HU204997B - Process for producing carrier system suitable for ensuring controlled biological access to dihydropyridines, as well as new oral dosage form ensuring improved biological access - Google Patents

Process for producing carrier system suitable for ensuring controlled biological access to dihydropyridines, as well as new oral dosage form ensuring improved biological access Download PDF

Info

Publication number
HU204997B
HU204997B HU904909A HU490990A HU204997B HU 204997 B HU204997 B HU 204997B HU 904909 A HU904909 A HU 904909A HU 490990 A HU490990 A HU 490990A HU 204997 B HU204997 B HU 204997B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
prosobel
oxodipine
active ingredient
process according
ensuring
Prior art date
Application number
HU904909A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT55230A (en
HU904909D0 (en
Inventor
Denis Besancon
Jean-Marc Aiache
Alain Dufour
Fabrice Egros
Original Assignee
Delagrange Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Delagrange Lab filed Critical Delagrange Lab
Publication of HU904909D0 publication Critical patent/HU904909D0/hu
Publication of HUT55230A publication Critical patent/HUT55230A/hu
Publication of HU204997B publication Critical patent/HU204997B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2063—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás kalcium-inhibitor hatású dihidropiridinek orális biológiai hozzáférhetőségének szabályozására alkalmas hordozóanyag-rendszer, valamint a jobb biológiai hozzáférhetőséget biztosító új orális dózisforma előállítására.
A kalcium-inhibitor hatású dihidropiridin-származékok értékes kardiovaszkuláris tulajdonságokkal rendelkeznek, de gyógyászati alkalmazásukat korlátozzák az in vivő, vizes közegben fellépő oldódási problémák.
Célunk olyan speciális gyógyászati készítményforma előállítása volt, amely az ilyen hatóanyagok in vivő felszabadulását biztosítja az egynapi dózis biztosítására elegendő plazmakoncentráció kialakítására, a hatóanyag oldhatóságától függetlenül.
A találmány lényege a fenti cél eléréséhez szükséges specifikus protein-szubsztrát megválasztásában rejlik.
A 81115 714 és 82 106 610 számú japán szabadalmi leírásokban nyújtott hatóanyag-leadású rendszert állítanak elő denaturált proteinek segítségével.
A 81115713 számú japán szabadalmi leírásban úgy állítják elő a nyújtott hatóanyag-leadású rendszert, hogy a hatóanyagot proteinekkel keverik, vizet adnak hozzá és az elegyet melegítik.
A 82106 610 számú japán szabadalmi leírás szerint a hatóanyagot proteinekkel keverik, majd vizet és szerves oldószereket adnak hozzá és az elegyet melegítik.
A kívánt nyújtott hatóanyag-leadás biztosítására mindkét esetben elengedhetetlen a proteinek denaturálása és lényegesek a denaturálási körülmények. A 81115713 számú japán szabadalmi leírásban leírják, hogy a kívánt hatás csak víz jelenlétében és 50 °C feletti hőmérsékleten való melegítéssel érhető el. Kimutatták, hogy víz távollétében melegítve, vagy víz jelenlétében, de 30-40 °C hőmérsékleten nem kapnak nyújtott hatóanyag-leadást.
A fenti szabadalmi leírásokban ismertetett rendszerekből a hatóanyag rendkívül lassan - egy vagy több hónap alatt - szabadul fel, ezenkívül ezeket a rendszereket intraperitoneálisan vagy szubkután módon implantálják, nem orálisan adagolják, mint a találmány szerinti készítményeket.
Ismeretes továbbá, hogy nyújtott hatást biztosító orális gyógyászati készítmények előállítására a hatóanyagot egy vízoldható kristályos szubsztráttal, például · polietilénglikollal vagy poli(vinil-pirrolidon)-nal kombinálják, diszperzió formájában (például a 2 565 822 számú francia szabadalmi leírásban). A szokásos segédanyagokkal tablettává vagy kemény zselatin kapszulává alakított diszperzióból azonban - amint azt a í fent említett szabadalmi leírásban állítják - a hatóanyag gyorsan felszabadul a gyomron való áthaladás közben, hacsak azt zsírsav-glicerin-észterrel, vagy gasztrointesztinálís abszorpciót biztosító enterális bevonattal nem védik. A gyors felszabadulás általában í mellékhatásokat - például fejfájást, pörsenést stb. okoz.
