CS276556B6 - Pharmaceutical with a controllable bio-disposal of active component - Google Patents

Pharmaceutical with a controllable bio-disposal of active component Download PDF

Info

Publication number
CS276556B6
CS276556B6 CS903838A CS383890A CS276556B6 CS 276556 B6 CS276556 B6 CS 276556B6 CS 903838 A CS903838 A CS 903838A CS 383890 A CS383890 A CS 383890A CS 276556 B6 CS276556 B6 CS 276556B6
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
oxodipine
tablet
pharmaceutical composition
composition according
prosobel
Prior art date
Application number
CS903838A
Other languages
English (en)
Other versions
CS383890A3 (en
Inventor
Denis Dr Besancon
Jean-Marc Aiache
Alain Dufour
Fabrice Egros
Original Assignee
Delagrange Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Delagrange Lab filed Critical Delagrange Lab
Publication of CS383890A3 publication Critical patent/CS383890A3/cs
Publication of CS276556B6 publication Critical patent/CS276556B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2063—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Vynález se týká farmaceutického prostředku s regulovatelnou biodisponibilitou obsaženého, orálně aplikovatelného léčiva. Tento prostředek je představitelem léčiv, která náleží do skupiny inhibitorů vápníku.
Dosavadní stav techniky
Oedněmi z těchto léčiv jsou deriváty dihydropyridinu mající vynikající kardiovaskulární vlastnosti, jejichž využitelnost je však omezena problémy s jejich rozpouštěním in vivo, tedy ve vodném prostředí.
Byly proto konány pokusy zaměřené na získáni speciální galenické formy, která by umožňovala přizpůsobit uvolňováni in vivo takovýchto účinných látek dosaženi takových plasmatických hodnot, jež by postačily pro denní dávku, al už je rozpustnost těchto účinných látek jakékoliv.
3e známo sdružovat účinnou látku s krystalickým vodorozpustným substrátem, jakým je napřiklad polyethylenglykol nebo polyvinylpyrrolidon, do podoby disperzního činidla k získání retardovaných forem, jak je to popsáno napřiklad ve francouzském patentovém spise č. 2,565.822. Avšak u takto ziskané disperze, přeměněné do tablet nebo tobolek s obvyklými vehikuly, docházi, jak je to uvedeno v citovaném francouzském patentovém spise, k rychlému uvolňováni léčiva během jeho postupu v žaludku, leda by bylo chráněno esterem mastné kyseliny s glycerolem či enterálnim obalem pro gastrointestinálni absorpci. Toto rychlé uvolňováni má zpravidla za následek sekundární účinky, jeko jsou boleni hlavy, červené skvrny na pokožce atd.
Zkušenost ukázala, že vytvoření takovýchto disperzi veda ve známých fyzikálně-chemických podmínkách zpravidla k produktu v podobě tvrdých, nesnadná rozdrtitelných kusů. Poněvadž drceni je spojeno se zahřátim, stává se účinná látka nestabilní a může přinejmenším dojit k částečnému rozkladu. V ostatních případech vznikají lepkavé látky, a kletými se nesnadno manipuluje a jsou tudíž průmyslově obtížně, vyrobitelné (viz pojednáni Stability problems under speciál consideration of solid dispersion of drugs, S.T.P.
Pharms 1 (7), str. 660 až 665 (1985)).
četná řešení navrhovaná v literatuře dosud nevedla k takovému řešeni, které by vyhovovalo podmínkám absorpce a poskytlo bezprostřední obal léčiva po spolknuti a po dalších 24 hodin.
Účelem vynálezu je navrhnout orální formu takovýchto léčiv, která poskytuje stálou pokrývku po celých 24 hodin při jediné denní dávce i tehdy,’ když tyto sloučeniny jsou málo rozpustné nebo zcela nerozpustné ve vodě. Ovládnuti biodisponibility zahrnuje zpomaleni nebo zrychleni difúze podle potřeby, zejména Však možnost učinit ji pravidelnou.
