PT94823A - Novo processo de controle da biodisponibilidade de um medicamento oral - Google Patents

Novo processo de controle da biodisponibilidade de um medicamento oral

Info

Publication number
PT94823A
PT94823A PT94823A PT9482390A PT94823A PT 94823 A PT94823 A PT 94823A PT 94823 A PT94823 A PT 94823A PT 9482390 A PT9482390 A PT 9482390A PT 94823 A PT94823 A PT 94823A
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
process according
oxodipine
prosobel
mod
natural proteins
Prior art date
Application number
PT94823A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Delagrance Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Delagrance Lab filed Critical Delagrance Lab
Publication of PT94823A publication Critical patent/PT94823A/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2063—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

10 15
Mod. 71-10000 ex. 89/07
J 25 30 6251AReft l6o 26.JUL.1990
A invenção refere-se a uma nova forma galénica que permite controlar a biodisponibilidade de medicamentos, e era particular, dos que constituem a classe de ini-bidores cálcicos. 0s derivados de di-hidropiridina dotados de propriedades importantes cardiovasculares veem a sua utili zação limitada devido aos problemas de dissolução in vivo, portanto em meio aquoso. Procurou-se, pois, obter uma forma galénica particular, para adaptar a libertação in vivo de tais prin cípios activos à obtenção de taxas plasmáticas suficientes para uma utilização quotidiana qualquer que seja a solubilidade destes princípios activos. 0 essencial da invenção reside na escolha de um substrato proteico específico que permite atingir este objectivo. É já conhecido associar-se um princípio activo a um substrato cristalino solúvel na água, como o polie tileno-glicol, ou a polivinil-pirrolidona, sob a forma de agente dispersante, para se obter formas de libertação prolongada, como se descreve, por exemplo na patente francesa 2565822. Mas a dispersão resultante transformada em comprimidos ou gélulas com excipientes clássicos, provoca como é indicado na patente anterior "uma descarga rápida do medicamento durante a passagem no e_s tomago", a menos que seja protegido por um éster glicé-rico de ácido gordo ou por uma protecção entérica para uma absorção gastrointestinal. Esta descarga rápida provoca geralmente efeitos secundários como, por exemplo, 35 ί 62514 Ref: 160
1 cefaleias vermelhidão etc.
J A$ experiência demonstrou que a obtenção destas dispersões nas condições fisico-químicas conhecidas conduzia geralmente a um produto sob a forma de blocos sólidos, dificilmente pulverizáveis. Provocando a pulverização um e-feito de aquecimento, o principio activo torna-se instável e dá origem no mínimo a uma decomposição parcial. Nos outros casos, obtêm-se substâncias de colagem, difíceis de recuperar e portanto pouco exploráveis sob o ponto de vista industrial, (" Problemas de estabilidade sob consideração especial de dispersão sólida de drogas", S*T.P. pharma 1 (7) 660-665 ( 1985)). 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/06 20 J 25 30
