CN102365261A - 制备羧酸化合物的方法 - Google Patents

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松本克也
横田克行
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Abstract

本发明提供了羧酸化合物的制备方法，如反应路线I所示。

Description

制备羧酸化合物的方法
技术领域
本发明涉及羧酸化合物的制备方法。
背景技术
专利文献1描述了可用于治疗骨质疏松症的化合物。
[引用列表]
[专利文献]
专利文献1∶WO2004/094362。
本发明概述
本发明所要解决的问题
本发明的一个目的是提供下列结构式所代表的化合物I或其盐的新的制备方法，
Figure 788072DEST_PATH_IMAGE001
其可有效用于治疗骨质疏松症，等等。
解决问题的方法
本发明人已经发现了反应路线I代表的有用的制备方法。
Figure 915428DEST_PATH_IMAGE002
在反应路线I中，每个化合物如下∶
化合物I∶
2'-((1R)-1-{(2R)-3-[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基氨基]-2-羟基丙氧基}乙基)-3-甲基联苯-4-甲酸
化合物II∶
3-甲基-2'-[(1R)-1-羟乙基]联苯-4-甲酸叔丁基酯
化合物III∶
3-甲基-2'-[(1R)-1-((R)-氧杂环丙基甲氧基)乙基]联苯-4-甲酸叔丁基酯
化合物IV∶
[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基]胺
化合物V∶
2'-((1R)-1-{(2R)-3-[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基氨基]-2-羟基丙氧基}乙基)-3-甲基联苯-4-甲酸叔丁基酯。
本发明包括∶
[1] 具有下列结构式的化合物∶
Figure 815251DEST_PATH_IMAGE003
或其盐。
[2] 具有下列结构式的化合物∶
Figure 381361DEST_PATH_IMAGE004
。
[3] 具有下列结构式的化合物∶
Figure 620713DEST_PATH_IMAGE005
或其盐。
[4] 制备具有下列结构式的化合物的方法∶
Figure 981287DEST_PATH_IMAGE004
,
该方法包括：使具有下列结构式的化合物或其盐
Figure 368406DEST_PATH_IMAGE003
进行缩水甘油化（glycidylation）的步骤。
[5] 制备具有下列结构式的化合物或其盐的方法：
Figure 675891DEST_PATH_IMAGE005
该方法包括
(i)使具有下列结构式的化合物
Figure 566486DEST_PATH_IMAGE003
或其盐进行缩水甘油化的步骤，从而制备具有下列结构式的化合物：
Figure 363541DEST_PATH_IMAGE004
,
和
(ii)使式III化合物与具有下列结构式的化合物
Figure 408595DEST_PATH_IMAGE006
或其盐进行反应的步骤。
[6] 制备具有下列结构式的化合物或其盐的方法：
该方法包括
(i)使具有下列结构式的化合物
Figure 592769DEST_PATH_IMAGE003
或其盐进行缩水甘油化的步骤，从而制备具有下列结构式的化合物：
Figure 498408DEST_PATH_IMAGE004
,
(ii)使式III化合物与具有下列结构式的化合物
Figure 594540DEST_PATH_IMAGE006
或其盐进行反应的步骤，从而制备具有下列结构式的化合物
Figure 306144DEST_PATH_IMAGE005
或其盐，和
(iii)使式V化合物或其盐进行碱性水解的步骤。
[7] 制备具有下列结构式的化合物或其盐的方法：
Figure 109015DEST_PATH_IMAGE001
该方法包括：使具有下列结构式的化合物
Figure 247872DEST_PATH_IMAGE005
或其盐进行碱性水解的步骤。
[8] 上述[6]或[7]的方法，其中使具有下列结构式的化合物
或其盐进行碱性水解的步骤，是使具有下列结构式的化合物
Figure 18699DEST_PATH_IMAGE007
或其盐进行酯交换、而后进行碱性水解的步骤。
本发明的实施方案
本发明使用的某些化合物可以是该化合物的盐。
在本发明中，化合物的盐优选是可药用盐。可药用盐的例子包括：与无机酸成的盐，与有机酸成的盐，与无机碱成的盐，与有机碱成的盐，与氨基酸成的盐，等等。
与无机酸成的盐的例子包括：与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等等成的盐。
与有机酸成的盐的例子包括与下列有机酸成的盐：草酸，马来酸，枸橼酸，富马酸，乳酸，苹果酸，琥珀酸，酒石酸，乙酸，三氟乙酸，葡糖酸，抗环血酸，甲基磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等等。
与无机碱成的盐的例子包括钠盐，钾盐，钙盐，镁盐，铵盐等等。