Podstata vynálezu
Podstata vynálezu spočívá ve volbě specifického proteinového substrátu umožňujícího dosáhnout tohoto cíle.
Níže uvedený příklad toto prakticky blíže objasňuje.
Oxodipin, což mathylethylester kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimethyl—4-(2ř, 3'-msthylendioxyfenyl)-3,5—pyridínkarboxylové, popsaný ve francouzském patentovém spise č·. 2,562.069, má vysoký inhibični účinek vůči vápníku, jenž jej Čini vhodným pro aplikaci při léčeni kardiovaskulárních poruch, jako je například vysoký krevní tlak. Přesto však sa jeho malá vodorozpustnost zdála omezovat možnosti jeho využiti ve farmaceutických prostředcích.
□enže použití obvyklých solubilizačnich prostředků, jako jsou nsvodná rozpouštědla (napřiklad ethanol), nebo přidání smáčedel neni vždy kompatibilní s aplikaci léčiva in vivo.
CS 276 556 B6
Zkoumáni kinetiky rozpouštění in vitro, jednak v destilované vodě, jednak v intestinálni tekutině, ukazuje,’ že ee dosáhne zlepšeni již použitím koprecipitátu oxodipinu s polYvinylpyrrolidonem v porovnání s použitím pouhého oxodipinu, jehož rozpouštěni je pomalé a omezené, což se projevuje pomalou a omezenou absorpci in vivo.
Avšak tato tuhá disperze vykazuje nedostatky, uvedené již v popisu dosavadního stavu techniky, které spočívají ve skutečnosti, že se z ni velmi rychle a prudce uvolňuje téměř veškeré množství účinné látky, což nedovoluje dobré zvládnuti biodisponibility po celý den.
Na obr. 1 je znázorněn průběh rychlosti intestinálního rozpouštěni in vivo v lidském organismu dvou přípravků oxodipinu podaných orálně: čistého oxodipinu v podobě prášku a tuhého roztoku“ oxodipinu v pOlyvinylpyrrolidinu, v porovnání s referenčním vodně-alkoholickým roztokem aplikovaným orálně, skýtajícím 100%ní absorpci, přičemž každá z těchto forem obsahuje 20 mg účinné látky. Ze zmíněného grafu je zřejmé, že přáškováj' forma uvolni nanejvýš 20 % z podaných 20 mg, zatímco tuhý roztok uvolni 100 % účinné látky téměř ihned, kteréžto množství se dokonale absorbuje.
Při dalším výzkumu bylo zjištěno, že sdruženi tuhého roztoku oxodipinu (například s polyvinylpyrrolidonem) s proteiny umožňuje získat therapeuticky účinnou soustavu, zajišťující regulováni absorpce a biodisponibility. Z těchto proteinů byly vybrány specificky dva, které umožňuji dosáhnout,1 v rámci zmíněného sdruženi; těchto cílů:
- převést nerozpustné látky do roztoku,’
- regulovat uvolňováni rozpustných látek,
- poskytnout organismu rychlou dávku (z náplně tablety či tobolky) a regulovanou dávku,’
- zlepšit rozpustnost, absorpci a biodisponibilitu in vivo v lidském organismu.
Tyto přírodní proteiny se získají extrakci čerstvého mléka zbaveného tuku a jsou v obchodě dostupné pod označením PROSÓBEL L 85 a PROSOBEL L 60.
Oe proto předmětem vynálezu farmaceutický prostředek s regulovatelnou biodisponibilitou účinné látky, který se vyznačuje tim, že zahrnuje derivát dihydropyridinu jakožto inhibitor vápníku,' 20 až 60 % hmot. obvyklých vehikuli a 30 až 60 % hmot. koncentrovaných mléčných proteinů PROSOBEL.
Oako derivát dihydropyridinu obsahuje prostředek podle vynálezu oxodipin v podobě koprecipitátu oxodipinu s poylvinylpyrrolidonem, nebo nifédipin.
Prostředek podle vynálezu je výhodně obsažen v tobolce, představující jedinou denní dávku, nebo je v podobě tablety, obsahující jedinou denní dávku.