Kísérletileg kimutatható, hogy a fenti diszperziókat ismert fizikai-kémiai körülmények között előállítva a termék szilárd rögök formájában keletkezik, amelyeket f nehéz aprítani. Mivel az aprítás hőfejlődéssel jár, a hatóanyag instabillá válik, és számolni kell egy legalábbis részleges bomlással. Más esetekben ragacsos anyag keletkezik, amelyeket nehéz visszanyerni és így ipari alkalmazásra nem felel meg [„Stability problems under special consideration of solid dispersion of drugs”, S. T. P. Pharma 7 (7), 660-665 (1985.)].
A szakirodalomban ismertetett számos megoldás egyikévei sem tudtak azonban olyan abszorpciós kö10 rulményeket biztosítani, amely a gyógyszer-hatóanyag orális bevétele után azonnal védelmet nyújtana és azt órán keresztül szabályosan fenntartaná.
A találmány szerinti eljárással olyan orális dózisformák állíthatók elő a dihidropiridin hatóanyagokból, !5 amelyek 24 órán keresztül állandó védelmet biztosítanak naponta egyetlen dózissal, még akkor is, ha ezek a hatóanyagok vízben alig vagy nem oldódnak. A biológiai hozzáférhetőség szabályozása - az adott esettől függően - a diffúzió lassítását vagy gyorsítását egy!0 aránt magában foglalja, de mindenekelőtt szabályossá teszi.
A gyakorlati jelentőséget az alábbi példávál szemléltetjük.
A 2 562 060 számú francia szabadalmi leírásban is5 mertetett oxodipin (vagy metiI-etiI-l,4-dihidro-2,6-dimetiI-4-[2,3-(metiIén-dioxi)-fenilj-3,5-piridin-di-karb oxilát) erős kalcium-inhibitor hatása következtében kardiovaszkuláris rendellenességek - például hipertenzió - kezelésére alkalmas. Rossz vízoldhatőság azon0 bán korlátozza gyógyászati készítményekben való alkalmazását.
A szolubilizálásra szokásosan használt szerek - például nem vizes oldószerek (mint az etanol) vagy nedvesítőszerek-hozzáadása nem mindig alkalmazható in vivő adagolás esetén.
Az oldódás kinetikájának tanulmányozása in vitro egyrészt desztillált vízben, másrészt gyomomedvben végezve - azt mutatja, hogy már oxodipin/poli(vinilpirrolidon) koprecipitátum alkalmazásával is javítható 3 a tiszta oxodipin oldódása, amely lassan és korlátozott mértékben oldódik csak, így in vivő csak lassan és korlátozott mértékben abszorbeálódik.
Azonban az ilyen szilárd diszperziók a technika állásának ismeretében már említett hátrányokkal bírnak, > azaz a hatóanyag szinte teljes egészében és gyorsan szabadul fel, ezáltal nem biztosítható a hatóanyag jól szabályozott biológiai hozzáférhetősége egész napon keresztül.
Az 1. ábrán látható két oxidipin-készítmény - még• pedig tiszta oxodipin „por” és az oxodipin poli(vinilpirrolidon)-nal alkotott „szilárd oldat”-a intesztinális oldódásának kinetikája emberben, in vivő, orális adagolás esetén, az orálisan 100%-os abszorpciót mutató vizes-alkoholos oldathoz viszonyítva. Minden egyes 1 dózisforma 20 mg hatóanyagot tartalmaz. Látható, hogy a „por”-ból 20 mg beadagolt hatóanyagnak lefeljebb 20%-a szabadul fel, míg a „szilárd oldat”-ból 100%-a felszabadul, amely szinte azonnal abszorbeálódik.
Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy egy szi2
HU 204 997 Β lárd oldat [például az oxodipin poli(vinil-pirrolidon)nal alkotott szilárd oldata] és egy természetes, nem denaturált protein kombinációja megfelelő terápiás rendszert alkot, amely biztosítja a biológiai hozzáférhetőség és abszorpció szabályozását.
A fenti proteinek közül a PROSOBEL-L85 és PROSOBEL-L60 márkanevű proteint találtunk megfelelőnek, mivel az ezeket tartalmazó kombinációkkal elérhetők az alábbi célkitűzések:
- az oldhatatlan anyag oldatba vihető;
- az oldott anyag felszabadulása szabályozható;
- a szervezetben egy gyors kezdő dózis és egy szabályozott dózis biztosítható;
- in vivő emberben javul az oldódás, abszorpció és biológiai hozzáférhetőség.
A fenti PROSOBEL-L85, illetve PROSOBEL-L60 márkanevű természetes proteineket friss, lefölözött tejből extrahálják, alacsony hőmérsékleten végzett pasztőrözéssel, ultraszűréssel koncentrálással és szárítással. A termék proteintartalma 60% a PROSOBEL-L60, illetve 85,5% a PROSOBEL-L85 esetén.
Oxodipinnel és egyéb dihidropiridinekkel mint hatóanyaggal tablettákat és kemény zselatin kapszulákat állítunk elő. Ezeket orálisan egészséges önkéntes jelentkezőknek adagoljuk; a hatóanyag plazmakoncentrációját szabályos időközökben meghatározzuk.
1. példa
Oxodipinlpoli (vinil-pirrolidon) koprecipitátum előállítása literes reaktorba 5800 ml vízmentes etanolt mérünk, majd részletekben, keverés közben beadagolunk 2600 g poli(vinil-pirrolidon)-t. Az elegyet mintegy 30 °C-on melegítve teljes oldódást biztosítunk, majd hozzáadunk 650 g oxodipint. Az elegyet óvatosan mintegy 80 °C-ra melegítjük, így teljes oldódást érünk el, majd az oldatot állni hagyjuk.
A lombik falán újra néhány kristály jelenik meg. Az elegyhez 1 liter etanolt adunk, és a termék oldására újra 80 °C-ra melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékleten (mintegy 20 °C-on) 24 órán keresztül állni hagyjuk, majd az oldatot bepároljuk. A kapott terméket néhány órán keresztül 80 °C-on szárítjuk, majd aprítjuk és 400 μ-os szitán átszitáljuk.
UV-spektrometriás vizsgálattal a következő eredményeket kapjuk:
(360 nm) oxodipin: 19,9%
PVP: 77,6% maradék etanol: 1200 ppm.
2. példa mg oxodipint tartalmazó kemény zselatinkapszulák előállítása
Az (A) komponenseket „Turbula” homogenizátor kamrájába tesszük, és 10 percen keresztül homogenizáljuk.
A készítményt a (B) nedvesítőszer-komponensekkel keverjük, és 1. számú kemény zselatinkapszulákba töltjük az elegyet.
F referenclakapszula (A) oxodipin koprecipitátum (20% vagy 10 mg oxodipint tartalmaz) 0,050 g
HPMC 15000 (hidroxi-propil-metil-cellulóz) 0,018 g
PROSOBEL-L60 0,113 g kukoricakeményitő 0,014 g laktóz 0,032 g
0,227g (B) talkum (2301 -ZA) 0,0022 g magnézium-sztearát (2493-SW) 0,0022 g kemény zselatin kapszulánként 0,2314 g
G referenciakapszula
Azonos mennyiségű, azonos komponenseket veszünk, de a PROSOBEL-L60 helyett PROSOBELL85-öt használunk.