与有机碱成的盐的例子包括与下列有机碱成的盐：甲胺，二乙胺，三甲胺，三乙胺，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，乙二胺，三(羟甲基)甲胺，二环己基胺，N,N'-二苄基乙二胺，胍，吡啶，甲基吡啶，胆碱，辛可宁，葡甲胺（meglumine）等等。
与氨基酸成的盐的例子包括与下列氨基酸成的盐：赖氨酸，精氨酸，天冬氨酸，谷氨酸等等。
本发明也包括本发明化合物(例如，化合物I，化合物II，化合物III，化合物IV或化合物V)或其盐的溶剂加合形式(“溶剂化物”)。在结晶固体状态下，一些化合物具有吸收固定摩尔比的溶剂分子的倾向，由此形成溶剂化物。本文中，由本发明化合物或其盐的结晶和溶剂形成的三维有序的物质被称作溶剂化物。溶剂可以以多种方式与本发明的化合物或其盐的结晶固体形式相结合。相互作用可以是由于弱键结合(例如，氢键、范德华力和偶极-偶极相互作用)或截留(例如，液体包合物)。
溶剂化物可以由各种方法形成，其中许多方法在本领域是已知的。本发明的化合物或其盐可以通过任何合适方法(例如，结晶，冷冻干燥，薄膜包衣，喷雾干燥，悬浮，湿润，研磨，蒸汽吸附，等等)与一种或多种溶剂结合。例如，本发明的化合物或其盐可以与特定溶剂结合，并加热到沸腾。然后可以使该溶液慢慢地冷却，形成溶剂化物晶体。冷却可以在室温下或在更低温度下(例如，冰浴和/或冷冻条件)进行。控制温度对溶剂化物的形成是有影响的。典型地，更低的温度有利于溶剂化物形成。通过分析法可以表征所形成的溶剂化物，例如热重分析(TGA)，单独或与红外分光光度法(IR)和/或质谱一起使用的差示扫描量热法(DSC)，X射线粉末衍射，水分吸附实验，热台偏振光显微术，或这些方法的组合。制备溶剂化物的各种技术在本领域是已知的。参见，例如，J. Keith Guillory, “Generation of Polymorphs, Hydrates, and Solvates, and Amorphous Solids”, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, 95(Polymorphism in Pharmaceutical Solids): 183-226(1999); 和Greisser, U., “The Importance of Solvates” in Polymorphism, Hilfiker, R., Ed.,(Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA: Weinheim, Germany, 2006), 211-233页。
溶剂化物是指溶剂加合形式，其含有化学计量或非化学计量数量的溶剂。化学计量的溶剂化物是指溶剂与本发明化合物或其盐的比例是固定的，但不一定是整数，例如，溶剂配位数为1、2、3、4、5、6，等等)。化学计量的溶剂化物的优选的溶剂配位数是1。非化学计量的溶剂化物可以是填隙式固溶体或填隙式共晶体。溶剂化物的溶剂含量可以是任何合适的值，包括多种摩尔化合物比例，以致溶剂配位数是非整数值(例如，0.1，0.2，0.3，0.4，0.5，0.6，0.7，0.8，0.9，1.1，1.2，1.3，1.4，1.5，1.6，1.7，1.8，1.9，等等)。在结构中，溶剂的量通常取决于溶剂在固体的环境中的分压和温度(Greisser, U., “The Importance of Solvates” in Polymorphism, Hilfiker, R., Ed.,(Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA: Weinheim, Germany, 2006), 211-233页)。
溶剂可以是任何合适的溶剂，即，对溶剂没有特别限制，只要可以形成本发明化合物或其盐的溶剂化物即可。形成溶剂化物可使用的溶剂包括水，醇类，醚类，酯类，烷烃类，苯，二氯甲烷，氯仿，丙酮，乙腈，甲苯，四氢呋喃，吡啶，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，二
Figure 3973DEST_PATH_IMAGE008
烷，和其组合。在一些实施方案中，溶剂化物含有溶剂的混合物，例如，两种或多种上述溶剂的组合。优选的溶剂包括水，醇类，醚类，酯类和烷烃类。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是“水合物”，而当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是“醇化物”。可用于形成溶剂化物的优选溶剂的具体例子包括：水，C1-4醇(例如，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇和正丁醇)，C1-4醚(例如，二乙醚)，乙酸C1-6(优选C1-4)烷基酯(例如，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯和乙酸丁酯)，C5-7烷烃(例如，戊烷，己烷和庚烷)，和其组合。混合溶剂包括，例如，水/乙醇，水/甲醇，水/丙酮，水/己烷和水/DMF。
下面解释本发明的制备方法。当然，本发明不特别局限于下面的制备方法。
对于本发明的产物，可以恰当地改变反应顺序。反应只须从认为合理的起始步骤或位置进行。