Tato tableta sestává výhodně ze dvou vrstev, z nichž první obsahuje dávku z rychle se uvolňující náplně,’ zatímco druhá vrstva se uvolňuje pomalu.
Příklady provedeni vynálezu
Byly vyrobeny tablety a tobolky s oxodipinem nebo jinými dihydropyridiny jako účinnou látkou. Byly aplikovány orálně zdravým dobrovolníkům; plasmatické hodnoty účinné látky byly zjišťovány v pravidelných intervalech.
Přiklad 1
Příprava koprecipitátu oxodipinu s polyvinylpyrrolidonem
Do reaktoru o objemu 20 litrů se vnese 5800 ml bezvodého ethanolu a pak, za míchání v dílčích dávkách celkem 2600 g polyvinylpyrrolidonu. Reakčni směs se zahřívá až na teplotu přibližně 30 °C k úplnému rozpuštěni polyvinylpyrrolidonu, načež se přidá 650 g oxodipinu. Směs se mirně zahřivá až na teplotu přibližně 80 °C, čimž se ziská čirý roztok, který se ponechá stát.
CS 276 556 B6
Na stěnách reaktoru se znovu objeví několik krystalů, přidá se 1 litr ethanolu a směs se znovu zahřeje na teplotu 80 °c; aby se tyto krystaly rozpustily. Po rozpuštění ss reakční směe ponechá stát 24 hodiny při teplotě místnosti (přibližně 20 °C), načež se roztok odpaří. Vzniklý produkt se suší několik hodin pří teplotě 80 °C; načež se rozmělni a prošije sítem o velikosti ok 400 ^um.
Spektrometrickou analýzou ultrafialovými paprsky se zjisti toto složenis (350 nm) oxodipin t 19^9 % polyvinylpyrrolidon : 77,6 % zbytkový ethanol : 1200 ppm
Přiklad 2 .
Příprava tobolek obsahujicich 10 mg oxodipinu
Do baňky misiče Turbula ss vnesou složky (A)Ϊ které se pak misi 10 minut za vzniku homogenní směsi. Vzniklá směs ss promisi s mazivy (B) a touto směsi sa náplni tobolky č. 1,
Tobolky F (A) Koprecipitát oxodipinu O,“050 g (s obsahem 20 % tj. 10 mg oxodipinu) hydroxypropYlmethylcelulóza 0;018 g
PROSOBEL L 60 ' O,'113 g kukuřičný škrob 0,014 g laktóza Oj‘O32 g
0,227 g (B) mastek (2301 - 2A) 0,0022 g stearát hořečnatý (2493-SW) 0,0022 g
Obsah jedné tobolky 0,2314 g
Tobolka G
Použije ee týchž množství a týchž složekj avšak PROSOBEL L 60 se nahradí přípravkem PROSOBEL L 85.
Přiklad 3
Vyrobí se tableta o dvou vrstvách, vytvořená fyzikálním spojením (slepením) dvou dílčích tablet; (C) s rychlým uvolňováním a (O) s pomalým uvolňováním, obsahujicich účinnou látku smisenou s obvyklými vahikuly,' a 3 přípravkem PROSOBEL L 85 nebo L 60 (které skýtají obdobné výsledky).
Celek tvoři therapeutickou soustavu, která dovoluje řízené uvolňovací dávky z náplně a jeji postupné uvolňováni.
Výhodná složeni těchto dílčích tablet jsou:
Dílčí tableta (C) (v hmotnostních procentech) .
Koprecipitát oxodipinu 23,4
ELGEMA - G 250 70,1
PRIMOOEL (karboxymethylškrob) 6,5
100
CS 276 556 B6
Dílčí tableta (0) v hmotnostních procentech)
Koprecipitét oxodipinu PROSOBEL (L 85 nebo L 60) hydroxypropYlniethylcelulóza škrob laktoza
COMPŘXTOL mastek stearát hořečnatý
100
Dílčí tableta (C) obsahuje například 5 mg oxodipinu a dílčí tableta (0) 10, 15, 20 mg oxodipinu, což umožňuje, aby jednotlivé dávky obsahovaly 15, 20 a 25 mg oxodipinu.