3. példa
Két tablettarész fizikai kombinációját tartalmazó kétrétegű tablettát állítunk elő, az egyik tablettarész (C) gyors, a másik (D) lassú hatóanyag-felszabadulást biztosít. A (D) tablettarész a szokásos segédanyagokon kívül PROSOBEL-L85-öt vagy (hasonló eredményt biztosító) L60-at tartalmaz.
A kétrétegű tabletta olyan terápiás rendszert képvisel, amellyel biztosítható a kezdeti és fenntartó dózisok szabályozott felszabadulása.
A fenti tablettarészek összetétele előnyösen az alábbi:
C tablettarész_tömeg% oxodipin koprecipitátum 23,4
ELCEMA -G250 70,1
PRIMOJEL (karboxi-metil-keményítő)_6,5
IÖÖ
D tablettarész_tömeg% oxodipin koprecipitátum 22
PROSOBEL (L85 vagy L60) 50
HPMC 8 keményítő 6 laktóz 4
COMPRITOL 8 talkum 1 magnézium-sztearát 1
IÖÖ
A C tablettarész például 5 mg oxodipint tartalmaz, míg a D tablettarész 10, 15 vagy 20 mg-ot, így 15, 20 és 25 mg oxodipint tartalmazó egységdózisokat állíthatunk elő.
A találmány szerinti eljárással előállított új gyógyászatikészítmény-formákat in vitro és in vivő vizsgáltuk.
Az 1. ábrán látható azonos dózisok esetén a tiszta oxodipin (por) és az oxodipin/poli(vinil-pirrolídon) koprecipitátum (szilárd oldat, amely 20% oxodipint tartalmaz) felszívódása %-ban, az emberi testben (gyomomedvben). Látható, hogy a szilárd oldat esetén azonnali és nagymértékű oxodipin-felszabadulás tapasztalható (amely a már említett mellékhatásokat okozza), míg tiszta oxodipin esetén még 20%-os felszívódás sem érhető el, ami nem kielégítő.
HU 204997 Β
A 2, példa szerint előállított F és G kemény zselatinkapszulákat 6 egészséges önkéntesnek adagoltuk, és 24 órán keresztül mértük a plazma oxodipin-koncentrációját, valamint az abszorbeálódott oxodipin %-át. 5
Az így kapott eredményeket az ismert dózisformákkal (tiszta oxodipin pora, vizes-alkoholos oldat és koprecipitátum) kapott eredményekkel hasonlítjuk össze.
A 2. ábra mutatja a harmadik óráig kapott eredmé- 10 nyékét, és látható, hogy a maximális koncentrációk a koprecipitátumhoz viszonyítva felére csökkennek.
A 3. ábrán látható, hogy a PROSOBEL-tartalmú keményzselatin kapszulákból abszorbeálódott hatóanyag%-a a túlságosan gyors (koprecipitátum) és a túl- 15 ságosan lassú (por) abszorpciós értékek között helyezkedik el, ami bizonyítja, hogy az abszorpció PROSOBEL-lel jobban szabályozható.
Az is látható, hogy az emberi szervezetben in vivő kapott eredmények függetlenek attól, hogy PROSO- 20 BEL-L60-at vagy -L85-öt használunk.
A 3. példa szerint előállított, 15, 20, illetve 25 mg oxodipint tartalmazó tablettákat 6 egészséges önkéntesnek adagoltuk. A plazmakoncentrációkban bekövetkező változásokat 24 órán keresztül mértük, az 25 eredményeket a 4. ábra és az 1. táblázat mutatja. A fenti eredményeket a por, illetve koprecipitátum orális adagolása esetén kapott eredményekkel hasonlít- . juk össze.
