CN100577633C - CaSR拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

下式(1)的化合物，它的药用盐或其旋光物。(在该式中，符号如说明书中所定义)。特别是，具有钙敏感受体拮抗作用的化合物和包含该化合物的药物组合物，特别是钙受体拮抗剂和骨质疏松症治疗剂。

Description

CaSR拮抗剂
技术领域
本发明涉及具有钙敏感受体(CaSR，以下简称为钙受体)拮抗作用的化合物，含有该化合物的药物组合物，特别是钙受体拮抗剂和骨质疏松症治疗剂。
背景技术
钙受体感知胞外Ca2+浓度和增加胞内Ca2+，由此作用来抑制涉及控制Ca2+代谢和骨代谢的甲状旁腺激素(PTH)的生产。健康哺乳动物的血清钙浓度被严格保持在约9-10mg/100ml(约2.5mM)，这称为生物体的钙稳态。当该值降低至不超过50％时，出现强直，相反，当它增加50％时，意识模糊，这两种情形都威胁生命。为了保持钙稳态，十二指肠起Ca2+摄取器官的作用，骨起Ca2+贮存器官的作用，肾起Ca2+排泄器官的作用。这些Ca2+的动力学受通常称为“钙控制激素”的各种激素的控制。代表性的激素包括活性维生素D[1α，25(OH)2D3]，PTH，降钙素，甲状旁腺激素-相关蛋白(PTH-相关蛋白(PTHrP))等。
骨不仅作为身体的支持构架和运动器官，而且作为其组成成分的Ca2+的贮存器官而发挥重要作用。为了实现这些功能，骨组织在整个生命期间反复形成(骨发生)和吸收(骨吸收)。对于骨发生，衍生于间充质细胞的成骨细胞起重要作用，对于骨吸收，衍生于造血细胞的破骨细胞起重要作用。骨发生的机理包括通过骨有机基质(骨基质蛋白如I型胶原等)的类骨质形成和随后钙化，该骨有机基质是由存在于骨发生表面上的成骨细胞生产的。在另一方面，骨吸收的机理包括破骨细胞与骨表面的粘附，Ca2+通过蛋白酶酸分泌和离子转运的胞内吸收，和将吸收的Ca2+排泄至骨髓侧，由此将Ca2+释放至血液中。通过破骨细胞吸收的骨的缺失部分是通过成骨细胞的骨发生修复。这一系列现象成为骨重建，通过该重建，老骨可以被新骨所替换，由此在保持钙稳态同时保持整个骨的强度。
PTH是在保持钙稳态中发挥关键作用的激素。当血液Ca2+浓度降低时，立即促进了从甲状旁腺的PTH的分泌，其在骨中作用于成骨细胞(通过成骨细胞活化破骨细胞，生成骨有机基质降解酶等)以促进破坏骨的骨吸收，由此将Ca2+从骨转移至血液中。在肾中，PTH促进Ca2+在远曲小管中的吸收，激活近端小管中的25(OH)维生素D3，由此促进活性维生素D3[1α，25(OH)2D3]的生成，该活性维生素D3[1α，25(OH)2D3]具有促进从肠吸收Ca2+的功能。它还抑制磷的吸收。如上所述，PTH直接或间接增加血液Ca2+浓度。
当血液Ca2+浓度增加时，钙受体感觉到该增加，立即抑制PTH从甲状旁腺的分泌以降低供应到血液中的Ca2+的量[Brown，E.M.，Homeostaticmechanisms regulating extracellular and intracellular calcium metabolism in theparathyroids，p.19，(1994)，Raven press，New York]。PTH的分泌还受活性维生素D[1α，25(OH)2D3]的抑制。因为PTH是在控制Ca2+代谢和骨代谢中起重要作用的激素，已经尝试将PTH用于治疗骨质疏松症。在1982年，Tam等发现持续给摘除了甲状腺/甲状旁腺的大鼠施用牛PTH(1-84)导致促进股骨骨松质的骨发生和骨吸收，导致净骨质的降低，但是其皮下间歇给药不导致促进骨吸收，而仅导致促进骨生成，导致骨质的增加[Endocrinology，110，506-512(1982)]。另外，Uzawa等比较了持续给药和间歇给药PTH对于幼大鼠的骺长骨和干骺骨松质的作用。结果，他们澄清了持续给药PTH导致对软骨内骨化作用高度敏感的干骺骨松质的骨质显著增加，尽管与异常发现如骺板软骨增生、纤维性骨炎等相关，和导致显著促进骨吸收和骨质降低，伴随骨皮质的稀疏化，这是在上述作用小的骺骨松质中发生[Bone，16，477-484(1995)]。另外，已经报道间歇给药PTH导致骺骨和干骺骨骨松质中骨质和骨小梁的显著增加，而没有破骨细胞增加或骨皮质减少。
此外，Scutt等已经报道，在来源于鸡颅盖的成骨细胞中，与长时间(18小时)处理相比，用PTH短时间(10-20分钟)处理促进细胞生长[Calcif.Tissue Int.，55，208-215(1994)]。这提示PTH对成骨细胞的某些作用是暂时的，通过处理极短时间的作用表现可能与体内持续给药和间歇给药PTH对骨组织显示不同作用的事实有关。Ishizuya等进一步通过使用体外实验系统研究PTH对成骨细胞分化的作用阐明PTH的作用依赖于处理时间而变化。他们已经报道PTH对来源于大鼠颅盖的成骨细胞的持续作用导致成骨细胞分化的强烈抑制和几乎完全抑制体外骨生成，但是重复的PTH作用，48小时的最初6小时作为一个周期，导致显著促进成骨细胞的分化和促进体外骨生成。
认为PTH不仅防止骨质疏松症模型中骨质的减少，而且即使对已经遭受骨质显著减少的动物也具有骨质恢复作用。Wronski等间歇地将人PTH(1-34)给药于卵巢切除术4周后显示骨松质明显减少的90天大的SD大鼠，从卵巢切除术后4周起共15周。结果，在给药开始后第5周至第10周期间观察到骨发生的促进和骨吸收的抑制，显示骨质增加约为假手术组骨质的两倍[Endocrinology，132，823-831(1993)]。他们还报道，在该实验中，雌激素和二膦酸盐防止由卵巢切除术导致的骨质减少，但是未显示骨质增加，与PTH不同。通过间歇给药人PTH(1-34)，他们详细分析该实验系统的骨皮质，发现显示骨膜侧和骨内膜侧促进的骨发生和骨质增加的图像，基于此他们阐明由于PTH导致的骨松质的增加不伴随骨皮质的减少[Bone，15，51-58(1994)]。
另外，Mosekilde已经报道间歇给药人PTH(1-34)或人PTH(1-84)不仅导致骨质增加，而且导致作为大鼠脊椎骨的骨松质[Endocrinology，129，421-428(1991)]和骨皮质[J.Bone Miner.Res.，8，1097-1101(1993)]的骨质指标的抗压强度和抗弯强度的剂量依赖型增加。如上所述，由于PTH在实验动物中显示明显的骨质增加作用，关于在实际临床应用中预计的限制条件，正在进行各种研究。Mizoguchi研究通过间歇给药PTH观察到的药物作用，即使当PTH在血液中时，这被认为是负责骨质疏松症的因素之一，是否已经显著增加，和得出结论骨质照常增加[Journal of Japanese Society ofBone Morphometry，vol.5，pp.33-39(1995)]。Takao等已经研究了PTH给药的频率，报道一周一次给健康大鼠给药共12周几乎不促进骨吸收，而骨质剂量依赖型增加[Japanese Journal of Bone Metabolism，vol.12(Suppl.)，p.S343(1994)]，提示临床上有用的低频率给药的可能有效性。上述成果提示PTH可能用于制备有效的和有希望的治疗绝经后的骨质疏松症或卵巢切除术后的骨质疏松症的治疗药物，增加骨质和降低骨折率。
这些结果清楚地显示间歇给药PTH将能够治疗骨质疏松症。在另一方面，有问题地是PTH要求注射给药，这对于许多患者是痛苦的。然而，非常期望可以间歇增加血液PTH浓度的可口服给药的药剂成为骨质疏松症的治疗药物，这是基于不同于上述PTH和常规降钙素的新的作用机理。
钙受体是G蛋白偶联受体，其作为控制PTH分泌关键性的分子克隆，贯穿细胞膜7次。人钙受体由1078个氨基酸组成，与牛钙受体显示93％的氨基酸同源性。人钙受体由大的N末端胞外区域(由612个氨基酸组成)，细胞膜贯穿区域(由250个氨基酸组成)和C末端胞内区域(由216个氨基酸组成)组成。
已经在甲状旁腺、肾、甲状腺C细胞、脑等中以及在骨(骨髓细胞)中发现钙受体的表达。当钙受体与配体如Ca2+等结合时，它激活与G蛋白偶联的磷脂酶C，导致肌醇三磷酸的生产和胞内Ca2+浓度的增加，结果，抑制PTH的分泌[Nature，366，575-580(1993)]。如上所述，抑制钙受体活化的药剂，或拮抗钙受体的药剂，去除甲状旁腺细胞中PTH分泌的抑制，和促进PTH的分泌。认为如果拮抗作用可以不连续地和间歇地增加血液PTH浓度，预计其拮抗剂显示与间歇给药PTH提供的相同的效果，和可以提供对于治疗骨质疏松症极其有效的药剂。
相反，细胞色素(细胞色素P450，以下称为P450)是分子量约为50,000的蛋白质，含有血红素，其物理功能在广泛范围内变化。例如，它具有酶功能，催化药物代谢中的各种反应。CYP2D6属于P450(CYP)家族，是一种人药物代谢的重要酶，涉及许多化合物的代谢。当施用抑制CYP2D6的代谢功能的药物时，体内累积药物和发挥强烈影响。因此，对CYP2D6的代谢功能具有微弱抑制作用的化合物是理想的药物。
因此，已经报道了用作CaSR拮抗剂的各种化合物。
具体地，例如，提及由下式表示的化合物：
其中A是芳基等，D是C或N，X1和X5各自是氢，氰基等，和X2，X3和X4各自是氢，卤素，C1-4烷基等(WO 02/38106)。
另外，提及由下式表示的化合物
Figure C20048000284300111
其中A是芳基等，D是C或N，X1和X5各自是氢，氰基等，X2是氢等，X3和X4各自是氢，C1-4烷基等(WO 02/34204)。
另外，提及由下式表示的化合物
其中A是C或N，D是C或N，X是氰基，硝基等，Y是氯，氟等，和Ar是苯基，萘基等(WO 02/07673)。
另外，描述了由下式表示的化合物
Figure C20048000284300113
其中X是氰基，硝基等，Y是氯，氟等，和Ar是苯基，萘基等(JP2002-536330-T，WO 00/45816，EP 1148876-A，US 6417215)，和由下式表示的化合物
Figure C20048000284300121
其中X1，X2，X3，X4和X5各自是H，卤素等，Y1是共价键，或未取代的或取代的亚烷基等，Y2是未取代的或取代的亚甲基，Y3是共价键，O等，R3和R4各自独立地为甲基，乙基等，R5是芳基，稠合芳基等，R7是H，OH等，R8是H，C1-4烷基等，A和B独立地为键，CH2等，G是共价键，CHR6(R6是H等)等(JP 2002-510671-T，WO 99/51569，EP 1070048-A，US 6395919)。
作为CaSR拮抗剂，描述了由下式表示的化合物
Figure C20048000284300122
其中X是下式
其中X1，X2，X3和X4各自独立地为CN，NO2等，而W是R1，SO2R1等，R2是H，C1-4烷基等，等等，Y1是共价键，或未取代的或取代的亚烷基等，Y2是未取代的或取代的亚甲基，Y3是共价键，O等，R3和R4独立地是甲基，乙基等，R5是杂芳基，稠合杂芳基等，R7是H，OH等，R8是H，C1-4烷基等，A和B各自独立地为键，CH2等，和G是共价键，CHR6(R6是H等)等。(JP 2002-510636-T，WO 99/51241，EP 1069901-A，US2002052509-A)。
作为CaSR拮抗剂，描述了由下式表示的化合物
Figure C20048000284300131
其中Y1是共价键，亚烷基等，Y2是未取代的或取代的亚甲基，C1-4烷基等，Z是共价键，O等，R3和R4各自独立地为甲基，乙基等，R5是苯基，萘基等，G是共价键或C-R6，其中R6是H，OH等，R7是H，OH等，R8是H，C1-4烷基等，A-B部分是CH2CH2，共价键等，和X是下式
Figure C20048000284300132
其中W是R1，SO2R1，其中R1是氢，C1-4烷基等，等等，X1，X2，X3和X4各自独立地为CN，NO2等，R2是氢，C1-4烷基等，等等(JP2001-523223-T，WO 98/45255，EP 973730-A，US 6294531)，
由下式表示的化合物
Figure C20048000284300133
其中R1是芳基等，R2是羟基等，R3和R4各自是低级烷基等，R5是取代的萘基，取代的苯基等，Y1是亚烷基等，Y2是亚烷基，Y3是亚烷基和Z是氧等(JP2001-501584-T，WO 97/37967，EP 901459-A，US 6022894)，
由下式表示的化合物
Figure C20048000284300134
其中X是硝基等，Y是氢等，Q是C1-4烷基等，Ar是苯基，萘基等，m是0-2和n是1-3(JP 2002-522499-T，WO 00/09132，EP 1112073-A)，和
由下式表示的化合物
其中X是氰基等，Y是氯等，Q是氢等，W是氧等，D是氢等和n是2-4(JP 2002-522532-T，WO 00/09491，EP1104411-A)。
Maxine Gowen等向OVX大鼠口服施用具有CaSR拮抗剂作用的、称为NPS-2143的化合物，并测量其血液浓度和骨密度，由此检测NPS-2143对骨发生的影响，并报道了其结果(The Journal of Clinical Investigation，vol.105，pp.1595-1604(2000))。
Figure C20048000284300142
按照该报告，NPS-2143显著促进PTH的释放，但是对成骨细胞和破骨细胞在体外未显示任何直接影响，和没有骨减少或骨增加。为此指出的原因之一是NPS-2143在血液中太长的半衰期。即，当以5μg/kg的剂量将大鼠PTH(1-34)施用于OVX大鼠时，血液PTH浓度在30分钟内达到约175pg/ml的峰值和在2小时内返回至最初水平，但是当以100μmol/kg的剂量施用NPS-2143时，血液PTH浓度在30分钟内达到约115pg/ml和保持增加，甚至在4小时后显示约140pg/ml(The Journal of ClinicalInvestigation，vol.105，p.1595-1604(2000)，特别是p.1598，图3)。
此时，即使在给药后8小时NPS-2143本身的血液浓度被保持在不超过100ng/ml的水平。24小时后浓度变为10ng/ml或低于不可检测的水平。
上述Maxine Gowen等参考文献教导了具有太长血液半衰期的钙受体拮抗剂提供如在连续给药PTH中的结果，其中不能期望骨质增加。因此，大多数常规钙受体拮抗剂连续增加血液PTH浓度和不能期望提供足够的骨发生促进作用。在常规的钙受体拮抗剂中，公开了由下式[I]表示的化合物
Figure C20048000284300151
其中R1是任选取代的芳基等，R2是C1-6烷基，C3-7环烷基等，R3是羟基等，R4是氢原子等，R5和R6是C1-6烷基等，R7是任选取代的芳基等，X1是单键，C1-6亚烷基等，X2是任选取代的C1-6亚烷基，X3是单键或任选取代的C1-6亚烷基，X4和X5连接形成单键，亚甲基等，其具有优越的钙受体拮抗作用，可以口服和间歇给药，可以不连续地和间歇性地增加血液PTH浓度(WO02/14259)。通过比较在该出版物中公开的范围内的化合物和本发明化合物的活性，出乎意料地发现本发明的化合物具有更高的活性和是对代谢酶CYP2D6具有更低抑制作用的化合物。
然而，对于该有效化合物没有许多报道，期望进一步研究。
发明内容
本发明旨在提供具有极好钙受体拮抗作用的化合物，其可以口服和间歇给药，可以不连续地和间歇性地增加血液PTH浓度。本发明还旨在提供允许口服给药的药物组合物，其包含该化合物，这种组合物是对伴随异常钙稳态的疾病如骨质疏松症、甲状旁腺功能减退、骨肉瘤、牙周炎、骨折、骨关节炎、慢性类风湿性关节炎、佩吉特病、体液高血钙综合征、常染色体显性低血钙等的治疗药物，特别是骨质疏松症的有效治疗药物。
最近已经报道血钙浓度的增加导致脑中多巴胺的增加和于是改善帕金森氏病和痴呆的病症。本发明的化合物还预计是帕金森氏病和痴呆的治疗药物，因为增加血液PTH浓度和因此增加血钙浓度。
为了解决上述问题，本发明人已经进行了深入研究，结果发现由下式(1)表示的化合物具有极好的钙受体拮抗作用，可以口服和间歇给药，导致本发明的完成。由下式(1)表示的化合物可以出人意料地不连续地和间歇性地增加血液PTH浓度，非常期望具有作为骨质疏松症的治疗药物的实用性。
本发明由下式(1)表示的化合物其特征在于与氧原子相邻的碳原子具有下式结构：
Figure C20048000284300161
其中每个符号如下所定义。如从下列实验实施例清楚地显示，具有该结构的本发明的化合物在钙受体拮抗作用方面优越，还具有不连续的和不稳定的PTH促分泌素作用。因此，通过给药本发明的化合物，可以获得与间歇给药PTH中类似的效果，这被认为对于治疗骨质疏松症极其有效。另外，如以下实验实施例所示，本发明的化合物显示对P450、特别是CYP2D6的代谢功能的弱抑制作用，这作为药品是理想的。与以上已知的化合物相比，本发明的PTH分泌作用显示甚至更低的剂量。本发明的化合物被改善了吸收性和溶解性。还清楚的是本发明的化合物具有弱副作用。
本发明涉及由下式(1)表示的化合物，钙受体拮抗剂和骨质疏松症的治疗药物，其含有该化合物作为活性成分。更具体地，本发明提供下列[1]至[44]。
[1]由下式(1)表示的化合物、其药用盐或其旋光体(以下有时共同缩写为化合物(1))：
Figure C20048000284300162
其中
n为0或1，
p为1-3的整数，
R1是羟基，C1-6烷氧基或RA，
其中RA是RC-OC(＝O)O-C1-4亚烷基-O-或OH-NH-，
其中RC是C1-6烷基或C3-6环烷基，R2和R3相同或不同，并且各自是氢原子，羟基，卤原子，氨基，C1-7酰氨基，卤代C1-6烷基，羧基，C1-6烷氧基-羰基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，C1-7酰氨基-C1-6烷基，C2-6链烯基，芳烷基，苯基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，巯基，氰基，硝基，吗啉代基，哌啶子基或吡咯烷子基，或R2和R3连接形成乙烯氧基，
X1是-C＝C-，-C＝N-，氧原子或硫原子，
Z是-S-，-SO-，-SO2-，-(CH2)m1-O-，-O-(CH2)m1-，-(CH2)m2-NH-，-NH-(CH2)m2-，-(CH2)m3-N(CH3)-，-N(CH3)-(CH2)m3-，C1-4亚烷基，-SO2-N(CH3)-，-N(CH3)-SO2-，-NHCO-，-CONH-或C2-4亚链烯基，
其中m1，m2和m3各自是0-2的整数，
X2是-C＝C-，氧原子或硫原子，
R4是C1-6烷基或C3-6环烷基，
R5是氢原子或RB，
其中RB是任选地被羧基取代的C1-7酰基，
Y是碳原子或氮原子，且
R6，R7和R8相同或不同，且各自是氢原子，卤原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，羧基，羟基，氰基，硝基，苯基，C3-6环烷基，二(C1-6烷基)氨基羰基或羟基-C1-6烷基，或相邻的R6和R7连接形成-CH＝CH-CH＝CH-，-C(OH)＝CH-CH＝CH-，-CH＝C(OH)-CH＝CH-，-O-(CH2)k1-O-，-O-(CH2)k2-或-(CH2)k3-，
其中k1是1-4的整数，k2是2-5的整数，k3是3-6的整数，
条件是当R2和R3都是氢原子和n为1时，Z应当是除-SO2-N(CH3)-以外的基团，其中-SO2-N(CH3)-的硫原子与环V键联，氮原子与环W键联。
[2]上述[1]的化合物或其药用盐，所述化合物具有由下式(1’)表示的构型
Figure C20048000284300171
其中每个符号如上述[1]所定义。
[3]上述[1]或[2]的化合物或其药用盐或其旋光体，其中n为1。
[4]上述[3]的化合物、其药用盐或其旋光体，其中
n为1，
p为1，
R1是羟基或C1-6烷氧基，
R2和R3相同或不同，且各自是氢原子，羟基，卤原子，氨基，C1-7酰氨基，三氟甲基，C1-6烷氧基-羰基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，C2-6链烯基，苯基，苄基，二(C1-6烷基)氨基或硝基，
或R2和R3连接形成乙烯氧基，
X1是-C＝C-或-C＝N-，
X2是-C＝C-，
Z是-S-，-SO-，-SO2-，-(CH2)m1-O-，-O-(CH2)m1-，-(CH2)m2-NH-，-NH-(CH2)m2-，-(CH2)m3-N(CH3)-，-N(CH3)-(CH2)m3-，C1-4亚烷基或C2-4亚链烯基，
其中m1，m2和m3各自是0-2的整数，
R4是C1-6烷基或C3-6环烷基，
R5是氢原子，
Y是碳原子或氮原子，和
R6，R7和R8相同或不同，且各自是氢原子、卤原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，或相邻的R6和R7连接形成-CH＝CH-CH＝CH-。
[5]上述[4]的化合物、其药用盐或其旋光体，其中
n为1，
p为1，
R1是羟基或C1-6烷氧基，
R2和R3相同或不同，且各自是氢原子、卤原子、C1-6烷氧基或C1-6烷基，
X1是-C＝C-，
Z是-S-，-SO-，-SO2-，-(CH2)m1-O-，-O-(CH2)m1-，-CH2-NH-，-NH-CH2-，-N(CH3)-，亚甲基或1，2-亚乙烯基，
其中m1是0或1，
X2是-C＝C-，
R4是甲基或环丙基，
R5是氢原子，
Y是碳原子或氮原子，和
R6，R7和R8相同或不同，且各自是氢原子，卤原子或C1-6烷基，或相邻的R6和R7连接形成-CH＝CH-CH＝CH-。
[6]上述[3]的化合物、其药用盐或其旋光体，所述化合物选自由下列各项组成的组：
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]苯甲酸，
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]-3-甲氧基苯甲酸，
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]苯甲酸甲酯，
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]苯甲酸，
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(喹啉-3-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]苯甲酸，
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]苯甲酸，
