ES2337576T3 - Antagonista decasr. - Google Patents

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Yuko Shinagawa
Teruhiko Inoue
Toshihiro Kiguchi
Taku Ikenogami
Naoki Ogawa
Kenji Fukuda
Takashi Nakagawa
Masanori Shindo
Yuki Soejima
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Abstract

Un compuesto que está representado por la siguiente fórmula (1''''): **(Ver fórmula)** en donde R1'' es un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1-6, R2'' es un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo acilamino C1-7, un grupo haloalquilo C1-6, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo haloalcoxi C1-6, un grupo alquilo C1-6, un grupo hidroxialquilo C1-6, un grupo di(alquil C1-6)amino o un grupo nitro, R4'' es un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-6, R6'' es un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 o un grupo haloalquilo C1-6, o cuando R7'' es adyacente, R6'' y R7'' están unidos para formar -CH=CH-CH=CH- y R7'' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 o un grupo haloalquilo C1-6, una forma ópticamente activa del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una forma ópticamente activa de la sal del mismo.

Description

Antagonista DECaSR.
La presente invención se refiere a un compuesto que tiene una acción antagonista del receptor sensor de calcio (CaSR, en adelante denominado simplemente receptor de calcio), una composición farmacéutica que contiene el compuesto, particularmente un antagonista del receptor de calcio y un agente terapéutico de la osteoporosis.
Los receptores de calcio perciben la concentración de Ca^{2+} extracelular y aumentan el Ca^{2+} intracelular, actuando así para suprimir la producción de la hormona paratiroidea (HPT) que participa en el control del metabolismo del Ca^{2+} y el metabolismo óseo.
La concentración de calcio sérico de un mamífero saludable se mantiene estrictamente a aproximadamente 9-10 mg/100 ml (aprox. 2,5 mM), que se denomina homeostasis de calcio de organismos vivos. Cuando este valor cae a no más de 50%, ocurre la tetania y a la inversa, cuando aumenta en un 50%, se nubla el conocimiento, amenazando en ambos casos la vida. Para mantener la homeostasis de calcio, el duodeno actúa como un órgano que capta Ca^{2+}, los huesos actúan como un órgano de almacenamiento de Ca^{2+}, y el riñón actúa como un órgano excretor de Ca^{2+}. Esta cinética del Ca^{2+} se controla mediante diversas hormonas denominadas generalmente "hormona de control de calcio". Una hormona representativa incluye vitamina D activa [1_{\alpha}, 25 (OH)_{2}D_{3}], HPT, calcitonina y proteína relacionada con la hormona paratiroidea (Proteína relacionada con la HPT).
Los huesos juegan un papel importante no solamente como un marco de soporte y órgano motor del cuerpo, sino también como un órgano de almacenamiento de Ca^{2+}, que es su componente constitutivo. Para desempeñar dichas funciones, los tejidos óseos repiten su formación (osteogénesis) y su absorción (resorción ósea) a lo largo de toda la vida. Para la osteogénesis, el osteoblasto derivado de célula mesenquimal juega un papel importante, y para resorción ósea, juega un papel importante el osteoclasto derivado de célula hematopoyética. El mecanismo de osteogénesis incluye la formación osteoide mediante matriz orgánica ósea (proteínas de matriz ósea tal como colágeno tipo I y similares) producida mediante osteoblasto presente sobre la superficie de la osteogénesis y la posterior calcificación. Por otro lado, el mecanismo de resorción ósea incluye la adhesión de osteoclasto a la superficie ósea, absorción intracelular de Ca^{2+} por medio de secreción ácida de proteasa y transporte de iones, y excreción de Ca^{2+} absorbido al lado de la médula ósea, liberando así Ca^{2+} en la sangre. La parte deficiente del hueso absorbida por el osteoclasto se repara mediante osteogénesis por medio del osteoblasto. Esta serie de fenómenos se denomina remodelamiento óseo y, mediante la remodelación, los huesos viejos son reemplazados por huesos nuevos, manteniendo así la resistencia de todo el hueso mientras se mantiene la homeostasis del calcio.
La HPT es una hormona que juega un papel clave en mantener la homeostasis del calcio. Cuando disminuye la concentración de Ca^{2+} en sangre, inmediatamente se promueve la secreción de la HPT de la glándula paratiroides, que, en los huesos, actúa sobre el osteoblasto (activación del osteoclasto por parte del osteoblasto, producción de enzima de descomposición de matriz orgánica ósea y similares) para promover la resorción ósea osteoclástica, por la cual se transfiere Ca^{2+} desde el hueso hacia la sangre. En el riñón, la HPT promueve la resorción de Ca^{2+} en el túbulo contorneado distal y activa 25 (OH) vitamina D_{3} en el túbulo proximal, promoviendo así la producción de la vitamina D_{3} activa [1_{\alpha}, 25 (OH)_{2}D_{3}] que tiene la función de promover la resorción de Ca^{2+} desde el intestino. También suprime la resorción de fósforo. Como se mencionó anteriormente, la HPT directa o indirectamente aumenta la concentración de Ca^{2+} en sangre.
Cuando la concentración de Ca^{2+} en sangre aumenta, el receptor de calcio lo percibe y suprime inmediatamente la secreción de la HPT desde la glándula paratiroides para disminuir la cantidad de Ca^{2+} que debe proporcionarse a la sangre [Brown, E.M., Homeostatic mechanisms regulating extracellular and intracellular calcium metabolism in the parathyroids, p.19, (1994), Raven press, Nueva York]. La secreción de la HPT también es suprimida por la vitamina D activa [1_{\alpha}, 25 (OH)_{2}D_{3}].
Dado que la HPT es una hormona que asume un papel importante en el control del metabolismo de Ca^{2+} y el metabolismo óseo, se han hecho intentos por aplicar la HPT al tratamiento de la osteoporosis. En 1982, Tam et al. encontraron que la administración sostenida de HPT bovina (1-84) a ratas enucleadas de la glándula tiroides/paratiroides resultó en la promoción tanto de osteogénesis como de resorción ósea de hueso esponjoso femoral, conduciendo a una disminución en la masa ósea neta, pero la administración subcutánea a intervalos de la misma no resulta en la promoción de resorción ósea, sino en la promoción de osteogénesis solamente, conduciendo a un aumento de la masa ósea [Endocrinology, 110, 506-512 (1982)]. Más aun, Uzawa et al. compararon las acciones de la administración sostenida y a intervalos de la HPT con respecto al hueso largo epifisario y los huesos esponjosos metafisarios de rata joven. Como resultado, aclararon que la administración sostenida de la HPT resulta en un aumento importante de la masa ósea en hueso esponjoso metrafisario altamente susceptible al efecto de osificación endocondral, aunque asociado con hallazgos anormales tales como hiperplasia de cartílago de placa epifisaria, osteítis fibrosa y similares, y en una marcada promoción de la resorción ósea y disminución de la masa ósea acompañada por rarefacción de hueso cortical, en hueso esponjoso epifisario, donde el efecto es reducido [Bone, 16, 477-484 (1995)]. Adicionalmente, se ha informado que la administración a intervalos de la HPT resulta en aumentos considerables en masa ósea y trabécula ósea, tanto en huesos esponjosos epifisarios como metafisarios, sin aumento en osteoclasto ni disminución de hueso
cortical.
Además, Scutt et al. han informado que, en osteoblasto derivado de bóveda craneana, un tratamiento de corto plazo (10-20 min) con HPT promueve el crecimiento celular en comparación con un tratamiento de largo plazo (18 hrs) [Calcif. Tissue Int., 55, 208-215 (1994)]. Esto sugiere que algunas de las acciones de la HPT sobre el osteoblasto son temporales y que la expresión de la acción por tratamiento durante un tiempo extremadamente corto está relacionada con el hecho de que la administración sostenida y la administración a intervalos de la HPT in vivo muestra diferentes acciones sobre los tejidos óseos.
Ishizuya et al. también aclararon, a través de la investigación de la acción de la HPT sobre diferenciación de osteoblasto utilizando un sistema experimental in vitro, que la acción de la HPT varía dependiendo del tiempo de tratamiento. Han informado que la acción sostenida de la HPT sobre osteoblasto derivado de bóveda craneana de rata resultó en una fuerte inhibición de la diferenciación de osteoblasto y la inhibición casi completa de osteogénesis in vitro, pero la repetición de la acción de la HPT durante las primeras 6 hrs de 48 hrs como un ciclo resultó en una promoción considerable de la diferenciación de osteoblasto y la promoción de osteogénesis in vitro.
Se considera que la HPT no solamente evita la disminución de la masa ósea del modelo de osteoporosis, sino que también tiene un efecto de recuperación de la masa ósea aun en un animal que sufre de una disminución marcada de masa ósea. Wronski et al. administraron a intervalos HPT humana (1-34) a ratas SD de 90 días de edad 4 semanas post-ovariectomía y mostraron una disminución obvia en hueso esponjoso durante 15 semanas desde 4 semanas post-ovariectomía. Como resultado, se observó una promoción de osteogénesis e inhibición de resorción ósea durante el período de la semana 5 a la semana 10 después del comienzo de la administración, mostrando un aumento de la masa ósea de aproximadamente dos veces del grupo de operación simulada [Endocrinology, 132, 823-831 (1993)]. También han informado que, en este experimento, el estrógeno y bisfosfonato evitaron una disminución en la masa ósea causada por ovariectomía pero no se mostró un aumento en masa ósea, a diferencia de la HPT. Analizaron en detalle el hueso cortical de este sistema experimental y encontraron imágenes que muestran osteogénesis promovida y aumento de masa ósea sobre el lado perióstico y endóstico por la administración a intervalos de la HPT humana (1-34), en base a lo cual han aclarado que el aumento en hueso esponjoso debido a HPT no acompañó la disminución de hueso cortical [Bone, 15, 51-58 (1994)].
Más aun, Mosekilde et al. han informado que la administración a intervalos de la HPT humana (1-34) o la HPT humana (1-84) no solamente causa un aumento de la masa ósea, sino también un aumento dependiente de la dosis en resistencia a la compresión y resistencia a la flexión en huesos, que son índices de sustancia ósea, de hueso esponjoso [Endocrinology, 129, 421-428 (1991)] y hueso cortical [J. Bone Miner. Res., 8, 1097-1101 (1993)] de hueso vertebral de rata. Como se indicó anteriormente, dado que la HPT muestra una acción de aumento de masa ósea obvia en animales experimentales, están en curso diversas investigaciones en cuanto a las condiciones restrictivas esperadas en aplicaciones clínicas reales. Mizoguchi estudió si se observaba un efecto farmacológico con la administración a intervalos de la HPT, aun cuando ha aumentado considerablemente la HPT en sangre, considerada como uno de los factores responsables de la osteoporosis, y concluyó que la masa ósea aumentó como siempre [Journal of Japanese Society of Bone Morphometry, vol. 5, pp. 33-39 (1995)]. Takao et al. han estudiado la frecuencia de la administración de la HPT e informaron que la administración de una vez a la semana durante 12 semanas a ratas saludables apenas promovió la resorción ósea pero aumentó la masa ósea dependiente de la dosis [Japanese Journal of Bone Metabolism, vol. 12 (Suppl.), p. S343 (1994)], sugiriendo la posible efectividad de una administración de baja frecuencia clínicamente útil. Los logros anteriores sugieren la posibilidad de la HPT de fabricar un fármaco terapéutico potente y prometedor para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica u osteoporosis post ovariectomía, que aumenta la masa ósea y disminuye el índice de fractura de huesos.
Estos resultados indican claramente que la administración a intervalos de la HPT permitiría el tratamiento de la osteoporosis. Por otro lado, un problema que presenta la HPT es que requiere inyección como vía de administración, lo que es doloroso para muchos pacientes. Sin embargo, se espera que un agente farmacéutico que se administra oralmente y que puede aumentar a intervalos la concentración de la HPT en sangre se convierta en un fármaco terapéutico de la osteoporosis, lo cual se basa en un nuevo mecanismo de acción diferente del de la HPT mencionada anteriormente y calcitonina convencional.
El receptor de calcio es un receptor acoplado a proteínas G, que se clona como una molécula esencial para controlar la secreción de la HPT y que penetra la membrana celular 7 veces. El receptor de calcio humano consiste en 1078 aminoácidos y muestra un 93% de homología de aminoácidos con el receptor de calcio bovino. El receptor de calcio humano consiste en una gran región extracelular en el extremo N terminal que consiste en 612 aminoácidos, una región de penetración de la membrana celular que consiste en 250 aminoácidos y una región intracelular en el extremo C terminal que consiste en 216 aminoácidos.
La expresión del receptor de calcio se ha encontrado en glándula paratiroides, riñón, célula C de tiroides, cerebro y similares, así como también en huesos (células de médula ósea).
Cuando se une con un ligando tal como Ca^{2+} y similares, el receptor de calcio activa la fosfolipasa C en conjunto con la proteína G, provoca la producción de inositol trifosfato y un aumento de la concentración de Ca^{2+} intracelular y, como resultado, suprime la secreción de la HPT [Nature, 366, 575-580 (1993)].
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Como se mencionó anteriormente, un agente farmacéutico que inhibe la activación del receptor de calcio, o un agente farmacéutico que antagoniza el receptor de calcio, elimina la supresión de la secreción de la HPT en células de glándula paratiroides y promueve la secreción de la HPT. Se considera que, si la acción antagonista puede aumentar la concentración de la HPT en sangre ininterrumpidamente y a intervalos, se espera que su antagonista muestre el mismo efecto que el que proporciona la administración a intervalos de la HPT, y se puede proporcionar un agente farmacéutico extremadamente efectivo para el tratamiento de la osteoporosis.
Por el contrario, el citocromo (citocromo P450, en adelante P450) es una proteína que tiene un peso molecular de aproximadamente 50.000, contiene protohemo y sus funciones típicas varían en una amplia gama. Por ejemplo, tiene una función de una enzima que cataliza diversas reacciones en el metabolismo del fármaco. La CYP2D6, que pertenece a la familia de P450 (CYP), es una enzima importante para el metabolismo de fármacos en el ser humano y participa en el metabolismo de muchos compuestos. Cuando se administra un fármaco que inhibe la función metabólica de CYP2D6, el fármaco se acumula en el cuerpo y puede ejercer una fuerte influencia. Por lo tanto, un compuesto que tiene una acción inhibitoria débil sobre la función metabólica de CYP2D6 se desea como
fármaco.
Hasta ahora, se han descrito varios compuestos útiles como antagonistas de CaSR.
Específicamente se menciona, por ejemplo, un compuesto representado por la siguiente fórmula
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1 
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en donde A es arilo, etc., D es C o N, X_{1} y X_{5} son cada uno hidrógeno, ciano, etc. y X_{2}, X_{3} y X_{4} son cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, etc. (WO 02/38106).
Adicionalmente, se menciona un compuesto representado por la siguiente fórmula
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2 
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en donde A es arilo, etc., D es C o N, X_{2} y X_{5} son cada uno hidrógeno, ciano, etc., X_{2} es hidrógeno, etc. y X_{3} y X_{4} son cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-4}, etc. (WO 02/34204).
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Más aun, se menciona un compuesto representado por la siguiente fórmula
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3 
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en donde A es C o N, D es C o N, X es ciano, nitro, etc., Y es cloro, flúor, etc. y Ar es fenilo, naftilo, etc. (WO 02/07673).