1. táblázat
Idő (óra) 15 mg-os tabletta 20 mg-os tabletta 25 mg-os tabletta
koncentráció (ng/ml)
0,00 0,0 0,0 0,0
0,17 2,0 1,8 2,9
0,33 10,0 11,9 12,0
0,50 19,5 17,2 16,1
0,66 19,9 18,1 17,0
0,83 17,8 17,1 18,6
1,00 17,0 16,2 15,7
1,25 18,2 14,2 14,4
1,50 16,4 12,8 14,3
2,00 16,0 13,3 12,0
3,00 12,2 13,8 14,4
4,00 8,0 12,5 14,7
6,00 3,7 8,4 9,3
8,00 2,0 4,2 5,5
10,00 1,7 3,4 4,3
12,00 1,6 2,8 3,2
14,00 0,9 2,1 2,8
24,00 - 1,0 1,3
28,00 - 0,6 0,6
A plazmakoncentrációkat 15,20, illetve 25 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta egyszeri beadása után határozzuk meg, 6 egészséges önkéntesen, az eredmények az átlagértéket jelentik.
A 20 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát azonos hatóanyag-mennyiséget tartalmazó ismert készítményekkel hasonlítjuk össze. Az eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze.
2. táblázat
Idó(óra) 21 mg-os por 20 mg-os koprecipitátum 20 mg-os tabletta
koncentráció (ng/ml)
0,00 0,0 0,0 0,0
0,17 1,2 1,4 1,8
0,33 1,4 28,9 11,9
0,50 2,7 76,3 17,2
0,66 4,2 95,5 18,1
0,83 5,0 93,4 17,1
1,00 6,0 75,8 16,2
1,25 6,8 55,7 14,2
1,50 6,5 43,4 12,8
2,00 6,2 28,2 13,3
3,00 5,1 15,7 13,8
4,00 4,0 10,5 12,5
6,00 2,4 5,0 8,4
8,00 1,6 3,0 4,2
10,00 1,4 2,2 3,4
12,00 1,2 1,9 2,8
14,00 1,0 1,4 2,1
24,00 1,2 1,0 1,0
28,00 - - 0,6
A plazmakoncentrációkat a három dózisforma egyetlen orális beadása után határozzuk meg, 6 egészséges önkéntesen, az eredmények az átlagértékeket jelentik.
A fenti összehasonlítás is azt a tényt tükrözi, hogy a szabályozott hatóanyag-koncentrációk valóban a két ismert dózisforma esetén mért hatóanyag-koncentrációk között helyezkednek el (5. ábra), és 24 órás időtartam alatt tökéletesen szabályozott a hatóanyag-leadás. Külön megjegyezzük, hogy a koprecipitátum esetén a hatóanyag koncentrációja a vérben 1 órán belül 95 ng/ml szérum, így az ennek megfelelő görbén az 5. ábrán csak az 1 óra 50 perces értéket ábrázoltuk (43 ng/ml) a jobb áttekinthetőség miatt.
Az eredmények kiértékelése (6. ábra) megerősíti a hatóanyag oldódásának/abszorpciójának jó szabályozását a tabletta dózisforma esetén.
HU 204 997 Β
3. táblázat:
Szervezetbe került dózis %-a abszorpció és májon való áthaladás után
Idő (óra) 20 mg por koprecipi- tátum 15 mg-os 20 mg-os 25 mg-os
tabletta
0,00 - - - - -
0,17 2,5 32 2,4 2,1 5,9
0,33 1,6 60 12,6 12,1 15
0,50 4,5 75 26,2 20,3 23,5
0,66 6,6 87 32,7 24,5 26
0,83 7,0 93 35,5 26 28,1
1,00 9,3 96 38,9 31,9 28,3
1,25 11 96 46,4 31,0 30,5
1,50 11,4 97 50,2 33 32,8
2,00 14,0 97 59,0 41,1 39,2
3,00 16,6 100 68,7 51,0 48,1
4,00 18 100 72,7 61,7 53,7
6,00 19,8 100 74,5 71,1 61,0
8,00 21,2 100 75,6 74,8 63,8
10,00 22,6 100 77,2 78,5 66,6
12,00 23,8 100 79,2 81,1 68,2
Relatív biológiai hozzáférhetőség oldathoz viszonyítva
31% 100% 86% 92% 88%
A 3. táblázat eredményei azt mutatják, hogy a biológiai hozzáférhetőség a koprecipitátum esetén teljes (100%), a tiszta oxodipin poraesetén alacsony (31%), és a találmány szerinti eljárással előállított tabletták esetén kiváló (86-92%), 12 óra elteltével.