另外，恰当地转化取代基的步骤(改变或进一步修饰取代基)可以插在相应的步骤之间。当涉及反应性官能团时，可以进行合适的保护或脱保护。此外，为了促进反应进程，可以恰当地使用与举例说明的那些试剂不同的试剂。利用常规方法，例如蒸馏、重结晶、柱色谱等等，可以分离和纯化每个步骤中获得的化合物。在某些情况下，不用分离和纯化就可以进行下一步。
在制备方法中，“每1个重量1个体积”是指，例如，1 L/1 kg。
步骤1
化合物II的制备方法
该步骤是包括下列的步骤：
(1-i)由化合物VI来制备(R)-1-苯基乙醇(在下文有时缩写为化合物VI)的二价阴离子、并且用硼酸酯对该二价阴离子进行硼基化（borylation）的步骤，和
(1-ii)使该硼基化的化合物与4-溴-2-甲基苯甲酸叔丁基酯(在下文有时缩写为化合物VII)反应的步骤，从而制备化合物II。
步骤(1-i)
由化合物VI来制备化合物VI的二价阴离子，并用硼酸酯对该二价阴离子进行硼基化。
二价阴离子的制备优选在溶剂中、在碱的存在下和在存在或不存在添加剂的条件下进行。
制备二价阴离子所使用的溶剂的例子包括醚溶剂，例如二乙醚，甲基叔丁基醚，二-正丁醚，甲基环戊基醚等等；烃溶剂，例如正己烷，甲苯等等，等等。这些溶剂可以以其两种或多种的混合物形式使用。该反应的优选溶剂是正己烷。尽管对所使用的溶剂的量没有特别限制，但通常是每1个重量的化合物VI使用大约1体积至大约100体积溶剂，优选大约5体积至大约20体积。
制备二价阴离子所使用的碱的例子包括：烷基锂，例如正丁基锂，仲丁基锂等等；氨基碱金属，例如二异丙基氨基锂，氨基钠，双(三甲基硅基)氨基锂等等，等等。这些当中，优选正丁基锂。每1 mol化合物VI，碱的使用量通常是大约2 mol至大约5 mol，优选大约2 mol至大约3 mol。
制备二价阴离子所使用的添加剂的例子包括：三级有机胺，例如1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(在下文有时缩写为DABCO)，N,N,N',N'-四甲基乙二胺(在下文有时缩写为TMEDA)，六甲基磷酰三胺等等。这些当中，优选TMEDA。每1 mol化合物VI，添加剂的使用量通常是0 mol至大约4 mol，优选大约0.5 mol至大约2 mol。
制备二价阴离子的反应温度通常是大约-50℃至大约150℃，优选室温至大约80℃。
制备二价阴离子的反应时间通常是大约30分钟至大约4天，优选大约1小时至大约24小时。
反应完毕后，或浓缩之后，通常以反应混合物形式对由此制备的二价阴离子进行下一次硼基化。优选，在反应完毕后、以反应混合物形式对其进行下一次硼基化。
然后，用硼酸酯对上述二价阴离子进行硼基化。这种硼基化优选在溶剂中进行。
硼基化所使用的溶剂的例子包括醚溶剂，例如二乙醚，甲基叔丁基醚，二-正丁醚，甲基环戊基醚等等；烃溶剂，例如正己烷，甲苯等等，等等。这些溶剂可以以其两种或多种的混合物形式使用。该反应的优选溶剂是正己烷。尽管对所使用的溶剂的量没有特别限制，但通常是每1个重量的化合物VI使用大约1体积至大约100体积溶剂，优选大约5体积至大约20体积。当在反应完毕后以反应混合物形式使用上述步骤中所制备的二价阴离子时，可以重新加入溶剂。在这种情况下，该溶剂可以不同于制备二价阴离子所使用的溶剂。当在浓缩之后使用上述步骤中所制备的二价阴离子时，可以加入与制备二价阴离子所使用的溶剂不同的溶剂。
硼基化所使用的硼酸酯的例子包括硼酸三甲酯，硼酸三乙酯，硼酸三异丙基酯，硼酸三正丁基酯等等。这些当中，优选硼酸三异丙基酯和硼酸三正丁基酯。每1 mol化合物VI，硼酸酯的使用量通常是大约0.5 mol至大约20 mol，优选大约0.5 mol至大约5 mol。
硼基化的反应温度通常是大约-100℃至大约150℃，优选大约-50℃至大约80℃。
硼基化的反应时间通常是大约30分钟至大约4天，优选大约1小时至大约12小时。
反应完毕后，按照常规方法处理反应混合物，且在必要时进行纯化，并使获得的化合物进行下一步反应。
步骤(1-ii)
使步骤(1-i)获得的硼基化的化合物与化合物VII反应，制备化合物II。
该反应优选在溶剂中、在碱和金属催化剂的存在下、按照Suzuki偶合来进行。
该反应所使用的溶剂的例子包括：醚溶剂，例如二乙醚，四氢呋喃，1,2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚，苯甲醚等等；烃溶剂，例如己烷，苯，甲苯等等；醇溶剂，例如甲醇，乙醇，1-丙醇，叔丁醇等等；酯溶剂，例如乙酸乙酯，乙酸叔丁基酯等等；极性溶剂，例如丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，水等等，等等。这些溶剂可以以其两种或多种的混合物形式使用。该反应的优选溶剂是水和四氢呋喃的混合溶剂。尽管对所使用的溶剂的量没有特别限制，但通常是每1个重量的化合物VII使用大约1体积至大约100体积溶剂，优选大约5体积至大约20体积。
尽管对该反应所使用的碱没有特别限制，只要其是Suzuki偶合所使用的已知碱即可，但其实例包括：有机碱，例如三乙胺，吡啶等等；碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化钾等等；碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾等等；碱金属磷酸盐和碱土金属磷酸盐，例如磷酸三钠，磷酸三钾，磷酸二钠，磷酸二钾等等；碱金属羧酸盐和碱土金属羧酸盐，例如乙酸钠，乙酸钾等等；碱金属醇化物和碱土金属醇化物，例如甲醇钠，叔丁醇钾等等，等等。这些当中，优选磷酸三钾。每1 mol化合物VII，碱的使用量通常是大约0.3 mol至大约20 mol，优选大约1 mol至大约5 mol。
