JP3751312B2 - CaSRアンタゴニスト - Google Patents
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Description
【0001】
本発明は、カルシウム感知受容体(calcium-sensing receptor:CaSR、以下、単にカルシウム受容体という。)拮抗作用を有する化合物、それら化合物を含有してなる医薬組成物、特にカルシウム受容体拮抗薬並びに骨粗鬆症治療薬に関する。
【背景技術】
【0002】
カルシウム受容体は細胞外のCa2+濃度を感知して細胞内のCa2+を上昇させ、それによってCa2+代謝調節及び骨代謝調節に係る副甲状腺ホルモン(parathyroid hormone:PTH)の産生を抑制する働きをする。
【0003】
正常な哺乳動物の血清カルシウム濃度は、厳格に約9〜10mg/100ml(約2.5mM)に維持されており、これを生体のカルシウムホメオスタシス(calcium homeostasis)と呼ぶ。この値が50%以下に低下すると、テタニー(強直)を起こし、逆に50%上昇すると意識の混濁を起こし、いずれの場合も生命を脅かす状態となる。このカルシウムホメオスタシスの維持には、十二指腸がCa2+の取込み器官として、骨がCa2+の貯蔵器官として、また腎臓がCa2+の排泄器官としてそれぞれ役割を担っている。さらに、そのようなCa2+動態の制御は、「カルシウム調節ホルモン」と総称される種々のホルモンにより行われている。代表的ホルモンには、活性型ビタミンD[1α,25(OH)2D3]、PTH、カルシトニン、副甲状腺ホルモン関連蛋白(Parathyroid Hormone-Related Protein:PTH-related Protein:PTHrP)などが挙げられる。
【0004】
骨は、生体の支持組織として、及び運動器官としての役割のみならず、その構成成分であるCa2+の貯蔵器官としての重要な役割を担っている。そのような機能を果たすために、骨組織は、一生涯の間、その形成(骨形成)と吸収(骨吸収)を繰り返している。骨形成は、間葉系細胞由来の骨芽細胞が主な役割を担っており、また骨吸収は、造血系細胞由来の破骨細胞が主な役割を担っている。骨形成のメカニズムは、骨形成表面に存在する骨芽細胞が産生する骨有機質(I型コラーゲンなどの骨基質蛋白)による類骨の形成とそれに引き続く石灰化を経るメカニズムである。一方、骨吸収のメカニズムは、破骨細胞が骨表面に付着し、プロテアーゼ酸分泌及びイオン輸送を介して細胞内にCa2+を吸収し、吸収したCa2+を骨髄側に排出することにより、血中にCa2+を送り出すメカニズムである。破骨細胞により吸収された骨の欠損部は、骨芽細胞による骨形成により修復される。このような一連の現象は、骨のリモデリングと呼ばれ、リモデリングにより、古い骨が新しい骨に置換され、骨全体の強度が維持されるとともに、カルシウムホメオスタシスが維持されている。
【0005】
PTHは、カルシウムホメオスタシスの維持に中心的な役割を果たすホルモンである。血中Ca2+濃度が低下すると副甲状腺からPTHの分泌が直ちに促進され、骨においては骨芽細胞に作用して(骨芽細胞による破骨細胞の活性化、骨有機質分解酵素の産生など)破骨細胞性骨吸収を促進し、骨から血中へCa2+を動員する。また、PTHは、腎臓においては、遠位尿細管でのCa2+の再吸収を促進するとともに、近位尿細管では25(OH)ビタミンD3の1α位を水酸化することで、腸管からのCa2+吸収を促進する機能を有する活性型ビタミンD3[1α,25(OH)2D3]の産生を促す。またリンの腎臓での再吸収を抑制する。以上のように、PTHは直接又は間接的に血中Ca2+濃度を上昇させる働きを有する。
【0006】
一方、血中Ca2+濃度が上昇すると、カルシウム受容体がそれを感知し、副甲状腺からのPTHの分泌を直ちに抑制して、血中へ供給されるCa2+量を減少させる(ブラウン E.M.(Brown, E.M.)著、「ホメオスタティックメカニズムズ レギュレイティング エクストラセルラー アンド イントラセルラー カルシウム メタボリズム イン ザ パラサイロイズ(Homeostatic mechanisms regulating extracellular and intracellular calcium metabolism in the parathyroids)」、(米国)、ラヴェン・プレス(Raven press)、1994年、p.19参照)。PTHの分泌はまた、活性型ビタミンD[1α,25(OH)2D3]によっても抑制される。
【0007】
PTHはCa2+代謝調節及び骨代謝調節で重要な役割を担うホルモンであることから、骨粗鬆症治療に応用する試みが検討されている。1982年にTamらは甲状腺/副甲状腺摘出ラットにウシPTH(1−84)を持続投与すると大腿骨の海綿骨の骨形成と骨吸収がともに亢進し正味の骨量が減少するが、皮下に間歇投与すると骨吸収の亢進は見られず骨形成のみが亢進し、骨量が増加することを見出した(「エンドクリノロジー(Endocrinology)」、第110号、1982年、p.506−512参照)。更に、UzawaらはPTHの持続投与と間歇投与の作用を若齢ラット長管骨骨端部と骨幹端部海綿骨で比較した。その結果、PTHを持続投与すると軟骨内骨化の影響の大きい骨幹端部海綿骨で骨端板軟骨の肥厚や線維性骨炎などの異常所見を認めながらも骨量は顕著に増加したが、その影響の小さな骨端部海綿骨では骨吸収が著しく亢進し、また皮質骨の粗鬆化を伴って骨量が減少することを明らかにした(「ボーン(Bone)」、第16号、1995年、p.477−484参照)。また、PTHを間歇投与した場合には、骨端部と骨幹端部海綿骨いずれにおいても破骨細胞の増加や皮質骨の減少を伴わずに骨量及び骨梁幅が有意に増加していた旨の報告もなされている。
【0008】
さらに、Scuttらは、ニワトリ頭蓋冠由来骨芽細胞では、PTHの短時間(10〜20分)処理は長時間(18時間)処理に比較して細胞増殖が促進することを報告している(「カルシファイド ティシュー インターナショナル(Calcified Tissue International)」、第55号、1994年、p.208−215参照)。このことからしても、PTHの骨芽細胞に対する作用のいくつかは一過性であり、かつ、それらの作用が極めて短時間の処理で発現するという現象は、in vivoにおけるPTHの持続投与と間歇投与とでは骨組織に対する作用が異なることと関連している可能性があると考えられる。
【0009】
また、石津谷らはin vitroの実験系を用いて骨芽細胞の分化に対するPTHの作用を検討した結果、PTHの作用は処理時間に依存して異なることを明らかにしている。彼らは、まず培養したラット頭蓋冠由来骨芽細胞にPTHを持続的に作用させると、骨芽細胞の分化は強力に抑制され、in vitroの骨形成もほぼ完全に抑制されたが、48時間を1サイクルとして最初の6時間だけPTHを作用させることを繰り返すと、骨芽細胞の分化は有意に促進され、in vitroの骨形成が促進されたことを報告している。
【0010】
また、PTHは骨粗鬆症モデルの骨量減少を予防するだけではなく、骨量減少が既に顕著に起こった動物に対しても骨量の回復効果を有すると考えられている。Wronskiらは、卵巣摘出後4週間で海綿骨が明らかに減少する90日齢のSDラットを用いて、卵巣摘出後4週目から15週間、ヒトPTH(1−34)を間歇投与した。その結果、投与開始後5週目から10週目まで骨形成の亢進と骨吸収の抑制が認められ、骨量が疑似手術群の約2倍まで増加することを示した(「エンドクリノロジー(Endocrinology)、第132号、1993年、p.823−831参照)。また、彼らは、この実験でエストロゲンやビスホスホネートは卵巣摘出による骨量減少を防止したが、PTHのような骨量増加は認められないことを報告している。また彼らは、この実験系の皮質骨を詳細に解析し、ヒトPTH(1−34)間歇投与により骨膜側及び骨内膜側に骨形成促進像と骨量増加が認められたことから、PTHによる海綿骨の増加は皮質骨の減少を伴ったものではないことも明らかにした(「ボーン(Bone)」、第15号、1994年、p.51−58参照)。
【0011】
さらに、Mosekildeらは、ヒトPTH(1−34)又はヒトPTH(1−84)の間歇投与により、ラット椎体骨の海綿骨(「エンドクリノロジー(Endocrinology)」、第129号、1991年、p.421−428参照)や皮質骨(「ジャーナル オブ ボーン アンド ミネラル リサーチ(Journal of Bone and Mineral Research)」、第8号、1993年、p.1097−1101参照)では骨量の増加だけでなく、骨質の指標となる圧縮強度や曲げ強度も用量依存的に増加することを報告している。このようにPTHは実験動物では明らかな骨量増加作用を示すが、実際に臨床応用する際に想定される制約条件についても種々の検討が行われている。溝口は、骨粗鬆症の成因の一つと考えられている血中PTHが有意に上昇している状態でもPTH間歇投与による薬理作用が見られるか否かを検討し、通常通り骨量増加が起こることを認めている(「日骨形態誌」、第5巻、1995年、p.33−39参照)。また、高尾らは、PTHの投与間隔について検討し、正常ラットにおいて12週間、週1回の投与でも骨吸収の亢進を殆ど伴わず、用量依存的に骨量が増加することを報告し(「日骨代謝誌」、第12巻(Suppl.)、1994年、p.S343参照)、臨床的に有用な低頻回投与が有効である可能性を示唆した。以上の成績は、PTHは閉経後骨粗鬆症あるいは卵巣摘出後骨粗鬆症の治療に対し、骨量増加とともに骨折率も低下させ得る、強力かつ有望な治療薬となる可能性を示唆している。
【0012】
これらの結果から、PTHを間歇投与することによって骨粗鬆症の治療が可能であることは明らかである。しかし、PTHの場合は投与手段として注射を採用しなければならず、多くの患者にとっては苦痛を伴うという問題も残っている。一方、血中のPTH濃度を間歇的に上昇させ得る経口投与可能な薬剤は、上記PTHや、従来のカルシトニンとは異なる新たな作用機序による骨粗鬆症治療薬として大いに期待される。
【0013】
ところで、カルシウム受容体はPTH分泌調節に必須の分子としてクローニングされた、細胞膜を7回貫通するG蛋白質共役型受容体である。ヒトカルシウム受容体は1078個のアミノ酸からなり、ウシカルシウム受容体と93%のアミノ酸相同性を示している。ヒトカルシウム受容体は612個のアミノ酸からなる大きなN端細胞外領域と、250個のアミノ酸からなる細胞膜貫通領域、及び216個のアミノ酸からなるC端細胞内領域から構成されている。
【0014】
カルシウム受容体は副甲状腺に加え、腎臓、甲状腺C細胞、脳などにも発現が認められ、骨においても骨髄細胞での発現が確認されている。
【0015】
カルシウム受容体はCa2+などのリガンドと結合すると、G蛋白と共役してホスホリパーゼCを活性化し、イノシトール3リン酸の産生、細胞内Ca2+濃度の上昇をもたらし、その結果、PTHの分泌が抑制される(「ネイチャー(Nature)」、第366号、1993年、p.575−580参照)。
【0016】
上記の通り、カルシウム受容体の活性化を阻害する薬剤、即ちカルシウム受容体に拮抗する薬剤は副甲状腺細胞におけるPTH分泌の抑制を解除し、PTH分泌を促進させる。また、この時拮抗作用がPTHの血中濃度を非持続的、間歇的に上昇させ得るものであるならば、その拮抗剤にはPTHを間歇投与した場合と同じ効果が期待でき、骨粗鬆症の治療に極めて有効な薬剤が得られるものと考えられる。
【0017】
一方、シトクロム(cytochrome P450、以下、P450)はプロトヘムを含有する分子量5万前後のタンパク質であり、その生理機能は多岐にわたる。例えば、薬物代謝において様々な反応を触媒する酵素としての機能を有する。P450(CYP)のファミリーに属するCYP2D6は、ヒト薬物代謝酵素で重要なものであり、多くの化合物の代謝に関わっている。CYP2D6の代謝機能を阻害するような薬物を投与した場合、その薬物は体内に蓄積されることとなり、薬物の影響が強く出てしまうことがある。従って、薬物としては、CYP2D6の代謝機能阻害活性の弱い化合物が望ましい。
【0018】
CaSR拮抗薬として有用な化合物は、これまでにも種々報告されている。
具体的には、例えば、下記一般式
【0019】
【化1】
【0020】
〔Aはアリール等、DはC又はN、X1及びX5は水素、シアノ等、X2、X3及びX4は水素、ハロゲン、C1-4アルキル等である。〕
で表される化合物(国際公開第02/38106号パンフレット参照)、
また、下記一般式
【0021】
【化2】
【0022】
〔Aはアリール等、DはC又はN、X1及びX5は水素、シアノ等、X2は水素等、X3及びX4は水素、C1-4アルキル等である。〕
で表される化合物(国際公開第02/34204号パンフレット参照)、
また、下記一般式
【0023】
【化3】
【0024】
〔AはC又はN、DはC又はN、Xはシアノ、ニトロ等、Yは塩素、フッ素等、Arはフェニル、ナフチル等である。〕
で表される化合物(国際公開第02/07673号パンフレット参照)、
また、下記一般式
【0025】
【化4】
【0026】
〔Xはシアノ、ニトロ等、Yは塩素、フッ素等、Arはフェニル、ナフチル等である。〕
で表される化合物(特表2002−536330号公報、国際公開第00/45816号パンフレット、ヨーロッパ出願公開1148876号および米国特許6417215号参照)、
また、下記一般式
【0027】
【化5】
【0028】
〔X1、X2、X3、X4およびX5は、H、ハロゲンなど、Y1は、共有結合、又は無置換若しくは置換アルキレンなど、Y2は、無置換又は置換メチレン、Y3は、共有結合、Oなど、R3およびR4は、独立にメチル、エチルなど、R5は、アリール、縮合アリールなど、R7は、H、OHなど、R8は、H、C1-4アルキルなど、AおよびBは、独立に結合、CH2など、Gは、共有結合、CHR6(R6は、Hなど)などである。〕
で表される化合物(特表2002−510671号公報、国際公開第99/51569号パンフレット、ヨーロッパ出願公開1070048号および米国特許6395919号参照)が記載されている。
また、CaSR拮抗薬として、下記一般式
【0029】
【化6】
【0030】
〔Xは、下式
【0031】
【化7】
【0032】
(式中、X1、X2、X3及びX4は独立に、CN、NO2など、WはR1、SO2R1など、R2はH、C1-4アルキルなど)など、Y1は、共有結合、又は無置換若しくは置換アルキレンなど、Y2は、無置換又は置換メチレン、Y3は、共有結合、Oなど、R3およびR4は、独立にメチル、エチルなど、R5は、ヘテロアリール、縮合ヘテロアリールなど、R7は、H、OHなど、R8は、H、C1-4アルキルなど、AおよびBは、独立に結合、CH2など、Gは、共有結合、CHR6(R6は、Hなど)などである。〕
で表される化合物(特表2002−510636号公報、国際公開第99/51241号パンフレット、ヨーロッパ出願公開1069901号および米国出願公開2002052509参照)、
また、CaSR拮抗薬として下記一般式
【0033】
【化8】
【0034】
〔式中、Y1は共有結合、アルキレンなど、Y2は無置換又は置換メチレン、Zは共有結合、Oなど、R3及びR4は独立に、メチル又はエチルなど、R5はフェニル、ナフチルなど、Gは共有結合又はC−R6(ここでR6はH、OHなど)、R7はH、OHなど、R8はH又はC1-4アルキルなど、A−B部位はCH2CH2、共有結合など
Xは下式
【0035】
【化9】
【0036】
(式中、WはR1、SO2R1(ここでR1は水素、C1-4アルキルなど)など、X1、X2、X3及びX4は独立に、CN、NO2など、R2は水素、C1-4アルキルなど)などである〕で表される化合物(特表2001−523223号公報、国際公開第98/45255号パンフレット、ヨーロッパ出願公開973730号および米国特許6294531号参照)、
また、下記一般式
【0037】
【化10】
【0038】
〔R1はアリール等、R2は水酸基等、R3及びR4は低級アルキル等、R5は置換ナフチル、置換フェニル等、Y1はアルキレン等、Y2はアルキレン、Y3はアルキレン、Zは酸素等である。〕
で表される化合物(特表2001−501584号公報、国際公開第97/37967号パンフレット、ヨーロッパ出願公開901459号および米国特許6022894号参照)、
また、下記一般式
【0039】
【化11】
【0040】
〔Xはニトロ等、Yは水素等、QはC1-4アルキル等、Arはフェニル、ナフチル等、mは0〜2、nは1〜3である。〕
で表される化合物(特表2002−522499号公報、国際公開第00/09132号パンフレットおよびヨーロッパ出願公開1112073号参照)、
また、下記一般式
【0041】
【化12】
【0042】
〔Xはシアノ等、Yは塩素等、Qは水素等、Wは酸素等、Dは水素等、nは2〜4である。〕
で表される化合物(特表2002−522532号公報、国際公開第00/09491号パンフレットおよびヨーロッパ出願公開1104411号参照)が記載されている。
【0043】
Maxine Gowenらは、CaSR拮抗作用を有するNPS−2143と呼ばれる化合物
【0044】
【化13】
【0045】
をOVXラットに経口投与して、その血中濃度や骨密度を測定することによって、該NPS−2143の骨形成に対する影響を試験し、その結果を報告している(「ザ ジャーナル オブ クリニカル インベスティゲイション(The Journal of Clinical Investigation)」、第105号、2000年、p.1595−1604参照)。
【0046】
それによれば、NPS−2143はPTHの放出を有意に促進するものの、in vitroでは骨芽細胞と破骨細胞に対して何ら直接的な効果を有しておらず、結果的には骨減少もなければ骨増加もなかったとのことである。その原因の一つとして、NPS−2143の血中半減期が長すぎることが指摘されている。即ち、OVXラットにラットPTH(1−34)を5μg/kgの用量で投与した場合は、血中PTH濃度は30分後には約175pg/mlのピークとなり、2時間後には再び元の状態に戻るのに対して、NPS−2143を100μmol/kgの用量で投与した場合は、血中PTH濃度は30分後に約115pg/mlとなった後にもさらにPTH濃度は上昇し続け、4時間後においてさえその濃度は約140pg/mlであった(「ザ ジャーナル オブ クリニカル インベスティゲイション(The Journal of Clinical Investigation)」、第105号、2000年、第1598頁、第3図参照)。
【0047】
またこの時、NPS−2143自体の血中濃度は、投与8時間後でも100ng/ml以上に上昇したままであって、10ng/ml以下となって検出できなくなるのは24時間後であった。
【0048】
上記Maxine Gowenらの文献は、血中半減期があまりに長いカルシウム受容体拮抗剤は、あたかもPTHを持続的に投与した場合と同様の結果をもたらし、決して骨量増加を期待できないことを示すものである。このように従来の大半のカルシウム受容体拮抗剤はいずれも持続的に血中PTH濃度を上昇させるものであって、十分な骨形成促進作用を期待することができない。従来のカルシウム受容体拮抗剤中、優れたカルシウム受容体拮抗作用を有し、且つ経口、間歇投与可能であり、しかも血中PTH濃度を非持続的に、間歇的に上昇させることが可能である、下記一般式[I]
【0049】
【化14】
【0050】
〔R1は置換されてもよいアリール基等、R2はC1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基等、R3は水酸基等、R4は水素原子等、R5及びR6はC1-6アルキル基等、R7は置換されてもよいアリール基等、X1は単結合、C1-6アルキレン等、X2は置換されてもよいC1-6アルキレン、X3は単結合又は置換されてもよいC1-6アルキレン、X4及びX5は一緒になって単結合、メチレン等である。〕
で表される化合物が開示されている(国際公開第02/14259号パンフレット参照)。当該公報に開示されている範囲の化合物と、本発明化合物との活性を比較したところ、驚くべきことに本発明化合物がより高い活性を有し、かつ、代謝酵素CYP2D6の阻害作用が低い化合物であることが分かった。
【0051】
しかしながら、このような有効な化合物の報告は少なく、さらなる研究が望まれている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0052】
本発明は、優れたカルシウム受容体拮抗作用を有し、且つ経口、間歇投与可能であり、しかも血中PTH濃度を非持続的に、間歇的に上昇させることが可能な化合物を提供することを目的とする。また本発明は、該化合物を含有してなる、カルシウムホメオスタシスの異常を伴う疾患、即ち骨粗鬆症、上皮小体機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折、変形性関節症、慢性関節リウマチ、パジェット病、液性高カルシウム血症、常染色体優性低カルシウム血症等の治療薬、特に骨粗鬆症治療薬として有効な、経口投与可能な医薬組成物を提供することを目的とする。
【0053】
また、血中カルシウムが増えることによって、脳内ドーパミンが増え、パーキンソン病や痴呆の症状が改善されることが最近報告された。本発明化合物は血中PTHを上昇させ、結果的に血中カルシウム濃度を上昇させることから、パーキンソン病や痴呆の治療薬としても期待される。
【0054】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、下記一般式(1)で表される化合物が優れたカルシウム受容体拮抗作用を有し、且つ経口、間歇投与可能なことを見出して、本発明を完成した。下記一般式(1)で表される化合物は驚くべきことに血中PTH濃度を非持続的に、間歇的に上昇させることが可能であり、優れた骨粗鬆症治療薬としての実用化が大いに期待できるものである。
【0055】
本発明に係る下記一般式(1)で表される化合物は酸素原子に隣接する炭素原子が
【0056】
【化15】
【0057】
(式中、各記号は下記一般式(1)で定義する通りである)
の構造を有していることに特徴がある。後述の試験例からも明らかな通り、当該構造を有している本発明化合物は、優れたカルシウム受容体拮抗作用を有するばかりか、非持続的で、一過性のPTH分泌促進作用を有するものである。従って、本発明化合物を投与することによって、PTHを間歇投与した場合と同様の効果が得られ、骨粗鬆症の治療に極めて有効であると考えられる。しかも、本発明化合物は後記の試験例に示す通り、代謝酵素P450、特にCYP2D6の代謝機能阻害活性が弱く、医薬品として望ましいといえる。本発明のPTH分泌促進作用は、従来知られている化合物に比べ低用量から認められる。また、本発明化合物は、経口吸収性や溶解性が改善されており、副作用が弱いことも明らかである。
【0058】
本発明は、下記一般式(1)で示される化合物、該化合物を有効成分とするカルシウム受容体拮抗薬並びに骨粗鬆症治療薬に関する。より詳しくは、下記[1]乃至[44]に示す通りである。
【課題を解決するための手段】
【0059】
[1]下記式(1)で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体(以下、まとめて化合物(1)と略す場合もある。):
【0060】
【化16】
【0061】
nは、0または1を示し、
pは、1乃至3の整数を示し、
R1は、水酸基、C1-6アルコキシ基またはRAを示し、
ここで、RAは、RC−OC(=O)O−C1-4アルキレン−O−またはOH−NH−を示し、
ここで、RCは、C1-6アルキル基又はC3-6シクロアルキル基を示し、
R2及びR3は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、C1-7アシルアミノ基、ハロC1-6アルキル基、カルボキシル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基、ヒドロキシ−C1-6アルキル基、C1-7アシルアミノ−C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、アラルキル基、フェニル基、C1-6アルキルアミノ基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基、C1-6アルコキシ−C1-6アルキル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、モルホリノ基、ピペリジノ基またはピロリジノ基を示すか、あるいはR2とR3が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
X1は、−C=C−、−C=N−、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Zは、−S−、−SO−、−SO2−、−(CH2)m1−O−、−O−(CH2)m1−、−(CH2)m2−NH−、−NH−(CH2)m2−、−(CH2)m3−N(CH3)−、−N(CH3)−(CH2)m3−、C1-4アルキレン基、−SO2−N(CH3)−、−N(CH3)−SO2−、−NHCO−、−CONH−またはC2-4アルケニレン基を示し、
ここで、m1、m2およびm3は、それぞれ0乃至2の整数を示し、
X2は、−C=C−、酸素原子又は硫黄原子を示し、
R4は、C1-6アルキル基またはC3-6シクロアルキル基を示し、
R5は、水素原子またはRBを示し、
ここで、RBは、カルボキシル基で置換されてもよいC1-7アシル基を示し、
Yは、炭素原子または窒素原子を示し、かつ
R6、R7及びR8は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルキル基、ハロC1-6アルコキシ基、カルボキシル基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基、C3-6シクロアルキル基、ジ(C1-6アルキル)アミノカルボニル基またはヒドロキシ−C1-6アルキル基を示すか、あるいは隣接するR6とR7が一緒になって−CH=CH−CH=CH−、−C(OH)=CH−CH=CH−、−CH=C(OH)−CH=CH−、−O−(CH2)k1−O−、−O−(CH2)k2−、−(CH2)k3−を形成する、
ここで、k1は1乃至4の整数を示し、k2は2〜5の整数を示し、k3は3〜6の整数を示し、
但し、R2およびR3が共に水素原子である場合、nは1であり、かつZは−SO2−N(CH3)−(式中、硫黄原子は環Vに結合し、かつ窒素原子は環Wに結合する)以外の基である。
【0062】
[2]下記式(1’)
【0063】
【化17】
【0064】
(式中、各記号は上記[1]と同義である。)
で表される立体配置を有する、上記[1]記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【0065】
[3]nが1である、上記[1]または[2]記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【0066】
[4]nが、1であり、
pが、1であり、
R1が、水酸基またはC1-6アルコキシ基であり、
R2及びR3が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、C1-7アシルアミノ基、トリフルオロメチル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基、ヒドロキシ−C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、フェニル基、ベンジル基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基またはニトロ基であるか、あるいはR2とR3が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
X1が、−C=C−または−C=N−であり、
X2が、−C=C−であり、
Zが、−S−、−SO−、−SO2−、−(CH2)m1−O−、−O−(CH2)m1−、−(CH2)m2−NH−、−NH−(CH2)m2−、−(CH2)m3−N(CH3)−、−N(CH3)−(CH2)m3−、C1-4アルキレン基またはC2-4アルケニレン基であり、
ここで、m1、m2およびm3が、それぞれ0乃至2の整数であり、
R4が、C1-6アルキル基またはC3-6シクロアルキル基であり、
R5が水素原子であり、
Yが、炭素原子または窒素原子であり、かつ
R6、R7及びR8が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基またはC1-6アルコキシ基であるか、あるいは隣接するR6とR7が一緒になって−CH=CH−CH=CH−を形成する、
上記[3]記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【0067】
[5]nが、1であり、
pが、1であり、
R1が、水酸基またはC1-6アルコキシ基であり、
R2及びR3が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基またはC1-6アルキル基であり、
X1が、−C=C−であり、
Zが、−S−、−SO−、−SO2−、−(CH2)m1−O−、−O−(CH2)m1−、−CH2−NH−、−NH−CH2−、−N(CH3)−、メチレンまたはビニレンであり、
ここで、m1が、0または1であり、
X2が、−C=C−であり、
R4が、メチル基またはシクロプロピル基であり、
R5が水素原子であり、
Yが、炭素原子または窒素原子であり、かつ
R6、R7及びR8が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子またはC1-6アルキル基であるか、あるいは隣接するR6とR7が一緒になって−CH=CH−CH=CH−を形成する、
上記[4]記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【0068】