Adicionalmente, se describe un compuesto representado por la siguiente fórmula
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4 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X es ciano, nitro, etc., Y es cloro, flúor, etc. y Ar es fenilo, naftilo, etc. (JP 2002-536330-T, WO 00/45816, EP 1148876-A, US 6417215), y
un compuesto representado por la siguiente fórmula
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5 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y X_{5} son cada uno H, halógeno y similares e Y_{1} es un enlace covalente, o un alquileno sustituido o no sustituido, etc., Y_{2} es un metileno sustituido o no sustituido, Y_{3} es un enlace covalente, O, etc., R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente metilo, etilo, etc., R_{5} es arilo, arilo fusionado, etc., R_{7} es H, OH, etc., R_{8} es H, alquilo C_{1-4}, etc., A y B son independientemente un enlace, CH_{2}, etc., G es un enlace covalente, CHR_{6} (R_{6} es H, etc.), etc. (JP 2002-510671-T, WO 99/51569, EP 1070048-A, DS 6395919).
Como un antagonista de CaSR, se describe un compuesto representado por la siguiente fórmula
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6 
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en donde X tiene la siguiente fórmula
7
en donde X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son cada uno independientemente CN, NO_{2}, etc., entonces W es R_{1}, SO_{2}R_{1}, etc., R_{2} es H, alquilo C_{1-4}, etc. y similares,
Y_{1} es un enlace covalente, o un alquileno sustituido o no sustituido, etc., Y_{2} es un metileno sustituido o no sustituido, Y_{3} es un enlace covalente, O, etc., R_{3} y R_{4} son independientemente metilo, etilo, etc., R_{5} es heteroarilo, heteroarilo fusionado, etc., R_{7} es H, OH, etc., R_{8} es H, alquilo C_{1-4}, etc., A y B son cada uno independientemente un enlace, CH_{2}, etc. y G es un enlace covalente, CHR_{6} (R_{6} es H, etc.), etc. (JP 2002-510636-T, WO 99/51241, EP 1069901-A, US 2002052509-A).
Como un antagonista de CaSR, se describe un compuesto representado por la siguiente fórmula
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8 
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en donde Y_{1} es un enlace covalente, alquileno, etc. Y_{2} es un metileno sustituido o no sustituido, alquilo C_{1-4}, etc., Z es un enlace covalente, O, etc., R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente metilo, etilo, etc., R_{5} es fenilo, naftilo, etc., G es un enlace covalente o C-R_{6} en donde R_{6} es H, OH, etc., R_{7} es H, OH, etc., R_{8} es H, alquilo C_{1-4}, etc., el resto A-B es CH_{2}CH_{2}, un enlace covalente, etc. y X es la siguiente fórmula
9
en donde W es R_{1}, SO_{2}R_{1} en donde R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, etc. y similares, X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son cada uno independientemente CN, NO_{2}, etc., R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, etc. y similares (JP 2001-523223-T, WO 98/45255, EP 973730-A, US 6294531), un compuesto representado por la siguiente fórmula
10
en donde R_{1} es arilo, etc., R_{2} es grupo hidroxilo, etc., R_{3} y R_{4} son cada uno alquilo inferior, etc., R_{5} es naftilo sustituido, fenilo sustituido, etc. Y_{1} es alquileno, etc. Y_{2} es alquileno, Y_{3} es alquileno y Z es oxígeno, etc. (JP 2001-501584-T, WO 97/37967, EP 901459-A, US 6022894),
un compuesto representado por la siguiente fórmula
11
en donde X es nitro, etc., Y es hidrógeno, etc., Q es alquilo C_{1-4}, etc., Ar es fenilo, naftilo, etc., m es 0-2 y n es 1-3 (JP 2002-522499-T, WO 00/09132, EP 1112073-A) y
un compuesto representado por la siguiente fórmula
12
en donde X es ciano, etc. Y es cloro, etc., Q es hidrógeno, etc., W es oxígeno, etc., D es hidrógeno, etc. y n es 2-4 (JP 2002-522532-T, WO 00/09491, EP 1104411-A).
Maxine Gowen et al. administraron oralmente un compuesto que tenía una acción antagonista de CaSR, denominado NPS-2143,
13
a ratas OVX y midieron la concentración en sangre y la densidad ósea del mismo, evaluando así el efecto de NPS-2143 sobre la osteogénesis e informaron los resultados de los mismos (The Journal of Clinical Investigation, vol. 105, pp. 1595-1604 (2000)).
De acuerdo con el informe, el NPS-2143 promueve considerablemente la liberación de la HPT, pero no mostró ningún efecto directo sobre osteoblastos y osteoclastos in vitro y estaba libre de disminución o aumento óseo. Una de las razones expuestas es una vida media muy larga del NPS-2143 en sangre. Es decir, cuando se administró la HPT de rata (1-34) a ratas OVX en una dosis de 5 \mug/kg, la concentración de la HPT en sangre alcanzó el pico de aproximadamente 175 pg/ml en 30 minutos y volvió al nivel original en 2 horas, pero cuando se administró NPS-2143 en una dosis de 100 \mumol/kg, la concentración de la HPT en sangre alcanzó aproximadamente 115 pg/ml en 30 minutos, continuó aumentando y mostró aproximadamente 140 pg/ml aun 4 horas más tarde (The Journal of Clinical Investigation, vol. 105, p,1595-1604 (2000), especialmente p. 1598, Fig. 3).
En ese momento, la concentración en sangre del NPS-2143 se mantuvo a un nivel no menor que 100 ng/ml, aun 8 horas después de la administración. Fue 24 horas más tarde cuando la concentración pasó a ser 10 ng/ml o por debajo del nivel no detectable.
La referencia anteriormente mencionada de Maxine Gowen et al. muestra que un antagonista del receptor de calcio que tiene una vida media en sangre demasiado larga proporciona resultados como en la administración continua de la HPT, donde no puede esperarse un aumento en masa ósea. De esta forma, la mayoría de los antagonistas del receptor de calcio convencionales continuamente aumentan la concentración de la HPT en sangre y no se puede esperar que proporcionen suficiente acción promotora de la osteogénesis. Del antagonista del receptor de calcio convencional se revela un compuesto que está representado por la siguiente fórmula (I)
14
en donde R^{1} es grupo arilo opcionalmente sustituido, etc., R^{2} es grupo alquilo C_{1-6}, grupo cicloalquilo C_{3-7}, etc., R^{3} es grupo hidroxilo, etc., R^{4} es átomo de hidrógeno, etc., R^{5} y R^{6} son grupo alquilo C_{1-6}, etc., R^{7} es un grupo arilo opcionalmente sustituido, etc., X^{1} es un enlace simple, alquileno C_{1-6}, etc., X^{2} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, X^{3} es un enlace simple o alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituido y X^{4} y X^{5} están unidos para formar un enlace simple, metileno, etc., que tiene una acción antagonista del receptor de calcio superior, que se puede administrar oralmente y a intervalos y que puede aumentar la concentración de la HPT en sangre ininterrumpidamente y a intervalos, (WO02/14259). Mediante comparación de las actividades de un compuesto dentro del alcance revelado en esta publicación y el compuesto de la presente invención, sorprendentemente se encontró que el compuesto de la presente invención tiene una actividad mayor y que es un compuesto que tiene una acción inhibitoria inferior sobre la enzima metabólica CYP2D6.
Sin embargo, no hay muchos informes acerca de dicho compuesto efectivo y se desean estudios adicionales.
La presente invención busca proporcionar un compuesto que tenga una acción antagonista del receptor de calcio superior, que se pueda administrar oralmente y a intervalos y que pueda aumentar la concentración de la HPT en sangre ininterrumpidamente y a intervalos. La presente invención también busca proporcionar una composición farmacéutica que permita la administración oral, que comprenda este compuesto y que sea efectiva como fármaco terapéutico para una enfermedad que acompaña la homeostasis de calcio anormal, tal como osteoporosis, hipoparatiroidismo, osteosarcoma, periodontitis, fractura de hueso, osteoartrisis, artritis reumatoide crónica, enfermedad de Paget, síndrome de hipercalcemia humoral, hipocalcemia dominante autosomal, particularmente un fármaco terapéutico para la osteoporosis.
Se ha informado recientemente que un aumento de la concentración de calcio en sangre causa un aumento de dopamina en el cerebro, mejorando así una condición de la enfermedad de Parkinson y la demencia. También se espera que el compuesto de la presente invención sea un fármaco terapéutico para la enfermedad de Parkinson y la demencia debido al aumento de la concentración de la HPT en sangre y, por lo tanto, al aumento de la concentración de calcio en sangre.
Para resolver los problemas anteriores, los presentes inventores han llevado a cabo estudios intensivos y, como resultado, encontraron que un compuesto representado por la siguiente fórmula (1'') tiene una acción antagonista del receptor de calcio superior y puede administrarse oralmente y a intervalos, lo cual resultó en la consumación de la presente invención. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (1'') puede aumentar sorprendentemente la concentración de la HPT en sangre ininterrumpidamente y a intervalos y se espera que pueda ser utilizado como un fármaco terapéutico superior para la osteoporosis.
Como resulta claro a partir los siguientes ejemplos experimentales, el compuesto de la presente invención es superior en su acción antagonista del receptor de calcio, y también tiene una acción secretagoga de la HPT transicional. Por lo tanto, mediante la administración del compuesto de la presente invención, se puede lograr un efecto similar al de la administración a intervalos de la HPT, que se considera extremadamente efectivo para el tratamiento de la osteoporosis. Adicionalmente, como se muestra en los ejemplos experimentales a continuación, el compuesto de la presente invención muestra una acción inhibitoria débil sobre la función metabólica de P450, especialmente CYP2DS, lo cual es deseable como un producto farmacéutico. La acción de secreción de la HPT de la presente invención se mostró aun en dosis bajas en comparación con un compuesto que ya se conocía. Al compuesto de la presente invención se le mejoró una propiedad de absorción y solubilidad. También es claro que el compuesto de la presente invención tiene un efecto colateral más débil.
La presente invención se refiere a un compuesto representado por la siguiente fórmula (1''), un antagonista del receptor de calcio y un fármaco terapéutico para la osteoporosis, que comprende este compuesto como ingrediente activo. Más particularmente, la presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
15
en donde
R^{1'} es un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C_{1-6},
R^{2'} es un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo acilamino C_{1-7}, un grupo haloalquilo C_{1-6}, un grupo alcoxicarbonilo C_{1-6}, un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo haloalcoxi C_{1-6}, un grupo alquilo C_{1-6,} un grupo hidroxialquilo C_{1-6}, un grupo di(alquil C_{1-6})amino o un grupo nitro,
R^{4'} es un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo cicloalquilo C_{3-6},
R^{6'} es un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alcoxi C_{1-6} o un grupo haloalquilo C_{1-6}, o cuando R^{7'} es adyacente, R^{6'} y R^{7'} están unidos para formar -CH=CH-CH=CH- y
R^{7'} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alcoxi C_{1-6} o un grupo haloalquilo C_{1-6}, una forma ópticamente activa del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una forma ópticamente activa de la sal del mismo.
En una realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula (1'''), una forma ópticamente activa del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una forma ópticamente activa de la sal del mismo:
16
en donde
R^{2''} es un grupo alquilo C_{1-6},
R^{4''} es un grupo metilo o un grupo ciclopropilo,
R^{6''} es un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1-6} y
R^{7''} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi C_{1-6} o un grupo haloalquilo C_{1-6}.
En una realización particularmente preferida, la presente invención proporciona un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-cloro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[(1-(4-cloro-3-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(2-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-etil-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil}-3-metilbifenil-4-
carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-5-carboxílico,
ácido 2'-[(ciclopropil)[(2R)-3-[[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]metil]-3-
metilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[(ciclopropil)[(2R)-3-[[1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]metil]-3-
metilbifenil-4-carboxílico,
ácido 3-metil-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,4-dimetilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]bifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-3-metoxifenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-etilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,
ácido 3-etil-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]bifenil-4-
carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-isopropilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-propilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-isobutilbifenil-4-carboxílico,
ácido 3-etil-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]bifenil-4-
carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-isopropilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-(1-metilpropil)bifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-clorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,4-diclorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-metoxi-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etilo]-3-metilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,5-diclorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino)-2-hidroxipropoxi]etil]-3-t-butilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-t-butilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-t-butilbifenil-4-carboxílico y
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-trifluorometil-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,
una forma ópticamente activa del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una forma ópticamente activa de la sal del mismo.
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En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-cloro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico y
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,
o una forma ópticamente activa del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una forma ópticamente activa de la sal del mismo.
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Los términos utilizados en la presente memoria descriptiva se definen a continuación.
El "átomo de halógeno" es átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo, que es preferiblemente átomo de flúor o átomo de cloro, particularmente preferiblemente átomo de cloro.
El "grupo alquilo C_{1-6}" es un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada que tiene 1 a 6, preferiblemente 1 a 4, átomos de carbono, por ejemplo grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo terc-butilo, grupo pentilo, grupo isopentilo, grupo terc-pentilo o grupo hexilo con preferencia dada al grupo alquilo C_{1-4} que se selecciona de grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo y grupo terc-butilo.
El "grupo haloalquilo C_{1-6}" es el "grupo alquilo C_{1-6}" mencionado anteriormente sustituido por uno o más átomos de halógeno de grupos haloalquilo, en donde la posición de sustitución no presenta limitaciones particularmente mientras sea químicamente aceptable. Ejemplos de "grupo haloalquilo C_{1-6}" incluyen grupo fluorometilo, grupo difluorometilo, grupo trifluorometilo, grupo clorometilo, grupo diclorometilo, grupo triclorometilo, grupo bromometilo, grupo dibromometilo, grupo tribromometilo, grupo yodometilo, grupo diyodometilo, grupo triyodometilo, grupo 2-fluoroetilo, grupo 2,2-difluoroetilo, grupo 2,2,2-trifluoroetilo, grupo 2-cloroetilo, grupo 2,2-dicloroetilo, grupo 2,2,2-tricloroetilo, grupo 2-bromometilo, grupo 2,2-dibromometilo, grupo 2,2,2-tribromometilo, grupo 3-cloropropilo o grupo 4-clorobutilo, preferiblemente un grupo haloalquilo C_{1-2} tal como grupo trifluorometilo y grupo 2,2,2-tricloroetilo, particularmente preferiblemente grupo trifluorometilo.
El "grupo hidroxialquilo C_{1-6}" es un grupo hidroxialquilo en donde el "grupo alquilo C_{1-6}" mencionado anteriormente se sustituye por un grupo hidroxilo, en donde la posición de sustitución no presenta limitaciones particularmente mientras sea químicamente aceptable. Ejemplos de "grupo hidroxialquilo C_{1-6}" incluyen grupo hidroximetilo, grupo 1-hidroxietilo, grupo 2-hidroxietilo, grupo 1-hidroxipropilo, grupo 2-hidroxipropilo, grupo 3-hidroxipropilo, grupo 2-hidroxi-1-metiletilo, grupo 1-hidroxibutilo, grupo 2-hidroxibutilo, grupo 3-hidroxibutilo, grupo 4-hidroxibutilo, grupo 3-hidroxi-2-metilpropilo, grupo 2-hidroxi-1,1-dimetiletilo, grupo 5-hidroxipentilo o grupo 6-hidroxihexilo, preferiblemente un grupo hidroxialquilo C_{1-4} que se selecciona de grupo hidroximetilo, grupo 2-hidroxietilo, grupo 3-hidroxipropilo y grupo 4-hidroxibutilo.
El "grupo alcoxi C_{1-6}" es un grupo alcoxi de cadena recta o cadena ramificada que tiene 1 a 6, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo isopropoxi, grupo butoxi, grupo terc-butoxi, grupo pentiloxi, grupo terc-pentiloxi o grupo hexiloxi, preferiblemente un grupo alcoxi C_{1-6} que se selecciona de grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo isopropoxi, grupo butoxi y grupo terc-butoxi.