尽管对该反应所使用的金属催化剂没有特别限制，只要它是在Suzuki偶合中显示催化作用的已知的金属催化剂即可，但通常使用钯催化剂。其实例包括氯化钯(PdCl2)，乙酸钯(Pd(OAc)2)，二(三苯基膦)二氯化钯(PdCl2(PPh3)2)，二(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)，三(二亚苄基)二钯(Pd2(dba)3)，四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)，钯碳(Pd-C)等等。这些催化剂可以以其两种或多种的混合物形式使用。另外，在反应系统中制备的催化剂不用纯化就可以使用。对于该反应，优选的金属催化剂是二(三苯基膦)二氯化钯(PdCl2(PPh3)2)。每1 mol化合物VII，金属催化剂的使用量通常是大约0.01%mol至大约20%mol，优选大约0.05%mol至大约1%mol。
在该反应中，上述金属催化剂可以与配体一起使用，配体的例子包括三苯基膦，三叔丁基膦，二叔丁基甲基膦，三环己基膦等等。尽管对所使用配体的量没有特别限制，但优选，催化剂的每个金属元素使用0至5个配体。
该反应的反应温度通常是大约-50℃至大约200℃，优选大约50℃至大约100℃。
该反应的反应时间通常是大约1小时至大约24小时，优选大约2小时至大约10小时。
反应完毕后，按照常规方法处理反应混合物，在必要时进行纯化，得到化合物II。另外，在必要时，可以使用化合物II的晶种，使该化合物结晶。
步骤2
化合物III的制备方法
Figure 820674DEST_PATH_IMAGE010
该步骤是使化合物II进行缩水甘油化来制备化合物III的步骤。
优选，在溶剂中、在碱的存在下、使用缩水甘油基化合物或其溶剂化物来进行该缩水甘油化。
缩水甘油基化合物是指具有缩水甘油基的化合物，其实例包括(R)-缩水甘油基3-硝基苯磺酸酯(又叫(R)-间硝基苯磺酸（nosylate）缩水甘油酯，(R)-缩水甘油基4-甲基苯磺酸酯(又叫(R)-甲苯磺酸缩水甘油酯，(S)-表氯醇等等。这些当中，优选(R)-缩水甘油基3-硝基苯磺酸酯和(S)-表氯醇。每1 mol化合物II，缩水甘油基化合物或其溶剂化物的使用量通常是大约1 mol至大约5 mol，优选大约1 mol至大约2 mol。
该反应所使用的溶剂的例子包括：醚溶剂，例如二乙醚，四氢呋喃，二
Figure 874080DEST_PATH_IMAGE008
烷，1,2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚，苯甲醚等等；烃溶剂，例如苯，甲苯，己烷，二甲苯等等；酯溶剂，例如乙酸乙酯，乙酸叔丁基酯等等；极性溶剂，例如丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，水等等，等等。这些溶剂可以以其两种或多种的混合物形式使用。当(S)-表氯醇用作缩水甘油基化合物或其溶剂化物时，优选，溶剂是水和上述有机溶剂的混合溶剂，更优选水和甲苯的混合溶剂。当(R)-缩水甘油基3-硝基苯磺酸酯用作缩水甘油基化合物时，优选，溶剂是上述有机溶剂，更优选1,2-二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚。尽管对所使用的溶剂的量没有特别限制，但通常每1个重量的化合物II使用大约1体积至大约50体积溶剂，优选大约2体积至大约10体积。
该反应所使用的碱的例子包括：有机碱，例如三乙胺，吡啶等等；碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化钾等等；碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾等等；碱金属氢化物和碱土金属氢化物，例如氢化钠，氢化钾等等；烷基锂，例如正丁基锂，仲丁基锂等等，等等。这些当中，优选氢化钠和氢氧化钠。每1 mol化合物II，碱的使用量通常是大约1 mol至大约20 mol，优选大约1 mol至大约5 mol。
该反应的反应温度通常是大约0℃至大约150℃，优选大约15℃至大约100℃。
该反应的反应时间通常是大约1小时至大约4天，优选大约5小时至大约2天。
反应完毕后，按照常规方法处理反应混合物，在必要时进行纯化，得到化合物III。
步骤3
化合物V的制备方法
Figure 713860DEST_PATH_IMAGE011
该步骤是使化合物III与化合物IV反应来制备化合物V的步骤。
该反应优选在溶剂中进行，或不用溶剂。
当该反应使用溶剂时，其实例包括醚溶剂，例如二乙醚，四氢呋喃，1,2-二甲氧基乙烷，甲基环戊基醚等等；烃溶剂，例如己烷，苯，甲苯等等；卤代烃溶剂，例如二氯甲烷，氯仿等等；醇溶剂，例如甲醇，乙醇，1-丙醇，叔丁醇等等；酯溶剂，例如乙酸乙酯，乙酸叔丁基酯等等；极性溶剂，例如丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，水等等，等等。这些溶剂可以以其两种或多种的混合物形式使用。该反应的优选溶剂是甲醇或甲苯。尽管对所使用的溶剂的量没有特别限制，但通常每1个重量的化合物III使用0体积至大约100体积的溶剂，优选大约2体积至大约10体积。