Nové farmaceutické farmy podle vynálezu byly předmětem zkoušek in vitro a in vivo.
Na obr. 1 (Kinetika intestinálniho rozpouštěni in vivo v lidském organismu dvou forem oxodipinu - φ o prášek, + tuhý roztok,' 20%ni; osa X - doba od aplikace, osa Y procenta rozpuštěné substance: výsledky jsou průměrné hodnoty zjištěné u 6 osob) jsou znázorněna, při stejné dávce, procentová množství účinné látky absorbované lidským organismem (intestinálni tekutina), čistého oxodipinu v prášku a v tuhém roztoku koprecipitátu oxodipinu s polyvinylpyrrolidonem (obsahujícího 20 % oxodipinu). Oe patrné, že v případě tuhého roztoku dochází k bezprostřednímu a mohutnému uvolněni oxodipinu (což s sebou přináší již zmíněné sekundární reakce organismu), zatímco v případě čistého oxodipinu nepřekračuje absorpce 20 %) což neni dostatečné.
Tobolky F a G (podle přikladu 2) byly podány 6 zdravým dobrovolníkům a plasmatické hodnoty oxodipinu jakož i absorbovaná množství oxodipinu v procentech byla sledována po celých 24 hodin. Výsledky byly porovnány s výsledky získanými s obvyklými farmaceutickými formami (vodně-alkoholický roztok) koprecipitét)’ čistý práškový oxodípín).
Na obr. 2 (Oxodipin 10 mg; koprecipitét +) roztok = O; tobolka F a g) tobolka G = O) jsou znázorněny výsledky (průměrná hodnota) dosažené po 3 hodinách) představující maximální koncentraceí jež jsou poloviční v porovnáni s koprecipitátem.
Z obr. 3 (Kinetika rozpouštěni in vivo (průměrné hodnoty) pro tuhý roztok*, pro formy F X a G β z přikladu 2 a pro práškový oxodipin Φ ; osa X » počet hodin od aplikace, osa Y » množství absorbované in vivo v %; nahoře v pravém rohu: Souhrn rozpuštěných fi a nerozpuštěných Q podílů - a) práškový oxodipin; tobolka F, tobolka G, b) tuhý roztok) je patrné) že procenta absorbovaná z tobolek obsahujících PROSOBEL leži uprostřed mezi příliš rychlou absorpci (koprecipitét) a příliš pomalou (prášek), což je důkazem lepší regulovatelnosti absorpce s přípravkem PROSOBEL.
Rovněž je z obr. 3 zřejmé) že typ zvoleného přípravku PROSOBEL (L 60 nebo L 85) nemá vliv na výsledky in vivo v lidském organismu.
Tablety podle přikladu 3 s obsahem 15, 20 a 25 mg oxodipinu byly aplikovány 6 zdravým dobrovolníkům. Na obr. 4 (Oxodipin - průměrná hodnota za stanoveni u 6 osob; plasma; tableta s obsahem 25 mg = 4) tableta s obsahem 20 mg = O - tableta s obsahem 15 mg = Φ) a v Tabulce X je zachycen vývoj plasmatických koncentraci sledovaných po celých 24 hodin. Výsledky jsou porovnány s výsledky ziskanými po orální aplikaci práškového oxodipinu a koprecipitátu.