El "grupo haloalcoxi C_{1-6}" es un grupo haloalcoxi en donde el grupo alcoxi C_{1-6} está sustituido por uno o más átomos de halógeno. La posición de sustitución no presenta limitaciones particularmente mientras sea químicamente aceptable. El "grupo haloalcoxi C_{1-6}" es, por ejemplo, grupo fluorometoxi, grupo difluorometoxi, grupo trifluorometoxi, grupo clorometoxi, grupo diclorometoxi, grupo triclorometoxi, grupo bromometoxi, grupo dibromometoxi, grupo tribromometoxi, grupo yodometoxi, grupo diyodometoxi, grupo triyodometoxi, grupo 2-fluoroetoxi, grupo 2,2-difluoroetoxi, grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, grupo 2-cloroetoxi, grupo 2,2-dicloroetoxi, grupo 2,2,2-tricloroetoxi, grupo 2-bromoetoxi, grupo 2,2-dibromoetoxi, grupo 2,2,2-tribromoetoxi, grupo 3-cloropropoxi o grupo 4-clorobutoxi, preferiblemente un grupo haloalcoxi C_{1-2} tal como grupo trifluorometoxi y grupo 2,2,2-tricloroetoxi, particularmente preferiblemente un grupo trifluorometoxi.
El "grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}" es un grupo alcoxialquilo en donde el "grupo alquilo C_{1-6}" mencionado anteriormente está sustituido por el "grupo alcoxi C_{1-6}" mencionado anteriormente. La posición de sustitución no presenta limitaciones particularmente mientras sea químicamente aceptable. Ejemplos de "grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}" incluyen grupo metoximetilo, grupo etoximetilo, grupo propoximetilo, grupo butoximetilo, grupo pentiloximetilo, grupo hexiloximetilo, grupo 1-metoxietilo, grupo 1-etoxietilo, grupo 2-metoxietilo, grupo 2-etoxietilo, grupo 1-metoxipropilo, grupo 1-etoxipropilo, grupo 2-metoxipropilo, grupo 2-etoxipropilo, grupo 3-metoxipropilo, grupo 3-etoxipropilo, grupo 2-metoxi-1-metiletilo, grupo 1-metoxibutilo, grupo 1-etoxibutilo, grupo 2-metoxibutilo, grupo 2-etoxibutilo, grupo 3-metoxibutilo, grupo 3-etoxibutilo, grupo 4-metoxibutilo, grupo 4-etoxibutilo, grupo 3-metoxi-2-metilpropilo, grupo 2-metoxi-1, grupo 1-dimetiletilo, grupo 2-etoxi-1, grupo 1-dimetiletilo, grupo 5-metoxipentilo o grupo 6-metoxihexilo, preferiblemente un grupo alcoxi C_{1-4} alquilo C_{1-4} que se selecciona de grupo metoximetilo, grupo etoximetilo, grupo propoximetilo, grupo butoximetilo, grupo 2-metoxietilo, grupo 3-metoxipropilo y grupo 4-metoxi-
butilo.
El "grupo alcoxicarbonilo C_{1-6}" es un grupo alcoxicarbonilo en donde el resto alcoxi C_{1-6} es el "grupo alcoxi C_{1-6}" mencionado anteriormente, por ejemplo grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo propoxicarbonilo, grupo isopropoxicarbonilo, grupo butoxicarbonilo, grupo isobutoxicarbonilo, grupo terc-butoxicarbonilo, grupo pentiloxicarbonilo o grupo hexiloxicarbonilo, preferiblemente un grupo alcoxicarbonilo que se selecciona de grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo propoxicarbonilo, grupo isopropoxicarbonilo, grupo butoxicarbonilo y grupo terc-butoxicarbonilo.
El "grupo alquilamino C_{1-6}" es un grupo alquilamino en donde el "grupo alquilo C_{1-6}" está sustituido por un grupo amino, por ejemplo grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo butilamino, grupo isobutilamino, grupo terc-butilamino, grupo pentilamino, grupo isopentilamino, grupo terc-pentilamino o grupo hexilamino, preferiblemente un grupo alquilamino C_{1-4} que se selecciona de grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo butilamino, grupo isobutilamino y grupo terc-butilamino.
El "grupo di(alquil C_{1-6})amino" es un grupo dialquilamino en donde el grupo amino está di-sustituido por el "grupo alquilo C_{1-6}" mencionado anteriormente y el tipo de grupo alquilo puede ser diferente. Por ejemplo, grupo dimetilamino, grupo etilmetilamino, grupo dietilamino, grupo metilpropilamino, grupo etilpropilamino, grupo dipropilamino, grupo diisopropilamino, grupo dibutilamino, grupo diisobutilamino, grupo di-terc-butilamino, grupo dipentilamino, grupo diisopentilamino, grupo di-terc-pentilamino o grupo dihexilamino puede estar mencionado, preferiblemente un grupo di alquilamino C_{1-4} que se selecciona de grupo dimetilamino, grupo dietilamino, grupo dipropilamino, grupo diisopropilamino, grupo dibutilamino, grupo diisobutilamino y grupo di-terc-butilamino.
El "grupo di(alquil C_{1-6})aminocarbonilo" es un grupo dialquilaminocarbonilo, en donde el grupo aminocarbonilo está di-sustituido por el "grupo alquilo C_{1-6}" mencionado anteriormente y el tipo del grupo alquilo puede ser diferente. Por ejemplo, grupo dimetilaminocarbonilo, grupo etilmetilaminocarbonilo, grupo dietilaminocarbonilo, grupo metilpropilaminocarbonilo, grupo etiIpropilaminocarbonilo, grupo dipropilaminocarbonilo, grupo diisopropilaminocarbonilo, grupo dibutilaminocarbonilo, grupo diisobutilaminocarbonilo, grupo di-terc-butilaminocarbonilo, grupo dipentilaminocarbonilo, grupo diisopentilaminocarbonilo, grupo di-terc-pentilaminocarbonilo o grupo dihexilaminocarbonilo puede estar mencionado, preferiblemente un grupo di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo que se selecciona de grupo dimetilaminocarbonilo, grupo dietilaminocarbonilo, grupo dipropilaminocarbonilo, grupo diisopropilaminocarbonilo, grupo dibutilaminocarbonilo, grupo diisobutilaminocarbonilo y grupo di-terc-butilaminocarbonilo.
El "grupo acilo C_{1-7}" es un grupo alcanoilo, grupo alquenoilo o grupo aroilo que tiene 1 a 7 átomos de carbono, tal como un grupo formilo, grupo acetilo, grupo propionilo, grupo butirilo, grupo pivaloilo, grupo etenoilo, grupo propenoilo, grupo butenoilo o grupo benzoilo, preferiblemente un grupo formilo, grupo acetilo, grupo pivaloilo o grupo benzoilo. El grupo acilo puede estar sustituido por un grupo carboxilo, por ejemplo un grupo carboxiacetilo, grupo 3-carboxipropionilo y grupo 4-carboxibutirilo.
El "grupo acilamino C_{1-7}" es un grupo acilamino en donde el número de carbonos del resto acilo preferiblemente es 1 a 7, más preferiblemente 2 a 5, en donde el resto acilo es de cadena (cadena recta y cadena ramificada) o cíclico. Pueden mencionarse como la porción acilo, por ejemplo, aquellos ejemplificados para el "grupo acilo C_{1-7}" mencionado anteriormente. Ejemplos de grupo acilamino incluyen grupo alcanoilamino tal como grupo formilamino, grupo acetilamino, grupo propionilamino, grupo butirilamino o grupo pivaloilamino; y grupo aroilamino tal como grupo benzoilamino, preferiblemente grupo formilamino, grupo acetilamino, grupo pivaloilamino o grupo benzoilamino.
El "grupo cicloalquilo C_{3-6}" es un grupo alquilo cíclico que tiene 3 a 6 átomos de carbono, tal como grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo o grupo cicloheptilo, preferiblemente un grupo cicloalquilo C_{3-5} tal como grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo o grupo ciclopentilo, más preferiblemente grupo ciclopropilo o grupo ciclobutilo, particularmente preferiblemente grupo ciclopropilo.
El "grupo alquenilo C_{2-6}" es un grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono, tal como grupo vinilo, grupo 1-propenilo, grupo 2-metil-1-propenilo, grupo alilo, grupo 1-butenilo, grupo 2-butenilo, grupo 3-butenilo, grupo 1-pentenilo, grupo 2-pentenilo, grupo 3-pentenilo, grupo 4-pentenilo o grupo 5-hexenilo, preferiblemente un grupo alquenilo C_{2-4} tal como grupo vinilo, grupo 2-metil-1-propenilo o grupo alilo.
El "grupo alquileno C_{1-4}" es un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 4, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo pueden mencionarse un grupo metileno, grupo etileno, grupo propileno, grupo butileno,
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Los preferidos son grupo metileno, grupo etileno o grupo propileno.
Como el "grupo alquileno C_{1-4}" contenido en R^{A}, se prefiere
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y particularmente se prefiere
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El "grupo alquenileno C_{2-4}" es un grupo alquenileno que tiene 2 a 4, preferiblemente 2 ó 3 átomos de carbono, tal como grupo vinileno, grupo 1-propenileno, grupo 2-propenileno, grupo 1-butenileno, grupo 2-butenileno, grupo 3-butenileno, preferiblemente grupo vinileno, grupo 1-propenileno o grupo 2-propenileno.
El "grupo acilamino C_{1-7}-alquilo C_{1-6}" es un grupo en donde el "grupo alquilo C_{1-6}" está sustituido por el "grupo acilamino C_{1-7}". Ejemplos del mismo incluyen grupo alcanolamino-alquilo C_{1-6} tal como grupo formilaminometilo, grupo acetilaminometilo, grupo propionilaminometilo, grupo butirilaminometilo, grupo pivaloilaminometilo, grupo formilaminoetilo, grupo acetilaminoetilo, grupo propionilaminoetilo, grupo butirilaminoetilo, grupo pivaloilaminoetilo, grupo formilaminopropilo, grupo acetilaminopropilo, grupo propionilaminopropilo, grupo butirilaminopropilo, grupo pivaloilaminopropilo, grupo formilaminobutilo, grupo acetilaminobutilo, grupo propionilaminobutilo, grupo butirilaminobutilo, grupo pivaloilaminobutilo, grupo formilaminopentilo, grupo acetilaminopentilo, grupo propionilaminopentilo, grupo butirilaminopentilo, grupo pivaloilaminopentilo, grupo formilaminohexilo, grupo acetilaminohexilo, grupo propionilaminohexilo, grupo butirilaminohexilo, grupo pivaloilaminohexilo, y grupo aroilaminoalquilo C_{1-6} tal como grupo benzoilaminometilo, grupo benzoilaminoetilo, grupo benzoilaminopropilo, grupo benzoilaminobutilo, grupo benzoilaminopentilo, grupo benzoiloaminohexilo, con preferencia dada al grupo acetilaminometilo o grupo acetilaminoetilo.
El "grupo aralquilo" es un grupo en donde el "grupo alquilo C_{1-6}" está sustituido por el "grupo arilo" mencionado anteriormente. Como se usa en la presente, el "grupo arilo" es preferiblemente el que tiene 6 a 14 átomos de carbono, por ejemplo grupo fenilo, grupo naftilo, grupo antranilo o grupo bifenilo. Ejemplos de "grupo aralquilo" incluyen grupo bencilo, grupo fenetilo, grupo fenilbutilo, grupo fenilpropilo, grupo fenilpentilo, grupo fenilhexilo, grupo naftilmetilo, grupo antranilmetilo o grupo bifenilmetilo, con preferencia dada al grupo bencilo.
Como "sal" del compuesto de la presente invención, pueden mencionarse, a modo no taxativo, sales de adición de ácidos inorgánicas tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato o nitrato; sales de adición de ácidos orgánicas tales como acetato, propionato, succinato, glicolato, lactato, malato, oxalato, tartrato, citrato, maleato, fumarato, metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato o ascorbato; sales de adición de aminoácidos tales como aspartato o glutamato; sales básicas inorgánicas tales como sodio, potasio, calcio, magnesio o zinc; sales básicas orgánicas tales como metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, trietanolamina, trishidroximetilaminometano, diciclohexilamina, etilendiamina, guanidina, meglumina o 2-aminoetanol; y sales básicas de aminoácidos tales como asparagina, glutamina, arginina, histidina o lisina. Las sales preferibles son clorhidrato, sal de sodio, sal de potasio y sal de calcio, y particularmente preferibles son sal de sodio o clorhidrato.
El compuesto de la presente invención incluye solvato. Tal como se utiliza en la presente, un "solvato" de un compuesto significa un compuesto de la presente invención que se conecta con una molécula disolvente tal como agua o alcohol mediante un enlace comparativamente débil tal como fuerza de Van der Waals, interacción estática, enlace de hidrógeno, enlace de transferencia de carga o enlace coordinado. En algunos casos, solvato puede significar un compuesto incorporado a un estado sólido con agua o alcohol. El solvato preferible es hidrato.
Un "profármaco" de un compuesto es un derivado del compuesto de la presente invención que tiene un grupo que se puede descomponer química o metabólicamente, que se descompone por hidrólisis o solvólisis, o bajo condiciones fisiológicas para exhibir actividad farmacéutica. Un sustituyente que se representa mediante R^{A} y un sustituyente que se representa mediante R^{B} en la fórmula (1) de la presente invención son sustituyentes dirigidos a un profármaco y -COR^{A} y/o -OR^{B} son/es sustituyente (s) convertidos en CO_{2}H y/u -OH en el organismo vivo.
El "anillo V", tal como se hace referencia en la presente, es un anillo que se representa mediante
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en donde X^{1} es tal como se define anteriormente y "anillo W" es un anillo que se representa mediante
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en donde X^{2} es tal como se define anteriormente.
El "valor de CI_{50} de la acción antagonista del receptor de calcio" es un valor que se mide mediante el método descrito en el Ejemplo Experimental 1 en la presente memoria descriptiva.
La "enzima metabólica P450" indica la existencia de citocromo P450 en un animal, especialmente pueden mencionarse CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4.
El "valor de CI_{50} de la acción inhibitoria de la enzima metabólica CYP2D6" es un valor que se mide mediante el método descrito en el Ejemplo Experimental 4 en la presente memoria descriptiva.
El "valor de CI_{50} de su acción antagonista del receptor de calcio no es menos de 10 veces el valor de CI_{50} de la acción inhibitoria de la enzima metabólica CYP2D6" y el "valor de CI_{50} de su acción antagonista del receptor de calcio no es menos de 100 veces el valor de CI_{50} de la acción inhibitoria de la enzima metabólica CYP2D6" se refiere a los valores calculados en base a la comparación del "valor de CI_{50} de la acción antagonista del receptor de calcio" y el "valor de CI_{50} de la acción inhibitoria de la enzima metabólica CYP2D6" mencionados anteriormen-
te.
El "valor de CI_{50} de la acción antagonista del compuesto del receptor de calcio no es más de 0,1 \muM" significa que el "valor de CI_{50} de la acción antagonista del receptor de calcio" mencionado anteriormente es 0,1 \muM o menor.
El "valor de CI_{50} de la acción inhibitoria de la enzima metabólica CYP2D6 no es menos de 10 \muM" y el "valor de CI_{50} de la acción inhibitoria de la enzima metabólica CYP2D6 no es menos de 1 \muM" se refiere al "valor de CI_{50} de la acción inhibitoria de la enzima metabólica CYP2D6" mencionado anteriormente de no menos de 10 \muM y no menos de 1 \muM, respectivamente.
El compuesto que se representa mediante la fórmula (1'') de la presente invención tiene varios isómeros, tales como isómeros ópticos, estereoisómeros, isómeros geométricos y tautómeros. La presente invención abarca a todos estos isómeros y mezclas de los mismos.