As numerosas soluções propostas não tinham até ao momento, conseguido satisfazer as condições de absorção capazes de oferecer uma cobertura imediata após a ingestão do medicamento e de se manterem regularmente durante 24 horas. 0 objectivo desta invenção é de propor uma forma oral desses medicamentos, oferecendo uma cobertura constante durante 24 horas eom uma só utilização diária, quando esses compostos são poucos ou não são solúveis em água* 0 contro le da biodisponibilidade implica, segundo os casos, atrasar ou acelerar a difusão, mas sobretudo, de a tornar regular. 0 exemplo seguinte ilustra o interesse prático, A oxidipina (ou 1,4-dihidro 2,6-dimetil 4-(21,3'meti-lenodioxifenil) 3>5-piridina dicarboxilato de metilo e de etilo) descrita na patente Francesa nS. 2562069, revelou uma actividade inibidora de cálcio poderoso, susceptivel de aplicação ao tratamento de perturbações cardiovasculares. -2- 35 1 Λ . 26rJBl]Mp 6251^ I % Ref: I60 > 1 1 \ í-i*1 w 1 tais como a hipertensão. Contudo, a sua fraca solubilidade na agua parecia limitar as suas possihilidades de utilização nas composições farmacêuticas. 5 Portanto, o emprego de meios usuais de solubili-zação tais como solventes não aquosos .('Etanol por exemplo) ou a adição de molhantes não é sempre compatível com uma administração in vivo. 10 0 estudo da cinética de dissolução in vitro, rea J lizada por um lado em água destilada e por outro lado dentro do suco intestinal, mostra que se obtinha já um melhoramento, utilizando um co-precipitado oxodipina-po- 15 h- co X livinilpirrolidona, em vez da oxodipina pura cuja dissolução á lenta e limitada o que se traduz por uma absorção lenta e limitada ip vivo. Mod. 71-10000 e ΓΟ o Mas esta dispersão sólida apresenta as insuficiências já sublinhadas na técnica conhecida, quer dizer que liberta de forma muito rápida e intensa quase toda a totalidade do principio activo o que não permite um. bom controle da biodisponibilidade sobre um dia. J 25 A figura 1 mostra a cinética - de dissolução intestinal in vivo no homem, de duas preparações de oxodipina administradas por via oral: "pó" de oxodipina pura e "solução sólida" de oxodipina na polivinilpirro-lidona com referência a uma solução hidro-alcoólica oral de referência dando 100$ de absorção, estando cada for 30 ma doseada para 20 mg de principio activo. Vê-se que o "pó" liberta no máximo 20$ das 20 mg administradas enquanto que a "solução sólida" liberta 100$ que são totalmente absorvidos quase imediatamente. 35 -3-
Mod. 71-10000 ex. - 89/07 \ 6253Λ 1' ^ x Ref:l6o [/ [ 1 Descobriu-se»seguindo as pesquisas»que a associação de uma solução sólida (de oxodipina com a polivinil-pirrolidona, por exemplo) e de proteínas permitia a ob- 5 tenção de um sistema terapêutico satisfatório, assegurando o controle da absorção e da biodisponibilidade. Por entre estas proteínas, duas distinguiram-se especifica-mente por permitirem atingir, no seio desta associação, os objectivos seguintes: 10 - pôr em solução os produtos insolúveis - controlar a libertação dos produtos solúveis 71-10000 ex.-89/07 CJI - pôr a disposição do organismo uma dose rápida (de carga) e uma dose controlada - melhorar a dissolução, a absorção e a biodisponibilidade in vivo, no homem. 1 20 Estas proteínas naturais são extraídas do leite desnatado fresco e são comercializadas sob o nome PR0S0BEL - L 85 e PROSOBEL - L 60. J 25 Os comprimidos e as gélulas foram realizados com oxodipina ou outras di-hidropiridinas como principio ac-tivo. Depois foram administradas oralmente a voluntários sãos; as taxas plasmaticas do principio activo foram controladas em intervalos regulares. 30 Exemplo 1 Preparação de um co-precipitado oxodipina-polivinil pir-rolidona 35 -k-