A fenti eredményeket más dihidropiridinekkel, például a nifedipinnel kapott eredmények is megerősítik.
Az oxodipin és nifedipin hasonló viselkedését a 7. ábra mutatja.. Az oldódás sebességét - amely mind a két dihidropiridin esetén igen gyors (a vízben igen jól oldódó nifedipint nyers formában, míg az oxodipint koprecipitátum formájában vizsgálva) - PROSOBEL hozzáadásával szabályozhatjuk, a 2. és 3. példában ismertetett készítményekkel azonos összetételben.
A fentiekből arra következtethetünk, hogy a PROSOBEL - szakemberek számára előre nem várt módon - vizes közegben lassítja az oldódást, és szabályozott biológiai hozzáférhetőséget biztosító új gyógyászatikészítmény-forma előállítását teszi lehetővé dihidropiridin hatóanyagokból.
A találmány szerinti eljárást természetesn nem kívánjuk a példákra korlátozni. A találmány szerinti eljárás tökéletesen alkalmazható és hatékony akkor is, ha a PROSOBEL-t tartalmazó elegy granulátum, kapszula vagy valamilyen félszilárd orális dózisforma - például nyálkához tapadó gél vagy paszta vagy akár szuszpenzió formájában van. Az adott dózisformától vagy az adott hatóanyag vízoldhatóságától függően kísérleteink szerint 10-70% PROSOBEL hozzáadása lehetővé teszi a gyógyszer biológiai hozzáférhetőségének a kívánt plazmakoncentrációkhoz való igazítását.

Claims (11)

1. Eljárás dihidropiridin hatóanyagok orális biológiai hozzáférhetőségének szabályozására alkalmas hordozórendszer előállítására, azzal jellemezve, hogy 1070 tömeg% PROSOBEL-L60 vagy PROSOBEL-L85 természetes proteint az inaktív segédanyagokkal összekeverünk.
2. Eljárás dihidropiridin hatóanyagot tartalmazó, szabályozott biológiai hozzáférhetőségű orális gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásosan használt segédanyagokkal és 10-70 tömeg% PROSOBEL-L60 vagy PROSOBEL-L85 természetes proteinnel összekeverünk, és a keveréket gyógyászati készítménnyé alakítjuk,
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként oxodipint használunk, poli(vinilpirrolidon)-nal alkotott koprecipitátum formájában,
4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként nifedipint használunk.
5. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oxodipint és PROSOBEL-L60-at használunk.
6. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oxodipint és PROSOBEL-L85-öt használunk.
7. A 2. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nifedipint és PROSOBEL-L60-at használunk.
8. A 2. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nifedipint és PROSOBEL-L85-öt használunk.
9. A 2-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás; azzal jellemezve, hogy a keveréket 1 napi egységdózist tartalmazó kemény zselatinkapszulává alakítjuk.
10. A 2-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keveréket 1 napi egységdózist tartalmazó tablettává alakítjuk.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keveréket egy gyorsan felszabaduló kiindulási dózist tartalmazó rétegből, és egy lassú hatóanyag-felszabadulást biztosító rétegből álló kétrétegű tablettává alakítjuk.