[6]4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−3−メトキシ安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]安息香酸メチル、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(キノリン−3−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]安息香酸、
3−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]安息香酸、
4−[2−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェニル]ビニル]安息香酸、
3−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェニルチオ]安息香酸、
4−[2−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェニル]ビニル]安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−3,5−ジメチル安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−3,5−ジメチル安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ベンジル]安息香酸、
3−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ベンジル]安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェニルチオ]安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェニルスルフィニル]安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェニルスルホニル]安息香酸、
4−[[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェニルアミノ]メチル]安息香酸、
2−[[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]メチル]安息香酸、
3−[[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]メチル]安息香酸、
4−[[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]メチル]安息香酸、
3−[[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]メチル]安息香酸、
4−[[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]メチル]安息香酸、
3−フルオロ−4−[[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]メチル]安息香酸、
4−[[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]メチル]−3−メチル安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−3,5−ジメトキシ安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−3−ニトロ安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−2−ニトロ安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−3−クロロ安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−2−クロロ安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−2−トリフルオロメチル安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−3−トリフルオロメチル安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−3−フルオロ安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]安息香酸、および
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−5−メチル安息香酸
からなる群より選ばれる化合物である、上記[3]記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【0069】
[7]nが0である、上記[1]または[2]記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【0070】
[8]nが、0であり、
pが、1であり、
R1が、水酸基またはC1-6アルコキシ基であり、
R2及びR3が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、C1-7アシルアミノ基、トリフルオロメチル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基、ヒドロキシ−C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、フェニル基、ベンジル基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基またはニトロ基を示すか、あるいはR2とR3が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
X1が、−C=C−または−C=N−であり、
X2が、−C=C−であり、
R4が、C1-6アルキル基またはC3-6シクロアルキル基であり、
R5が水素原子であり、
Yが、炭素原子または窒素原子であり、かつ、
R6、R7及びR8が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基またはC1-6アルコキシ基であるか、あるいは隣接するR6とR7が一緒になって−CH=CH−CH=CH−を形成する、
上記[7]記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【0071】
[9]nが、0であり、
pが、1であり、
R1が、水酸基またはC1-6アルコキシ基であり、
R2及びR3が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、C1-7アシルアミノ基、トリフルオロメチル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基、ヒドロキシ−C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、フェニル基、ベンジル基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基またはニトロ基であるか、あるいはR2とR3が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
X1が、−C=C−または−C=N−であり、
X2が、−C=C−であり、
R4が、メチル基またはシクロプロピル基であり、
R5が水素原子であり、
Yが、炭素原子であり、かつ、
R6、R7及びR8が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基またはC1-6アルコキシ基であるか、あるいは隣接するR6とR7が一緒になって−CH=CH−CH=CH−を形成する、
上記[8]記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【0072】
[10]2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(2,3−ジフルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−エチル−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
3−メチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−5−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−3,5−ジカルボン酸メチル、
2’−[(シクロプロピル)[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]メチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[(シクロプロピル)[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]メチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−5−カルボン酸、
2’−[(シクロプロピル)[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]メチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[(シクロプロピル)[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]メチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
3−メチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3,4−ジメチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−エチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−2−メトキシビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸、
3−エチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3,4−ジクロロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−イソプロピルビフェニル−4−カルボン酸、
3−エチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−イソプロピルビフェニル−4−カルボン酸、
2−クロロ−6−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェニル]ピリジン−3−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−プロピルビフェニル−4−カルボン酸、
2,3−ジメチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−プロピルビフェニル−4−カルボン酸、
2−クロロ−6−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェニル]ピリジン−3−カルボン酸、
3,5−ジメチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−m−テルフェニル−4’−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−2,3−ジメチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3,5−ジメチルビフェニル−4−カルボン酸、
4−(ヒドロキシメチル)−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−3−カルボン酸、
3−イソブチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−イソブチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−4−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−3−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−(2−メチル−1−プロペニル)ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−ヒドロキシビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−ヒドロキシビフェニル−4−カルボン酸、
3−エチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−イソプロピルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−(1−メチルプロピル)ビフェニル−4−カルボン酸、
2−メチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
3−メチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
4−フルオロ−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−3−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3,4−ジクロロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−2−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
6−フルオロ−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−3−カルボン酸、
3−フルオロ−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−クロロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3,4−ジクロロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2−フルオロ−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[(シクロプロピル)[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]メチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[(シクロプロピル)[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]メチル]−3−フルオロビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[(シクロプロピル)[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]メチル]−2−フルオロビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[(シクロプロピル)[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]メチル]−2−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3,4−ジクロロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−2−フルオロビフェニル−4−カルボン酸、
3−クロロ−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−ニトロビフェニル−4−カルボン酸、
3−アミノ−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
3−(アセチルアミノ)−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
3−クロロ−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2,3−ジヒドロ−5−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェニル]ベンゾフラン−7−カルボン酸、
2,6−ジメチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−2,6−ジメチルビフェニル−4−カルボン酸、
3−(ジメチルアミノ)−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
2,3−ジヒドロ−5−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェニル]ベンゾフラン−7−カルボン酸、
3−ベンジル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−2−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−2−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
4−メチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−3−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−4−メチルビフェニル−3−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3,5−ジクロロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(5−クロロ−2−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(5−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3,5−ジトリフルオロメチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−メチル−3,5−ジメトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−t−ブチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−t−ブチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−t−ブチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−モルホリノビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−トリフルオロメチル−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−4−カルボン酸、および
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−カルボキシルビフェニル−4−カルボン酸
からなる群より選ばれる、上記[7]記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【0073】
[11]下記式(1”)で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体:
【0074】
【化18】
【0075】
R1’は、水酸基またはC1-6アルコキシ基を示し、
R2’は、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、C1-7アシルアミノ基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基、ヒドロキシ−C1-6アルキル基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基またはニトロ基を示し、
R4’は、C1-6アルキル基またはC3-6シクロアルキル基を示し、
R6’は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基またはハロC1-6アルキル基を示すか、あるいはR7’が隣接する場合にはR6’とR7’が一緒になって−CH=CH−CH=CH−を形成する、
R7’は、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基またはハロC1-6アルキル基を示す。
【0076】
[12]下記式(1’”)で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体:
【0077】
【化19】
【0078】
R2”は、C1-6アルキル基を示し、
R4”は、メチル基またはシクロプロピル基を示し、
R6”は、ハロゲン原子またはC1-6アルキル基を示し、
R7”は、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基またはハロC1-6アルキル基を示す。
【0079】
[13]2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−エチル−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−5−カルボン酸、
2’−[(シクロプロピル)[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]メチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[(シクロプロピル)[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]メチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
3−メチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3,4−ジメチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−エチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
3−エチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−イソプロピルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−プロピルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−イソブチルビフェニル−4−カルボン酸、
3−エチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−イソプロピルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−(1−メチルプロピル)ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−クロロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3,4−ジクロロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3,5−ジクロロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−t−ブチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−t−ブチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−t−ブチルビフェニル−4−カルボン酸、および
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−トリフルオロメチル−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
からなる群より選ばれる、上記[11]又は[12]記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【0080】
[14]2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、および
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
からなる群より選ばれる、上記[13]記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【0081】
[15]2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【0082】
[16]2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【0083】
[17]2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【0084】
[18]2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【0085】
[19]薬学的に許容される担体と、有効成分として上記[1]乃至[18]のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体を含んでなる医薬組成物。
【0086】
[20]有効成分が上記[3]乃至[6]のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、上記[19]記載の医薬組成物。
【0087】
[21]有効成分が上記[7]乃至[10]のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、上記[19]記載の医薬組成物。
【0088】
[22]有効成分が上記[11]乃至[18]のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、上記[19]記載の医薬組成物。
【0089】
[23]薬学的に許容される担体と、有効成分として上記[1]乃至[18]のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体を含んでなる骨粗鬆症治療薬。
【0090】
[24]有効成分が上記[3]乃至[6]のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、上記[23]記載の骨粗鬆症治療薬。
【0091】
[25]有効成分が上記[7]乃至[10]のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、上記[23]記載の骨粗鬆症治療薬。
【0092】
[26]有効成分が上記[11]乃至[18]のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、上記[23]記載の骨粗鬆症治療薬。
【0093】
[27]他の骨粗鬆症治療薬との併用のための上記[23]乃至[26]のいずれかに記載の骨粗鬆症治療薬。
【0094】
[28]他の骨粗鬆症治療薬がカルシウム剤、ビタミンD製剤、ビタミンK製剤、女性ホルモン製剤、エストロゲンアンタゴニスト製剤、蛋白同化ステロイド製剤、副甲状腺ホルモン製剤、カルシトニン製剤、ビスホスホネート製剤およびイプリフラボン製剤からなる群より選ばれる、上記[27]記載の骨粗鬆症治療薬。
【0095】
[29]薬学的に許容される担体と、有効成分として上記[1]乃至[18]のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体を含んでなるカルシウム受容体拮抗薬。
【0096】
[30]有効成分が上記[3]乃至[6]のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、上記[29]記載のカルシウム受容体拮抗薬。
【0097】
[31]有効成分が上記[7]乃至[10]のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、上記[29]記載のカルシウム受容体拮抗薬。
【0098】
[32]有効成分が上記[11]乃至[18]のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、上記[29]記載のカルシウム受容体拮抗薬。
【0099】
[33]カルシウム受容体拮抗作用のIC50値が、代謝酵素P450の阻害作用のIC50値の10倍以上であるカルシウム受容体拮抗薬。
【0100】
[34]カルシウム受容体拮抗作用のIC50値が、代謝酵素P450の阻害作用のIC50値の100倍以上である上記[33]記載のカルシウム受容体拮抗薬。
【0101】
[35]代謝酵素P450がCYP2D6である上記[33]記載のカルシウム受容体拮抗薬。
【0102】
[36]代謝酵素P450がCYP2D6である上記[34]記載のカルシウム受容体拮抗薬。
【0103】