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]苯甲酸，
3-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]苯甲酸，
4-[2-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯基]乙烯基]苯甲酸，
3-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯硫基]苯甲酸，
4-[2-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯基]乙烯基]苯甲酸，
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]-3，5-二甲基苯甲酸，
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]-3，5-二甲基苯甲酸，
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苄基]苯甲酸，
3-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苄基]苯甲酸，
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯硫基]苯甲酸，
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯基亚磺酰基]苯甲酸，
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯基磺酰基]苯甲酸，
4-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯基氨基]甲基]苯甲酸，
2-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]甲基]苯甲酸，
3-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]甲基]苯甲酸，
4-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]甲基]苯甲酸，
3-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]甲基]苯甲酸，
4-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]甲基]苯甲酸，
3-氟-4-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]甲基]苯甲酸，
4-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]甲基]-3-甲基苯甲酸，
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]-3，5-二甲氧基苯甲酸，
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]-3-硝基苯甲酸，
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]-2-硝基苯甲酸，
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]-3-氯苯甲酸，
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]-2-氯苯甲酸，
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]-2-三氟甲基苯甲酸，
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]-3-三氟甲基苯甲酸，
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]-3-氟苯甲酸，
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]苯甲酸，和
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]-5-甲基苯甲酸。
[7]上述[1]或[2]的化合物、其药用盐或其旋光体，其中n为0。
[8]上述[7]的化合物，其中
n为0，
p为1，
R1是羟基或C1-6烷氧基，
R2和R3相同或不同，且各自是氢原子，羟基，卤原子，氨基，C1-7酰氨基，三氟甲基，C1-6烷氧基-羰基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，C2-6链烯基，苯基，苄基，二(C1-6烷基)氨基或硝基，或
R2和R3连接形成乙烯氧基，
X1是-C＝C-或-C＝N-，
X2是-C＝C-，
R4是C1-6烷基或C3-6环烷基，
R5是氢原子，
Y是碳原子或氮原子，和
R6，R7和R8相同或不同，且各自是氢原子，卤原子，C1-6烷基或C1-6烷氧基，或相邻的R6和R7连接形成-CH＝CH-CH＝CH-。
[9]上述[8]的化合物、其药用盐或其旋光体，其中
n是0，
p是1，
R1是羟基或C1-6烷氧基，
R2和R3相同或不同，且各自是氢原子，羟基，卤原子，氨基，C1-7酰氨基，三氟甲基，C1-6烷氧基-羰基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，C2-6链烯基，苯基，苄基，二(C1-6烷基)氨基或硝基，或R2和R3连接形成乙烯氧基，
X1是-C＝C-或-C＝N-，
X2是-C＝C-，
R4是甲基或环丙基，
R5是氢原子，
Y是碳原子，和
R6，R7和R8相同或不同，且各自是氢原子，卤原子，C1-6烷基或C1-6烷氧基，或相邻的R6和R7连接形成-CH＝CH-CH＝CH-。
[10]上述[7]的化合物、其药用盐或其旋光体，其中所述化合物选自由下列各项组成的组：
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氯-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(2，3-二氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(2-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-乙基-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
3-甲基-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-5-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-3，5-二羧酸甲酯，
2’-[(环丙基)[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]甲基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[(环丙基)[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]甲基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-5-羧酸，
2’-[(环丙基)[(2R)-3-[[1-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]甲基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[(环丙基)[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]甲基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
3-甲基-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3，4-二甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-乙基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-2，5-二氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲氧基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-2-甲氧基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-(三氟甲基)联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-(三氟甲基)联苯基-4-羧酸，
3-乙基-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3，4-二氯苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-(三氟甲基)联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-异丙基联苯基-4-羧酸，
3-乙基-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-异丙基联苯基-4-羧酸，
2-氯-6-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯基]吡啶-3-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-丙基联苯基-4-羧酸，
2，3-二甲基-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-丙基联苯基-4-羧酸，
2-氯-6-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯基]吡啶-3-羧酸，
3，5-二甲基-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸，
2-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-间-叔苯基-4’-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-2，3-二甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3，5-二甲基联苯基-4-羧酸，
4-(羟基甲基)-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-3-羧酸，
3-异丁基-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-异丁基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-4-(羟基甲基)联苯基-3-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-(2-甲基-1-丙烯基)联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-羟基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-羟基联苯基-4-羧酸，
3-乙基-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-异丙基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-(1-甲基丙基)联苯基-4-羧酸，
2-甲基-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸，
3-甲基-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸，
4-氟-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-3-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3，4-二氯苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-2-甲基联苯基-4-羧酸，
6-氟-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-3-羧酸，
3-氟-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氯苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3，4-二氯苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2-氟-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸，
2’-[(环丙基)[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]甲基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[(环丙基)[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]甲基]-3-氟联苯基-4-羧酸，
2’-[(环丙基)[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]甲基]-2-氟联苯基-4-羧酸，
2’-[(环丙基)[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]甲基]-2-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3，4-二氯苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-2-氟联苯基-4-羧酸，
3-氯-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-硝基联苯基-4-羧酸，
3-氨基-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸，
3-(乙酰氨基)-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸，
3-氯-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2，3-二氢-5-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯基]苯并呋喃-7-羧酸，
2，6-二甲基-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-2，6-二甲基联苯基-4-羧酸，
3-(二甲基氨基)-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸，
2，3-二氢-5-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯基]苯并呋喃-7-羧酸，
3-苄基-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲氧基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲氧基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲氧基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-2-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-2-甲基联苯基-4-羧酸，
4-甲基-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-3-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-4-甲基联苯基-3-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3，5-二氯苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(2，5-二氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(5-氯-2-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氯-2-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-三氟甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(5-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3，5-二三氟甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-甲基-3，5-二甲氧基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-叔-丁基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-叔-丁基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-叔-丁基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲氧基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-吗啉代联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-(三氟甲氧基)联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-三氟甲基-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-(羟基甲基)联苯基-4-羧酸，和
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-羧基联苯基-4-羧酸。
[11]由下式(1”)表示的化合物、其药用盐或其旋光体：
Figure C20048000284300291
其中
R1’是羟基或C1-6烷氧基，
R2’是羟基，卤原子，氨基，C1-7酰氨基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基-羰基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基或硝基，
R4’是C1-6烷基或C3-6环烷基，
R6’是卤原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基，或当R7’相邻时，R6’和R7’连接形成-CH＝CH-CH＝CH-，且
R7’是氢原子，卤原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基。
[12]由下式(1’”)表示的化合物、其药用盐或其旋光体：
Figure C20048000284300301
其中
R2”是C1-6烷基，
R4”是甲基或环丙基，
R6”是卤原子或C1-6烷基，和
R7”是氢原子，卤原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基。
[13]上述[11]或[12]的化合物、其药用盐或其旋光体，所述化合物选自由下列各项组成的组：
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氯-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(2-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-乙基-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-5-羧酸，
2’-[(环丙基)[(2R)-3-[[1-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]甲基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[(环丙基)[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]甲基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
3-甲基-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3，4-二甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-乙基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
3-乙基-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-异丙基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-丙基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-异丁基联苯基-4-羧酸，