HU904909A 1989-08-07 1990-08-06 Process for producing carrier system suitable for ensuring controlled biological access to dihydropyridines, as well as new oral dosage form ensuring improved biological access HU204997B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8910605A FR2650502B1 (fr) 1989-08-07 1989-08-07 Nouvelle forme galenique orale ameliorant la biodisponibilite

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU904909D0 HU904909D0 (en) 1991-01-28
HUT55230A HUT55230A (en) 1991-05-28
HU204997B true HU204997B (en) 1992-03-30

Family

ID=9384532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU904909A HU204997B (en) 1989-08-07 1990-08-06 Process for producing carrier system suitable for ensuring controlled biological access to dihydropyridines, as well as new oral dosage form ensuring improved biological access

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0412877A1 (hu)
JP (1) JPH0377819A (hu)
KR (1) KR910004181A (hu)
CN (1) CN1049455A (hu)
AU (1) AU631235B2 (hu)
CA (1) CA2022447A1 (hu)
CS (1) CS276556B6 (hu)
DD (1) DD297332A5 (hu)
DE (1) DE4023136A1 (hu)
FI (1) FI903885A0 (hu)
FR (1) FR2650502B1 (hu)
GB (1) GB2234898A (hu)
HU (1) HU204997B (hu)
IE (1) IE902629A1 (hu)
IL (1) IL95105A0 (hu)
IN (1) IN170789B (hu)
LU (1) LU87777A1 (hu)
MA (1) MA21923A1 (hu)
NO (1) NO903442L (hu)
NZ (1) NZ234593A (hu)
OA (1) OA09301A (hu)
PE (1) PE491A1 (hu)
PT (1) PT94823A (hu)
TN (1) TNSN90111A1 (hu)
ZA (1) ZA905886B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0621777B1 (de) * 1992-01-17 1996-09-11 ALFATEC-PHARMA GmbH Wirkstoff-enthaltende festkörper mit einem gerüst aus hydrophilen makromolekülen und verfahren zu ihrer herstellung
DE4221880A1 (de) * 1992-07-03 1994-01-05 Alfatec Pharma Gmbh Feste und flüssige Lösungen von schwer wasserlöslichen Arzneistoffen
KR20030089147A (ko) * 2002-05-16 2003-11-21 슈라펫 주식회사 애완동물용 급수통

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE854414C (de) * 1949-04-26 1952-11-04 Dieter Dr Med Ellenbeck Verfahren zur Herstellung von injizierbaren Loesungen von an sich mehr oder weniger schwer loeslichen Arzneimitteln
GB715874A (en) * 1952-10-03 1954-09-22 Horlicks Ltd A tablet for use in treating peptic ulcers
GB906422A (en) * 1958-05-02 1962-09-19 Wellcome Found Improvements in and relating to prolonged acting pharmaceutical preparations
US3015611A (en) * 1959-08-25 1962-01-02 Nysco Lab Inc Low density whey-bound tablets
GB1063872A (en) * 1962-08-11 1967-03-30 Wellcome Found Improvements in and relating to prolonged acting pharmaceutical compositions
US3594467A (en) * 1968-10-09 1971-07-20 Richardson Merrell Inc Long-lasting troche
US3922379A (en) * 1973-12-17 1975-11-25 Abbott Lab Microencapsulation process
US4107288A (en) * 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
CA1184492A (en) * 1981-01-14 1985-03-26 Masataka Morishita Preparation having excellent absorption property
FR2524312B1 (fr) * 1982-04-01 1985-10-04 Tech Cuir Centre Nouvelles formes de micro-encapsulation de substances medicamenteuses par des couches homogenes de collagene natif
JPS59101423A (ja) * 1982-12-02 1984-06-12 Takada Seiyaku Kk 新規なニフエジピン固形製剤
CA1249968A (en) * 1984-04-05 1989-02-14 Kazuo Kigasawa Ointment base
US4670251A (en) * 1984-05-30 1987-06-02 Igene Biotechnology, Inc. Microcrystalline tableting excipient derived from whey
NZ217844A (en) * 1985-10-11 1989-10-27 Sumitomo Pharma A sustained release pharmaceutical composition containing silicone elastomer and an albumin
IL78017A (en) * 1986-03-03 1989-06-30 Yissum Res Dev Co Sustained release tablets of theophylline
DE3702105A1 (de) * 1987-01-24 1988-08-04 Bayer Ag Parenterale loesung
EP0326618A1 (en) * 1987-03-04 1989-08-09 Nippon Hypox Laboratories Incorporated Medicinal composition containing albumin as carrier and process for its preparation
CA1324083C (en) * 1987-03-09 1993-11-09 Tetsu Miyoshi Pharmaceutical preparations containing non-steroidal anti-inflammatory agents
DK179687D0 (da) * 1987-04-08 1987-04-08 Farma Food As Praeparat
ATE90205T1 (de) * 1987-09-08 1993-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Wasserunloesliche cytokine.

