TWI329628B - Casr antagonist - Google Patents

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TWI329628B
TWI329628B TW093111360A TW93111360A TWI329628B TW I329628 B TWI329628 B TW I329628B TW 093111360 A TW093111360 A TW 093111360A TW 93111360 A TW93111360 A TW 93111360A TW I329628 B TWI329628 B TW I329628B
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Teruhiko Inoue
Toshihiro Kiguchi
Taku Ikenogami
Naoki Ogawa
Kenji Fukuda
Takashi Nakagawa
Masanori Shindo
Yuki Soejima
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Japan Tobacco Inc
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Description

1329628 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 - 本發明係有關具有鈣感測受體（CaSR，後文簡稱為妈受-體）拮抗作用之化合物、含有該化合物，特別是妈受體拮抗 劑之醫藥組成物及骨質疏鬆症治療劑。 【先前技術】 妈受韓感測胞外Ca“濃度，以及提高胞内Ca2+濃度， 因此作用來抑制涉及Ca2+代謝及骨絡代謝之控制之副甲狀 腺激素（PTH)的製造。 健康哺乳類之血清多5濃度嚴格維持於約9至^ 〇毫克 /1 00 ^:升（約2. 5 mM) ’稱作為活生物體之舞的體内恒定。 當此種血清鈣濃度值下降至不超過5〇%時，出現強直性痙 攣（tetania);相反地，當血清鈣濃度升高5〇%時，意識變 不清，兩種情況皆可能威脅生命。為了維持鈣的體内^定了 十二指腸作為Ca2+攝取器官，.骨骼作為Ca2+儲存器官，及 腎臟作為Ca2+排泄器官.。此等Ca2+動力學係由多種通稱為 「鈣控制激素」的激素.加以控制。代表性激素包含活性維 生素D[1 a，25(OH)2D3]、副甲狀腺激素（pTH)、抑鈣素 (c a 1 c i t ο n i n >、副曱狀腺激素相關蛋白質（ρ τ H相 (PTHrP))等。 . 貝 骨路不僅扮演身體的支持骨絡和運動器宫，同時骨叹 也扮演Ca2+的儲存器官，Ca2+為骨骼的組成分。為了滿足月。 此項功能，骨組織終生重複其生成（骨質新生 / (osteogenesi s))及其吸收（骨再吸收（b〇ne 3]5760 5 1329628 • 顱骨頂的造骨細胞.，結果導致造骨細胞分化的強力抑制， 且幾乎完全抑制體外的骨質新生；但以48小時的前6小時 -作為一個週期而重複PTH作用，結果於體外導致顯著促進 造骨細胞的分化且促進骨質的新生。 PTH經認為不僅可預防骨質疏鬆症研究模式之骨質量 的減少’同時甚至對於已經有顯著骨質量減少的動物，也 具有骨質量恢復功效《Wronski等人將人PTHC1-34)間歇投 鲁予卵巢切除手術後4週的90日齡SD大鼠，由印巢切除後 的第4週為期15週，顯示海綿骨顯著減少。結果，開始投 藥後第5週至第1〇週期間，觀察到骨質新生之促進且骨再 吸收之抑制’顯示骨質量增加約為sham操作組骨質量的兩 倍[Endocrinology，132, 823-831 (1993)]。Wronski 等人 也報告本實驗中，雌激素（estr〇gen)及雙膦酸鹽 (bisphosphonate)可預防因卵巢切除造成的骨質量減少，. 但不似PTH ’雌激素及雙膦酸鹽並未顯示.骨質量增加。 #‘ Wronski等人詳細分析本實驗系統之皮質骨，找到影像顯 示經由人類PTH ( 1-34)之間歇投予，於骨膜側及骨髓膜側 的骨質新生促進及骨質量增加’基於此項發現證清因PTH 造成的海綿骨增加並未伴隨有皮質骨的減少[B〇ne， 51-58(1994)] ° 此外’ Mosekilde等人報告人pth (卜34)或人PTH (1-84)之間歇投予不僅造成大鼠脊椎骨之海綿骨 [Endocrinology，21，421-428(1991 )]及皮質，骨[j. Bone Miuer. Res.,基，1097-1 1 〇 1 (1993)]之骨質量增加，同時 315760 8 1329628 也造成二者皆為骨質的指標之抗壓強度及抗彎強度的劑量 相依性增尚。如前文討論’因PTH於實驗動物顯示顯著骨-質量增加作用，有關實際臨床應用預期的限制情況目前正. 在進行多項研究。M i zoguch i研究經由PTH之間歇投予不 · 論是否觀察到藥理效果，即使當PTH在血中時（血中PTH 視為造成骨質疏鬆症的多項因素之一），而獲得結論骨質量 通常增向[Journal of Japanese Society of Bone Morphometry，第 5 期，第 33 至 39 頁（1995 年）]。Takao 等人研究PTH投藥之頻率，而報告每週一次連續！ 2週投予_ 健康大鼠’幾乎不見有促成骨再吸收’但促成劑量相依性 之骨質 I增加[Japanese Journal of Bone Metobolism， 第12期（Suppl) ’第S343頁（1994年）]，提示臨床上有用 之低頻率投予之可能效果。前述說明之成果提示PTJJ可能 用於製造，治療更年期後骨質疏鬆症或卵巢切除術後骨質 4氣、症之強力且確效的治療劑，而可增加骨質量及降低骨 折比率。 鲁 此等結果明白指示PTH之間歇投予可治療骨質疏鬆 :另方面，PTH使需要注射作為投藥途徑一點成為問 ，，因注射造成許多病人的疼痛。然而，大為期望可間歇 提:血中PTH濃度之口服投藥藥劑，成為骨質疏鬆症的治 療藥，該藥係基於與前述PTH之作用機轉及習知抑鈣素作 用機轉不同的新穎作用機轉。 鈣叉體是一種G蛋白偶合受體，其經選殖成控制pTH 分泌的必需分子，且穿透細胞膜7次。人辦受體由1〇78 315760 9 1329628 個胺基酸組成，與牛鈣受體顯示93%胺基酸同質性。人鈣 受體係由612個胺基酸組成的大N端胞外區、250個胺基 -酸組成的細胞膜穿透區、及216個胺基酸組成的C端胞内 區所組成。 鈣受體的表現可見於副曱狀腺、腎、曱狀腺C細胞、 腦等以及骨骼（骨髓細胞）。 當鈣受體結合配位子例如Ca2+等時，鈣受體活化軛合 • G蛋白之填脂酶C(phosphol ipase C)，造成肌醇三填酸之 製造，以及胞内Ca2+濃度的升高，結果抑制PTH的分泌 [Nature, 336, 575-580(1993)]。 如前文說明，可抑制鈣受體活化之藥劑、或可拮抗鈣 受體之藥劑，可去除副曱狀腺細胞中PTH分泌的抑制，而 促進PTH的分泌。因此認為若拮抗作用可非連續間歇提高 血中PTH濃度，其拮抗劑預期可顯示如同PTH之間歇投予 的相同功效，可提供對治療骨質疏鬆症極為有效的藥劑。 • 相反地，胞色素（cytochrome)(胞色素P450，後文稱 作P450)是一種具有分子量約50,000之蛋白質，其含有血 質原（protoheme)，且其生理功能有寬廣變化。例如胞色素 P450於藥物代謝中具有酶催化各種反應之功能。屬於P450 (CYP)家族的CYP2D6是用於人類藥物代謝的重要酶，且涉 及多種化合物的代謝。當投予可抑制CYP2D6代謝功能的藥 物時，藥物於體内累積，發揮強力影響。如此，需要有對 CYP2D6之代謝功能具有微弱抑制作用之化合物。 因此，報告多種可用作為CaSR拮抗劑之化合物。 315760 特別， 38016) 值传一提者例如為下式表示之化合物
3及&各自為氫、齒素、Ci4烷基等 (WO 02/ 此外， 值得一提者例如為下式表示之化合物
Q
Η 乂
xa
P〇3H X2為氫等’以：C:N’Xl及X5各自為氫、氰基等， 34204)。 4各自為氫、Ch烷基等（w〇 02/ 此外’值得一提者為下式表示之化合物
為氰基、硝基等，γ為氯 其中Am’D為c或N，x ]] 315760 1329628 A B邛分為CH/H2、共價鍵等，及χ為下式 其中w為R1、S〇A，其中R】為氫、Ch烷基等，等，Χι、 χ3及X4各自分別為CN、N〇2等，R2為氫、Ci 4烷基等， 等2001-523223~T 、 wo 98/45255 、 EP 973730-A 、 ϋς 6294531)， 種下式表示之化合物 r、Dr>5 R2 Η 3 其中匕為芳基等’I為羥基等，1及1各自為低碳烷基等， h為經取代之萘基、經取代之苯基等，為伸烷基等，h 為伸烷基，I為伸烷基及z為氧等（Jp2〇〇i_5〇i584—τ 97/37967 ^ ΕΡ 901459-Α > US 6022894) > 一種下式表示之化合物
為石肖基等’¥為氮等，Q為k烧基等，Ar為苯基、 萘基等，m為〇至:2及η為1至3 (Jp 2〇〇2_522499_τ，卯 00/09132 ’ ΕΡ 1 1 12073-A) ’ 以及 3】5760 14 1329628 一種下式表示之化合物
其中X為氰基等，Y為氯等，Q為氩等，W為氧等，D為氫 等，及 η 為 2 至 4 (JP 2002-522532-T ， WO 00/09491 ， EP 11044Γ1-Α)。
Max i ne Gowen等人將具有CaSR拮抗作用且稱作為 NPS-2143之化合物，
NPS-2143 經口投予0VX大鼠，測定其血中濃度及骨密度，藉此試驗 NPS-2143對鬆質新生的功效，報告其結果（The Journal of Clinical Investigation，第 105 期，1 595 至 1604 頁（2000 年））。 根據該報告，NPS-2143顯著促進PTH的釋放，但於體 外試驗並未顯示對造骨細胞及破骨細胞的直接影響，且不 具有骨減少或骨增加作用。其指出之理由之一為NPS-2143 於血中之半衰期太長。換言之，當將大鼠PTH( 1-34)以5 微克/千克之劑量投予0VX大鼠時，血中PTH濃度於30分 鐘達到約175微微克/毫升之峰值，而於2小時内返回原先 濃度；但當NPS-2143以100微莫耳/千克劑量投藥時，血 】5 315760 1329628 中PTH濃度於30分鐘達到約115微微克/毫升且持續増 高，即使於4小時後仍然顯示約140微微克/毫升（The Journal of Clinical Investigation，第 105 期，1595 至 1604頁（2000年），特別是第1598頁，第3圖）。 此時’ NPS-2143本身的血中濃度即使於投藥8小時後 仍然維持於不低於100奈克/毫升的濃度。濃度變成奈 克/毫升，或低於未可檢測濃度係於24小時後。 前述Maxine Gowen等人之參考文獻教示有太長血中半 衰期之鈣受體拮抗劑，提供如同PTH之連續投予的結果， 無法預期骨質量增加。如此，大部分習知鈣受體拮抗劑係 連續提高血中PTH濃度，且無法預期提供足夠鬆質新生促 進作用。習知鈣受體拮抗劑中，W〇 02/14259揭示一種下 式[I ]表示之化合物