[37]カルシウム受容体拮抗作用のIC50値が0.1μM以下であり、かつ代謝酵素CYP2D6の阻害作用のIC50値が1μM以上であるカルシウム受容体拮抗薬。
【0104】
[38]カルシウム受容体拮抗作用のIC50値が0.1μM以下であり、かつ代謝酵素CYP2D6の阻害作用のIC50値が10μM以上である、上記[37]記載のカルシウム受容体拮抗薬。
【0105】
[39]カルシウム受容体拮抗薬が上記[29]乃至[32]のいずれかに記載のカルシウム受容体拮抗薬である、上記[33]乃至[36]のいずれかに記載のカルシウム受容体拮抗薬。
【0106】
[40]薬学的に許容される担体と、有効成分として上記[1]乃至[18]のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体を含んでなるPTH分泌促進剤。
【0107】
[41]有効成分が上記 [3]乃至[6]のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、上記[40]記載のPTH分泌促進剤。
【0108】
[42]有効成分が上記[7]乃至[10]のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、上記[40]記載のPTH分泌促進剤。
【0109】
[43]有効成分が上記[11]乃至[18]のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、上記[40]記載のPTH分泌促進剤。
【発明を実施するための最良の形態】
【0110】
本明細書において使用する用語の定義は次の通りである。
【0111】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であり、特に好ましくは塩素原子である。
【0112】
「C1-6アルキル基」とは、炭素数1乃至6個、好ましくは1乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を表し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、tert−ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基及びtert−ブチル基から選ばれるC1-4アルキル基である。
【0113】
「ハロC1-6アルキル基」とは、前記「C1-6アルキル基」に1又はそれ以上のハロゲン原子が置換したハロアルキル基を表し、その置換位置は化学的に許容されるならば、特に限定されるものではない。「ハロC1-6アルキル基」としては、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、ヨードメチル基、ジヨードメチル基、トリヨードメチル基、2−フルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2−クロロエチル基、2,2−ジクロロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、2−ブロモエチル基、2,2−ジブロモエチル基、2,2,2−トリブロモエチル基、3−クロロプロピル基又は4−クロロブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基又は2,2,2−トリクロロエチル基のハロC1-2アルキル基であり、特に好ましくはトリフルオロメチル基である。
【0114】
「ヒドロキシ−C1-6アルキル基」とは、前記「C1-6アルキル基」に水酸基が置換したヒドロキシアルキル基を表し、その置換位置は化学的に許容されるならば、特に限定されるものではない。「ヒドロキシ−C1-6アルキル基」としては、例えばヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシプロピル基、3−ヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシ−1−メチルエチル基、1−ヒドロキシブチル基、2−ヒドロキシブチル基、3−ヒドロキシブチル基、4−ヒドロキシブチル基、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル基、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル基、5−ヒドロキシペンチル基又は6−ヒドロキシヘキシル基等が挙げられ、好ましくはヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基及び4−ヒドロキシブチル基から選ばれるヒドロキシ−C1-4アルキル基である。
【0115】
「C1-6アルコキシ基」とは、炭素数1乃至6個、好ましくは1乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を表し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、tert−ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基又はtert−ブトキシ基から選ばれるC1-4アルコキシ基である。
【0116】
「ハロC1-6アルコキシ基」とは、前記「C1-6アルコキシ基」に1又はそれ以上のハロゲン原子が置換したハロアルコキシ基を表し、その置換位置は化学的に許容されるならば、特に限定されるものではない。「ハロC1-6アルコキシ基」としては、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、ジヨードメトキシ基、トリヨードメトキシ基、2−フルオロエトキシ基、2,2−ジフルオロエトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基、2−クロロエトキシ基、2,2−ジクロロエトキシ基、2,2,2−トリクロロエトキシ基、2−ブロモエトキシ基、2,2−ジブロモエトキシ基、2,2,2−トリブロモエトキシ基、3−クロロプロポキシ基又は4−クロロブトキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメトキシ基又は2,2,2−トリクロロエトキシ基のハロC1-2アルコキシ基であり、特に好ましくはトリフルオロメトキシ基である。
【0117】
「C1-6アルコキシ−C1-6アルキル基」とは、前記「C1-6アルキル基」に前記「C1-6アルコキシ基」が置換したアルコキシアルキル基を表し、その置換位置は化学的に許容されるならば、特に限定されるものではない。「C1-6アルコキシ−C1-6アルキル基」としては、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、ペンチルオキシメチル基、ヘキシルオキシメチル基、1−メトキシエチル基、1−エトキシエチル基、2−メトキシエチル基、2−エトキシエチル基、1−メトキシプロピル基、1−エトキシプロピル基、2−メトキシプロピル基、2−エトキシプロピル基、3−メトキシプロピル基、3−エトキシプロピル基、2−メトキシ−1−メチルエチル基、1−メトキシブチル基、1−エトキシブチル基、2−メトキシブチル基、2−エトキシブチル基、3−メトキシブチル基、3−エトキシブチル基、4−メトキシブチル基、4−エトキシブチル基、3−メトキシ−2−メチルプロピル基、2−メトキシ−1,1−ジメチルエチル基、2−エトキシ−1,1−ジメチルエチル基、5−メトキシペンチル基又は6−メトキシヘキシル基等が挙げられ、好ましくはメトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、2−メトキシエチル基、3−メトキシプロピル基及び4−メトキシブチル基から選ばれるC1-4アルコキシ−C1-4アルキル基である。
【0118】
「C1-6アルコキシ−カルボニル基」とは、C1-6アルコキシ部が前記「C1-6アルコキシ基」で示したアルコキシ−カルボニル基を表し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基又はヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基又はtert−ブトキシカルボニル基から選ばれるC1-4アルコキシ−カルボニル基である。
【0119】
「C1-6アルキルアミノ基」とは、前記「C1-6アルキル基」がアミノ基に置換したアルキルアミノ基を表し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、tert−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、tert−ペンチルアミノ基又はヘキシルアミノ基等が挙げられ、好ましくはメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基及びtert−ブチルアミノ基から選ばれるC1-4アルキルアミノ基である。
【0120】
「ジ(C1-6アルキル)アミノ基」とは、アミノ基に前記「C1-6アルキル基」が2置換したジアルキルアミノ基を表し、アルキル基の種類は異なってもよい。例えばジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ−tert−ブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ−tert−ペンチルアミノ基又はジヘキシルアミノ基等が挙げられ、好ましくはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基又はジ−tert−ブチルアミノ基から選ばれるジC1-4アルキルアミノ基である。
【0121】
「ジ(C1-6アルキル)アミノカルボニル基」とは、アミノカルボニル基に前記「C1-6アルキル基」が2置換したジアルキルアミノカルボニル基を表し、アルキル基の種類は異なってもよい。例えばジメチルアミノカルボニル基、エチルメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、メチルプロピルアミノカルボニル基、エチルプロピルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、ジイソプロピルアミノカルボニル基、ジブチルアミノカルボニル基、ジイソブチルアミノカルボニル基、ジ−tert−ブチルアミノカルボニル基、ジペンチルアミノカルボニル基、ジイソペンチルアミノカルボニル基、ジ−tert−ペンチルアミノカルボニル基又はジヘキシルアミノカルボニル基等が挙げられ、好ましくはジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、ジイソプロピルアミノカルボニル基、ジブチルアミノカルボニル基、ジイソブチルアミノカルボニル基又はジ−tert−ブチルアミノカルボニル基から選ばれるジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル基である。
【0122】
「C1-7アシル基」とは、炭素数1乃至7個のアルカノイル基、アルケノイル基又はアロイル基を表し、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、エテノイル基、プロペノイル基、ブテノイル基又はベンゾイル基等が挙げられる。好ましくはホルミル基、アセチル基、ピバロイル基又はベンゾイル基である。当該アシル基はカルボキシル基で置換されていてもよく、例えばカルボキシアセチル基、3−カルボキシプロピオニル基、4−カルボキシブチリル基等が挙げられる。
【0123】
「C1-7アシルアミノ基」とは、アシル部の炭素数が好ましくは1〜7、より好ましくは2〜5であり、鎖状(直鎖および分岐鎖)または環状であるアシルアミノ基である。アシル部としては、例えば、前記「C1-7アシル基」で例示したものが挙げられる。アシルアミノ基の例示としては、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基若しくはピバロイルアミノ基等のアルカノイルアミノ基;ベンゾイルアミノ基等のアロイルアミノ基である。好ましくはホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、ピバロイルアミノ基又はベンゾイルアミノ基である。
【0124】
「C3-6シクロアルキル基」とは、炭素数3乃至6個の環状アルキル基を表し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はシクロへプチル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基又はシクロペンチル基等のC3-5シクロアルキル基であり、より好ましくはシクロプロピル基又はシクロブチル基であり、特に好ましくはシクロプロピル基である。
【0125】
「C2-6アルケニル基」とは、炭素数2乃至6個のアルケニル基を表し、例えばビニル基、1−プロペニル基、2−メチル−1−プロペニル基、アリル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、3−ブテニル基、1−ペンテニル基、2−ペンテニル基、3−ペンテニル基、4−ペンテニル基又は5−ヘキセニル基等が挙げられ、好ましくはビニル基、2−メチル−1−プロペニル基又はアリル基等のC2-4アルケニル基である。
【0126】
「C1-4アルキレン基」とは、炭素数1乃至4個、好ましくは1乃至3の、直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基を表し、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、
【0127】
【化20】
等が挙げられる。好ましくはメチレン基、エチレン基又はプロピレン基である。
【0128】
また、RAに含まれる「C1-4アルキレン基」としては、
【0129】
【化21】
が好ましく、特に
【0130】
【化22】
が好ましい。
【0131】
「C2-4アルケニレン基」とは、炭素数2乃至4個、好ましくは2乃至3個のアルケニレン基を表し、例えばビニレン基、1−プロペニレン基、2−プロペニレン基、1−ブテニレン基、2−ブテニレン基、3−ブテニレン基等が挙げられる。好ましくはビニレン基、1−プロペニレン、2−プロペニレン基である。
【0132】
「C1-7アシルアミノ−C1-6アルキル基」とは、前記「C1-7アシルアミノ基」が前記「C1-6アルキル基」に置換した基であり、例えば、ホルミルアミノメチル基、アセチルアミノメチル基、プロピオニルアミノメチル基、ブチリルアミノメチル基、ピバロイルアミノメチル基、ホルミルアミノエチル基、アセチルアミノエチル基、プロピオニルアミノエチル基、ブチリルアミノエチル基、ピバロイルアミノエチル基、ホルミルアミノプロピル基、アセチルアミノプロピル基、プロピオニルアミノプロピル基、ブチリルアミノプロピル基、ピバロイルアミノプロピル基、ホルミルアミノブチル基、アセチルアミノブチル基、プロピオニルアミノブチル基、ブチリルアミノブチル基、ピバロイルアミノブチル基、ホルミルアミノペンチル基、アセチルアミノペンチル基、プロピオニルアミノペンチル基、ブチリルアミノペンチル基、ピバロイルアミノペンチル基、ホルミルアミノヘキシル基、アセチルアミノヘキシル基、プロピオニルアミノヘキシル基、ブチリルアミノヘキシル基、ピバロイルアミノヘキシル基等のアルカノイルアミノ−C1-6アルキル基;ベンゾイルアミノメチル基、ベンゾイルアミノエチル基、ベンゾイルアミノプロピル基、ベンゾイルアミノブチル基、ベンゾイルアミノペンチル基、ベンゾイルアミノヘキシル基等のアロイルアミノ−C1-6アルキル基が挙げられ、中でもアセチルアミノメチル基又はアセチルアミノエチル基が好ましい。
【0133】
「アラルキル基」とは、「アリール基」が前記「C1-6アルキル基」に置換した基であり、ここでいう「アリール基」としては好ましい炭素数が6乃至14であるアリール基が挙げられ、例えばフェニル基、ナフチル基、アントラニル基又はビフェニル基等が挙げられる。「アラルキル基」との例示としては、ベンジル基、フェネチル基、フェニルブチル基、フェニルプロピル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、ナフチルメチル基、アントラニルメチル基又はビフェニルメチル基などが挙げられ、中でもベンジル基が好ましい。
【0134】
本発明化合物の「塩」としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は硝酸塩等の無機酸付加塩;酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩又はアスコルビン酸塩等の有機酸付加塩;アスパラギン酸塩又はグルタミン酸塩等のアミノ酸付加塩;ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又は亜鉛等との無機塩基塩;メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、グアニジン、メグルミン又は2−アミノエタノール等との有機塩基塩;アスパラギン、グルタミン、アルギニン、ヒスチジン又はリジン等のアミノ酸との塩基塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましい塩は塩酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩であり、特に塩酸塩又はナトリウム塩が好ましい。
【0135】
本発明化合物は、溶媒和物を含むものであり、ここで化合物の「溶媒和物」とは、結晶やアモルファス等の固体状態又は溶液中において、本発明化合物が水、アルコール等の溶媒分子とファンデルワールス力や、静電的相互作用、水素結合、電荷移動結合、配位結合等の比較的弱い結合で結合したものを意味する。また、場合によっては、含水物や含アルコール物等の固体状態中に溶媒が取り込まれているものであってもよい。好ましい溶媒和物は水和物である。
【0136】
化合物の「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、加水分解や加溶媒分解によって、又は生理的条件下で分解することによって医薬的に活性を示す本発明化合物の誘導体である。本発明に係る一般式(1)におけるRAで表される置換基、及びRBで表される置換基は、プロドラッグを指向した置換基であり、−CORA及び/又は−ORBは生体内で−CO2H及び/又は−OHに変換される置換基である。
【0137】
尚、本発明における「環V」とは、式(1)中の、
【0138】
【化23】
【0139】
(式中、X1は前記と同義である。)で表される環のことであり、「環W」とは、式(1)中の、
【0140】
【化24】
【0141】
(式中、X2は前記と同義である。)で表される環のことである。
【0142】
「カルシウム受容体拮抗作用のIC50値」は、本明細書の試験例1に記載されている方法により測定された値である。
【0143】
「代謝酵素P450」は動物に存在するシトクロムP450を指すが、ヒト肝臓での薬物代謝における寄与の高い分子種として、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4が挙げられる。
【0144】
「代謝酵素CYP2D6の阻害作用のIC50値」は、本明細書の試験例4に記載されている方法により測定された値である。
【0145】
「カルシウム受容体拮抗作用のIC50値が、代謝酵素CYP2D6の阻害作用のIC50値の10倍以上」、「カルシウム受容体拮抗作用のIC50値が、代謝酵素CYP2D6の阻害作用のIC50値の100倍以上」とは、上記「カルシウム受容体拮抗作用のIC50値」及び「代謝酵素CYP2D6の阻害作用のIC50値」を比較して算出した倍率である。
【0146】
「カルシウム受容体拮抗作用のIC50値が0.1μM以下」とは、上記「カルシウム受容体拮抗作用のIC50値」が0.1μM以下であることである。
【0147】
「代謝酵素CYP2D6の阻害作用のIC50値が10μM以上」、「代謝酵素CYP2D6の阻害作用のIC50値が1μM以上」とは、上記「代謝酵素CYP2D6の阻害作用のIC50値」がそれぞれ10μM以上、1μM以上であることである。
【0148】
本発明に係る一般式(1)で表される化合物は、種々の異性体、例えば光学異性体、立体異性体、幾何異性体、互変異性体等が存在し得る。本発明の範囲にはこれら全ての異性体及びそれらの混合物が包含される。
【0149】
本発明に係る一般式(1)で示される化合物において、
R1は、好ましくは水酸基、C1-4アルコキシ基であり、より好ましくは水酸基、メトキシ基、エトキシ基であり、特に好ましくは水酸基である。
R2及びR3は、好ましくは水素原子、水酸基、ハロゲン原子(特に好ましくは塩素原子、フッ素原子)、アミノ基、C1-7アシルアミノ基(特に好ましくはC1-4アルキルカルボニルアミノ基)、ハロC1-6アルキル基(特に好ましくはトリフルオロメチル基)、カルボキシル基、C1-6アルコキシ基(特に好ましくはC1-4アルコキシ基)、ハロC1-6アルコキシ基、ヒドロキシ−C1-6アルキル基(特に好ましくはヒドロキシ−C1-4アルキル基)、C1-7アシルアミノ−C1-6アルキル基(特に好ましくはC1-4アルキルカルボニルアミノ−C1-4アルキル基)、C1-6アルキル基(特に好ましくはC1-4アルキル基)、C2-4アルケニル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基(特に好ましくはジ(C1-4アルキル)アミノ基)またはフェニル基であるか、あるいは
R2とR3が一緒になってエチレンオキシ基を形成する。R2として、より好ましくは水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、C1-7アシルアミノ基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基、ヒドロキシ−C1-6アルキル基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基またはニトロ基であり、さらに好ましくはC1-6アルキル基であり、特に好ましくはC1-4アルキル基である。
R3として好ましくは水素原子である。
X1は、好ましくは−C=C−又は−C=N−であり、特に好ましくは−C=C−であり、
X2は、好ましくは−C=C−であり、
Zは、好ましくは−S−、−SO−、−SO2−、−(CH2)m1−O−、−O−(CH2)m1−、−(CH2)m2−NH−、−NH−(CH2)m2−、−(CH2)m 3−N(CH3)−、−N(CH3)−(CH2)m 3−、C1-4アルキレンまたはC2-4アルケニレンであり、
m1、m2及びm3は、それぞれ、好ましくは0又は1であり、
Zにおけるアルキレンは、好ましくはメチレンまたはエチレンであり、
R4は、好ましくはC1-6アルキル基またはシクロプロピル基であり、特に好ましくはメチル基等のC1-4アルキル基であり、
R5は、好ましくは水素原子であり、
pは、好ましくは1であり、
Yは、好ましくは炭素原子であり、
R6、R7及びR8は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子(特に好ましくは塩素原子、フッ素原子)、C1-4アルキル基またはC1-4アルコキシ基であるか、あるいは隣接するR6とR7が一緒になって−CH=CH−CH=CH−を形成する。また、R6とR7がハロゲン原子及びC1-4アルキル基から選ばれる群よりなる基であり、且つR8が水素原子である場合が特に好ましい。
【0150】
R6及びR7は、
【0151】
【化25】
【0152】
又は
【0153】
【化26】
【0154】
の置換位置が好ましい。
【0155】
本発明に係る一般式(1)で示される化合物において、nが1の場合、例えば、
R1が、水酸基またはC1-6アルコキシ基であり、
R2及びR3が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、C1-7アシルアミノ基、トリフルオロメチル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基、ヒドロキシ−C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、フェニル基、ベンジル基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基またはニトロ基であるか、あるいはR2とR3が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
X1が、−C=C−または−C=N−であり、
X2が、−C=C−であり、
Zが、−S−、−SO−、−SO2−、−(CH2)m1−O−、−O−(CH2)m1−、−(CH2)m2−NH−、−NH−(CH2)m2−、−(CH2)m3−N(CH3)−、−N(CH3)−(CH2)m3−、C1-4アルキレン基またはC2-4アルケニレン基であり、
ここで、m1、m2およびm3が、それぞれ0乃至2の整数であり、
R4が、C1-6アルキル基またはC3-6シクロアルキル基であり、
R5が、水素原子であり、
pが、1であり、
Yが、炭素原子または窒素原子であり、かつ
R6、R7及びR8が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基またはC1-6アルコキシ基であるか、あるいは隣接するR6とR7が一緒になって−CH=CH−CH=CH−を形成する態様が好ましく、中でも
R1が、水酸基またはC1-4アルコキシ基、特に水酸基、メトキシ基またはエトキシ基であり、
R2及びR3が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子(特に塩素原子、フッ素原子)、アミノ基、C1-7アシルアミノ基(特にC1-4アルキルカルボニルアミノ基)、トリフルオロメチル基、C1-4アルコキシ基(特にメトキシ基)、ヒドロキシ−C1-4アルキル基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C1-4アルコキシ−カルボニル基またはフェニル基であるか、あるいはR2及びR3が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
X1及びX2が、−C=C−であり、
Zが−S−、−SO−、−SO2−、−(CH2)m1−O−、−O−(CH2)m1−、−(CH2)m2−NH−、−NH−(CH2)m2−、−(CH2)m3−N(CH3)−、−N(CH3)−(CH2)m3−、C1-4アルキレン基(特にメチレンまたはエチレン)またはC2-4アルケニレン基であり、
ここで、m1、m2およびm3が、0又は1であり
R4が、C1-6アルキル基またはシクロプロピル基、特にC1-4アルキル基(メチル基等)であり、
R5が水素原子であり、
pが1であり、
Yが、炭素原子であり、かつ
R6、R7及びR8が、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子(好ましくは塩素原子、フッ素原子)、C1-4アルキル基またはC1-4アルコキシ基であるか、あるいは隣接するR6とR7が一緒になって、−CH=CH−CH=CH−を形成する態様が好ましい。
【0156】
また、本発明に係る一般式(1)で示される化合物において、nが1の場合、例えば、
R1が、水酸基またはC1-6アルコキシ基(好ましくはメトキシ基)であり、
R2及びR3が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子、塩素原子)、C1-6アルコキシ基(好ましくはメトキシ基)またはC1-6アルキル基(好ましくはメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基)であり、
X1が、−C=C−であり、
X2が、−C=C−であり、
Zが、−S−、−SO−、−SO2−、−(CH2)m1−O−、−O−(CH2)m1−、−CH2−NH−、−NH−CH2−、−N(CH3)−、メチレンまたはビニレンであり、
ここで、m1が、0または1であり、
R4が、メチル基またはシクロプロピル基であり、
R5が水素原子であり、
pが1であり、
Yが、炭素原子または窒素原子であり、かつ
R6、R7及びR8が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子、塩素原子)またはC1-6アルキル基(好ましくはメチル基)であるか、あるいは隣接するR6とR7が一緒になって−CH=CH−CH=CH−を形成する態様がより好ましく、中でも、
R1が、水酸基、C1-4アルコキシ基、特に水素原子、メトキシ基またはエトキシ基であり、
R2及びR3が、同一または異なって、それぞれ水素原子またはC1-4アルキル基(特にメチル基)であり、
X1が、−C=C−であり、
X2が、−C=C−であり、
Zが、−S−、−SO−、−SO2−、−(CH2)m1−O−、−O−(CH2)m1−、−CH2−NH−、−NH−CH2−、−N(CH3)−、メチレンまたはビニレンであり、
ここで、m1が、0または1であり、
R4が、メチル基またはシクロプロピル基であり、
R5が水素原子であり、
pが1であり、
Yが、炭素原子であり、かつ
R6、R7及びR8が、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子(特に塩素原子、フッ素原子)、C1-4アルキル基(特にメチル基)であるか、あるいは隣接するR6とR7が一緒になって−CH=CH−CH=CH−を形成する態様が好ましい。
【0157】
本発明に係る一般式(1)で示される化合物において、nが0の場合、例えば、
R1が、水酸基またはC1-6アルコキシ基であり、