La forma del compuesto de la presente invención para ser usada como un producto farmacéutico es un compuesto en sí mismo (forma libre), una sal del compuesto o un solvato del compuesto. La forma preferible es una forma libre, una sal del compuesto o un solvato del compuesto, particularmente preferiblemente una sal del compuesto.
Un fármaco terapéutico para la osteoporosis, que contiene el compuesto de la presente invención como ingrediente activo, puede usarse junto con un fármaco terapéutico diferente para la osteoporosis. El fármaco terapéutico diferente para la osteoporosis es, por ejemplo, un agente cálcico (Lactato de Calcio, Gluconato de Calcio, L-Aspartato de Calcio, Cloruro de Calcio, Hidrógeno Fosfato de Calcio, etc.), una preparación de vitamina D (Alfacalcidol, Calcitriol, Maxacalcitol, Falecalcitriol, etc.), una preparación de vitamina K (Menatetrenona, etc.), una preparación de hormona femenina (Estradiol, Estriol, etc.), una preparación de estrógeno antagonista (Raloxifen, etc.), una preparación de esteroide anabólico, una preparación de hormona paratiroidea (Teriparatida, HPT (1-84), etc.), una preparación de calcitonina (Elcatonina, Calcitonina de salmón, etc.), una preparación de bisfosfonato (Alendronato sódico hidrato, Risedronato sódico hidrato, Etidronato disódico, Pamidronato disódico, Incadronato disódico, etc.), una preparación de ipriflavona (Ipriflavona) y otro fármaco terapéutico para la osteoporosis tal como ranelato de estroncio, un inhibidor de WNT, un agonista del PPAR-gamma, Osteopontina, una preparación de estatina, un inhibidor de RANK/RANKL, un inhibidor de Src, un inhibidor de Pyk2 u osteoprotegerina. Un fármaco terapéutico para la osteoporosis que contiene el compuesto de la presente invención y un fármaco terapéutico diferente para la osteoporosis pueden administrarse en una cantidad efectiva para pacientes con osteoporosis.
El antagonista del receptor de calcio preferiblemente exhibe un valor de CI_{50} de su acción antagonista del receptor de calcio de no menos de 10 veces, más preferiblemente no menos de 100 veces, que la acción inhibitoria de la enzima metabólica CYP2D6.
Adicionalmente, el antagonista del receptor de calcio preferiblemente exhibe un valor de CI_{50} de su acción antagonista del receptor de calcio de no más de 0,1 \muM y un valor de CI_{50} de la enzima metabólica P450, especialmente la acción inhibitoria de CYP2D6 de menos de 1 \muM, más preferible un valor de CI_{50} de la acción antagonista del receptor de calcio de no más de 0,1 \muM, y un valor de CI_{50} de la enzima metabólica P450, especialmente la acción inhibitoria de CYP2D6 de menos de 10 \muM.
Los métodos de producción del compuesto de la fórmula (1'') de la presente invención y los compuestos relacionados a los que se hace referencia como compuesto (1) se explican concretamente a continuación. De más está decir que la presente invención no está limitada a estos métodos de producción. Para la síntesis del compuesto de la presente invención, la síntesis puede partir de un resto sintetizado fácilmente. Cuando un grupo reactivo funcional está contenido en una etapa, puede realizarse una protección y desprotección apropiadas y para facilitar la reacción, cualquier reactivo diferente a aquellos ejemplificados puede utilizarse apropiadamente.
El compuesto que se obtiene en cada una de las etapas puede ser aislado y purificado mediante métodos convencionales. En algunos casos, el compuesto puede utilizarse en la siguiente etapa sin aislamiento ni purificación.
Los métodos de producción del compuesto (1) se explican a continuación en forma separada para n=0 y n=1.
Método de producción cuando n=0 
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en donde R^{1'} es un grupo alcoxi C_{1-6}, Y^{1} e Y^{2} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de halógeno (tal como se define anteriormente) o un grupo trifluorometanosulfoniloxi, L^{1} es un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno (tal como se define anteriormente) o un grupo sulfoniloxi tal como un grupo 3-nitrobencenosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi, un grupo bencenosulfoniloxi, un grupo p-bromobencenosulfoniloxi, un grupo metanosulfoniloxi o un grupo trifluorometanosulfoniloxi y otros símbolos son tal como se definen anteriormente.
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Etapa 1A
El compuesto (IA) se hace reaccionar con el compuesto (IIA) en N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, agua o un disolvente mixto de los mismos, en presencia de una base tal como hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-dimetilaminopiridina a 0ºC hasta alcanzar temperatura ambiente, mediante el cual se obtiene el compuesto (IIIA). En este caso, puede añadirse hidrogenosulfato de alquilamonio tal como hidrogenosulfato de tetrabutilamonio.
Una reacción estereoselectiva puede realizarse seleccionando un reactivo y un grupo saliente para ser utilizados.
Por ejemplo, el compuesto (IA) se hace reaccionar con mesilato de (R)-glicidilo en N,N-dimetilformamida en presencia de hidruro de sodio para proporcionar el compuesto (IIIA).
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Etapa 2A
En esta etapa, el compuesto (VA) se obtiene a partir del compuesto (IIIA) o (IVA) mediante acoplamiento de Suzuki.
El compuesto (IVA) se hace reaccionar con bispinacolatodiboro en dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano o un disolvente mixto de los mismos utilizando cloruro de bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II) y una base tal como acetato de potasio para proporcionar un éster de ácido borónico, del compuesto (IVA), que luego se hace reaccionar con el compuesto (IIIA) en tolueno, etanol, benceno, acetona, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, 1,2-dimetoxietano, dimetilsulfóxido, agua o un disolvente mixto de los mismos, utilizando un catalizador de paladio tal como cloruro de bis(difenilfosfino) ferrocenopaladio (II), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y una base tal como carbonato de sodio, fosfato de tripotasio (K_{3}PO_{4}), carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, mediante el cual se obtiene el compuesto (VA).
En forma alternativa, el compuesto (IIIA) obtenido en la Etapa 1A se hace reaccionar con un catalizador de paladio tal como cloruro de bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) acetato de potasio y bispinacolatodiboro en dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano o un disolvente mixto de los mismos para proporcionar un éster de ácido borónico del compuesto (IIIA), que luego se hace reaccionar con el compuesto (IVA) en tolueno, etanol, benceno, acetona, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, 1,2-dimetoxietano, dimetilsulfóxido, agua o un disolvente mixto de los mismos, utilizando un catalizador de paladio tal como cloruro de bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) y una base tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, fosfato de tripotasio para proporcionar el compuesto (VA).
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Etapa 3A
El compuesto (VA) obtenido en la Etapa 2A se hace reaccionar con el compuesto (VIA) en metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, tolueno o un disolvente mixto de los mismos a temperatura ambiente-temperatura de reflujo para proporcionar el compuesto (1-1). En este caso, preferiblemente se añade un perclorato alcalino tal como perclorato de litio.
La hidrólisis del compuesto (1-1) mediante métodos convencionales resulta en la conversión de R^{1'} (grupo alcoxi C_{1-6}) en un grupo hidroxilo.
El compuesto (VIA) utilizado en la Etapa 3A puede prepararse mediante varios métodos. A continuación se explican los métodos de preparación del compuesto (VIA).
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Método de preparación del compuesto (VIA) 1 
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en donde X^{3} es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno (tal como se define anteriormente), R es un grupo alquilo (preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo) y otros símbolos son tal como se definen anteriormente.
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Etapa 4A
El compuesto (XA) se hace reaccionar con el compuesto (XIA) en tetrahidrofurano o éter dietílico para proporcionar el compuesto (VIIIA).
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Etapa 5A
En esta etapa, el compuesto (VIIA) se obtiene a partir del compuesto (VIIIA) mediante reacción de Ritter. El compuesto (VIIIA) obtenido en la Etapa 4A se hace reaccionar con el compuesto (IXA) en ácido acético y se añade ácido sulfúrico para proporcionar el compuesto (VIIA).
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Etapa 6A
Cuando X^{3} en el compuesto (VIIA) obtenido en la Etapa 5A es un átomo de halógeno, esta etapa se realiza bajo las condiciones que generalmente se utilizan para retirar un grupo haloacetilo. Por ejemplo, la reacción en agua, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, ácido acético o un disolvente mixto de los mismos, utilizando tiourea bajo calentamiento proporciona el compuesto (VIA).
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Cuando X^{3} en el compuesto (VIIA) es un átomo de hidrógeno, esta etapa se realiza bajo las condiciones que generalmente se utilizan para retirar un grupo acetilo. Por ejemplo, la reacción en agua, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dietilenglicol utilizando una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio bajo calentamiento proporciona el compuesto (VIA).
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Método de preparación del compuesto (VIA) 2 
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en donde X^{4} es un átomo de halógeno (tal como se define anteriormente) y otros símbolos son tal como se definen anteriormente.
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Etapa 7A
El compuesto (XVA) se hace reaccionar con magnesio en tetrahidrofurano o éter dietílico para proporcionar el compuesto (XIVA).
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Etapa 8A
El compuesto (XIVA) obtenido en la Etapa 7A se hace reaccionar con el compuesto (XIIIA) en tetrahidrofurano o éter dietílico, utilizando yoduro de cobre como un catalizador necesario para proporcionar el compuesto (XIIA).
El compuesto (XIIA) obtenido en la Etapa 8A se somete a una reacción similar a la de la Etapa 5A para proporcionar el compuesto (VIIA), que luego es sometido a una reacción similar a la de la Etapa 6A para proporcionar el compuesto (VIA).
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Método de preparación del compuesto (VIA) 3 
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en donde X^{5} es un átomo de halógeno (tal como se define anteriormente), Rh0_{2}C es un grupo amino protector tal como un grupo benciloxicarbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo y otros símbolos son tal como se definen anteriormente.
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Etapa 9A
El compuesto (ia) se hace reaccionar con el compuesto (iia) en un disolvente tal como tetrahidrofurano, n-hexano en presencia de una base tal como n-butillitio y hexametilfosforamida para proporcionar el compuesto (iiia).
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Etapa 10A
En esta etapa, el compuesto (iiia) obtenido en la Etapa 9A se somete a transposición de Curtius para proporcionar el compuesto (iva). El compuesto (iiia) se hace reaccionar con alquilcarbonato halogenado tal como carbonato de cloroetilo en agua, acetona, metilo, etilo cetona o un disolvente mixto de los mismos, en presencia de una base tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina. Luego, se hace reaccionar azida de sodio para proporcionar un compuesto. El compuesto obtenido se transposiciona bajo calentamiento y luego se hace reaccionar con alcohol de fórmula: Rh-OH en donde Rh es un grupo bencilo, un grupo terc-butilo para proporcionar el compuesto (iva).
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Etapa 11A
En esta etapa, se retira -CO_{2}Rh en donde -CO_{2}Rh es tal como se define arriba del compuesto (iva) obtenido en la Etapa 10A, lo que se realiza mediante un método que generalmente se utiliza para la desprotección de un compuesto en donde un grupo amino está protegido con -CO_{2}Rh. Por ejemplo, cuando -CO_{2}Rh es un grupo benciloxicarbonilo, el compuesto (iva) se somete a hidrogenación utilizando un catalizador tal como paladio-carbono, negro de paladio, hidróxido de paladio en carbono, níquel Raney en un disolvente tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano para proporcionar el compuesto (VIA). Cuando, por ejemplo, -CO_{2}Rh es un grupo terc-butoxicarbonilo, una reacción utilizando un ácido tal como cloruro de hidrógeno, ácido sulfúrico, bromuro de hidrógeno y similares en agua, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, ácido acético o un disolvente mixto de los mismos proporciona el compuesto (VIA).
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Método de preparación del compuesto (VIA) 4 (p=1) 
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en donde X^{6} es un átomo de halógeno (tal como se define anteriormente) y otros símbolos son tal como se definen anteriormente.
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Etapa 12A
Haciendo reaccionar el compuesto (iib) con el compuesto (ib) en un disolvente tal como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, en presencia de haluro de tetraalquilamonio tal como fluoruro de tetrabutilamonio y trialquilhalosilano tal como terc-butildimetilclorosilano, se puede obtener el compuesto (iiib).
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Etapa 13A
Sometiendo el compuesto (iiib) que se obtendrá en la Etapa 12A a halogenación utilizando un agente halogenante tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, se puede obtener el compuesto (ivb). En esta reacción, el agente halogenante que se utilizará puede utilizarse como un disolvente, o puede utilizarse un disolvente tal como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano.
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Etapa 14A
Sometiendo el compuesto (ivb) que se obtendrá en la Etapa 13A a hidrogenación en un disolvente tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetato de etilo en presencia de un catalizador tal como paladio-carbono, negro de paladio, hidróxido de paladio en carbono, se puede obtener el compuesto (vb). En esta reacción, es preferible la presurización hasta cierto punto.
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Etapa 15A
Sometiendo el compuesto (vb) que se obtendrá en la Etapa 14A a hidrogenación utilizando un catalizador tal como níquel Raney, óxido de platino, paladio-carbono en un disolvente tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, se puede obtener el compuesto (VIA). En esta reacción, es preferible la presurización hasta cierto punto. Adicionalmente, el compuesto (VIA) también se puede obtener mediante la reducción con hierro, cloruro de estaño en el disolvente mencionado anteriormente.
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Método de preparación del compuesto (VIA) 5 
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en donde Ph es un grupo fenilo y otros símbolos son tal como se definen anteriormente.
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Etapa 16A
El compuesto (ic) se hace reaccionar con el compuesto (iic) en etanol, isopropanol, terc-butanol, acetona, agua, cloruro de metileno, éter dietílico, N,N-dimetilformamida o un disolvente mixto de los mismos a temperatura ambiente-temperatura de reflujo, para proporcionar el compuesto (iiic).
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Etapa 17A
El compuesto (ivc) se hace reaccionar con el compuesto (iiic) obtenido en la Etapa 16A en dimetilsulfóxido, N,N-, dimetilformamida, tetrahidrofurano, éter dietílico o un disolvente mixto de los mismos, en presencia de metóxido de sodio o hidruro de sodio para proporcionar el compuesto (vc).
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Etapa 18A
El compuesto (vc) obtenido en la Etapa 17A se somete a una reacción similar a la de la Etapa 15A para proporcionar el compuesto (VIA).
Método de producción cuando n es 1
En el caso que Z sea -O-
28
en donde X^{7} es un átomo de halógeno (tal como se define anteriormente) y otros símbolos son tal como se definen anteriormente.
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Etapa 1B
Haciendo reaccionar el compuesto (IB) con el compuesto (IIB) en N,N-. dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido o un disolvente mixto de los mismos, en presencia de una base tal como carbonato de potasio o carbonato de sodio, a temperatura ambiente-temperatura de reflujo, se obtiene el compuesto (IIIB).
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Etapa 2B
Mediante la reducción del compuesto (IIIB) obtenido en la Etapa IB con un agente reductor tal como hidruro de aluminio y litio, borohidruro de sodio, borohidruro de litio en isopropanol, tetrahidrofurano, tolueno, metanol o un disolvente mixto de los mismos, a -10ºC hasta alcanzar temperatura ambiente, se puede obtener el compuesto (IVB). Adicionalmente, sometiendo el compuesto (IIIB) a reacción de reducción utilizando un agente reductor asimétrico tal como B-clorodiisopinocamfeilborano o (S)-5,5-difenil-2-metil-3,4-propano-1,3,2-oxazaborolidina, o una reacción de hidrogenación asimétrica utilizando un complejo de rutenio tal como dicloro[(S)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil][(S)-1,1'-bis(p-metoxifenil)-2-isopropiletano-1,2-diamina]rutenio (II) y terc-butóxido de potasio, se realiza un reacción estereoselectiva para proporcionar una forma R del compuesto (IVB).