3-乙基-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-异丙基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-(1-甲基丙基)联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氯苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3，4-二氯苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3，5-二氯苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-叔-丁基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-叔-丁基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-叔-丁基联苯基-4-羧酸，和
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-三氟甲基-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸。
[14]上述[13]的化合物、其药用盐或其旋光体，所述化合物选自由下列各项组成的组：
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氯-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸和
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸。
[15]2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸、其药用盐或其旋光体。
[16]2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸、其药用盐或其旋光体。
[17]2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氯-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸、其药用盐或其旋光体。
[18]2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸、其药用盐或其旋光体。
[19]一种药物组合物，其包含药用载体，和作为活性成分的上述[1]-[18]中任何一项的化合物、其药用盐或其旋光体。
[20]上述[19]的药物组合物，其中活性成分是上述[3]-[6]中任何一项的化合物、其药用盐或其旋光体。
[21]上述[19]的药物组合物，其中活性成分是上述[7]-[10]中任何一项的化合物、其药用盐或其旋光体。
[22]上述[19]的药物组合物，其中活性成分是上述[11]-[18]中任何一项的化合物、其药用盐或其旋光体。
[23]一种用于骨质疏松症的治疗药物，其包含药用载体，和作为活性成分的上述[1]-[18]中任何一项的化合物、其药用盐或其旋光体。
[24]上述[23]的用于骨质疏松症的治疗药物，其中活性成分是上述[3]-[6]中任何一项的化合物、其药用盐或其旋光体。
[25]上述[23]的用于骨质疏松症的治疗药物，其中活性成分是上述[7]-[10]中任何一项的化合物、其药用盐或其旋光体。
[26]上述[23]的用于骨质疏松症的治疗药物，其中活性成分是上述[11]-[18]中任何一项的化合物、其药用盐或其旋光体。
[27]上述[23]-[26]中任何一项的用于骨质疏松症的治疗药物，其用于与针对骨质疏松症的不同治疗药物的共同使用。
[28]上述[25]的用于骨质疏松症的治疗药物，其中所述针对骨质疏松症的不同治疗药物选自由下列各项组成的组：钙剂，维生素D制剂，维生素K制剂，雌性激素制剂，雌激素拮抗剂制剂，促蛋白合成甾类制剂，甲状旁腺激素制剂，降钙素制剂，二膦酸盐制剂和依普黄酮制剂。
[29]用于治疗骨质疏松症的方法，其包含向患有骨质疏松症的患者施用有效量的上述[1]-[18]中任何一项的化合物、其药用盐或其旋光体。
[30]一种钙受体拮抗剂，其包含向患有骨质疏松症的患者施用有效量的上述[1]-[18]中任何一项的化合物、其药用盐或其旋光体。
[31]上述[30]的钙受体拮抗剂，其中活性成分是上述[3]-[6]中任何一项的化合物、其药用盐或其旋光体。
[32]上述[30]的钙受体拮抗剂，其中活性成分是上述[7H10]中任何一项的化合物、其药用盐或其旋光体。
[33]上述[30]的钙受体拮抗剂，其中活性成分是上述[11]-[18]中任何一项的化合物、其药用盐或其旋光体。
[34]一种钙受体拮抗剂，其钙受体拮抗作用的IC50值不低于代谢酶P450的抑制作用的IC50值的10倍。
[35]上述[34]的钙受体拮抗剂，其钙受体拮抗作用的IC50值不低于代谢酶P450的抑制作用的IC50值的100倍。
[36]上述[34]的钙受体拮抗剂，其中代谢酶P450是CYP2D6。
[37]上述[35]的钙受体拮抗剂，其中代谢酶P450是CYP2D6。
[38]一种钙受体拮抗剂，其钙受体拮抗作用的IC50值不超过0.1μM，代谢酶CYP2D6的抑制作用的IC50值不小于1μM。
[39]上述[38]的钙受体拮抗剂，其中钙受体拮抗作用的IC50值不超过0.1μM，代谢酶CYP2D6的抑制作用的IC50值不小于10μM。
[40]上述[34]至[37]中任何一项的钙受体拮抗剂，其中钙受体拮抗剂如上述[30]-[33]中任何一项所述。
[41]一种PTH促分泌素，包含药用载体和作为活性成分的上述[1]-[18]中任何一项的化合物、其药用盐或其旋光体。
[42]上述[41]的PTH促分泌素，其中活性成分是权利要求3-6中任何一项的化合物、其药用盐或其旋光体。
[43]上述[41]的PTH促分泌素，其中活性成分是上述[7]-[10]中任何一项的化合物、其药用盐或其旋光体。
[44]上述[41]的PTH促分泌素，其中活性成分是上述[11]-[18]中任何一项的化合物、其药用盐或其旋光体。
发明详述
用于本发明说明书的术语定义如下：
“卤原子”是氟原子，氯原子，溴原子或碘原子，其优选为氟原子或氯原子，特别优选氯原子。
“C1-6烷基”是具有1-6个、优选1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，叔戊基或己基等，优选选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基的C1-4烷基。
“卤代C1-6烷基”是被一个或多个卤代烷基的卤原子取代的上述“C1-6烷基”，其中取代的位置没有任何限制，只要它是化学上可接受的。“卤代C1-6烷基”的实例包括氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，溴甲基，二溴甲基，三溴甲基，碘甲基，二碘甲基，三碘甲基，2-氟乙基，2，2-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，2-氯乙基，2，2-二氯乙基，2，2，2-三氯乙基，2-溴甲基，2，2-二溴甲基，2，2，2-三溴甲基，3-氯丙基或4-氯丁基等，优选卤代C1-2烷基如三氟甲基和2，2，2-三氯乙基，特别优选三氟甲基。
“羟基-C1-6烷基”是其中上述“C1-6烷基”被羟基取代的羟基烷基，其中取代的位置没有任何限制，只要它是化学上可接受的。“羟基-C1-6烷基”的实例包括羟甲基，1-羟乙基，2-羟乙基，1-羟基丙基，2-羟基丙基，3-羟基丙基，2-羟基-1-甲基乙基，1-羟基丁基，2-羟基丁基，3-羟基丁基，4-羟基丁基，3-羟基-2-甲基丙基，2-羟基-1，1-二甲基乙基，5-羟基戊基或6-羟基己基等，优选选自羟甲基、2-羟乙基、3-羟基丙基和4-羟基丁基的羟基-C1-4烷基。
“C1-6烷氧基”是具有1-6个、优选1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，叔戊氧基或己氧基等，优选选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基的C1-4烷氧基。
“卤代C1-6烷氧基”是其中上述“C1-6烷氧基”被一个或多个卤原子取代的卤代烷氧基。取代的位置没有任何具体限制，只要它是化学上可接受的。“卤代C1-6烷氧基”是例如氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，氯甲氧基，二氯甲氧基，三氯甲氧基，溴甲氧基，二溴甲氧基，三溴甲氧基，碘甲氧基，二碘甲氧基，三碘甲氧基，2-氟乙氧基，2，2-二氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，2-氯乙氧基，2，2-二氯乙氧基，2，2，2-三氯乙氧基，2-溴乙氧基，2，2-二溴乙氧基，2，2，2-三溴乙氧基，3-氯丙氧基或4-氯丁氧基等，优选卤代C1-2烷氧基如三氟甲氧基和2，2，2-三氯乙氧基，特别优选三氟甲氧基。
“C1-6烷氧基-C1-6烷基”是其中上述“C1-6烷基”被上述“C1-6烷氧基”取代的烷氧基烷基。取代的位置没有任何具体限制，只要它是化学上可接受的。“C1-6烷氧基-C1-6烷基”的实例包括甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，丁氧基甲基，戊氧基甲基，己氧基甲基，1-甲氧基乙基，1-乙氧基乙基，2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基，1-甲氧基丙基，1-乙氧基丙基，2-甲氧基丙基，2-乙氧基丙基，3-甲氧基丙基，3-乙氧基丙基，2-甲氧基-1-甲基乙基，1-甲氧基丁基，1-乙氧基丁基，2-甲氧基丁基，2-乙氧基丁基，3-甲氧基丁基，3-乙氧基丁基，4-甲氧基丁基，4-乙氧基丁基，3-甲氧基-2-甲基丙基，2-甲氧基-1，1-二甲基乙基，2-乙氧基-1，1-二甲基乙基，5-甲氧基戊基或6-甲氧基己基等，优选选自甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，丁氧基甲基，2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基和4-甲氧基丁基的C1-4烷氧基-C1-4烷基。
“C1-6烷氧基-羰基”是其中C1-6烷氧基部分是上述“C1-6烷氧基”的烷氧基-羰基，例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，叔-丁氧基羰基，戊氧基羰基或己氧基羰基等，优选选自甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基和叔-丁氧基羰基的C1-4烷氧基-羰基。
“C1-6烷基氨基”是其中上述“C1-6烷基”被氨基取代的烷基氨基，例如甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基，丁基氨基，异丁基氨基，叔-丁基氨基，戊基氨基，异戊基氨基，叔-戊基氨基或己基氨基等，优选选自甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基，丁基氨基，异丁基氨基和叔-丁基氨基的C1-4烷基氨基。
“二(C1-6烷基)氨基”是其中氨基是被上述“C1-6烷基”二取代的和烷基的种类可以不同的二烷基氨基。例如，可以提及二甲基氨基，乙基甲基氨基，二乙基氨基，甲基丙基氨基，乙基丙基氨基，二丙基氨基，二异丙基氨基，二丁基氨基，二异丁基氨基，二-叔-丁基氨基，二戊基氨基，二异戊基氨基，二-叔-戊基氨基或二己基氨基等，优选选自二甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，二异丙基氨基，二丁基氨基，二异丁基氨基和二-叔-丁基氨基的二C1-4烷基氨基。
“二(C1-6烷基)氨基羰基”是其中氨基羰基被上述“C1-6烷基”二取代的和烷基的种类可以不同的二烷基氨基羰基。例如，可以提及二甲基氨基羰基，乙基甲基氨基羰基，二乙基氨基羰基，甲基丙基氨基羰基，乙基丙基氨基羰基，二丙基氨基羰基，二异丙基氨基羰基，二丁基氨基羰基，二异丁基氨基羰基，二-叔-丁基氨基羰基，二戊基氨基羰基，二异戊基氨基羰基，二-叔-戊基氨基羰基或二己基氨基羰基等，优选选自二甲基氨基羰基，二乙基氨基羰基，二丙基氨基羰基，二异丙基氨基羰基，二丁基氨基羰基，二异丁基氨基羰基和二-叔-丁基氨基羰基的二(C1-4烷基)氨基羰基。
“C1-7酰基”是具有1-7个碳原子的烷酰基，链烯酰基或芳酰基，可以提及如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，新戊酰基，乙烯酰基，丙烯酰基，丁烯酰基或苯甲酰基等，优选甲酰基，乙酰基，新戊酰基或苯甲酰基。酰基可以被羧基取代，例如羧基乙酰基，3-羧基丙酰基，4-羧基丁酰基等。
“C1-7酰氨基”是其中酰基部分的碳原子优选为1-7、更优选2-5的酰氨基，其中酰基部分是链(直链或支链)或环状。关于酰基部分，例如，可以提及关于上述“C1-7酰基”例举的那些。酰氨基的实例包括烷酰基氨基如甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰基氨基，丁酰基氨基或新戊酰基氨基等；和芳基氨基如苯甲酰基氨基等，优选甲酰氨基，乙酰氨基，新戊酰基氨基或苯甲酰基氨基。
“C3-6环烷基”是具有3-6个碳原子的环烷基，如环丙基，环丁基环戊基，环己基或环庚基等，优选C3-5环烷基如环丙基，环丁基或环戊基等，更优选环丙基或环丁基，特别优选环丙基。
“C2-6链烯基”是具有2-6个碳原子的链烯基，如乙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，烯丙基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基或5-戊烯基等，优选C2-4链烯基如乙烯基，2-甲基-1-丙烯基或烯丙基等。
“C1-4亚烷基”是具有1-4个、优选1-3个碳原子的直链或支链亚烷基，例如，可以提及亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基等。优选亚甲基，亚乙基或亚丙基。
Figure C20048000284300371
关于包含在RA中的“C1-4亚烷基”，优选
Figure C20048000284300372
特别优选
Figure C20048000284300373
“C2-4亚链烯基”是具有2-4个、优选2或3个碳原子的亚链烯基，如1，2-亚乙烯基，1-亚丙烯基，2-亚丙烯基，1-亚丁烯基，2-亚丁烯基，3-亚丁烯基等，优选1，2-亚乙烯基，1-亚丙烯基或2-亚丙烯基。
“C1-7酰氨基-C1-6烷基”是其中上述“C1-6烷基”被“C1-7酰氨基”取代的基团。其实例包括烷酰基氨基-C1-6烷基如甲酰氨基甲基，乙酰氨基甲基，丙酰基氨基甲基，丁酰基氨基甲基，新戊酰基氨基甲基，甲酰氨基乙基，乙酰氨基乙基，丙酰基氨基乙基，丁酰基氨基乙基，新戊酰基氨基乙基，甲酰氨基丙基，乙酰氨基丙基，丙酰基氨基丙基，丁酰基氨基丙基，新戊酰基氨基丙基，甲酰氨基丁基，乙酰氨基丁基，丙酰基氨基丁基，丁酰基氨基丁基，新戊酰基氨基丁基，甲酰氨基戊基，乙酰氨基戊基，丙酰基氨基戊基，丁酰基氨基戊基，新戊酰基氨基戊基，甲酰氨基己基，乙酰氨基己基，丙酰基氨基己基，丁酰基氨基己基，新戊酰基氨基己基等，和芳酰基氨基-C1-6烷基，如苯甲酰基氨基甲基，苯甲酰基氨基乙基，苯甲酰基氨基丙基，苯甲酰基氨基丁基，苯甲酰基氨基戊基，苯甲酰基氨基己基等，优选乙酰氨基甲基或乙酰氨基乙基。
“芳烷基”是其中“C1-6烷基”被上述“芳基”取代的基团。如本文所用，“芳基”优选是具有6-14个碳原子，例如苯基，萘基，蒽基或联苯基等。“芳烷基”的实例包括苄基，苯乙基，苯基丁基，苯基丙基，苯基戊基，苯基己基，萘基甲基，蒽基甲基或联苯基甲基等，优选苄基。
关于本发明化合物的“盐”，可以提及、但不限于无机酸加成盐如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐或硝酸盐等；有机酸加成盐如乙酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，羟乙酸盐，乳酸盐，苹果酸盐，草酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐或抗坏血酸盐等，氨基酸加成盐如天冬氨酸盐或谷氨酸盐等；无机碱盐如钠、钾、钙、镁或锌等；有机碱盐如甲胺，二甲胺，乙胺，二乙胺，三乙胺，三乙醇胺，三羟甲基氨基甲烷，二环己基氨基，乙二胺，胍，葡甲胺或2-氨基乙醇等；和氨基酸的碱盐如天冬酰胺，谷氨酰胺，精氨酸，组氨酸或赖氨酸等。优选的盐是盐酸盐，钠盐，钾盐和钙盐，和特别优选盐酸盐或钠盐。
本发明的化合物包括溶剂化物。如本文所用，化合物的“溶剂化物”是指本发明的化合物与溶剂分子如水、醇等通过较弱的键如范德华力、静电相互作用、氢键、电荷转移键、配位键等连接。在一些情形中，溶剂化物是指用水、醇等结合成固态的化合物。优选的溶剂化物是水合物。
化合物的“前药”是本发明化合物的衍生物，其具有化学或代谢可降解的基团，其通过水解或溶剂解降解，或在生理条件下显示药物活性。在本发明式(1)中由RA表示的取代基和由RB表示的取代基是涉及前药的取代基，-CORA和/或-ORB是在生物体内转化为-CO2H和/或-OH的取代基。
本发明中“环V”是由式(1)中的下式表示的环，
Figure C20048000284300391
其中X1定义如上，和“环W”是由式(1)的下式表示的环，
其中X2定义如上。
“钙受体拮抗作用的IC50值”是通过本发明说明书实验实施例1中描述的方法测量的值。
“代谢酶P450”表示存在于动物中的细胞色素P450，特别是可以提及CYP2C9，CYP2D6或CYP3A4。
“代谢酶CYP2D6的抑制作用的IC50值”是通过在本发明说明书的实验实施例4中描述的方法测量的值。
“其钙受体拮抗作用的IC50值不低于代谢酶CYP2D6的抑制作用的IC50值的10倍”，“钙受体拮抗作用的IC50值不低于代谢酶CYP2D6的抑制作用的IC50值的100倍”是指基于上述“钙受体拮抗作用的IC50值”和“代谢酶CYP2D6的抑制作用的IC50值”的比较计算的值。
“钙受体拮抗作用的化合物的IC50值不超过0.1μM”是指上述“钙受体拮抗作用的IC50值”为0.1μM或以下。
“代谢酶CYP2D6的抑制作用的IC50值不小于10μM”和“代谢酶CYP2D6的抑制作用的IC50值不小于1μM”是指上述“代谢酶CYP2D6的抑制作用的IC50值”分别不小于10μM和不小于1μM。
本发明式(1)表示的化合物具有各种异构体，如旋光异构体，立体异构体，几何异构体，互变异构体等。本发明包含所有这些异构体及其混合物。
在本发明式(1)表示的化合物中，R1优选为羟基或C1-4烷氧基，更优选羟基，甲氧基或乙氧基，特别优选羟基，R2和R3各自优选为氢原子，羟基，卤原子(特别优选氯原子，氟原子)，氨基，C1-7酰氨基(特别优选C1-4烷基羰基氨基)，卤代-C1-6烷基(特别优选三氟甲基)，羧基，C1-6烷氧基(特别优选C1-4烷氧基)，卤代-C1-6烷氧基，羟基-C1-6烷基(特别优选羟基-C1-4烷基)，C1-7酰氨基-C1-6烷基(特别优选C1-4烷基羰基氨基-C1-4烷基)，C1-6烷基(特别优选C1-4烷基)，C2-4链烯基，C1-6烷氧基-羰基，二(C1-6烷基)氨基(特别优选二(C1-4烷基)氨基)或苯基，或R2和R3连接形成乙烯氧基，R2优选为羟基，卤原子，氨基，C1-7酰氨基，卤代-C1-6烷基，C1-6烷氧基-羰基，C1-6烷氧基，卤代-C1-6烷氧基，C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基或硝基，更优选C1-6烷基，特别优选C1-4烷基，
R3优选为氢原子，X1 is优选-C＝C-或-C＝N-，特别优选-C＝C-，
X2优选为-C＝C-，
Z优选为-S-，-SO-，-SO2-，-(CH2)m1-O-，-O-(CH2)m1-，-(CH2)m2-NH-，-NH-(CH2)m2-，-(CH2)m3-N(CH3)-，-N(CH3)-(CH2)m3-，C1-4亚烷基或C2-4亚链烯基，
m1，m2和m3各自优选为0或1，
关于Z的亚烷基优选为亚甲基或亚乙基，
R4优选为C1-6烷基或环丙基，特别优选C1-4烷基如甲基等，
R5优选为氢原子，
p优选为1，
Y优选为碳原子，和
R6，R7和R8各自优选为氢原子，卤原子(特别优选氯原子或氟原子)，C1-4烷基或C1-4烷氧基，或相邻的R6和R7连接形成-CH＝CH-CH＝CH-。
特别优选R6和R7选自卤原子和C1-4烷基和R8是氢原子的情形。
R6和R7的位置优选如下：
Figure C20048000284300411
在本发明式(1)表示的化合物中，当n为1时，例如，优选以下实施方案：其中
R1是羟基或C1-6烷氧基，
R2和R3相同或不同，且各自是氢原子，羟基，卤原子，氨基，C1-7酰氨基，三氟甲基，C1-6烷氧基-羰基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，C2-6链烯基，苯基，苄基，二(C1-6烷基)氨基或硝基，或R2和R3连接形成乙烯氧基，
X1是-C＝C-或-C＝N-，
X2是-C＝C-，
Z是-S-，-SO-，-SO2-，-(CH2)m1-O-，-O-(CH2)m1-，-(CH2)m2-NH-，-NH-(CH2)m2-，-(CH2)m3-N(CH3)-，-N(CH3)-(CH2)m3-，C1-4亚烷基或C2-4亚链烯基，
其中m1，m2和m3各自是0-2的整数，
R4是C1-6烷基或C3-6环烷基，
R5是氢原子，
P是1，
Y是碳原子或氮原子，和
R6，R7和R8相同或不同，且各自是氢原子，卤原子，C1-6烷基或C1-6烷氧基，或相邻的R6和R7连接形成-CH＝CH-CH＝CH-。
在这些化合物中，优选以下化合物，其中
R1是羟基或C1-4烷氧基，特别是羟基，甲氧基或乙氧基，
R2和R3相同或不同，且各自是氢原子，羟基，卤原子(特别是氯原子或氟原子)，氨基，C1-7酰氨基(特别是C1-4烷基羰基氨基)，三氟甲基，C1-4烷氧基(特别是甲氧基)，羟基-C1-4烷基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C1-4烷氧基-羰基或苯基，或R2和R3连接形成乙烯氧基，