其中R1為選擇性經取代之芳基等，沪為Ci_6烷基、環 烷基等，R3為羥基等，R4為氫原子等，R5& R6為烷基 等，R7為選擇性經取代之芳基等，χι為單鍵、c] 6伸烷基 等，X2為選擇性經取代之（^_6伸烷基，X3為單鍵或選擇性 經取代之（^_6伸烷基，以及X4及Χ5聯結而形成單鍵、亞曱 基等，其具有優異鈣受體拮抗作用，可經口且間歇性投藥， 而能非連續性且間歇性提高血中ΡΤΗ濃度。經由比較該公 開文獻揭示範圍之化合物與本發明化合物，出乎意外地發 315760 1329628 η為0或1， Ρ為1至3之整數， 兄為沒基、C】_6烷氧基或γ， RA A Rc-CO(=0)〇-Cl.4#^^-〇-4 〇Mh_ ? 2其中^為C〗-e烷基或（：3_6環烷基， f及R3為相同或相異且各自為氫原子、經基1原子、逛 “美71 胺基、齒C,_6烷基、羧基、C】-6烷氧基羰基、G 鹵U氧基、W基、…W - Γ 基、。應、芳烧基、苯基、u基胺 =-（η说基）胺基、c]_6炫氧基_Ci 6烧基、疏基、氛基、 =氧:琳基、，定基或吼㈣’或r2"3接合而形成 χ1為-c=c-、-C=N-、氧原子或硫原子，
N^^^NH-tcV 2 ⑽(CH2)ra3-N(CH3)---N(CH3)-(CH2)1D3- ' ；4^ ^ λ ^ -S02-N(CH3)- ^ -N(CH3)-S02- . -NHCO- > -CONH- 或C2-4伸細基， 其中ml、m2&m3各自為〇至2之整數， X2為-c=c-、氧原子或硫原子， R4為炫基或（：3_6環烷基， R5為氫原子或RB， 其中RB為選擇性姑以&装& & 伴丨玍、·工以竣基取代之q_7醯基， Y為碳原子或氮原子，以及 C, WUR8為相同或相異且各自為氫原子、㈣子 315760 19 1329628
炫•基、C】_6烧氧基、鹵C!_6燒基、_ C!_6烧氧基、叛基、經 基、氰基、硝基、苯基、c3_6環烷基、二（c,_6烷基）胺基羰 基或羥基-C^6烷基，或毗鄰之1{6與R7接合而形成-ch=CH
其中kl為1至4之整數’k2為2至5之整數，k3為 3至6之整數， 籲但當R2及R3皆為氫原子以及n為i時，z須為_s〇2—n(CH3)_ 以外之基團，其中硫原子係鍵結至環V，以及氮原子係鍵 結至環W。 [2]如上第[1]項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有 下式（1 ’）表示之組態
其中各符號定義如第[1]項。 [3]如上第[1]或[2]項之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其 光學活性形式，其中，η為1。 、其醫藥上可接受之鹽或其光學活 [4]如第[3]項之化合物 性形式，其中 η為1， ρ為1， 為羥基或（^—6烷氧基， 315760 20 1329628 R2及R3為相同或相異且各自為氫原子、經基、_原子、胺 基、Ch醯胺基、三氟曱基、烷氧基羰基、烷氧基、·
Ch烷基、羥基_Ci 6烷基、6烯基、苯基、节基、二 烷基）胺基或硝基， 一（1-6 或R2與R3接合而形成伸乙氧基， X 為-C=C-或~c=N-， X2 為-C=C-， z ^ -S- > -SO-，-s〇2- > -(CH2)ml-0- . -〇-(CH2)mI- . -(ch2) 2-(CH、-（CH2)ffl3-N(CH3)—、_N(CH3)_(CH2)m3_、 1-4伸燒基或C2_4伸烯基， 4 z、中、m2及m3各自為〇至2之整數， R為Cl-6燒基或C3_6環烷基， R5為氫原子， Y為碳原子或氮原子，以及 R8為相同或相異且各自為氫原子、函原子、C" C::CH'〜6烧氧基’或田比鄰之R6與R7接合而形成-CH=CH- 其醫藥上可接受 之鹽或其光學 5 ]如上第[4 ]項之化合物、 '舌性形式，其中 η為1， Ρ為1， '為羥基或Cl-6烷氧基， 鹵原子、c 1-6燒氧 R與R3為相同或相異且各自為氫原子 基或q_6烷基， ’、 315760 21 1329628 X1 為-C=C- ’ -CH ‘ z ^-s- ^ -SO- ^ -S02- > -(CH2)ral-〇- > -〇-(CH2)m] M…-NH-CH2-、-N(CH3)_、亞甲基或伸乙烯基， 其中ml為〇或1， X2 為-C=C_ ’ R4為曱基或環丙基， R5為氫原子， 鲁Y為碳原子或氮原子，以及 R6、R7及R8為相同或相異且各自為氫原子、鹵原子或Ci 6 烷基，或毗鄰之R6與r7接合而形成_CH=CH CH=CH_。 16 [6]如上第[3]項之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其光學 活性形式，其係選自下列化合物組成之群組 4-[2-[1-[(2R)-3-[ [1-(3-氟-4-甲基笨基）_2_ 曱基丙一2一 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]苯氧基]苯甲酸， 4-[2-[1-[(21〇-3-[[1-(3-氟-4-曱基笨基）_2-甲基丙_2_ •基]胺基]-2-羥基丙氧基;]乙基]笨氧基]_3_甲氧基苯甲 酸， 4-[2-[l-[(2R)-3-[ [1-(萘-2-基）-2-甲基丙 _2_基]胺基]_ 2-羥基丙氧基]乙基]苯氧基]苯甲酸甲酯， 4-[2-[l-[(2R)-3-[ [1-(萘-2-基）-2-甲基丙 _2一基]胺基]一 2-羥基丙氧基]乙基]苯氧基]苯甲酸， 4 [2-[l-[(2R)-3-[[l-(喹啉-3-基）-2 -甲基丙 _2_基]胺 基]-2-羥基丙氧基]乙基]苯氧基]苯甲酸， 4-[2-[l-[(2R)-3-[ [ 1-(4-氣-2-氟苯基）-2-甲基丙-2-基] 315760 22 1329628 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]苯氧基]苯甲酸， 4_[2-[1-[(2R)-3-[[l-(3-氟-4-甲基苯基）-2-甲基丙-2-. 基]胺基；1-2-羥基丙氧基]乙基]苯氧基]苯甲酸， - 3- [2-[l-[(2R)-3-[[l-(3-氟-4-甲基苯基）-2-甲基丙-2 - 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]苯氧基]苯甲酸， 4- [2-[2-[l-[(2R)-3-[[l-(萘-2-基）-2-甲基丙-2-基]胺 基]-2-羥基丙氧基]乙基]苯基]乙烯基]苯甲酸， 3- [2-[l-[(2R)-3-[ [1-(萘-2-基）-2-甲基丙 _2-基]胺基]-春 2-羥基丙氧基]乙基]苯硫基]苯甲酸， 4- [2-[2-[1-[(21〇-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基）-2-甲基丙_ 2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]苯基]乙烯基]苯甲酸， 4-[2-[l-[(2R)-3-[[l-(3-氟-4-甲基苯基）_2_甲基丙 _2_ 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]笨氧基]_3,5_二，基苯甲 酸， 4-[2-[卜[(2R)-3-[[l-(4-氣-2-氟苯基）_2_曱基丙 _2_基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]苯氧基卜3, 5-二甲基苯曱酸，φ 4-[2-[l-[(2R)-3-[[卜（萘-2-基）-2-甲基丙 _2_基]胺基]_ 2- 羥基丙氧基]乙基]苄基]笨曱酸， 3- [2_[卜[(21〇_3-[[卜（萘-2-基）-2-甲基丙_2_基]胺基]_ 2-羥基丙氧基]乙基]苄基]苯曱酸， 4- [2-H-[(2R)-3-[[卜（萘 一2 一基）—2_ 曱基丙—2_ 基]胺基]-2-經基丙氧基]乙基]苯硫基]笨曱酸， 4 - [2-[W(2R)-3-[[卜(萘 一2_基)一2_ 甲基丙一 2 一基]胺基]_ 2-經基丙氧基]乙基]苯基亞磺醯基]苯甲酸， 315760 23 1329628 4_[2-[l-[(2R)-3-[[l-(萘-2-基）-2 -甲基丙-2-基]胺基]-—2-羥基丙氧基]乙基]苯基磺醯基]苯曱酸， -4_[[2-[l-[(2R)-3-[[l-(萘-2-基）-2-曱基丙-2-基]胺基] • -2-羥基丙氧基]乙基]苯基胺基]甲基]苯曱酸， -2_[[2-[l-[(2R)-3-[ [1-(萘-2-基）-2-甲基丙-2-基]胺基] -2-羥基丙氧基]乙基]苯氧基]曱基]苯曱酸， 3- [[2-[l-[(2R)-3-[[l-(萘-2-基）-2-曱基丙-2-基]胺基] 0 -2-經基丙氧基]乙基]苯氧基]曱基]苯甲酸， 4- [[2-[l-[(2R)-3-[[l-(萘-2-基）-2-甲基丙-2-基]胺基] -2-羥基丙氧基]乙基]苯氧基]甲基]苯甲酸， 3- [ [2-[ 1-[ (2R)-3-[ [ 1-(3-氟-4-曱基苯基）-2-曱基丙- 2- 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]苯氧基]甲基]苯曱酸， 4- [ [2-[l_[(2R)-3-[ [1-(3-氟-4-甲基苯基）-2-曱基丙 _2_ 基]胺基]_2 -經基丙氧基]乙基]笨氧基]曱基]苯甲酸， 3_ 氟-4-[ [2-[l-[(2R)-3-[ [ 1-(3-氱-4-甲基苯基）_2一 甲基 Φ丙-2 -基]胺基]-2 -經基丙氧基]乙基]苯氧基]甲基]苯甲 酸， 4-[ [2-[卜[(2R)-3-[[卜（3-氟-4-曱基苯基）_2_曱基丙_2一 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]苯氧基]甲基]—3一甲基苯甲 酸， 4-[2_[卜[(2R)-3_[ [1-(3-氟-4-甲基笨基）一 2_甲基丙 _2_ 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]苯氧基]一3, 5_二甲氧基苯 甲酸， 4-[2-[1_[(21〇-3-[[1-(3-氟-4-曱基笨基）一2—曱基丙_2_ 315760 24 1329628 基]胺基]=經基丙氧基]乙基]笨氧基]_3_確基苯甲酸， 4_[2-[卜[(1〇1[[1-(3-氟+曱基苯基）_2_甲基丙_2一 基]胺基]-2-經基丙氧基]乙基]笨氧基卜2_确基苯甲酸， 4-[2-[卜[⑽+⑴―（3务4_?