CS 276 5S6 B6
Tabulka I
Ooba uplynulá od aplikace Tableta s obsahem 15 mg Tableta a obsahem 20 mg Tableta s obsahem 25 mg
( h ) koncentrace (ng.ml1) koncentrace (ng.ml1) koncentrace (ng.ml“1)
0,00 0,0 0,0 0,0
0,17 2,0 1,8 2,9
0,33 10,0 11,9 12,0
0,50 19,5 17,2 16,1
0,66 19 ,'9 18,1 17,0
0,83 17,8 17,1 18,6
l;oo 17,0 16,2 15,7
1,25 18,2 14,2 14,4
1,50 16,4 12,8 14,3
2,00 16 ,ř0 13,3 12,0
3,00 12,2 13,8 14,4
4,00 8,0 12,5 14,7
6,00 3,7 8,4 9,3
8,00 2,0 4,2 5,5
10,00 1,7 3,4 4,3
12,00 1,6 2,8 3,2
14,00 0,9 2,1 2,8
24,00 - 1,0 1,3
28,00 - 0,6 o;e
Plasmatické koncentrace pozorované po jediné aplikaci tablet s obsahem 15, 20, 25 mg oxodipinu 6 zdravým osobám (průměrná hodnota).
Přiklad s tabletou obsahující 20 mg je porovnán se stejnou dávkou obsaženou ve známých formách (Tabulka II a obr. 5 -Oxidipin- průměrná hodnota ze stanoveni u 6 osobf plasma: koprecipitát = JL, tableta 20 mg = ·, práškový oxodipin ·» · 20 mg).
Tabulka II
Ooba uplynulá práškový oxodipin koprecipitát tableta
od aplikace 20 mg 20 mg 20 mg
( h ) koncentrace koncentrace koncentrace
(ng.ml“1) (ng.ml“1) (ng.ml1)
0,00 0,00 0,00 0,00
0,17 1,2 1,4 1,8
CS 276 556 B6
Tabulka IX - pokračování
Doba uplynulá práškový oxodipin koprecipitát tableta
od aplikace 20 mg 20 mg 20 mg
( h ) koncentrace koncentrace koncentrace
(ng.ml1) (ng.ml“1) (ng.ml“1)
0,33 1.4 28,9 11,9
0,50 2,7 76,3 17,2
0,66 4,2 95,5 18,1
0,83 5,0 93,4 17,1
1,00 6,0 75,8 16,2
1,25 θ,8 55,7 14,2
1,50 6,5 43,4 12,8
2,00 6,2 28,2 13,3
3,00 5,1 15,7 13,8
4,00 4.0 10,5 12,5
6,00 2,4 5,0 '8,4
8,00 1,6 3,0 4,2
10,00 1,4 2,2 3.4
12,00 1.2 1,9 2,8
14,00 1,0 1,4 2,1
24,00 1,2 1,0 1.0
28,00 - - 0,6
Plasmatické koncentrace, pozorované po jediné orální aplikaci tři forem oxodipinu 6 zdravým osobám (průměrná hodnota).
tohoto porovnáni vyplývá, že hodnoty dosažené s regulovaným uvolňováním leži prakticky mezi hodnotami zjištěnými u dvou známých forem (obr. 5) a jsou dokonale regulovány .v průběhu čtyřiadvacetihodinového období. Zejména je zřejmé, že v době kratší než jedna hodina vyvolá koprecipitát v krvi koncentraci 95 ng.ml”1 séra a že na obr. 5 je z technických důvodů znázorněna příslušná křivka teprve od 1 hodiny 5 minut (43 ng.ml ^).
Analýza výsledků potvrzuje (obr. 6 - Oxodipin: průměrná hodnota ze stanoveni u 6 osob; koprecipitát =M, tableta 20 mg », práškový oxodipin = ·) dobrou regulovatelnost rozpouštění-absorpce účinné látky z tablety.
CS 276 556 B6
Tabulka III
% dávky vniklá do organismu po absorpci a průchodu játry
doba od aplikace ( h) práškový oxodipin 20 mg kopreclpitát tableta λ· 15 mg tableta 20 mg tableta 25 mg
0,00 - - - - -
0,17 2,5 32 2,4 2,1 5,9
0,33 1,6 60 12,6 12,1 15
0,50 4,5 75 26,2 20,3 23,5
0,66 6,6 87 32,7 24,5 26
0,83 7,0 93 35,5 26 28,1
1,00 9,3 96 38,9 31,9 28,3
1,25 11 96 46,4 31,0 30,5
1,50 11,4 97 50,2 33 32,8
2,00 14,0 97 59,0 41,1 39,2
3,00 16,6 100 68,7 51,0 48,1
4,00 18 100 72,7 61,7 53,7
6,0 19,8 íoo 74,5 71,1 61,0
8,00 21,2 100 75,6 74,8 63,8
10,00 22,6 íoo 77,2 78,5 66,6
12,00 23,8 100 79,2 81,1 68,2
relativní biodisponibilita vztažená na roztok 31% 100 % 86 % 92 % 88 %
Z výsledků uvedených v Tabulce III vyplývá, že biodisponibilita každé ze zmíněných forem je úplná u koprecipitátu (100 %), nízká u práškového oxodipinu (31 %) a vynikající u tablet (86 až 92 %) po uplynuti 12 hodin.