X1和X2是-C＝C-，
Z是-S-，-SO-，-SO2-，-(CH2)m1-O-，-O-(CH2)m1-，-(CH2)m2-NH-，-NH-(CH2)m2-，-(CH2)m3-N(CH3)-，-N(CH3)-(CH2)m3-，C1-4亚烷基(特别是亚甲基或亚乙基)或C2-4亚链烯基，
其中m1，m2和m3各自是0或1，
R4是C1-6烷基或环丙基，特别是C1-4烷基(甲基等)，
R5是氢原子，
P是1，
Y是碳原子，和
R6，R7和R8相同或不同，且各自是氢原子，卤原子(优选氯原子或氟原子)，C1-4烷基或C1-4烷氧基，或相邻的R6和R7连接形成-CH＝CH-CH＝CH-。
在本发明式(1)表示的化合物中，当n为1时，例如，更优选以下实施方案：其中
R1是羟基或C1-6烷氧基(优选甲氧基)，
R2和R3相同或不同，且各自是氢原子，卤原子(优选氟原子或氯原子)，C1-6烷氧基(优选甲氧基)或C1-6烷基(优选甲基，乙基，正丙基或异丙基)，
X1是-C＝C-，
X2是-C＝C-，
Z是-S-，-SO-，-SO2-，-(CH2)m1-O-，-O-(CH2)m1-，-CH2-NH-，-NH-CH2-，-N(CH3)-，亚甲基或1，2-亚乙烯基，
其中m1是0或1，
R4是甲基或环丙基，
R5是氢原子，
P是1，
Y是碳原子或氮原子，和
R6，R7和R8相同或不同，且各自为氢原子，卤原子(优选氟原子或氯原子)或C1-6烷基(优选甲基)，或相邻的R6和R7连接形成-CH＝CH-CH＝CH-。
在以上中，优选以下实施方案，其中
R1是羟基或C1-4烷氧基，特别是氢原子，甲氧基或乙氧基，
R2和R3相同或不同，且各自为氢原子或C1-4烷基(特别是甲基)，
X1是-C＝C-，
X2是-C＝C-，
Z是-S-，-SO-，-SO2-，-(CH2)m1-O-，-O-(CH2)m1-，-CH2-NH-，-NH-CH2-，-N(CH3)-，亚甲基或1，2-亚乙烯基，
其中m1是0或1，
R4是甲基或环丙基，
R5是氢原子，
p是1，
Y是碳原子，和
R6，R7和R8相同或不同，且各自为氢原子，卤原子(特别是氯原子或氟原子)或C1-4烷基(特别是甲基)，或相邻的R6和R7连接形成-CH＝CH-CH＝CH-。
在本发明式(1)表示的化合物中，当n为0时，例如，优选以下实施方案：其中
R1是羟基或C1-6烷氧基，
R2和R3相同或不同和各自为氢原子，羟基，卤原子，氨基，C1-7酰氨基，三氟甲基，C1-6烷氧基-羰基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，C2-6链烯基，苯基，苄基，二(C1-6烷基)氨基或硝基，或R2和R3连接形成乙烯氧基，
X1是-C＝C-或-C＝N-，
X2是-C＝C-，
R4是C1-6烷基或C3-6环烷基，
R5是氢原子，
p是1，
Y是碳原子或氮原子，和
R6，R7和R8相同或不同，且各自为氢原子，卤原子，C1-6烷基或C1-6烷氧基，或相邻的R6和R7连接形成-CH＝CH-CH＝CH-，和特别地，优选以下实施方案，其中
R1是羟基或C1-4烷氧基，特别是羟基，甲氧基或乙氧基，
R2和R3相同或不同，且各自为氢原子，羟基，卤原子(特别是氯原子或氟原子)，氨基，C1-7酰氨基(特别是C1-4烷基羰基氨基)，三氟甲基，C1-4烷氧基(特别是甲氧基)，羟基-C1-4烷基，C1-4烷基，苯基，二(C1-6烷基)氨基，C2-4链烯基或C1-4烷氧基-羰基，或R2和R3连接形成乙烯氧基，
X1是-C＝C-或-C＝N-，
X2是-C＝C-，
R4是C1-6烷基或环丙基，特别是C1-4烷基(甲基等)，
R5是氢原子，
p是1，
Y是碳原子，
R6，R7和R8相同或不同，且各自为氢原子，卤原子(特别是氯原子或氟原子)，C1-4烷基或C1-4烷氧基，或相邻的R6和R7连接形成-CH＝CH-CH＝CH-。
在本发明式(1)表示的化合物中，当n为0时，例如，更优选以下实施方案：其中
R1是羟基或C1-6烷氧基(优选甲氧基)，
R2和R3相同或不同，且各自为氢原子，羟基，卤原子(优选氟原子或氯原子)，氨基，C1-7酰氨基(优选乙酰氨基)，三氟甲基，C1-6烷氧基-羰基(优选甲氧基羰基)，C1-6烷氧基(优选甲氧基)，C1-6烷基(优选甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基)，羟基-C1-6烷基(优选羟基甲基)，C2-6链烯基(优选2-甲基-1-丙烯基)，苯基，苄基，二(C1-6烷基)氨基(优选二甲基氨基)或硝基，或R2和R3连接形成乙烯氧基，
X1是-C＝C-或-C＝N-，
X2是-C＝C-，
R4是甲基或环丙基，
R5是氢原子，
p是1，
Y是碳原子，和
R6，R7和R8相同或不同，且各自为氢原子，卤原子(优选氟原子或氯原子)，C1-6烷基(优选甲基或乙基)或C1-6烷氧基(优选甲氧基)，或相邻的R6和R7连接形成-CH＝CH-CH＝CH-，和特别是，优选以下实施方案，其中
R1是羟基或C1-4烷氧基(特别是甲氧基或乙氧基)，
R2和R3相同或不同，且各自为氢原子，羟基，卤原子(特别是氯原子或氟原子)，氨基，C1-7酰氨基(特别是C1-4烷基羰基氨基(例如，乙酰氨基))，三氟甲基，C1-4烷氧基(特别是甲氧基)，羟基-C1-4烷基(特别是羟基甲基)，C1-4烷基(特别是甲基，乙基，异丙基，丙基或异丁基)，C2-4链烯基(特别是2-甲基-1-丙烯基)，C1-4烷氧基-羰基(特别是乙酰基羰基)，苄基或苯基，或R2和R3连接形成乙烯氧基，
X1是-C＝C-或-C＝N-，
X2是-C＝C-，
R4是甲基或环丙基，
R5是氢原子，
p是1，
Y是碳原子，
R6，R7和R8相同或不同和各自为氢原子，卤原子(特别是氯原子或氟原子)，C1-4烷基(特别是甲基)或C1-4烷氧基(特别是甲氧基)，或相邻的R6和R7连接形成-CH＝CH-CH＝CH-。
本发明式(1)所示化合物优选具有由下式(1’)表示的构型：
其中每个符号如以上关于式(1)所定义的。
优选的当n＝0时的实施例如下所示，其中位于每个化合物之前的数字对应于实施例号。
1-1
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸
1-2
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸
1-3
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氯-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸
1-4
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸
1-5
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(2，3-二氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸
1-6
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸
1-7
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(2-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸
1-8
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-乙基-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸
1-9
3-甲基-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-5-羧酸
1-10
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-3，5-二羧基甲酯
1-11
2’-[(环丙基)[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]甲基]-3-甲基联苯基-4-羧酸
1-12，1-13
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸
1-14
2’-[(环丙基)[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]甲基]-3-甲基联苯基-4-羧酸
1-15，1-16
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸
1-17
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-5-羧酸
1-18
2’-[(环丙基)[(2R)-3-[[1-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]甲基]-3-甲基联苯基-4-羧酸
1-19
2’-[(环丙基)[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]甲基]-3-甲基联苯基-4-羧酸
1-20
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸
1-21
3-甲基-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3，4-二甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸
1-22
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸
1-23
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸
1-24
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-乙基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸
1-25
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-2，5-二氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸
1-26
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲氧基联苯基-4-羧酸
1-27
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-2-甲氧基联苯基-4-羧酸
1-28
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-(三氟甲基)联苯基-4-羧酸
1-29
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-(三氟甲基)联苯基-4-羧酸
1-30
3-乙基-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸
1-31
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3，4-二氯苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-(三氟甲基)联苯基-4-羧酸
1-32
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-异丙基联苯基-4-羧酸
1-33
3-乙基-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸
1-34
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-异丙基联苯基-4-羧酸
1-35
2-氯-6-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯基]吡啶-3-羧酸
1-36
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-丙基联苯基-4-羧酸
1-37
2，3-二甲基-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸
1-38
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-丙基联苯基-4-羧酸
1-39
2-氯-6-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯基]吡啶-3-羧酸
1-40
3，5-二甲基-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸
1-41
2-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-间-叔苯基-4’-羧酸
1-42
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-2，3-二甲基联苯基-4-羧酸
1-43
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3，5-二甲基联苯基-4-羧酸
1-44
4-(羟基甲基)-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-3-羧酸
1-45
3-异丁基-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸
1-46
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-异丁基联苯基-4-羧酸
1-47
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-4-(羟基甲基)联苯基-3-羧酸
1-48
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-(2-甲基-1-丙烯基)联苯基-4-羧酸
1-49
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-羟基联苯基-4-羧酸
1-50
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-羟基联苯基-4-羧酸
1-51
3-乙基-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸
1-52
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-异丙基联苯基-4-羧酸
1-53
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-(1-甲基丙基)联苯基-4-羧酸
1-54
2-甲基-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸
1-55
3-甲基-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸
1-56
4-氟-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-3-羧酸
1-57
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3，4-二氯苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-2-甲基联苯基-4-羧酸
1-58
6-氟-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-3-羧酸
1-59
3-氟-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸
1-60
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氯苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸
1-61
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3，4-二氯苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸
1-62
2-氟-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸
1-63
2’-[(环丙基)[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]甲基]-3-甲基联苯基-4-羧酸
1-64
2’-[(环丙基)[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]甲基]-3-氟联苯基-4-羧酸
1-65
2’-[(环丙基)[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]甲基]-2-氟联苯基-4-羧酸
1-66
2’-[(环丙基)[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]甲基]-2-甲基联苯基-4-羧酸
1-67
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3，4-二氯苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-2-氟联苯基-4-羧酸
1-68
3-氯-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸
1-69
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-硝基联苯基-4-羧酸
1-70
3-氨基-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸
1-71
3-(乙酰氨基)-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸
1-72
3-氯-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸
1-73
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸
1-74
2，3-二氢-5-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯基]苯并呋喃-7-羧酸
1-75
2，6-二甲基-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸
1-76
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-2，6-二甲基联苯基-4-羧酸
1-77
3-(二甲基氨基)-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸
1-78
2，3-二氢-5-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯基]苯并呋喃-7-羧酸
1-79
3-苄基-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸
1-80
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲氧基联苯基-4-羧酸
1-81
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲氧基联苯基-4-羧酸
1-82
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲氧基联苯基-4-羧酸
1-83
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-2-甲基联苯基-4-羧酸
1-84
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-2-甲基联苯基-4-羧酸
1-85
4-甲基-2’-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-3-羧酸
1-86
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-4-甲基联苯基-3-羧酸
1-87
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3，5-二氯苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸
1-89
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(2，5-二氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸
1-90
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(5-氯-2-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸
1-91
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氯-2-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸
1-92
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-三氟甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸
1-93
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(5-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸
1-94
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3，5-二三氟甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸
1-95
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-甲基-3，5-二甲氧基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸
1-96
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸
1-97
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸
1-98
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-叔-丁基联苯基-4-羧酸
1-99
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-叔-丁基联苯基-4-羧酸
1-100
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-叔-丁基联苯基-4-羧酸
1-101
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲氧基联苯基-4-羧酸
1-102
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-吗啉代联苯基-4-羧酸
1-103
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-(三氟甲氧基)联苯基-4-羧酸
1-104
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(3-三氟甲基-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸
1-106
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-(羟基甲基)联苯基-4-羧酸
1-107
2’-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-羧基联苯基-4-羧酸。
优选的当n＝1时的实施例如下所示：
2-1
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]苯甲酸
2-2
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]-3-甲氧基苯甲酸
2-3
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]苯甲酸甲酯
2-4
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]苯甲酸
2-5
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(喹啉-3-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]苯甲酸
2-6
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]苯甲酸
2-7
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]苯甲酸
2-8
3-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]苯甲酸
2-9
4-[2-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯基]乙烯基]苯甲酸
2-10
3-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯硫基]苯甲酸
2-11
4-[2-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯基]乙烯基]苯甲酸
2-12
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]-3，5-二甲基苯甲酸
2-13
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]-3，5-二甲基苯甲酸
2-14
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苄基]苯甲酸
2-15
3-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苄基]苯甲酸
2-16
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯硫基]苯甲酸
2-17
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯基亚磺酰基]苯甲酸
2-18
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯基磺酰基]苯甲酸
2-19
4-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯基氨基]甲基]苯甲酸
2-20
2-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]甲基]苯甲酸
2-21
3-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]甲基]苯甲酸
2-22
4-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]甲基]苯甲酸
2-23
3-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]甲基]苯甲酸
2-24
4-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]甲基]苯甲酸
2-25
3-氟-4-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]甲基]苯甲酸
2-26
4-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]甲基]-3-甲基苯甲酸
2-27
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]-3，5-二甲氧基苯甲酸
2-28
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]-3-硝基苯甲酸
2-29
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]-2-硝基苯甲酸
2-30
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]-3-氯苯甲酸
2-31
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]-2-氯苯甲酸
2-32
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]-2-三氟甲基苯甲酸
2-33
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]-3-三氟甲基苯甲酸
2-34
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]-3-氟苯甲酸
2-35
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]苯甲酸
2-36
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]-5-甲基苯甲酸。
本发明化合物用作药品的形式是化合物本身(游离形式)，化合物的盐，化合物的溶剂化物或化合物的前药。优选形式是游离形式，化合物的盐或化合物的溶剂化物，特别优选化合物的盐。
本发明的化合物可以以前药形式使用。在该情形中，例如，其中R1是羟基的由式(1)表示的化合物被转化为其中R1是RA的化合物(即C1-6烷基-OC(＝O)O-C1-4亚烷基-O-，C3-6环烷基-OC(＝O)O-C1-4亚烷基-O-或OH-NH-)且用作前药，和/或其中R5是氢原子的化合物被转化为其中R5是RB(即任选地被羧基取代的C1-7酰基)的化合物且用作前药。
含有本发明的化合物作为活性成分的骨质疏松症的治疗药物可以与针对骨质疏松症的不同治疗药物一起使用。该针对骨质疏松症的不同治疗药物例如是钙剂(乳酸钙，葡糖酸钙，L-天冬氨酸钙，氯化钙，磷酸氢钙等)，维生素D制剂(钙三醇，骨化三醇，马沙骨化醇，氟骨三醇等)，维生素K制剂(四烯甲萘醌等)，雌性激素制剂(雌二醇，雌三醇)，雌激素拮抗剂制剂(雷洛昔芬等)，促蛋白合成甾类制剂，甲状旁腺激素制剂(特立帕肽，PTH(1-84)等)，降钙素制剂(益盖宁，鲑鱼降钙素等)，二膦酸盐制剂(阿仑膦酸钠水合物，利塞膦酸钠水合物，依替膦酸钠，帕米膦酸二钠，伊卡膦酸二钠等)，依普黄酮制剂(依普黄酮)和其它骨质疏松症的治疗药物，如雷奈酸锶，WNT抑制剂，PPARγ激动剂，Osteopontin，statin制剂，RANK/RANKL抑制剂，Src抑制剂，Pyk2抑制剂，骨保护素等。用于骨质疏松症的治疗药物含有本发明的化合物和针对骨质疏松症的不同治疗药物，可以以有效量施用于骨质疏松症患者。
钙受体拮抗剂优选显示其钙受体拮抗作用的IC50值不低于代谢酶CYP2D6的抑制作用的IC50值的10倍，更优选不低于100倍。
另外，钙受体拮抗剂优选显示其钙受体拮抗作用的IC50值不超过0.1μM，代谢酶P450、特别是CYP2D6的抑制作用的IC50值不小于1μM，更优选钙受体拮抗作用的IC50值不超过0.1μM，代谢酶P450、特别是CYP2D6的抑制作用的IC50值不小于10μM。
本发明的式(1)化合物的生产方法在下面具体解释。无须多说，本发明不限于这些生产方法。对于本发明化合物的合成，合成可以从容易合成的部分开始。当步骤含有反应性官能团时，可以进行适当的保护和脱保护以促进反应，可以适当地使用除了例举的那些以外的任何试剂。
在每步中获得的化合物可以通过常规方法分离和纯化。在某些情形中，化合物可以用于下一步骤而不分离和纯化。
下面分别对n＝0和n＝1解释化合物(1)的生产方法。
<当n＝0时的生产方法>
其中R1′是C1-6烷氧基，Y1和Y2相同或不同和各自为卤原子(定义如上)或三氟甲磺酰基氧基，L1是离去基团，如卤原子(定义如上)或磺酰基氧基如3-硝基苯磺酰基氧基，对甲苯磺酰基氧基，苯磺酰基氧基，对溴苯磺酰基氧基，甲磺酰基氧基或三氟甲磺酰基氧基等，其它符号定义如上。
步骤1A
化合物(IA)与化合物(IIA)在N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃，水等或其混合溶剂中，在碱如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等的存在下在0℃至室温下反应，由此获得化合物(IIIA)。在该情形中，可以加入烷基硫酸氢铵如叔丁基硫酸氢铵等。
通过选择使用的试剂和离去基团可以进行立体选择性反应。
例如，化合物(IA)与(R)-甲磺酸缩水甘油酯在N，N-二甲基甲酰胺中在氢化钠的存在下反应产生化合物(IIIA)。
步骤2A
在该步骤中，通过Suzuki偶联由化合物(IIIA)或(IVA)获得化合物(VA)。
化合物(IVA)与双频哪酸根合二硼(bispinacolatodiboron)在二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，1，4-二噁烷等或其混合溶剂中，使用氯化双(二苯膦基)二茂铁钯(II)和碱如乙酸钠等反应，产生化合物(IVA)的硼酸酯，其然后与化合物(IIIA)在甲苯、乙醇、苯、丙酮、1，4-二噁烷、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、1，2-二甲氧基乙烷、二甲亚砜、水等或其混合溶剂中，使用钯催化剂如氯化双(二苯基膦)二茂铁钯(II)、四(三苯膦)钯(0)等和碱如碳酸钠、磷酸三钾(K3PO4)、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等反应，由此获得化合物(VA)。
备选地，在步骤1A中获得的化合物(IIIA)与钯催化剂如氯化双(二苯基膦)二茂铁钯(II)、四(三苯膦)钯(0)等，乙酸钾和双频哪酸根合二硼在二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，1，4-二噁烷等或其混合溶剂中反应，产生化合物(IIIA)的硼酸酯，其然后与化合物(IVA)在甲苯、乙醇、苯、丙酮、1，4-二噁烷、四氢呋喃、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、二甲亚砜、水等或其混合溶剂中，使用钯催化剂如氯化双(二苯基膦)二茂铁钯(II)、四(三苯膦)钯(0)等和碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸三钾等反应，提供化合物(VA)。
步骤3A
在步骤2A中获得的化合物(VA)与化合物(VIA)在甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、甲苯等或其混合溶剂中，在室温至回流温度下反应，产生化合物(1-1)。在该情形中，优选加入碱性高氯酸盐如高氯酸锂等。
通过常规方法水解化合物(1-1)导致R1′(C1-6烷氧基)转化为羟基。
用于步骤3A的化合物(VIA)可以通过各种方法制备。下面，解释化合物(VIA)的制备方法。
化合物(VIA)的制备方法1
Figure C20048000284300611
其中X3是氢原子或卤原子(定义如上)，R是烷基(优选甲基或乙基)，和其它符号定义如上。
步骤4A
化合物(XA)与化合物(XIA)在四氢呋喃或二乙基醚中反应，产生化合物(VIIIA)。
步骤5A
在该步骤中，化合物(VIIA)是通过Ritter反应由化合物(VIIIA)获得。在步骤4A中获得的化合物(VIIIA)与化合物(IXA)在乙酸中在加入硫酸下反应，产生化合物(VIIA)。
步骤6A
当在步骤5A中获得的化合物(VIIA)中的X3是卤原子时，该步骤在通常用于去除卤代乙酰基的条件下进行。例如，在加热下使用硫脲，在水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙酸等或其混合溶剂中反应，产生化合物(VIA)。
当化合物(VIIA)中的X3是氢原子时，该步骤是在通常用于去除乙酰基的条件下进行。例如在加热下在水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二甘醇等中，使用碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等反应，提供化合物(VIA)。
化合物(VIA)的制备方法2
Figure C20048000284300621
其中X4是卤原子(定义如上)，其它符号定义如上。
步骤7A
化合物(XVA)与镁在四氢呋喃或二乙基醚中反应，产生化合物(XIVA)。
步骤8A
在步骤7A中获得的化合物(XIVA)与化合物(XIIIA)在四氢呋喃或二乙基醚中反应，根据需要使用碘化铜作为催化剂，产生化合物(XIIA)。
在步骤8A中获得的化合物(XIIA)进行与步骤5A类似的反应，产生化合物(VIIA)，其然后进行与步骤6A类似的反应以产生化合物(VIA)。
化合物(VIA)的制备方法3
Figure C20048000284300631
其中X5是卤原子(定义如上)，RhO2C-是氨基-保护基如苄氧羰基，叔-丁氧羰基等，其它符号定义如上。
化合物(ia)与化合物(iia)在溶剂如四氢呋喃、N-己烷中，在碱如正丁基锂等和六甲基磷酰胺的存在下反应，产生化合物(iiia)。
步骤10A
在该步骤中，在步骤9A中获得的化合物(iiia)进行Curtius重排以产生化合物(iva)。化合物(iiia)与卤代烷基碳酸酯如碳酸氯乙酯等在水、丙酮、甲基乙基酮等或其混合溶剂中，在碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺等的存在下反应。然后，叠氮化钠反应产生化合物。获得的化合物在加热下重排，然后与式Rh-OH的醇反应，产生化合物(iva)，其中Rh是苄基，叔-丁基等。
步骤11A
在该步骤中，去除在步骤10A中获得的化合物(iva)的-CO2Rh，其中-CO2Rh定义如上，该反应是通过通常用于其中氨基被-CO2Rh保护的化合物的脱保护的方法进行的。例如，当-CO2Rh是苄氧羰基时，化合物(iva)进行氢化，其使用催化剂如披钯碳，钯黑，碳载氢氧化钯，阮内镍等，在溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、1，4-二噁烷等中，产生化合物(VIA)。当例如-CO2Rh是叔丁氧羰基时，反应使用酸如盐酸，硫酸，氢溴酸等，在水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙酸等或其混合溶剂中，产生化合物(VIA)。
化合物(VIA)的制备方法4(p＝1)
Figure C20048000284300641
其中X6是卤原子(定义如上)，其它符号定义如上。
步骤12A
通过将化合物(iib)与化合物(ib)在溶剂如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等中，在四烷基卤化铵如四丁基氟化铵等和三烷基卤代硅烷如叔丁基二甲基氯硅烷的存在下，可以获得化合物(iiib)。
步骤13A
通过使用卤化剂如亚硫酰二氯、草酰氯等将在步骤12A中获得的化合物(iiib)进行卤化，可以获得化合物(ivb)。在该反应中，使用的卤化剂本身可以用作溶剂，或者可以使用溶剂如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，四氢呋喃，1，4-二噁烷等。
步骤14A
通过将在步骤13A中获得的化合物(ivb)在溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙酸乙酯等中在催化剂如披钯碳，钯黑，碳载氢氧化钯的存在下进行氢化，可以获得化合物(vb)。在该反应中，优选某种程度的加压。
步骤15A
通过使用催化剂如阮内镍、氧化铂、披钯碳等将在步骤14A中获得的化合物(vb)在溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、1，4-二噁烷等中进行氢化，可以获得化合物(VIA)。在该反应中，优选某种程度的加压。另外，还可以通过用铁、氯化锡等在上述溶剂中还原获得化合物(VIA)。
化合物(VIA)的制备方法5
其中Ph是苯基，其它符号定义如上。
步骤16A
化合物(ic)与化合物(iic)在乙醇，异丙醇，叔丁醇，丙酮，水，二氯甲烷，二乙基醚，N，N-二甲基甲酰胺等或其混合溶剂中在室温-回流温度下反应，产生化合物(iiic)。
步骤17A
化合物(ivc)与在步骤16A中获得的化合物(iiic)在二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二乙基醚等或其混合溶剂中，在甲醇钠、氢化钠等的存在下反应，产生化合物(vc)。
步骤18A
将在步骤17A中获得的化合物(vc)进行与步骤15A类似的反应，提供化合物(VIA)。
<当n为1时的生产方法>
如果Z是-O-
Figure C20048000284300661
其中X7是卤原子(定义如上)，其它符号定义如上。
步骤1B
通过将化合物(IB)与化合物(IIB)在N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等或其混合溶剂中，在碱如碳酸钾、碳酸钠等存在下，在室温至回流温度下反应，获得化合物(IIIB)。
步骤2B
通过将在步骤1B中获得的化合物(IIIB)用还原剂如氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化锂等在异丙醇、四氢呋喃、甲苯、甲醇等或其混合溶剂中，在-10℃至室温下还原，可以获得化合物(IVB)。另外，通过使用不对称还原剂如B-chlorodiisopinocampheylborane、(S)-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-propano-1，3，2-oxazaborolidine等将化合物(IIIB)进行还原反应，或使用钌络合物如二氯[(S)-2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-二萘基][(S)-1，1’-双(对甲氧基苯基)-2-异丙基乙烷-1，2-二胺]钌(II)等和叔丁醇钾进行不对称氢化反应，进行立体选择性反应，提供化合物(IVB)的R型。
步骤3B
将在步骤2B中获得的化合物(IVB)和化合物(IIA)进行与步骤1A的那些类似的反应，产生化合物(VB)。
步骤4B
将在步骤3B中获得的化合物(VB)和化合物(VIA)进行与步骤3A的那些类似的反应，产生化合物(1-2)。
通过常规方法水解化合物(1-2)产生R1′(C1-6烷氧基)向羟基的转化。例如将化合物(1-2)在甲醇-四氢呋喃-水的混合溶剂中使用氢氧化钠水解。
如果Z是C2-4亚链烯基
Figure C20048000284300671
其中Z1是C2-4亚链烯基(如关于Z的C2-4亚链烯基所定义)，X7是卤原子(定义如上)，其它符号定义如上。
步骤5B