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Etapa 3B
El compuesto (IVB) obtenido en la Etapa 2B y el compuesto (IIA) se someten a reacciones similares a aquellas de la Etapa 1A para proporcionar el compuesto (VB).
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Etapa 4B
El compuesto (VB) obtenido en la Etapa 3B y el compuesto (VIA) se someten a reacciones similares a aquellas de la Etapa 3A para proporcionar el compuesto (1-2).
La hidrólisis del compuesto (1-2) mediante métodos convencionales proporciona la conversión de R^{1'} (grupo alcoxi C_{1-6}) en un grupo hidroxilo. Por ejemplo, el compuesto (1-2) se hidroliza en un disolvente mixto de metanol-tetrahidrofurano-agua utilizando hidróxido de sodio.
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En el caso que Z sea un grupo alquenileno C_{2-4}
29
en donde Z^{1} es un grupo alquenileno C_{2-4} (tal como se define para grupo alquenileno C_{2-4} para Z), X^{7} es un átomo de halógeno (tal como se define anteriormente) y otros símbolos son tal como se definen anteriormente.
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Etapa 5B
Haciendo reaccionar el compuesto (VIB) con el compuesto (VIIB) en acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, tolueno o un disolvente mixto de los mismos, en presencia de una base tal como trietilamina, carbonato de potasio, carbonato de sodio y tri(o-tolil)fosfina o trifenilfosfina, utilizando un catalizador de paladio tal como diacetoxipaladio o dicloropaladio a temperatura ambiente-temperatura de reflujo, se puede obtener el compuesto (VIIIB).
Sometiendo el compuesto (VIIIB) obtenido en la Etapa 5B a una etapa similar a la Etapa 4B, se puede obtener el compuesto (1-9) en donde Z es un grupo alquenileno C_{2-4}.
En el caso que Z sea -(CH_{2})_{m2}-NH-
30
en donde Pro_{1} es un grupo amino protector (por ejemplo, un grupo trifluoroacetilo o un grupo terc-butoxicarbonilo, Pro_{2} es un grupo hidroxilo protector (por ejemplo, un grupo acetilo, un grupo benzoilo, un grupo cloroacetilo, un grupo tricloroacetilo grupo, X^{8} es un átomo de halógeno (tal como se define anteriormente) y otros símbolos son tal como se definen anteriormente.
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\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa 6B
Haciendo reaccionar el compuesto (IXB) en metanol, etanol, tetrahidrofurano, éter dietílico o un disolvente mixto de los mismos, utilizando borohidruro de sodio o borohidruro de litio, se puede obtener el compuesto (XB).
Etapa 7B
Sometiendo el compuesto (XB) obtenido en la Etapa 6B y el compuesto (IIA) a una reacción similar a la Etapa IA, se puede obtener el compuesto (XIB).
Etapa 8B
Sometiendo el compuesto (XIB) obtenido en la Etapa 7B y el compuesto (VIA) a una reacción similar a la Etapa 3A, se puede obtener el compuesto (XIIB).
Etapa 9B
Haciendo reaccionar el compuesto (XIIB) en tetrahidrofurano, etanol, agua, metanol o un disolvente mixto de los mismos, utilizando hierro y cloruro de amonio, se puede obtener el compuesto (XIIIB).
Etapa 10B
Mediante la protección de un grupo amino del compuesto (XIIIB) obtenido en la Etapa 9B mediante métodos convencionales, se puede obtener el compuesto (XIVB). Por ejemplo, cuando un grupo amino está protegido con un grupo trifluoroacetilo, el compuesto se hace reaccionar con anhídrido trifluoroacético en cloroformo, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, tolueno, acetato de etilo o un disolvente mixto de los mismos en presencia de una base tal como piridina o trietilamina.
Etapa 11B
Mediante la protección de un grupo hidroxilo del compuesto (XIVB) obtenido en la Etapa 10B mediante métodos convencionales, se puede obtener el compuesto (XVB). Por ejemplo, cuando un grupo hidroxilo está protegido con un grupo acetilo, el compuesto se hace reaccionar con anhídrido acético en cloroformo, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, tolueno, acetato de etilo o un disolvente mixto de los mismos en presencia de una base tal como piridina o trietilamina.
Etapa 12B
Haciendo reaccionar el compuesto (XVB) obtenido en la Etapa 11B con el compuesto (XVIB) en N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, éter dietílico, dimetilsulfóxido, acetona, acetonitrilo o un disolvente mixto de los mismos en presencia de una base tal como hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, se puede obtener el compuesto (XVIIB).
Etapa 13B
Mediante la desprotección del compuesto (XVIIB) obtenido en la Etapa 12B mediante métodos convencionales, se puede obtener el compuesto (1-3). Por ejemplo, cuando un grupo amino está protegido con un grupo trifluoroacetilo y un grupo hidroxilo está protegido con un grupo acetilo, el compuesto se hace reaccionar en tetrahidrofurano-metanol en presencia de hidróxido de sodio.
En el caso que Z sea -CONH-
31
en donde X^{9} es un átomo de halógeno (tal como se define anteriormente) y otros símbolos son tal como se definen anteriormente.
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Etapa 14B
Haciendo reaccionar el compuesto (XIIIB) obtenido en la Etapa 9B con el compuesto (XVIIIB) en cloroformo, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, tolueno, acetato de etilo, o un disolvente mixto de los mismos, en presencia de una base tal como piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, se puede obtener el compuesto (1-4).
La hidrólisis del compuesto (1-4) mediante métodos convencionales proporciona, la conversión de R^{1'} (grupo alcoxi C_{1-6}) en un grupo hidroxilo. Por ejemplo el compuesto (1-4) se hidroliza en un disolvente mixto de metanol-tetrahidrofurano-agua utilizando hidróxido de sodio.
En el caso que Z sea -S-
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32 
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en donde cada uno de los símbolos es tal como se define anteriormente.
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Etapa 15B
Sometiendo el compuesto (IXXB) y el compuesto (IIB) a una reacción similar a la Etapa 1B, se puede obtener el compuesto (XXB).
Cuando un compuesto de la fórmula
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33 
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en donde cada uno de los símbolos es tal como se define anteriormente, se utiliza como material de partida, un grupo -CO_{2}H se convierte en un grupo -COR^{1'} por adelantado para proporcionar el compuesto (IXXB). Por ejemplo, el grupo se puede convertir utilizando ácido sulfúrico concentrado en alcohol C_{1-6} tal como metanol o etanol.
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Etapa 16B
Sometiendo el compuesto (XXB) obtenido en la Etapa 15B y el compuesto (XIA) a una reacción similar a la Etapa 4A, se puede obtener el compuesto (XXIB).
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Etapa 17B
Sometiendo el compuesto (XXIB) obtenido en la Etapa 16B y el compuesto (IIA) a una reacción similar a la Etapa 1A, se puede obtener el compuesto (XXIIB).
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Etapa 18B
Sometiendo el compuesto (XXIIB) obtenido en la Etapa 17B y el compuesto (VIA) a una reacción similar a la Etapa 3A, se puede obtener el compuesto (1-5).
La hidrólisis del compuesto (1-5) mediante métodos convencionales proporciona la conversión de R^{1'} (grupo alcoxi C_{1-6}) en un grupo hidroxilo. Por ejemplo, la hidrólisis se realiza en tetrahidrofurano o metanol o un disolvente mixto de los mismos en presencia de hidróxido de sodio.
En el caso que Z sea un grupo alquileno C_{1-4}
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en donde Z^{2} es un grupo alquileno C_{1-4} (tal como se define para grupo alquileno C_{1-4} para Z) y otros símbolos son tal como se definen anteriormente.
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Etapa 19B
Sometiendo el compuesto (IIIA) y el compuesto (XXIIIB) a una reacción similar a la Etapa 2A, se puede obtener el compuesto (XXIVB).
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Etapa 20B
Sometiendo el compuesto (XXIVB) obtenido en la Etapa 19B y el compuesto (VIA) a una reacción similar a la Etapa 3A, se puede obtener el compuesto (1-6).
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La hidrólisis del compuesto (1-6) mediante métodos convencionales proporciona la conversión de R^{1'} (grupo alcoxi C_{1-6}) en un grupo hidroxilo. Por ejemplo, el compuesto (1-6) se hidroliza en tetrahidrofurano o metanol o en un disolvente mixto de los mismos en presencia de hidróxido de sodio.
En el caso que Z sea -(CH_{2})_{m1}-O- (1)
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35 
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en donde Z^{3} es-(CH_{2})_{m1}-(m1 aquí es tal como se define para m1 para Z), X^{10} es un átomo de halógeno (tal como se define anteriormente) y otros símbolos son tal como se definen anteriormente.
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Etapa 21B
Haciendo reaccionar el compuesto (XXVB) con el compuesto (XXVIB) en N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, éter dietílico, dimetilsulfóxido, acetona, acetonitrilo o un disolvente mixto de los mismos, en presencia de una base tal como hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, se puede obtener el compuesto (XXVIIB).
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Etapa 22B
Sometiendo el compuesto (XXVIIB) obtenido en la Etapa 21B y el compuesto (IIA) a una reacción similar a la Etapa 1A, se puede obtener el compuesto (XXVIIIB).
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Etapa 23B
Sometiendo el compuesto (XXVIIIB) obtenido en la Etapa 22B y el compuesto (VIA) a una reacción similar a la Etapa 3A, se puede obtener el compuesto (1-7).
La hidrólisis del compuesto (1-7) mediante métodos convencionales proporciona la conversión de R^{1'} (grupo alcoxi C_{1-6}) en un grupo hidroxilo. Por ejemplo, el compuesto (1-7) se hidroliza en tetrahidrofurano o metanol o en un disolvente mixto de los mismos en presencia de hidróxido de sodio.
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También es posible utilizar un compuesto ópticamente activo (XXVB) y se puede producir un compuesto ópticamente activo (XXVB) mediante un método que se muestra a continuación.
36
en donde Pro_{3} es tal como se define para Pro_{2} y otros símbolos son tal como se definen anteriormente.
Etapa 24B
Mediante la protección de un grupo hidroxilo del compuesto (id) por métodos convencionales, se puede obtener el compuesto (iid). Por ejemplo, cuando un grupo hidroxilo está protegido con un grupo bencilo, el compuesto se hace reaccionar con bencilo haluro (por ejemplo, bencilo bromuro) en N,N-dimetilformamida en presencia de una base tal como carbonato de potasio o hidruro de sodio.
Etapa 25B
Haciendo reaccionar el compuesto (iid) obtenido en la Etapa 24B con el compuesto (iiid) en tetrahidrofurano, tolueno, cloruro de metileno, hexano o un disolvente mixto de los mismos, en presencia de una sal de complejo de dimetilsulfuro borano, se puede obtener el compuesto (ivd).
Etapa 26B
Mediante la desprotección del compuesto (ivd) obtenido en la Etapa 25B por métodos convencionales, se puede obtener un compuesto ópticamente activo (XXVB). Por ejemplo, cuando un grupo hidroxilo está protegido con un grupo bencilo, se realiza la hidrogenación en tetrahidrofurano, metanol, etanol, acetato de etilo o un disolvente mixto de los mismos en presencia de paladio-carbono.
En el caso que Z sea-(CH_{2})_{m1}-O-(2)
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en donde Pro_{4} es tal como se define para Pro_{2} y otros símbolos son tal como se definen anteriormente.
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Etapa 27B
Sometiendo el compuesto (XXIXB) y el compuesto (IIA) a una reacción similar a la Etapa 1A se puede obtener el compuesto (XXXB).
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Etapa 28B
Sometiendo el compuesto (XXXB) obtenido en la Etapa 27B y el compuesto (VIA) a una reacción similar a la Etapa 3A se puede obtener el compuesto (XXXIB).
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Etapa 29B
Sometiendo el compuesto (XXXIB) obtenido en la Etapa 28B a una desprotección mediante métodos convencionales se puede obtener el compuesto (XXXIIB). Por ejemplo, cuando el grupo hidroxilo del compuesto (XXXIB) está protegido con un grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo, la desprotección se realiza en 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona en presencia de haluro de tetrabutilamonio (por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio) y
MS4A.
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Etapa 30B
Sometiendo el compuesto (XXXIIB) obtenido en la Etapa 29B y el compuesto (XXVIB) a una reacción similar a la Etapa 21B, se puede obtener el compuesto (1-7).
La hidrólisis del compuesto (1-7) mediante métodos convencionales proporciona la conversión de R1' (grupo alcoxi C_{1-6}) en un grupo hidroxilo. Por ejemplo, el compuesto (1-7) se hidroliza en tetrahidrofurano-metanol en presencia de hidróxido de sodio.
También es posible realizar la Etapa 27B utilizando un compuesto ópticamente activo (XXIXB). Por ejemplo, el compuesto (id) se somete a la Etapa 24B y a la Etapa 25B, se puede obtener un compuesto ópticamente activo (XXIXB). Por ejemplo, cuando se desea un compuesto ópticamente activo (XXIXB), en donde un grupo hidroxilo está protegido con un grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo, se hace reaccionar el compuesto (id) en la Etapa 24B con haluro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (por ejemplo, cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo) en cloroformo en presencia de diisopropiletilamina.
Cuando, en la presente invención, se desea un compuesto (1) en donde R^{1} es R^{A}, particularmente R^{c}-OC (=O)O-alquileno C_{1-4}-O-, se disuelve en un disolvente con alto poder disolvente y se añade un disolvente en donde la base deseada se ha disuelto y se añade un disolvente que tiene bajo poder disolvente y luego se recogen los cristales precipitados.
Cuando una sal de adición de ácido de un compuesto representado por la fórmula (1) se va a convertir en una forma libre, se añade la sal de adición de ácido de un compuesto representado por la fórmula (1) a una solución acuosa de una base tal como hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio para ajustar el pH de la solución acuosa hasta volverla neutra o levemente ácida y la solución se separa en dos capas incluyendo un disolvente tal como acetato de etilo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, metil etil cetona o tolueno, mediante el cual se puede obtener una forma libre del compuesto representado por la fórmula (1).
Cuando una sal básica de un compuesto representado por la fórmula (1) se va a convertir en una forma libre, se añade una solución acuosa de ácido tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico a una solución acuosa de una sal básica de un compuesto representado por la fórmula (1) y el sólido precipitado se recoge mediante filtración, o la solución se separa en dos capas incluyendo un disolvente tal como acetato de etilo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, metil etil cetona o tolueno mediante el cual se puede obtener una forma libre del compuesto representado por la fórmula (1).
Cuando se desea una sal de un compuesto ópticamente activo, se suspende un compuesto representado por la fórmula (1) en metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, agua y la suspensión se calienta para disolverse y luego la solución se enfría hasta precipitar un cristal. El cristal de la sal se obtiene mediante el método descrito anteriormente utilizando de esta forma el cristal obtenido.
El compuesto obtenido de esta forma de la fórmula (1) de la presente invención, tiene una acción antagonista del receptor de calcio superior. Cuando el compuesto de la presente invención se va a utilizar como un agente terapéutico para la osteoporosis, hipoparatirosis, osteosarcoma, enfermedad periodontal, fractura de huesos, osteoartrisis, artritis reumatoidea crónica, enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral, hipocalcemia autosómica dominante, enfermedad de Parkinson, demencia, generalmente se administra sistémicamente o tópicamente y oral o parenteralmente.
Aunque la dosis varía dependiendo de la edad, peso corporal, afección, efecto del tratamiento, método de administración y período de tratamiento, generalmente se administra de 0,01 mg a 10 g para un adulto por día, que se administra una vez o en varias veces al día mediante administración oral o parenteral.