Tyto výsledky byly porovnány s výsledky, dosaženými při zkouškách s jinými dihydropyridiny, zejména s nifadipinem.
Z diagramu na obr. 7 (Kinetika rozpouštěni in vitro shodných prostředků obsahujících oxodipin (--) a nifedipin (---), sdružených s přípravkem PROSOBEL (dole) a bez něho (nahoře): osa X = čas, osa Y = % rozpuštěné substance) vyplývá shodné chováni při použiti oxodipinu a nifedipinu. Rychlosti rozpouštěni, velmi rychlé u obou těchto dihydropyridinů (v surovém stavu u nifedipinu, velmi dobře rozpustného ve vodě, a v koprecipitovaném stavu u oxodipinu), jsou regulovány přidavkem přípravku PROSOBEL, ve stejných formulacích jako v příkladech 2 a 3.
Z toho je možno usoudit, že PROSOBEL zpomaluje, což je velmi překvapivé pro odborníka, rozpouštěni dihydropyridinů ve vodném prostředí a umožňuje připravit nové a originální farmaceutické formy dihydropyridinů s regulovatelnou biodisponibilitou.
Vynález samozřejmě neni omezen na uvedené přiklady; je dokonale použitelný a účinný, at má směs obsahující PROSOBEL podobu granuli, tobolek nebo jakoukoliv tuhou nebo polotuhou formu vhodnou pro orální aplikaci, jako například mukoadhezivni nébo pastovitóu, nebo i podobu suspenze. Zkušenost ukázala, že podle typu uvažované formy nebo podle vodorozpustCS 276 556 B6 nosti použité účinné látky umožňuje přídavek 10 až 70 % přípravku PROSOBEL přizpůsobit biodfcponibilitu léčiva požadovaným plasmatickým hodnotám.

Claims (6)

1. Farmaceutický prostředek s regulovatelnou biodisponibilitou účinné látky, vyznačující se tim, že zahrnuje derivát dihydropyridinu jakožto inhibitor vápníku, 20 až 60 % hmot. obvyklých vehikuli a 30 až 60 % hmot. koncentrovaných mléčných proteinů PROSOBEL.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,. vyznačující se tím, že jako derivát dihydropyridinu obsahuje oxodipin v podobě koprecipitátu oxodipinu s polyvinylpyrrolidonem.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačujici se tím, že jako derivát dihydropyridinu obsahuje nifédipin.
4. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 3, vyznačujici sa tím, že je obsažen v tobolce představující jedinou denní dávku.
5. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že je v podobě tablety obsahující jedinou denní dávku.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačujici se tím, že tableta sestává ze dvou vrstev, z nichž prvni obsahuje dávku z rychle se uvolňující náplně, zatímco druhá vrstva se uvolňuje pomalu.