通过使用钯催化剂如二乙酸基钯、二氯钯等，在室温至回流温度下，在乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯等或其混合溶剂中，在碱如三乙胺、碳酸钾、碳酸钠等和三(邻甲苯基)膦或三苯膦的存在下，将化合物(VIB)与化合物(VIIB)反应，可以获得化合物(VIIIB)。
通过将在步骤5B中获得的化合物(VIIIB)进行与步骤4B类似的步骤，可以获得其中Z是C2-4亚链烯基的化合物(1-9)。
如果Z是-(CH2)m2-NH-
Figure C20048000284300681
其中Pro1是氨基-保护基(例如，三氟乙酰基，叔丁氧羰基等)，Pro2是羟基-保护基(例如，乙酰基，苯甲酰基，氯乙酰基，三氯乙酰基等)，X8是卤原子(定义如上)，其它符号定义如上。
步骤6B
通过将化合物(IXB)在甲醇、乙醇、四氢呋喃、二乙基醚等或其混合溶剂中，使用硼氢化钠，硼氢化锂等反应，可以获得化合物(XB)。
化合物7B
通过将在步骤6B中获得的化合物(XB)和化合物(IIA)进行类似于步骤1A的反应，可以获得化合物(XIB)。
步骤8B
通过将在步骤7B中获得的化合物(XIB)和化合物(VIA)进行类似于步骤3A的反应，可以获得化合物(XIIB)。
步骤9B
通过将化合物(XIIB)在四氢呋喃、乙醇、水、甲醇等或其混合溶剂中，使用铁和氯化铵反应，可以获得化合物(XIIIB)。
步骤10B
通过常规方法保护在步骤9B中获得的化合物(XIIIB)的氨基，可以获得化合物(XIVB)。例如，当氨基用三氟乙酰基保护时，将化合物与三氟乙酐在氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯等或其混合溶剂中在碱如吡啶、三乙胺等的存在下反应。
步骤11B
通过常规方法保护在步骤10B中获得的化合物(XIVB)的羟基，可以获得化合物(XVB)。例如，当用乙酰基保护羟基时，化合物与乙酐在氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯等或其混合溶剂中在碱如吡啶、三乙胺等的存在下反应。
步骤12B
通过将在步骤11B中获得的化合物(XVB)与化合物(XVIB)在N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二乙基醚，二甲亚砜，丙酮，乙腈或其混合溶剂中在碱如氢化钠，碳酸钾，碳酸钠等存在下反应，可以获得化合物(XVIIB)。
步骤13B
通过常规方法将在步骤12B中获得的化合物(XVIIB)脱保护，可以获得化合物(1-3)。例如，当氨基用三氟乙酰基保护和羟基用乙酰基保护时，化合物在四氢呋喃-甲醇中在氢氧化钠的存在下反应。
如果Z是-CONH-
Figure C20048000284300691
其中X9是卤原子(定义如上)，其它符号定义如上。
步骤14B
通过将在步骤9B中获得的化合物(XIIIB)与化合物(XVIIIB)在氯仿，二氯己烷，四氢呋喃，甲苯，乙酸乙酯或其混合溶剂中，在碱如吡啶，三乙胺，N，N-二异丙基乙基胺等的存在下，可以获得化合物(1-4)。
通过常规方法水解化合物(1-4)提供R1′(C1-6烷氧基)向羟基的转化。例如，将化合物(1-4)在甲醇-四氢呋喃-水的混合溶剂中使用氢氧化钠水解。
如果Z是-S-
Figure C20048000284300701
其中每个符号定义如上。
步骤15B
通过将化合物(IXXB)和化合物(IIB)进行与步骤1B类似的反应，可以获得化合物(XXB)。当将下式化合物用作原材料时，
其中每个符号定义如上，-CO2H基团预先被转化为-COR1′基团以提供化合物(IXXB)。例如，可以使用浓硫酸在C1-6醇如甲醇、乙醇等中转化该基团。
步骤16B
通过将在步骤15B中获得的化合物(XXB)和化合物(XIA)进行类似于步骤4A的反应，可以获得化合物(XXIB)。
步骤17B
通过将在步骤16B中获得的化合物(XXIB)和化合物(IIA)进行类似于步骤1A的反应，可以获得化合物(XXIIB)。
步骤18B
通过将在步骤17B中获得的化合物(XXIIB)和化合物(VIA)进行类似于步骤3A的反应，可以获得化合物(1-5)。
通过常规方法水解化合物(1-5)提供R1′(C1-6烷氧基)向羟基的转化。例如，在四氢呋喃、甲醇等或其混合溶剂中，在氢氧化钠的存在下进行水解。
如果Z是C1-4亚烷基
Figure C20048000284300711
其中Z2是C1-4亚烷基(如关于Z的C1-4亚烷基所定义)，其它符号定义如上。
步骤19B
通过将化合物(IIIA)和化合物(XXIIIB进行类似于步骤2A的反应，可以获得化合物(XXIVB)。
步骤20B
通过将在步骤19B中获得的化合物(XXIVB)和化合物(VIA)进行类似于步骤3A的反应，可以获得化合物(1-6)。
通过常规方法水解化合物(1-6)提供R1′(C1-6烷氧基)向羟基的转化。例如，在四氢呋喃、甲醇等或其混合溶剂中，在氢氧化钠的存在下水解化合物(1-6)。
如果Z是-(CH2)m1-O-(1)
Figure C20048000284300721
其中Z3是-(CH2)m1-(m1这里如关于Z的m1所定义)，X10是卤原子(定义如上)，其它符号定义如上。
步骤21B
通过将化合物(XXVB)与化合物(XXVIB)在N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二乙基醚，二甲亚砜，丙酮，乙腈等或其混合溶剂中，在碱如氢化钠，碳酸钾，碳酸钠等的存在下，可以获得化合物(XXVIIB)。
步骤22B
通过将在步骤21B中获得的化合物(XXVIIB)和化合物(IIA)进行类似于步骤1A的反应，可以获得化合物(XXVIIIB)。
步骤23B
通过将在步骤22B中获得的化合物(XXVIIIB)和化合物(VIA)进行类似于步骤3A的反应，可以获得化合物(1-7)。
通过常规方法水解化合物(1-7)提供R1′(C1-6烷氧基)向羟基的转化。例如，在四氢呋喃、甲醇等或其混合溶剂中，在氢氧化钠的存在下水解化合物(1-7)。还可以使用旋光化合物(XXVB)，通过下示方法可以生产旋光化合物(XXVB)：
Figure C20048000284300731
其中Pro3如关于Pro2所定义，其它符号定义如上。
步骤24B
通过常规方法保护化合物(id)的羟基，可以获得化合物(iid)。例如，当羟基用苄基保护时，化合物与苄基卤(例如苄基溴)在N，N-二甲基甲酰胺中在碱如碳酸钾、氢化钠等的存在下反应。
步骤25B
通过将在步骤24B中获得的化合物(iid)与化合物(iiid)在四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、己烷等或其混合溶剂中，在二甲硫化硼(boranedimethylsulfide)配盐的存在下反应，可以获得化合物(ivd)。
步骤26B
通过常规方法将在步骤25B中获得的化合物(ivd)脱保护，可以获得旋光化合物(XXVB)。例如，当羟基用苄基保护时，氢化是在四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯等或其混合溶剂中，在披钯碳的存在下进行。
如果Z是-(CH2)m1-O-(2)
Figure C20048000284300741
其中Pro4如关于Pro2所定义，其它符号定义如上。
步骤27B
通过将化合物(XXIXB)和化合物(IIA)进行类似于步骤1A的反应，可以获得化合物(XXXB)。
步骤28B
通过将在步骤27B中获得的化合物(XXXB)和化合物(VIA)进行类似于步骤3A的反应，可以获得化合物(XXXIB)。
步骤29B
通过常规方法将在步骤28B中获得的化合物(XXXIB)进行脱保护，可以获得化合物(XXXIIB)。例如，当化合物(XXXIB)的羟基用2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基保护时，脱保护是在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮中，在四丁基卤化铵(例如四丁基氟化铵)和MS4A的存在下进行。
步骤30B
通过将在步骤29B中获得的化合物(XXXIIB)和化合物(XXVIB)进行类似于步骤21B的反应，可以获得化合物(1-7)。
通过常规方法水解化合物(1-7)提供R1′(C1-6烷氧基)向羟基的转化。例如，在四氢呋喃-甲醇中，在氢氧化钠的存在下水解化合物(1-7)。
还可以使用旋光化合物(XXIXB)进行步骤27B。例如，将化合物(id)进行步骤24B和步骤25B，可以获得旋光化合物(XXIXB)。例如，当需要其中羟基用2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基保护的旋光化合物(XXIXB)时，在步骤24B中化合物(id)与2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基卤(e.g.，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯)在氯仿中在二异丙基乙胺的存在下反应。
在本发明中当期望其中R1是RA，特别是RC-OC(＝O)O-C1-4亚烷基-O-的化合物(1)时，其中R1是羟基的化合物(1)与RC-OC(＝O)O-C1-4亚烷基-L2(L2是离去基团如卤原子等)在N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二乙基醚，二甲亚砜，丙酮，乙腈等或其混合溶剂中，在碱如氢化钠，碳酸钾，碳酸钠等的存在下反应，由此可以获得其中R1是RC-OC(＝O)O-C1-4亚烷基-O-的化合物(1)。
当期望其中R1是RA，特别是OH-NH-的化合物时，其中R1是羟基的化合物(1)与三甲基甲硅烷基氧基胺在N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二乙基醚，二甲亚砜，丙酮，乙腈等或其混合溶剂中，在缩合剂如二环己基碳二亚胺，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，二异丙基碳二亚胺，二苯基磷酰基叠氮化物，2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)等和添加剂如1-羟基苯并三唑，4-二甲基氨基吡啶等的存在下反应。然后，四丁基氟化铵在上述溶剂中反应，产生其中R1是OH-NH-的化合物(1)。
对于其中R5是RB的化合物(1)的生产，例如如下式所示，在步骤3A中获得的化合物(1-1)与酸酐如乙酸酐，琥珀酸酐，马来酸酐等或酰基卤在氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯等或其混合溶剂中，在碱如吡啶、三乙胺、二甲基氨基吡啶等的存在下反应，由此可以获得化合物(1-8)，
Figure C20048000284300751
其中每个符号定义如上。
当期望由式(1)表示的化合物的盐时，可以使用已知方法。例如，当期望酸加成盐时，将由式(1)表示的化合物溶解在水，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，二乙基醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷，乙酸乙酯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿等或其混合溶剂中，加入其中期望的酸已经溶解的上述溶剂，通过过滤收集沉淀的晶体，或在减压下浓缩。
当使用几种溶剂期望盐晶体时，优选方法如下：将化合物溶解在具有高溶剂能力的溶剂中，加入其中已经溶解期望酸的溶剂，加入具有低溶剂能力的溶剂，然后收集沉淀的晶体。
当期望碱盐时，将由式(1)表示的化合物溶解在水，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，四氢呋喃，1，4-二噁烷等或其混合溶剂中，加入其中已经溶解当量数量的期望碱的上述溶剂，通过过滤收集沉淀的晶体，或在减压下浓缩。
当使用几种溶剂期望盐的晶体时，优选方法如下：将化合物溶解在具有高溶剂能力的溶剂中，加入其中已经溶解期望碱的溶剂，加入具有低溶剂能力的溶剂，然后收集沉淀的晶体。
当由式(1)表示的化合物的酸加成盐被转化为游离形式时，将由式(1)表示的化合物的酸加成盐加入碱如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等的水溶液，以将水溶液的pH调节至中性-弱酸性，溶液分成两层，其包括溶剂如乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲基乙基酮或甲苯等，由此可以获得由式(1)表示的化合物的游离形式。
当由式(1)表示的化合物的碱盐被转化为游离形式时，将酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、柠檬酸等的水溶液加入由式(1)表示的化合物的碱盐的水溶液，通过过滤收集沉淀的固体，或者溶液分成两层，其包括溶剂如乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲基乙基酮或甲苯等，由此可以获得由式(1)表示的化合物的游离形式。
当期望旋光化合物的盐时，将由式(1)表示的化合物悬浮在甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，四氢呋喃，1，4-二噁烷，水等，将悬浮液加热至溶解，然后将溶液冷却至沉淀晶体。使用如此获得的晶体通过上述方法获得盐晶体。
如此获得的本发明式(1)的化合物具有极好的钙受体拮抗作用。当本发明的化合物被用作骨质疏松症、甲状旁腺功能减退、骨肉瘤、牙周病、骨折、骨关节炎、慢性类风湿性关节炎、佩吉特病、体液高血钙综合征、常染色体显性低血钙、帕金森氏病、痴呆等的治疗药物的治疗剂时，它通常是系统或局部和口服或肠胃外给药。
尽管剂量随着年龄，体重，病症，治疗效果，给药方法，治疗方法等而变化，它通常是对于成人每日给药0.01mg至10g，一次给予或一天几份通过口服或肠胃外给药。
当本发明的化合物被制备成固体组合物用于口服给药时，可以采用片剂、丸剂、粉剂、颗粒等剂型。在这种固体组合物中，一种或多种有效成分与至少一种惰性稀释剂、分散剂、吸收剂等，如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、晶体纤维素、淀粉、聚乙烯醇，硅酸铝镁，无水硅酸粉末等。按照常规方法组合物可以含有除了稀释剂以外的添加剂。
为了制备片剂或丸剂，可以应用蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素邻苯二甲酸酯等的胃或肠膜，或者可以形成两层或多层。另外，他们可以制备成明胶或乙基纤维素胶囊。
为了制备用于口服给药的液体组合物，可以采用诸如药用乳剂、溶液、混悬剂、糖浆、酏剂等的剂型。所用稀释剂是例如纯化水，乙醇，植物油，乳化剂等。该组合物可以含有稀释剂和除了稀释剂以外的辅剂，如湿润剂，混悬剂，甜味剂，香料，芳香剂，防腐剂等。
为了制备肠胃外注射剂，使用无菌水性或非水性溶剂，增溶剂，混悬剂或乳化剂。水性溶剂，增溶剂和混悬剂的实例包括注射用蒸馏水，生理盐水环糊精及其衍生物，有机胺类如三乙醇胺，二乙醇胺，一乙醇胺，三乙胺等，无机碱溶液等。
当制备水溶性溶液制剂时，例如可以使用丙二醇，聚乙二醇，植物油如橄榄油，醇如乙醇等。作为增溶剂，例如可以使用表面活性剂(形成混合胶束)如聚氧乙烯氢化蓖麻油，脂肪酸的蔗糖酯等，卵磷脂或氢化卵磷脂(形成脂质体)等。另外，可以形成由水不溶性溶剂如植物油等和卵磷脂，聚氧乙烯氢化的蓖麻油，聚氧乙烯聚氧丙烯二醇等组成的乳剂制剂。
关于用于肠胃外给药的其它组合物，可以配制外用液体，膏如软膏，栓剂，阴道栓等，其含有一种或多种有效成分并通过本身已知的方法制备。
本发明的化合物用作药品的形式有化合物本身(游离形式)，化合物的盐，化合物的溶剂化物或化合物的前药，其中优选形式是游离形式，化合物的盐或化合物的溶剂化物，特别优选化合物的盐。
实施例
通过参考下列实施例详细解释本发明式(1)的化合物及其生产方法，这些实施例不应理解为是限制性的。
实施例1-1
2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸
步骤1
(2R)-2-[((1R)-(2-溴苯基)乙氧基)甲基]环氧乙烷
Figure C20048000284300781
将(1R)-(2-溴苯基)乙醇(30.0g)和3-硝基苯磺酸(R)-缩水甘油酯(50.3g)溶解在二甲基甲酰胺(300ml)中，并加入氢化钠(7.76g，在油中60％)。将混合物在室温下搅拌2小时。将10％柠檬酸水溶液(600ml)加入反应混合物并用乙酸乙酯萃取。连续用水和盐水洗涤有机层，通过无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)纯化获得的残渣以提供标题化合物(32.9g)。
1H-NMR(300MHz，δppm，CDCl3)7.53-7.49(2H，m)，7.37-7.32(1H，m)，7.16-7.10(1H，m)，4.89(1H，q，J＝6.4Hz)，3.62-3.57(1H，m)，3.34-3.28(1H，m)，3.18-3.12(1H，m)，2.79-2.76(1H，m)，2.58-2.55(1H，m)，1.44(3H，d，J＝6.4)。
步骤2
4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure C20048000284300782
将4-溴-2-甲基苯甲酸(75.0g)溶解在甲醇(500ml)中，加入浓硫酸(10ml)。将混合物在回流下加热20小时。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩。将水(150ml)加入获得的残渣中，用乙酸乙酯(150ml)萃取混合物。连续用水，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，通过硫酸钠干燥，减压浓缩以提供标题化合物(78.0g)。
1H-NMR(400MHz，δppm，CDCl3)8.20(1H，s)，8.86(1H，d，J＝8.0Hz)，7.30(1H，d，J＝8.0Hz)，3.91(3H，s)，2.45(3H，s)。
步骤3
3-甲基-2’-[(1R)-((R)-环氧乙烷基甲氧基)乙基]联苯基-4-羧基甲酯
Figure C20048000284300791
将在步骤2中获得的4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(9.16g)溶解在二甲亚砜(120ml)中，在80℃下加入双(二苯膦基)二茂铁二氯钯(II)(1.46g)，醋酸钾(11.8g)和双频哪酸根合二硼(11.2g)。搅拌混合物3小时。将反应混合物冷却至室温，加入水和用乙酸乙酯萃取混合物。连续用水和盐水洗涤有机层，通过无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)纯化获得的残渣，将获得的化合物溶解在甲苯(80ml)和乙醇(80ml)中。向其中加入双(二苯膦基)二茂铁二氯钯(II)(1.17g)和在步骤1中获得的(2R)-2-[((1R)-(2-溴苯基)乙氧基)甲基]环氧乙烷(10.5g)在乙醇(80ml)中的溶液和2M碳酸钠水溶液(80ml)。将混合物在回流下加热3小时。使得反应混合物恢复室温，用二乙基醚萃取。连续用水和饱和盐水洗涤有机层，通过硫酸钠干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化获得的残渣以提供标题化合物(8.93g)。
1H-NMR(300MHz，δppm，CDCl3)7.96(1H，d，J＝8.6Hz)，7.60(1H，d，J＝6.7Hz)，7.43-7.28(4H，m)，7.18-7.13(1H，m)，4.55(1H，q，J＝6.4Hz)，3.92(3H，s)，3.44-3.40(1H，m)，3.18-3.12(1H，m)，3.07-3.02(1H，m)，2.73-2.70(1H，m)，2.65(3H，s)，2.47-2.45(1H，m)，1.37(3H，d，J＝6.4Hz)。
步骤4
(3-氟-4-甲基苯基)乙酸甲酯
Figure C20048000284300801
将(3-氟-4-甲基苯基)乙酸(105.3g)溶解在甲醇(740ml)中，加入浓硫酸(9.9ml)。将混合物在85℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩。将水加入获得的残渣中，用乙酸乙酯(1L)萃取混合物。连续用水，碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤有机层，通过无水硫酸钠干燥，减压浓缩以提供标题化合物(114.2g)。
1H-NMR(300MHz，δppm，CDCl3)7.14-7.10(1H，m)，6.96-6.93(2H，m)，3.70(3H，s)，3.58(2H，s)，2.25-2.24(3H，s)。
步骤5
1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-醇
Figure C20048000284300802
将在步骤4中获得的(3-氟-4-甲基苯基)乙酸甲酯(114.2g)溶解在四氢呋喃(800ml)中，在氩气流下在0℃滴加1M甲基溴化镁(1.56L)。将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物冰冷却，滴加饱和氯化铵水溶液(155ml)和加入硫酸镁(280g)。将反应混合物滤去，将滤液在减压下浓缩以提供标题化合物(130.1g)。
1H-NMR(300MHz，δppm，CDCl3)7.11-7.08(1H，m)，6.88-6.86(2H，m)，2.71(2H，s)，2.25(3H，s)，1.22(6H，s)。
步骤6
2-氯-N-[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]乙酰胺
Figure C20048000284300803
将在步骤5中获得的1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-醇(130.1g)溶解在氯乙腈(139ml)和乙酸(115ml)中，在冰冷却下滴加浓硫酸(33.4ml)。将混合物在室温下搅拌2小时，在冰冷却下滴加4N氢氧化钠水溶液(16ml)。用甲苯萃取混合物两次，用乙酸乙酯萃取两次。用10％盐水洗涤有机层两次，减压浓缩以提供标题化合物(131.6g)。
1H-NMR(300MHz，δppm，CDCl3)7.10-7.06(1H，m)，6.80-6.76(2H，m)，6.19(1H，brs)，3.95(2H，s)，3.00(2H，s)，2.24(3H，s)，1.37(6H，s)。
步骤7
(1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基)胺
Figure C20048000284300811
将在步骤6中获得的2-氯-N-[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]乙酰胺(131.6g)溶解在乙酸(200ml)和乙醇(1L)中，加入硫脲(46.6g)。将混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，过滤沉淀的晶体。减压浓缩滤液，将4N氢氧化钠溶液(300ml)加入获得的残渣。用甲苯萃取混合物3次。用盐水洗涤有机层，减压浓缩。将获得的残渣溶解在二乙基醚(1L)中，在冰冷却下滴加4N-盐酸/乙酸乙酯溶液(255ml)。将混合物搅拌1小时，通过过滤收集沉淀的晶体。将获得的晶体加入甲苯和4N氢氧化钠水溶液的混合物中。分离甲苯层，用水洗涤两次，减压浓缩以提供标题化合物(57.9g)。
1H-NMR(300MHz，δppm，CDCl3)7.11-7.07(1H，m)，6.85-6.82(2H，m)，2.61(2H，s)，2.25(3H，s)，1.11(6H，s)。
MS(APCI，m/z)182(M+H)+。
步骤8
2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧基甲酯
将在步骤3中获得的3-甲基-2’-[(1R)-((R)-环氧乙烷基甲氧基)乙基]联苯基-4-羧基甲酯(2.26g)溶解在甲苯(50ml)中。连续加入在步骤7中获得的(1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基)胺(1.38g)和高氯酸锂(815mg)，将混合物在室温下搅拌过夜。连续用水和饱和盐水洗涤反应混合物，通过硫酸钠干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝9∶1)纯化获得的残渣以提供标题化合物(3.37g)。
1H-NMR(400MHz，δppm，DMSO-d6)7.95(1H，d，J＝8.6Hz)，7.56-7.53(1H，m)，7.41-7.37(1H，m)，7.32-7.28(1H，m)，7.17-7.12(3H，m)，7.06-7.02(1H，m)，6.80-6.77(2H，m)，4.48(1H，q，J＝6.3Hz)，3.92(3H，s)，3.66-3.63(1H，m)，3.21-3.13(2H，m)，2.72-2.68(1H，m)，2.64(3H，s)，2.59-2.54(3H，m)，2.23(3H，m)，1.35(3H，d，J＝6.3Hz)，1.02(3H，s)，1.00(3H，s)。
MS(ESI，m/z)508(M+H)+。
步骤9
2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸
Figure C20048000284300822
将在步骤8中获得的2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧基甲酯(3.37g)溶解在甲醇(25ml)和四氢呋喃(25ml)中，加入2N氢氧化钠(13.5ml)。将混合物在60℃下搅拌3小时，减压浓缩。用水洗涤获得的残渣，通过加入10％柠檬酸水溶液中和混合物。通过过滤收集获得的白色沉淀并干燥以提供标题化合物(3.06g)。
1H-NMR(300MHz，δppm，DMSO-d6)7.85(1H，d，J＝8.3Hz)，7.56-7.53(1H，m)，7.47-7.42(1H，m)，7.37-7.32(1H，m)，7.19-7.13(4H，m)，6.97-6.89(2H，m)，4.47(1H，q，J＝6.4Hz)，3.70(1H，s)，3.14(2H，d，J＝5.3Hz)，2.85-2.80(1H，m)，2.73(2H，s)，2.63-2.59(1H，m)，2.56(3H，s)，2.19(3H，s)，1.28(3H，d，J＝6.4Hz)，1.05(3H，s)，1.04(3H，s)。
MS(ESI，m/z)494(M+H)+。
实施例1-2
2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸
步骤1
1-氯-2-氟-4-(2-甲基烯丙基)苯
Figure C20048000284300831
将镁(2.43g)和碘(10mg)加入四氢呋喃(40ml)，滴加4-溴-1-氯-2-氟苯(21.0g)在四氢呋喃(40ml)中的溶液，将混合物在室温下搅拌1小时以产生Grignard试剂。加入3-氯-2-甲基-1-丙烯(14.8ml)和将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物冰冷却并加入饱和氯化铵水溶液(10ml)。将混合物在室温下搅拌20分钟，加入硫酸镁(40g)。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。将己烷(100ml)加入获得的残渣并滤去不溶性物质。将获得的溶液在减压下浓缩以提供标题化合物(16.9g)。
1H-NMR(300MHz，δppm，CDCl3)7.40-7.20(1H，m)，6.99(1H，dd，J＝9.9，1.8Hz)，6.91(1H，d，J＝8.1Hz)，4.84(1H，s)，4.73(1H，s)，3.28(2H，s)，1.66(3H，s)。
步骤2
2-氯-N-[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]乙酰胺
Figure C20048000284300841
以与实施例1-1的步骤6相同的方式，从在步骤1中获得的1-氯-2-氟-4-(2-甲基烯丙基)苯(16.9g)获得标题化合物(10.1g)。
1H-NMR(400MHz，δppm，CDCl3)7.30(1H，dd，J＝7.9，7.9Hz)，6.92(1H，dd，J＝9.9，1.8Hz)6.85(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，6.14(1H，brs)，3.96(2H，s)，3.06(2H，s)，1.36(6H，s)。
MS(ESI，m/z)278(M+H)+。
步骤3
1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基胺
Figure C20048000284300842
以与实施例1-1的步骤7相同的方式，从在步骤2中获得的2-氯-N-[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]乙酰胺(10.1g)获得标题化合物(6.90g)。
1H-NMR(400MHz，δppm，CDCl3)7.30(1H，dd，J＝7.9，7.9Hz)，6.99(1H，dd，J＝10.2，2.0Hz)6.91(1H，dd，J＝8.1，1.9Hz)，2.62(2H，s)，1.15(6H，s)。
MS(ESI，m/z)202(M+H)+。
步骤4
2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸甲酯
Figure C20048000284300851
以与实施例1-1的步骤8相同的方式，从在实施例1-1的步骤3中获得的3-甲基-2’-[(1R)-((R)-环氧乙烷基甲氧基)乙基]联苯基-4-羧酸甲酯(248mg)和在步骤3中获得的1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基胺(170mg)获得标题化合物(413mg)。
1H-NMR(300MHz，δppm，DMSO-d6)7.96(1H，d，J＝8.4Hz)，7.56-7.53(1H，m)，7.45-7.39(2H，m)，7.19-7.11(3H，m)，6.98-6.88(2H，m)，4.48(1H，q，J＝6.6Hz)，3.98(1H，m)，3.92(3H，s)，3.29-3.19(2H，m)，3.05-3.00(1H，m)，2.93(1H，m)，2.83(2H，s)，2.64(3H，s)，1.34(3H，d，J＝6.6Hz)，1.21(3H，s)，1.19(3H，s)。
MS(ESI，m/z)528(M+H)+。
步骤5
2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸
Figure C20048000284300852
以与实施例1-1的步骤9相同的方式，从在步骤4中获得的2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧基甲酯(413mg)获得标题化合物(345mg)。
1H-NMR(400MHz，δppm，DMSO-d6)7.84(1H，d，J＝8.6Hz)，7.55-7.52(1H，m)，7.47-7.41(2H，m)，7.36-7.32(1H，m)，7.25-7.22(1H，m)，7.18-7.15(3H，m)，7.05-7.03(1H，m)，4.47(1H，q，J＝6.5Hz)，3.68(1H，m)，3.13(2H，d，J＝5.5Hz)，2.81-2.78(1H，m)，2.76(2H，s)，2.60-2.57(1H，m)，2.56(3H，s)，1.28(3H，d，J＝6.2Hz)，1.05(3H，s)，1.03(3H，s)。
MS(ESI，m/z)514(M+H)+。
实施例1-3至1-110
基于实施例1-1和1-2获得实施例1-3至1-110。结果在表1和2-44中显示。
Figure C20048000284300871
Figure C20048000284300881
Figure C20048000284300901
Figure C20048000284300911
Figure C20048000284300921
Figure C20048000284300931
Figure C20048000284300941
Figure C20048000284300951
Figure C20048000284300961
Figure C20048000284300971
Figure C20048000284300991
Figure C20048000284301001
Figure C20048000284301011
Figure C20048000284301021
Figure C20048000284301031
Figure C20048000284301041
Figure C20048000284301051
Figure C20048000284301071
Figure C20048000284301081
Figure C20048000284301091
Figure C20048000284301101
Figure C20048000284301111
Figure C20048000284301121
Figure C20048000284301131
Figure C20048000284301141
Figure C20048000284301151
Figure C20048000284301161
Figure C20048000284301171
Figure C20048000284301181
Figure C20048000284301191
Figure C20048000284301201
Figure C20048000284301211
Figure C20048000284301231
Figure C20048000284301241
Figure C20048000284301251
Figure C20048000284301261
Figure C20048000284301271
Figure C20048000284301281
Figure C20048000284301291
Figure C20048000284301301
实施例2-1
4-[2-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]苯甲酸
步骤1
4-(2-乙酰基苯氧基)苯甲酸甲酯
Figure C20048000284301311
将2’-氟苯乙酮(10.6g)，4-羟基苯甲酸甲酯(11.7g)和碳酸钾(11.2g)悬浮在二甲基乙酰胺(70ml)中，将混合物在140℃下搅拌1天。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，通过硫酸钠干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(n-己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)纯化获得的残渣以提供标题化合物(8.62g)。
1H-NMR(300MHz，δppm，CDCl3)8.03(2H，d，J＝6.6Hz)，7.88(1H，m)，7.50(1H，m)，7.27(1H，m)，7.01-6.98(3H，m)，3.90(3H，s)，2.57(3H，s)。
步骤2
4-[2-((1R)-羟基乙基)苯氧基]苯甲酸甲酯
Figure C20048000284301312
将在步骤1中获得的4-(2-乙酰基苯氧基)苯甲酸甲酯(3.0g)，二氯[(S)-2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-二萘基][(S)-1，1’-双(对甲氧基苯基)-2-异丙基乙烷-1，2-二胺]钌(II)(68mg)和叔丁醇钾(301mg)悬浮在异丙醇(30ml)中，将悬浮液在室温下在中压下氢化(3.0kgf/cm2)4.5小时。将水(150ml)加入反应混合物，用乙酸乙酯(150ml)萃取混合物，用盐水洗涤。通过硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。将获得的残渣溶解在四氢呋喃(60ml)和甲醇(60ml)中，加入4N氢氧化锂溶液(15ml)。在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物在减压下浓缩和加入1N盐酸(120ml)。用乙酸乙酯(150ml)萃取混合物。连续用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤有机层，通过硫酸钠干燥，减压浓缩。将获得的残渣溶解在甲醇(100ml)中并加入4-二甲基氨基吡啶(142mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.49g)。搅拌混合物26小时。将反应混合物在减压下浓缩，通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1-4∶1)纯化残渣以提供标题化合物(2.63g)。
1H-NMR(300MHz，δppm，CDCl3)8.00(2H，d，J＝7.7Hz)，7.59(1H，m)，7.30-7.21(2H，m)，6.97-6.91(3H，m)，5.13(1H，d，J＝6.5Hz)，3.90(3H，s)，1.48(3H，d，J＝6.5Hz)。
步骤3
4-[2-[(1R)-((R)-环氧乙烷基甲氧基)乙基]苯氧基]苯甲酸甲酯
将在步骤2中获得的4-[2-((1R)-羟基乙基)苯氧基]苯甲酸甲酯(3.62g)溶解在四氢呋喃(15ml)中。将混合物冰冷却并加入氢化钠(471mg，在油中60％)。搅拌混合物3分钟。然后，加入3-硝基苯磺酸(R)-缩水甘油酯(3.62g)和二甲亚砜(3ml)，室温下搅拌混合物过夜。将10％柠檬酸水溶液(80ml)加入反应混合物并用乙酸乙酯(150ml)萃取混合物。连续用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤有机层，通过无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1-3∶1)纯化获得的残渣以提供标题化合物(315mg)。
1H-NMR(300MHz，δppm，CDCl3)7.99(2H，d，J＝6.6Hz)，7.57(1H，m)，7.31-7.23(2H，m)，6.96-6.90(3H，m)，4.80(1H，d，J＝6.6Hz)，3.89(3H，s)，3.55(1H，m)，3.26(1H，m)，3.25(1H，m)，2.74(1H，m)，2.51(1H，m)，1.41(3H，d，J＝6.6Hz)。
步骤4
(3-氟-4-甲基苯基)乙酸甲酯
Figure C20048000284301331
将(3-氟-4-甲基苯基)乙酸(105.3g)溶解在甲醇(740ml)中。加入浓硫酸(9.9ml)，在85℃搅拌混合物1小时。使得反应混合物恢复室温，减压浓缩。将水加入获得的残渣和用乙酸乙酯(1L)萃取混合物。连续用水，饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤有机层，通过无水硫酸钠干燥，减压浓缩以提供标题化合物(114.2g)。
1H-NMR(300MHz，δppm，CDCl3)7.14-7.10(1H，m)，6.96-6.93(2H，m)，3.70(3H，s)，3.58(2H，s)，2.25-2.24(3H，s)。
步骤5
1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-醇
Figure C20048000284301332
将在步骤4中获得的(3-氟-4-甲基苯基)乙酸甲酯(114.2g)溶解在四氢呋喃(800ml)中，在0℃下在氩气流下滴加1M甲基溴化镁(1.56L)。室温下搅拌混合物1小时。冰冷却反应混合物，滴加饱和氯化铵水溶液(155ml)，然后加入硫酸镁(280g)。过滤反应混合物并通过硫酸镁干燥，减压浓缩以提供标题化合物(130.1g)。
1H-NMR(300MHz，δppm，CDCl3)7.11-7.08(1H，m)，6.88-6.86(2H，m)，2.71(2H，s)，2.25(3H，s)，1.22(6H，s)。
步骤6
2-氯-N-[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]乙酰胺
Figure C20048000284301341
将在步骤5中获得的1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-醇(130.1g)溶解在氯乙腈(139ml)和乙酸(115ml)中，在冰冷却下滴加浓硫酸(33.4ml)。室温下搅拌混合物2小时，在冰冷却下滴加4N氢氧化钠水溶液(160ml)。用甲苯萃取混合物两次，用乙酸乙酯萃取两次。用10％盐水洗涤有机层两次，减压浓缩以提供标题化合物(131.6g)。
1H-NMR(300MHz，δppm，CDCl3)7.10-7.06(1H，m)，6.80-6.76(2H，m)，6.19(1H，brs)，3.95(2H，s)，3.00(2H，s)，2.24(3H，s)，1.37(6H，s)。
步骤7
[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]胺
Figure C20048000284301342
将在步骤6中获得的2-氯-N-[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]乙酰胺(131.6g)溶解在乙酸(200ml)和乙醇(1L)中，加入硫脲(46.6g)。在100℃下搅拌混合物过夜。将反应混合物冷却至室温，过滤沉淀的晶体。减压浓缩滤液，将4N氢氧化钠溶液(300ml)加入获得的残渣中。用甲苯萃取混合物3次。用盐水洗涤有机层，减压浓缩。将获得的残渣溶解在二乙基醚(1L)中，在冰冷却下滴加4N盐酸/乙酸乙酯溶液(255ml)。搅拌混合物1小时，通过过滤收集沉淀的晶体。将获得的晶体加入甲苯和4N氢氧化钠水溶液的混合物中。分离甲苯层，用水洗涤两次，减压浓缩以提供标题化合物(57.9g)。
1H-NMR(300MHz，δppm，CDCl3)7.11-7.07(1H，m)，6.85-6.82(2H，m)，2.61(2H，s)，2.25(3H，s)，1.11(6H，s)。
MS(APCI，m/z)182(M+H)+。
步骤8
4-[2-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]苯甲酸甲酯
Figure C20048000284301351
将在步骤3中获得的4-[2-[(1R)-((R)-环氧乙烷基甲氧基)乙基]苯氧基]苯甲酸甲酯(109mg)溶解在甲苯(3ml)中，连续加入在步骤7中获得的[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]胺(87mg)和高氯酸锂(51mg)。室温下搅拌混合物15小时。减压浓缩反应混合物和通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1-氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化获得的残渣以提供标题化合物(193mg)。
1H-NMR(400MHz，δppm，CDCl3)7.99(2H，d，J＝6.9Hz)，7.49(1H，dd，J＝5.4，2.1Hz)，7.35-7.20(2H，m)，7.15-7.10(1H，m)，7.00-6.80(5H，m)，4.72(1H，q，J＝6.5Hz)，4.20-4.10(1H，m)，3.89(3H，s)，3.50-3.35(2H，m)，3.30-3.20(1H，m)，3.10-2.80(3H，m)，2.22(3H，s)，1.40-1.20(9H，m)。
MS(ESI，m/z)510(M+H)+。
步骤9
4-[2-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]苯甲酸
Figure C20048000284301361