Cuando el compuesto de la presente invención se prepara en una composición sólida para administración oral, se puede utilizar una forma de dosificación en comprimido, píldora, polvo o gránulos. En dicha composición sólida, se mezclan uno o más ingrediente activos con al menos un diluyente inerte, agente dispersante, absorbente, tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilo celulosa, celulosa cristalina, almidón, polivinil hidrina, aluminometasilicato de magnesio, ácido silícico anhidro en polvo. La composición puede contener un aditivo diferente al diluyente de acuerdo con un método convencional.
Para la preparación de comprimidos o píldoras, se puede aplicar una película gástrica o entérica de sacarosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroximetilcelulosa o se pueden formar dos o más capas. Adicionalmente, puede preparase en cápsulas de gelatina o etilcelulosa.
Para la preparación de la composición líquida para la administración oral, se puede utilizar una forma de dosificación tal como una emulsión, solución, suspensión, jarabe, o elixir farmacéuticamente aceptable. El diluyente que se deberá utilizar es, por ejemplo, agua purificada, etanol, aceite vegetal o emulsionante. Esta composición puede contener diluyente y un adyuvante diferente al diluyente, tal como agente humectante, agente de suspensión, edulcorante, saborizante, agente aromático, conservante.
Para la preparación de la inyección parenteral, se utiliza un disolvente estéril acuoso o no acuoso, solubilizante, agente de suspensión o emulsionante. Ejemplos de disolvente acuoso, solubilizante y agente de suspensión incluyen agua destilada para inyección, ciclodextrina salina fisiológica y derivados de los mismos, aminas orgánicas tales como trietanolamina, dietanolamina, monoetanolamina, trietilamina y solución inorgánica alcalina.
Cuando se va a preparar una preparación de solución soluble en agua, pueden utilizarse, por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal tal como aceite de oliva, alcohol tal como etanol. Como solubilizante pueden utilizarse, por ejemplo, agente tensoactivo (formando una micela mixta) tal como polioxietileno de aceite de ricino hidrogenado, ésteres de sacarosa de ácido graso, lecitina o lecitina hidrogenada (formando un liposoma). Adicionalmente, se puede formar una preparación de emulsión que consiste en un disolvente insoluble en agua tal como aceite vegetal y lecitina, polioxietileno de aceite de ricino hidrogenado, polioxipropilenglicol polioxietileno.
Como otras composiciones para administración parenteral, se puede formular un líquido externo, linimento tal como ungüento, supositorio o pesario, que contenga uno o más ingredientes activos y se prepare mediante un método conocido.
La forma del compuesto de la presente invención para su uso como un producto farmacéutico es un compuesto en sí mismo (forma libre), una sal del compuesto o un solvato del compuesto en donde la forma preferida es una forma libre, una sal del compuesto o un solvato del compuesto, preferiblemente particularmente una sal del compuesto.
Ejemplos
El compuesto de la fórmula (1'') de la presente invención y sus métodos de producción se explican en detalle mediante los siguientes ejemplos a modo de referencia, que no deben considerarse taxativos.
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Ejemplo 1-1
Ácido 2'-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico
Etapa 1
(2R)-2-[((1R)-(2-Bromofenil)etoxi)metil]oxirano
38
Se disolvió (1R)-(2-bromofenil)etanol (30,0 g) y 3-nitrobencenosulfonato de (R)-glicidilo (50,3 g) en dimetilformamida (300 ml) y se agregó hidruro de sodio (7,76 g, 60% en aceite). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs. Se agregó solución acuosa de ácido cítrico al 10% (600 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 6:1) para proporcionar el compuesto del título (32,9 g).
^{1}H-NMR (300 MHz, \deltappm, CDCl_{3}) 7,53-7,49 (2H, m), 7,37-7,32 (1H, m), 7,16-7,10 (1H, m), 4,89 (1H, q, J=6,4 Hz), 3,62-3,57 (1H, m), 3,34-3,28 (1H, m), 3,18-3,12 (1H, m), 2,79-2,76 (1H, m), 2,58-2,55 (1H, m), 1,44 (3H, d, J=6,4).
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Etapa 2
Metil 4-bromo-2-metilbenzoato 
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39 
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Se disolvió ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (75,0 g) en metanol (500 ml) y se agregó ácido sulfúrico concentrado (10 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 20 hrs. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se agregó agua (150 ml) al residuo obtenido y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (150 ml). La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua, solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (78,0 g).
^{1}H-NMR (400 MHz, \deltappm, CDCl_{3}) 8,20 (1H, s), 8,86 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,30 (1H, d, J=8,0 Hz), 3,91 (3H, s), 2,45 (3H, s).
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Etapa 3
Metil 3-metil-2[(1R)-((R)-oxiranilmetoxi)etil}bifenil-4-carboxilato 
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40 
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El metil 4-bromo-2-metilbenzoato (9,16 g) obtenido en la Etapa 2 se disolvió en dimetilsulfóxido (120 ml) y se agregaron bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaladio (II) (1,46 g), acetato de potasio (11,8 g) y bispinacolatodiboro (11,2 g) a 80ºC. La mezcla se agitó durante 3 hrs. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1) y el compuesto resultante se disolvió en tolueno (80 ml) y etanol (80 ml). Se agregó al mismo una solución de bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaladio (II) (1,17 g) y (2R)-2-[((1R)-(2-bromofenil)etoxi)metil]oxirano (10,5 g) obtenido en la Etapa 1 en etanol (80 ml) y se agregó solución acuosa de carbonato de sodio 2M. La mezcla se calentó bajo reflujo durante 3 hrs. La mezcla de reacción se dejó que volviera a alcanzar temperatura ambiente y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=5:1) para proporcionar el compuesto del título (8,93 g).
^{1}H-NMR (300 MHz, \deltappm, CDCl_{3}) 7,96 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,60 (1H, d, J=6,7 Hz), 7,43-7,28 (4H, m), 7,18-7,13 (1H, m), 4,55 (1H, q, J=6,4 Hz), 3,92 (3H, s), 3,44-3,40 (1H, m), 3,18-3,12 (1H, m), 3,07-3,02 (1H, m), 2,73-2,70 (1H, m), 2,65 (3H, s), 2,47-2,45 (1H, m), 1,37 (3H, d, J=6,4 Hz).
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Etapa 4
Metil (3-fluoro-4-metilfenil)acetato
41
Se disolvió ácido (3-fluoro-4-metilfenil)acético (105,3 g) en metanol (740 ml) y se agregó ácido sulfúrico concentrado (9,9 ml). La mezcla se agitó a 85ºC durante 1 hr. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se agregó agua al residuo obtenido y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (1 L). La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua, solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (114,2 g).
^{1}H-NMR (300 MHz, \deltappm, CDCl_{3}) 7,14-7,10 (1H, m), 6,96-6,93 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,58 (2H, s), 2,25-2,24 (3H, s).
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Etapa 5
1-(3-Fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-ol
42
Se disolvió metil (3-fluoro-4-metilfenil)acetato (114,2 g) obtenido en la Etapa 4 en tetrahidrofurano (800 ml) y se agregó por goteo bromuro de 1M-metilmagnesio (1,56 L) a 0ºC bajo flujos de argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La mezcla de reacción se enfrió con hielo, se agregó por goteo una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (155 ml) y se agregó sulfato de magnesio (280 g). La mezcla de reacción se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (130,1 g).
^{1}H-NMR (300 MHz, \deltappm, CDCl_{3}) 7,11-7,08 (1H, m), 6,88-6,86 (2H, m), 2,71 (2H, s), 2,25 (3H, s), 1,22 (6H, s).
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Etapa 6
2-Cloro-N-[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]acetamida
43
Se disolvió el 1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-ol (130,1 g) obtenido en la Etapa 5 en cloroacetonitrilo (139 ml) y ácido acético (115 ml) y se agregó por goteo ácido sulfúrico concentrado (33,4 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se agregó por goteo una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N (16 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se extrajo dos veces con tolueno y dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con salmuera al 10% y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (131,6 g).
^{1}H-NMR (300 MHz, \deltappm, CDCl_{3}) 7,10-7,06 (1H, m), 6,80-6,76 (2H, m), 6,19 (1H, brs), 3,95 (2H, s), 3,00 (2H, s), 2,24 (3H, s), 1,37 (6H, s).
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Etapa 7
(1-(3-Fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il)amina 
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44 
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Se disolvió 2-cloro-N-[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]acetamida (131,6 g) obtenido en la Etapa 6 en ácido acético (200 ml) y etanol (1 L) y se agregó tiourea (46,6 g). La mezcla se agitó durante toda la noche a 100ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente y se filtraron los cristales precipitados. El filtrado se concentró a presión reducida y se agregó una solución de hidróxido de sodio 4N (300 ml) al residuo obtenido. La mezcla se extrajo 3 veces con tolueno. La capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró a presión redu-
cida.
El residuo obtenido se disolvió en éter dietílico (1 L) y se agregó por goteo una solución de ácido clorhídrico 4N/acetato de etilo (255 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó durante 1 hr y los cristales precipitados se recogieron mediante filtración. Los cristales obtenidos se agregaron a una mezcla de tolueno y una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N. La capa de tolueno se separó, se lavó dos veces con agua y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (57,9 g).
^{1}H-NMR (300 MHz, \deltappm, CDCl_{3}) 7,11-7,07 (1H, m), 6,85-6,82 (2H, m), 2,61 (2H, s), 2,25 (3H, s), 1,11 (6H, s).
MS (APCI, m/z) 182 (M+H)^{+}.
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Etapa 8
Metil 2'-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbife- nil-4-carboxilato 
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45 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el metil 3-metil-2'-[(1R)-((R)-oxiranilmetoxi)etil]bifenil-4-carboxilato (2,26 g) obtenido en la Etapa 3 en tolueno (50 ml). Se agregaron sucesivamente (1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il)amina (1,38 g) obtenida en la Etapa 7 y perclorato de litio (815 mg) y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 9:1) para proporcionar el compuesto del título (3,37 g).
^{1}H-NMR (400 MHz, \deltappm, DMSO-d_{6}) 7,95 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,56-7,53 (1H, m), 7,41-7,37 (1H, m), 7,32-7,28 (1H, m), 7,17-7,12 (3H, m), 7,06-7,02 (1H, m), 6,80-6,77 (2H, m), 4,48 (1H, q, J=6,3 Hz), 3,92 (3H, s), 3,66-3,63 (1H, m), 3,21-3,13 (2H, m), 2,72-2,68 (1H, m), 2,64 (3H, s), 2,59-2,54 (3H, m), 2,23 (3H, m), 1,35 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,02 (3H, s), 1,00 (3H, s).
MS (ESI, m/z) 508 (M+H)^{+}.
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Etapa 9
Ácido 2'-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico 
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46 
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Se disolvió metil 2'-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxilato (3,37 g) obtenido en la Etapa 8 en metanol (25 ml) y tetrahidrofurano (25 ml) y se agregó hidróxido de sodio 2N (13,5 ml). La mezcla se agitó a 60ºC durante 3 hrs y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con agua y la mezcla se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa de ácido cítrico al 10%. El precipitado blanco resultante se recogió mediante filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título (3,06 g).
^{1}H-NMR (300 MHz, \deltappm, DMSO-d_{6}) 7,85 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,56-7,53 (1H, m), 7,47-7,42 (1H, m), 7,37-7,32 (1H, m), 7,19-7,13 (4H, m), 6,97-6,89 (2H, m), 4,47 (1H, q, J=6,4 Hz), 3,70 (1H, s), 3,14 (2H, d, J=5,3 Hz), 2,85-2,80 (1H, m), 2,73 (2H, s), 2,63-2,59 (1H, m), 2,56 (3H, s), 2,19 (3H, s), 1,28 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,05 (3H, s), 1,04
(3H, s).
MS (ESI, m/z) 494 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 1-2
Ácido 2'-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(4-Cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico
Etapa 1
1-Cloro-2-fluoro-4-(2-metilalil)benceno
47
Se agregaron magnesio (2,43 g) y yodo (10 mg) a tetrahidrofurano (40 ml) y se agregó por goteo una solución de 4-bromo-1-cloro-2-fluorobenceno (21,0 g) en tetrahidrofurano (40 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr para proporcionar un reactivo de Grignard. La mezcla de reacción se enfrió con hielo y se agregó yoduro de cobre (1,90 g). Se agregó 3-cloro-2-metil-1-propeno (14,8 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La mezcla de reacción se enfrió con hielo y se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y se agregó sulfato de magnesio (40 g). La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. Se agregó hexano (100 ml) al residuo obtenido y se retiraron mediante filtración los materiales insolubles. La solución resultante se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (16,9 g).
^{1}H-NMR (300 MHz, \deltappm, CDCl_{3}) 7,40-7,20 (1H, m), 6,99 (1H, dd, J=9,9, 1,8 Hz), 6,91 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,84 (1H, s), 4,73 (1H, s), 3,28 (2H, s), 1,66 (3H, s).
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Etapa 2
2-Cloro-N-[1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]acetamida 
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48 
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De la misma forma que en la Etapa 6 del Ejemplo 1-1, el compuesto del título (10,1 g) se obtuvo a partir de 1-cloro-2-fluoro-4-(2-metilalil)benceno (16,9 g) obtenido en la Etapa 1.
^{1}H-NMR (400 MHz, \deltappm, CDCl_{3}) 7,30 (1H, dd, J=7,9, 7,9 Hz), 6,92 (1H, dd, J=9,9, 1,8 Hz) 6,85 (1H, dd, J=8,1, 1,8 Hz), 6,14 (1H, brs), 3,96 (2H, s), 3,06 (2H, s), 1,36 (6H, s).
MS (ESI, m/z) 278 (M+H)^{+}.
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Etapa 3
1-(4-Cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ilamina 
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49 
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De la misma forma que en la Etapa 7 del Ejemplo 1-1, el compuesto del título (6,90 g) se obtuvo a partir de 2-cloro-N-[1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]acetamida (10,1 g) obtenido en la Etapa 2.
^{1}H-NMR (400 MHz, \deltappm, CDCl_{3}) 7,30 (1H, dd, J=7,9, 7,9 Hz), 6,99 (1H, dd, J=10,2, 2,0 Hz) 6,91 (1H, dd, J=8,1, 1,9 Hz), 2,62 (2H, s), 1,15 (6H, s).
MS (ESI, m/z) 202 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa 4
Metil 2'-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbife- nil-4-carboxilato 
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50 
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De la misma forma que en la Etapa 8 del Ejemplo 1-1, el compuesto del título (413 mg) se obtuvo a partir de metil 3-metil-2'-[(1R)-((R)-oxiranilmetoxi) etil]bifenil-4-carboxilato (248 mg) obtenido en la Etapa 3 del Ejemplo 1-1 y 1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ilamina (170 mg) obtenida en la Etapa 3.
^{1}H-NMR (300 MHz, \deltappm, DMSO-d_{6}) 7,96 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,56-7,53 (1H, m), 7,45-7,39 (2H, m), 7,19-7,11 (3H, m), 6,98-6,88 (2H, m), 4,48 (1H, q, J=6,6 Hz), 3,98 (1H, m), 3,92 (3H, s), 3,29-3,19 (2H, m), 3,05-3,00 (1H, m), 2,93 (1H, m), 2,83 (2H, s), 2,64 (3H, s), 1,34 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,21 (3H, s), 1,19 (3H, s).
MS (ESI, m/z) 528 (M+H)^{+}.
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Etapa 5
Ácido 2'-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico 
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51 
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De la misma forma que en la Etapa 9 del Ejemplo 1-1, el compuesto del título (345 mg) se obtuvo a partir de metil 2'-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxilato (413 mg) obtenido en la Etapa 4.
^{1}H-NMR (400 MHz, \deltappm, DMSO-d_{6}) 7,84 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,55-7,52 (1H, m), 7,47-7,41 (2H, m), 7,36-7,32 (1H, m), 7,25-7,22 (1H, m), 7,18-7,15 (3H, m), 7,05-7,03 (1H, m), 4,47 (1H, q, J=6,5 Hz), 3,68 (1H, m), 3,13 (2H, d, J=5,5 Hz), 2,81-2,78 (1H, m), 2,76 (2H, s), 2,60-2,57 (1H, m), 2,56 (3H, s), 1,28 (3H, d, J=6,2 Hz), 1,05 (3H, s), 1,03 (3H, s).
MS (ESI, m/z) 514 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplos 1-3 a 1-110
Los Ejemplos 1-3 a 1-110 se obtuvieron en base a los Ejemplos 1-1 y 1-2. Los resultados se muestran en las Tablas 1 y 2-44 en donde los ejemplos de referencia están marcados con un asterisco ("*").
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TABLA 1
52
TABLA 2
53
TABLA 3
54
TABLA 4
55
56 
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TABLA 5
57
58 
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TABLA 6
59
60
TABLA 7
61
62
TABLA 8
63
64
TABLA 9
65 
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66
TABLA 10
67
TABLA 11
68 
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TABLA 12
69
TABLA 13
70 
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71
TABLA 14
72
73
TABLA 15
74
75
TABLA 16
76
77
TABLA 17
78
79 
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TABLA 18
80
81 
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TABLA 19
82
TABLA 20
83
TABLA 21
84
85 
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TABLA 22
86
87 
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TABLA 23
88
89 
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TABLA 24
90
91 
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TABLA 25
92
93 
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TABLA 26
94
95 
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TABLA 27
96
97 
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TABLA 28
98
99 
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TABLA 29
100
101 
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TABLA 30
102
103 
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TABLA 31
104
TABLA 32
105
TABLA 33
106
TABLA 34
107
108 
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TABLA 35
109
TABLA 36
110
TABLA 37
111
112 
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TABLA 38
113 
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TABLA 39
114
115 
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TABLA 40
116
TABLA 41
117
TABLA 42
118
119
TABLA 43
120
121 
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TABLA 44 
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122 
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Ejemplo 2-1
(Referencia)
Ácido 4-[2-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]fenoxi]benzoico
Etapa 1
Metil 4-(2-acetilfenoxi) benzoato
123
Se suspendieron 2'-fluoroacetofenona (10,6 g), metil 4-hidroxibenzoato (11,7 g) y carbonato de potasio (11,2 g) en dimetilacetamida (70 ml) y la mezcla se agitó a 140ºC durante un día. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo-7:1) para proporcionar el compuesto del título (8,62 g).
^{1}H-NMR (300 MHz, \deltappm, CDCl_{3}) 8,03 (2H, d, J=6,6 Hz), 7,88 (1H, m), 7,50 (1H, m), 7,27 (1H, m), 7,01-6,98 (3H, m), 3,90 (3H, s), 2,57 (3H, s).
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Etapa 2
Metil 4-[2-((1R)-hidroxietil)fenoxi]benzoato
124
Se suspendieron metil 4-(2-acetilfenoxi)benzoato (3,0 g) obtenido en la Etapa 1, dicloro[(S)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil][(S)-1,1'-bis(p-metoxifenil)-2-isopropiletano-1,2-diamina]rutenio (II) (68 mg) y terc-butóxido de potasio (301 mg) en isopropanol (30 ml) y la suspensión se hidrogenó (3,0 kgf/cm^{2}) a temperatura ambiente durante 4,5 hrs a presión media. Se agregó agua (150 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (150 ml) y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (60 ml) y metanol (60 ml) y se agregó una solución de hidróxido de litio 4N (15 ml). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se agregó ácido clorhídrico 1N (120 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (150 ml). La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en metanol (100 ml) y se agregaron 4-dimetilaminopiridina (142 mg) y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida clorhidrato (2,49 g). La mezcla se agitó durante 26 hrs. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo-5:1-4:1) para proporcionar el compuesto del título (2,63 g).
^{1}H-NMR (300 MHz, \deltappm, CDCl_{3}) 8,00 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,59 (1H, m), 7,30-7,21 (2H, m), 6,97-6,91 (3H, m), 5,13 (1H, d, J=6,5 Hz), 3,90 (3H, s), 1,48 (3H, d, J=6,5 Hz).
Etapa 3
Metil 4-[2-[(1R)-((R)-oxiranilmetoxi)etilo]fenoxi]benzoato
125
Se disolvió metil 4-[2-((1R)-hidroxietil)fenoxi]benzoato (3,62 g) obtenido en la Etapa 2 en tetrahidrofurano (15 ml). La mezcla se enfrió con hielo y se agregó hidruro de sodio (471 mg, 60% en aceite). La mezcla se agitó durante 3 min. Luego, se agregaron 3-nitrobencenosulfonato de (R)-glicidilo (3,62 g) y dimetilsulfóxido (3 ml) y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se agregó una solución acuosa de ácido cítrico al 10% (80 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (150 ml). La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo-4:1-3:1) para proporcionar el compuesto del título (315 mg).
^{1}H-NMR (300 MHz, \deltappm, CDCl_{3}) 7,99 (2H, d, J=6,6 Hz), 7,57 (1H, m), 7,31-7,23 (2H, m), 6,96-6,90 (3H, m), 4,80 (1H, d, J=6,6 Hz), 3,89 (3H, s), 3,55 (1H, m), 3,26 (1H, m), 3,25 (1H, m), 2,74 (1H, m), 2,51 (1H, m), 1,41 (3H, d, J=6,6 Hz).
Etapa 4
Metil (3-fIuoro-4-metilfenil)acetato
126
Se disolvió ácido (3-fluoro-4-metilfenil)acético (105,3 g) en metanol (740 ml). Se agregó ácido sulfúrico concentrado (9,9 ml) y la mezcla se agitó a 85ºC durante 1 hr. Se dejó que la mezcla de reacción volviera a alcanzar temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se agregó agua al residuo obtenido y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (1 L). La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua, solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (114,2 g).
^{1}H-NMR (300 MHz, \deltappm, CDCl_{3}) 7,14-7,10 (1H, m), 6,96-6,93 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,58 (2H, s), 2,25-2,24 (3H, s).
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Etapa 5
1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-ol
127
Se disolvió metil (3-fluoro-4-metilfenil)acetato (114,2 g) obtenido en la Etapa 4 en tetrahidrofurano (800 ml) y se agregó por goteo bromuro de metilmagnesio 1M (1,56 L) bajo flujos de argón a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La mezcla de reacción se enfrió con hielo, se agregó por goteo una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (155 ml) y luego se agregó sulfato de magnesio (280 g). La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (130,1 g).
^{1}H-NMR (300 MHz, \deltappm, CDCl_{3}) 7,11-7,08 (1H, m), 6,88-6,86 (2H, m), 2,71 (2H, s), 2,25 (3H, s), 1,22 (6H, s).
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Etapa 6
2-cloro-N-[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]acetamida
128
Se disolvió 1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-ol (130,1 g) obtenido en la Etapa 5 en cloroacetonitrilo (139 ml) y ácido acético (115 ml) y se agregó por goteo ácido sulfúrico concentrado (33,4 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se agregó por goteo una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N (160 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se extrajo dos veces con tolueno y dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con salmuera al 10% y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (131,6 g).
^{1}H-NMR (300 MHz, \deltappm, CDCl_{3}) 7,10-7,06 (1H, m), 6,80-6,76 (2H, m), 6,19 (1H, brs), 3,95 (2H, s), 3,00 (2H, s), 2,24 (3H, s), 1,37 (6H, s).
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Etapa 7
[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amina
129
Se disolvió 2-cloro-N-[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]acetamida (131,6 g) obtenida en la Etapa 6 en ácido acético (200 ml) y etanol (1 L) y se agregó tiourea (46,6 g). La mezcla se agitó durante toda la noche a 100ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente y los cristales precipitados se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida y se agregó una solución de hidróxido de sodio 4N (300 ml) al residuo obtenido. La mezcla se extrajo 3 veces con tolueno. La capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en éter dietílico (1 L) y se agregó por goteo una solución de ácido clorhídrico 4N/acetato de etilo (255 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó durante 1 hr y los cristales precipitados se recogieron mediante filtración. Los cristales obtenidos se agregaron a una mezcla de tolueno y una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N. La capa de tolueno se separó, se lavó dos veces con agua y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (57,9 g).
^{1}H-NMR (300 MHz, \deltappm, CDCl_{3}) 7,11-7,07 (1H, m), 6,85-6,82 (2H, m), 2,61 (2H, s), 2,25 (3H, s), 1,11 (6H, s).
MS (APCI, m/z) 182 (M+H)^{+}.
Etapa 8
Metil 4-[2-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]fenoxi]benzoato
130
Se disolvió metil 4-[2-[(1R)-((R-oxiranilmetoxi)etil]fenoxi]benzoato (109 mg) obtenido en la Etapa 3 en tolueno (3 ml) y se agregaron sucesivamente [1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amina (87 mg) obtenida en la Etapa 7 y perclorato de litio (51 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 hrs. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=1:1-cloroformo:metanol=10:1) para proporcionar el compuesto del título (193 mg).
^{1}H-NMR (400 MHz, \deltappm, CDCl_{3}) 7,99 (2H, d, J=6,9 Hz), 7,49 (1H, dd, J=5,4, 2,1 Hz), 7,35-7,20 (2H, m), 7,15-7,10 (1H, m), 7,00-6,80 (5H, m), 4,72 (1H, q, J=6,5 Hz), 4,20-4,10 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,50-3,35 (2H, m), 3,30-3,20 (1H, m), 3,10-2,80 (3H, m), 2,22 (3H, s), 1,40-1,20 (9H, m).
MS (ESI, m/z) 510 (M+H)^{+}.
Etapa 9
Ácido 4-[2-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]fenoxi]benzoico
131
Se disolvió metil 4-[2-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi)etil]fenoxi]benzoato (185 mg) obtenido en la Etapa 8 en metanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) y se agregó una solución de hidróxido de sodio 2N (1,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 hrs. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se diluyó con agua. Se agregó una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y el precipitado resultante se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (152 mg).
^{1}H-NMR (300 MHz, \deltappm, DMSO-d_{6}) 7,93 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,55 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,40-7,25 (2H, m), 7,20-7,10 (1H, m), 7,05-6,85 (5H, m), 4,68 (1H, q, J=6,3 Hz), 3,80-3,65 (1H, m), 3,24 (2H, d, J=5,4 Hz), 2,85-2,55 (4H, m), 2,19 (3H, s), 1,32 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,03 (3H, s), 1,02 (3H, s).
MS (ESI, m/z) 496 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 2-2
(Referencia)
Ácido 4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]fenoxi]-3-metoxibenzoico
Etapa 1
Metil 4-(2-acetilfenoxi)-3-metoxibenzoato 
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132 
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Se disolvieron 2'-fluoroacetofenona (1,38 g) y metil 4-hidroxi-3-metoxibenzoato (1,82 g) en dimetilformamida (10 ml) y se agregó carbonato de potasio (1,45 g). La mezcla se agitó a 100ºC durante 15 hrs. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente y se agregó agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=5:1) para proporcionar el compuesto del título (1,25 g).
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Etapa 2
Metil 4-[2-(1-hidroxietil)fenoxi]-3-metoxibenzoato
133
Se disolvió metil 4-(2-acetilfenoxi)-3-metoxibenzoato (1,24 g) obtenido en la Etapa 1 en metanol (20 ml) y después de enfriar con hielo, se agregó borohidruro de sodio (312 mg). La mezcla se agitó durante 2 hrs. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se agregó agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de ácido cítrico al 5% y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=3:1) para proporcionar el compuesto del título (834 mg).
^{1}H-NMR (300 MHz, \deltappm, CDCl_{3}) 7,70-7,50 (3H, m), 7,25-7,10 (2H, m), 6,90 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,77 (1H, dd, J=6,6, 1,5 Hz), 5,25-5,15 (1H, m), 3,94 (3H, s), 3,93 (3H, s), 2,53 (1H, d, J=4,2 Hz), 1,53 (3H, d, J=6,6 Hz).
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Etapa 3
Metil 3-metoxi-4-[2-[1-((R)-oxiranilmetoxi)etil]fenoxi]benzoato
134
De la misma forma que en la Etapa 3 del Ejemplo 2-1, el compuesto del título (150 mg) se obtuvo a partir de metil 4-[2-(1-hidroxietil)fenoxi]-3-metoxibenzoato (660 mg) obtenido en la Etapa 2.
^{1}H-NMR (400 MHz, \deltappm, CDCl_{3}) 7,70-7,50 (3H, m), 7,25-7,15 (2H, m), 6,80-6,70 (2H, m), 4,87 (1H, q, J=6,4 Hz), 3,91 (6H, s), 3,60-3,50 (1H, m), 3,40-3,25 (1H, m), 3,15-3,10 (1H, m), 2,80-2,70 (1H, m), 2,60-2,50 (1H, m), 1,45-1,40 (3H, m).
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Etapa 4
Metil 4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]fenoxi]-3-metoxibenzoato
135
De la misma forma que en la Etapa 8 del Ejemplo 2-1, el compuesto del título (189 mg) se obtuvo a partir de metil 3-metoxi-4-[2-[1-((R)-oxiranilmetoxi)etil]fenoxi]benzoato (146 mg) obtenido en la Etapa 3 y 1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-ilamina (89 mg) obtenido en la Etapa 7 del Ejemplo 2-1.
^{1}H-NMR (400 MHz, \deltappm, CDCl_{3}) 7,65-7,45 (3H, m), 7,25-7,00 (3H, m), 6,85-6,70 (4H, m), 4,83 (1H, d, J=6,3 Hz), 3,90 (6H, s), 3,80-3,70 (1H, m), 3,40-3,30 (2H, m), 2,85-2,55 (4H, m), 2,23 (3H, s), 1,45-1,35 (3H, m), 1,05 (6H, s).
MS (ESI, m/z) 540 (M+H)^{+}
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Etapa 5
Ácido 4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]fenoxi]-3-metoxibenzoico
136
De la misma forma que en la Etapa 9 del Ejemplo 2-1, el compuesto del título (160 mg) se obtuvo a partir de metil 4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]fenoxi]-3-metoxibenzoato (180 mg) obtenido en la Etapa 4.
^{1}H-NMR (300 MHz, \deltappm, DMSO-d_{6}) 7,70-7,45 (3H, m), 7,30-7,10 (3H, m), 7,05-6,85 (3H, m), 6,75-6,70 (1H, m), 4,81 (1H, q, J=6,0 Hz), 3,90-3,70 (4H, m), 3,30 (2H, d, J=5,1 Hz), 2,95-2,60 (4H, m), 2,19 (3H, s), 1,36 (3H, d, J=6,0 Hz), 1,05 (6H, s).
MS (ESI, m/z) 496 (M+H)^{+}.
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Ejemplos 2-3 a 2-36
(Referencia)
Los Ejemplos 2-3 a 2-36 que son todos ejemplos de referencia se obtuvieron en base a los Ejemplos 2-1 y 2-2. Los resultados se muestran en las Tablas 45-60.
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TABLA 45
137
138 
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TABLA 46
139
140
TABLA 47
141
TABLA 48
142
143 
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TABLA 49
144
145 
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TABLA 50
146
147 
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TABLA 51
148
149 
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TABLA 52
150
151 
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TABLA 53
152
153 
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TABLA 54
154
155
TABLA 55
156
157
TABLA 56
158
159
TABLA 57
160
TABLA 58
161
162
TABLA 59
163
164 
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TABLA 60
165
Ejemplos experimentales
La bioactividad del compuesto de la presente invención se examinó mediante pruebas.