R2及びR3が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、C1-7アシルアミノ基、トリフルオロメチル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基、ヒドロキシ−C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、フェニル基、ベンジル基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基またはニトロ基であるか、あるいはR2とR3が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
X1が、−C=C−または−C=N−であり、
X2が、−C=C−であり、
R4が、C1-6アルキル基またはC3-6シクロアルキル基であり、
R5が水素原子であり、
pが1であり、
Yが、炭素原子または窒素原子であり、かつ、
R6、R7及びR8が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基またはC1-6アルコキシ基であるか、あるいは隣接するR6とR7が一緒になって−CH=CH−CH=CH−を形成する態様が好ましく、中でも
R1が、水酸基またはC1-4アルコキシ基、特に水酸基、メトキシ基またはエトキシ基であり、
R2及びR3が、同一または異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子(特に塩素原子、フッ素原子)、アミノ基、C1-7アシルアミノ基(特にC1-4アルキルカルボニルアミノ基)、トリフルオロメチル基、C1-4アルコキシ基(特にメトキシ基)、ヒドロキシ−C1-4アルキル基、C1-4アルキル基、フェニル基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基、C2-4アルケニル基またはC1-4アルコキシ−カルボニル基であるか、あるいはR2とR3が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
X1が、−C=C−または−C=N−であり、
X2が、−C=C−であり、
R4が、C1-6アルキル基またはシクロプロピル基、特にC1-4アルキル基(メチル基等)であり、
R5が水素原子であり、
pが1であり、
Yが、炭素原子であり、
R6、R7及びR8が、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子(特に塩素原子、フッ素原子)、C1-4アルキル基またはC1-4アルコキシ基であるか、あるいは隣接するR6とR7が一緒になって−CH=CH−CH=CH−を形成する態様が好ましい。
【0158】
また、本発明に係る一般式(1)で示される化合物において、nが0の場合、例えば、
R1が、水酸基またはC1-6アルコキシ基(好ましくはメトキシ基)であり、
R2及びR3が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子、塩素原子)、アミノ基、C1-7アシルアミノ基(好ましくはアセチルアミノ基)、トリフルオロメチル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基(好ましくはメトキシカルボニル基)、C1-6アルコキシ基(好ましくはメトキシ基)、C1-6アルキル基(好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基)、ヒドロキシ−C1-6アルキル基(好ましくはヒドロキシメチル基)、C2-6アルケニル基(好ましくは2−メチル−1−プロペニル基)、フェニル基、ベンジル基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基(好ましくはジメチルアミノ基)またはニトロ基であるか、あるいはR2とR3が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
X1が、−C=C−または−C=N−であり、
X2が、−C=C−であり、
R4が、メチル基またはシクロプロピル基であり、
R5が水素原子であり、
pが1であり、
Yが、炭素原子であり、かつ、
R6、R7及びR8が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子、塩素原子)、C1-6アルキル基(好ましくはメチル基、エチル基)またはC1-6アルコキシ基(好ましくはメトキシ基)であるか、あるいは隣接するR6とR7が一緒になって−CH=CH−CH=CH−を形成する態様がより好ましく、中でも
R1が、水酸基またはC1-4アルコキシ基(特にメトキシ基、エトキシ基)であり、
R2及びR3が、同一または異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子(特に塩素原子、フッ素原子)、アミノ基、C1-7アシルアミノ基(特にC1-4アルキルカルボニルアミノ基(例えばアセチルアミノ基))、トリフルオロメチル基、C1-4アルコキシ基(特にメトキシ基)、ヒドロキシ−C1-4アルキル基(特にヒドロキシメチル基)、C1-4アルキル基(特にメチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、イソブチル基)、C2-4アルケニル基(特に2−メチル−1−プロペニル基)、C1-4アルコキシ−カルボニル基(特にアセチルカルボニル基)、ベンジル基またはフェニル基であるか、あるいはR2とR3が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
X1が、−C=C−または−C=N−であり、
X2が、−C=C−であり、
R4が、メチル基またはシクロプロピル基であり、
R5が水素原子であり、
pが1であり、
Yが、炭素原子であり、
R6、R7及びR8が、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子(特に塩素原子、フッ素原子)、C1-4アルキル基(特にメチル基)またはC1-4アルコキシ基(特にメトキシ基)であるか、隣接するR6とR7が一緒になって−CH=CH−CH=CH−を形成する態様が好ましい。
【0159】
本発明に係る一般式(1)の化合物は、下記式(1’)
【0160】
【化27】
【0161】
(式中、各記号は式(1)における各記号と同義である)
で表される立体配置を有するのが好ましい。
【0162】
n=0である場合の好適な具体例を以下に示す。尚、化合物名の前に付した数字は実施例番号に対応する。
1−1
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
1−2
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
1−3
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
1−4
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
1−5
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(2,3−ジフルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
1−6
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
1−7
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
1−8
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−エチル−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
1−9
3−メチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−5−カルボン酸
1−10
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−3,5−ジカルボン酸メチル
【0163】
1−11
2’−[(シクロプロピル)[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]メチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
1−12、1−13
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
1−14
2’−[(シクロプロピル)[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]メチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
1−15、1−16
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
1−17
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−5−カルボン酸
1−18
2’−[(シクロプロピル)[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]メチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
1−19
2’−[(シクロプロピル)[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]メチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
1−20
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
【0164】
1−21
3−メチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3,4−ジメチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸
1−22
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
1−23
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
1−24
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−エチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
1−25
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
1−26
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸
1−27
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−2−メトキシビフェニル−4−カルボン酸
1−28
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸
1−29
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸
1−30
3−エチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸
【0165】
1−31
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3,4−ジクロロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸
1−32
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−イソプロピルビフェニル−4−カルボン酸
1−33
3−エチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸
1−34
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−イソプロピルビフェニル−4−カルボン酸
1−35
2−クロロ−6−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェニル]ピリジン−3−カルボン酸
1−36
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−プロピルビフェニル−4−カルボン酸
1−37
2,3−ジメチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸
1−38
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−プロピルビフェニル−4−カルボン酸
1−39
2−クロロ−6−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェニル]ピリジン−3−カルボン酸
1−40
3,5−ジメチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸
【0166】
1−41
2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−m−テルフェニル−4’−カルボン酸
1−42
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−2,3−ジメチルビフェニル−4−カルボン酸
1−43
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3,5−ジメチルビフェニル−4−カルボン酸
1−44
4−(ヒドロキシメチル)−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−3−カルボン酸
1−45
3−イソブチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸
1−46
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−イソブチルビフェニル−4−カルボン酸
1−47
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−4−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−3−カルボン酸
1−48
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−(2−メチル−1−プロペニル)ビフェニル−4−カルボン酸
1−49
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−ヒドロキシビフェニル−4−カルボン酸
1−50
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−ヒドロキシビフェニル−4−カルボン酸
【0167】
1−51
3−エチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸
1−52
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−イソプロピルビフェニル−4−カルボン酸
1−53
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−(1−メチルプロピル)ビフェニル−4−カルボン酸
1−54
2−メチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸
1−55
3−メチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸
1−56
4−フルオロ−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−3−カルボン酸
1−57
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3,4−ジクロロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−2−メチルビフェニル−4−カルボン酸
1−58
6−フルオロ−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−3−カルボン酸
1−59
3−フルオロ−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸
1−60
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−クロロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
【0168】
1−61
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3,4−ジクロロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
1−62
2−フルオロ−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸
1−63
2’−[(シクロプロピル)[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]メチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
1−64
2’−[(シクロプロピル)[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]メチル]−3−フルオロビフェニル−4−カルボン酸
1−65
2’−[(シクロプロピル)[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]メチル]−2−フルオロビフェニル−4−カルボン酸
1−66
2’−[(シクロプロピル)[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]メチル]−2−メチルビフェニル−4−カルボン酸
1−67
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3,4−ジクロロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−2−フルオロビフェニル−4−カルボン酸
1−68
3−クロロ−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸
1−69
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−ニトロビフェニル−4−カルボン酸
1−70
3−アミノ−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸
【0169】
1−71
3−(アセチルアミノ)−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸
1−72
3−クロロ−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸
1−73
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
1−74
2,3−ジヒドロ−5−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェニル]ベンゾフラン−7−カルボン酸
1−75
2,6−ジメチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸
1−76
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−2,6−ジメチルビフェニル−4−カルボン酸
1−77
3−(ジメチルアミノ)−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸
1−78
2,3−ジヒドロ−5−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェニル]ベンゾフラン−7−カルボン酸
1−79
3−ベンジル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸
1−80
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸
【0170】
1−81
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸
1−82
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸
1−83
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−2−メチルビフェニル−4−カルボン酸
1−84
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−2−メチルビフェニル−4−カルボン酸
1−85
4−メチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−3−カルボン酸
1−86
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−4−メチルビフェニル−3−カルボン酸
1−87
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3,5−ジクロロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
1−89
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
1−90
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(5−クロロ−2−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
【0171】
1−91
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
1−92
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
1−93
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(5−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
1−94
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3,5−ジトリフルオロメチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
1−95
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−メチル−3,5−ジメトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
1−96
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
1−97
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
1−98
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−t−ブチルビフェニル−4−カルボン酸
1−99
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−t−ブチルビフェニル−4−カルボン酸
1−100
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−t−ブチルビフェニル−4−カルボン酸
【0172】
1−101
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸
1−102
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−モルホリノビフェニル−4−カルボン酸
1−103
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−カルボン酸
1−104
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−トリフルオロメチル−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
1−106
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−4−カルボン酸
1−107
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−カルボキシルビフェニル−4−カルボン酸
【0173】
n=1である場合の好適な具体例を以下に示す。
2−1
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]安息香酸
2−2
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−3−メトキシ安息香酸
2−3
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]安息香酸メチル
2−4
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]安息香酸
2−5
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(キノリン−3−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]安息香酸
2−6
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]安息香酸
2−7
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]安息香酸
2−8
3−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]安息香酸
2−9
4−[2−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェニル]ビニル]安息香酸
2−10
3−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェニルチオ]安息香酸
【0174】
2−11
4−[2−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェニル]ビニル]安息香酸
2−12
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−3,5−ジメチル安息香酸
2−13
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−3,5−ジメチル安息香酸
2−14
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ベンジル]安息香酸
2−15
3−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ベンジル]安息香酸
2−16
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェニルチオ]安息香酸
2−17
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェニルスルフィニル]安息香酸
2−18
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェニルスルホニル]安息香酸
2−19
4−[[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェニルアミノ]メチル]安息香酸
2−20
2−[[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]メチル]安息香酸
【0175】
2−21
3−[[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]メチル]安息香酸
2−22
4−[[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]メチル]安息香酸
2−23
3−[[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]メチル]安息香酸
2−24
4−[[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]メチル]安息香酸
2−25
3−フルオロ−4−[[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]メチル]安息香酸
2−26
4−[[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]メチル]−3−メチル安息香酸
2−27
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−3,5−ジメトキシ安息香酸
2−28
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−3−ニトロ安息香酸
2−29
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−2−ニトロ安息香酸