Mod. 71 -10000 ex. - 89/07
62514 Ref: 160
Num reactor de 20 litros introduziu-se 5§00 ml de etanol absoluto, a seguir, em porções, adicionou-se agitando, 2600 g de polivinilpirrolidona. Aqueceu-se até cerca de 30°C para se dissolver tudo e adicionou-se 65O g de oxodipina. Aqueceu -se- lenta men té até cerca de 80°C de maneira a obter-se uma solução total e deixou-se repousar. 10 Alguns cristais reapareceram nas paredes do balão.
Adicionou-se 1 litro de etanol e elevou-se de novo a tem peratura até 80OC para dissolver o produto. Deixou-se repousar 24 horas à temperatura ambiente (cerca de 20°C) e evaporou-se a seguir a solução. 0 produto obtido foi 15 seco durante várias horas a 80°C e pulverizado e depois
Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 peneirado sobre uma peneira de 400 ju. A dosagem por espectrometria UV deu os resultados seguintes: 20 (360 nm) OXODIPINA : 19,9$ PVP : 77,6$
Etanol residual: 1200 ppm
J 25
Exemplo 2 Preparação de gélulas com 10 mg de Oxodipina
Na cuba de um misturador "Turbula" introduz-se os componentes (A) e homogeneiza-se durante 10 minutos. 30
Mistura-se com os componentes (B) lubrificantes e enche-se gélulas n2.1 com esta mistura.
35 126. JUL. 1990 6253A Ref: l60
*
Gélulas referências F (A) Oxodipina co-precipitada 0,050g (a 20$ quer dizer XO mg de oxodipina) 5 Η P M C I5OOO 0,018g (hidroxi-propilmetil celulose) 10 PROSOBEL - L 60 0,113g ÀMIDQ DE MILHO 0,01^g LACTOSE 0,032g 15
Mod. 71-10 000 ex. - 89/07 20 (B) 0,227g TALCO (23OI - ZA) 0,0022 g Estearato de Mg (2493-SW) 0,0022 g
Para uma gélula contendo 0,231^g
Gélula referência G
J 25 30
Utiliza-se as mesmas quantidades e os mesmos componentes, mas PROSOBEL L 6θ é substituído por PROSOBEL -- L 85.
Exemplo 3
Realiza-se um comprimido único de dupla camada, constituído pela associação física (colagem) de dois "sub - comprimidos" (c), com libertação rápida e (d) -6 35 126.Μγ1?90 62514 Refϊΐ6θ : V.. V ‘ 10 associado ( que dão 15
Mod. 71 -10 000 βχ. 89/07 20 libertação lenta, contendo o principio activo a excipientes usuais e PR0S0BEL - L85 ou LéO resultados similares). 0 conjunto constitui um sistema terapêutico que permite a libertação controlada de doses de carga e de conservação.
As proporções preferidas destes comprimidos sãos sub - comprimido C (em percentagem em peso) co-precipitado de oxodipina 23,4 ELCEMA - G250 70,1 PRIMOdEL (carboximetilamido) 6,5 100 sub - comprimido D (em percentagem em peso
J 25 30 co-precipitado de oxodipina 22 PR0S0BEL (L85 ou L60) 50 Η P M C 8 Amido 6 Lactose 4 COMPRITOL. 8 Talco 1 Estearato de Mg 1 100 -7- 35 » 26.JUL.1990 62514 Ref:160 ,7 ' ' /.- » U" li 1 A título de exemplo doseia-se 0 sub-comprimido C com 5 mg de oxodipina e 0 sub-eomprimido D com 10,15,20mg de oxodipina 0 que permite dispor de dosagens unitárias 5 contendo 15,20 e 25 mg de oxodipina» As formas farmacêuticas novas de acordo com a invenção são objecto de estudo in vitro e in vivo. 10 A figura 1 exprime, para a mesma dose, a percentagem do princípio activo absorvido no organismo huma J no (suco intestinal), para a oxodipina pura (pó) e em solução sólida de co-precipitado oxodipina - polivinil-pirrolidona (contendo 20 $ de oxodipina). Vê-se que no 15 Γν Ο 00 X 93 caso da solução sólida, há libertação imediata e massiva de oxodipina (0 que provoca as reacções secundárias já descritas) enquanto que no caso da oxodipina pura, não se ultrapassa 20$ de absorção, 0 que é insuficiente. 1 20 As gélulas F e G (de acordo com 0 exemplo 2) foram administradas a 6 voluntários sãos e as taxas plas-máticas de oxodipina bem como as percentagens de oxodipina absorvidas foram seguidas ao longo do nictémero. J 25 Os resultados foram comparados aos que foram obtidos com as formas conhecidas (solução hidro-alcoólica, co-pre-cipitado, pó de oxodipina pura). 30 A figura 2 apresenta os resultados obtidos em 3 horas e põe em evidência as concentrações máximas reduzidas a metade com referência ao co-precipitado. 35 A figura 3 mostra que as percentagens absorvidas a partir das gélulas que contêm PROSOBEL são intermédias entre uma absorção muito rápida (co - precipitado) ou muito lenta (pó), prova de um controle de absorção melhcç -8-
62.51^ Ref: 160 •| com o PROSOBEL.
Por outro lado, vê-se que a variedade de PROSOBEL escolhida (l6o ou L85) não influi sobre o resultado in ^ vivo, no homem.
Os comprimidos de acordo com o exemplo 3» doseados com 15, 20 e 25 mg de oxodipina, foram administrados a 6 voluntários sãos. A figura h e o Quadro I representam a evolução das concentrações plasmáticas, seguindo todo o ^ percurso do nictémero. Os resultados são comparados com os que se obtém após administração do pó e do co-precipi-tado por via oral. 15
Mod. 71 -20.000 e*. - 20
J 25 30 -9- 35 62514 Ref: 160
Mod. 71-10000 ex. -89/07
Quadro I 1 Comprimido de 15 mg Comprimido de 20 mg Comprimido de 25 mg - Tempo (h) Concentração Concentração C onc ent ração em ng/ml em ng/ml em ng/ml 5 0,00 0,0 0,0 0,0 0,17 2,0 i,8 2,9 0,33 10,0 11,9 12,0 10 0,50 19,5 17,2 16,1 0,66 19,9 18,1 17,0 0,83 17,8 17,1 18,6 1,00 17,0 l6,2 15,7 15 1,25 18,2 14,2 14,4 1,50 ,16,4 12,8 14,3 . 2,00 16,0 13,3 12,0 3,00 12,2 13,8 14,4 20 4 ,00 8,0 12,5 14,7 6,00 3,7 8,4 9,3 8,00 2,0 4,2 5,5 10,00 1,7 3,4 4,3 25 12,00 1,6 2,8 3,2 1.4,00 0,9 2,1 2,8 24,00 - 1,0 1,3 30 28,00 - 0,6 0,6 sr 1 Concentrações plasmáticas observadas após administração única de comprimentos de 15» 20, 25 mg a 6 indi-viduos sãos (média). 35 1 5
10 J 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 J 25 30 62514 Ref: l60 /*
0 exemplo do comprimido de 20 mg desenvolveu e comparou a mesma dose nas formas conhecidas,
(Quadro II -11- 35 62514 Ref: ΐ6θ
J
Mod. 71-10000 βχ.-89/07
J
Quadro II Po de 20mg Co-precipitado 20 mg Comprimido de 20 mg Tempo (h) C oncentraç ã © •ein· ng/ml Concentração em ng/ml Concentração em ng/ml 0,00 0,0 0,0 0,0 0,17 1,2 1,^ 1,8 0,33 1,^ 28,9 H,9 0,50 2,7 76,3 17,2 0,66 4,2 95,5 18,1 0,83 5,0 93,4 17,1 1,00 6,0 75,8 16,2 1,25 6,8 . 55,7 14,2 1,50 6,5 43,4 12,8 2,00 6,2 28,2 13,3 3,00 5,1 15,7 13,8 4,00 4,0 io,5 12,5 6,00 '2,4 5,° 8,4 8,00 1,6 3,0 4,2 10,00 2,2 3,4 12,00 1,2 1,9 2,8 14,00 1,0 1Λ 2,1 24,00 1,2 1,0 1,0 28,00 - - 0,6 *
Concentrações plasmáticas observadas após administração oral única de tres formas de Oxodipina a 6 indivíduos sãos (média)» -12-
Mod. 71 - 20.000 a*. - 90/08 k 1 625111 Ref: ΐ6θ Esta comparação sublinha que as taxas controladas atingidas são bem intermédias’ entre as que apresentam as duas l formas conhecidas (figura 5) e são perfeitamente regularizadas durante 0 período de 2k horas. 5 Observar-se-á, em particular, que em menos de uma hora 0 co -precipitado induz uma concentração sanguínea de 95 ng/ml de soro e que a figura 5 não traça a curva correspondente s senão a partir de 1 h 50 (43ng/ml) por razões de percepção do desenho. 10 A análise dos resultados confirma (fig. 6) 0 bom controle da dissolução - absorção do princípio activo a partir da forma de comprimidos. 15 s i 1 i A s l 20 J 25 30 35 -13- 6251^ Ref: 16Θ 26.JUL.1990 62514
Ref: 16o ..
Mod. 71-10000 ex. - 89/07
Quadro III $ de dose entrada no organismo após absorção e passagem _hepática TEMPO (h) P6 DE | 20 mg C0-PRECI-PITADOS : COMPRIMIDO DE 15 mg COMPRIMIDO DE 20 mg COMPRIMIDO DE 25 mg 0,00 - - - - - 0,17 2,5 32 2,4 2,1 5,9 0,33 1,6 J 60 12,6 12,1 15 0,50 4,5 75 26,2 20,3 23,5 0,66 6,6 87 32,7 24,5 26 0,83 7,0 93 35,5 26 28,1 1,00 9,3 96 38,9 31,9 28,3 1,25 11 96 46, b 31,0 30,5 1,50 11,4 97 50,2 33 32,8 2,00 14,0 97 59,0 4l,l 39,2 3,00 16,6 100 68,7 51,0 48,1 4,00 18 100 72,7 61,7 53,7 6,00 19,8 100 74,5 71,1 6l,0 8,00 21,2 100 75,6 74,8 63,8 10,00 22,6 100 77,2 78,5 66,6 12,00 23,8 100 79,2 81,1 68,2 - - - - - - - - - - - - - tm tm mm - - Biodispjo nibili- dade realizada com referência à solução 31 $ 100 8 6$ 92$ 88 $ 35 -14- 10 15
Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20
J 25 30 62514 Ref:160
26JUL15Ç0
Os resultados indicados no Quadro III mostram que a biodisponibilidade de cada forma é total para o co-pre cipitado (lOO $), fraca para o pó de oxodipina pura (31$) e excelente para os comprimidos (86 a 92 $) ao fim de 12 horas.
Estes resultados foram consolidados pelos que se obtiveram com outras di-hidropiridinas e principalmente com a ΝΪFEDIPINA, A figura 7 mostra o comportamento paralelo entre a oxodipina e a Mifedipina. As cinéticas de dissolução, muito rápidas para estas duas di-hidropiridinas (no estado bruto para Nifedipina, muito solúvel na água, e no estado de co-precipitado para a oxodipina) são controladas pela adição de PROSOBEL nas mesmas fórmulas que nos exemplos 2 e 3·
Pode-se concluir que o PROSOBEL, de forma muito inesperada para o perito na matéria, abranda a dissolução em meio aquoso e permite a obtenção de formas farmacêuticas originais e novas, de di-hidropiridinas de biodisponibilidade controlada.
Naturalmente, os exemplos dados não têm por objejc to limitar a invenção, sendo perfeitamente aplicável e eficaz quando a mistura que contem PROSOBEL é apresentada sob a forma de grânulos, cápsulas ou toda a forma oral sólida ou semi-sólida como por exemplo um gel muco--adesivo ou uma pasta ou mesmo uma suspensão. De acordo com a forma considerada ou de acordo com a solubilidade aquosa do princípio activo posto em jogo, a experiência mostrou que a adição de 10 a 70$ de PROSOBEL permitia adaptar a biodisponibilidade do medicamento às taxas plasmáticas desejadas. -15 35

Claims (3)

  1. 26. JUL. 1990 62514 Refs l60 !í h -REIVINDICAÇÕES- 5 1*. - Processo de controle da biodisponibilidade de ura medicamento oral caracterizado por se adicionar aos excipientes inactivos 10 a 70% em peso de proteínas naturais» 10
  2. 25, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por as proteínas naturais serem extraídas do leite. 3-« - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por as proteínas naturais serem PRO-S0BEL» 15 Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 J 25 4», - Processo para a preparação de toma composição farmacêutica de biodisponibilidade controlada caracterizado por se misturar pelo menos, um princípio activo eficaz como inibidor do cálcio dos excipientes usuais e das proteínas naturais. 5-, - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o inibidor do cálcio ser uma di-hidro-piridina, 6^, - Processo de acordo com as reivindicações 4 ou 5» caracterizado por o principio activo ser a oxodi-pina. 7-. - Processo de acordo com as reivindicações 4 ou 5» caracterizado por o principio activo ser a Nife-dipina,
  3. 85. - Processo de acordo com as reivindicações 4 a 7» caracterizado por as proteínas naturais serem ex- -16- * 1 5 10 15 62514 Ref;l60 26JJL1990 :ví/H
    \ Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 J 25 30 traídas do leite. 9*. - Processo de acordo com as reivindicações 4 a 8, caracterizado por as proteínas serem PROSOBEL. 10*. - Processo de acordo com as reivindicações 4,5,6,8 ou 9, caracterizado por se misturar a oxodipina e PR0S0BEL LÔO. 11*. - Processo de acordo com as reivindicações 4, 5» 6,8 ou 9, caracterizado por se misturar a oxodipina e PROSOBEL L85. 12*. - Processo de acordo com as reivindicações 4, 5» 7» 8 ou 9» caracterizado por se misturar a Nife-dipina e PROSOBEL L60. 13§. - Processo de acordo com as reivindicações 4, 5» 7,8, ou 9» caracterizado por se misturar a Nifedi-pina e PROSOBEL L85. 14*. - Processo de acordo com as reivindicações 4 a 13» caracterizado por se introduzir a composição numa gélula constituindo uma dose unitária quotidiana. 15ft· - Processo de acordo com as reivindicações 4 a 13, caracterizado por a composição se encontrar na forma de um comprimido contendo uma dose unitária quotidiana. l6*. - Processo de acordo com a reivindicação 15» caracterizado por o comprimido ser constituído por duas camadas, uma sendo de libertação rápida e a outra de li-bertaçãa lenta. Lisboa, «JUL1W0 Por LABORATOIRES DELAGRANGE
    ^AGENTE OFICÍAL ^ ES~IEIT£ >
    íSSe Industrie) 'XLirlòrle^Arco #· CeaceJf»·, 3,1*·])·· 35
PT94823A 1989-08-07 1990-07-26 Novo processo de controle da biodisponibilidade de um medicamento oral PT94823A (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8910605A FR2650502B1 (fr) 1989-08-07 1989-08-07 Nouvelle forme galenique orale ameliorant la biodisponibilite