基苯基）_2_甲基丙_2— 基]胺基]-2-經基丙氧基]乙基]苯氧基]_3_氯苯甲酸， 4-[2-n-[(2R)-3-[[卜（3务4_ψ 基苯基）u 基丙 _2_ 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]苯氧基]_2_氣苯甲酸， 4-[2-n-[(2R)-3-[n-(3_氟 + 甲基笨基）_2_ 曱基丙 _2_ 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]笨氧基]一2_三氟曱基笨曱 酸， 4-[2-[l-[(2R)-3-[[l-(3-氟_4_曱基笨基）曱基丙 _2_ 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]笨氧基]_3一三氟曱基苯甲 酸， 4-[2-[M(2R)-3-[[l-(3-氟-4-曱基苯基）_2-甲基丙 一2- 基]胺基]-2-g基丙氧基]乙基]苯氧基]_3__氟苯曱酸， 4-[2-[l-[(2R)-3-[[l-(4-氯-3-氟苯基）-2 -甲基丙 _2-基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]苯氧基]笨甲酸，以及 4-[2-[ l-[(2R)-3-[ [1-(4-氣-3-氟笨基）-2 -甲基丙 _2-基] 胺基]-2 -羥基丙氧基]乙基]苯氧基]-5 -曱基苯曱酸。 [7] 如上第[1]或[2]項之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其 光學活性形式，其中η為0。 [8] 如第[7]項之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其光學活 性形式，其中， η為0， 315760 25 p為1， R1為經基或c】_6烷氧基， R及R為相同或相異 基、C"醯胺美、一 為11原子、羥基 '函原子、胺 卜7略私基、二鼠甲基、 C】-6烷基、羥基_c PI Η凡虱基叛基、Cm烷氣基、 .p ^ . I'6元基、C2-6烯基、笨基、苄基 '二 凡基）胺基或硝基，或r2 (卜6 X1為-OC-或-冰， 接合㈣成伸乙氧基， χ2 為一c=c-， R為c】_6烷基或Gy環烷基， R5為氫原子， Y為碳原子或氮原子，以及 β及R8為相同或相
-Μ ^ Ρ · 丹且谷自為虱原子、鹵原子、C 挽基或c】_6炫氧基，或卜妹 ~6 CH=CH_。 之 R6 與^ 合㈣成-CH=CH- [9 ]如上第[8 ]項之化合、苴殿 丨活性形式，其t 可接蚊鹽或其光學 η為0， Ρ為1，
Rl為羥基或C!_6烷氧基， R2及R3為相同或相異且 其、r⑮此並 合自為虱原子、赵基、鹵原子、胺 基C卜71&胺基、三氟甲基 梡惫其浐I ρ Γ f p Ll-6烷氧基扠基、CN6烷氧基、
Ch烷基、經基-C"烷基、C2 6烯基、苯基、苄美 烧基）胺基或硝基，或R2# "合而形 ^ η X1為-c=c-或-C=N-， 315760 26 1329628 X2 為-C=C-， R4為甲基或環丙基， R5為氣原子， Y為碳原子，以及 R6、R7及R8為相同或相異且各自為氫原子、齒原子、 烷基或Ch烷氧基，或毗鄰之…與y接合而形成6 CH=CH-。 [10]如上第[7]項之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其光學 活性形式’其係選自下列化合物組成之群組 2’-[l-[(2R)-3-[[1-(3-氟-4-曱基苯基）_2一甲基丙 _2一基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-甲基聯苯_4_幾酸， 2’-[1-[(21〇-3-[[1-(4-氣-3-氟苯基）-2-甲基丙_2一基]胺 基]-2-經基丙氧基]乙基]-3-甲基聯苯_4一幾酸， 2，-[l-[(2R)-3-[[卜（3-氣-4-甲基苯基）-2—甲基丙—2_基] 胺基]-2-經基丙氧基]乙基]-3 -甲基聯笨繞酸， 2’_[1-[(21〇-3-[[1-(4-氯-3-甲基苯基）一2一甲基丙_2_基] 胺基]-2-經基丙氧基]乙基]-3-曱基聯苯-4-幾酸， 2,_[l_[(2R)-3-[[l-(2, 3- 一 氣曱基苯基）_2_ 甲基丙 _ 2-基]胺基]-2-Μ基丙氧基]乙基]-3 -曱基聯苯—4-缓酸， 2’-[ 1-[ (2R)-3-[ [1-(4-氯-2-氟苯基）-2-曱基丙 _2_基]胺 基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-甲基聯苯-4-羧酸， 2,-[卜[(2R)-3-[[卜（2-氟-4-曱基苯基）-2-甲基丙-2-基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-曱基聯苯-4-羧酸， 2’_[1_[(2R)-3 - [[1-(4-乙基-3-氟苯基）-2-曱基丙 _2_ 基] 315760 27 1329628 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-甲基聯苯_4_羧酸， 3 曱基-2 -[l-[(2R)-3-[[l-(萘-2-基）_2一 曱基丙 _2一基] •胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯苯_5_羧酸， 2’-H-[(2R)-3-[[卜（萘-2-基）-2-甲基丙-2_基]胺基卜2_ 羥基丙氧基]乙基]聯苯-3, 5-二羧酸甲醋， 2，-[(環丙基）[⑽(萘-2_基）_2_甲基丙_2_基]胺 基]-2-羥基丙氧基]曱基]甲基聯苯_4_ 羥基丙氧基]乙基]-3-甲基聯苯-4-缓酸， 2’-[(環丙基）一甲基苯基）_2_曱基丙 -2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]甲基]_3_曱基聯笨_4_羧酸， 2’-[1-[(21〇-3-[[卜（3-氟-4-曱基苯基）_2_甲基丙_2_基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]_3_曱基聯苯_4_羧酸， 2’-[1-[(2趵-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基）_2-甲基丙_2_基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-甲基聯苯_5_羧酸， • 2’-[(環丙基）[(2R)-3-[ [1-(4-氣-2-氟苯基）-2-甲基丙_ 2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]甲基]-3一甲基聯苯_4_羧酸， 2’-[(環丙基）[(2R)-3-[[l-(4-氣-3-氟笨基）一2一曱基丙_ 2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]曱基]_3一曱基聯苯一4_羧酸， 2’-[卜[(2R)-3-[[l-(3-氟-4-曱氧基苯基）_2一甲基丙_2_ 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基；| _3_曱基聯笨_4_羧酸， 3-甲基-2’-[卜[(2R)-3-[[l-(3, 4-二甲基笨基）_2_曱基丙 -2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯苯—4_羧酸， 2,-[1-[(2R)-3-[[l-(4-甲基苯基）_2_甲基丙_2_基]胺基] 315760 28 1^29628 —2 一羥基丙氧基]乙基]-3-曱基聯苯一4-羧酸， 2 [l-[(2R)-3-[[l-（4-氯-3-曱氧基苯基）-2-甲基丙 _2_ 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]_3_甲基聯苯_4_羧酸， 2 -[1-[(21〇-3-[[1-(4-乙基笨基）_2_曱基丙_2_基]胺基] 2羥基丙氧基]乙基]-3-甲基聯苯一4-羧酸， 2- [1-[(21〇-3-[[1-(4-氣-2,5-二氟苯基）-2-曱基丙-2_ 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]_3_甲基聯笨_4_羧酸， 2 -[1-[(2R)-3-[[l-（萘一2-基）_2_曱基丙 _2_基]胺基]_2_ 羥基丙氧基]乙基]-3-曱氧基聯苯_4_羧酸， 2 -[1-[(21〇-3-[[1-(萘一2-基）_2_曱基丙_2一基]胺基]_2_ 羥基丙氧基]乙基]一 2-曱氧基聯苯_4_羧酸， 2 -[1-[(21〇-3-[[1-(萘-2-基）_2-甲基丙_2_基]胺基]_2_ 羥基丙氧基]乙基]-3-(三氟甲基）聯苯_4_羧酸， 2’-[卜Κ2Ι〇-3-[[1-(2-氟-4-曱氧基苯基）-2_甲基丙_2_ 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]_3_(三氟曱基）聯苯_4_羧 酸， 3- 乙基-2’-[l-[(2R)-3-[[卜（萘_2-基）_2-甲基丙—2—基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯苯_4_羧酸， 2’-[H(2R)-3-[[卜（3,4-二氯苯基）-2-曱基丙_2_基]胺 基]-2-羥基丙氧基]乙基]_3_(三氟甲基）聯苯_4_羧酸， 2’-[l_[(2R)-3-[[卜（萘-2-基）-2-甲基丙 _2一基]胺基]_2_ 羥基丙氧基]乙基]-3-異丙基聯苯-4-羧酸， 3-乙基-2 -[1-[ (2R)-3-[ [ 1-(3-氟-4-甲基苯基）一2_ 甲基 丙-2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯笨_4_羧酸， 315760 29 1329628 2’-[1_[(21〇-3-[[1-(3-氟-4-曱基苯基）-2-甲基丙_2-基] 胺基]-2-經基丙氧基]乙基]-3-異丙基聯苯缓酸， -2-氯-6-[2-[l-[(2R)-3-[[l-(萘-2-基）-2-甲基丙_2-基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]苯基]吡啶_3_缓酸， 2’-[ l-[(2R)-3-[ [1-(萘-2-基）-2-甲基丙-2-基]胺基]-2- 經基丙氧基]乙基]-3-丙基聯苯-4-缓酸， 2’ 3-二甲基-2’-[ l-[(2R)-3-[ [1-(萘-2-基）-2-甲基丙-2- 馨基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯苯_4-羧酸， 2’-[ 1-[ (2R)-3-[ [ 1-(3-氟-4-曱基苯基）-2-甲基丙 _2_基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-丙基聯苯_4_羧酸， 2氣-6-[2-[1-[(21〇-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基）-2-甲基丙 基]胺基]-2-^基丙氧基]乙基]苯基]π比咬—3_缓酸’ -3, 