2−30
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−3−クロロ安息香酸
【0176】
2−31
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−2−クロロ安息香酸
2−32
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−2−トリフルオロメチル安息香酸
2−33
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−3−トリフルオロメチル安息香酸
2−34
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−3−フルオロ安息香酸
2−35
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]安息香酸
2−36
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−5−メチル安息香酸
【0177】
本発明化合物を医薬品として用いる場合の形態としては、化合物それ自体(遊離体)、化合物の塩、化合物の溶媒和物又は化合物のプロドラッグ体があるが、好ましい形態は、遊離体、化合物の塩又は化合物の溶媒和物であり、特に好ましくは化合物の塩である。
【0178】
本発明化合物はプロドラッグの形態でも用いることができる。その場合、例えば一般式(1)で表される化合物のR1が水酸基である化合物を、R1がRA、即ち、C1-6アルキル−OC(=O)O−C1-4アルキレン−O−、C3-6シクロアルキル−OC(=O)O−C1-4アルキレン−O−またはOH−NH−に変換した化合物、及び/又はR5が水素原子である化合物をR5がRB、即ち、カルボキシル基で置換されてもよいC1-7アシル基に変換した化合物がプロドラッグとして用いられる。
【0179】
本発明化合物を有効成分として含有する骨粗鬆症治療薬は、他の骨粗鬆症治療薬と併用することができる。他の骨粗鬆症治療薬としては、例えば、カルシウム剤(乳酸カルシウム(Calcium Lactate)、グルコン酸カルシウム(Calcium Gluconate)、L−アスパラギン酸カルシウム(Calcium Aspartate)、塩化カルシウム(Calcium Chloride)、リン酸水素カルシウム(Calcium Hydrogen Phosphate)等が挙げられる。)、ビタミンD製剤(アルファカルシドール(Alfacalcidol)、カルシトリオール(Calcitriol)、マキサカルシトール(Maxacalcitol)、ファレカルシトリオール(Falecalcitriol)等が挙げられる。)、ビタミンK製剤(メナテトレノン(Menatetrenone)等が挙げられる。)、女性ホルモン製剤(エストラジオール(Estradiol)、エストリオール(Estriol)等が挙げられる。)、エストロゲンアンタゴニスト製剤(ラロキシフェン(Raloxifen)等が挙げられる。)、蛋白同化ステロイド製剤、副甲状腺ホルモン製剤(テリパラチド(Teriparatide)、PTH(1−84)等が挙げられる。)、カルシトニン製剤(エルカトニン(Elcatonin)、サケカルシトニン(Calcitonin salmon)等が挙げられる。)、ビスホスホネート製剤(アレンドロン酸ナトリウム水和物(Alendronate sodium hydrate)、リセドロン酸ナトリウム水和物(Sodium risedronate hydrate)、エチドロン酸二ナトリウム(Etidronate disodium)、パミドロン酸二ナトリウム(Pamidronate disodium)、インカドロン酸二ナトリウム(Incadronate didodium)等が挙げられる。)、イプリフラボン製剤(イプリフラボン(Ipriflavone))、その他骨粗鬆症治療剤、例えばラネル酸ストロンチウム(Strontium Ranelate)、WNT阻害剤、PPARγアゴニスト、オステオポンチン(Osteopontin)、スタチン製剤(Statin preparation)、RANK/RANKL阻害剤、Src阻害剤、Pyk2阻害剤、オステオプロテジェリン(Osteoprotegerin)などが挙げられる。本発明化合物および他の骨粗鬆症治療薬を含有する骨粗鬆症治療薬は、骨粗鬆症患者に有効量投与することができる。
【0180】
カルシウム受容体拮抗薬は、そのカルシウム受容体拮抗作用のIC50値が、代謝酵素P450、特にCYP2D6の阻害作用のIC50値の10倍以上であるのが好ましく、100倍以上であるのがより好ましい。
【0181】
また、カルシウム受容体拮抗薬は、そのカルシウム受容体拮抗作用のIC50値が0.1μM以下であり、かつ代謝酵素P450、特にCYP2D6の阻害作用のIC50値が1μM以上である場合が好ましく、カルシウム受容体拮抗作用のIC50値が0.1μM以下であり、かつ代謝酵素P450、特にCYP2D6の阻害作用のIC50値が10μM以上である場合がより好ましい。
【0182】
次に、本発明に係る一般式(1)で示される化合物の製造方法を具体的に説明する。しかしながら本発明はこれらの製造方法に限定されるものでないことは勿論である。本発明化合物を構築するに際し、構築順序は適宜行い易い部位から行えばよい。また、各工程において、反応性官能基がある場合は適宜保護、脱保護を行えばよく、反応の進行を促進するために、例示した試薬以外の試薬を適宜用いることができる。
【0183】
各工程で得られる化合物は全て常法で単離および精製することができるが、場合によっては、単離精製せず次の工程に進むことができる。
【0184】
以下に、nが0の場合と1の場合に分けて化合物(1)の製造方法を説明する。
<n=0の場合の製造方法>
【0185】
【化28】
【0186】
(式中、R1'はC1-6アルコキシ基を表し、Y1及びY2はそれぞれ同一または異なって、ハロゲン原子(前記と同義)又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表し、L1は脱離基、例えばハロゲン原子(前記と同義)又は3−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、p−ブロモベンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基若しくはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基を表し、その他の各記号はそれぞれ前記と同義である。)
【0187】
第1A工程
化合物(IA)を、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、水等あるいはこれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等の塩基存在下、0℃乃至室温で化合物(IIA)と反応させることにより、化合物(IIIA)が得られる。この場合、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等の硫酸水素アルキルアンモニウムを加えることができる。
【0188】
用いる試薬や脱離基の選択により、立体選択的な反応が行える。
【0189】
例えば、化合物(IA)を、N,N−ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムの存在下、(R)−グリシジルメシレートと反応させることにより、化合物(IIIA)が得られる。
【0190】
第2A工程
この工程は、化合物(IIIA)又は(IVA)から鈴木カップリングにより化合物(VA)を得る工程である。
【0191】
化合物(IVA)を、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン等あるいはこれらの混合溶媒中、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン塩化パラジウム(II)および酢酸カリウム等の塩基を用いて、ビスピナコレートジボロンと反応させて、化合物(IVA)のボロン酸エステルを得、これをトルエン、エタノール、ベンゼン、アセトン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、1,2−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、水等あるいはこれらの混合溶媒中、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム触媒と、炭酸ナトリウム、リン酸三カリウム(K3PO4)、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の塩基を用いて、化合物(IIIA)と反応させることにより、化合物(VA)が得られる。
【0192】
あるいは、第1A工程で得られる化合物(IIIA)を、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン等あるいはこれらの混合溶媒中、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム触媒、酢酸カリウムおよびビスピナコレートジボロンと反応させて化合物(IIIA)のボロン酸エステルを得、これを、トルエン、エタノール、ベンゼン、アセトン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、1,2−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、水等あるいはこれらの混合溶媒中、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム触媒及び炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム等の塩基を用いて、化合物(IVA)と反応させることにより、化合物(VA)が得られる。
【0193】
第3A工程
第2A工程で得られる化合物(VA)と化合物(VIA)を、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン等あるいはこれらの混合溶媒中、室温〜還流温度で反応させることにより、化合物(1−1)が得られる。この場合、過塩素酸リチウム等の過塩素酸アルカリを加えることが好ましい。
【0194】
化合物(1−1)を常法にて加水分解することにより、R1'(C1-6アルコキシ基)を水酸基に変換することができる。
【0195】
第3A工程で用いる化合物(VIA)は種々の方法により、調製することができる。以下、化合物(VIA)の調製方法について説明する。
化合物(VIA)の調製方法1
【0196】
【化29】
【0197】
(式中、X3は、水素原子またはハロゲン原子(前記と同義)を表し、Rは、アルキル基(好ましくはメチル基、エチル基)を表し、その他の各記号はそれぞれ前記と同義である。)
【0198】
第4A工程
化合物(XA)をテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中、化合物(XIA)と反応させると、化合物(VIIIA)が得られる。
【0199】
第5A工程
この工程は、化合物(VIIIA)からリッター反応により化合物(VIIA)を得る工程であり、第4A工程で得られる化合物(VIIIA)を化合物(IXA)及び酢酸中で、硫酸を加えて反応させると、化合物(VIIA)が得られる。
【0200】
第6A工程
第5A工程で得られる化合物(VIIA)において、X3がハロゲン原子である場合には、ハロアセチル基を除去する際に通常使用する条件で当該工程を行えばよく、例えば、水、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、酢酸等あるいはこれらの混合溶媒中、チオウレアを用いて加熱下で反応させることによって、化合物(VIA)が得られる。
また、X3が水素原子である化合物(VIIA)の場合には、アセチル基を除去する際に通常使用する条件で当該工程を行えばよく、例えば、水、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチレングリコール等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の塩基を用いて加熱下で反応させることによって、化合物(VIA)が得られる。
【0201】
化合物(VIA)の調製方法2
【0202】
【化30】
【0203】
(式中、X4はハロゲン原子(前記と同義)を表し、その他の各記号はそれぞれ前記と同義である。)
【0204】
第7A工程
化合物(XVA)をテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中、マグネシウムと反応させることにより、化合物(XIVA)が得られる。
【0205】
第8A工程
第7A工程で得られる化合物(XIVA)をテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中、必要に応じてヨウ化銅を触媒として用いて、化合物(XIIIA)と反応させると、化合物(XIIA)が得られる。
第8A工程で得られる化合物(XIIA)は第5A工程と同様な反応に付すことにより化合物(VIIA)が得られ、これを第6A工程と同様な反応に付すことにより化合物(VIA)が得られる。
【0206】
化合物(VIA)の調製方法3
【0207】
【化31】
【0208】
(式中、X5はハロゲン原子(前記と同義)を表し、RhO2C−はベンジルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等のアミノ基の保護基を表し、その他の各記号はそれぞれ前記と同義である。)
【0209】
第9A工程
化合物(ia)を、テトラヒドロフラン、n−ヘキサン等の溶媒中、n−ブチルリチウム等の塩基及びヘキサメチルホスホラミド存在下、化合物(iia)と反応させると、化合物(iiia)が得られる。
【0210】
第10A工程
この工程は第9A工程で得られる化合物(iiia)から、クルチウス転位により化合物(iva)を得る工程である。化合物(iiia)を水、アセトン、メチルエチルケトン等あるいはこれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下でクロロ炭酸エチル等のハロゲン化炭酸アルキルと反応させる。次いで、アジ化ナトリウムを反応させて得られた化合物を、加熱下で転位させ、次いで式:Rh−OH(式中、Rhはベンジル基、tert−ブチル基等を表す。)で表されるアルコールと反応させることにより、化合物(iva)が得られる。
【0211】
第11A工程
この工程は、第10A工程で得られる化合物(iva)の−CO2Rh(式中、−CO2Rhは前記と同義)を脱離する工程であり、アミノ基が−CO2Rhで保護されている化合物を脱保護する際に通常用いられる方法で行えばよい。例えば、−CO2Rhがベンジルオキシカルボニル基の場合、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等の溶媒中、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム炭素、ラネーニッケル等の触媒を用い、化合物(iva)を水素添加反応に付すことによって化合物(VIA)が得られる。また、例えば−CO2Rhがtert−ブトキシカルボニル基の場合、水、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、酢酸等あるいはこれらの混合溶媒中、塩化水素、硫酸、臭化水素等の酸を用いて反応させることによって、化合物(VIA)が得られる。
【0212】
化合物(VIA)の調製方法4(p=1)
【0213】
【化32】
【0214】
(式中、X6はハロゲン原子(前記と同義)を表し、その他の記号はそれぞれ前記と同義である。)
【0215】
第12A工程
化合物(iib)をテトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、テトラブチルアンモニウムフルオリド等のテトラアルキルアンモニウムハライド及びtert−ブチルジメチルクロロシラン等のトリアルキルハロゲン化シラン存在下で化合物(ib)と反応させると、化合物(iiib)が得られる。
【0216】
第13A工程
第12A工程で得られる化合物(iiib)を塩化チオニル、塩化オキザリル等のハロゲン化剤を用いてハロゲン化を行うと、化合物(ivb)が得られる。この反応では用いるハロゲン化剤それ自体を溶媒として用いてもよいし、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等の溶媒を用いてもよい。
【0217】
第14A工程
第13A工程で得られる化合物(ivb)をメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、酢酸エチル等の溶媒中、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム炭素等の触媒存在下で水素添加反応を行なうと、化合物(vb)が得られる。この反応では、若干圧力をかけることが好ましい。
【0218】
第15A工程
第14A工程で得られる化合物(vb)をメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、水等の溶媒中、ラネーニッケル、酸化白金、パラジウム炭素等の触媒を用いて水素添加反応を行うことによって、化合物(VIA)が得られる。この反応では、若干圧力をかけることが好ましい。また、化合物(VIA)は上記溶媒中、鉄、塩化スズ等による還元反応によっても得られる。
【0219】
化合物(VIA)の調製方法5
【0220】
【化33】
【0221】
(式中、Phはフェニル基を示し、その他の記号はそれぞれ前記と同義である。)
【0222】
第16A工程
化合物(ic)を、エタノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、アセトン、水、塩化メチレン、ジエチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド等あるいはこれらの混合溶媒中、室温〜還流温度で化合物(iic)と反応させることにより、化合物(iiic)が得られる。
【0223】
第17A工程
化合物(ivc)を、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等あるいはこれらは混合溶媒中、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウムなどの存在下、第16A工程で得られる化合物(iiic)と反応させることにより、化合物(vc)が得られる。
【0224】
第18A工程
第17A工程で得られる化合物(vc)を第15A工程と同様な反応に付すことにより、化合物(VIA)が得られる。
【0225】
<nが1の場合の製造方法>
Zが−O−である場合
【0226】
【化34】
【0227】
(式中、X7はハロゲン原子(前記と同義)を表し、その他の記号はそれぞれ前記と同義である。)
【0228】
第1B工程
N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどあるいはこれらの混合溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、化合物(IB)と化合物(IIB)を室温〜還流温度で反応させることにより、化合物(IIIB)が得られる。
【0229】
第2B工程
イソプロパノール、テトラヒドロフラン、トルエン、メタノールなどあるいはこれらの混合溶媒中、第1B工程で得られる化合物(IIIB)を、−10℃乃至室温で、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の還元剤により還元することによって、化合物(IVB)が得られる。また、化合物(IIIB)を、B−クロロジイソピノカンフェイルボラン、(S)−5,5−ジフェニル−2−メチル−3,4−プロパノ−1,3,2−オキサザボロリジン等の不斉還元剤を用いた還元反応や、ジクロロ[(S)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル][(S)−1,1’−ビス(p−メトキシフェニル)−2−イソプロピルエタン−1,2−ジアミン]ルテニウム(II)等のルテニウム錯体及びカリウム−tert−ブトキシドを用いた不斉水素化反応に付すことにより、立体選択的に反応が進行し、化合物(IVB)のR体が得られる。
【0230】
第3B工程
第2B工程で得られる化合物(IVB)と化合物(IIA)を、第1A工程と同様な反応に付すことにより、化合物(VB)が得られる。
【0231】
第4B工程
第3B工程で得られる化合物(VB)と化合物(VIA)を、第3A工程と同様な反応に付すことにより、化合物(1−2)が得られる。
化合物(1−2)を常法にて加水分解することにより、R1'(C1-6アルコキシ基)を水酸基に変換することができる。例えば、メタノール−テトラヒドロフラン−水の混合溶媒中、水酸化ナトリウムを用いて化合物(1−2)を加水分解する。
ZがC2-4アルケニレン基である場合
【0232】
【化35】
【0233】
(式中、Z1はC2-4アルケニレン基(ZにおけるC2-4アルケニレン基と同義)であり、X7はハロゲン原子(前記と同義)であり、その他の記号は前記と同義である。)
【0234】
第5B工程
アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、トルエン等あるいはこれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基及び、トリ(o−トリル)ホスフィン又はトリフェニルホスフィン存在下、ジアセトキシパラジウム、ジクロロパラジウム等のパラジウム触媒を用いて、化合物(VIB)と化合物(VIIB)を室温〜還流温度で反応させることにより、化合物(VIIIB)が得られる。
第5B工程で得られる化合物(VIIIB)を第4B工程と同様な工程に付すことにより、ZがC2-4アルケニレン基である化合物(1−9)が得られる。
【0235】
Zが−(CH2)m2−NH−である場合
【0236】
【化36】
【0237】
(式中、Pro1はアミノ保護基(例えば、トリフルオロアセチル基、tert−ブトキシカルボニル基など)を示し、Pro2は水酸基の保護基(例えば、アセチル基、ベンゾイル基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基など)を示し、X8はハロゲン原子(前記と同義)を示し、その他の記号は前記と同義である。)
【0238】
第6B工程
メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどあるいはこれらの混合溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなどを用いて、化合物(IXB)を反応させることにより、化合物(XB)が得られる。
【0239】
第7B工程
第6B工程で得られる化合物(XB)と化合物(IIA)を、第1A工程と同様な反応に付すことにより、化合物(XIB)が得られる。
【0240】
第8B工程
第7B工程で得られる化合物(XIB)と化合物(VIA)を、第3A工程と同様な反応に付すことにより、化合物(XIIB)が得られる。
【0241】
第9B工程
テトラヒドロフラン、エタノール、水、メタノール等あるいはこれらの混合溶媒中、鉄および塩化アンモニウムを用いて化合物(XIIB)を反応させることにより、化合物(XIIIB)が得られる。
【0242】
第10B工程
第9B工程で得られる化合物(XIIIB)のアミノ基を常法にて保護することにより、化合物(XIVB)が得られる。例えば、アミノ基をトリフルオロアセチル基で保護する場合、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル等あるいはこれらの混合溶媒中、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、トリフルオロ酢酸無水物(Trifluoroacetic anhydride)と反応させる。
【0243】
第11B工程
第10B工程で得られる化合物(XIVB)の水酸基を常法にて保護することにより、化合物(XVB)が得られる。例えば、水酸基をアセチル基で保護する場合、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル等あるいはこれらの混合溶媒中、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、無水酢酸と反応させる。
【0244】
第12B工程
N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、第11B工程で得られる化合物(XVB)と化合物(XVIB)を反応させることにより、化合物(XVIIB)が得られる。
【0245】
第13B工程
第12B工程で得られる化合物(XVIIB)を常法にて脱保護することにより、化合物(1−3)が得られる。例えば、アミノ基がトリフルオロアセチル基で保護され、水酸基がアセチル基で保護されている場合、テトラヒドロフラン−メタノール中、水酸化ナトリウム存在下で反応させる。
【0246】
Zが−CONH−である場合
【0247】
【化37】
【0248】
(式中、X9はハロゲン原子(前記と同義)を示し、その他の記号は前記と同義である。)
【0249】
第14B工程
第9B工程で得られる化合物(XIIIB)を、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、あるいはこれらの混合溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、化合物(XVIIIB)と反応させることにより、化合物(1−4)が得られる。
化合物(1−4)を常法にて加水分解することにより、R1'(C1-6アルコキシ基)を水酸基に変換することができる。例えば、メタノール−テトラヒドロフラン−水の混合溶媒中、水酸化ナトリウムを用いて化合物(1−4)を加水分解する。
【0250】
Zが−S−である場合
【0251】
【化38】
【0252】
(式中、各記号は前記と同義である。)
【0253】
第15B工程
化合物(IXXB)と化合物(IIB)を、第1B工程と同様な反応に付すことにより、化合物(XXB)が得られる。原料として、式
【0254】
【化39】
【0255】
(式中、各記号は前記と同義である。)
で表わされる化合物を用いる場合、予め−CO2H基を−COR1'基に変換して化合物(IXXB)を調製する。例えば、メタノール、エタノール等のC1-6アルコール中、濃硫酸を用いて変換することができる。
【0256】
第16B工程
第15B工程で得られる化合物(XXB)と化合物(XIA)を、第4A工程と同様な反応に付すことにより、化合物(XXIB)が得られる。
【0257】
第17B工程
第16B工程で得られる化合物(XXIB)と化合物(IIA)を、第1A工程と同様な反応に付すことにより、化合物(XXIIB)が得られる。
【0258】
第18B工程
第17B工程で得られる化合物(XXIIB)と化合物(VIA)を、第3A工程と同様な反応に付すことにより、化合物(1−5)が得られる。
化合物(1−5)を常法にて加水分解することにより、R1'(C1-6アルコキシ基)を水酸基に変換することができる。例えば、テトラヒドロフラン、メタノールなどあるいはこれらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム存在下で加水分解する。
【0259】
ZがC1-4アルキレン基である場合
【0260】
【化40】
【0261】
(式中、Z2はC1-4アルキレン基(ZにおけるC1-4アルキレン基と同義)であり、各記号は前記と同義である。)
【0262】
第19B工程
化合物(IIIA)を化合物(XXIIIB)と、第2A工程と同様な反応に付すことにより、化合物(XXIVB)が得られる。
【0263】
第20B工程
第19B工程で得られる化合物(XXIVB)を化合物(VIA)と、第3A工程と同様な反応に付すことにより、化合物(1−6)が得られる。
化合物(1−6)を常法にて加水分解することにより、R1'(C1-6アルコキシ基)を水酸基に変換することができる。例えば、化合物(1−6)を、テトラヒドロフラン、メタノール等あるいはこれらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム存在下で加水分解する。
【0264】
Zが−(CH2)m1−O−である場合1
【0265】
【化41】
【0266】
(式中、Z3は−(CH2)m1−(ここでいうm1は、Zにおけるm1と同義)であり、X10はハロゲン原子(前記と同義)であり、その他の記号は前記と同義である。)
【0267】
第21B工程
N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル等あるいはこれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、化合物(XXVB)を化合物(XXVIB)と反応させることにより、化合物(XXVIIB)が得られる。
【0268】
第22B工程
第21B工程で得られる化合物(XXVIIB)を化合物(IIA)と、第1A工程と同様な反応に付すことにより、化合物(XXVIIIB)が得られる。
【0269】
第23B工程
第22B工程で得られる化合物(XXVIIIB)を化合物(VIA)と、第3A工程と同様な反応に付すことにより、化合物(1−7)が得られる。