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT94823A true PT94823A (pt) 1991-04-18

Family

ID=9384532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT94823A PT94823A (pt) 1989-08-07 1990-07-26 Novo processo de controle da biodisponibilidade de um medicamento oral

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0412877A1 (pt)
JP (1) JPH0377819A (pt)
KR (1) KR910004181A (pt)
CN (1) CN1049455A (pt)
AU (1) AU631235B2 (pt)
CA (1) CA2022447A1 (pt)
CS (1) CS276556B6 (pt)
DD (1) DD297332A5 (pt)
DE (1) DE4023136A1 (pt)
FI (1) FI903885A0 (pt)
FR (1) FR2650502B1 (pt)
GB (1) GB2234898A (pt)
HU (1) HU204997B (pt)
IE (1) IE902629A1 (pt)
IL (1) IL95105A0 (pt)
IN (1) IN170789B (pt)
LU (1) LU87777A1 (pt)
MA (1) MA21923A1 (pt)
NO (1) NO903442L (pt)
NZ (1) NZ234593A (pt)
OA (1) OA09301A (pt)
PE (1) PE491A1 (pt)
PT (1) PT94823A (pt)
TN (1) TNSN90111A1 (pt)
ZA (1) ZA905886B (pt)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0621777B1 (de) * 1992-01-17 1996-09-11 ALFATEC-PHARMA GmbH Wirkstoff-enthaltende festkörper mit einem gerüst aus hydrophilen makromolekülen und verfahren zu ihrer herstellung
DE4221880A1 (de) * 1992-07-03 1994-01-05 Alfatec Pharma Gmbh Feste und flüssige Lösungen von schwer wasserlöslichen Arzneistoffen
KR20030089147A (ko) * 2002-05-16 2003-11-21 슈라펫 주식회사 애완동물용 급수통

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE854414C (de) * 1949-04-26 1952-11-04 Dieter Dr Med Ellenbeck Verfahren zur Herstellung von injizierbaren Loesungen von an sich mehr oder weniger schwer loeslichen Arzneimitteln
GB715874A (en) * 1952-10-03 1954-09-22 Horlicks Ltd A tablet for use in treating peptic ulcers
GB906422A (en) * 1958-05-02 1962-09-19 Wellcome Found Improvements in and relating to prolonged acting pharmaceutical preparations
US3015611A (en) * 1959-08-25 1962-01-02 Nysco Lab Inc Low density whey-bound tablets
GB1063872A (en) * 1962-08-11 1967-03-30 Wellcome Found Improvements in and relating to prolonged acting pharmaceutical compositions
US3594467A (en) * 1968-10-09 1971-07-20 Richardson Merrell Inc Long-lasting troche
US3922379A (en) * 1973-12-17 1975-11-25 Abbott Lab Microencapsulation process
US4107288A (en) * 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
CA1184492A (en) * 1981-01-14 1985-03-26 Masataka Morishita Preparation having excellent absorption property
FR2524312B1 (fr) * 1982-04-01 1985-10-04 Tech Cuir Centre Nouvelles formes de micro-encapsulation de substances medicamenteuses par des couches homogenes de collagene natif
JPS59101423A (ja) * 1982-12-02 1984-06-12 Takada Seiyaku Kk 新規なニフエジピン固形製剤
CA1249968A (en) * 1984-04-05 1989-02-14 Kazuo Kigasawa Ointment base
US4670251A (en) * 1984-05-30 1987-06-02 Igene Biotechnology, Inc. Microcrystalline tableting excipient derived from whey
NZ217844A (en) * 1985-10-11 1989-10-27 Sumitomo Pharma A sustained release pharmaceutical composition containing silicone elastomer and an albumin
IL78017A (en) * 1986-03-03 1989-06-30 Yissum Res Dev Co Sustained release tablets of theophylline
DE3702105A1 (de) * 1987-01-24 1988-08-04 Bayer Ag Parenterale loesung
EP0326618A1 (en) * 1987-03-04 1989-08-09 Nippon Hypox Laboratories Incorporated Medicinal composition containing albumin as carrier and process for its preparation
CA1324083C (en) * 1987-03-09 1993-11-09 Tetsu Miyoshi Pharmaceutical preparations containing non-steroidal anti-inflammatory agents
DK179687D0 (da) * 1987-04-08 1987-04-08 Farma Food As Praeparat
ATE90205T1 (de) * 1987-09-08 1993-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Wasserunloesliche cytokine.

Also Published As

Publication number Publication date
LU87777A1 (fr) 1990-12-11
TNSN90111A1 (fr) 1991-03-05
NO903442L (no) 1991-02-08
KR910004181A (ko) 1991-03-28
OA09301A (fr) 1992-09-15
GB2234898A (en) 1991-02-20
FR2650502B1 (fr) 1994-05-27
FR2650502A1 (fr) 1991-02-08
CN1049455A (zh) 1991-02-27
NO903442D0 (no) 1990-08-06
CS383890A3 (en) 1992-06-17
CA2022447A1 (fr) 1991-02-08
JPH0377819A (ja) 1991-04-03
MA21923A1 (fr) 1991-04-01
IN170789B (pt) 1992-05-23
FI903885A0 (fi) 1990-08-06
HUT55230A (en) 1991-05-28
GB9017144D0 (en) 1990-09-19
ZA905886B (en) 1991-04-24
NZ234593A (en) 1993-04-28
HU904909D0 (en) 1991-01-28
IE902629A1 (en) 1991-02-27
DE4023136A1 (de) 1991-02-14
IL95105A0 (en) 1991-06-10
HU204997B (en) 1992-03-30
DD297332A5 (de) 1992-01-09
AU6023990A (en) 1991-02-07
AU631235B2 (en) 1992-11-19
PE491A1 (es) 1991-01-26
EP0412877A1 (fr) 1991-02-13
CS276556B6 (en) 1992-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2369060T3 (es) Pastilla de nicotina mejorada.
ES2226976T3 (es) Formulaciones galenicas de fenofibrato y su procedimiento de obtencion.
FI96095C (fi) Menetelmä jatkuvavapautteisen lääkevalmisteen valmistamiseksi
JPH0737384B2 (ja) 経口投与用調合剤
JPH0761941B2 (ja) 鎮痛作用を有する沸騰組成物
JPH02500107A (ja) 即効性／強化された鎮痛作用
US5180590A (en) Process for the preparation of anti-inflammatory pharmaceutical agents with an ibuprofen base, with elimination, in solution, of the bitter taste, burning of the throat and intestinal toxicity
NO840770L (no) Vaesketilbredninger av dihydropyridiner, en fremgangsmaate til deres fremstilling, samt deres anvendelse til bekjempelse av sykdommer
UA76417C2 (en) Pharmaceutical composition comprising immediate release phase and sustained release phase of paracetamol
IE61950B1 (en) Spray dried acetaminophen
PT85128B (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo, como ingrediente activo, 4-(1-metil-4-piperidilideno)-4h-benzo-{4,5}ciclohepta{1,2-b}tiofeno--10(9h)-ona
BRPI0609779A2 (pt) composição farmacêutica oral de liberação controlada, e, método de tratamento da deficiência de hormÈnio da tireóide
GB2564444A (en) Liquid pharmaceutical composition of flecainide
Yoovathaworn et al. Influence of caffeine on aspirin pharmacokinetics
EP0521057B1 (en) Pharmaceutical compositions containing ipriflavone, process for the preparation thereof and relative therapeutic use
JPH0141608B2 (pt)
PT94823A (pt) Novo processo de controle da biodisponibilidade de um medicamento oral
JPS63406B2 (pt)
Stolk et al. Serum levels of 8‐methoxypsoralen: difference between two oral methods of administration
PT85880B (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas de accao retardada contendo como substancia veicular uma mistura de celulose microcristalina com hidroxipropil-metilcelulose
US5504105A (en) Pharmaceutical compositions containing ipriflavone, process for the preparation thereof and relative therapeutic use
KR101046789B1 (ko) 안정성이 개선된 암로디핀 속붕해성 정제 및 그의 제조방법
GB2061111A (en) Long acting pharmaceutical composition
ES2197107T3 (es) Composicion farmaceutica que contiene paracetamol y drotaverina.
IL97648A (en) Pharmaceuticals 4-ethyl-2-hydroxyamino-5-nitro-3-casanamide stabilizers and methods for their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
BB1A Laying open of patent application

Effective date: 19901022

FC3A Refusal

Effective date: 19960305