将在步骤8中获得的4-[2-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]苯甲酸甲酯(185mg)溶解在甲醇(3ml)和四氢呋喃(3ml)中，加入2N氢氧化钠溶液(1.5ml)。室温下搅拌混合物4小时。减压浓缩反应混合物，用水稀释获得的残渣。加入10％柠檬酸水溶液，通过过滤收集获得的沉淀以提供标题化合物(152mg)。
1H-NMR(300MHz，δppm，DMSO-d6)7.93(2H，d，J＝8.7Hz)，7.55(1H，d，J＝7.5Hz)，7.40-7.25(2H，m)，7.20-7.10(1H，m)，7.05-6.85(5H，m)，4.68(1H，q，J＝6.3Hz)，3.80-3.65(1H，m)，3.24(2H，d，J＝5.4Hz)，2.85-2.55(4H，m)，2.19(3H，s)，1.32(3H，d，J＝6.3Hz)，1.03(3H，s)，1.02(3H，s)。
MS(ESI，m/z)496(M+H)+。
实施例2-2
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]-3-甲氧基苯甲酸
步骤1
4-(2-乙酰基苯氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure C20048000284301371
将2’-氟苯乙酮(1.38g)和4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.82g)溶解在二甲基甲酰胺(10ml)中，加入碳酸钾(1.45g)。在100℃下搅拌混合物15小时。将反应混合物冷却至室温，加入水。用乙酸乙酯萃取混合物。连续用水和盐水洗涤有机层和通过硫酸钠干燥。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化获得的残渣以提供标题化合物(1.25g)。
步骤2
4-[2-(1-羟基乙基)苯氧基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure C20048000284301372
将在步骤1中获得的4-(2-乙酰基苯氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.24g)溶解在甲醇(20ml)中，在冰冷却后，加入硼氢化钠(312mg)。搅拌混合物2小时。减压下浓缩反应混合物，加入水。用乙酸乙酯萃取混合物。连续用5％柠檬酸水溶液和盐水洗涤有机层，通过硫酸钠干燥。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化获得的残渣以提供标题化合物(834mg)。
1H-NMR(300MHz，δppm，CDCl3)7.70-7.50(3H，m)，7.25-7.10(2H，m)，6.90(1H，d，J＝8.4Hz)，6.77(1H，dd，J＝6.6，1.5Hz)，5.25-5.15(1H，m)，3.94(3H，s)，3.93(3H，s)，2.53(1H，d，J＝4.2Hz)，1.53(3H，d，J＝6.6Hz)。
步骤3
3-甲氧基-4-[2-[1-((R)-环氧乙烷基甲氧基)乙基]苯氧基]苯甲甲酯
Figure C20048000284301381
以与实施例2-1的步骤3相同的方式，从在步骤2中获得的4-[2-(1-羟基乙基)苯氧基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯(660mg)获得标题化合物(150mg)。
1H-NMR(400MHz，δppm，CDCl3)7.70-7.50(3H，m)，7.25-7.15(2H，m)，6.80-6.70(2H，m)，4.87(1H，q，J＝6.4Hz)，3.91(6H，s)，3.60-3.50(1H，m)，3.40-3.25(1H，m)，3.15-3.10(1H，m)，2.80-2.70(1H，m)，2.60-2.50(1H，m)，1.45-1.40(3H，m)。
步骤4
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure C20048000284301382
以与实施例2-1的步骤8相同的方式，从在步骤3中获得的3-甲氧基-4-[2-[1-((R)-环氧乙烷基甲氧基)乙基]苯氧基]苯甲酸甲酯(146mg)和在实施例2-1的步骤7中获得的1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基胺(89mg)获得标题化合物(189mg)。
1H-NMR(400MHz，δppm，CDCl3)7.65-7.45(3H，m)，7.25-7.00(3H，m)，6.85-6.70(4H，m)，4.83(1H，d，J＝6.3Hz)，3.90(6H，s)，3.80-3.70(1H，m)，3.40-3.30(2H，m)，2.85-2.55(4H，m)，2.23(3H，s)，1.45-1.35(3H，m)，1.05(6H，s)。
MS(ESI，m/z)540(M+H)+。
步骤5
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]-3-甲氧基苯甲酸
Figure C20048000284301391
以与实施例2-1的步骤9相同的方式，从在步骤4中获得的4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]苯氧基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯(180mg)获得标题化合物(160mg)。
1H-NMR(300MHz，δppm，DMSO-d6)7.70-7.45(3H，m)，7.30-7.10(3H，m)，7.05-6.85(3H，m)，6.75-6.70(1H，m)，4.81(1H，q，J＝6.0Hz)，3.90-3.70(4H，m)，3.30(2H，d，J＝5.1Hz)，2.95-2.60(4H，m)，2.19(3H，s)，1.36(3H，d，J＝6.0Hz)，1.05(6H，s)。
MS(ESI，m/z)496(M+H)+。
实施例2-3至2-36
基于实施例2-1和2-2获得实施例2-3至2-36。结果在表45-60中显示。
Figure C20048000284301401
Figure C20048000284301431
Figure C20048000284301441
Figure C20048000284301451
Figure C20048000284301461
Figure C20048000284301481
Figure C20048000284301491
Figure C20048000284301501
表57
Figure C20048000284301521
表58
Figure C20048000284301531
表59
Figure C20048000284301541
表60
Figure C20048000284301551
实验实施例
通过试验检查本发明化合物的生物活性。
实验实施例1
使用报告基因评估对钙受体的拮抗作用
将荧光素酶cDNA和人钙受体cDNA导入来源于大鼠肾上腺的细胞株中以转化细胞，将转化的细胞在培养基(80μl，含有0.5％透析马血清和0.25％透析牛胎血清的F12培养基)中培养。用培养基将含有0.1-10000μM试验化合物的二甲亚砜溶液稀释100倍，并以10μl/孔加入试验化合物组(二甲亚砜的终浓度为0.1％)。以与试验化合物组相同的方式，将用培养基稀释100倍的二甲亚砜加入对照组和空白组中。然后，将含有50mM氯化钙的培养基加入除了空白组以外的每孔中，10μl/孔(终浓度5mM)。仅将培养基加入空白组。在培养4小时后，加入荧光素酶底物和用光发光计测量荧光素酶活性。按照下式从获得的测量值计算抑制率(％)：
基于这些结果，测定显示50％抑制的浓度(IC50)。结果在上述表1-60中显示。
实验实施例2
PTH分泌作用
使用溶剂(0.5％甲基纤维素溶液)，将试验化合物口服给药于禁食20小时的5-9周龄的雄性SD大鼠(Charles River Japan，Inc.)，剂量为1mg/5ml/kg。仅将溶剂以5ml/kg的剂量口服给药于对照组。在给药试验化合物后15分钟、30分钟、60分钟和120分钟从尾静脉抽血，获得血清。使用大鼠PTH ELISA试剂盒(Amersham Biosciences)测量血清PTH浓度。结果在表61中显示。
此外，作为比较例，在类似试验中以30mg/5ml/kg的剂量使用下列化合物，但是未观察到PTH分泌增强作用：
Figure C20048000284301571
表61
Figure C20048000284301572
实验实施例3
PTH分泌作用
使用溶剂(0.5％甲基纤维素溶液)，将试验化合物口服给药于禁食20小时的5-9周龄的雄性SD大鼠(Charles River Japan，Inc.)，剂量为1mg/5ml/kg。仅将溶剂以5ml/kg的剂量口服给药于对照组。在给药试验化合物后15分钟、30分钟从尾静脉抽血，获得血清。使用大鼠PTHELISA试剂盒(Amersham Biosciences)测量血清PTH浓度。结果在表62中显示。
表62
Figure C20048000284301581
实验实施例4
代谢酶CYP2D6的抑制活性
使用代谢酶CYP2D6抑制测量试剂盒(BD Bioscience)和按照试剂盒的手册，测量试验化合物的抑制活性。因为在不含试验化合物时显示100％酶活性，测定显示50％抑制的浓度(IC50)。结果在表63和表64中显示，其中“＞10”表示超过10μM。
表63
  试验化合物   IC<sub>50</sub>(μM)
  1-57   ＞10
  1-59   ＞10
  1-26   ＞10
  1-27   ＞10
  1-32   10.0
  1-33   ＞10
  1-34   ＞10
  1-35   ＞10
  1-73   ＞10
  1-39   ＞10
  1-48   ＞10
  1-80   ＞10
表64
  试验化合物   IC<sub>50</sub>(μM)
  2-5   ＞10
  2-20′   ＞10
实验实施例5
共同给药试验化合物和雌激素对骨吸收和PTH分泌的影响
将13周龄的切除卵巢的大鼠分成4组：对照组(组A)，雌激素给药组(组B)，试验化合物给药组(组C)，和试验化合物和雌激素共同给药组(组D)。还建立了一个进行假手术的假对照组(E组)。将雌二醇溶解在5％苄醇-玉米油中，并以10μg/kg的剂量皮下给药于雌激素给药组(组B和组D)。将5％苄醇-玉米油皮下给药于未给药雌激素的组(组A和组C)。将实施例1-1的化合物悬浮在0.5％甲基纤维素溶液中并以3mg/kg的剂量口服施用于给药试验化合物的组(组C和组D)。对于不给药试验化合物的组(组A和组B)，口服给药0.5％甲基纤维素溶液。在给药开始后13天，在每组中从尾静脉抽血和获得血清。使用可商购的ELISA试剂盒(“RatLaps ELISA kit”，Nordic Bioscience diagnostics)测量血液骨吸收指标，ICTP。
另外，在给药16天为了测量血液PTH随时间抽血。刚好在口服给药前和0.25，0.5，1，2和4小时后在每组中从尾静脉抽血，获得血清。对于血清PTH测量，使用可商购的ELISA试剂盒(“rat intact PTH ELISAkit”，Immutopics)。
血液ICTP的测量结果在表65中显示，血液PTH测量结果在表66中显示。
表65
  血液ICTP浓度(ng/ml)
  组A   29.21±5.14
  组B   20.93±3.18
  组C   26.10±3.45
  组D   21.77±3.34
  组E   18.84±2.356
平均值±S.D.，n＝5
Figure C20048000284301611
当通过基于抑制钙受体作用增加血液PTH浓度治疗骨质疏松症时，用于该目的的化合物应当至少具有下列性质。
(i)化合物对钙受体具有足够的拮抗作用。换句话说，化合物具有足够低的IC50值。在WO99/51241的说明书中，描述了“通常，在钙受体抑制剂测定中显示低IC50值的化合物是更优越的化合物。IC50值不低于50μM的化合物被认为是无活性的，优选化合物显示不超过10μM、更优选1μM和最优选不超过0.1μM的IC50值”。
(ii)给药化合物导致血液PTH浓度充分增加。
(iii)在给药化合物后血液中的时程浓度是不持续的。理想地，PTH浓度在给药化合物后3-4小时内恢复至给药前水平。
此外，它优选满足下列两方面：
(1)化合物的给药不抑制骨重吸收抑制剂如雌激素等的作用。
(2)化合物的PTH分泌作用不受骨重吸收抑制剂如雌激素等的抑制。
通过上述试验结果，显然本发明化合物具有上述性质。
关于(i)；如表1-60所示，本发明化合物的IC50值不超过1μM，化合物对钙受体具有足够的拮抗作用。认为本发明的化合物在IC50值方面是优选的。
关于(ii)；如表61和62所示，对于其中n＝0的化合物15分钟后的血清PTH浓度比对照高1.8-3.3倍，对于其中n＝1的化合物高1.8倍，本发明的化合物证实具有极好的PTH分泌促进作用。
关于(iii)；如表62所示，本发明化合物的PTH分泌作用在给药后15分钟达到峰值，之后迅速下降，在约1-2小时内恢复至给药前的血液PTH浓度。从这方面可以明显看出，本发明的化合物是优越的。相比之下，作为参照的NPS-2143的重复试验结果证实了NPS-2143的促进持续分泌作用。
关于(1)；如表65所示，进行假手术的假对照组和对照组的比较揭示了由于卵巢摘除导致的ICTP的增加，由此证实促进的骨重吸收。该增加受单独给药雌激素的抑制，共同给药实施例1-1的化合物未显示抑制雌激素能力的变化。
关于(2)；如表66所示，在各组之间在给药前没有发现血液PTH值有差别。通过检查随时间的变化，通过雌激素单独给药未观察到血液PTH的增加，但是在实施例1-1化合物单独给药组和实施例1-1化合物和雌激素共同给药组中都观察到了瞬时增加。
工业适用性
如从上述实验实施例1中明显看出，本发明式(1)的化合物具有极好的钙受体拮抗作用。因此，期望该化合物用作伴有异常钙稳态的疾病的治疗药物，如骨质疏松症、甲状旁腺功能减退、骨肉瘤、牙周炎、骨折、骨关节炎、慢性类风湿性关节炎、佩吉特病、体液高血钙综合征、常染色体显性低血钙、帕金森氏病、痴呆等。如从实验实施例2和3中明显显示，本发明的化合物具有暂时的PTH分泌促进作用，如从实验实施例4中明显显示，它具有弱代谢酶CYP2D6抑制活性。因此，该化合物特别是用作骨质疏松症的治疗剂。
此外，如从实验实施例5中明显显示，本发明的化合物不抑制骨重吸收抑制剂如雌激素等的作用，本发明的化合物的PTH分泌作用不受骨重吸收抑制剂如雌激素等的抑制。因此，本发明的化合物和骨重吸收抑制剂如雌激素等的联合使用被认为是对于骨质疏松症极其有效的。
本申请是基于在日本提出的专利申请号119131/2003，该专利申请通过参考结合于此。

Claims (14)

1.由下式(1”)表示的化合物、或其药用盐：
Figure C2004800028430002C1
其中
R1’是羟基或C1-6烷氧基，
R2’是羟基，卤原子，氨基，C1-7酰氨基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基-羰基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基或硝基，
R4’是C1-6烷基或C3-6环烷基，
R6’是卤原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基，或当R7’相邻时，R6’和R7’连接形成-CH＝CH-CH＝CH-，且
R7’是氢原子，卤原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基。
2.由下式(1”’)表示的化合物、或其药用盐：
Figure C2004800028430002C2
其中
R2”是C1-6烷基，
R4”是甲基或环丙基，
R6”是卤原子或C1-6烷基，和
R7”是氢原子，卤原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基。
3.化合物、或其药用盐，所述化合物选自由下列各项组成的组：
2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-氯-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(2-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(4-乙基-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-5-羧酸，
2’-[(1R)-(环丙基)[(2R)-3-[[1-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]甲基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[(1R)-(环丙基)[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]甲基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
3-甲基-2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3，4-二甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸，
2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(4-乙基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
3-乙基-2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸，
2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-异丙基联苯基-4-羧酸，
2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-丙基联苯基-4-羧酸，
2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-异丁基联苯基-4-羧酸，
3-乙基-2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]联苯基-4-羧酸，
2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-异丙基联苯基-4-羧酸，
2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-(1-甲基丙基)联苯基-4-羧酸，
2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-氯苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3，4-二氯苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3，5-二氯苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-叔-丁基联苯基-4-羧酸，
2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-叔-丁基联苯基-4-羧酸，
2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-叔-丁基联苯基-4-羧酸，和
2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-三氟甲基-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸。
4.权利要求3的化合物、或其药用盐，所述化合物选自由下列各项组成的组：
2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，
2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-氯-4-甲基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，和
2’-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基]-2-羟基丙氧基]乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸。
5.下式表示的化合物或其药用盐，其为
Figure C2004800028430005C1
或其药用盐。
6.下式表示的化合物或其药用盐，其为
Figure C2004800028430005C2
或其药用盐。
7.下式表示的化合物或其药用盐，其为
Figure C2004800028430005C3
或其药用盐。
8.下式表示的化合物或其药用盐，其为
Figure C2004800028430006C1
或其药用盐。
9.一种用于骨质疏松症的治疗药物，其包含药用载体，和作为活性成分的权利要求1-8中任何一项的化合物或其药用盐。
10.权利要求9的用于骨质疏松症的治疗药物在制备共同使用的用于骨质疏松症的药物中的用途，其中所述共同使用的药物除了权利要求9的用于骨质疏松症的治疗药物之外还包含针对骨质疏松症的不同治疗药物。
11.权利要求10的用于骨质疏松症的治疗药物的用途，其中所述针对骨质疏松症的不同治疗药物选自由下列各项组成的组：钙剂，维生素D制剂，维生素K制剂，雌性激素制剂，雌激素拮抗剂制剂，促蛋白合成甾类制剂，甲状旁腺激素制剂，降钙素制剂，二膦酸盐制剂和依普黄酮制剂。
12.权利要求1-8中任何一项的化合物在制备骨质疏松症的治疗药物中的用途。
13.权利要求1-8中任何一项的化合物或其药用盐在制备作为钙受体拮抗剂的药物中的用途。
14.权利要求1-8中任何一项的化合物或其药用盐在制备作为PTH促分泌素的药物中的用途。
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