CS903838A 1989-08-07 1990-08-03 Pharmaceutical with a controllable bio-disposal of active component CS276556B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8910605A FR2650502B1 (fr) 1989-08-07 1989-08-07 Nouvelle forme galenique orale ameliorant la biodisponibilite

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS383890A3 CS383890A3 (en) 1992-06-17
CS276556B6 true CS276556B6 (en) 1992-06-17

Family

ID=9384532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS903838A CS276556B6 (en) 1989-08-07 1990-08-03 Pharmaceutical with a controllable bio-disposal of active component

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0412877A1 (cs)
JP (1) JPH0377819A (cs)
KR (1) KR910004181A (cs)
CN (1) CN1049455A (cs)
AU (1) AU631235B2 (cs)
CA (1) CA2022447A1 (cs)
CS (1) CS276556B6 (cs)
DD (1) DD297332A5 (cs)
DE (1) DE4023136A1 (cs)
FI (1) FI903885A7 (cs)
FR (1) FR2650502B1 (cs)
GB (1) GB2234898A (cs)
HU (1) HU204997B (cs)
IE (1) IE902629A1 (cs)
IL (1) IL95105A0 (cs)
IN (1) IN170789B (cs)
LU (1) LU87777A1 (cs)
MA (1) MA21923A1 (cs)
NO (1) NO903442L (cs)
NZ (1) NZ234593A (cs)
OA (1) OA09301A (cs)
PE (1) PE491A1 (cs)
PT (1) PT94823A (cs)
TN (1) TNSN90111A1 (cs)
ZA (1) ZA905886B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0701815B1 (de) * 1992-01-17 1999-06-30 ALFATEC-PHARMA GmbH Verfahren zur Herstellung von Wirkstoff enthaltenden Pulvern, Granulaten oder Pellets mit einem Gerüst aus hydrophilen Makromolekülen und ihre Verwendung
DE4221880A1 (de) * 1992-07-03 1994-01-05 Alfatec Pharma Gmbh Feste und flüssige Lösungen von schwer wasserlöslichen Arzneistoffen
KR20030089147A (ko) * 2002-05-16 2003-11-21 슈라펫 주식회사 애완동물용 급수통

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE854414C (de) * 1949-04-26 1952-11-04 Dieter Dr Med Ellenbeck Verfahren zur Herstellung von injizierbaren Loesungen von an sich mehr oder weniger schwer loeslichen Arzneimitteln
GB715874A (en) * 1952-10-03 1954-09-22 Horlicks Ltd A tablet for use in treating peptic ulcers
GB906422A (en) * 1958-05-02 1962-09-19 Wellcome Found Improvements in and relating to prolonged acting pharmaceutical preparations
US3015611A (en) * 1959-08-25 1962-01-02 Nysco Lab Inc Low density whey-bound tablets
GB1063872A (en) * 1962-08-11 1967-03-30 Wellcome Found Improvements in and relating to prolonged acting pharmaceutical compositions
US3594467A (en) * 1968-10-09 1971-07-20 Richardson Merrell Inc Long-lasting troche
US3922379A (en) * 1973-12-17 1975-11-25 Abbott Lab Microencapsulation process
US4107288A (en) * 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
DE3250023T (cs) * 1981-01-14 1990-03-29
FR2524312B1 (fr) * 1982-04-01 1985-10-04 Tech Cuir Centre Nouvelles formes de micro-encapsulation de substances medicamenteuses par des couches homogenes de collagene natif
JPS59101423A (ja) * 1982-12-02 1984-06-12 Takada Seiyaku Kk 新規なニフエジピン固形製剤
CA1249968A (en) * 1984-04-05 1989-02-14 Kazuo Kigasawa Ointment base
US4670251A (en) * 1984-05-30 1987-06-02 Igene Biotechnology, Inc. Microcrystalline tableting excipient derived from whey
NZ217844A (en) * 1985-10-11 1989-10-27 Sumitomo Pharma A sustained release pharmaceutical composition containing silicone elastomer and an albumin
IL78017A (en) * 1986-03-03 1989-06-30 Yissum Res Dev Co Sustained release tablets of theophylline
DE3702105A1 (de) * 1987-01-24 1988-08-04 Bayer Ag Parenterale loesung
WO1988006457A1 (en) * 1987-03-04 1988-09-07 Nippon Hypox Laboratories Incorporated Medicinal composition containing albumin as carrier and process for its preparation
CA1324083C (en) * 1987-03-09 1993-11-09 Tetsu Miyoshi Pharmaceutical preparations containing non-steroidal anti-inflammatory agents
DK179687D0 (da) * 1987-04-08 1987-04-08 Farma Food As Praeparat
ATE90205T1 (de) * 1987-09-08 1993-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Wasserunloesliche cytokine.