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Ejemplo Experimental 1
Evaluación de la acción antagonista sobre el receptor de calcio mediante el uso de un gen indicador
Se introdujeron ADNc de luciferasa y ADNc del receptor de calcio humano en una cepa celular derivada de adrenal de rata para transformar las células, y las células transformadas se cultivaron en un medio (80 \mul, F12 medio que contenía 0,5% de suero de caballo dializado y 0,25% de suero fetal bovino dializado). Una solución de sulfóxido de dimetilo que contenía un compuesto de prueba a 0,1-10000 \muM se diluyó 100 veces con el medio y se agregó al grupo del compuesto de prueba a 10 \mul por pocillo (la concentración final de sulfóxido de dimetilo es 0,1%). Del mismo que en el grupo de compuesto de prueba, se agregó sulfóxido de dimetilo diluido 100 veces con medio a un grupo testigo y un grupo ciego. Luego, se agregaron 50 mM de un medio que contenía cloruro de calcio a cada pocillo, salvo el grupo ciego a 10 \mul por pocillo (concentración final 5 mM). Un medio solo se agregó al grupo ciego. Después de cultivar durante 4 hrs, se agregó el sustrato de luciferasa y se midió la actividad de luciferasa con un fotoluminómetro. El índice inhibitorio (%) se calculó a partir de los valores medidos obtenidos de acuerdo con la siguiente
fórmula
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166 
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En base a los resultados se determinó la concentración (CI_{50}) que mostró un índice inhibitorio de 50%. Los resultados se muestran en las Tablas 1 a 60 anteriores.
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Experimental Ejemplo 2
Acción de secreción de la HPT
El compuesto de prueba se administró oralmente a ratas SD de 5 a 9 semanas de edad (Charles River Japan, Inc.) en ayuno durante 20 hr, utilizando un disolvente (0,5% de solución de metilcelulosa) en una a dosis de 1 mg/5 ml/kg. Un disolvente solo se administró oralmente al grupo testigo en una dosis de 5 ml/kg. La sangre se extrajo de la vena de la cola, a 15 min, 30 min, 60 min y 120 min después de la administración del compuesto de prueba y se obtuvo suero. La concentración de la HPT en suero se midió utilizando kit de la HPT ELISA de rata (Amersham Biosciences). Los resultados se muestran en la tabla 61.
Como un ejemplo comparativo, además, se utilizó el siguiente compuesto en una dosis de 30 mg/5 ml/kg en una prueba similar, pero no se observó un efecto mejorador de la secreción de la HPT:
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167
TABLA 61
168 
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Ejemplo Experimental 3
Acción de secreción de la HPT
El compuesto de prueba se administró oralmente a ratas macho SD de 5 a 9 semanas de edad (Charles River Japan, Inc.) en ayuno durante 20 hrs, utilizando un disolvente (0,5% de solución de metilcelulosa) en una dosis de 1 mg/5 ml/kg. Un disolvente solo se administró oralmente al grupo testigo en una dosis de 5 ml/kg. La sangre se extrajo de la vena de la cola 15 min, 30 min después de la administración del compuesto de prueba y se obtuvo suero. La concentración de la HPT de suero se midió utilizando kit de la HPT ELISA de rata (Amersham Biosciences). Los resultados se muestran en la Tabla 62.
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TABLA 62
169 
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Ejemplo Experimental 4
Actividad inhibitoria de la enzima metabólica CYP2D6
Utilizando un kit de medida de inhibición de la enzima metabólica CYP2D6 (BD Bioscience) y siguiendo el manual del kit, se midió la actividad inhibitoria del compuesto de prueba. Se determinó la concentración necesaria para lograr un 50% de inhibición (CI_{50}) en base a la actividad enzimática del 100% sin compuesto de prueba. Los resultados se muestran en la Tabla 63 y Tabla 64, en donde ">10" significa superior a 10 \muM. Los ejemplos de referencia se marcan con un asterisco ("*").
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TABLA 63
170 
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TABLA 64
171 
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Ejemplo Experimental 5
Efecto de la administración concomitante del compuesto de prueba y estrógeno sobre la resorción ósea y la secreción de la HPT
Las ratas ovariectomizadas de 13 semanas de edad se dividieron en 4 grupos de un grupo testigo (Grupo A), un grupo de administración de estrógeno (Grupo B), un grupo de administración de compuesto de prueba (Grupo C) y un grupo de administración concomitante de compuesto de prueba y estrógeno (Grupo D). También se estableció un grupo testigo simulado (grupo E) sometido a una cirugía simulada. Se disolvió estradiol en 5% de aceite de maíz de alcohol bencílico y se administró por vía subcutánea a grupos de administración de estrógeno (Grupo B y Grupo D) un la dosis de 10 \mug/kg. Se administraron 5% de aceite de maíz de alcohol bencílico por vía subcutánea a los grupos (Grupo A y Grupo C) libre de administración de estrógeno. El compuesto de Ejemplo 1-1 se suspendió en 0,5% de solución de metilcelulosa y se administró oralmente a los grupos (Grupo C y Grupo D) a ser administrados con el compuesto de prueba en una dosis de 3 mg/kg. Con respecto a los grupos (Grupo A y Grupo B) libres de administración del compuesto de prueba, se administraron 0,5% de solución de metilcelulosa oralmente.
El día 13 desde el inicio de la administración, la sangre se extrajo en cada grupo de la vena de la cola y se obtuvo suero. ICTP, que es un marcador de resorción ósea en sangre, se midió utilizando un kit ELISA disponible comercialmente ("RatLaps ELISA kit", Nordic Bioscience Diagnostics).
Adicionalmente, se extrajo sangre con tiempo para medir la HPT en sangre el día 16 de administración. La sangre se extrajo en cada grupo de la vena de la cola justo antes de la administración oral y 0,25, 0,5, 1, 2 y 4 hr más tarde y se obtuvo suero. Para la medición de la HPT en suero, se utilizó un kit ELISA disponible comercialmente ("rat intact HPT ELISA kit", Immutopics).
\newpage
Los resultados de la medición de la HPT en sangre ICTP se muestran en la tabla 65 y los resultados de la medición de la HPT en sangre se muestran la tabla 66.
TABLA 65
172
TABLA 66
173
Cuando la osteoporosis debe tratarse aumentando la concentración de la HPT en sangre en base a la inhibición de la acción del receptor de calcio, el compuesto a utilizar para este fin debe tener al menos las siguientes propiedades.
(i)
El compuesto tiene una acción antagonista suficiente sobre los receptores de calcio. En otras palabras, el compuesto tiene un valor de CI_{50} suficientemente bajo. Se describe en la memoria descriptiva del documento WO99/51241, "En general un compuesto que muestra un valor de CI_{50} bajo en el ensayo del inhibidor del receptor de calcio es un compuesto superior. Un compuesto que muestra un valor de CI_{50} de no menos de 50 \muM se considera inactivo. Un compuesto preferido muestra un valor de CI_{50} de no más de 10 \mum, más preferentemente 1 \muM y más preferentemente aun no más de 0,1 \muM".
(ii)
La administración del compuesto resulta en un aumento suficiente en la concentración de la HPT en sangre.
(iii)
Las concentraciones en transcurso de tiempo en sangre después de la administración del compuesto no son sostenibles. Preferentemente, la concentración de la HPT regresa al nivel antes de la administración en 3-4 hs después de la administración del compuesto.
Además, se prefiere cumplir con los siguientes dos aspectos;
(1)
La administración del compuesto no inhibe la acción de los supresores de resorción ósea tal como estrógeno.
(2)
La acción de secreción de la HPT del compuesto no está inhibida por los supresores de resorción ósea tal como estrógeno.
Dado el resultado de la prueba que se mostró anteriormente, es obvio que el compuesto de la presente invención tiene las propiedades mencionadas anteriormente.
Con respecto a (i); como se muestra en las Tablas 1 a 60, el valor de CI_{50} del compuesto de la presente invención es de no más de 1 \mu, y el compuesto tiene una acción antagonista suficiente sobre los receptores de calcio. El compuesto de la presente invención se considera preferible en virtud del valor de CI_{50}.
Con respecto a (ii); como se muestra en la Tablas 61 y 62, la concentración de la HPT en suero 15 min más tarde fue 1,8-3,3 veces más alta (compuesto en donde n = 0) y 1,8 veces más alta (compuesto en donde h = l) que el testigo, y se ha confirmado que el compuesto de la presente invención tiene una acción promotora de secreción de la HPT superior.
Con respecto a (iii); como se muestra en la tabla 62, la secreción de la HPT por un compuesto de referencia alcanzó un pico 15 min después de la administración, disminuyó bruscamente a continuación y regresó a la concentración de la HPT en sangre de antes de la administración en 1-2 hr. Resulta claro a partir de este aspecto que el compuesto es superior. En contraste, como resultado de la prueba reproductiva de NPS-2143 de la referencia, se confirmó la acción promotora de secreción sostenida de NPS-2143.
Con respecto a (1); como se muestra en la Tabla-65, la comparación del grupo testigo simulado sometido a una cirugía simulada y el grupo testigo revela un aumenta en ICTP debido a enucleación de los ovarios, confirmando así una resorción ósea promovida. Este aumento se suprimió mediante una administración exclusiva de estrógeno, y la administración concomitante del Ejemplo 1-1 no mostró cambios en la capacidad de suprimir el estrógeno.
Con respecto a (2); como se muestra en la tabla 66, no se encontró diferencia en el valor de la HPT en sangre antes de la administración entre cada grupo. Tras examinar los cambios con tiempo, no se observó aumento en HPT de sangre por administración exclusiva de estrógeno, pero se observó un aumento transicional tanto en el grupo exclusivo del Ejemplo 1-1 y el Ejemplo 1-1 y el grupo de administración concomitante de estrógeno.
Como resulta claro a partir del Ejemplo Experimental 1 anterior, el compuesto de la fórmula (1'') de la presente invención tiene una acción antagonista del receptor de calcio superior. Por lo tanto, se espera que el compuesto sea útil como un fármaco terapéutico para enfermedades acompañadas por homeostasis de calcio anormal, tal como osteoporosis, hipoparatiroidismo, osteosarcoma, enfermedad periodontal, fractura de huesos, osteoartrisis, reumatoide de artritis crónica, enfermedad de Paget, hipercalcemina humoral, hipocalcemina dominante autosomal, enfermedad de Parkinson, demencia. Como resulta claro a partir de los Ejemplos Experimentales 2 y 3, el compuesto de la presente invención tiene una acción promotora de secreción de la HPT temporal, y como resulta claro a partir del Ejemplo Experimental 4, tiene poca actividad inhibitoria de la enzima metabólica CYP2D6. Por lo tanto, el compuesto es particularmente útil como una agente terapéutico para la osteoporosis.
Como resulta claro a partir del Ejemplo Experimental 5, además, el compuesto de la presente invención no inhibe la acción de los supresores de la resorción ósea tal como estrógeno y similares y la acción de secreción de la HPT del compuesto de la presente invención no se inhibe por supresores de resorción ósea tal como estrógeno. Por lo tanto, el uso del compuesto de la presente invención en combinación con los supresores de resorción ósea tal como estrógeno se considera extremadamente efectivo para la osteoporosis.

Claims (19)

1. Un compuesto que está representado por la siguiente fórmula (1''):
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\vskip1.000000\baselineskip
174 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R^{1'} es un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C_{1-6},
R^{2'} es un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo acilamino C_{1-7}, un grupo haloalquilo C_{1-6}, un grupo alcoxicarbonilo C_{1-6}, un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo haloalcoxi C_{1-6}, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo hidroxialquilo C_{1-6}, un grupo di(alquil C_{1-6})amino o un grupo nitro,
R^{4'} es un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo cicloalquilo C_{3-6},
R^{6'} es un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alcoxi C_{1-6} o un grupo haloalquilo C_{1-6}, o cuando R^{7'} es adyacente, R^{6'} y R^{7'} están unidos para formar -CH=CH-CH=CH- y
R^{7'} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alcoxi C_{1-6} o un grupo haloalquilo C_{1-6}, una forma ópticamente activa del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una forma ópticamente activa de la sal del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1 que está representado por la siguiente fórmula (1'''):
\vskip1.000000\baselineskip
175 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R^{2''} es un grupo alquilo C_{1-6},
R^{4''} es un grupo metilo o un grupo ciclopropilo,
R^{6''} es un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, y
\newpage
R^{7''} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alcoxi C_{1-6} o un grupo haloalquilo C_{1-6}, una forma ópticamente activa del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una forma ópticamente activa de la sal del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de reivindicación 1 ó 2, que se selecciona del grupo que consiste en
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-cloro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-3-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(2-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-etil-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-
carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[(ciclopropil)[(2R)-3-[[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]metil]-3-
metilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[(ciclopropil)[(2R)-3-[[1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]metil]-3-
metilbifenil-4-carboxílico,
ácido 3-metil-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,4-dimetilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]bifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-3-metoxifenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-etilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,
ácido 3-etil-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]bifenil-4-
carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-isopropilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-y1]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-propilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-isobutilbifenil-4-carboxílico,
ácido 3-etil-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]bifenil-4-
carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-isopropilbifenil-4-carboxílico,
\newpage
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-(1-metilpropil)bifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-clorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,4-diclorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-metoxi-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,5-diclorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino)-2-hidroxipropoxi]etil]-3-t-butilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-t-butilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-t-butilbifenil-4-carboxílico y
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-trifluorometil-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,
una forma ópticamente activa del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una forma ópticamente activa de la sal del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de la reivindicación 3 que se selecciona del grupo que consiste en:
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-cloro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico ácido y
ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico,
o una forma ópticamente activa del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una forma ópticamente activa de la sal del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que es ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi)etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico, una forma ópticamente activa del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una forma ópticamente activa de la sal del mismo.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que es ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amino)-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico, una forma ópticamente activa del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una forma ópticamente activa de la sal del mismo.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que es ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-cloro-4-metilfenil)-2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico, una forma ópticamente activa del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una forma ópticamente activa de la sal del mismo.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que es ácido 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-cloro-2-fluorofenil)2-metilpropan-2-il]amino]-2-hidroxipropoxi]etil]-3-metilbifenil-4-carboxílico, una forma ópticamente activa del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una forma ópticamente activa de la sal del mismo.
9. El compuesto de reivindicación 1 ó 2 que tiene la siguiente fórmula estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
176 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto de reivindicación 1 ó 2 que tiene la siguiente fórmula estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
177 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto de reivindicación 1 ó 2 que tiene la siguiente fórmula estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
178 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\newpage
12. El compuesto de reivindicación 1 ó 2 que tiene la siguiente fórmula estructural:
179
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
13. El compuesto de reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula estructural:
180
o
181
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, una forma ópticamente activa del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una forma ópticamente activa de la sal del mismo como un ingrediente activo.
15. Un fármaco terapéutico para la osteoporosis, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 una forma ópticamente activa del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una forma ópticamente activa de la sal del mismo, como un ingrediente activo.
16. El fármaco terapéutico de la reivindicación 15 en combinación con un fármaco terapéutico diferente para su uso en el tratamiento de la osteoporosis.
17. El fármaco terapéutico para la osteoporosis de la reivindicación 16, en donde el fármaco terapéutico diferente para la osteoporosis se selecciona del grupo que consiste en un agente de calcio, una preparación de vitamina D, una preparación de vitamina K, una preparación de hormonas femeninas, una preparación de antagonista de estrógeno, una preparación de esteroides anabólicos, una preparación de hormona paratiroidea, una preparación de calcitonina, una preparación de bifosfonato y una preparación de ipriflavona.
18. Un antagonista del receptor de calcio que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, una forma ópticamente activa del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una forma ópticamente activa de la sal del mismo como un ingrediente activo.
19. Un secretagogo de la HPT que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, una forma ópticamente activa del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una forma ópticamente activa de la sal del mismo como un ingrediente activo.
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