5_二甲基-2’一[1_[(2R)-3-[[l-(萘-2-基）-2-曱基丙-2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯苯_4-羧酸， 2-[l-[(2R)-3-[[l-(萘-2-基）-2-甲基丙-2-基]胺基]-2- •羥基丙氧基]乙基]-間-聯三苯-4，-羧酸， 2’-[l_[(2R)-3-[[l-(3-氟-4-曱基苯基）-2-甲基丙-2-基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-2, 3-二曱基聯苯-4-羧酸， 2’-[l-[(2R)-3-[[l-(3-氟-4-曱基苯基）-2-曱基丙-2-基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]_3, 5-二曱基聯苯-4-叛酸， 4-(經基曱基）-2^^4(210-34 [1-(萘-2-基）-2-甲基丙— 2- 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯苯—3-羧酸， 3- 異丁基-2’-[l-[(2R)-3-[[卜（萘-2-基）-2-曱基丙-2-基] 胺基]-2-羥基丙氡基]乙基]聯苯_4—羧酸， 30 315760 1329628 2，_[1-[(21〇-3-[[1-(3-氟-4-曱基苯基）一2_甲基丙_2_基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-異丁基聯苯_4_緩酸， 2’-[1-[(21〇-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基）_2-曱基丙__2_基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-4-(羥基曱基）聯笨_3_緩酸， 2’-[l-[(2R)-3-[[l-(3-氟-4-甲基苯基）_2_曱基丙 _2一美] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-(2-甲基-1-丙烯基）聯笨— 4-羧酸， 2’-[l_[(2R)-3-[[l-(萘-2-基）-2-曱基丙-2-基]胺基]_2_ 羥基丙氧基]乙基]-3-經基聯苯-4-緩酸， 2’-[ 1-[ (2R)-3-[ [ 1-(3-氟-4-甲基苯基）-2_ 曱基丙 _2 一基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-羥基聯苯-4-幾酸， 3-乙基-2’-[l-[(2R)-3-[ [1-(4-氣-3-氟苯基）-2-甲基丙一 2-基]胺基]-2-經基丙氧基]乙基]聯苯—4-繞酸， 2 -[l-[(2R)-3-[[l-(4-乳-3-敦苯基）-2 -甲基丙—2-基]胺 基]-2-輕基丙氧基]乙基]-3-異丙基聯苯緩酸， 2’-[1-[(21〇-3-[[1-(3-氟-4-曱基苯基）-2-曱基丙_2_基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-(1-甲基丙基）聯苯_4_羧 酸， 2- 曱基-2’-[ 1-[ (2R)-3-[ [1-(萘-2-基）-2-曱基丙-2-基] 胺基]-2-經基丙氧基]乙基]聯苯-4-竣酸， 3- 曱基-2’-[l-[(2R)-3-[[l-(萘-2-基）-2-曱基丙—2一基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯苯-4 —羧酸， 4- 氟-2’-[ l-[(2R)-3-[ [1-(萘-2-基）-2-甲基丙-2-基]胺 基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯苯-3-羧酸， 315760 31 1329628 2 Π-[(2ί〇-3-[[卜（3, 4-二氣苯基）-2-甲基丙—2-基]胺 基]—2一羥基丙氧基]乙基]-2-曱基聯苯-4-羧酸， 6 氟-2 -[1-[(2只）_3一[[1_(萘_2一基）_2_ 甲基丙 _2_基]胺 基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯苯_3_羧酸， 3 氟-2 -[i-[(2R)_3-[[i-(萘 _2_ 基）_2_ 曱基丙 _2_基]胺 基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯苯羧酸， 2 [l-[(2R)-3-[ [1-(3-氣苯基）-2-甲基丙—2-基]胺基]- _ 2羥基丙氧基]乙基]-3-甲基聯苯-4-羧酸， 2 — [l~[(2R)-3-[[l-(3, 4-二氣笨基）-2-曱基丙-2-基]胺 基]-2-羥基丙氧基]乙基]_3一曱基聯苯一 4_羧酸， 2一氟-2，-[i-[(2R) —3_[[卜（萘一2_基）_2_甲基丙 _2_基]胺 基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯苯_4_羧酸， 2 -[(環丙基）[(2R)-3-[[l-(萘-2-基）-2-曱基丙_2-基]胺 基]-2-羥基丙氧基]甲基；|_3一曱基聯苯一 4一羧酸， 2 -[(環丙基）[(2R)-3-[[l-(萘-2-基）-2-甲基丙—2-基]胺 .基]-2-羥基丙氧基]甲基]-3-氟聯苯-4-羧酸， 2 -[(環丙基）[(2R )-3-[[1-(萘-2-基）-2-甲基丙-2-基]胺 基]經基丙氧基]甲基]-2-氟聯苯-4-缓酸， 2 -[(環丙基）[(2R)-3-[[l-(萘-2-基）-2 -甲基丙-2-基]胺 基]-2-m基丙氧基]甲基]-2 -曱基聯苯-4-緩酸， 2- [1-[(21〇-3-[[1-(3,4-二氣苯基）-2-甲基丙-2-基]胺 基]-2-經基丙氧基]乙基]-2-氟聯苯_4_繞酸， 3- 氣-2’-[卜[(21〇-3-[[1-(萘-2-基）-2-曱基丙-2_基]胺 基]-2 -故基丙氧基]乙基]聯苯-4-缓酸， 315760 32 1329628 2’-[1-[(21〇-3-[[卜（萘-2-基）-2-甲基丙_2-基]胺基]-2- 罗二基丙氧基]乙基]-3 _硝基聯苯_ 4 _緩酸， 3-胺基-2 -[l-[(2R)-3-[[l_(萘-2-基）-2-曱基丙-2-基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯苯-4-羧酸， 3-(乙酉& 基胺基）-2’-[l-[(2R)-3-[[l-(萘-2-基）-2 -甲基 丙-2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯苯—4—羧酸， 3-氯-2’-[l-[(2R)-3-[[l-(3-氟-4-曱基苯基）-2 -曱基丙- 2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯苯-4-羧酸， [卜[(2R)-3-[ [1-(3-甲氧基-4-甲基苯基）-2-曱基丙- 2- 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-曱基聯苯-4-羧酸， 2, 3-二氫-5-[2-[l-[(2R)-3-[[l-(萘-2-基）-2-曱基丙-2- 基]胺基]-2-經基丙氧基]乙基]苯基]苯并D夫喃-7-幾酸， 2, 6-二曱基-2’-[1-[(21〇-3-[[卜（萘-2-基）-2-曱基丙-2- 〇 基]胺基]-經基丙氧基]乙基]聯苯-4-缓酸， 2’-[ 1-[ (2R)-3-[ [1-(3-氟-4-曱基苯基）-2-甲基丙-2-基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-2, 6-二曱基聯笨-4-羧酸， 3- (二曱基胺基）-2’-[l-[(2R)-3-[[l-(萘-2-基）-2-甲基 丙- 基]胺基]-2 -羥基丙氧基]乙基]聯苯-4-竣酸， 2,3-二氫-5_[2_[1-[(21〇-3-[[1-(3-氟-4-曱基苯基）-2- 甲基丙-2-基]胺基]-2-經基丙氧基]乙基]苯基]苯并咲喊一 7-羧酸， 3-节基-2’-[1-[(2尺）-3-[[1-(3-氟-4-曱基苯基）-2-甲基 丙-2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯苯-4-羧酸， 2’- [1 - [(2R) - 3-[[1-（3 -氟-4-甲基苯基）-2 -甲基丙-2-基] 315760 33 1329628 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-甲氧基聯苯_4-缓酸， 2’-[1-[(21〇-3-[[卜（4-氣-2-氟苯基）-2-甲基丙_2_基]胺 -基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-甲氧基聯苯_4_羧酸， 2’-[1-[(21〇-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基）-2-甲基丙_2-基]胺 基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-甲氧基聯苯_4_羧酸， 2’-[1-[(21〇-3-[[1-(4-氣-3-氟苯基）-2-甲基丙_2-基]胺 基]-2-羥基丙氧基]乙基]-2-甲基聯苯幾酸， 鲁2 [1 [(2R)-3-[[l-(4-氣-2-氣苯基）-2-甲基丙_2-基]胺 基]-2-羥基丙氧基]乙基]-2-甲基聯苯羧酸， 4-甲基-2，-[1-[(2!〇-3-[[1-(萘-2-基）-2一甲基丙_2-基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯苯-3—羧酸， 2’-[W(2R)-3-[[l-(3-氟-4-甲基苯基）_2-甲基丙 一2_ 基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]_4_甲基聯苯_3_羧酸， 2’_[1-[(21〇-3-[[卜（3,5-二氣苯基）-2-甲基丙_2一基]胺 基]-2-羥基丙氧基]乙基]_3_甲基聯苯_4 一羧酸， > 2，-[H(2R)-3-[[卜（2,5-二氟苯基）+甲基丙基]胺 基]-2-羥基丙氧基]乙基]_3_甲基聯苯_4_羧酸， 2’-[l-[(2R)-3-[[卜（5_氣_2 一氟_4 一曱基苯基）_2 一曱基丙一 2「基]胺基]-2-經基丙氧基]乙基]—3_甲基聯苯+叛酸， 2 -[卜[(2R)-3-[[卜（3-氯-2_氟苯基）一2-甲基丙_2_基]胺 基]-2-羥基丙氧基]乙基]一 3一甲基聯苯一 4一羧酸， 2，_[卜[(2R)-3_[[卜（3_氟_4_三氟曱基苯基）_2_曱基丙_ ^基]胺基]~2~羥基丙氧基]乙基]-3-甲基聯苯-4 —羧酸， 2 [1 [(2R) 3~[[i-(5-氯-3-1 笨基）-2-曱基丙—2-基]胺 315760 34 1329628 基]-2-經基丙氧基]乙基]-3 -曱基聯苯-4-幾酸， 2，-n-[(2R)-3-[[l-(3, 5-二-三氟甲基苯基）-2-甲基丙_ 2-基]胺基]-2-經基丙氧基]乙基]-3-曱基聯苯-4-缓酸，-2’_[l-[(2R)-3-[[l-(4 -曱基-3, 5-二甲氧基苯基）_2 -曱基 丙-2·"基]胺基]-2-經基丙氧基]乙基]-3 -曱基聯苯-4-缓 酸， 2’-[l-[(2R)-3-[[l-(3, 5-二曱氧基笨基）-2-甲基丙—2-基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-甲基聯苯-4-幾酸， 2’-[l-[(2R)-3-[[l-(4-氯-3-三氟甲基苯基）-2 -甲基丙_ 2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-甲基聯苯-4-缓酸， 2’-[卜[(21〇-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基）一2-曱基丙_2-基] 胺棊]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-第三丁基聯苯_4_幾酸， 2’-[l_[(2R)-3-[[卜（4-氣-2-氟苯基）-2-甲基丙_2-基]胺 基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-第三丁基聯苯_4__羧酸， 2’-[1_[(21〇-3-[[1-(4-氯-3-氟笨基）-2-甲基丙_2一基]胺 基]-2-經基丙氧基]乙基]—3—第三丁基聯苯_4_幾酸， 鲁 2’-[l_[(2R)-3-[ [1-(3-氟-4-甲基苯基）-2-甲基丙 _2_ 基] 胺基]-2-經基丙氧基]乙基]-3_曱氧基聯苯_4_羧酸， 2’-[卜[(2R)-3-[[l-(3-氟-4-曱基苯基）_2-曱基丙_2-基] 胺基]-2-說基丙氧基]乙基]_3-嗎啉基聯苯_4-幾酸， 2’_[l-[(2R)-3-[[l-(3-氟-4-甲基苯基）一2-甲基丙 _2_基] 胺基]2 .基丙氧基]乙基]_3_(三氟曱氧基）聯苯—缓 酸， 2’-[l_[(2R)-3-[[l-(3-三氟曱基-4-曱基苯基）一2_曱基丙 315760 35 1329628 -2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-甲基聯苯_4_羧酸， 2 _[1-[(2R)- 3-[[1-(4-氯-3-氟苯基）-2 -曱基丙 _2-基]胺 •基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-(羥基甲基）聯苯羧酸，以 及 2’_[1-[(21〇-3-[[1-(4-氣-3-氟苯基）-2-甲基丙_2一基]胺 基]-2-羥基丙氧基]乙基]_3—羧基聯苯_4_羧酸。 [11]種下式（1”）表示之化合物、其醫藥上可接受之鹽或 鲁其光學活性形式：
其中 R1為經基或（^_6烷氧基， R為起基、齒房子、…# '、 胺基、Cl-7醯基胺基、鹵Cm烷基 土 Ci-6烷虱基、鹵匕-6烷氧基、Cl_6烷基 二二丨―6、元土、二（C]-6燒基）胺基或墙基， 二Cm烷基或C3_6環烷基， R6’為鹵原子、c 么4抑士 1-6沉基、烷氧基或函Cb烷基，或當 為毗鄰時，R6,與r7， ^ w d7，a， 鍵聯而形成-CH=CH-CH=CH，以及 R7為氫原子、齒原 乂及 [12] —種下式（1,,主1-6烷基、Cl_6烷氧基或函C】_6烷| 其光學活性料：之化合物、其醫藥上可接受之鹽 315760 36 1329628
其中 R2”為CN6烷基， R4”為甲基或環丙基， 。 0 R6’’為鹵原子或（：卜6烷基，以及 R7’’為氫原子、鹵原子、烷基、C】_6烷氧基或鹵Ci6烷基。 [13]如上第[π]或[12]項之化合物、其醫藥上可接受之鹽 或其光學活性形式，其係選自下列化合物組成之群組 2’-[1 - [(21〇-3-[[1-(3_氟-4-甲基笨基）-2 -甲基丙-2-基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-曱基聯苯-4-羧酸， 2’-[1-[(21〇-3-[[1-(4-氯-3-氟苯基）-2-曱基丙-2-基]胺 基]-2-說基丙氧基]乙基]-3-曱基聯苯-4-敌酸， φ 2’-[l_[(2R)-3-[[l-(3-氯-4-曱基苯基）—2-曱基丙-2-基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-曱基聯笨_4_羧酸， 2’-[l-[(2R)-3-[ [1-(4-氯-3-曱基苯基）-2-甲基丙 基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-曱基聯苯_4_緩酸， 2 _[1 [(2R)-3-[[l-(4-乳既笨基）一2_ 曱基丙 _2_基]胺 基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-曱基聯苯_4_緩酸， 2’-[l-[(2R)-3-[U-(2-氟-4-曱基苯基）_2_曱基丙 _2 一基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-曱基聯笨_4_羧酸， 315760 37 1329628 2’-[l-[(2R)-3-[[卜（4-乙基-3-氟苯基）-2-甲基丙基] 胺基]-2 -經基丙氧基]乙基]_3_曱基聯苯_4_敌酸， -2’-[卜[(2R)-3-[[ 1-(3-氟-4-曱基苯基）-2-曱基丙一2一基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]_3_曱基聯苯_4_羧酸， 2’-[1-[(21〇-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基）一2-甲基丙_2__基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3—曱基聯苯_5_羧酸， 2’-[(環丙基）[(2R)-3-[ [1-(4-氣-2-氟苯基）-2-曱基丙_ 春2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]甲基]_3_甲基聯苯_4 —緩酸， 2’-[(環丙基）[(2R)-3-[[l-(4-氣-3-氟苯基）_2-甲基丙一 2- 基]胺基]-2-羥基丙氧基]甲基]_3_甲基聯苯_4_羧酸， 3- 曱基-2’-[卜[(2R)-3-[[卜（3, 4-二甲基苯基）一2一曱基丙 -2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯苯-4_羧酸， 2’_[1-[(21〇-3-[[1-(4-曱基苯基）-2_甲基丙_2_基]胺基] -2-羥基丙氧基]乙基]-3-甲基聯苯-4-羧酸， 2’_[1-[(21〇-3-[[1-(4-氯-3-曱氧基笨基）_2_甲基丙_2_ _基]版基]-2-㉟基丙氧基]乙基]—3-甲基聯苯_4_敌酸， 2’-[1-[(21〇-3-[[1-（4_乙基苯基）-2_曱基丙_2—基]胺基] -2 -說基丙氧基]乙基]-3-曱基聯苯一4-緩酸， 3-乙基-2 -[l-[(2R)-3-[ [ 1-(3-氟-4-曱基苯基）一 2_ 甲基 丙-2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯苯羧酸， 2’-[l-[(2R)-3-[ [1-(3-氟-4-甲基苯基）_2一曱基丙 _2-基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-異丙基聯苯_4_羧酸， 2’-[卜[(2R)-3-[[i-(3-氟-4-甲基苯基）_2一甲基丙_2_基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-丙基聯苯_4_羧酸， 315760 38 1329628 2’-[1-[(21〇-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基）_2-曱基丙_2_基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-異丁基聯苯_4_幾酸， ， 3-乙基-2’-[卜[(2R)-3-[[l-(4-氯-3-氟苯基）_2-甲基丙一· 2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯苯_4-叛酸， 2’-[l-[(2R)-3-[[l-(4-氣-3-氟苯基）-2-曱基丙-2-基]胺 基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-異丙基聯苯_4_致酸， 2’-[1-[(21〇-3-[[1-(3-氟-4-曱基苯基）一2一曱基丙一2_基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]_3-(1_甲基丙基）聯苯_4_羧 酸， 鲁 2’-[l-[(2R)-3-[[l-(3-氯苯基）-2-甲基丙-2-基]胺基]一 2-羥基丙氧基]乙基]-3-甲基聯笨一4_羧酸， 2’-[1-[(21〇-3-[[1-(3,4-二氣苯基）-2-甲基丙一2_基]胺 基]-2-羥基丙氧基]乙基]一3-甲基聯苯一 4_羧酸， 2 -[l-[(2R)-3-[[l-(3-甲氧基-4-甲基苯基）_2_甲基丙一 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3—甲基聯苯_4_羧酸， 2’-[卜[(2R)-3-[[卜（3,5-二氣苯基）-2一甲基丙_2一基]胺籲 基]—2-羥基丙氧基]乙基]一3 一甲基聯苯_4_羧酸， 2 -[1-[(2R)-3-[[l-(4-氣-3-三氟曱基苯基）_2_甲基丙^ 基]胺基]I經基丙氧基]乙基]-3-甲基聯苯+致酸， 2’-[l-[(2R)-3-[[卜（3-氟-4-甲基笨基）_2_甲基丙_2_基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]_3_第三丁基聯笨__4—羧酸广 2’-[1-[(21〇-3-[[1-(4-氣-2-氟苯基）-2_甲基丙_2_基]胺 基]-2-經基丙氧基]乙基]_3_第三丁基聯苯羧酸， 2 -Π-[(2Ι〇-3-[[卜（4-氯-3-氟苯基）一2-甲基丙_2_基]胺 315760 39 1329628 基]-2-經基丙氧基]乙基]-3-第三丁基聯苯叛酸，以及 _ 2’_[卜[(2R)-3-[[卜（3-三氟甲基-4-曱基苯基）_2一甲基丙 --2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-甲基聯苯致酸。 [14] 如上第[13]項之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其光 學活性形式，其係選自下列化合物組成之群組 2’-[卜[(2R)-3-[[卜（3-氟-4-甲基苯基）一2-甲基丙_2_基] 胺基]-2-經基丙氧基]乙基]-3-曱基聯苯竣酸， 鲁 2 -[l-[(2R)-3-[[l-(4-氯-3-氟苯基）-2-甲基丙 _2_基]胺 基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-曱基聯苯—4-幾酸， 2’-[1-[(21〇-3-[[卜（3-氯-4-曱基苯基）一2_甲基丙-2_基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-曱基聯笨一 4_敌酸， 2’-[1-[(21〇-3-[[1-(4-氯-2-氟苯基）—2-曱基丙_2_基]胺 基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-甲基聯苯—4-緩酸。 [15] 2’-[l-[(2R)-3-[[l-(3-氟-4-曱基笨基）一2_甲基丙_ 2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]_3_甲基聯苯_4_羧酸，其 •醫藥上可接受之鹽或其光學活性形式。 /' [16] 2’-[卜[⑽-3-[[卜（4_氣_3_氟苯基）_2_甲基丙_2_ 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3_甲基聯苯羧酸，其醫 藥上可接受之鹽或其光學活性形式。 [Π] 2，-[卜[(2R)-3-[n-(3-氣-4-甲基笨基）_2_曱基丙_ 2-，]胺基]-2_經基丙氧基]乙基]_3_甲基聯苯緩酸，其 醫藥上可接受之鹽或其光學活性形式。 [18] 2’-[卜[(2R)-3-[U-(4-氣-2-氟苯基）_2_甲基丙 _2_ 基]胺基]-2-經基丙氧基]乙基]_3_甲基聯苯_4_緩酸，其醫 315760 40 ¢)28 藥上可接受之鹽或其光學活性形式。 叫-種醫藥組成物，包含醫藥上可接受之載劑，以及如· 上第[1]至[18]項中任一項之化合物、其醫藥上可接受之雎. 或其光學料㈣作為活㈣分。 孤 [2叫上第[19]項之醫藥組成物其中該活性成分為如 第[3]至[6]項中任一項之化合物、其醫藥上 或其光學活性形式。 [21]如上第[19]項之醫藥組成物，其中，該活性成分為如 上第[7]至[10]項中任一項之化合物、其醫藥上可接受之鹽( 或其光學活性形式。 孤 叫如上第[19]項之醫藥組成物，其中，該活性成分為如 第[11]至[18]項中任一項之化合物、其醫藥上可接受之 鹽或其光學活性形式。 [23 ]種骨質疏鬆症治療用藥，包含醫藥上可接受之載 劑，以及如上第[1]至[18]項中任一項之化合物、其醫藥上 可接文之鹽或其光學活性形式作為活性成分。 [24]如上第[23]項之骨質疏鬆症治療用藥，其中，該活性 成分為如上第[3]至[6]項中任一項之化合物、其醫藥上可 接受之鹽或其光學活性形式。 [25]如上第[23]項之骨質疏鬆症治療用藥，其中，該活性 成分為如上第[7]至[1〇]項中任一項之化合物，其醫藥上可 接受之鹽或其光學活性形式。 [26 ]如上第[23 ]項之骨質疏鬆症治療用藥，其中，該活性 成分為如上第[11]至[18]項中任一項之化合物、其醫藥上 315760 1329628 可接受之鹽或其光學活性形式。 .[27]如上第[23]至[26]項中任一項之骨質疏鬆症治療用 •藥’其係用以與不同的骨質疏鬆症治療用藥組合使用。 [28]如上第[27]項之骨質疏鬆症治療用藥，其中，該不同 骨質疏鬆症治療用藥係選自由妈劑、維生素D製劑、維生 素K製劑、雌性激素製劑、雌激素拮抗劑製劑、同化代謝 類固醇製劑、副甲狀腺激素製劑、抑辦素製劑、雙麟酸鹽 φ製劑以及伊普利黃素（ipriflav〇ne)製劑組成之群組。 [29 ] —種治療骨質疏鬆症之方法，包含對患有骨質疏鬆症 之病人投予有效量之如上第[1；|至[18]項中任一項之化合 物、其醫藥上可接受之鹽或其光學活性形式。 [30] —種鈣受體拮抗劑，包含醫藥上可接受之載劑，以及 如上第[1]至[18]項中任一項之化合物、其醫藥上可接受之 鹽或其光學活性形式作為活性成分。 [31] 如上第[30]項之轉受體括抗劑中，脑性成 I如上第[3]至[6]項中任—項之化合物，其醫藥上可接受之 鹽或其光學活性形式。 ’該活性成分為 醫藥上可接受之 [32]如上第[30]項之鈣受體拮抗劑，其中 如上第[7]至[1〇]項中任一項之化合物、其 鹽或其光學活性形式。 項之辦受體枯抗劑，其中，該活性成们 之脑mi 18]項+任一項之化合物、其醫藥上可接^ 之鹽或其光學活性形式。 [34]-_受體拮抗劑’具有辑受體拮抗作用^〜㈣ 315760 42 1329628 經以羥基取代，其中該取代位置並無任何特殊限制，只要 為化學上可接受即可。「羥基_Cl_6烷基」例如包括羥基甲 基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、卜羥基丙基、2_羥基丙基、 3-羥基丙基、2-羥基+曱基乙基、卜羥基丁基」一羥基丁 基、3-羥基丁基、4一羥基丁基、3_羥基曱基丙基、 經基-1，1-二甲基乙基、5一經基戊基或6，基己基等；較 佳為羥基-Cm烷基係選自羥基甲基、2_羥基乙基、3_羥基 丙基及4-羥基丁基。 土 k炫氧基」含有！至6個且較佳i至4個碳原子 之直鏈或分支鏈烷氧基。例如包括甲氧基、乙氧基、丙氧 f、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戍氧基、第三戊氧 土己基氧等，較佳為Ch烷氧基係選自甲氧基 丙氧基、異丙氧基、丁氧基、及第三丁氧基。乳基、 鹵烷氧基」為鹵烷氧基，其中前述「c丨·6烷 i制經原子取代。取代位置並無任何⑽ 括說甲^ t上!接受即可。「函CH烧氧基」例如送 氟曱氧基、三氟曱氧基、氣曱氧基、二孝 :氧基？氯甲氧基、演甲氧基、二演甲氧基、三填；章 2: 2-:::基其二礙曱氧基、三蛾？氧基、2_氟乙氧基、 \一 氧土、2’2,2—三氟乙氧基、2-氣乙氧基、2 2 三氣乙氧基，乙氧基、〜 蓉. 、’，'、乙氧基、1 —氣丙氧基或4-氯丁氧基 片其父l為i c】_2燒氧基例如三氟甲氧基及2 2 2—三 乳基，特佳為三氟甲氧基。 乳乙 45 1 ϊ5760 1329628 μ η乳H6烧基」為炫氧基絲，其中前述「cv 以則述「ch烧氧基」取代。取代位置並無任何 =限制’只要為化學上可接受即可。「Ci 6烧氧基 烧基」例如包括甲氧基甲基、乙氣 〇乳基甲基、丙氧基甲基、 丁氧基甲基、戊氧基甲基、己氧基甲基、卜甲氧基乙基、 卜乙虱基乙基、2—甲氧基乙基、2_乙氧基乙基、卜甲氧基 丙基、卜乙氧基丙基、2-甲氧基丙基、2_乙氧基丙基、二 f甲^基丙基、3-乙氧基丙基、.2-甲氧基一丨_甲基乙基、 甲氧基丁基、1-乙氧基丁基、2_甲氧基丁基、2_乙氧基丁 基、3-甲氧基丁基、3_乙氧基丁基、4_甲氧基丁基、4—乙 氧基丁基、3-甲氧基-2-甲基丙基、2一甲氧基一M 一二曱基 乙基、2-乙氧基-1，卜二甲基乙基、5_甲氧基戊基、6_甲氧 基己基等；較佳為Ci_4烷氧基_c】_4烷基係選自甲氧基甲 基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、2_甲氧基乙 基、3-甲氧基丙基及4-甲氧基丁基。
Ci_6烧氧基幾基」為烧氧基幾基，其中ci 6烧氧基 部分為前述「C!_6烧氧基」。例如包括甲氧基羰基、乙氧基 羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧 基Ik基、第二丁氧基幾基、戊氧基幾基、己氧基幾基等； 較佳為C1 _4烧氧基幾基係選自甲氧基緩基、乙氧基幾基、 丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基及第三丁氧基羰 基。 「C】—6烷基胺基」為烷基胺基，其中前述「c]6烷基」 經以胺基取代。例如包括曱基胺基、乙基胺基、丙基胺基、 46 315760 1329628 異丙基胺基、丁基胺基、異丁基胺基、第三丁基胺基、戊 基胺基、異戊基胺基、第三戍基胺基或己基胺基等；較佳 為烷基胺基係選自曱基胺基、乙基胺基、丙基胺基、· 異丙基胺基、丁基胺基、異丁基胺基及第三丁基胺基。 「二（Ci_6烧基）胺基」為二燒基胺基，其中胺基經以 前述「（：卜6烷基」二取代，而烷基種類可不同。例如值得 一提有二曱基胺基、乙基甲基胺基、二乙基胺基、曱基丙 基·胺基1乙.基丙基胺基、二丙基胺基、二異_丙.基胺基、二 丁基胺基、二異丁基胺基、二第三丁基胺基、二戊基胺基、 二異戊基胺基、二-第三戊基胺基、二己基胺基等；較佳為 二（Ch烷基）胺基係選自二曱基胺基、二乙基胺基、二丙· 基胺基、二異丙基胺基、二丁基胺基、二異丁基胺基及二 第三丁基胺基。 " 「二（Ch烧基）胺基叛基」為二烧基胺基隸基，其中 該胺基羰基經以前述「Ci_6烷基」取代，'且烷基種類可不 同。例如值得一提有二曱基胺基羰基、乙基曱基胺基羰基、 二乙基胺基羰基、曱基丙基胺基羰基、乙基丙基胺基羰基、 二丙基胺基羰基、二異丙基胺基羰基、二丁基胺基羰基、 二異丁基胺基魏基、二-第三丁基胺基幾基、二戊基胺基幾 基、二.異戊基胺基裁基、二-第三戊基胺基裁基、二己基胺 基羰基等；較佳為二（cv4烷基）胺基羰基係選自二甲基胺 基羰基、二乙基胺基羰基、二丙基胺基羰基、二異丙基胺 基羰基、二丁基胺基羰基、二異丁基胺基羰基及二-第三丁 基胺基羰基。 47 315760 基、伸丙基、伸丁基、
為較佳，以 為特佳。 C2-4伸稀基」為含2至4個且輕彳土 9 之伸烯基，例如伸乙烯A , . 土 s 3個碳原子 π土例如伸乙烯基、卜伸丙婦基、 ”稀基、"丁稀基、3_伸丁等，·較佳為伸：丨: 卜伸丙烯基或2-伸丙烯基。 土 、「「c!_7醯基胺基一 c】_6烷基」為其中前述「c"烷基」經 以醯基胺基」取代之基團。例如包括烷醯基胺基 烷基例如甲醯基胺基甲基、乙醯基胺基〒基、丙醯基胺基 甲基、丁醯基胺基甲基、新戊醯基胺基甲基、甲醯基胺基 乙基、乙醯基胺基乙基、丙醯基胺基乙基、丁醯基胺基乙 基、新戊醯基胺基乙基、f醯基胺基丙基、乙醯基胺基丙 基、丙酿基胺基丙基、丁酿基胺基丙基、新戍酿基胺基丙 基、甲醯基胺基丁基、乙醯基胺基丁基、丙醯基胺基丁基、 丁醯基胺基丁基、新戊醯基胺基丁基、甲醯基胺基戊基、 49 315760 I329628 .乙醯基胺基戊基、丙醯基胺基戊基、丁醯基胺基戊基、新 戊醯基胺基戊基、甲醯基胺基己基、乙醯基胺基己基、丙 •醯基胺基己基、丁醯基胺基己基、新戊醯基胺基己基等； 以及芳醯基胺基-c]_e烷基例如苯甲醯基胺基甲基、苯甲醯 基胺基乙基、苯甲醯基胺基丙基、笨甲醯基胺基丁基、笨 甲酿基胺基戊基、笨甲醒基胺基己基等；較佳為乙醒基胺 基甲基及乙醯基胺基乙基。 • 「芳烷基」為其中「C!_6烷基」經以前述「芳基」取 代之基團。用於此處，「芳基」較佳含6至丨4個碳原子。 例=包括苯基、萘基、蒽基或聯苯基等/芳烷基」例如包 括节基、苯乙基、笨丁基、苯丙基、苯戊基、苯己基、蔡 甲基、蒽曱基、聯苯甲基等，較佳為苄基。 至於本發明化合物之「鹽」，值得一提者（但非限制性） 為無機酸加成鹽如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸越 或硝酸鹽等；有機酸加成鹽如乙酸鹽、丙酸鹽、琥拍酸鹽、 乙醇酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、檸檬 酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、苯磺 酸鹽、對-f苯磺酸鹽或抗壞血酸鹽等；胺基酸加成鹽如天 冬酸鹽或麵胺酸鹽等；與鈉、卸、_、鎂或鋅等生成之益 機驗鹽；與甲基胺、二甲基胺、乙基胺、二乙基胺、三乙 基胺、三乙醇胺、參祕曱基胺基甲院、二環己基胺、伸 乙基二胺、胍、曱基葡萄糖胺、2_胺基乙醇等生成之有機 鹼鹽；以及與胺基酸如天冬醯胺酸、麵胺酸、精胺酸、纽 胺酸、離胺酸等生成之鹼鹽。較佳鹽為鹽酸鹽、鈉鹽、鉀 315760 50 1329628 「代麵α麗之抑制作用之ICs。值」為經由本說 明書實驗例4所述方法測定之值。 .「錢受體拮抗作用之ICsG值係不低於1〇倍之代謝 酶C Y P 2 D 6之抑制作用之i C 5。值」、「其辦受體括抗作用之 iCw值係不低於100倍之代謝酶CYP2D6之抑制作用之 值」表示基於比較前述「鈣受體拮抗作用之π Ι 謝酶CYP2D6抑制作用之ICsQ值」所得數值。 ”
• 「化合物之鈣受體拮抗作用之ICw值係不大於〇 lA Μ」表示前述「辦受體拮抗作用之％。值」為〇 ι^或以 下。 「代謝酶CYP2D6抑制作用之…值係不 「代謝酶咖加抑制作用之4值係不小於1二」」 ^ to述「代謝酶⑽咖抑制作用之I ^值」分別為不 小方；以及不小於 •里播ί發明式⑴表示之化合物具有各種異構物，例如光學 驗異構物、立體里错私》 7 子 明、、7 幾何異構物、互變異構物等。本發 明涵盍全部此等異構物及其混合物。 料 j本I明之式（1 )表示之化合物中， 燒氧基’更佳為經基、甲氧基或乙氧 氣^ Μf基' _ ^ (特佳為氯原子、 齒C】_6院基ϋ酿基胺基（特佳為k烧基幾基胺基）、 U氧基1基、c】-w氧基（特佳為 I-e烷氧基、羥基-C】_6燒基（特佳為經基 315760 52 1329628
或
於本發明之式（1)表示之化合物中，當η為1時，例如 較佳為具體實施例， 其中 R1為羥基或cv6烷氧基， φ R2及R3為相同或相異且各自為氫原子、羥基、齒原子、胺 基、c"醯基胺基、三氣曱基、c】_6烧氧基幾基、h烧氧 基、Ch燒基、經基-Cl_6烧基、C2 6稀基、苯基 (Ch院基）胺基或石肖基，或R、R3接合而形 土、- 基’ T乙基氡 . X 為-C=C-或-C=N-， X2 為-C=C-， 乙為-S-、-so-、-S〇9- 1 、 “mi 、 NH-、-NH-(CH2)„2-、-(CH2)m3〜N(CH3)…__3 厂％
Ci-4伸烷基或c2_4伸烯基， KH2)r ^其令ml、m2及m3各自為〇至2之整數， ^為C]_6烷基或（；3_6環烷基， R5為氫原子，八 Ρ 為..1.. ... Υ為碳原子或氮原子，以及 及R8為相同或相異且各自為氫原子、南h 凡土或Ch烷氧基，或毗鄰之…與R?接合而 、Ci、6 V 成、CH，. 315760 54 1329628 ==广。此等化合物中較佳為化合物，其中 R為搜基或k絲基，特 R2與V為相同或相異且各自 基或乙氧基， 別是氯原子或氟原子）α··Ί ^、齒原子（特· 烧基幾基胺基）、三氟甲卜7醒基胺基（特別是^ 經基-C14u、c 1-4燒氧基（特別是甲氧基）、 基;或二接稀基、一 ⑽為:C:接…，成-個伸乙基氧基， z 為-s-、-S0_、_s〇2…(CH2)f 〇、♦ NH_、-NH-(CH2)m2_、_(CH2 WN(c 、 2 ⑸、-(CH2)a2- ch伸燒基（特別亞甲基或伸 仏⑽‘-、 ^ , , r 或C2_4伸烯基， 4其中ml、m2及m3各自為〇或2， R4為C】_6烷基或環丙基，特 V為氫原子， 特别為U基（甲基等）， P為1， Y為碳原子，以及 及R8為相同或相異，且各自為氫 為氯原子或氟原子）、Cl_4烷基或 、原子(較 R6與R7接合而形成-cH=cH_eH=GH〜基’或晚鄰之 本發明式（1)表示之化合物中，杂 為具體實施例，其中 19為1時，例如更佳 只為㉟基或Ci-e烧氧基（較佳為曱氧基）， R及只3為相同或相異，且各自為 氣原子或氣原子)心烧氧基(：二子， “甲氧基)或Ci_6烷基 315760 55 I329628 (車乂佳為甲基、乙基、正丙基或異丙基）， X1為 ~C=C-， • X2 為-OC-， Z 為 、-so- NH- 、 -nh~ch2- 其中ml為0或1， 、-S02_、-(CH2)m]-〇-、-〇一(cj|2)】 、-N(CH3)-、亞甲基或伸乙烯基，
R4為曱基或環丙基， _ R5為氫原子， P為1， Y為碳原子或氮原子，以及 R6、/及W為相同或相異且各自為氫原子、齒原子（較佳 為氟原子或氯原子）或C】_6燒基（較佳為曱基）’或田比鄰之R6 ’、R接合而形成-CH=CH-CH=CH-。其中，較佳為具體實 例，其中 ^為羥基或Ch烷氧基，特別為氫原子、甲氧基或乙氧基， R2及R3為相同或相異，且各自為氫原子或Ci a烷基（特別 為甲基）， X1為 ~c=c-， X2 為 ~c=c-， ch2~ Z 為-S-、-so-、_S02 (CH2)m]~〇- , _0-(CH2)ml 、-NH-CH2_、-N(CH3)-、亞曱基或伸乙烯基， 其中ml為0或1， R4為曱基或環丙基， R5為氫原子， 315760 56 1329628 P為1， y為碳原子，以及 R617及R8為相同或相異，且各自為氫原子、“子 ^乳原子或氟原子）或Ci4燒基（特別為f κ與R7接合而形成-CH=CH-CH=CH-。 § Π為〇時，例如 於本發明之式（1)表示之化合物中 較佳為具體實施例， 其中 只為說基或Ci-6烧氧基， =及R3為相同或相異且各自為氫原子、㈣、_子、胺 二、，·7醯基胺基、三氟甲基、Ci6燒氧基㈣ 基、C】-6烧基、經基I炫基、C2_6稀基、苯基、〒；、土 基^院基）胺基或硝基，或R2#R^合而形成伸乙ς氧- X 為-C=C-或-C=N-， x〗為-c=c-， ^為烷基或c3_6環烷基， R5為氫原子， p為1， Y為碳原子或氮原子，以及 R、R7及R8為相同或相異且各自 炫基或C】_6烧氧基，或晚鄰之只接2子、c】-6 CH，-，以及特別較佳為化合物:、:广而形成财 ^絲或制為歸、甲氧基或乙氧基， 315760 57 1329628 ，與R3為相同或相異且各自為氫原 別氣原子或氟原子〕、脸Α Γ 固席子（特 乂齓原子）、觖基、Ch醯基胺基（ -羰基胺基）、三氟甲美、Γ , JLl-4坑基 C严美r—1 (特別f氧基）、經基一 二兀土卜4坑基、本基、二％ 6貌基）胺基、。 或C卜4烷氧基羰基；或R2^ r3 土 X1為m〇N-， ㈣成伸乙基氧基， P 為一c=C-， R4為c卜6院基或環丙基，.特 (P. ^ . m ^ r為氫原子， ㈣為CM(甲基等)’ P為1， Y為碳原子，以及 _ :6乂7及R8為相同或相異，且各自為氫原子 '鹵 •佺為氣原子或氟原子）、Cl4：j^其_ 、 父 n6 t 7 4況基或烧氧基，或田tl·邶夕 R接合而形成_ch=ch_ch=ch_。 一 本發明式⑴表示之化合物中，當η為〇時 籲為具體實施例，其中 更仏 ^為羥基或Cm烷氧基（較佳為甲氧基）， 為相同或相異，且各自為氫原子、絲、_原子（較 基胺基）、三氟M el ：：基（較佳為乙酿 I-6燒氧基&基（較佳為甲氣其 絲綠佳為甲氧基）、Ci^基（較佳為 ^美丙基、異丙基、異丁基）、經基一c】6燒基（較佳為經 二甲基）、C2_6絲（較佳為2_甲基+丙縣）、笨基 土、二‘6院基）胺基（較佳為二甲基胺基）或石肖基，或y 3]5760 58 ^^628 與R3接合而形成伸乙基氧基， Γ 為-C=C-或-ON-， X2 為-C=C-， R4為甲基或環丙基， R5為風原子， P為1， Y為碳原子或氮原子，以及 R6、R7及R8為相同或相異且各自為氫原子、函原子（較佳 為氟原子或氣原子）、C!_6烷基（較佳為曱基或乙基）或 院氧基（較佳為曱氧基），或晚鄰之R6與r7接合而形成_Ch= CH-CH=CH_，以及特別較佳為具體實施例，其中 R1為羥基或C!—4烷氧基（特別為甲氧基或乙氧基）， R2及R3為相同或相異，且各自為氫原子、羥基、鹵原子（特 別氯原子或氟原子）、胺基、Cl_?醯基胺基[特別為Cl—烷 基羰基胺基（例如乙醯基胺基）]、三氟曱基、Ci 4烷氧基（特 別甲氧基）、羥基-Cm烷基（特別為羥基曱基）、（^_4烷基（特 別為甲基、乙基、異丙基、丙基或異丁基）、C2 6烯基（特 別2-甲基-1-丙烯基）、c!_4烷氧基羰基（特別乙醯基羰 基）、T基或苯基’或R2與R3接合而形成伸乙基氧基， X 為-C=C-或-C=N-， X2 為 ~C=C-， R為甲基或環丙基， · R5為氫原子， p為1 , 315760 59 1329628 Y為碳房子，以及 L^R8為相同或相異’且各自為氫原子、函原子U寺 =氯原子或氟料）Ά編別為M)或k貌氧 d寺別甲軋基）’或她鄰之R6與R7接合而形成_CH=CH^ &本發明式（1)表示之化合物較佳具有下式（】，）表示 組態 、
其中各個符號定義如上式（1)。 tn=〇時之較佳範例顯示如後，其中置於各化合物名 稱前方之編號係對應如實施例編號。 1-1 2’-[卜[(2R)-3-[n-(3-氟_4_甲基苯基）_2_甲基丙-2_ 胺基]-2-經基丙氧基]乙基]_3_甲基聯苯一 ^ 1-2 315760 60 1- 1329628 2’-[1-[(21〇-3-[[卜(4-氣-3-曱基笨基)_2_曱基丙_2_基] 胺基]-2-經基丙氧基]乙基]-3-曱基聯苯_4一幾酸 土 1- 5 2’-[1-[(21〇-3-[[1-(2,3-二氟-4-甲基苯基）一2_甲基丙_ 2- 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基曱基聯苯羧酸 1-6 2- [M(2R)-3-[ 基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-曱基聯笨_4_幾酸 1-7 2’-[l-[(2R)-3-[[1-(2-氟-4-甲基苯基）一2_ 甲基丙 _2—基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-曱基聯笨羧酸 1 -8 2’-[卜[(21〇-3-[[卜（4-乙基-3-氟苯基.)