MX2011010031A - Proceso para producir compuesto de acido carboxilico. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona el método de producción del compuesto de ácido carboxílico, como se muestra en el Esquema de Reacción I.(ver fórmulas (I,II,III,IV,V)).

Description

PROCESO PARA PRODUCIR COMPUESTO DE ÁCIDO CARBOXÍLICO CAMPO TÉCNICO La presente invención se relaciona con un método de producción de un compuesto de ácido carboxílico.

TÉCNICA ANTECEDENTE El documento de patente 1 describe un compuesto útil para el tratamiento de la osteoporosis.

Lista de las citas Documento de Patente Documento de patente 1 : WO2004/094362 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problemas a ser solucionados por la invención Un objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo método de producción del Compuesto I representado por la fórmula estructural osteoporosis, y lo similar.

Medios para solucionar los problemas Los presentes inventores han encontrado un método de producción útil como el representado por el Esquema de Reacción I ESQUEMA DE REACCIÓN I En el Esquema de Reacción I, cada compuesto es como sigue: Compuesto I: Ácido 2'-((1R)-1-{(2R)-3-[1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ilamino]-2-hidroxipropoxi}etil)-3-metilbifenil-4-carboxílico Compuesto II: 3-metil-2'-[(1 R)-1-hidroxietil]bifenil-4-carboxilato de ter-butilo Compuesto III: 3-metil-2'-[(1 R)-1 -((R)-oxiranilmetoxi)etil]bifenil-4-carboxilato de ter-butilo Compuesto IV: [1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il]amina Compuesto V: 2'-((1 R)-1-{(2R)-3-[1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ilamino]-2-hidroxipropoxi}etil)-3-metilbifenil-4-carboxilato de ter-butilo La presente invención incluye: [1] Un compuesto que tiene la fórmula estructural: o una sal del mismo. [2] Un compuesto que tiene la fórmula estructural: compuesto que tiene la fórmula estructural: o una sal del mismo. [4] Un método para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula estructural: que comprende el paso de someter un compuesto que tiene la fórmula estructural: o una sal del mismo para la glicidilación. [5] Un método para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula estructural: o una sal del mismo, que comprende (i) un paso de someter un compuesto que tiene la fórmula estructural: o una sal del mismo, a glicidilación, para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural: (ü) un paso de hacer reaccionar el compuesto de fórmula compuesto que tiene la fórmula estructural: o una sal del mismo. [6] Un método para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula estructural: o una sal del mismo, que comprende (i) un paso de someter un compuesto que tiene la fórmula estructural: (II) o una sal del mismo, a glicidilación, para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural: (ii) un paso de hacer reaccionar el compuesto de fórmula compuesto que tiene la fórmula estructural: o una sal del mismo para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural: o una sal del mismo, y (iii) un paso de someter el compuesto de fórmula V o una sal del mismo a hidrólisis con álcali. [7] Un método para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula estructural: o una sal del mismo, que comprende el paso de someter un compuesto que tiene la fórmula estructural: o una sal del mismo a hidrólisis con álcali. [8] El método de [6] o [7] mencionados anteriormente, donde el paso de someter un compuesto que tiene la fórmula estructural: o una sal del mismo a hidrólisis con álcali, es un paso de someter un compuesto que tiene la fórmula estructural: o una sal del mismo a transesterificación, y a continuación a hidrólisis con álcali.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Ciertos compuestos utilizados en la presente invención pueden ser una sal del compuesto.

En la presente invención, la sal del compuesto es de manera preferida una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable incluyen sales con ácidos inorgánicos, sales con ácidos orgánicos, sales con bases inorgánicas, sales con bases orgánicas, sales con aminoácidos y lo similar.

Los ejemplos de la sal con ácido inorgánico incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico y lo similar.

Los ejemplos de la sal con ácido orgánico incluyen sales con ácido oxálico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico y lo similar.

Los ejemplos de la sal con una base inorgánica incluyen sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio, sal de magnesio, sal de amonio y lo similar.

Los ejemplos de la sal con una base orgánica incluyen sales con sales con metilamina, dietilamina, trimetilamina, trietilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilendiamina, tris(hidroximetil)metilamina, diciclohexilamina, ?,?'-dibenciletilendiamina, guanidina, piridina, picolina, colina, cinconina, meglumina y lo similar.

Los ejemplos de la sal con un aminoácido incluyen sales con lisina, arginina, ácido aspártico, ácido glutámico y lo similar.

La invención también incluye formas de adición de solvente ("solvatos") de los compuestos (por ejemplo, compuesto I, compuesto II, compuesto III, compuesto IV o compuesto V), o una sal de los mismos de la presente invención. Algunos compuestos tienen una tendencia a atrapar una relación molar fija de moléculas de solvente en el estado sólido cristalino, formando así un solvato. El material formado por la cristalización del compuesto o una sal del mismo de la presente invención, y el solvente en un orden tridimensional se llama un solvato en la presente. El solvente puede asociarse con una forma sólida cristalina del compuesto o una sal del mismo de la presente invención de varias formas. La interacción puede deberse a una unión débil (por ejemplo, enlace de hidrógeno, fuerzas de van der Waals e interacción dipolo-dipolo) o mediante atrapamiento (por ejemplo, inclusión de líquidos).