Also Published As

Publication number Publication date
KR910004181A (ko) 1991-03-28
ZA905886B (en) 1991-04-24
NZ234593A (en) 1993-04-28
FI903885A7 (fi) 1991-02-08
NO903442L (no) 1991-02-08
EP0412877A1 (fr) 1991-02-13
MA21923A1 (fr) 1991-04-01
DE4023136A1 (de) 1991-02-14
AU6023990A (en) 1991-02-07
PT94823A (pt) 1991-04-18
JPH0377819A (ja) 1991-04-03
IN170789B (cs) 1992-05-23
DD297332A5 (de) 1992-01-09
FR2650502A1 (fr) 1991-02-08
GB2234898A (en) 1991-02-20
TNSN90111A1 (fr) 1991-03-05
LU87777A1 (fr) 1990-12-11
PE491A1 (es) 1991-01-26
NO903442D0 (no) 1990-08-06
FI903885A0 (fi) 1990-08-06
HUT55230A (en) 1991-05-28
CS383890A3 (en) 1992-06-17
AU631235B2 (en) 1992-11-19
HU904909D0 (en) 1991-01-28
CN1049455A (zh) 1991-02-27
FR2650502B1 (fr) 1994-05-27
IE902629A1 (en) 1991-02-27
HU204997B (en) 1992-03-30
CA2022447A1 (fr) 1991-02-08
OA09301A (fr) 1992-09-15
GB9017144D0 (en) 1990-09-19
IL95105A0 (en) 1991-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0142561B1 (en) Long-acting nifedipine preparation
NZ201008A (en) Oral preparations containing dipyridamole and at least 5 molar equivalents of orally acceptable acidic excipient
MXPA03005883A (es) Composiciones farmaceuticas que comprenden maleato de amlodipina.
AU2001290354A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate
US6100274A (en) 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions
EA019614B1 (ru) Усовершенствованная фармацевтическая композиция, содержащая антагонист дигидропиридинкальциевого канала, и способ ее получения
PT85128B (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo, como ingrediente activo, 4-(1-metil-4-piperidilideno)-4h-benzo-{4,5}ciclohepta{1,2-b}tiofeno--10(9h)-ona
JPH03500288A (ja) 徐放性ニフェジピン製剤
CA2764172A1 (en) A thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet
WO2007128495A2 (en) Solid pharmaceutical composition of gabapentin
CA2325014C (en) 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine oral compositions
CS276556B6 (en) Pharmaceutical with a controllable bio-disposal of active component
KR100590622B1 (ko) 레보시멘단과 알긴산을 포함하는 안정한 조성물
WO2008149201A2 (en) Stable pharmaceutical composition
HK1001822A1 (en) Medicinal form for oral application for the once-a-day treatment of hypertension by diltiazem hydrochloride
JP2023183350A (ja) ラコサミド固形製剤
KR950007229B1 (ko) 케토티펜을 함유한 약학적 조성물
WO2024200335A1 (en) Pharmaceutical dosage forms comprising (4s)-24-chloro-4-ethyl-73-fluoro-35-methoxy-32,5- dioxo-14-(trifluoromethyl)-32 h-6-aza-3(4,1)-pyridina-1(1)-[1,2,3]triazola-2(1,2),7(1)-dibenzenaheptaphane-74-carboxamide
JPS59184126A (ja) ２，６−ビス−ジエタノ−ルアミノ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ピリミジン含有医薬組成物
CZ12025U1 (cs) Farmaceutické prostředky obsahující amlodipinmaleát a jejich použití
KR20030070594A (ko) 암로디핀 말레에이트를 포함하는 약학 조성물
PL199813B1 (pl) Stały doustny preparat farmaceutyczny acebutololu o przedłużonym uwalnianiu i sposób jego wytwarzania
KR20080037425A (ko) 광 안정성이 향상된 조성물