化合物(1−7)を常法にて加水分解することにより、R1'(C1-6アルコキシ基)を水酸基に変換することができる。例えば、化合物(1−7)を、テトラヒドロフラン、メタノール等あるいはこれらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム存在下で加水分解する。
光学活性な化合物(XXVB)を用いることもでき、光学活性な化合物(XXVB)は、以下のような方法にて製造することができる。
【0270】
【化42】
【0271】
(式中、Pro3はPro2と同義であり、その他の記号は前記と同義である。)
【0272】
第24B工程
化合物(id)を、常法にて水酸基を保護することにより、化合物(iid)が得られる。例えば、水酸基をベンジル基で保護する場合、N,N−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ベンジルハライド(例えば、ベンジルブロマイド)と反応させる。
【0273】
第25B工程
第24B工程で得られる化合物(iid)を、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、ヘキサン等あるいはこれらの混合溶媒中、ボランジメチルスルフィド錯塩の存在下、化合物(iiid)と反応させることにより、化合物(ivd)が得られる。
【0274】
第26B工程
第25B工程で得られる化合物(ivd)を、常法にて脱保護することにより、光学活性な化合物(XXVB)が得られる。例えば、水酸基がベンジル基で保護されている場合、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸エチル等あるいはこれらの混合溶媒中、パラジウム炭素存在下、水素添加する。
【0275】
Zが−(CH2)m1−O−である場合2
【0276】
【化43】
【0277】
(式中、Pro4はPro2と同義であり、その他の記号は前記と同義である。)
【0278】
第27B工程
化合物(XXIXB)を化合物(IIA)と、第1A工程と同様な反応に付すことにより、化合物(XXXB)が得られる。
【0279】
第28B工程
第27B工程で得られる化合物(XXXB)を化合物(VIA)と、第3A工程と同様な反応に付すことにより、化合物(XXXIB)が得られる。
【0280】
第29B工程
第28B工程で得られる化合物(XXXIB)を、常法にて脱保護反応に付すことにより、化合物(XXXIIB)が得られる。例えば、化合物(XXXIB)の水酸基が2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基で保護されている場合、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン中、テトラブチルアンモニウムハライド(例えば、テトラブチルアンモニウムフルオライドなど)およびMS4Aの存在下で脱保護する。
【0281】
第30B工程
第29B工程で得られる化合物(XXXIIB)を化合物(XXVIB)と、第21B工程と同様な反応に付すことにより、化合物(1−7)が得られる。
化合物(1−7)を常法にて加水分解することにより、R1'(C1-6アルコキシ基)を水酸基に変換することができる。例えば、化合物(1−7)を、テトラヒドロフラン−メタノール中、水酸化ナトリウム存在下で加水分解する。
第27B工程は光学活性な化合物(XXIXB)を用いて行うこともでき、例えば、化合物(id)を、第24B工程および第25B工程に付すことにより、光学活性な化合物(XXIXB)が得られる。例えば、水酸基が2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基で保護された光学活性な化合物(XXIXB)を所望の場合は、第24B工程において、クロロホルム中、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、化合物(id)を2−(トリメチルシリル)エトキシメチルハライド(例えば、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド)と反応させる。
【0282】
本発明において、化合物(1)中、R1がRA、特にRC−OC(=O)O−C1-4アルキレン−O−である化合物を所望の場合、R1が水酸基である化合物(1)をN,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル等あるいはこれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、RC−OC(=O)O−C1-4アルキレン−L2(L2はハロゲン原子等の脱離基を表す。)と反応させることにより、R1がRC−OC(=O)O−C1-4アルキレン−O−である化合物(1)が得られる。
【0283】
また、R1がRA、特にOH−NH−である化合物を所望の場合、R1が水酸基である化合物(1)をN,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル等あるいはこれらの混合溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)等の縮合剤及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、4−ジメチルアミノピリジン等の添加剤存在下、トリメチルシリルオキシアミンと反応させる。次いで、上記溶媒中でテトラブチルアンモニウムフルオリドを作用させることにより、R1がOH−NH−である化合物(1)が得られる。
【0284】
R5がRBである化合物(1)の製造方法は、例えば、下式で示すように、第3A工程で得られる化合物(1−1)を、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル等あるいはこれらの混合溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下、無水酢酸、無水コハク酸、無水マレイン酸等の酸無水物またはハロゲン化アシルと反応させることにより、化合物(1−8)が得られる。
【0285】
【化44】
【0286】
(式中、各記号は前記と同義である。)
【0287】
一般式(1)で表される化合物の塩を所望の場合、公知の方法を用いることができる。例えば、酸付加塩を所望の場合、一般式(1)で表される化合物を水、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン又はクロロホルム等あるいはこれらの混合溶媒に溶解させ、所望の酸を溶解した上記溶媒を加えて析出する結晶を濾取するか、減圧濃縮すればよい。更に、混合溶媒を用いて塩の結晶を得る場合、化合物を溶解力の高い溶媒に溶解させ、所望の酸を溶解した上記溶媒を加えた後、溶解力の低い溶媒を加えて析出する結晶を濾取することが好ましい。
【0288】
また、塩基塩を所望の場合、一般式(1)で表される化合物を水、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等あるいはこれらの混合溶媒に溶解させ、所望の塩基を当量溶解した上記溶媒を加えて析出する固体を濾取するか、減圧濃縮すればよい。更に、混合溶媒を用いて塩の結晶を得る場合、化合物を溶解力の高い溶媒に溶解させ、所望の塩基を溶解した上記溶媒を加えた後、溶解力の低い溶媒を加えて析出する結晶を濾取することが好ましい。
【0289】
また、一般式(1)で表される化合物の酸付加塩を遊離体にする場合、一般式(1)で表される化合物の酸付加塩を炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の塩基の水溶液に加え、水溶液のpHを中性〜弱酸性にした後、酢酸エチル、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、メチルエチルケトン又はトルエン等の溶媒との2層系で分配することによって、一般式(1)で表される化合物の遊離体が得られる。
【0290】
また、一般式(1)で表される化合物の塩基塩を遊離体にする場合、一般式(1)で表される化合物の塩基塩の水溶液に塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、クエン酸等の酸の水溶液を加えて析出する固体を濾取するか、酢酸エチル、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、メチルエチルケトン又はトルエン等の溶媒との2層系で分配することによって、一般式(1)で表される化合物の遊離体が得られる。
また、光学活性体の塩を所望の場合、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、水等あるいはこれらの混合溶媒に懸濁させ、加熱して溶解させた後、冷却することによって結晶を析出させる。そうして得られる結晶を用いて、上述した方法により、塩の結晶を得ることができる。
【0291】
かくして得られる本発明に係る一般式(1)で示される化合物は優れたカルシウム受容体拮抗作用を有する。本発明化合物を骨粗鬆症、上皮小体機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折、変形性関節症、慢性関節リウマチ、パジェット病、液性高カルシウム血症、常染色体優性低カルシウム血症、パーキンソン病、痴呆等の治療薬として用いる場合、通常全身的、あるいは局所的に、経口又は非経口で投与される。
【0292】
投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処置時間等により異なるが、通常成人一人当たり0.01mg乃至10gの範囲で、一日一回から数回経口あるいは非経口投与される。
【0293】
本発明化合物を経口投与のための固体組成物にする場合、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤等の剤形が可能である。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、分散剤又は吸着剤等、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性セルロース、澱粉、ポリビニルヒドリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は無水ケイ酸末等と混合される。また、組成物は常法に従って、希釈剤以外の添加剤を混合させてもよい。
【0294】
錠剤又は丸剤に調製する場合は、必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシメチルセルロースフタレート等の胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで皮膜してもよいし、二以上の層で皮膜してもよい。さらに、ゼラチン又はエチルセルロースのような物質のカプセルにしてもよい。
【0295】
経口投与のための液体組成物にする場合は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶解剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等の剤形が可能である。用いる希釈剤としては、例えば精製水、エタノール、植物油又は乳化剤等がある。また、この組成物は希釈剤以外に浸潤剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、芳香剤又は防腐剤等のような補助剤を混合させてもよい。
【0296】
非経口のための注射剤に調製する場合は、無菌の水性若しくは非水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤または乳化剤を用いる。水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水シクロデキストリン及びその誘導体、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、トリエチルアミン等の有機アミン類あるいは無機アルカリ溶液等がある。
【0297】
水溶性の溶液剤にする場合、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールあるいはオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類等を用いてもよい。また、可溶化剤として、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、蔗糖脂肪酸エステル等の界面活性剤(混合ミセル形成)、又はレシチンあるいは水添レシチン(リポソーム形成)等も用いられる。また、植物油等非水溶性の溶解剤と、レシチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等からなるエマルジョン製剤にすることもできる。
【0298】
非経口投与のためのその他の組成物としては、一つ又はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方される外用液剤、軟膏のような塗布剤、座剤又はペッサリー等にしてもよい。
【0299】
本発明化合物を医薬品として用いる場合の形態としては、化合物それ自体(遊離体)、化合物の塩、化合物の溶媒和物又は化合物のプロドラッグ体があるが、好ましい形態は、遊離体、化合物の塩又は化合物の溶媒和物であり、特に好ましくは化合物の塩である。
【実施例】
【0300】
本発明に係る一般式〔I〕で示される化合物及びその製造方法を、以下の実施例によって具体的に説明する。しかしながら本発明はこれらの実施例に限定されるものでないことは勿論である。
【0301】
実施例1−1
2’−[(1R)−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
工程1
(2R)−2−[((1R)−(2−ブロモフェニル)エトキシ)メチル]オキシラン
【0302】
【化45】
【0303】
(1R)−(2−ブロモフェニル)エタノール(30.0 g)及び(R)−グリシジル 3−ニトロベンゼンスルホネート(50.3 g)をジメチルホルムアミド(300 ml)に溶解させ、水素化ナトリウム(7.76 g、60%油性)を加えて室温で2時間攪拌した。反応混合物に10%クエン酸水溶液(600 ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1)にて精製して、表記化合物(32.9g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.53-7.49(2H,m), 7.37-7.32(1H,m), 7.16-7.10(1H,m), 4.89(1H,q,J=6.4Hz), 3.62-3.57(1H,m), 3.34-3.28(1H,m), 3.18-3.12(1H,m), 2.79-2.76(1H,m), 2.58-2.55(1H,m), 1.44(3H,d,J=6.4).
【0304】
工程2
4−ブロモ−2−メチル安息香酸メチル
【0305】
【化46】
【0306】
4−ブロモ−2−メチル安息香酸(75.0 g)をメタノール(500 ml)に溶解させ、濃硫酸(10 ml)を加えて、20時間加熱還流させた。反応混合物を室温に戻し、減圧濃縮して得られた残渣に水(150 ml)を加え、酢酸エチル(150 ml)で抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して、表記化合物(78.0 g)を得た。
1H-NMR(400MHz,δppm,CDCl3) 8.20(1H,s), 8.86(1H,d,J=8.0Hz), 7.30(1H,d,J=8.0Hz), 3.91(3H,s), 2.45(3H,s).
【0307】
工程3
3−メチル−2’−[(1R)−((R)−オキシラニルメトキシ)エチル]ビフェニル−4−カルボン酸メチル
【0308】
【化47】
【0309】
工程2で得られた4−ブロモ−2−メチル安息香酸メチル(9.16 g)をジメチルスルホキシド(120 ml)に溶解させ、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン塩化パラジウム(II)(1.46 g)、酢酸カリウム(11.8 g)、ビスピナコレートジボロン(11.2 g)を加えて80℃で3時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製した化合物をトルエン(80 ml)及びエタノール(80 ml)に溶解させ、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン塩化パラジウム(II)(1.17 g)及び工程1で得られた(2R)−2−[((1R)−(2−ブロモフェニル)エトキシ)メチル]オキシラン(10.5 g)のエタノール(80 ml)溶液を加え、さらに2M炭酸ナトリウム水溶液(80ml)を加えて3時間加熱還流させた。反応液を室温に戻し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製し、表記化合物(8.93 g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.96(1H,d,J=8.6Hz), 7.60(1H,d,J=6.7Hz), 7.43-7.28(4H,m), 7.18-7.13(1H,m), 4.55(1H,q,J=6.4Hz), 3.92(3H,s), 3.44-3.40(1H,m), 3.18-3.12(1H,m), 3.07-3.02(1H,m), 2.73-2.70(1H,m), 2.65(3H,s), 2.47-2.45(1H,m), 1.37(3H,d,J=6.4Hz).
【0310】
工程4
(3−フルオロ−4−メチルフェニル)酢酸メチル
【0311】
【化48】
【0312】
(3−フルオロ−4−メチルフェニル)酢酸(105.3 g)をメタノール(740 ml)に溶解させ、濃硫酸(9.9 ml)を加えて85℃で1時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮し、得られた残渣に水を加えて酢酸エチル(1 L)で抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して、表記化合物(114.2 g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.14-7.10(1H,m), 6.96-6.93(2H,m), 3.70(3H,s), 3.58(2H,s), 2.25-2.24(3H,s).
【0313】
工程5
1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−オール
【0314】
【化49】
【0315】
工程4で得られた(3−フルオロ−4−メチルフェニル)酢酸メチル(114.2 g)をテトラヒドロフラン(800 ml)に溶解させ、0℃でアルゴン気流中1M−臭化メチルマグネシウム(1.56 L)を滴下した。その後室温で1時間攪拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液(155 ml)を滴下した後、硫酸マグネシウム(280 g)を加えた。反応混合物を濾過し、減圧濃縮して、表記化合物(130.1 g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.11-7.08(1H,m), 6.88-6.86(2H,m), 2.71(2H,s), 2.25(3H,s), 1.22(6H,s).
【0316】
工程6
2−クロロ−N−[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アセトアミド
【0317】
【化50】
【0318】
工程5で得られた1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−オール(130.1 g)を、クロロアセトニトリル(139 ml)及び酢酸(115 ml)に溶解させ、氷冷下で濃硫酸(33.4 ml)を滴下した。室温で2時間攪拌した後、氷冷下で4N−水酸化ナトリウム水溶液(16 ml)を滴下し、トルエンで2回、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を10%食塩水で2回洗浄し、減圧濃縮して表記化合物(131.6 g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.10-7.06(1H,m), 6.80-6.76(2H,m), 6.19(1H,brs), 3.95(2H,s), 3.00(2H,s), 2.24(3H,s), 1.37(6H,s).
【0319】
工程7
(1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル)アミン
【0320】
【化51】
【0321】
工程6で得られた2−クロロ−N−[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アセトアミド(131.6 g)を酢酸(200 ml)及びエタノール(1 L)に溶解させ、チオウレア(46.6 g)を加えて100℃で終夜攪拌した。
反応液を室温に戻し、析出した結晶を濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣に4N−水酸化ナトリウム(300 ml)を加えてトルエンで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮して得られた残渣をジエチルエーテル(1 L)に溶解させ、氷冷下で4N−塩酸/酢酸エチル溶液(255 ml)を滴下した。一時間攪拌し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をトルエンと4N−水酸化ナトリウム水溶液の混合液に加えた。トルエン層を分離し、水で2回洗浄し、減圧濃縮して表記化合物(57.9 g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.11-7.07(1H,m), 6.85-6.82(2H,m), 2.61(2H,s), 2.25(3H,s), 1.11(6H,s).
MS(APCI,m/z) 182(M+H)+.
【0322】
工程8
2’−[(1R)−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸メチル
【0323】
【化52】
【0324】
工程3で得られた3−メチル−2’−[(1R)−((R)−オキシラニルメトキシ)エチル]ビフェニル−4−カルボン酸メチル(2.26 g)をトルエン(50 ml)に溶解させ、工程7で得られた(1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル)アミン(1.38 g)及び過塩素酸リチウム(815 mg)を順次加え、室温で終夜攪拌した。反応液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)にて精製し、表記化合物(3.37 g)を得た。
1H-NMR(400MHz,δppm,DMSO-d6) 7.95(1H,d,J=8.6 Hz), 7.56-7.53(1H,m), 7.41-7.37(1H,m), 7.32-7.28(1H,m), 7.17-7.12(3H,m), 7.06-7.02(1H,m), 6.80-6.77(2H,m), 4.48(1H,q,J=6.3Hz), 3.92(3H,s), 3.66-3.63(1H,m), 3.21-3.13(2H,m), 2.72-2.68(1H,m), 2.64(3H,s), 2.59-2.54(3H,m), 2.23(3H,m), 1.35(3H,d,J=6.3Hz), 1.02(3H,s), 1.00(3H,s).
MS(ESI,m/z) 508(M+H)+.
【0325】
工程9
2’−[(1R)−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
【0326】
【化53】
【0327】
工程8で得られた2’−[(1R)−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸メチル(3.37 g)をメタノール(25 ml)及びテトラヒドロフラン(25 ml)に溶解させ、2N−水酸化ナトリウム(13.5 ml)を加えて、60℃で3時間攪拌した。減圧濃縮して得られた残渣を水で希釈し、10%クエン酸水溶液を加えて中和した。生成した白色沈殿物を濾過し、これを乾燥させることにより、表記化合物(3.06 g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 7.85(1H,d,J=8.3Hz), 7.56-7.53(1H,m), 7.47-7.42(1H,m), 7.37-7.32(1H,m), 7.19-7.13(4H,m), 6.97-6.89(2H,m), 4.47(1H,q,J=6.4Hz), 3.70(1H,s), 3.14(2H,d,J=5.3Hz), 2.85-2.80(1H,m), 2.73(2H,s), 2.63-2.59(1H,m), 2.56(3H,s), 2.19(3H,s), 1.28(3H,d,J=6.4 Hz), 1.05(3H,s), 1.04(3H,s).
MS(ESI,m/z) 494(M+H)+.
【0328】
実施例1−2
2’−[(1R)−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
【0329】
工程1
1−クロロ−2−フルオロ−4−(2−メチルアリル)ベンゼン
【0330】
【化54】
【0331】
テトラヒドロフラン(40 ml)にマグネシウム(2.43 g)及びヨウ素(10 mg)を加え、更に4−ブロモ−1−クロロ−2−フルオロベンゼン(21.0 g)のテトラヒドロフラン(40 ml)溶液を滴下して、室温で1時間攪拌し、グリニヤー試薬を調製した。反応液を氷冷し、ヨウ化銅(1.90 g)を加え、3−クロロ−2−メチル−1−プロペン(14.8 ml)を加えて室温で1時間攪拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム(10 ml)を加えた後、室温で20分間攪拌し、硫酸マグネシウム(40 g)を加えた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、得られた残渣にヘキサン(100 ml)を加えた。不溶物を濾別し、減圧濃縮することにより、表記化合物(16.9g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.40-7.20(1H,m), 6.99(1H,dd,J=9.9, 1.8Hz), 6.91(1H,d,J=8.1Hz), 4.84(1H,s), 4.73(1H,s), 3.28(2H,s), 1.66(3H,s).
【0332】
工程2
2−クロロ−N−[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アセトアミド
【0333】
【化55】
【0334】
工程1で得られた1−クロロ−2−フルオロ−4−(2−メチルアリル)ベンゼン(16.9 g)より、実施例1−1の工程6と同様にして、表記化合物(10.1 g)を得た。
1H-NMR(400MHz,δppm,CDCl3) 7.30(1H,dd,J=7.9, 7.9Hz), 6.92(1H,dd,J=9.9, 1.8Hz) 6.85(1H,dd,J=8.1, 1.8Hz), 6.14(1H,brs), 3.96(2H,s), 3.06(2H,s), 1.36(6H,s).
MS(ESI,m/z) 278(M+H)+.
【0335】
工程3
1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミン
【0336】
【化56】
【0337】
工程2で得られた2−クロロ−N−[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アセトアミド(10.1 g)より、実施例1−1の工程7と同様にして、表記化合物(6.90 g)を得た。
1H-NMR(400MHz,δppm,CDCl3) 7.30(1H,dd,J=7.9, 7.9Hz), 6.99(1H,dd,J=10.2, 2.0Hz) 6.91(1H,dd,J=8.1, 1.9Hz), 2.62(2H,s), 1.15(6H,s).
MS(ESI,m/z) 202(M+H)+.
【0338】
工程4
2’−[(1R)−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸メチル
【0339】
【化57】
【0340】
実施例1−1の工程3で得られた3−メチル−2’−[(1R)−((R)−オキシラニルメトキシ)エチル]ビフェニル−4−カルボン酸メチル(248 mg)及び工程3で得られた1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミン(170 mg)より、実施例1−1の工程8と同様にして、表記化合物(413 mg)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 7.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.56-7.53(1H,m), 7.45-7.39(2H,m), 7.19-7.11(3H,m), 6.98-6.88(2H,m), 4.48(1H,q,J=6.6Hz), 3.98(1H,m), 3.92(3H,s), 3.29-3.19(2H,m), 3.05-3.00(1H,m), 2.93(1H,m), 2.83(2H,s), 2.64(3H,s), 1.34(3H,d,J=6.6Hz), 1.21(3H,s), 1.19(3H,s).