Also Published As

Publication number Publication date
LU87777A1 (fr) 1990-12-11
TNSN90111A1 (fr) 1991-03-05
NO903442L (no) 1991-02-08
KR910004181A (ko) 1991-03-28
OA09301A (fr) 1992-09-15
GB2234898A (en) 1991-02-20
FR2650502B1 (fr) 1994-05-27
FR2650502A1 (fr) 1991-02-08
CN1049455A (zh) 1991-02-27
NO903442D0 (no) 1990-08-06
CS383890A3 (en) 1992-06-17
CA2022447A1 (fr) 1991-02-08
JPH0377819A (ja) 1991-04-03
MA21923A1 (fr) 1991-04-01
IN170789B (hu) 1992-05-23
FI903885A0 (fi) 1990-08-06
HUT55230A (en) 1991-05-28
GB9017144D0 (en) 1990-09-19
ZA905886B (en) 1991-04-24
NZ234593A (en) 1993-04-28
HU904909D0 (en) 1991-01-28
IE902629A1 (en) 1991-02-27
DE4023136A1 (de) 1991-02-14
IL95105A0 (en) 1991-06-10
PT94823A (pt) 1991-04-18
DD297332A5 (de) 1992-01-09
AU6023990A (en) 1991-02-07
AU631235B2 (en) 1992-11-19
PE491A1 (es) 1991-01-26
EP0412877A1 (fr) 1991-02-13
CS276556B6 (en) 1992-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1146866A (en) Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US20070196472A1 (en) Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions
IE53543B1 (en) New oral dipyridamole preparations
TW200819144A (en) Composition with increased photo-stability
EA021645B1 (ru) Твердая дозированная форма в виде таблетки и способ её приготовления
KR20030097892A (ko) 의약 배합제
HU207948B (en) Process for producing oral pimobendane compositions
JP2009521526A (ja) カンシル酸アムロジピン及びシンバスタチンを含む複合製剤及びその製造方法
JP2003528905A (ja) スタブジン含有持続放出性ビーズ剤
JP3110794B2 (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有する製剤
EP0804168A1 (en) Taste masked composition containing a drug/polymer complex
WO2007128495A2 (en) Solid pharmaceutical composition of gabapentin
KR20150002453A (ko) 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 저작정 제제
JP3899522B2 (ja) 苦味が低減されたプランルカスト水和物を含有する製剤
HU204997B (en) Process for producing carrier system suitable for ensuring controlled biological access to dihydropyridines, as well as new oral dosage form ensuring improved biological access
WO2008149201A2 (en) Stable pharmaceutical composition
KR101046789B1 (ko) 안정성이 개선된 암로디핀 속붕해성 정제 및 그의 제조방법
KR100752417B1 (ko) 안정성이 증진된, 마진돌을 포함하는 약제학적 조성물
JP4165224B2 (ja) 発泡性組成物
WO2007049626A1 (ja) カベルゴリン含有経口固形製剤
WO2004052342A1 (en) A new oral immediated release dosage form
JP2023183350A (ja) ラコサミド固形製剤
WO2024200335A1 (en) Pharmaceutical dosage forms comprising (4s)-24-chloro-4-ethyl-73-fluoro-35-methoxy-32,5- dioxo-14-(trifluoromethyl)-32 h-6-aza-3(4,1)-pyridina-1(1)-[1,2,3]triazola-2(1,2),7(1)-dibenzenaheptaphane-74-carboxamide
JP2813792B2 (ja) マレイン酸イルソグラジン経口投与用製剤およびその製造法
BR102022001244A2 (pt) Composição farmacêutica de liberação modificada de ácido tranexâmico e comprimido de camada dupla

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee