R)-1-(1,3,6,2-二氧杂氮杂环戊硼烷-2- 基)-3-甲基丁基}-3-羟基-2-{(6-苯基吡啶-2-基)甲酰胺基]丁酰胺（即式X 的硼酸酯).五升的四颈圆底烧瓶装备有顶部搅拌器、热电偶、和氮气出口，然后装入168g（0.31mol，1当量）N-[(1S,2R)-1[[[(1R)-1-1[(3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,5,5-三甲基-4,6-亚甲基-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]2-羟基丙基]-6-苯基-2-吡啶甲酰胺（步骤C的产物一部分）在1680mL甲醇中的溶液。向所述溶液中加入2000mL正庚烷、78g（0.78mol，2.5当量）(2-甲基丙基)硼酸、和50mL（61.2g，0.62mol，2.0当量）37%盐酸在257mLDI水中的溶液。开始搅拌，并将两相混合物在RT下搅拌16小时。将反应混合物分份转移到四升的分液漏斗中，将下层的甲醇相分离并返回到反应烧瓶中。废弃上层的庚烷相。向反应物中加入2000mL新鲜载量的正庚烷，并将反应物在RT下另外搅拌2小时。停止搅拌，将相分开，并用正庚烷（1X 2000mL）萃取下层的甲醇相。废弃庚烷相，并用40℃的浴温真空浓缩甲醇相。向蒸发烧瓶中装入乙酸乙酯（3000mL），并使粘性的黄色残余物溶解，然后转移到12升的反应烧瓶中。用8%碳酸氢钠水溶液（2X 1200mL）和盐水（1X 1000mL）洗涤有机相。
在将层分开后，用34.0g（0.32mol，1.1当量）二乙醇胺处理乙酸乙酯层。让混合物在RT下搅拌过夜。用封闭的过滤烧瓶通过真空过滤收集固体沉淀，并用400mL乙酸乙酯洗涤湿滤饼。将密封的过滤漏斗转移到手套箱中，在手套箱中打开漏斗，并将568g湿滤饼转移到两个耐热玻璃干燥盘中，然后将干燥盘放到真空烘箱中。在23.5inHg和55℃下经27小时将产物干燥至恒重，以提供139.5g（0.29mol，93.5%）标题化合物。将该固体转移到装备有热电偶、冷凝器、带有温度控制器的加热套、顶部搅拌器、和氮气进口的3升四颈圆底烧瓶中。在75°C下使该固体从1130mL无水乙醇中重结晶。在过夜冷却至室温后，将产物固体收集在密封的滤器中，用125mL无水乙醇洗涤，然后在55°C下真空干燥过夜。在干燥后，获得了108.5g（0.225，72.6%）作为白色固体的HPLC化学纯度为99.8A%并且手性纯度为99.8%de的产物。
实施例3.制备[(1R)-1-[[(2S，3R)-3-羟基-2-[[(6-苯基吡啶-2-基)羰 基]氨基]-1-氧代丁基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸（即化合物1）.向装备有热电偶、搅拌杆、和氮气出口的50mL三颈圆底烧瓶中装入1.65g（3.4mmol）式X的硼酸酯（化学纯度=99.5%，手性纯度>99.5%de）、17mL甲基异丁基酮、和1.7mL 2N盐酸。将混合物搅拌过夜。将反应物的层分开，并将有机层在硫酸镁上干燥，过滤，并在真空中蒸发至干燥。将残余物在戊烷中研碎，并将由此产生的白色固体通过真空过滤收集，然后在真空烘箱中在60°C下干燥过夜，以产生1.26g（3.1mmol，90%）标题化合物。HPLC表明纯度为99.6A%。手性纯度>99.5%de。1H NMR（d4-MeOD，400MHz）δ8.17(m，2H)，8.13(m，1H)，8.05(m，2H)，7.5(m，3H)，4.75(d，1H，J=3.04Hz)，4.42(dq，1H，J=2.92，6.4)，2.7(t，b，1H)，1.61(m，1H)，1.35(t，2H，J=7.48Hz)，1.29(d，3H，J=6.36Hz)，0.89(d，6H，J=6.52Hz)。
实施例4.[(1R)-1-[[(2S，3R)-3-羟基-2-[[(6-苯基吡啶-2-基)羰基] 氨基]-1-氧代丁基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸(即化合物1)的备选制备.向装备有热电偶、搅拌杆、和氮气出口的250mL三颈圆底烧瓶中装入12g（24.9mmol）式X的硼酸酯（化学纯度=99.6%，手性纯度>99.5%de）、120mL甲醇、和25mL 2N盐酸。固体几乎立即溶解，为方便起见，让反应物搅拌过夜。在真空中去除溶剂，并将残余物溶解在120mL乙酸乙酯中。用8%水性碳酸氢钠（1X 100mL）洗涤有机相，然后在真空中蒸发至干燥。将由此产生的残余物用120mL戊烷研磨过夜，以产生白色非晶形固体，将白色非晶形固体通过真空过滤收集，用50mL戊烷洗涤，并用氮气吹扫在35°C下在真空烘箱中干燥过夜。这产生了7.9g（19.1mmol，76.8%）化学纯度为99.5A%并且光学纯度为99.8%de的标题化合物。
实施例5.纯化[(1R)-1-[[(2S，3R)-3-羟基-2-[[(6-苯基吡啶-2-基)羰 基]氨基]-1-氧代丁基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸（即化合物1）.将通过在真空烘箱中在90°C加热过夜而已经严重降解的并且化学纯度仅为56A%的化合物1（10g，24.2mmol）装入到装备有搅拌杆和氮气出口的250mL三颈圆底烧瓶中。然后装入乙酸乙酯（100mL），并将混合物在室温下搅拌直至所有固体已溶解。加入二乙醇胺（2.71g，25.5mmol，1.05当量），固体几乎立即开始沉淀。将反应物在室温下搅拌过夜，然后将淡黄色固体通过真空过滤收集，并用60mL乙酸乙酯洗涤。化学纯度已被提高到90.7A%。使该粗制的湿固体从80mL无水乙醇中重结晶，以产生化学纯度为98.8A%的物质。第二次无水乙醇重结晶在于55°C下真空干燥过夜后产生了4.6g（9.54mmol，SM纯度校正后为70%）作为白色固体的化学纯度为99.2A%的酯。在HPLC中未检测到光学异构体，因此手性纯度为>99.8%de。
实施例6.制备(2S)-N-[(1R)-1-(1,3,6，2-二氧杂氮杂环戊硼烷-2- 基)-3-甲基丁基]-3-苯基-2-(吡嗪-2-基甲酰胺基)丙酰胺（即式XI的硼酸 酯)：
步骤A.制备吡嗪-2-甲酰氯.向装备有搅拌杆、热电偶、有数字温度控制器的加热套、冷凝器、和氮气入口/出口的500ml三颈圆底烧瓶中装入15g（0.12mol）吡嗪甲酸、225mL甲苯（Kf<0.02wt%）、和26.4ml（43g，0.36mol）亚硫酰氯。将稀浆料加热至75℃并搅拌过夜（10-16小时）。在将反应混合物冷却至室温后，如下在真空中去除溶剂和过量的亚硫酰氯：在60℃（浴温）完全真空下将反应混合物脱至它的最初体积的约1/3，然后加入新鲜的甲苯（175ml）。继续浓缩，再次脱至最初体积的1/3，随后用225ml新鲜的甲苯重新稀释，以提供吡嗪酰氯的甲苯溶液。
步骤B.制备(S)-3-苯基-2-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-丙酸（即式II的 酸，其中R 1 是2-吡嗪基并且R 2 是苯甲基).第二个500ml三颈圆底烧瓶装备有搅拌杆、热电偶、压力平衡滴液漏斗、氮气入口/出口、和冰/水冷却浴。加入20.2g（0.122mol）L-苯基丙氨酸，随后加入28.2g（0.266mol）碳酸钠和225mL去离子水。将该水溶液冷却至10.0℃。在此期间，向加料漏斗中装入在步骤A中制备的酰氯/甲苯溶液（~125mL）。在~10℃经约10分钟将该甲苯溶液滴加到水性反应物中。一旦添加完成后，将反应物升温至室温（~22-25℃），并剧烈搅拌3h。然后将反应混合物转移至分液漏斗中，并将两层分开。然后将下层的水相重新装到反应烧瓶中。然后向该红色溶液中加入甲醇（125mL），随后用3.0M HCl（~175mL）调节pH（目标pH=1-2），将温度保持在15-20℃。一些排气出现在~pH=5，随后产物的沉淀出现在pH=3。在调节pH后，让浆液在室温下搅拌30分钟。将所产生的粉红色固体沉淀通过真空过滤收集，（母液损失<2mg/mL），用去离子水（1X 50ml）洗涤，然后在真空烘箱中在40℃下用氮气吹扫干燥至恒重，以提供11.92g（0.43.9mmol，36%）HPLC纯度为99A%的标题化合物。1H NMR（d6-DMSO，400MHz）δ13.04(s，1H)，9.14(d，1H，J=1.44Hz)，8.88(dd，2H，J=2.48，6.16Hz)，8.75(dd，1H，J=1.52，2.4Hz)，7.25(m，4H)，7.18(m，1H)，4.75(dt，1H，J=5.48，8.08Hz)，3.2(dd，2H，J=1.79，5.32Hz)。
步骤C.制备N-[(1S)-1[[[(1R)-1-[3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a,5,5-三甲 基-4,6-亚甲基-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-苯 甲基]2-吡嗪甲酰胺（即式IV的(1S，2S，3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇硼酸酯， 其中R 1 是2-吡嗪基并且R 2 是苯甲基).向装备有搅拌杆、加料漏斗、热电偶、氮气入口/出口、和冷却浴的500ml三颈圆底烧瓶中装入11g（99.9mmol）(S)-3-苯基-2-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-丙酸、15.5.0g（40.6mmol）O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）、12.2g（40.6mmol）(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,5,5-三甲基-4,6-亚甲基-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁胺盐酸盐（异丁基非对映体87:13的混合物（R:S））、和165mL N,N-二甲基甲酰胺（DMF）。将浅黄色的反应溶液冷却至-35℃，在-34℃至-35℃下经6分钟向反应溶液中滴加入12.6g（17mL，97.3mmol）N,N-二-异丙基乙胺。然后将所产生的溶液在-40至-11℃下搅拌过夜。将反应混合物在600ml1:1冷水/乙酸乙酯混合物上淬灭。在转移到分液漏斗中后，将层分开。然后用10%水性磷酸氢二钠（1X 200mL）、8%水性碳酸氢钠（2X 200mL）、和饱和氯化钠（1X 200mL）连续洗涤有机相。将产物溶液在硫酸镁上干燥，然后过滤。将滤出液在真空中蒸发至干燥，以产生19.57g（37.7mmol，93%）作为淡棕色泡沫的HPLC纯度为92A%的标题化合物。1H NMR（d6-DMSO，400MHz）δ9.15(d，1H，J=1.44Hz)，8.87(d，1H，J=2.48Hz)，8.7(m，3H)，7.25(m，4H)，7.18(m，1H)，4.89(q，1H，J=6.88，15.4Hz)，4.13(dd，1H，J=1.8，8.56Hz)，3.15(d，2H，J=6.88Hz)，2.7(m，b，1H)，2.22(m，b，1H)，2.05(m，b，1H)，1.87(t，1H，J=5.40Hz)，1.81(s，b，1H)，1.67(d，b，1H)，1.52(m，b，1H)，1.13-1.33(m，9H)，0.83(dd，6H，J=2.48，6.56Hz)，0.80(s，3H)。
步骤D.制备(2S)-N-[(1R)-1-(1,3,6,2-二氧氮杂环戊硼烷-2-基)-3-甲 基丁基]-3-苯基-2-(吡嗪-2-基甲酰胺基)丙酰胺（即式XI的硼酸酯).1升的四颈圆底烧瓶装备有顶部搅拌器、热电偶、和氮气入口/出口，然后装入19.0g（36.6mmol）N-[(1S)-1[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,5,5-三甲基-4,6-亚甲基-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-苯甲基]2-吡嗪甲酰胺、9.32g（91.5mmol）异丁基硼酸、190mL甲醇、34.7mL（69.4mmol）2M水性盐酸、和285mL庚烷。将两相反应物在室温下搅拌过夜，直至IPC通过面积显示剩余<2%的起始材料。将反应混合物转移至分液漏斗中，并将层分开。将下面的甲醇层用庚烷（2X 250mL）洗涤，然后移到1升的圆底烧瓶中，并在真空中蒸发至干燥。将所产生的残余物溶解在300mL乙酸乙酯中，用8%水性碳酸氢钠（2X 200mL）和盐水（1X 300mL）洗涤，然后转移到干净的如上装备的1升三颈圆底烧瓶中。
向乙酸乙酯溶液中加入4.1g（38.4mmol）二乙醇胺，并将混合物在室温下搅拌一个周末。将所产生的固体通过真空过滤收集，用乙酸乙酯（1X 30mL）洗涤，然后在真空烘箱中在50°C下干燥过夜，以提供作为白色固体的标题化合物（15.8g，34.9mmol，95.2%），HPLC显示该白色固体是非对映体91:9的混合物（即82%de）。
步骤E(任选的).纯化(2S)-N-[(1R)-1-(1,3,6，2-二氧氮杂环戊硼烷 -2-基)-3-甲基丁基]-3-苯基-2-(吡嗪-2-基甲酰胺基)丙酰胺（即式XI的硼 酸酯）.将(2S)-N-[(1R)-1-(1,3,6,2-二氧氮杂环戊硼烷-2-基)-3-甲基丁基]-3-苯基-2-(吡嗪-2-基甲酰胺基)丙酰胺装入到装备有搅拌杆、热电偶、加热套、控制器、冷凝器、和氮气入口/出口的250ml三颈圆底烧瓶中。然后将乙醇（无水，128mL）装入到烧瓶中，并加热至回流。并不是所有固体均溶解，将这些固体通过真空过滤去除，并且后来显示这些固体富集了（2:8）不想要的异构体。将滤出液返回到圆底烧瓶中并冷却至室温以使产物结晶，将所述产物通过真空过滤分离，用冷无水乙醇（1X 50ml）洗涤，并在真空烘箱中在50℃下干燥过夜，以提供11.6g（25.6mmol，70%）作为非对映体94:6的混合物（即88%de）的标题化合物。化学纯度为>99.9A%。1H NMR（d6-DMSO，400MHz）δ9.10(d，1H，J=1.4Hz)，8.88(d，1H，J=2.48Hz)，8.83(d，1H，J=8.84Hz)，8.75(dd，1H，J=1.52，2.32Hz)，7.3(m，5H)，6.55(s，b，1H)，4.75(m，1H)，3.65(m，2H)，3.55(m，1H)，3.45(m，1H)，2.9-3.2(m，4H)，2.8(m，1H)，2.7(m，2H)，1.56(m，1H)，1.33(dt，1H，J=4.04，13.80Hz)，1.18(dt，1H，J=3.48，9.88Hz)，0.8(dd，6H，J=6.64，12.56Hz)。
实施例7.制备硼替佐米.100ml三颈圆底烧瓶装备有搅拌杆、热电偶、和氮气入口/出口，然后装入5.0g（10.4mmol）(2S)-N-[(1R)-1-(1,3,6,2-二氧氮杂环戊硼烷-2-基)-3-甲基丁基]-3-苯基-2-(吡嗪-2-基甲酰胺基)丙酰胺（即式XI的硼酸酯）、50ml甲醇、和10.4ml 2N水性盐酸。将反应物在室温下搅拌过夜，然后在40°C下在真空中去除溶剂。将所产生的残余物溶解在50ml乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠（1X 50mL）洗涤，然后再一次将有机物在真空中浓缩至干燥。然后在氮气中用50mL戊烷将残余物在室温下研磨过夜。将所产生的自由流动的固体通过真空过滤收集，用戊烷（1X 20ml）洗涤，然后在真空烘箱中在30°C下干燥过夜，以提供3.29g（8.56mmol，82.3%）作为白色固体的标题化合物。HPLC分析表明化学纯度>99.8A%并且非对映体比率为93.5:6.5（即87%de）。1H NMR（d4-MeOH，400MHz）δ9.15(d，1H，J=1.36Hz)，8.77(d，1H，J=2.48Hz)，8.68(dd，1H，J=1.52，2.44Hz)，7.27(m，4H)，7.21(m，1H)，5.05(t，1H，J=7.68Hz)，3.2(m，2H)，2.66(t，1H，J=7.56Hz)，1.39(m，1H)，1.17(t，2H，J=7.12Hz)，0.83(dd，6H，J=5.32，6.40Hz)。
实施例8.制备6-苯基-吡啶-2-甲酸{(1S，2R)-1-[(R)-1-(4,8-二甲基 -[1,3,6，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酰基}-2-2-羟基丙基} 酰胺（即式IX的硼酸酯).
50mL四颈圆底烧瓶装备有搅拌杆、热电偶、带有温度控制器的加热套、冷凝器、和氮气进口，然后装入2.0g（3.65mmol）N-[(1S,2R)-1[[[(1R)-1-1[(3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,5,5-三甲基-4,6-亚甲基-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]2-羟基丙基]-6-苯基-2-吡啶甲酰胺（化学纯度=95.7%，手性纯度约97.5%de（基于用于制造N-[(1S,2R)-1[[[(1R)-1-1[(3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,5,5-三甲基-4,6-亚甲基-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]2-羟基丙基]-6-苯基-2-吡啶甲酰胺的(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,5,5-三甲基-4,6-亚甲基-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁胺具有97.5%de这一事实））、30mL叔丁基甲基醚（MTBE）、和0.61g（94.56mmol，1.25当量）二异丙醇胺。将由此产生的黄色溶液在20-25°C下搅拌16小时，在这个时间点，仅形成了少量固体。再装入1.2g（9mmol，2.5当量）二异丙醇胺，并将混合物在40°C下加热16小时，然后冷却至室温。将白色固体通过真空过滤收集，用15mL MTBE洗涤，然后在33°C下真空干燥过夜，以产生1.31g（2.55mmol，70%）所期望的产物，所述产物是基于1H NMR。化学纯度为96.8A%并且通过HPLC未检测到非对映体（>99.8%de）。
实施例9.6-(2S，3R)-N-[(1R)-1-(1,3,6，2-二氧氮杂环戊硼烷-2- 基)-3-甲基丁基}-3-羟基-2-{(6-苯基吡啶-2-基)甲酰胺基]丁酰胺(即式X 的硼酸酯)的储存稳定性.
储存条件.将散装的固态药物物质放在高密度聚乙烯（HDPE）容器中的聚乙烯（PE）双层袋中，将容器储存在以下3个条件下：(a)4℃，(b)25℃/60%相对湿度（RH），和(c)40℃/75%RH。
稳定性试验.6-(2S,3R)-N-[(1R)-1-(1，3,6,2-二氧氮杂环戊硼烷-2-基)-3-甲基丁基}-3-羟基-2-{(6-苯基吡啶-2-基)甲酰胺基]丁酰胺一存在于水相中，就转化成[(1R)-1-[[(2S,3R)-3-羟基-2-[[(6-苯基吡啶-2-基)羰基]氨基]-1-氧代丁基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸（即化合物1）。因此，HPLC分析纯度是分析[(1R)-1-[[(2S,3R)-3-羟基-2-[[(6-苯基吡啶-2-基)羰基]氨基]-1-氧代丁基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸水解产物。在零时间（T0）和在存储1个月（1M）、6个月（6M）、和（除了40℃/75%RH条件以外）1年（12M）后检测稳定性。
稳定性结果.
外观
Figure BDA00001803043701251
实施例9A.[(1R)-1-[[(2S，3R)-3-羟基-2-[[(6-苯基吡啶-2-基)羰基[ 氨基]-1-氧代丁基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸（即化合物1）的比较存储稳 定性.
检测化合物1的三（3）个独立批次的储存稳定性。所述批次在下面以批次A、批次B、和批次C鉴别。
储存条件.将总体固态药物物质放在高密度聚乙烯（HDPE）容器中的聚乙烯（PE）双层袋中，将容器储存在指定的条件下。
稳定性结果.
批次A
外观
条件   4℃/环境RH   25℃/60%RH   40℃/75%RH
T0   白色至灰白色粉末   白色至灰白色粉末   白色至灰白色粉末
3个月（3M）  白色至灰白色粉末   白色至灰白色粉末   白色至灰白色粉末
6个月（6M）  白色至灰白色粉末   白色至灰白色粉末   白色至灰白色粉末
纯度
Figure BDA00001803043701261
*估算值
批次B–储存在5℃/环境RH下
Figure BDA00001803043701262
批次C–储存在5℃/环境RH下
实施例10.硼替佐米和(2S)-N-[(1R)-1-(1,3,6，2-二氧氮杂环戊硼烷 -2-基)-3-甲基丁基]-3-苯基-2-(吡嗪-2-基甲酰胺基)丙酰胺(即式XI的硼 酸酯)的比较生物利用度.
一般方法.在各处理组中使用3只成年雄性Sprague Dawley大鼠。在施用口服剂量之前，将大鼠禁食过夜。静脉内施用是通过尾侧静脉，而口服剂量是通过管饲法来施用的。化合物是在3%DMSO:30%Solutol:67%磷酸盐缓冲盐水的介质中来iv施用的。口服给药是在磷酸盐缓冲盐水中。
为采血，将各大鼠（未麻醉）放置在透明的
Figure BDA00001803043701271
约束管中，并在预定的采样时间（给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、和6小时）从尾侧静脉抽取血液样本（约0.25mL）至肝素收集管中。未获得给药前样本。该程序的一个例外是最后一个采样时间，其中动物通过断头处死，并获得躯干血液，而不是通过尾静脉获得血液。将血液样本放置在湿冰上直至离心以分离血浆。将血浆部分转移到干净的干燥管中，冷冻在干冰上，并储存在约-20°C直至分析。
用含有内标的乙腈沉淀蛋白后，根据标准规程制备血浆，用于高效液相色谱法（HPLC）/质谱分析。然后通过串联质谱偶联的HPLC分析血浆样本的硼替佐米和烯丙洛尔（内标）两者。
将所有大鼠的血浆浓度数据输入到为药物代谢动力学分析而制备的Excel电子表格中。利用WinNonlin软件（专业版4.1,PharsightCorporation,Palo Alto,CA,1997）通过血浆浓度相对于时间数据的非房室分析（Gibaldi M，Perrier D.《药物代谢动力学》（Pharmacokinetics）,第二版,Marcel Dekker,New York,第11章,1982）来估算各大鼠的硼替佐米药物代谢动力学参数。
最大血浆浓度（Cmax）是口服给药后所观察到的最高血浆浓度；tmax是当观察到Cmax时的相应的时间。通过半对数的血浆浓度相对于时间的曲线的末端部分的线性回归来估算从血浆消除的末端速率常数（β）。表观末端半衰期（t1/2）计算为0.693除以β。通过线性梯形法测定单次给药后血浆浓度相对于时间的曲线从零时间到最后可测量浓度的时间的曲线下面积（AUC0-t）。从零到无穷的面积（AUC0-∞）计算为AUC0-t和从最后可测量浓度推算到无穷的面积（C最后/β）的总和。出于计算AUC的目的，将给药前浓度均假定为零。通过将剂量归一化的口服AUC0-∞除以来自iv给药的AUC0-∞并乘以100以将该比率表示为百分数，来测定口服生物利用度。
结果.平均值±SEM。硼替佐米在雄性Sprague Dawley大鼠中单次iv和口服剂量施用硼替佐米本身（“Velcade”）或它的二乙醇胺酯（“DEA加合物”；即式XI的硼酸酯）的药物代谢动力学参数如下所示。
Figure BDA00001803043701281
相应的平均值±SEM.血浆浓度相对于时间的曲线如下所示。为清楚起见，第二张图仅显示口服施用后的血浆水平。
Figure BDA00001803043701282
Figure BDA00001803043701291
在iv推注施用0.8mg/kg硼替佐米后，平均半衰期为0.8±0.1h。平均血浆清除率（CL）为34±11mL/min/kg，并且平均分布容积（Vd）为2.4±0.8L/kg。
在施用单次4mg/kg口服剂量的硼替佐米后，平均Cmax为157±55ng/mL，tmax为0.25h。直到给药后6小时的曲线下面积（AUC0-t）为176±41ng*h/mL。AUC0-∞估算为210±44ng*h/mL。该AUC值与1mg/kg iv的AUC被用于计算估算的口服生物利用度，为9±2%。
在施用单次4mg当量/kg口服剂量的式XI的硼酸酯后，平均Cmax为404±59ng/mL，tmax为0.25h。直到给药后6小时的曲线下面积（AUC0-t）为382±47ng*h/mL。AUC0-∞估算为431±58ng*h/mL。该AUC值与1mg/kg iv的AUC被用于计算估算的口服生物利用度，为18±2%。
基于这些结果可以得出结论，硼替佐米在雄性Sprague Dawley大鼠中的生物利用度差（<10%）。然而，通过施用等同口服剂量的DEA加合物，母体化合物的口服生物利用度可以增加至约2倍（18%）。
实施例11.硼替佐米和(2S)-N-[(1R)-1-(1,3,6，2-二氧氮杂环戊硼烷 -2-基)-3-甲基丁基]-3-苯基-2-(吡嗪-2-基甲酰胺基)丙酰胺(即式XI的硼 酸酯)的比较生物利用度.
一般方法.按照实施例10中执行实验。
结果.在施用单次4mg/kg口服剂量的硼替佐米后，平均Cmax为208±15ng/mL，tmax为0.25h。直至给药后6小时的曲线下面积（AUC0-t）为209±8ng*h/mL。AUC0-∞估算为243±6ng*h/mL。
在施用单次4mg当量/kg 口服剂量的式XI的硼酸酯后，平均Cmax为302±105ng/mL，tmax为0.25h。直至给药后6小时的曲线下面积（AUC0-t）为427±121ng*h/mL。AUC0-∞估算为457±123ng*h/mL。
与施用母体化合物相比，当口服施用DEA加合物（式XI的化合物）时，硼替佐米的血浆水平暴露量增加。如由Cmax确定，口服暴露量增加至~1.5倍，如由AUC确定，口服暴露量增加至~2倍。该结果与实施例10的结果一致。
  4mg/kg，p.o.   Velcade   DEA加合物
  Cmax（ng/mL）   208±15   302±105
  Tmax（h）   0.25±0   0.25±0
  AUC0-t（ng*h/mL）   209±8   427±121
  AUC0-∞（ng*h/mL）   243±6   457±123
  T1/2（h）   2.3±0.5   1.3±0.1
相应的平均值±SEM血浆浓度相对于时间的曲线如下所示。显示来自实施例10的图用于比较。
Figure BDA00001803043701301
实施例11    实施例10
实施例12.硼替佐米和(2S)-N-[(1R)-1-(1,3,6，2-二氧氮杂环戊硼烷 -2-基)-3-甲基丁基]-3-苯基-2-(吡嗪-2-基甲酰胺基)丙酰胺(即式XI的硼 酸酯)的比较生物利用度.
一般方法.按照实施例10和11中执行实验，除了硼替佐米和它的DEA加合物（式XI的化合物）两者均用在PBS中含有0.6%DMSO和2%Solutol HS-15（聚乙二醇660羟基硬脂酸酯）的介质口服施用。Solutol已被报道为是体外Pgp转运蛋白的抑制剂。
结果.
  4mg/kg，p.o.   Velcade   DEA加合物
  Cmax（ng/mL）   463±190   522±217
  Tmax（h）   0.25±0   0.25±0
  AUC0-t（ng*h/mL）   372±119   426±154
  AUC0-∞（ng*h/mL）   403±125   459±165
  T1/2（h）   2.0±0.4   2.2±0.3
Solutol制剂看来对硼替佐米的药物代谢动力学的影响多于对它的DEA加合物，这导致这两种化合物以该制剂施用时具有相似的生物利用度。然而，该研究不被认为是可靠的，因为Solutol表现出对相关化合物6-(2S,3R)-N-[(1R)-1-(1,3,6,2-二氧氮杂环戊硼烷-2-基)-3-甲基丁基}-3-羟基-2-{(6-苯基吡啶-2-基)甲酰胺基]丁酰胺（即式X的硼酸酯）的类似制剂具有负面影响。具体来说，尽管用式X的硼酸酯的盐水制剂执行的药物代谢动力学实验是有效并可重复的，但相应的用Solutol制剂执行的实验是高度可变且不可重复的。
实施例13.从6-(2S，3R)-N-[(1R)-1-(1,3,6，2-二氧氮杂环戊硼烷-2- 基)-3-甲基丁基}-3-羟基-2-{(6-苯基吡啶-2-基)甲酰胺基]丁酰胺(即式X 的硼酸酯)制备的[(1R)-1-[[(2S，3R)-3-羟基-2-[[(6-苯基吡啶-2-基)羰基] 氨基]-1-氧代丁基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸（即化合物1）的冷冻干燥制 剂.
在室温下将甘露醇（39.2mg）和
Figure BDA00001803043701311
HP（羟丙基-β-环糊精；49mg）溶解在注射用无菌水（598.633mg）中。通过在室温下避光磁力搅拌在10分钟的过程中将式X的硼酸酯（1.167mg）分散在叔丁醇（312mg）中。将几mL甘露醇/
Figure BDA00001803043701321
溶液倒到式X的硼酸酯的分散体中，从而使式X的硼酸酯溶解。在形成溶液后，加入剩余的甘露醇/溶液。在避光的同时将溶液搅拌几分钟。用磷酸将pH向下调节到pH 4.0±0.2。将溶液过滤通过无菌一次性0.22μm PVDF滤器（Stericup
Figure BDA00001803043701323
），以形成澄清的溶液。将4mL该溶液转移到10mL瓶中，然后冷冻干燥。冷冻干燥的制剂含有>3.99mg的化合物1和<0.01mg的式X的硼酸酯。
正如本技术领域专业人员将意识到的，根据上述教导，可能有本发明的许多修改和变化。因此应了解，在所附权利要求的范围内，还可以用本文中所具体描述的以外的方式实践本发明，本发明的范围意欲包含所有这种变化。
出于所有目的，本文中所参考的所有出版物通过参考以其全文结合于此。

Claims (17)

1.下式I的硼酸酯：
Figure FDA00001803043600011
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是H；
R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是甲基；或者
R1是2-吡嗪基，R2是苯甲基，并且R3和R4是H。
2.权利要求1的硼酸酯，其中所述硼酸酯是下式IX：
3.权利要求1的硼酸酯，其中所述硼酸酯是下式X：
Figure FDA00001803043600013
4.权利要求1的硼酸酯，其中所述硼酸酯是下式XI：
Figure FDA00001803043600021
5.下式的化合物1，其具有至少99.5%的化学纯度和至少99.5%de的手性纯度
Figure FDA00001803043600022
6.药物组合物，其包含权利要求5的化合物1和可药用的载体、稀释剂、或赋形剂。
7.用于制备药物组合物的方法，其包括将权利要求1-4任一项的硼酸酯与可药用的载体、稀释剂、或赋形剂组合的步骤。
8.用于制备下式IA的硼酸的药物组合物的方法：
Figure FDA00001803043600023
其中R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基，或者R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基；
所述方法包括以下步骤：
(a)将权利要求1-4任一项的硼酸酯转化成式IA的硼酸；和
(b)将式IA的硼酸与可药用的载体、稀释剂、或赋形剂组合。
9.权利要求8的方法，其中R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基。
10.权利要求8的方法，其中R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基。
11.用于纯化下式IA的硼酸的方法：
Figure FDA00001803043600031
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基，或者R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基；
所述方法包括以下步骤：
(a)将式IA的硼酸转化成下式VII的硼酸酯：
Figure FDA00001803043600032
(b)使式VII的硼酸酯从溶液结晶；
(c)从所述溶液分离结晶的式VII的硼酸酯；和
(d)将分离的式VII的硼酸酯转化回式IA的硼酸。
12.权利要求11的方法，其中R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基。
13.权利要求11的方法，其中R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基。
14.用于制备下式IA的硼酸的方法：
Figure FDA00001803043600041
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基并且R2是(1R)-1-羟基乙基，或者R1是2-吡嗪基并且R2是苯甲基；
所述方法包括以下步骤：
(a)制备下式V的硼酸酯：
Figure FDA00001803043600042
其中
R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是H；
R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是甲基；或者
R1是2-吡嗪基，R2是苯甲基，并且R3和R4是H；
(b)从式V的硼酸酯的溶液结晶下式I的硼酸酯：
和
(c)将式I的硼酸酯转化成式IA的硼酸。
15.权利要求14的方法，其中R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是H。
16.权利要求14的方法，其中R1是2-(6-苯基)吡啶基，R2是(1R)-1-羟基乙基，并且R3和R4是甲基。
17.权利要求14的方法，其中R1是2-吡嗪基，R2是苯甲基，并且R3和R4是H。
CN201080058991.9A 2009-12-22 2010-12-22 蛋白酶体抑制剂及其制备、纯化、和应用的方法 Expired - Fee Related CN102725300B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28895709P 2009-12-22 2009-12-22
US61/288,957 2009-12-22
PCT/US2010/061695 WO2011087822A1 (en) 2009-12-22 2010-12-22 Proteasome inhibitors and processes for their preparation, purification and use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102725300A true CN102725300A (zh) 2012-10-10
CN102725300B CN102725300B (zh) 2015-03-11

Family

ID=43530797

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080058991.9A Expired - Fee Related CN102725300B (zh) 2009-12-22 2010-12-22 蛋白酶体抑制剂及其制备、纯化、和应用的方法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8541590B2 (zh)
EP (1) EP2516449A1 (zh)
JP (1) JP5783659B2 (zh)
CN (1) CN102725300B (zh)
AU (1) AU2010341530B2 (zh)
CA (1) CA2785300A1 (zh)
IL (1) IL220190A0 (zh)
MX (1) MX2012007341A (zh)
NZ (1) NZ600786A (zh)
WO (1) WO2011087822A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103897026A (zh) * 2012-12-29 2014-07-02 朱继东 硼替佐米关键中间体的晶型，制备方法及其运用
CN103897027A (zh) * 2012-12-29 2014-07-02 曹亚英 关键中间体晶型，制备方法及其在硼替佐米合成中的运用

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014041324A1 (en) 2012-09-11 2014-03-20 Cipla Limited Process for preparing of bortezamib
WO2014170628A1 (en) 2013-04-16 2014-10-23 Cipla Limited Process for the preparation of bortezomib mannitol ester
CZ2015233A3 (cs) 2015-04-03 2016-10-12 Zentiva, K.S. Způsob přípravy Ixazomib citrátu
CZ2015253A3 (cs) 2015-04-15 2016-10-26 Zentiva, K.S. Nové formy Ixazomib citrátu
US10144761B2 (en) 2015-06-19 2018-12-04 Hanlin Scientific Inc. Chiral specific boron-containing compounds and their use in treating cancer or amyloidosis
CZ2016204A3 (cs) 2016-04-08 2017-11-01 Zentiva, K.S. Formulace Ixazomib citrátu formy 3
CN110312727A (zh) 2017-02-17 2019-10-08 费森尤斯卡比肿瘤学有限公司 一种改进的制备硼酸酯的方法
WO2018175173A1 (en) * 2017-03-21 2018-09-27 The Scripps Research Institute Cu-and ni-catalyzed decarboxylative borylation reactions
CN110540547A (zh) 2018-05-28 2019-12-06 秦艳茹 一种肽硼酸酯类化合物的合成与用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002059130A1 (en) * 2001-01-25 2002-08-01 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Formulation of boronic acid compounds
EP1312609A1 (en) * 1994-10-28 2003-05-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
CN1867572A (zh) * 2003-08-14 2006-11-22 赛福伦公司 蛋白酶体抑制剂及其使用方法

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3301354A1 (de) 1983-01-18 1984-07-19 Matth. Hohner Ag, 7218 Trossingen Elektronisches musikinstrument
US4499082A (en) 1983-12-05 1985-02-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company α-Aminoboronic acid peptides
US4537773A (en) 1983-12-05 1985-08-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company α-Aminoboronic acid derivatives
US5187157A (en) 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
US5242904A (en) 1987-06-05 1993-09-07 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
US5250720A (en) 1987-06-05 1993-10-05 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Intermediates for preparing peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
EP0315574A3 (de) 1987-11-05 1990-08-22 Hoechst Aktiengesellschaft Renin-Inhibitoren
AU3418389A (en) 1988-03-28 1989-10-16 Regents Of The University Of California, The Nerve growth factor peptides
US5023236A (en) 1988-04-07 1991-06-11 Corvas, Inc. Factor VII/VIIA active site inhibitors
US4963655A (en) 1988-05-27 1990-10-16 Mayo Foundation For Medical Education And Research Boron analogs of amino acid/peptide protease inhibitors
US5159060A (en) 1988-05-27 1992-10-27 Mayo Foundation For Medical Education And Research Cytotoxic boronic acid peptide analogs
US5106948A (en) 1988-05-27 1992-04-21 Mao Foundation For Medical Education And Research Cytotoxic boronic acid peptide analogs
DE3827340A1 (de) 1988-08-12 1990-02-15 Hoechst Ag Verwendung von (alpha)-aminoboronsaeure-derivaten zur prophylaxe und behandlung von viruserkrankungen
EP0518955A4 (en) 1990-03-05 1993-09-22 Cephalon, Inc. Chymotrypsin-like proteases and their inhibitors
EP0583536B1 (en) 1992-08-14 1997-03-05 The Procter & Gamble Company Liquid detergents containing an alpha-amino boronic acid
EP0684829A4 (en) 1993-02-10 1997-05-21 Harvard College THE ROLE OF ATP-UBIQUITIN-DEPENDENT PROTEOLYSIS IN MHC-1 DEPENDENT ANTIGENT PRESENTATION AND RELATED INHIBITORS.
US5658885A (en) 1993-04-27 1997-08-19 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Amidino and guanidino substituted boronic acid inhibitors of trypsin-like enzymes
IL109319A0 (en) 1993-04-27 1994-07-31 Du Pont Merck Pharma Amidino and guanidino substituted boronic acid compounds
US5672582A (en) 1993-04-30 1997-09-30 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
AU670381B2 (en) 1993-04-30 1996-07-11 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
FR2707085B1 (fr) 1993-06-30 1995-08-18 Adir Nouveaux dérivés d'alpha amino acides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
AU687449B2 (en) 1993-10-01 1998-02-26 Aventis Inc. Inhibitors of beta-amyloid protein production
IL111175A0 (en) 1993-10-07 1994-12-29 Du Pont Merck Pharma Electrophilic peptide analogs as inhibitors of trypsin-like serine proteases and pharmaceutical compositions containing them
GB9401483D0 (en) 1994-01-26 1994-03-23 Sandoz Ltd Organic compounds
US5693617A (en) 1994-03-15 1997-12-02 Proscript, Inc. Inhibitors of the 26s proteolytic complex and the 20s proteasome contained therein
US6660268B1 (en) 1994-03-18 2003-12-09 The President And Fellows Of Harvard College Proteasome regulation of NF-KB activity
US5614649A (en) 1994-11-14 1997-03-25 Cephalon, Inc. Multicatalytic protease inhibitors
US5550262A (en) 1994-11-14 1996-08-27 Cephalon, Inc. Multicatalytic protease inhibitors
US5834487A (en) 1996-09-24 1998-11-10 Cv Therapeutics Inhibition of 26S and 20S proteasome by indanones
JP4080541B2 (ja) 1996-10-18 2008-04-23 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、特にｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼの阻害因子
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
US6096778A (en) 1997-10-07 2000-08-01 Cephalon, Inc. α-ketoamide multicatalytic protease inhibitors
AU735685B2 (en) 1997-12-16 2001-07-12 Cephalon, Inc. Multicatalytic protease inhibitors for use as anti-tumor agents
US6075150A (en) 1998-01-26 2000-06-13 Cv Therapeutics, Inc. α-ketoamide inhibitors of 20S proteasome
GB9806815D0 (en) 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
US6462019B1 (en) 1998-07-10 2002-10-08 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity and production for stimulating bone growth
EP0995757A3 (en) 1998-08-26 2002-05-22 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Bivalent inhibitors of the proteasome
KR20010080267A (ko) 1998-10-20 2001-08-22 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 프로테아솜 억제제 약물 작용을 모니터링하는 방법
EP1053750A1 (en) 1999-04-22 2000-11-22 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Use of proteasome-inhibitor for the induction of programmed cell death (apoptosis)
AU4555800A (en) 1999-04-27 2000-11-10 Novartis Ag Use of 2,4-diamino-3-hydroxycarboxylic acid derivatives as proteasome inhibitors
SE9901573D0 (sv) 1999-05-03 1999-05-03 Astra Ab New compounds
AU5788800A (en) 1999-07-07 2001-01-22 Du Pont Pharmaceuticals Company Peptide boronic acid inhibitors of hepatitis c virus protease
US7122627B2 (en) 1999-07-26 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protease
AU7832000A (en) 1999-09-23 2001-04-24 Washington University Compounds directed against pilus biogenesis and activity in pathogenic bacteria;methods and compositions for synthesis thereof
JP2003528039A (ja) 1999-10-20 2003-09-24 オステオスクリーン，インコーポレイテッド 骨および毛成長を刺激するためのプロテアソーム活性のインヒビター
CZ2003195A3 (cs) 2000-07-21 2003-04-16 Schering Corporation Peptidové inhibitory serinové proteázy NS3 a farmaceutický prostředek
DK1326632T3 (da) 2000-10-12 2007-01-15 Viromics Gmbh Protease-inhibitorer til behandling af infektioner af hepatitisvirus
BR0208786A (pt) 2001-04-09 2004-03-09 Allan Christian Shaw Métodod para identificação de proteìnas de bactérias intracelulares
US7214769B2 (en) 2001-05-23 2007-05-08 The Curators Of The University Of Missouri Method for inverse solid phase synthesis of peptides
PT1399468E (pt) 2001-05-30 2006-05-31 Novartis Ag Derivados do acido 2-{[n-(2-amino-3-(heteroaril ou aril)propionil)-aminoacil]-amino}-alquilboronico
WO2003015706A2 (en) 2001-08-16 2003-02-27 Washington State University Research Foundation Borinic acid protease inhibitors
JPWO2003033507A1 (ja) 2001-10-12 2005-02-03 杏林製薬株式会社 ベンジルマロン酸誘導体およびそれを含有するプロテアソーム阻害薬
US7524883B2 (en) 2002-01-08 2009-04-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Eponemycin and epoxomicin analogs and uses thereof
US7576206B2 (en) * 2003-08-14 2009-08-18 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
US7223745B2 (en) 2003-08-14 2007-05-29 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
SG10201600029PA (en) 2004-03-30 2016-02-26 Millennium Pharm Inc Synthesis of boronic ester and acid compounds
US7468383B2 (en) 2005-02-11 2008-12-23 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
WO2009020448A1 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
US7442830B1 (en) 2007-08-06 2008-10-28 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
EP2238973A1 (en) * 2009-04-07 2010-10-13 Cephalon France Lyophilized preparations of proteasome inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1312609A1 (en) * 1994-10-28 2003-05-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
WO2002059130A1 (en) * 2001-01-25 2002-08-01 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Formulation of boronic acid compounds
CN1867572A (zh) * 2003-08-14 2006-11-22 赛福伦公司 蛋白酶体抑制剂及其使用方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103897026A (zh) * 2012-12-29 2014-07-02 朱继东 硼替佐米关键中间体的晶型，制备方法及其运用
CN103897027A (zh) * 2012-12-29 2014-07-02 曹亚英 关键中间体晶型，制备方法及其在硼替佐米合成中的运用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011087822A1 (en) 2011-07-21
US20120270840A1 (en) 2012-10-25
CA2785300A1 (en) 2011-07-21
IL220190A0 (en) 2012-07-31
AU2010341530A1 (en) 2012-07-19
CN102725300B (zh) 2015-03-11
MX2012007341A (es) 2012-07-20
NZ600786A (en) 2013-12-20
EP2516449A1 (en) 2012-10-31
JP5783659B2 (ja) 2015-09-24
US8541590B2 (en) 2013-09-24
AU2010341530B2 (en) 2016-03-10
JP2013515082A (ja) 2013-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102725300B (zh) 蛋白酶体抑制剂及其制备、纯化、和应用的方法
AU2015260762B2 (en) N-[5-(aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-n-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamide mesylate monohydrate
CA2927656C (en) Mek inhibitors and methods of their use
EP2533783B1 (en) COMPOUNDS AND METHODS for the inhibition of HDAC
CN102516238B (zh) 噁唑烷酮衍生物
WO2021143693A1 (zh) 芳基或杂芳基并吡啶酮或嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用
JP5944986B2 (ja) プロテアソーム阻害剤、ならびにそれらの調製、精製、および使用のためのプロセス
CA2917315A1 (en) Substituted benzofuranyl and benzoxazolyl compounds and uses thereof
CN105377856B (zh) 制备苯并氧氮杂*化合物的方法
MX2010010398A (es) Nuevas formas solidas de clorhidrato de bendamustina.
CN105101970A (zh) β-内酰胺酶抑制剂
CN104718212B (zh) 制备噻吩并嘧啶化合物的方法
WO2014085607A1 (en) Substituted 2,3-dihydrobenzofuranyl compounds and uses thereof
JP2024037930A (ja) Ｔｌｒ７／ｔｌｒ８阻害剤の結晶形態
MXPA06014797A (es) Procesos para preparacion de antagonistas de receptor de hormona que libera gonadotropina.
CN102459196A (zh) 用于制备罗苏伐他汀的新方法，可用于制备罗苏伐他汀的中间体化合物，以及用于制备所述中间体化合物的方法
KR20220019772A (ko) 2,4,6-트리플루오로-n-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 헤미숙시네이트의 대규모 제조를 위한 방법 및 중간체, 및 2,4,6-트리플루오로-n-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 아세테이트의 제조
AU2003208618B2 (en) A process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof
Haaima et al. Peptide nucleic acids (PNA) derived from N-(N-methylaminoethyl) glycine. Synthesis, hybridization and structural properties
TW201609752A (zh) 抗病毒化合物之晶形
WO2014096214A1 (en) A process for preparation of rivaroxaban
CN102002063B (zh) 一类羧酸与β氨基酸组成的二肽硼酸及其酯类化合物、制备方法及其用途
CN102574838B (zh) 作为p38激酶抑制剂的吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物
WO2022135591A1 (zh) 芳基或杂芳基并吡啶酮或嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用
CN114181133B (zh) 一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150311

Termination date: 20171222