每1 mol化合物III，化合物IV的使用量通常是大约1 mol至大约5 mol，优选大约1 mol至大约2 mol。
该反应的反应温度通常是大约15℃至大约200℃，优选大约50℃至大约150℃。
该反应的反应时间通常是大约2小时至大约4天，优选大约5小时至大约24小时。
反应完毕后，按照常规方法处理反应混合物，在必要时进行纯化，得到化合物V。或者，该反应混合物不用纯化就可以用于下一步。
步骤4
化合物I的制备方法
Figure 132203DEST_PATH_IMAGE012
该步骤是下列步骤：(i)使化合物V进行碱性水解，或(ii)使化合物V进行酯交换，而后进行碱性水解，得到化合物I。
(i)利用碱性水解的方法
优选，碱性水解在水或水与有机溶剂的混合溶剂中、在碱的存在下进行。
尽管对碱性水解所使用的溶剂没有特别限制，只要它是碱性水解通常所使用的溶剂即可，但其实例包括水和水与有机溶剂的混合溶剂。有机溶剂的例子包括：醚溶剂，例如二乙醚，四氢呋喃，1,2-二甲氧基乙烷，甲基环戊基醚等等；烃溶剂，例如己烷，苯，甲苯等等；醇溶剂，例如甲醇，乙醇，1-丙醇等等；极性溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜等等，等等。这些溶剂可以以其两种或多种与水的混合物形式使用。该反应的优选溶剂是醇溶剂，特别是甲醇。每1个重量的化合物V，有机溶剂的使用量通常是大约1体积至大约100体积，优选大约2体积至大约10体积。每1体积的所使用的有机溶剂，水的使用量是大约0.05体积至大约2体积。
碱性水解所使用的碱包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等等。这些当中，优选氢氧化钠和氢氧化钾。每1 mol化合物V，碱的使用量通常是大约1 mol至大约20 mol，优选大约1 mol至大约5 mol。
碱性水解的反应温度通常是包括室温至大约200℃，优选大约50℃至大约100℃。
碱性水解的反应时间通常是包括大约3小时至大约7天，优选大约10小时至大约3天。
(ii)酯交换、而后进行碱性水解的方法
酯交换优选在有机溶剂中、用碱金属醇化物进行。
酯交换所使用的碱金属醇化物的例子包括：衍生自伯醇或仲醇的碱金属醇化物，例如甲醇钠，异丙醇钾等等，优选，碱金属醇化物衍生自伯醇，特别优选甲醇钠。每1 mol化合物V，碱金属醇化物的使用量通常是大约0.1 mol至大约20 mol，优选大约1 mol至大约5 mol。可以使用反应系统中制备的碱金属醇化物。
酯交换所使用的有机溶剂的例子包括：醚溶剂，例如二乙醚，四氢呋喃，1,2-二甲氧基乙烷，甲基环戊基醚等等；烃溶剂，例如己烷，苯，甲苯等等；醇溶剂，例如甲醇，乙醇，1-丙醇等等；极性溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜等等，等等。这些溶剂可以以其两种或多种的混合物形式使用。对于该反应，溶剂和碱金属醇化物的组合的优选例子包括：甲醇和甲醇钠的组合，乙醇和乙醇钠的组合。该反应的优选溶剂是甲醇。每1个重量的化合物V，有机溶剂的使用量通常是大约1体积至大约100体积，优选大约2体积至大约10体积。
酯交换的反应温度通常是室温至大约200℃，优选大约50℃至大约100℃。
酯交换的反应时间通常是大约2小时至大约4天，优选大约5小时至大约2天。
酯交换之后，对得到的化合物进行碱性水解。通过向酯交换之后的反应溶液中加入水来进行碱性水解。每1体积的酯交换所使用的有机溶剂，水的使用量通常是大约0.05体积至大约2体积。
碱性水解的反应温度通常是室温至大约200℃，优选大约50℃至大约100℃。
碱性水解的反应时间通常是大约10分钟至大约4天，优选大约1小时至大约24小时。
该步骤的优选实施方案是：(ii)酯交换、而后进行碱性水解的方法。
反应完毕后，按照常规方法处理反应混合物，在必要时进行纯化，得到化合物I。另外，在必要时，可以使用化合物I的晶种使该化合物结晶。
实施例
在下列实施例中，有时可以使用缩写∶
TMEDA∶N,N,N',N'-四甲基乙二胺
Si-Thiol∶巯丙基功能化的硅胶
DME∶1,2-二甲氧基乙烷
THF：四氢呋喃。
实施例1
化合物II的制备
Figure 424645DEST_PATH_IMAGE003
步骤1
制备4-二羟基硼基-2-甲基苯甲酸叔丁基酯(在下文有时缩写为化合物VIII)和三(4-叔丁氧羰基-3-甲基苯基)环硼氧烷(在下文有时缩写为化合物IX)的混合物。
Figure 219425DEST_PATH_IMAGE013
在氮气氛围下，在-60℃至-70℃，向硼酸三异丙基酯(73.7 g)和化合物VII(96.5 g)的THF(0.48 L)溶液中逐滴加入1.6 mol/L正丁基锂/正己烷溶液(0.25 L)，将该混合物在相同温度下搅拌1小时，并升温至-10℃。将2N盐酸(0.23 L)加入到该反应混合物中，并将有机层用水(0.24 L，两次)洗涤，减压浓缩。将甲苯(0.29 L)加入到残余物中，并将混合物减压浓缩。将甲苯(0.19 L)再次加入到残余物中，将该混合物加热至75℃，并逐滴加入正庚烷(0.19 L)。将该混合物冷却至室温，过滤收集沉淀，减压干燥，得到含有化合物VIII和化合物IX的混合物(44.9 g，产率53.4%)。
1H-NMR(400Mz,DMSO-d6,δ):1.54(s,2H), 1.55(s,7H), 2.47(s,0.7H), 2.53(s,2.3H), 7.66-7.77(m,3H), 8.19(宽峰 s,0.4H)。
步骤2
制备3-甲基-2'-[(1R)-1-乙酰氧基乙基]联苯-4-甲酸叔丁基酯(在下文有时缩写为化合物XII)
在氮气氛围下，向(R)-1-(2-溴苯基)乙醇(在下文有时缩写为化合物X)(20.0 g)的甲苯(100 mL)溶液中依次加入三乙胺(16.5 mL)、乙酸酐(10.3 mL)和4-二甲基氨基吡啶(608 mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。加入冰水(60 mL)，并将有机层用水(60 mL，两次)洗涤，减压浓缩。将四氢呋喃(100 mL)加入到残余物中，并将混合物减压浓缩。这些操作进行两次。在氮气氛围下，将THF(120 mL)、水(40 mL)和含有化合物VIII与化合物IX的混合物(24.6 g)加入到残余物中，并将该混合物在室温下大力搅拌10分钟。然后加入二(三苯基膦)二氯钯(698 mg)，而后在60至70℃逐滴加入磷酸三钾(31.6 g)水溶液(80 mL)。在相同温度下搅拌该混合物4小时，冷却至室温，并分离有机层。将甲苯(100 mL)加入到有机层中，并将有机层依次用二亚乙基三胺(10.3 g)和水(120 mL)的混合物(两次)、乙酸(6 mL)和水(120 mL)的混合物(一次)和水(120 mL，一次)洗涤，减压浓缩。将甲醇(120 mL)和硅-硫醇（Si-Thiol）(2 g)加入到残余物中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。过滤溶液，并将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯=1:4)纯化残余物，得到标题化合物。其总量用于下一步。
步骤3
化合物II的制备
Figure 565273DEST_PATH_IMAGE015
在氮气氛围下，将甲醇(80 mL)加入到上述步骤获得的化合物XII中，并在冰冷却下依次加入4N氢氧化钠水溶液(27.3 mL)和THF(80 mL)。将该混合物在相同温下搅拌1.5小时，将乙酸(1.14 mL)加入到反应混合物中，并将反应混合物减压浓缩至一半体积。将溶液用正己烷(150 mL)和乙酸乙酯(150 mL)提取，用无水硫酸镁干燥有机层，并减压浓缩。将正庚烷(400 mL)加入到残余物中，并过滤收集沉淀的固体。对母液进行两次相同的操作。合并这些固体，减压干燥，得到标题化合物(晶体，27.2 g，基于化合物X的产率∶87.5%)。
1H-NMR(400Mz,DMSO-d6,δ):1.19(d,J=6.4Hz,3H), 1.57(s,9H), 2.54(s,3H), 4.69-4.75(m,1H), 5.07(d,J=4.0Hz,1H), 7.11-7.13(m,1H), 7.22-7.24(m,2H), 7.28-7.32(m,1H), 7.39-7.43(m,1H), 7.64-7.66(m,1H), 7.78-7.80(m,1H)。
实施例2
制备2'-((1R)-1-{(2R)-3-[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基氨基]-2-羟基丙氧基}乙基)-3-甲基联苯-4-甲酸1/2硫酸盐1/2水合物(在下文有时缩写为化合物I-a)
Figure 548272DEST_PATH_IMAGE016
步骤1
化合物II的制备
Figure 943482DEST_PATH_IMAGE017
在冰冷却下，在氮气氛围下，向1.6 mol/L正丁基锂/正己烷溶液(7.22 L)中依次逐滴加入化合物VI(632 g)、正己烷(0.63 L)和TMEDA(720 g)。在50℃下搅拌该混合物1小时，冷却至室温。在室温下，在氮气氛围下，将该溶液逐滴加入到硼酸三异丙基酯(1.94 kg)中。将该混合物在40℃下搅拌2小时。在冰冷却下，将35 w/w%盐酸(2.16 kg)和水(2.5 L)的混合物逐滴加入到反应混合物中，并在室温下分离有机层。用10 w/w%盐水(1.9 L)洗涤有机层，减压浓缩，得到残余物(959 g)。
在氮气氛围下，向获得的残余物(959 g)中加入THF(4.8 L)、水(1.8 L)和化合物VII(1.00 kg)，并将混合物在室温下大力搅拌10分钟。加入二(三苯基膦)二氯化钯(13.0 g)加入，而后在65℃用1小时逐滴加入磷酸三钾(1.18 kg)水溶液(3.0 L)。在相同温度下搅拌该混合物1.5小时，冷却至室温，并分离有机层。将甲苯(5.0L)加入到有机层中，并将有机层依次用二亚乙基三胺(381 g)和水(5.0 L)的混合物(两次)、乙酸(0.25 L)和水(5.0 L)的混合物和水(5.0 L)洗涤，减压浓缩。将甲醇(5.0 L)加入到残余物中，并将混合物减压浓缩。这些操作进行两次。将甲醇加入到残余物中，达到5.0 L的总体积，加入硅-硫醇（Si-Thiol）(15.3 g)，并将混合物在室温下搅拌过夜。过滤溶液，并将过滤的物质用甲醇(3.4 L)洗涤。将滤液和洗涤液合并，在室温下向其中逐滴加入水(1.8 L)。加入晶种(0.15 g)，并将该混合物在相同温度下搅拌70分钟。在室温下再次逐滴加入水(3.0 L)，并将该混合物在相同温度下搅拌过夜。过滤收集沉淀的晶体，用甲醇(2.2 L)和水(1.4 L)的混合物洗涤，减压干燥，得到标题化合物(晶体，1.10 kg，基于化合物VII的产率∶95.5%)。
1H-NMR(400Mz,DMSO-d6,δ):1.18(d,J=6.3Hz,3H), 1.55(s,9H), 2.52(s,3H), 4.68-4.73(m,1H), 5.05(d,J=4.2Hz,1H), 7.10-7.12(m,1H), 7.21-7.23(m,2H), 7.26-7.30(m,1H), 7.38-7.42(m,1H), 7.62-7.65(m,1H), 7.77-7.79(m,1H)。
用作晶种的化合物II的晶体可以是，例如，用实施例1的方法制备的晶体，或用步骤1预先制备的晶体。
由于可以获得晶体形式的化合物II，所以，可以提供在品质控制的容易程度方面得到提高的制备方法。
步骤2
化合物III的制备
Figure 492275DEST_PATH_IMAGE018
在冰冷却下，在氮气氛围下，向60%氢化钠(109 g)的DME(0.75 L)溶液中逐滴加入化合物II(500 g)和(R)-缩水甘油基3-硝基苯磺酸酯(498 g)的DME(1.0 L)溶液。用DME(0.25 L)洗涤滴液漏斗，并在冰冷却下逐滴加入洗涤溶液。逐滴加入完毕后，在室温下搅拌该混合物过夜。在冰冷却下，向反应混合物中逐滴加入水(2.0 L)，在室温下用甲苯(2.0 L)提取该混合物，并分离有机层。用10 w/w%盐水(2.0 L，两次)洗涤有机层，并减压浓缩。将甲醇(2.0 L)加入到残余物中，并将混合物减压浓缩。这些操作进行两次。将甲醇加入到残余物中，达到2.0 L的总体积，并将该溶液用于下一步。
将在该步骤中以同样方式获得的粗品用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯=5:1)纯化，得到标题化合物。
1H-NMR(400Mz,DMSO-d6,δ):1.27(d,J=6.4Hz,3H), 1.57(s,9H), 2.43(dd,J=2.7,5.1Hz,1H), 2.54(s,3H), 2.65(dd,J=4.2,5.1Hz,1H), 2.97-3.05(m,2H), 3.43(dd,J=2.4,11.0Hz,1H), 4.49(q,J=6.4Hz,1H), 7.17(dd,J=1.1,7.5Hz,1H), 7.20-7.22(m,2H), 7.33-7.37(m,1H), 7.44-7.48(m,1H), 7.54-7.57(m,1H), 7.80(d,J=7.7Hz,1H)。
使用化合物II，可以提供从缩水甘油化反应进程方面有所改进的制备方法。
步骤3
化合物V的制备
Figure 16535DEST_PATH_IMAGE019
在氮气氛围下，向上述步骤获得的甲醇溶液(1.0 L)中加入化合物IV(194 g)，并将混合物回流搅拌过夜。以相同规模进行相同操作，并将两个反应混合物合并，用于下一步。
将在该步骤中以同样方式获得的粗品用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯=2:1)纯化，得到标题化合物。
1H-NMR(400Mz,DMSO-d6,δ):0.89(s,3H), 0.91(s,3H), 1.26(d,J=6.3Hz,3H), 1.56(s,9H), 2.37-2.41(m,1H), 2.53-2.58(m,6H), 3.05-3.12(m,2H), 3.47-3.54(m,1H), 4.40-4.45(m,1H), 4.61(d,J=4.9Hz,1H), 7.00(dd,J=1.6,8.1Hz,1H), 7.15-7.21(m,4H), 7.32-7.46(m,3H), 7.52-7.54(m,1H), 7.79-7.81(m,1H)。
步骤4
化合物I的制备
在氮气氛围下，向上述步骤中获得的甲醇溶液中加入甲醇钠的甲醇溶液(618 g，28 w/w%)，并将该混合物回流搅拌6小时。加入水(0.50 L)，并将该混合物再次回流搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，用正庚烷(1.0 L，两次)洗涤，并分离有机层。将甲醇(80 mL)和水(0.30 L)依次加入到下层(甲醇水溶液)，并在45℃逐滴加入乙酸(202 g)，同时搅拌。加入晶种(0.25 g)，并将该混合物在相同温度下搅拌5小时，而后在室温下搅拌4天。过滤收集沉淀的晶体，用甲醇(1.3 L)和水(0.40 L)的混合物洗涤，减压干燥，得到标题化合物(晶体，579 g，基于化合物II的产率∶70.4%)。
1H-NMR(400Mz,DMSO-d6,δ):1.01(s,3H), 1.03(s,3H), 1.27(d,J=6.3Hz,3H), 2.55-2.57(m,4H), 2.74-2.78(m,3H), 3.13(d,J=5.7Hz,2H), 3.67-3.70(m,1H), 4.46-4.51(m,1H), 7.03-7.05(m,1H), 7.13-7.18(m,3H), 7.22-7.26(m,1H), 7.32-7.36(m,1H), 7.41-7.46(m,2H), 7.54(dd,J=1.1,7.9Hz,1H), 7.80-7.82(m,1H)
MS(ESI,m/z)514(M+H)+。
用作晶种的化合物I的晶体可以是，例如，用下列方法制备的晶体，或用步骤4预先制备的晶体。
向WO2004/094362中所描述的化合物I(500 mg)中加入甲醇(5 ml)，将该混合物回流加热2小时，并冷却至室温。过滤收集沉淀的晶体，得到标题化合物(400 mg)。
步骤5
化合物I-a的制备
Figure 482468DEST_PATH_IMAGE021
在氮气氛围下，向化合物I(20.0 g)中依次加入水(30 mL)和1-丙醇(0.12 L)，并将获得的悬浮液加热至60℃。确定溶解之后，过滤溶液，并将过滤的物质用1-丙醇(24 mL)和水(6 mL)的混合物洗涤。将滤液和洗涤溶液合并，在70℃、在氮气氛围下向其中逐滴依次加入96 W/W%的硫酸（2.08 g）和水（20 ml）的混合物和水（0.20 L），然后在相同温度下向其中加入晶种（10 mg）。在60至70℃下搅拌该混合物2.5小时，冷却至室温，并搅拌过夜。过滤收集沉淀的晶体，依次用1-丙醇(20 mL)与水(40 mL)的混合物和水(40 mL)洗涤，减压干燥，得到标题化合物(晶体，19.4 g，产率87.2%)。
1H-NMR(400Mz,DMSO-d6,δ):1.09(s,3H), 1.09(s,3H), 1.30(d,J=6.0Hz,3H), 2.57(s,3H), 2.62-2.67(m,1H), 2.83-2.90(m,3H), 3.14(d,J=5.3Hz,2H), 3.71-3.77(m,1H), 4.44-4.49(m,1H), 7.07(d,J=8.1Hz,1H), 7.18-7.20(m,3H), 7.27(d,J=10.5Hz,1H), 7.36(dd,J=7.4,7.4Hz,1H), 7.44-7.51(m,2H), 7.55(d,J=7.9Hz,1H), 7.88(d,J=7.9Hz,1H)
MS(ESI,m/z)514(M+H)+。
用作晶种的化合物I-a的晶体可以是，例如，按照WO2004/094362所描述的方法制备的晶体，或是用步骤5预先制备的晶体。

Claims (8)

1.具有下列结构式的化合物∶
Figure 2010800136618100001DEST_PATH_IMAGE001
或其盐。
2.具有下列结构式的化合物∶
Figure 903881DEST_PATH_IMAGE002
。
3.具有下列结构式的化合物∶
Figure 2010800136618100001DEST_PATH_IMAGE003
或其盐。
4.制备具有下列结构式的化合物的方法∶
Figure 634071DEST_PATH_IMAGE002
,
该方法包括：使具有下列结构式的化合物
Figure 476125DEST_PATH_IMAGE004
或其盐进行缩水甘油化的步骤。
5.制备具有下列结构式的化合物或其盐的方法∶
Figure 2010800136618100001DEST_PATH_IMAGE005
该方法包括：
(i)使具有下列结构式的化合物
Figure 684384DEST_PATH_IMAGE006
或其盐进行缩水甘油化的步骤，从而制备具有下列结构式的化合物：
Figure 2010800136618100001DEST_PATH_IMAGE007
,
和
(ii)使式III化合物与具有下列结构式的化合物
Figure 561073DEST_PATH_IMAGE008
或其盐进行反应的步骤。
6.制备具有下列结构式的化合物或其盐的方法：
Figure 2010800136618100001DEST_PATH_IMAGE009
该方法包括
(i)使具有下列结构式的化合物
Figure 196585DEST_PATH_IMAGE010
或其盐进行缩水甘油化的步骤，从而制备具有下列结构式的化合物：
Figure 2010800136618100001DEST_PATH_IMAGE011
,
(ii)使式III化合物与具有下列结构式的化合物
或其盐进行反应的步骤，从而制备具有下列结构式的化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE013
或其盐，和
(iii)使式V化合物或其盐进行碱性水解的步骤。
7.制备具有下列结构式的化合物或其盐的方法：
Figure 614850DEST_PATH_IMAGE014
该方法包括：使具有下列结构式的化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE015
或其盐进行碱性水解的步骤。
8.权利要求6或7的方法，其中使具有下列结构式的化合物
Figure 96778DEST_PATH_IMAGE005
或其盐进行碱性水解的步骤，是使具有下列结构式的化合物
Figure 90141DEST_PATH_IMAGE016
或其盐进行酯交换、而后进行碱性水解的步骤。
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