MS(ESI,m/z) 528(M+H)+.
【0341】
工程5
2’−[(1R)−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
【0342】
【化58】
【0343】
工程4で得られた2’−[(1R)−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸メチル(413 mg)より、実施例1−1の工程9と同様にして、表記化合物(345 mg)を得た。
1H-NMR(400MHz,δppm,DMSO-d6) 7.84(1H,d,J=8.6Hz), 7.55-7.52(1H,m), 7.47-7.41(2H,m), 7.36-7.32(1H,m), 7.25-7.22(1H,m), 7.18-7.15(3H,m), 7.05-7.03(1H,m), 4.47(1H,q,J=6.5Hz), 3.68(1H,m), 3.13(2H,d,J=5.5Hz), 2.81-2.78(1H,m), 2.76(2H,s), 2.60-2.57(1H,m), 2.56(3H,s), 1.28(3H,d,J=6.2Hz), 1.05(3H,s), 1.03(3H,s).
MS(ESI,m/z) 514(M+H)+.
【0344】
実施例1−3〜1−110
実施例1−1および1−2に基づいて、実施例1−3〜1−110を得た。結果を表1および表2〜44に示す。
【0345】
【表1】
【0346】
【表2】
【0347】
【表3】
【0348】
【表4】
【0349】
【表5】
【0350】
【表6】
【0351】
【表7】
【0352】
【表8】
【0353】
【表9】
【0354】
【表10】
【0355】
【表11】
【0356】
【表12】
【0357】
【表13】
【0358】
【表14】
【0359】
【表15】
【0360】
【表16】
【0361】
【表17】
【0362】
【表18】
【0363】
【表19】
【0364】
【表20】
【0365】
【表21】
【0366】
【表22】
【0367】
【表23】
【0368】
【表24】
【0369】
【表25】
【0370】
【表26】
【0371】
【表27】
【0372】
【表28】
【0373】
【表29】
【0374】
【表30】
【0375】
【表31】
【0376】
【表32】
【0377】
【表33】
【0378】
【表34】
【0379】
【表35】
【0380】
【表36】
【0381】
【表37】
【0382】
【表38】
【0383】
【表39】
【0384】
【表40】
【0385】
【表41】
【0386】
【表42】
【0387】
【表43】
【0388】
【表44】
【0389】
実施例2−1
4−[2−[(1R)−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]安息香酸
【0390】
工程1
4−(2−アセチルフェノキシ)安息香酸メチル
【0391】
【化59】
【0392】
2’−フルオロアセトフェノン(10.6 g)、4−ヒドロキシ安息香酸メチル(11.7 g)及び炭酸カリウム(11.2 g)をジメチルアセトアミド(70 ml)に懸濁させ、140℃で1日攪拌した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=7:1)にて精製し、表記化合物(8.62 g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 8.03(2H,d,J=6.6Hz), 7.88(1H,m), 7.50(1H,m), 7.27(1H,m), 7.01-6.98(3H,m), 3.90(3H,s), 2.57(3H,s).
【0393】
工程2
4−[2−((1R)−ヒドロキシエチル)フェノキシ]安息香酸メチル
【0394】
【化60】
【0395】
工程1で得られた4−(2−アセチルフェノキシ)安息香酸メチル(3.0g)、ジクロロ[(S)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル][(S)−1,1’−ビス(p−メトキシフェニル)−2−イソプロピルエタン−1,2−ジアミン]ルテニウム(II)(68 mg)及びカリウム−tert−ブトキシド(301 mg)をイソプロパノール(30 ml)に懸濁させ、室温で4.5時間中圧水素添加(3.0 kgf/cm2)した。反応混合物に水(150 ml)を加え、酢酸エチル(150 ml)で抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮し、得られた残渣をテトラヒドロフラン(60 ml)及びメタノール(60 ml)に溶解させ、4N−水酸化リチウム(15 ml)を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、1N−塩酸(120 ml)を加えた後、酢酸エチル(150 ml)で抽出した。有機層を水(50 ml)、飽和食塩水(50 ml)で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール(100 ml)に溶解させ、4−ジメチルアミノピリジン(142 mg)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(2.49 g)を加えて、26時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜4:1)にて精製して、表記化合物(2.63g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 8.00(2H,d,J=7.7Hz), 7.59(1H,m), 7.30-7.21(2H,m), 6.97-6.91(3H,m), 5.13(1H,d,J=6.5Hz), 3.90(3H,s), 1.48(3H,d,J=6.5Hz).
【0396】
工程3
4−[2−[(1R)−((R)−オキシラニルメトキシ)エチル]フェノキシ]安息香酸メチル
【0397】
【化61】
【0398】
工程2で得られた4−[2−((1R)−ヒドロキシエチル)フェノキシ]安息香酸メチル(3.62 g)をテトラヒドロフラン(15 ml)に溶解させ、氷冷した後、水素化ナトリウム(471 mg、60%油性)を加えて3分間攪拌した。次いで、(R)−グリシジル 3−ニトロベンゼンスルホネート(3.62 g)及びジメチルスルホキシド(3 ml)を加えて室温で終夜攪拌した。反応混合物に10%クエン酸水溶液(80 ml)を加え、酢酸エチル(150 ml)で抽出した。有機層を水(50 ml)、飽和食塩水(50 ml)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜3:1)にて精製して、表記化合物(315 mg)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.99(2H,d,J=6.6Hz), 7.57(1H,m), 7.31-7.23(2H,m), 6.96-6.90(3H,m), 4.80(1H,d,J=6.6Hz), 3.89(3H,s), 3.55(1H,m), 3.26(1H,m), 3.25(1H,m), 2.74(1H,m), 2.51(1H,m), 1.41(3H,d,J=6.6Hz).
【0399】
工程4
(3−フルオロ−4−メチルフェニル)酢酸メチル
【0400】
【化62】
【0401】
(3−フルオロ−4−メチルフェニル)酢酸(105.3 g)をメタノール(740 ml)に溶解させ、濃硫酸(9.9 ml)を加えて85℃で1時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮し、得られた残渣に水を加えて酢酸エチル(1 L)で抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して、表記化合物(114.2 g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.14-7.10(1H,m), 6.96-6.93(2H,m), 3.70(3H,s), 3.58(2H,s), 2.25-2.24(3H,s).
【0402】
工程5
1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−オール
【0403】
【化63】
【0404】
工程4で得られた(3−フルオロ−4−メチルフェニル)酢酸メチル(114.2 g)をテトラヒドロフラン(800 ml)に溶解させ、0℃でアルゴン気流中1M−臭化メチルマグネシウム(1.56 L)を滴下した。その後室温で1時間攪拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液(155 ml)を滴下した後、硫酸マグネシウム(280 g)を加えた。反応混合物を濾過し、濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して、表記化合物(130.1 g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.11-7.08(1H,m), 6.88-6.86(2H,m), 2.71(2H,s), 2.25(3H,s), 1.22(6H,s).
【0405】
工程6
2−クロロ−N−[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アセトアミド
【0406】
【化64】
【0407】
工程5で得られた1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−オール(130.1 g)を、クロロアセトニトリル(139 ml)及び酢酸(115 ml)に溶解させ、氷冷下で濃硫酸(33.4 ml)を滴下した。室温で2時間攪拌した後、氷冷下で4N−水酸化ナトリウム水溶液(160 ml)を滴下し、トルエンで2回、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を10%食塩水で2回洗浄し、減圧濃縮して表記化合物(131.6 g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.10-7.06(1H,m), 6.80-6.76(2H,m), 6.19(1H,brs), 3.95(2H,s), 3.00(2H,s), 2.24(3H,s), 1.37(6H,s).
【0408】
工程7
[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミン
【0409】
【化65】
【0410】
工程6で得られた2−クロロ−N−[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アセトアミド(131.6 g)を酢酸(200 ml)及びエタノール(1 L)に溶解させ、チオウレア(46.6 g)を加えて100℃で終夜攪拌した。反応液を室温に戻し、析出した結晶を濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣に4N−水酸化ナトリウム(300 ml)を加えてトルエンで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮して得られた残渣をジエチルエーテル(1 L)に溶解させ、氷冷下で4N−塩酸/酢酸エチル溶液(255 ml)を滴下した。一時間攪拌し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をトルエンと4N−水酸化ナトリウム水溶液の混合液に加えた。トルエン層を分離し、水で2回洗浄し、減圧濃縮して表記化合物(57.9 g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.11-7.07(1H,m), 6.85-6.82(2H,m), 2.61(2H,s), 2.25(3H,s), 1.11(6H,s).
MS(APCI,m/z) 182(M+H)+.
【0411】
工程8
4−[2−[(1R)−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]安息香酸メチル
【0412】
【化66】
【0413】
工程3で得られた4−[2−[(1R)−((R)−オキシラニルメトキシ)エチル]フェノキシ]安息香酸メチル(109 mg)をトルエン(3 ml)に溶解させ、工程7で得られた[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミン(87 mg)及び過塩素酸リチウム(51 mg)を順次加え、室温で15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1〜クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、表記化合物(193 mg)を得た。
1H-NMR(400MHz,δppm,CDCl3) 7.99(2H,d,J=6.9Hz), 7.49(1H,dd,J=5.4, 2.1Hz), 7.35-7.20(2H,m), 7.15-7.10(1H,m), 7.00-6.80(5H,m), 4.72(1H,q,J=6.5Hz), 4.20-4.10(1H,m), 3.89(3H,s), 3.50-3.35(2H,m), 3.30-3.20(1H,m), 3.10-2.80(3H,m), 2.22(3H,s), 1.40-1.20(9H,m).
MS(ESI,m/z) 510(M+H)+.
【0414】
工程9
4−[2−[(1R)−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]安息香酸
【0415】
【化67】
【0416】
工程8で得られた4−[2−[(1R)−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]安息香酸メチル(185 mg)をメタノール(3 ml)及びテトラヒドロフラン(3 ml)に溶解させ、2N−水酸化ナトリウム(1.5 ml)を加えて、室温で4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を水で希釈し、10%クエン酸水溶液を加えて、析出した沈殿物を濾取することにより、表記化合物(152 mg)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 7.93(2H,d,J=8.7Hz), 7.55(1H,d,J=7.5Hz), 7.40-7.25(2H,m), 7.20-7.10(1H,m), 7.05-6.85(5H,m), 4.68(1H,q,J=6.3Hz), 3.80-3.65(1H,m), 3.24(2H,d,J=5.4Hz), 2.85-2.55(4H,m), 2.19(3H,s) 1.32(3H,d,J=6.3Hz), 1.03(3H,s), 1.02(3H,s).
MS(ESI,m/z) 496(M+H)+.
【0417】
実施例2−2
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−3−メトキシ安息香酸
【0418】
工程1
4−(2−アセチルフェノキシ)−3−メトキシ安息香酸メチル
【0419】
【化68】
【0420】
2’−フルオロアセトフェノン(1.38 g)及び4−ヒドロキシ−3−メトキシ安息香酸メチル(1.82 g)をジメチルホルムアミド(10 ml)に溶解させ、炭酸カリウム(1.45 g)を加えて100℃で15時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製し、表記化合物(1.25 g)を得た。
【0421】
工程2
4−[2−(1−ヒドロキシエチル)フェノキシ]−3−メトキシ安息香酸メチル
【0422】
【化69】
【0423】
工程1で得られた4−(2−アセチルフェノキシ)−3−メトキシ安息香酸メチル(1.24 g)をメタノール(20 ml)に溶解させ、氷冷した後、水素化ホウ素ナトリウム(312 mg)を加えて2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を5%クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製し、表記化合物(834 mg)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.70-7.50(3H,m), 7.25-7.10(2H,m), 6.90(1H,d,J=8.4Hz), 6.77(1H,dd,J=6.6, 1.5Hz), 5.25-5.15(1H,m), 3.94(3H,s), 3.93(3H,s), 2.53(1H,d,J=4.2Hz), 1.53(3H,d,J=6.6Hz).
【0424】
工程3
3−メトキシ−4−[2−[1−((R)−オキシラニルメトキシ)エチル]フェノキシ]安息香酸メチル
【0425】
【化70】
【0426】
工程2で得られた4−[2−(1−ヒドロキシエチル)フェノキシ]−3−メトキシ安息香酸メチル(660 mg)より、実施例2−1の工程3と同様にして、表記化合物(150 mg)を得た。
1H-NMR(400MHz,δppm,CDCl3) 7.70-7.50(3H,m), 7.25-7.15(2H,m), 6.80-6.70(2H,m), 4.87(1H,q,J=6.4Hz), 3.91(6H,s), 3.60-3.50(1H,m), 3.40-3.25(1H,m), 3.15-3.10(1H,m), 2.80-2.70(1H,m), 2.60-2.50(1H,m), 1.45-1.40(3H,m).
【0427】
工程4
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−3−メトキシ安息香酸メチル
【0428】
【化71】
【0429】
工程3で得られた3−メトキシ−4−[2−[1−((R)−オキシラニルメトキシ)エチル]フェノキシ]安息香酸メチル(146 mg)、実施例2−1の工程7で得られた1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミン(89 mg)より、実施例2−1の工程8と同様にして、表記化合物(189 mg)を得た。
1H-NMR(400MHz,δppm,CDCl3) 7.65-7.45(3H,m), 7.25-7.00(3H,m), 6.85-6.70(4H,m), 4.83(1H,d,J=6.3Hz), 3.90(6H,s), 3.80-3.70(1H,m), 3.40-3.30(2H,m), 2.85-2.55(4H,m), 2.23(3H,s), 1.45-1.35(3H,m), 1.05(6H,s).
MS(ESI,m/z) 540(M+H)+
【0430】
工程5
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−3−メトキシ安息香酸
【0431】
【化72】
【0432】
工程4で得られた4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−3−メトキシ安息香酸メチル(180 mg)より、実施例2−1の工程9と同様にして、表記化合物(160 mg)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 7.70-7.45(3H,m), 7.30-7.10(3H,m), 7.05-6.85(3H,m), 6.75-6.70(1H,m), 4.81(1H,q,J=6.0Hz), 3.90-3.70(4H,m), 3.30(2H,d,J=5.1Hz), 2.95-2.60(4H,m), 2.19(3H,s), 1.36(3H,d,J=6.0Hz), 1.05(6H,s).
MS(ESI,m/z) 496(M+H)+.
【0433】
実施例2−3〜2−36
実施例2−1および2−2に基づいて、実施例2−3〜2−36を得た。結果を表45〜60に示す。
【0434】
【表45】
【0435】
【表46】
【0436】
【表47】
【0437】
【表48】
【0438】
【表49】
【0439】
【表50】
【0440】
【表51】
【0441】
【表52】
【0442】
【表53】
【0443】
【表54】
【0444】
【表55】
【0445】
【表56】
【0446】
【表57】
【0447】
【表58】
【0448】
【表59】
【0449】
【表60】
【0450】
[試験例]
次に、本発明化合物の生物活性について試験した。
試験例1
レポーター遺伝子を用いたカルシウム受容体に対する拮抗作用の評価
ラット副腎由来細胞株にルシフェラーゼcDNA及びヒトカルシウム受容体cDNAを導入し形質転換した細胞を用い、培地 80μl(0.5%透析ウマ血清及び0.25%透析ウシ胎児血清含有F12培地)中で培養した。被験化合物群には被験化合物0.1〜10000μMを含むジメチルスルホキシド溶液を培地で100倍希釈したものを1ウェル当たり10μlづつ添加した(ジメチルスルホキシド終濃度 0.1%)。被験化合物群と同様にコントロール群およびブランク群にはジメチルスルホキシドを培地で100倍希釈したものを加えた。その後、ブランク群を除くすべてのウェルに50mM塩化カルシウム含有培地を1ウェル当たり10μlづつ加えた(終濃度 5mM)。ブランク群には培地のみを添加した。4時間培養した後、ルシフェラーゼ基質を添加し、フォトルミノメーターでルシフェラーゼ活性を測定した。得られた測定値より、阻害率(%)を以下の式にて求めた。
【0451】
【数1】
【0452】
これより50%阻害率を示す濃度(IC50)を求めた。結果を前記表1〜60に示した。
【0453】
試験例2
PTH分泌促進作用
20時間絶食させた5〜9週齢雄性SDラット(日本チャールス・リバー)に被験化合物を溶媒(0.5%メチルセルロース水溶液)を用いて1mg/5ml/kgの用量で、経口投与した。コントロール群は溶媒のみを5ml/kgの用量で経口投与した。被験化合物を投与15分、30分、60分及び120分後に尾静脈より採血し、血清を採取した。血清中のPTH濃度をラットPTH ELISAキット(アマシャム バイオサイエンス)で測定した。結果を表61に示した。
【0454】
また、比較例として下記化合物
【0455】
【化73】
【0456】
でも、用量30mg/5ml/kgで同様の試験を行ったが、PTH分泌促進作用は見られなかった。
【0457】
【表61】
【0458】
試験例3
PTH分泌促進作用
20時間絶食させた5〜9週齢雄性SDラット(日本チャールス・リバー)に被験化合物を溶媒(0.5%メチルセルロース水溶液)を用いて1mg/5ml/kgの用量で、経口投与した。コントロール群は溶媒のみを5ml/kgの用量で経口投与した。被験化合物を投与15分及び30分後に尾静脈より採血し、血清を採取した。血清中のPTH濃度をラットPTH ELISAキット(アマシャム バイオサイエンス)で測定した。結果を表62に示した。
【0459】
【表62】
【0460】
試験例4
代謝酵素CYP2D6阻害活性
代謝酵素CYP2D6の阻害測定キット(BD バイオサイエンス)を用い、キットの手順書に従い被験化合物の阻害活性を測定した。被験化合物無添加時の酵素活性を100%として、50%阻害率を示す濃度(IC50)を求めた。結果を表63及び表64に示した。表中、「>10」は10μM超を示す。
【0461】
【表63】
【0462】
【表64】
【0463】
試験例5
被験化合物とエストロゲンの併用投与における骨吸収及びPTH分泌に及ぼす影響
両側卵巣摘出術を施した13週齢ラットを、コントロール群(A群)、エストロゲン単独投与群(B群)、被験化合物単独投与群(C群)、被験化合物及びエストロゲン併用投与群(D群)の4群に分けた。また、偽手術群についても、1群設定した(E群)。エストロゲンを投与する群(B群及びD群)については、エストラジオールを5%ベンジルアルコール・コーン油に溶解させ、10μg/kgの用量で皮下投与した。エストロゲンを投与しない群(A群及びC群)については、5%ベンジルアルコール・コーン油を皮下投与した。被験化合物を投与する群(C群及びD群)については、実施例1−1の化合物を0.5%メチルセルロース溶液に懸濁させ、3mg/kgの用量で経口投与した。被験化合物を投与しない群(A群及びB群)については0.5%メチルセルロース溶液を経口投与した。
投与開始13日後、各群について尾静脈からの採血を実施し、血清を採取した。血中の骨吸収マーカーであるICTPの測定を市販ELISAキット(「RatLaps ELISAキット」、Nordic Bioscience Diagnostics)で実施した。
さらに、投与開始16日後に血中PTHの測定のために経時採血を実施した。各群について経口投与直前及び0.25、0.5、1、2、4時間後に尾静脈より採血し,血清を採取した。血清PTH測定には市販ELISAキット(「rat intact PTH ELISAキット」、Immutopics)を使用した。
血中ICTP測定結果を表65に、血中PTH測定結果を表66に示した。
【0464】
【表65】
【0465】
【表66】
【0466】
カルシウム受容体の作用を阻害することによってPTHの血中濃度を高めて、骨粗鬆症を治療しようとする場合、それに用いる化合物は少なくとも下記のような特性を有していなければならないと考えられる。
[1]それら化合物がカルシウム受容体に対して十分な拮抗作用を有すること。即ち、それら化合物のIC50値が十分に低い値であること。ちなみに、国際公開WO99/51241号明細書には、「一般的に、カルシウム受容体の阻害剤のアッセイにおいて低いIC50値を有する化合物はより優れた化合物である。50μM以上のIC50値を有する化合物は不活性であると考えられる。好ましい化合物は10μM以下のIC50値を有し、より好ましい化合物は1μMのIC50値を有し、もっとも好ましい化合物は0.1μM以下のIC50値を有する。」と記載されている。
[2]それら化合物を投与することによって、血中PTH濃度が十分に向上すること。
[3]それら化合物を投与した時の経時的な血中濃度が非持続的であること。望ましくは化合物の投与3、4時間後には投与前のPTH濃度に復帰すること。
【0467】
また、以下の2点の特性を有していることが好ましい。
(1)それら化合物を投与することによって、エストロゲン等の骨吸収抑制薬の作用を阻害しないこと。
(2)それら化合物のPTH分泌促進作用は、エストロゲン等の骨吸収抑制薬によって阻害されないこと。
上記試験結果からすると、本発明化合物は上記の特性を有していることは明らかである。
[1]について;表1〜表60に示した通り、本願発明化合物のIC50値はいずれも1μM以下であって、カルシウム受容体に対して十分な拮抗作用を有する。本願発明化合物はIC50値の観点からしても、いずれも好ましい化合物といえるだろう。
[2]について;表61及び表62に示した通り、15分後の血清中PTH濃度がn=0の化合物についてはコントロールに比べて1.8〜3.3倍、n=1の化合物については1.8倍あり、本願発明化合物はいずれも優れたPTH分泌促進作用を有することが確認された。
[3]について;表62に示した通り、本願発明化合物のPTH分泌は、投与15分後にピークに達し、その後急激に減少しておよそ1〜2時間後には投与前の血清中PTH濃度に復帰する。本願発明化合物はこの観点からも優れていることが明らかである。一方、文献に示されるNPS−2143について、我々も追試を行ったところ、NPS−2143のPTH分泌促進作用はやはり持続的であることが確認された。
(1)について;表65に示すように、偽手術群とコントロール群を比較したところ、卵巣摘出によりICTPの上昇が認められ、骨吸収が亢進していることが確認できた。エストロゲン単独投与によりこの上昇は抑制され、また実施例1−1の併用投与によってもエストロゲンの抑制能に変化は認められなかった。
(2)について;表66に示すように、投与前の血中PTHの値に、各群の間での差は認められなかった。経時変化について検討したところ、エストロゲン単独投与による血中PTHの上昇は認められなかったが、実施例1−1単独群及び、実施例1−1とエストロゲン併用投与群で、ともに一過性の上昇が認められた。
【産業上の利用可能性】
【0468】
本発明に係る一般式(1)で示される化合物は、上記試験例1からも明らかな通り、優れたカルシウム受容体拮抗作用を有する。従って、カルシウムホメオスタシスの異常を伴う疾患、即ち骨粗鬆症、上皮小体機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折、変形性関節症、慢性関節リウマチ、パジェット病、液性高カルシウム血症、常染色体優性低カルシウム血症、パーキンソン病、痴呆等の治療薬としての有用性が期待される。また、試験例2及び3からも明らかな通り、本願発明化合物は一過性のPTH分泌促進作用を有し、試験例4からも明らかな通り、代謝酵素CYP2D6阻害作用が弱い。従って、骨粗鬆症治療薬として特に有用である。さらに、試験例5から明らかなように、本発明化合物はエストロゲン等の骨吸収抑制薬の作用を阻害せず、また本発明化合物のPTH分泌促進作用はエストロゲン等の骨吸収抑制薬によって阻害されない。従って、本発明化合物とエストロゲン等の骨吸収抑制薬とを組み合わせて用いることは、骨粗鬆症に極めて有効であると考えられる。
【0469】
本出願は、日本で出願された特願2003−119131を基礎としており、その内容は本明細書に包含されるものである。
Claims (43)
- 下記式(1)で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体:
pは、1乃至3の整数を示し、
R1は、水酸基、C1-6アルコキシ基またはRAを示し、
ここで、RAは、RC−OC(=O)O−C1-4アルキレン−O−またはOH−NH−を示し、
ここで、RCは、C1-6アルキル基又はC3-6シクロアルキル基を示し、
R2及びR3は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、C1-7アシルアミノ基、ハロC1-6アルキル基、カルボキシル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基、ヒドロキシ−C1-6アルキル基、C1-7アシルアミノ−C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、アラルキル基、フェニル基、C1-6アルキルアミノ基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基、C1-6アルコキシ−C1-6アルキル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、モルホリノ基、ピペリジノ基またはピロリジノ基を示すか、あるいはR2とR3が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
X1は、−C=C−、−C=N−、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Zは、−S−、−SO−、−SO2−、−(CH2)m1−O−、−O−(CH2)m1−、−(CH2)m2−NH−、−NH−(CH2)m2−、−(CH2)m3−N(CH3)−、−N(CH3)−(CH2)m3−、C1-4アルキレン基、−SO2−N(CH3)−、−N(CH3)−SO2−、−NHCO−、−CONH−またはC2-4アルケニレン基を示し、
ここで、m1、m2およびm3は、それぞれ0乃至2の整数を示し、
X2は、−C=C−、酸素原子又は硫黄原子を示し、
R4は、C1-6アルキル基またはC3-6シクロアルキル基を示し、
R5は、水素原子またはRBを示し、
ここで、RBは、カルボキシル基で置換されてもよいC1-7アシル基を示し、
Yは、炭素原子または窒素原子を示し、かつ
R6、R7及びR8は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルキル基、ハロC1-6アルコキシ基、カルボキシル基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基、C3-6シクロアルキル基、ジ(C1-6アルキル)アミノカルボニル基またはヒドロキシ−C1-6アルキル基を示すか、あるいは隣接するR6とR7が一緒になって−CH=CH−CH=CH−、−C(OH)=CH−CH=CH−、−CH=C(OH)−CH=CH−、−O−(CH2)k1−O−、−O−(CH2)k2−、−(CH2)k3−を形成する、
ここで、k1は1乃至4の整数を示し、k2は2〜5の整数を示し、k3は3〜6の整数を示し、
但し、R2およびR3が共に水素原子である場合、nは1であり、かつZは−SO2−N(CH3)−(式中、硫黄原子は環Vに結合し、かつ窒素原子は環Wに結合する)以外の基である。 - nが1である、請求項1または2記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
- nが、1であり、
pが、1であり、
R1が、水酸基またはC1-6アルコキシ基であり、
R2及びR3が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、C1-7アシルアミノ基、トリフルオロメチル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基、ヒドロキシ−C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、フェニル基、ベンジル基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基またはニトロ基であるか、あるいはR2とR3が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
X1が、−C=C−または−C=N−であり、
X2が、−C=C−であり、
Zが、−S−、−SO−、−SO2−、−(CH2)m1−O−、−O−(CH2)m1−、−(CH2)m2−NH−、−NH−(CH2)m2−、−(CH2)m3−N(CH3)−、−N(CH3)−(CH2)m3−、C1-4アルキレン基またはC2-4アルケニレン基であり、
ここで、m1、m2およびm3が、それぞれ0乃至2の整数であり、
R4が、C1-6アルキル基またはC3-6シクロアルキル基であり、
R5が水素原子であり、
Yが、炭素原子または窒素原子であり、かつ
R6、R7及びR8が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基またはC1-6アルコキシ基であるか、あるいは隣接するR6とR7が一緒になって−CH=CH−CH=CH−を形成する、
請求項3記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。 - nが、1であり、
pが、1であり、
R1が、水酸基またはC1-6アルコキシ基であり、
R2及びR3が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基またはC1-6アルキル基であり、
X1が、−C=C−であり、
Zが、−S−、−SO−、−SO2−、−(CH2)m1−O−、−O−(CH2)m1−、−CH2−NH−、−NH−CH2−、−N(CH3)−、メチレンまたはビニレンであり、
ここで、m1が、0または1であり、
X2が、−C=C−であり、
R4が、メチル基またはシクロプロピル基であり、
R5が水素原子であり、
Yが、炭素原子または窒素原子であり、かつ
R6、R7及びR8が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子またはC1-6アルキル基であるか、あるいは隣接するR6とR7が一緒になって−CH=CH−CH=CH−を形成する、
請求項4記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。 - 4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−3−メトキシ安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]安息香酸メチル、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(キノリン−3−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]安息香酸、
3−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]安息香酸、
4−[2−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェニル]ビニル]安息香酸、
3−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェニルチオ]安息香酸、
4−[2−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェニル]ビニル]安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−3,5−ジメチル安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−3,5−ジメチル安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ベンジル]安息香酸、
3−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ベンジル]安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェニルチオ]安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェニルスルフィニル]安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェニルスルホニル]安息香酸、
4−[[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェニルアミノ]メチル]安息香酸、
2−[[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]メチル]安息香酸、
3−[[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]メチル]安息香酸、
4−[[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]メチル]安息香酸、
3−[[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]メチル]安息香酸、
4−[[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]メチル]安息香酸、
3−フルオロ−4−[[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]メチル]安息香酸、
4−[[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]メチル]−3−メチル安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−3,5−ジメトキシ安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−3−ニトロ安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−2−ニトロ安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−3−クロロ安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−2−クロロ安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−2−トリフルオロメチル安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−3−トリフルオロメチル安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−3−フルオロ安息香酸、
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]安息香酸、および
4−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェノキシ]−5−メチル安息香酸
からなる群より選ばれる化合物である、請求項3記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。 - nが0である、請求項1または2記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
- nが、0であり、
pが、1であり、
R1が、水酸基またはC1-6アルコキシ基であり、
R2及びR3が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、C1-7アシルアミノ基、トリフルオロメチル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基、ヒドロキシ−C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、フェニル基、ベンジル基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基またはニトロ基を示すか、あるいはR2とR3が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
X1が、−C=C−または−C=N−であり、
X2が、−C=C−であり、
R4が、C1-6アルキル基またはC3-6シクロアルキル基であり、
R5が水素原子であり、
Yが、炭素原子または窒素原子であり、かつ、
R6、R7及びR8が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基またはC1-6アルコキシ基であるか、あるいは隣接するR6とR7が一緒になって−CH=CH−CH=CH−を形成する、
請求項7記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。 - nが、0であり、
pが、1であり、
R1が、水酸基またはC1-6アルコキシ基であり、
R2及びR3が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、C1-7アシルアミノ基、トリフルオロメチル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基、ヒドロキシ−C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、フェニル基、ベンジル基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基またはニトロ基であるか、あるいはR2とR3が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
X1が、−C=C−または−C=N−であり、
X2が、−C=C−であり、
R4が、メチル基またはシクロプロピル基であり、
R5が水素原子であり、
Yが、炭素原子であり、かつ、
R6、R7及びR8が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基またはC1-6アルコキシ基であるか、あるいは隣接するR6とR7が一緒になって−CH=CH−CH=CH−を形成する、
請求項8記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。 - 2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(2,3−ジフルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−エチル−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
3−メチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−5−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−3,5−ジカルボン酸メチル、
2’−[(シクロプロピル)[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]メチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[(シクロプロピル)[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]メチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−5−カルボン酸、
2’−[(シクロプロピル)[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]メチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[(シクロプロピル)[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]メチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
3−メチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3,4−ジメチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−エチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−2−メトキシビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸、
3−エチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3,4−ジクロロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−イソプロピルビフェニル−4−カルボン酸、
3−エチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−イソプロピルビフェニル−4−カルボン酸、
2−クロロ−6−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェニル]ピリジン−3−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−プロピルビフェニル−4−カルボン酸、
2,3−ジメチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−プロピルビフェニル−4−カルボン酸、
2−クロロ−6−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェニル]ピリジン−3−カルボン酸、
3,5−ジメチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−m−テルフェニル−4’−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−2,3−ジメチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3,5−ジメチルビフェニル−4−カルボン酸、
4−(ヒドロキシメチル)−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−3−カルボン酸、
3−イソブチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−イソブチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−4−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−3−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−(2−メチル−1−プロペニル)ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−ヒドロキシビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−ヒドロキシビフェニル−4−カルボン酸、
3−エチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−イソプロピルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−(1−メチルプロピル)ビフェニル−4−カルボン酸、
2−メチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
3−メチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
4−フルオロ−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−3−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3,4−ジクロロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−2−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
6−フルオロ−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−3−カルボン酸、
3−フルオロ−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−クロロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3,4−ジクロロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2−フルオロ−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[(シクロプロピル)[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]メチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[(シクロプロピル)[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]メチル]−3−フルオロビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[(シクロプロピル)[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]メチル]−2−フルオロビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[(シクロプロピル)[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]メチル]−2−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3,4−ジクロロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−2−フルオロビフェニル−4−カルボン酸、
3−クロロ−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−ニトロビフェニル−4−カルボン酸、
3−アミノ−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
3−(アセチルアミノ)−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
3−クロロ−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2,3−ジヒドロ−5−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェニル]ベンゾフラン−7−カルボン酸、
2,6−ジメチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−2,6−ジメチルビフェニル−4−カルボン酸、
3−(ジメチルアミノ)−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
2,3−ジヒドロ−5−[2−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]フェニル]ベンゾフラン−7−カルボン酸、
3−ベンジル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−2−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−2−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
4−メチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(ナフタレン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−3−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−4−メチルビフェニル−3−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3,5−ジクロロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(5−クロロ−2−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(5−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3,5−ジトリフルオロメチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−メチル−3,5−ジメトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−t−ブチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−t−ブチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−t−ブチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−モルホリノビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−トリフルオロメチル−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−4−カルボン酸、および
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−カルボキシルビフェニル−4−カルボン酸
からなる群より選ばれる、請求項7記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。 - 下記式(1”)で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体:
R2’は、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、C1-7アシルアミノ基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基、ヒドロキシ−C1-6アルキル基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基またはニトロ基を示し、
R4’は、C1-6アルキル基またはC3-6シクロアルキル基を示し、
R6’は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基またはハロC1-6アルキル基を示すか、あるいはR7’が隣接する場合にはR6’とR7’が一緒になって−CH=CH−CH=CH−を形成する、
R7’は、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基またはハロC1-6アルキル基を示す。 - 2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−エチル−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−5−カルボン酸、
2’−[(シクロプロピル)[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]メチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[(シクロプロピル)[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]メチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
3−メチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3,4−ジメチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−エチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
3−エチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−イソプロピルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−プロピルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−イソブチルビフェニル−4−カルボン酸、
3−エチル−2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−イソプロピルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−(1−メチルプロピル)ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−クロロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3,4−ジクロロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3,5−ジクロロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−t−ブチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−t−ブチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−t−ブチルビフェニル−4−カルボン酸、および
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−トリフルオロメチル−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
からなる群より選ばれる、請求項11又は12記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。 - 2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、および
2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸
からなる群より選ばれる、請求項13記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。 - 2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
- 2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
- 2’−[1−[(2R)−3−[[1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
- 2’−[1−[(2R)−3−[[1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
- 薬学的に許容される担体と、有効成分として請求項1乃至18のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体を含んでなる医薬組成物。
- 有効成分が請求項3乃至6のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、請求項19記載の医薬組成物。
- 有効成分が請求項7乃至10のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、請求項19記載の医薬組成物。
- 有効成分が請求項11乃至18のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、請求項19記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体と、有効成分として請求項1乃至18のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体を含んでなる骨粗鬆症治療薬。
- 有効成分が請求項3乃至6のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、請求項23記載の骨粗鬆症治療薬。
- 有効成分が請求項7乃至10のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、請求項23記載の骨粗鬆症治療薬。
- 有効成分が請求項11乃至18のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、請求項23記載の骨粗鬆症治療薬。
- 他の骨粗鬆症治療薬との併用のための請求項23乃至26のいずれかに記載の骨粗鬆症治療薬。
- 他の骨粗鬆症治療薬がカルシウム剤、ビタミンD製剤、ビタミンK製剤、女性ホルモン製剤、エストロゲンアンタゴニスト製剤、蛋白同化ステロイド製剤、副甲状腺ホルモン製剤、カルシトニン製剤、ビスホスホネート製剤およびイプリフラボン製剤からなる群より選ばれる、請求項27記載の骨粗鬆症治療薬。
- 薬学的に許容される担体と、有効成分として請求項1乃至18のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体を含んでなるカルシウム受容体拮抗薬。
- 有効成分が請求項3乃至6のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、請求項29記載のカルシウム受容体拮抗薬。
- 有効成分が請求項7乃至10のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、請求項29記載のカルシウム受容体拮抗薬。
- 有効成分が請求項11乃至18のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、請求項29記載のカルシウム受容体拮抗薬。
- カルシウム受容体拮抗作用のIC50値が、代謝酵素P450の阻害作用のIC50値の10倍以上であるカルシウム受容体拮抗薬。
- カルシウム受容体拮抗作用のIC50値が、代謝酵素P450の阻害作用のIC50値の100倍以上である請求項33記載のカルシウム受容体拮抗薬。
- 代謝酵素P450がCYP2D6である請求項33記載のカルシウム受容体拮抗薬。
- 代謝酵素P450がCYP2D6である請求項34記載のカルシウム受容体拮抗薬。
- カルシウム受容体拮抗作用のIC50値が0.1μM以下であり、かつ代謝酵素CYP2D6の阻害作用のIC50値が1μM以上であるカルシウム受容体拮抗薬。
- カルシウム受容体拮抗作用のIC50値が0.1μM以下であり、かつ代謝酵素CYP2D6の阻害作用のIC50値が10μM以上である、請求項37記載のカルシウム受容体拮抗薬。
- カルシウム受容体拮抗薬が請求項29乃至32のいずれかに記載のカルシウム受容体拮抗薬である、請求項33乃至36のいずれかに記載のカルシウム受容体拮抗薬。
- 薬学的に許容される担体と、有効成分として請求項1乃至18のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体を含んでなるPTH分泌促進剤。
- 有効成分が請求項3乃至6のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、請求項40記載のPTH分泌促進剤。
- 有効成分が請求項7乃至10のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、請求項40記載のPTH分泌促進剤。
- 有効成分が請求項11乃至18のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、請求項40記載のPTH分泌促進剤。
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