Un solvato puede formarse mediante una variedad de métodos, muchos de los cuales se conocen en la técnica. El compuesto o una sal del mismo de la presente invención pueden combinarse con uno o más solventes mediante cualquier método adecuado (por ejemplo, cristalización, liofilización, recubrimiento con película, secado por aspersión, suspensión, humectación, triturado, sorción de vapor, etc.). Por ejemplo, el compuesto o una sal del mismo de la presente invención pueden combinarse con un solvente particular y calentarse hasta ebullición. A continuación, la solución puede enfriarse lentamente para permitir la formación de los cristales del solvato. El enfriamiento puede ocurrir a temperatura ambiente o a una temperatura menor (por ejemplo, un baño de hielo y/o condiciones refrigeradas). El control de la temperatura puede influir en la formación de los solvatos. Típicamente, una temperatura menor favorece la formación del solvato. El solvato formado puede caracterizarse mediante métodos analíticos, tales como análisis termogravimétrico (TGA), calorimetría con exploración diferencial (DSC) sola o con espectrofotometría infrarroja (IR) y/o espectrometría de masas, difracción con polvo de rayos x, experimentos de porción de humedad, microscopía con luz polarizada con platina caliente, o una combinación de estos métodos. Varias técnicas para preparar los solvatos se conocen en el campo. Véase, por ejemplo, J. Keith Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, and Solvates, and Amorphous Solids", Drugs and the Pharmaceutical Sciences, 95 (Polymorphism in Pharmaceutical Solids): 183-226 (1999); y Greisser, U., "The Importance of Solvates" in Polymorphism, Hilfiker, R., Ed., (Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA: Weinheim, Alemania, 2006), páginas 211-233.

Un solvato significa una forma de adición de solvente que contiene cantidades estequiométricas o no estequiométricas de solvente. Un solvato estequiométrico implica una relación fija, aunque no necesariamente entera, del solvente al compuesto o una sal del mismo de la presente invención (por ejemplo, un número de coordinación del solvente de 1 , 2, 3, 4, 5, 6, etc.). Un número de coordinación del solvente preferido de un solvato estequiométrico es 1. Un solvato no estequiométrico puede ser una solución de un sólido intersticial o un cocristal intersticial. El contenido de solvente de un solvato puede ser cualquier valor adecuado, incluyendo un múltiplo de la relación del compuesto molar, de manera que el número de coordinación del solvente es un número no entero (por ejemplo, 0.1 , 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.1 , 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, etc.). La cantidad del solvente en la estructura depende generalmente de la presión parcial del solvente en el medio del sólido y la temperatura (Greisser, U., "The Importance of Solvates" in Polymorphism, Hilfiker, R., Ed., (Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA: Weinheim, Alemania, 2006), páginas 211-233).

El solvente puede ser cualquier solvente adecuado, es decir, el solvente no está limitado particularmente siempre que el solvato del compuesto o una sal del mismo de la presente invención, pueda formarse. Los solventes adecuados para la formación del solvato incluyen agua, alcoholes, éteres, ésteres, aléanos, benceno, diclorometano, cloroformo, acetona, acetonitrilo, tolueno, tetrahidrofurano, piridina, dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO), dioxano y combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, el solvato contiene una mezcla de solventes, tal como una combinación de dos o más de los solventes mencionados anteriormente. Los solventes preferidos incluyen agua, alcoholes, éteres, ésteres y aléanos. Si el solvente es agua, el solvato formado es un "hidrato", mientras que cuando el solvente es alcohol, el solvato formado es un "alcoholato". Los ejemplos específicos de los solventes preferidos útiles para la formación del solvato incluyen agua, alcohol de (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol y n-butanol), éter de (por ejemplo, éter dietílico), un éster de un acetato de alquilo de C-|.6 (de manera preferida, de C- ) (por ejemplo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo y acetato de butilo), un alcano de Cs-7 (por ejemplo, pentano, hexano y heptano), y combinaciones de los mismos. Los solventes mezclados incluyen, por ejemplo, agua/etanol, agua/metanol, agua/acetona, agua/hexano y agua/DMF.

El método de producción de la presente invención se explica a continuación. No es necesario decir que la presente invención no está limitada particularmente al método de producción siguiente.

Para la producción de la presente invención, el orden de la reacción puede cambiarse de manera apropiada. La reacción solo necesita llevarse a cabo desde un paso o posición que parezca ser razonable para empezar.

Además, un paso para transformar de manera apropiada los sustituyentes (cambio o modificación adicional de los sustituyentes), puede insertarse entre los pasos respectivos. Cuando un grupo funcional reactivo está involucrado, puede realizarse una protección o desprotección apropiada.

Para fomentar el progreso de la reacción, además, pueden utilizarse de manera apropiada reactivos diferentes a aquellos ejemplificados. El compuesto obtenido en cada paso puede aislarse y purificarse mediante métodos convencionales, tales como destilación, recristalización, cromatografía en columna y lo similar. En algunos casos, es posible proceder al siguiente paso sin aislamiento y purificación.

En el método de producción, "1 volumen por 1 peso" significa, por ejemplo, 1 L por 1 kg.

Paso 1 Método de producción del compuesto II (VI) Este paso es un paso que comprende (1-i) un paso de preparar un dianión de (R)-l-feniletanol (aquí posteriormente, algunas veces abreviado como el Compuesto VI) del Compuesto VI, y someter el dianión a borilación con un borato, y (1-ii) un paso de hacer reaccionar el compuesto borilado con 4- bromo-2-met¡lbenzoato de ter-butilo (aquí posteriormente, algunas veces abreviado como el Compuesto VII), para preparar el Compuesto II.

Paso (1-i) Un dianión del Compuesto VI se prepara del Compuesto VI, y el dianión se somete a borilación con un borato.

La preparación del dianión se lleva a cabo de manera preferida en un solvente en la presencia de una base, y en la presencia de, o en la ausencia de un aditivo.

Los ejemplos del solvente utilizado para la preparación del dianión incluyen solventes de éter, tales como éter dietílico, éter ter-butil metílico, éter di-n-butílíco, éter ciclopentil metílico y lo similar; solventes de hidrocarburo tales como n-hexano, tolueno y lo similar, y lo similar. Estos solventes pueden utilizarse en una mezcla de dos o más clases de los mismos. El solvente preferido para estar reacción es el n-hexano. Aunque la cantidad del solvente a utilizarse no está limitada particularmente, es generalmente de aproximadamente 1 volumen a aproximadamente 100 volúmenes, de manera preferida, de aproximadamente 5 volúmenes a aproximadamente 20 volúmenes, por 1 peso del Compuesto VI.

Los ejemplos de la base utilizada para la preparación del dianión incluyen alquillitios, tales como n-butillitio, s-butillitio y lo similar; amidas del metal alcalino tales como diisopropilamida de litio, amida de sodio, bistrimetilsililamida de litio y lo similar, y lo similar. De estos, el n-butillitio es el preferido. La cantidad de la base a utilizarse es generalmente de aproximadamente 2 moles a aproximadamente 5 moles, de manera preferida, de aproximadamente 2 moles a aproximadamente 3 moles, por 1 mol del Compuesto VI.

Los ejemplos del aditivo utilizado para la preparación del dianión incluyen aminas orgánicas terciarias, tales como 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (aquí posteriormente, algunas veces abreviado como DABCO), ?,?,?',?'-tetrametiletilendiamina (aquí posteriormente, algunas veces abreviado como TMEDA), triamida hexametilfosfórica y lo similar. De estos, la TMEDA es preferida. La cantidad del aditivo a utilizarse es generalmente de 0 moles a aproximadamente 4 moles, de manera preferida, de aproximadamente 0.5 moles a aproximadamente 2 moles, por 1 mol del Compuesto VI.

La temperatura de reacción para la preparación del dianión es generalmente de aproximadamente -50°C a aproximadamente 150°C, de manera preferida, de temperatura ambiente a aproximadamente 80°C.

El tiempo de reacción para la preparación del dianión es generalmente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 4 días, de manera preferida, de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas.

El dianión así preparado se somete generalmente a la siguiente borilación en la forma de la mezcla de reacción después de la terminación de la reacción, o después de la concentración. De manera preferida, se somete a la siguiente borilación en la forma de la mezcla de reacción después de la terminación de la reacción.

A continuación, el dianión mencionado anteriormente se somete a borilación con un borato. Esta borilación se lleva a cabo de manera preferida en un solvente.

Los ejemplos del solvente utilizado para la borilación incluyen solventes de éter tales como éter dietílico, éter ter-butil metílico, éter di-n-butilico, éter ciclopentil metílico y lo similar; solventes de hidrocarburo tales como n-hexano, tolueno y lo similar, y lo similar. Estos solventes pueden utilizarse en una mezcla de dos o más clases de los mismos. El solvente preferido para esta reacción es n-hexano. Aunque la cantidad del solvente a ser utilizado no está limitada particularmente, es generalmente de aproximadamente 1 volumen a aproximadamente 100 volúmenes, de manera preferida, de aproximadamente 5 volúmenes a aproximadamente 20 volúmenes, por 1 peso del Compuesto VI. Cuando el dianión preparado en el paso mencionado anteriormente se utiliza en la forma de una mezcla de reacción después de la terminación de la reacción, un solvente puede agregarse nuevamente. En este caso, el solvente puede ser diferente del solvente utilizado para la preparación del dianión. Cuando el dianión preparado en el paso mencionado anteriormente se utiliza después de la concentración, puede agregarse un solvente diferente al solvente utilizado para la preparación del dianión.

Los ejemplos del borato utilizado para la borilación incluyen borato de trimetilo, borato de trietilo, borato de triisopropilo, borato de tri-n- butilo y lo similar. De estos, el borato de triisopropilo y el borato de tri-n-butilo son preferidos. La cantidad del borato a ser utilizada es generalmente de aproximadamente 0.5 moles a aproximadamente 20 moles, de manera preferida, de aproximadamente 0.5 moles a aproximadamente 5 moles, por 1 mol del Compuesto VI.

La temperatura de reacción para la borilación es generalmente de aproximadamente -100°C a aproximadamente 150°C, de manera preferida, de aproximadamente -50°C a aproximadamente 80°C.

El tiempo de reacción para la borilación es generalmente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 4 días, de manera preferida, de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 12 horas.

Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se trata de acuerdo con un método convencional y, en donde es necesario, se purifica, y el compuesto obtenido se somete al siguiente paso.

Paso (1-ii) El compuesto borilado obtenido en el Paso (1-i) se hace reaccionar con el Compuesto VII para preparar el Compuesto II.

Esta reacción se lleva a cabo de manera preferida en un solvente en la presencia de una base y un catalizador de metal de acuerdo con el acoplamiento de Suzuki.

Los ejemplos del solvente utilizado para la reacción incluyen solventes de éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, ,2-dimetoxietano, diglima, anisol y lo similar; solventes de hidrocarburo tales como hexano, benceno, tolueno y lo similar; solventes de alcohol tales como metanol, etanol, alcohol 1-propílico, ter-butanol y lo similar; solventes de éster acetato de etilo, acetato de ter-butilo y lo similar; solventes polares tales como acetona, ?,?-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, agua y lo similar, y lo similar. Estos solventes pueden utilizarse en una mezcla de dos o más clases de los mismos. El solvente preferido para esta reacción es un solvente mezclado de agua y tetrahidrofurano. Aunque la cantidad del solvente a ser utilizado no está limitada particularmente, es generalmente de aproximadamente 1 volumen a aproximadamente 100 volúmenes, de manera preferida, de aproximadamente 5 volúmenes a aproximadamente 20 volúmenes, por 1 peso del Compuesto VII.

Aunque la base utilizada para la reacción no está limitada particularmente, siempre que sea una sbase conocida utilizada para el acoplamiento de Suzuki, los ejemplos de la misma incluyen bases orgánicas tales como trietilamina, piridina y lo, similar; hidróxidos de metal alcalino e hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y lo similar; carbonatos de metal alcalino y carbonatos de metal alcalinotérreo, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio y lo similar; fosfatos de metal alcalino y fosfatos de metal alcalinotérreo tales como fosfato trisódico, fosfato tripotásico, fosfato disódico, fosfato dipotásico y lo similar; carboxilatos de metal alcalino y carboxilatos de metal alcalinotérreo tales como acetato de sodio, acetato de potasio y lo similar; alcóxidos de metal alcalino y alcóxidos de metal alcalinotérreo tales como metóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y lo similar, y lo similar. De estos, el fosfato tripotásico es el preferido. La cantidad de la base a ser utilizada es generalmente de aproximadamente 0.3 moles a aproximadamente 20 moles, de manera preferida, de aproximadamente 1 mol a aproximadamente 5 moles, por 1 mol del Compuesto VII.

Aunque el catalizador de metal utilizado para la reacción no está limitado particularmente siempre que sea un catalizador de metal conocido, que tenga una acción de catalizador mostrada en el acoplamiento de Suzuki, se utiliza generalmente un catalizador de paladio. Los ejemplos de los mismos incluyen cloruro de paladio (PdCfe), acetato de paladio (Pd(OAc)2), dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (PdCl2(PPh3)2), bis(dibencilidenaceton)paladio (Pd(dba)2), tris(dibenciliden)dipaladio (Pd2(dba)3), tetracis(trifenilfosfin)paladio (Pd(PPh3)4), paladio-carbono (Pd-C) y lo similar. Estos catalizadores pueden utilizarse en una mezcla de dos o más clases de los mismos. Además, el catalizador preparado en el sistema de reacción puede utilizarse sin purificación. El catalizador de metal preferido para esta reacción es el dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (PdCl2(PPh3)2). La cantidad del catalizador de metal a utilizarse es generalmente de aproximadamente 0.01% en mol a aproximadamente 20% en mol, de manera preferida, de aproximadamente 0.05% en mol a aproximadamente 1% en mol, por 1 mol del Compuesto VII.

En la reacción, el catalizador de metal mencionado anteriormente, puede utilizarse junto con un ligando, y los ejemplos del ligando incluyen trifenilfosfina, tri-ter-butilfosfina, di-ter-butilmetilfosfina, triciclohexilfosfina y lo similar. Aunque la cantidad del ligando a ser utilizada no está limitada particularmente, es de manera preferida de 0 a 5 ligandos por elemento metálico del catalizador.

La temperatura de reacción para la reacción es generalmente de aproximadamente -50°C a aproximadamente 200°C, de manera preferida, de aproximadamente 50°C a aproximadamente 100°C.

El tiempo de reacción para la reacción es generalmente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, de manera preferida, de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 10 horas.

Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se trata de acuerdo con el método convencional, y en donde sea necesario, se purifica para proporcionar el Compuesto II. Además, en donde sea necesario, el compuesto puede cristalizarse utilizando cristales de siembra del Compuesto II.

Paso 2 Método de producción del Compuesto III (11) ("I) Este paso es un paso de someter el Compuesto II a una glicidilación para preparar el Compuesto III.

La glicidilación se lleva a cabo de manera preferida utilizando un compuesto de glicidilo o un solvato del mismo en un solvente en la presencia de una base.

El compuesto de glicidilo significa un compuesto que tiene grupo glicidilo, y los ejemplos de los mismos incluyen 3-nitrobencensulfonato de (R)-glicidilo (alias nosilato de (R)-glicidilo), 4-metilbencensulfonato de (R)-glicidilo (alias tosilato de (R)-glicidilo), (S)-epiclorohidrina y lo similar. De estos, el 3-nitrobencensulfonato de (R)-glicidilo y la (S)-epiclorohidrina son preferibles. La cantidad del compuesto de glicidilo o un solvato del mismo a ser utilizada es generalmente de aproximadamente 1 mol a aproximadamente 5 moles, de manera preferida, de aproximadamente 1 mol a aproximadamente 2 moles, por 1 mol del Compuesto II.

Los ejemplos del solvente utilizado para la reacción incluyen solventes de éter tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, diglima, anisol y lo similar; solventes de hidrocarburo tales como benceno, tolueno, hexano, xileno y lo similar; solventes de éster tales como acetato de etilo, acetato de ter-butilo y lo similar; solventes polares tales como acetona, ?,?-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, agua y lo similar, y lo similar. Estos solventes pueden utilizarse en una mezcla de dos o más clases de los mismos. Cuando se utiliza (S)-epiclorohidrina como un compuesto de glicidilo o un solvato del mismo, el solvente es de manera preferida un solvente mezclado de agua y el solvente orgánico mencionado anteriormente, de manera más preferida un solvente mezclado de agua y tolueno. Cuando se utiliza 3-nitrobencensulfonato de (R)-glicidilo como el compuesto de glicidilo, el solvente es de manera preferida el solvente orgánico mencionado anteriormente, de manera más preferida 1 ,2-dimetoxietano o diglima. Aunque la cantidad del solvente a ser utilizado no está limitada particularmente, es generalmente de aproximadamente 1 volumen a aproximadamente 50 volúmenes, de manera preferida, de aproximadamente 2 volúmenes a aproximadamente 10 volúmenes, por 1 peso del Compuesto II.

Los ejemplos de la base utilizada para la reacción, incluyen bases orgánicas tales como trietilamina, piridina y lo similar; hidróxidos de metal alcalino e hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y lo similar; carbonatos de metal alcalino y carbonatos de metal alcalinotérreo tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio y lo similar; hidruros de metal alcalino e hidruros de metal alcalinotérreo tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio y lo similar; alquillitios tales como n-butillitio, s-butillitio y lo similar, y lo similar. De estos, el hidruro de sodio y el hidróxido de sodio son preferidos. La cantidad de la base a ser utilizada es generalmente de aproximadamente 1 mol a aproximadamente 20 moles, de manera preferida, de aproximadamente 1 mol a aproximadamente 5 moles, por 1 mol del Compuesto II.

La temperatura de reacción para la reacción es generalmente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 150°C, de manera preferida, de aproximadamente 15°C a aproximadamente 100°C.

El tiempo de reacción para la reacción es generalmente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 4 días, de manera preferida, de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 2 días.

Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se trata de acuerdo con un método convencional, y en donde sea necesario, se purifica para proporcionar el Compuesto III.

Paso 3 Método de producción del Compuesto V Este paso es un paso de hacer reaccionar el Compuesto III con el Compuesto IV para preparar el Compuesto V.

Esta reacción se lleva a cabo de manera preferida en un solvente o sin un solvente.

Cuando un solvente se utiliza para la reacción, los ejemplos del mismo incluyen solventes de éter tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, éter ciclopentil metílico y lo similar; solventes de hidrocarburo tales como hexano, benceno, tolueno y lo similar; solventes de hidrocarburo halogenado tales como cipruro de metileno, cloroformo y lo similar; solventes de alcohol tales como metanol, etanol, alcohol -propílico, ter-butanol y lo similar; solventes de éster tales como acetato de etilo, acetato de ter-butilo y lo similar; solventes polares tales como acetona, ?,?-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, agua y lo similar, y lo similar. Estos solventes pueden utilizarse en una mezcla de dos o más clases de los mismos. El solvente preferido para esta reacción es metanol o tolueno. Aunque la cantidad del solvente a ser utilizado no está limitada particularmente, es generalmente de O volúmenes a aproximadamente 100 volúmenes, de manera preferida, de aproximadamente 2 volúmenes a aproximadamente 10 volúmenes, por 1 peso del Compuesto III.

La cantidad del Compuesto IV a ser utilizada es generalmente de aproximadamente 1 mol a aproximadamente 5 moles, de manera preferida, de aproximadamente 1 mol a aproximadamente 2 moles, por 1 mol del Compuesto III.

La temperatura de reacción para la reacción es generalmente de aproximadamente 15°C a aproximadamente 200°C, de manera preferida, de aproximadamente 50°C a aproximadamente 150°C.

El tiempo de reacción para la reacción es generalmente de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 4 días, de manera preferida, aproximadamente 5 horas a aproximadamente 24 horas.

Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se trata de acuerdo con un método convencional y, en donde sea necesario, se purifica para proporcionar el Compuesto V. De manera alterna, la mezcla de reacción puede someterse al siguiente paso sin purificación.

Paso 4 Método de producción del Compuesto I Este paso es un paso de (i) someter el Compuesto V a hidrólisis con álcali, o (ii) someter el Compuesto V a transesterificación y a continuación a hidrólisis con álcali, para el Compuesto I. (i) Método mediante hidrólisis con álcali La hidrólisis con álcali se lleva a cabo de manera preferida en agua o en un solvente mezclado de agua y un solvente orgánico, en la presencia de una base.

Aunque el solvente utilizado para la hidrólisis con álcali no está limitado particularmente siempre que sea un solvente utilizado generalmente para la hidrólisis con álcali, los ejemplos del mismo incluyen agua y un solvente mezclado de agua y un solvente orgánico. Los ejemplos del solvente orgánico incluyen solventes de éter tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, éter ciclopentil metílico y lo similar; solventes de hidrocarburo tales como hexano, benceno, tolueno y lo similar; solventes de alcohol tales como metanol, etanol, alcohol 1-propílico y lo similar; solventes polares tales como ?,?-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo y lo similar, y lo similar. Estos solventes pueden utilizarse en una mezcla de dos o más clases de los mismos y agua. El solvente preferido para esta reacción es un solvente de alcohol, particularmente metanol. La cantidad del solvente orgánico a ser utilizada es generalmente de aproximadamente 1 volumen a aproximadamente 100 volúmenes, de manera preferida, de aproximadamente 2 volúmenes a aproximadamente 10 volúmenes, por 1 peso del Compuesto V. La cantidad de agua a ser utilizada es de aproximadamente 0.05 volúmenes a aproximadamente 2 volúmenes por 1 volumen del solvente orgánico a ser utilizado.

La base utilizada para la hidrólisis con álcali incluye hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y lo similar. De estos, el hidróxido de sodio y el hidróxido de potasio son preferidos. La cantidad de la base a ser utilizada es generalmente de aproximadamente 1 mol a aproximadamente 20 moles, de manera preferida, de aproximadamente 1 mol a aproximadamente 5 moles, por 1 mol del Compuesto V.

La temperatura de reacción para la hidrólisis con álcali incluye generalmente de temperatura ambiente a aproximadamente 200°C, de manera preferida, de aproximadamente 50°C a aproximadamente 100°C.

El tiempo de reacción para la hidrólisis con álcali incluye generalmente de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 7 días, de manera preferida, de aproximadamente 10 horas a aproximadamente 3 días. (ii) Método mediante transesterificacación y luego hidrólisis con álcali La transesterificación se lleva a cabo de manera preferida con un alcóxido de metal alcalino en un solvente orgánico.

Los ejemplos del alcóxido de metal alcalino utilizado para la transesterificación incluyen alcóxidos de metal alcalino derivados de un alcohol primario o un alcohol secundario, tal como metóxido de sodio, isopropóxido de potasio y lo similar, de manera preferida alcóxidos de metal alcalino derivados de un alcohol primario, particularmente de manera preferida, metóxido de sodio. La cantidad del alcóxido de metal alcalino a ser utilizada es generalmente de aproximadamente 0.1 moles a aproximadamente 20 moles, de manera preferida, de aproximadamente 1 mol a aproximadamente 5 moles, por 1 mol del Compuesto V. Puede utilizarse el alcóxido de metal alcalino preparado en el sistema de reacción.

Los ejemplos del solvente orgánico utilizado para la transesterificación incluyen solventes de éter tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, éter ciclopentil metílico y lo similar; solventes de hidrocarburo tales como hexano, benceno, tolueno y lo similar; solventes de alcohol tales como metanol, etanol, alcohol 1-propílico y lo similar; solventes polares tales como ?,?-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo y lo similar, y lo similar. Estos solventes pueden utilizarse en una mezcla de dos o más clases de los mismos. Los ejemplos preferidos de la combinación del solvente y el alcóxido de metal alcalino para esta reacción incluyen una combinación de metanol y metóxido de sodio, y una combinación de etanol y etóxido de sodio. El solvente preferido para esta reacción es metanol. La cantidad del solvente orgánico a ser utilizada es generalmente de aproximadamente 1 volumen a aproximadamente 100 volúmenes, de manera preferida, de aproximadamente 2 volúmenes a aproximadamente 10 volúmenes, por 1 peso del Compuesto V.

La temperatura de reacción para la transesterificación es generalmente de temperatura ambiente a aproximadamente 200°C, de manera preferida, de aproximadamente 50°C a aproximadamente 100°C.

El tiempo de reacción para la transesterificación es generalmente de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 4 días, de manera preferida, de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 2 días.

Después de la transesterificación, el compuesto resultante se somete a hidrólisis con álcali. La hidrólisis con álcali se lleva a cabo agregando agua a la solución de reacción después de la transesterificación. La cantidad del agua a ser utilizada es generalmente de aproximadamente 0.05 volúmenes a aproximadamente 2 volúmenes por 1 volumen del solvente orgánico utilizado para la transesterificación.

La temperatura de reacción para la hidrólisis con álcali es generalmente de temperatura ambiente a aproximadamente 200°C, de manera preferida, de aproximadamente 50°C a aproximadamente 100°C.

El tiempo de reacción para la hidrólisis con álcali es generalmente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 4 días, de manera preferida, de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas.

La modalidad preferida de este paso es (¡i) método mediante transesterificación y a continuación hidrólisis con álcali.

Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se trata de acuerdo con un método convencional, y en donde sea necesario, se purifica para proporcionar el Compuesto I. Además, en donde sea necesario, el compuesto puede cristalizarse utilizando cristales de siembra del Compuesto I.

EJEMPLOS En los siguientes ejemplos, pueden utilizarse algunas abreviaturas: TMEDA: ?,?,?',?'-tetrametiletilendiamina Si-Tiol: gel de sílice funcionarizada con mercaptopropilo DME: 1,2-dimetoxietano THF: tetrahidrofurano EJEMPLO 1 Producción del Compuesto II Paso 1 Producción de la mezcla de 4-dihidroxiboril-2-metilbenzoato de ter-butilo (aquí posteriormente, algunas veces abreviado como Compuesto VIII) y tris(4-ter-butiloxicarbonil-3-metilfenil)boroxina (aquí posteriormente, algunas veces abreviado como Compuesto IX).

A una solución de borato de triisopropilo (73.7 g) y el Compuesto VII (96.5 g) en THF (0.48 L), se le agregó gota a gota 1.6 moles/L de una solución de n-butillitio/n-hexano (0.25 L) de -60°C a -70°C bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora, y se dejó calentar a -10°C. Se agregó ácido clorhídrico 2N (0.23 L) a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se lavó con agua (0.24 L, dos veces), y se concentró bajo presión reducida. Se agregó tolueno (0.29 L) al residuo, y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Se agregó nuevamente (0.19 L) al residuo, la mezcla se calentó a 75°C, y se agregó gota a gota n-heptano (0.19 L). La mezcla de dejó enfriar a temperatura ambiente, y el precipitado se recolectó mediante filtración, y se secó bajo presión reducida para proporcionar una mezcla (44.9 g, rendimiento del 53.4%), que contiene el Compuesto VIII y el Compuesto IX. 1H-RMN (400 Mz, DMSO-d6, d): 1.54 (s, 2H), 1.55 (s, 7H), 2.47 (s, 0.7H), 2.53 (s, 2.3H), 7.66-7.77 (m, 3H), 8.19 (s amplio, 0.4H) Paso 2 Producción del 3-metil-2'-[(1 R)-1-acetiloxietil]bifenil-4-carboxilato de ter-butilo (aquí posteriormente, algunas veces abreviado como el Compuesto XII) A una solución de (R)-1-(2-bromofen¡l)etanol (aquí posteriormente, algunas veces abreviado como el Compuesto X) (20.0 g) en tolueno (100 mL), se le agregó de manera sucesiva trietilamina (16.5 mL), anhídrido acético (10.3 mL) y 4-dimetilaminopiridina (608 mg) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua con hielo (60 mL), y la capa orgánica se lavó con agua (60 mL, dos veces), y se concentró bajo presión reducida. Se agregó tetrahidrofurano (100 mL) al residuo, y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Estas operaciones se realizaron dos veces. THF (120 mL), agua (40 mL) y la mezcla (24.6 g) que contiene el Compuesto VIII y el Compuesto IX, se agregaron al residuo bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 10 minutos. A continuación, se agregó bis(trifenilfosfin)dicloropaladio (698 mg), y a continuación se agregó una solución de fosfato tripotásico (31.6 g) en agua (80 mL), gota a gota, de 60 a 70°C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4 horas, y se dejó enfriar a temperatura ambiente, y la capa orgánica se separó. Se agregó tolueno (100 mL) a la capa orgánica, y la capa orgánica se lavó de manera sucesiva con una mezcla (dos veces) de dietilentriamina (10.3 g) y agua (120 mL), una mezcla (una vez) de ácido acético (6 mL) y agua (120 mL), y agua (120 mL, una vez), y se concentró bajo presión reducida. Se agregó metanol (120 mL) y Si-Tiol (2 g) al residuo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 1 :4), para proporcionar el compuesto del título. La cantidad total del mismo se utilizó para el siguiente paso.

Paso 3 Producción del Compuesto II Se agregó metanol (80 mL) al Compuesto XII obtenido en el paso mencionado anteriormente bajo una atmósfera de nitrógeno, y se agregó de manera sucesiva una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N (27.3 mL) y THF (80 mL), bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1.5 horas, se agregó ácido acético (1.14 mL) a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida hasta la mitad del volumen. La solución se extrajo con n-hexano ( 50 mL) y acetato de etilo (150 mL), y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. Se agregó n-Heptano (400 mL) al residuo, y el sólido precipitado se recolectó mediante filtración. Las mismas operaciones se realizaron dos veces para el licor madre. Estos sólidos se combinaron y se secaron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (cristales, 27.2 g, rendimiento del Compuesto X: 87.5%). 1H-RMN (400 Mz, DMSO-d6, d): 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.57 (s, 9H), 2.54 (s, 3H), 4.69-4.75 (m, 1 H), 5.07 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.11-7.13 (m, 1 H), 7.22-7.24 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.64-7.66 (m, 1 H), 7.78-7.80 (m, 1 H).

EJEMPLO 2 Producción del 1/2 sulfato 1/2 hidrato del ácido 2'-((1 R)-1-{(2R)-3-[1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ilamino]-2-hidroxipropoxi}etil)-3-metilbifenil-4-carboxílico (aquí posteriormente, algunas veces abreviado como el Compuesto l-a) (I-a) Paso 1 Producción del Compuesto II A una solución de 1.6 moles/L de n-butillitio/n-hexano (7.22 L) se le agregó gota a gota, de manera sucesiva el Compuesto VI (632 g), n-hexano (0.63 L) y TMEDA (720 g) bajo enfriamiento con hielo bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 50°C durante 1 hora, y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La solución se agregó gota a gota a borato de triisopropilo (1.94 kg) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 40°C durante 2 horas. Una mezcla de ácido clorhídrico al 35% en peso/peso (2.16 kg) y agua (2.5 L) se agregó gota a gota a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo, y la capa orgánica se separó a temperatura ambiente. La capa orgánica se lavó con salmuera al 10% en peso/peso (1.9 L), y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un residuo (959 g).

Al residuo obtenido (959 g) se le agregaron THF (4.8 L), agua (1 .8 L) y el Compuesto VII (1.00 kg) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregó dicloruro de bis(trifenilfosf¡n)paladio (13.0 g) y a continuación una solución de fosfato tripotásico (1.18 kg) en agua (3.0 L) se agregó gota a gota durante 1 hora a 65°C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1.5 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente, y la capa orgánica se separó. Se agregó tolueno (5.0 L) a la capa orgánica, y la capa orgánica se lavó de manera sucesiva con una mezcla (dos veces) de dietilentriamina (381 g) y agua (5.0 L), una mezcla de ácido acético (0.25 L) y agua (5.0 L), y agua (5.0 L), y se concentró bajo presión reducida. Se agregó metanol (5.0 L) al residuo, y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Estas operaciones se realizaron dos veces. Se agregó metanol al residuo a un volumen total de 5.0 L, se agregó Si-Tiol (15.3 g) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución se filtró, y la sustancia filtrada se lavó con metanol (3.4 L). El filtrado y la solución de lavado se combinaron, se agregó agua (1.8 L) gota a gota a la misma a temperatura ambiente. Se agregaron los cristales de siembra (0.15 g) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 70 minutos. Se agregó agua (3.0 L) gota a gota nuevamente a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche a la misma temperatura. Los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración, se lavaron con una mezcla de metanol (2.2 L) y agua (1.4 L), y se secaron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (cristales, 1.10 kg, rendimiento del Compuesto VII: 95.5%). 1H-RMN (400 Mz, DMSO-d6, d): 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.55 (s, 9H), 2.52 (s, 3H), 4.68-4.73 (m, 1 H), 5.05 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.10-7.12 (m, 1 H), 7.21-7.23 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 1 H), 7.62-7.65 (m, 1 H), 7.77-7.79 (m, 1 H).

Los cristales del Compuesto II utilizados como cristales de siembra pueden ser, por ejemplo, cristales preparados mediante el método del Ejemplo 1, o cristales preparados de antemano por el Paso 1.

Puesto que el Compuesto II puede obtenerse como un cristal, puede proporcionarse un método de producción mejorado para facilitar el control de calidad.

Paso 2 Producción del Compuesto III A una solución de hidruro de sodio al 60% (109 g) en DME (0.75 L) se le agregó gota a gota una solución del Compuesto II (500 g) y 3-nitrobencensulfonato de (R)-glicidilo (498 g) en DME (1.0 L) bajo enfriamiento con hielo bajo una atmósfera de nitrógeno. El embudo de adición se lavó con DME (0.25 L), y la solución de lavado también se agregó gota a gota bajo enfriamiento con hielo. Después de la terminación de la adición gota a gota, la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua (2.0 L) gota a gota a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo, la mezcla se extrajo con tolueno (2.0 L) a temperatura ambiente, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera al 10% en peso/peso (2.0 L, dos veces), y se concentró bajo presión reducida. Se agregó metanol (2.0 L) al residuo, y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Estas operaciones se realizaron dos veces. El metanol se agregó al residuo a un volumen total de 2.0 L, y la solución se utilizó para el siguiente paso.

El producto crudo obtenido de la misma manera que en este paso se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 5:1) para proporcionar el compuesto del título. 1H-RMN (400 Mz, DMSO-d6, d): 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.57 (s, 9H), 2.43 (dd, J = 2.7, 5.1 Hz, 1 H), 2.54 (s, 3H), 2.65 (dd, J = 4.2, 5.1 Hz, 1 H), 2.97-3.05 (m, 2H), 3.43 (dd, J = 2.4, 11.0 Hz, 1 H), 4.49 (c, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J = 1.1 , 7.5 Hz, 1H), 7.20-7.22 (m, 2H), 7.33-7.37 (m, 1 H), 7.44-7.48 (m, 1 H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1 H).

Utilizando el Compuesto II, puede proporcionarse un método de producción mejorado de los aspectos del progreso de la reacción de glicidilación.

Paso 3 Producción del Compuesto V A la solución de metanol (1.0 L) obtenida en el paso mencionado anteriormente se le agregó el Compuesto IV (194 g) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó durante la noche con reflujo. La misma operación se realizó en la misma escala, y las dos mezclas de reacción se combinaron y se utilizaron para el siguiente paso.

El producto crudo obtenido de la misma manera que en este paso se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1) para proporcionar el compuesto del título.

H-RMN (400 Mz, DMSO-d6, d): 0.89 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.56 (s, 9H), 2.37-2.41 (m, 1H), 2.53-2.58 (m, 6H), 3.05-3.12 (m, 2H), 3.47-3.54 (m, 1 H), 4.40-4.45 (m, 1H), 4.61 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1 H), 7.15-7.21 (m, 4H), 7.32-7.46 (m, 3H), 7.52-7.54 (m, 1 H), 7.79-7.81 (m, 1H).

Paso 4 Producción del Compuesto I A la solución de metanol obtenida en el paso mencionado anteriormente, se le agregó una solución de metanol (618 g, 28% en peso/peso) de metóxido de sodio bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó durante 6 horas con reflujo. Se agregó agua (0.50 L), y la mezcla se agitó nuevamente durante 2 horas con reflujo. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se lavó con n-heptano (1.0 L, dos veces), y la capa orgánica se separó. Se agregaron sucesivamente metanol (80 ml_) y agua (0.30 L) a la capa inferior (solución acuosa de metanol), y se agregó ácido acético (202 g) gota a gota a 45°C mientras se agitaba. Se agregaron los cristales de siembra (0.25 g) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5 horas y a continuación a temperatura ambiente durante 4 días. Los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración, se lavaron con una mezcla de metanol (1.3 L) y agua (0.40 L), y se secaron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (cristales, 579 g, rendimiento del Compuesto II: 70.4%). 1H-RMN (400 Mz, DMSO-d6) d): 1.01 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.55-2.57 (m, 4H), 2.74-2.78 (m, 3H), 3.13 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.67-3.70 (m, 1 H), 4.46^.51 (m, 1 H), 7.03-7.05 (m, 1 H), 7.13-7.18 (m, 3H), 7.22-7.26 (m, 1 H), 7.32-7.36 (m, 1 H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 1.1 , 7.9 Hz, 1 H), 7.80-7.82 (m, 1 H).

MS (ESI, m/z) 514 (M+H)+.

Los cristales del Compuesto I utilizados como cristales de siembra pueden ser, por ejemplo, los cristales preparados mediante el siguiente método, o cristales preparados de antemano por el Paso 4.

Al Compuesto I (500 mg) descrito en la WO2004/094362 se le agregó metanol (5 mi), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas, y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se recolectaron mediante la filtración del compuesto del título (400 mg).

Paso 5 Producción del Compuesto l-a Al Compuesto I (20.0 g) se le agregaron de manera sucesiva agua (30 mL) y 1 -propanol (0.12 L) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la suspensión obtenida se calentó a 60°C. Después de la confirmación de la disolución, la solución se filtró, y la sustancia filtrada se lavó con una mezcla de 1 -propanol (24 ml_) y agua (6 mL). El filtrado y la solución de lavado se combinaron, y se agregaron de manera sucesiva, gota a gota, una mezcla de ácido sulfúrico al 96% en peso/peso (2.08 g) y agua (20 mL), y agua (0.20 L) a los mismos a 70°C bajo una atmósfera de nitrógeno, y a continuación, los cristales de siembra (10 mg) se agregaron a los mismos a la misma temperatura. La mezcla se agitó de 60 a 70°C durante 2.5 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. Los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración, se lavaron de manera sucesiva con una mezcla de 1 -propanol (20 mL) y agua (40 mL), y agua (40 mL), y se secaron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (cristales, 19.4 g, rendimiento del 87.2%). 1H-RMN (400 Mz, DMSO-d6, d): 1.09 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.62-2.67 (m, 1H), 2.83-2.90 (m, 3H), 3.14 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.71-3.77 (m, 1 H), 4.44-4.49 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.18-7.20 (m, 3H), 7.27 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1 H).

MS (ESI, m/z) 514 (M+H)+ Los cristales del Compuesto l-a utilizados como cristales de siembra pueden ser, por ejemplo, cristales preparados de acuerdo con el método descrito en la WO2004/094362, o cristales preparados de antemano por el Paso 5.

Claims (8)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto que tiene la fórmula estructural: o una sal del mismo.

2.- Un compuesto que tiene la fórmula estructural:

3.- Un compuesto que tiene la fórmula estructural: o una sal del mismo.

4.- Un método para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula estructural: que comprende el paso de someter un compuesto que tiene la fórmula estructural: o una sal del mismo a glicidilación.

5.- Un método para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula estructural: o una sal del mismo, que comprende (i) un paso de someter un compuesto que tiene la fórmula estructural: o una sal del mismo, a glicidilación, para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural: y (¡i) un paso de hacer reaccionar el compuesto de fórmula con un compuesto que tiene la fórmula estructural: o una sal del mismo.

6.- Un método para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula estructural: o una sal del mismo, que comprende (i) un paso de someter un compuesto que tiene la fórmula estructural: o una sal del mismo a glicidilación, para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural: (ii) un paso de hacer reaccionar el compuesto de fórmula III con un compuesto que tiene la fórmula estructural: o una sal del mismo para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural: o una sal del mismo, y (¡ii) un paso de someter el compuesto de fórmula V o una sal del mismo a hidrólisis con álcali.

7.- Un método para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula estructural: o una sal del mismo, que comprende el paso de someter un compuesto que tiene la fórmula estructural: o una sal del mismo a hidrólisis con álcali.

8.- El método de conformidad con la reivindicación 6 ó 7, caracterizado además porque el paso de someter un compuesto que tiene la fórmula estructural: o una sal del mismo a hidrólisis con álcali, es un paso de someter un compuesto que tiene la fórmula estructural: o una sal del mismo a transesterificación, y a continuación a hidrólisis con