_2—甲基丙_2 —基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]_3—甲基聯苯_4_羧酸 1-9 3- 甲基-2 -[l-[(2R)-3-[ [1-(萘一2-基）一2-甲基丙 _2-基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯苯_5_羧酸 1-10 2’-[l-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基）-2-甲基丙一2一基]胺基]_2一 經基丙乳基]乙基]聯苯-3, 5 -二緩酸甲g旨 1-11 2’-[(環丙基）[(2R)-3-[[i-(萘-2-基）_2-甲基丙-2-基]胺 基]-2-羥基丙氧基]甲基]_3_甲基聯苯_4_羧酸 1-12 ' 1-13 315760 61 1329628 羥基丙氧基]乙基]-3-甲基聯苯_4一緩酸 * 1-14 -2-[«^&)[(2R)-3-[[l-(3-a-4-^^A).2_f ._2一基]胺基]一2一羥基丙氧基]曱基]-3-甲基聯苯一4_羧酸 1-15 ' 1-16 2’-[卜[(2R)-3-[[卜（3-氟-4-甲基笨基）_2_甲基丙_2, 鲁胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]_3_曱基聯苯_4-羧酸 1- 17 2’-[1-[(21〇-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基）_2一曱基丙_2_基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]_3_曱基聯苯_5_致酸 1-18 2’-[(環丙基）[(210-3-^1-(4-氣-2-氟苯基）_2 一曱基丙_ 2- 基]胺基]-2-羥基丙氧基]甲基]_3一曱基聯苯_4_羧酸 1- 19 # 2’-[(環丙基）[(2R)-3-[[卜（4-氣-3-氟苯基）—2-曱基丙一 2- 基]胺基]-2-羥基丙氧基]曱基]_3_曱基聯苯_4_羧酸 1-20 2’-[1-[(21〇-3-[[1-(3-氟-4-曱氧基笨基）-2-曱基丙一2_ 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-甲基聯苯_4_竣酸 1-21 3- 曱基-2’-[卜[(2R)-3-[[卜（3, 4-二曱基苯基）-2-甲基丙 -2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯苯_4一羧酸 1-22 315760 62 1329628 2’-[l-[(2R)-3-[[卜（4-曱基苯基）-2-曱基丙-2-基]胺基] -2-羥基丙氧基]乙基]-3-曱基聯苯-4-羧酸 1-23 2’-[卜[(2R)-3-[[卜（4-氯-3-甲氧基苯基）-2-甲基丙-2-基]胺基]-2-經基丙氧基]乙基]-3-甲基聯苯-4-繞酸 1-24 2’-[l-[(2R)-3-[[l-(4-乙基苯基）-2-曱基丙-2-基]胺基] -2-羥基丙氧基]乙基]-3-甲基聯苯-4-羧酸 1-25 2’-[1-[(21〇-3-[[1-(4-氯-2,5-二氟苯基）-2-甲基丙-2- 基]胺基]-2-經基丙氧基]乙基]-3-甲基聯苯-4-叛酸 1-26 2’-[ 1-[ (2R)-3-[ [ 1-(萘-2-基）-2-曱基丙-2-基]胺基]-2- 羥基丙氧基]乙基]-3-甲氧基聯苯-4-羧酸 1-27 2’-[1-[(21〇-3-[[1-(萘-2-基）-2-曱基丙-2-基]胺基]-2- 羥基丙氧基]乙基]-2-甲氧基聯笨-4-羧酸 1-28 2’-[l-[(2R)-3-[[l-(萘-2-基）-2-曱基丙-2-基]胺基]-2- 輕基丙氧基]乙基]-3-(三氟甲基）聯苯-4-緩酸 1-29 2’_[1-[(21〇-3-[[1-(2-氟-4-曱氧基苯基）一2一甲基丙_2- 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]_3_(三氟曱基）聯苯_4_羧 酸 315760 63 1329628 1-30 3 -乙基-2’_[l-[(2R)-3-[[l-(萘-2-基）-2-甲基丙-2-基] •胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯苯-4-羧酸 1-31 2’-[l-[(2R)-3-[[l-(3, 4-二氯苯基）-2 -曱基丙-2-基]胺 基]-2-經基丙氧基]乙基]-3-(三氟甲基）聯笨-4-叛酸 1-32 鲁 2’-[l-[(2R)-3-[[l-(萘-2-基）-2-曱基丙-2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-異丙基聯苯-4-羧酸 1-33 3-乙基-2’-[1-[(21〇-3-[[1-(3-氟-4-曱基笨基）-2-曱基 丙-2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯苯-4-羧酸 1- 34 2’- [ 1-[ (2R)-3-[ [ 1-(3-氟-4-甲基苯基）-2-甲基丙-2-基] 胺基]-2-#里基丙氧基]乙基]-3-異丙基聯苯-4-叛酸 • 1-35 2- 氯-6-[2-[l-[(2R)-3-[[l-(萘-2-基）-2 -曱基丙-2-基] 月女基]-2 -It基丙氧基]乙基]苯基]卩比咬缓酸 1-36 2’-[l-[(2R)-3-[[1-(萘-2-基）-2-甲基丙-2-基]胺基]-2- 夢it基丙氧基]乙基]_3_丙基聯苯缓酸 1-37 2, 3-二甲基-2，_[卜[(2R)_3_[[卜（萘_2一基）一2_曱基丙 一2一 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯苯_4_羧酸 315760 64 1329628 1-38 2 -[1-[(2R)-3-[[l-(3-氟-4-甲基苯基）-2-甲基丙 _2-基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-丙基聯笨_4_羧酸 1-39 2氣-6-[2-[卜[(21〇-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基）_2一甲基丙 -2基]胺基]-2-M基丙氧基]乙基]苯基]卩比咬緩酸 1-40 3, 5-二甲基-2’-[1-[(21〇-3-[[卜（萘-2-基）-2-甲基丙一2_ 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯苯羧酸 1- 41 2- [l-[(2R)-3-[[l-(萘-2-基）-2-甲基丙一2-基]胺基]_2_ 羥基丙氧基]乙基]-間-聯三苯_4，_羧酸 1-42 2’-[卜[(2R)-3-[[卜(3 一氟一"基苯基)—2_甲基丙_2 一基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-2, 3_二甲基聯苯_4—羧酸 1-43 2’-[卜[(21〇-3-[[卜（3务4-甲基苯基）_2_甲基丙_2_基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]一3, 5_二甲基聯苯_4_羧酸土 1- 44 4-(經基甲基Μ’-Π 一 [⑽_3_[[卜(萘_2_基"基丙_ 2- 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯苯羧酸 1-45 3- 異丁基-2，-[卜[⑽ 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯苯_4_羧酸 315760 65 1329628 1 -46 2’_[卜[(21〇-3一[[卜(3-氟-4-甲基苯基)-2-曱基丙—2_基] 胺基]2羥基丙氧基]乙基]__3_異丁基聯苯羧酸 - 1-47 .2’-[H(2R)-3-[n-(3-氟-4-甲基苯基）_2-甲基丙 _2 —基] 胺基]-2-羥基丙氧基;|乙基]_4_(羥基甲基）聯苯_3_羧酸 1-48 籲2’-[卜[(2R)-3-[H-(3-氟-4-甲基苯基）_2_曱基丙_2_基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]_3_(2_曱基丙烯基）聯^一 4-羧酸 1 _49 2’-[l-[(2R)-3-[[l-(萘-2-基）-2-甲基丙-2-基]胺基]一2_ 羥基丙氧基]乙基]-3-羥基聯苯-4-羧酸 1-50 2’-[1-[(2!〇-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基）-2一甲基丙-2_基] #胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3_羥基聯苯_4_羧酸 1- 51 3-乙基-2’-[l-[(2R)-3-[[卜（4-氯-3-氟笨基）一2_曱基丙_ 2- 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯笨—4-致酸 1-52 2’-n_[(2R)-3-[[l-(4-氯-3-氟苯基）-2-曱基丙-2-基]胺 基]-2-羥基丙氧基]乙基]—3-異丙基聯笨_4_缓酸 1-53 2’-[l-[(2R)-3-[[l-(3-氟-4_ 曱基苯基）一 2-甲基丙 基] 315760 66 1329628 ^]—2^基丙氧基]乙基]ΚΙ-甲基丙基）聯苯+幾酸 2-甲基-2，-n-[(2R)-3-[[l-(萘-2-基）-2-甲基丙 _2. 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯苯_4_羧酸 1-55 3_甲基⑽-3-[[卜（萘-2-基）-2-甲基丙_2 一基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯笨_4—羧酸 1-56 4-氟-2，-[1-[(2Ι〇-3-[Π-(萘 _2_基）—2_ 甲基丙 _2_基]胺 基]-2-經基丙氧基]乙基]聯苯_3_羧酸 1-57 2 [ 1 [(2R)-3-[ [ 1-(3, 4-二氣苯基）-2-甲基丙 _2一基]胺 基]-2-羥基丙氧基]乙基]_2_甲基聯苯一 4_綾酸 1-58 6 氟-2 -[l-[(2R)_3-[[l-(萘-2-基）_2-甲基丙 _2_基]胺 基]-2-經基丙氧基]乙基]聯苯_3_羧酸 1 ~59 3 氟-2 -[i-[(2R)-3-[[l-(萘-2-基）-2-甲基丙 _2_基]胺 基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯苯羧酸 1'60 2’-,[l-[(2R)_3_[[卜（3_氯苯基）_2一曱基丙_2一基]胺基]_ 2~經基丙氧基]乙基]_3-曱基聯笨-4-竣酸 1'61 2’-[l-[(2R)_3 一 [[卜（3,4_二氯笨基）曱基丙 _2_基]胺 315760 67 1329628 基]-2-羥基丙氧基]乙基]_3一甲基聯苯_4_羧酸 '1-62 .2-氟-2’-[Η(2ί〇-3-[[卜（萘-2-基）-2 一曱基丙 _2_則胺 *基]一2_羥基丙氧基]乙基]聯苯-4-羧酸， 土 1-63 2’-[(環丙基）[(2R)-3-[U-(萘-2-基）+甲基丙_2_基]胺 基]-2-羥基丙氧基]曱基]一3_甲基聯苯一4_羧酸 ^ 1-64 2’-[(環丙基）[⑽I[[卜（萘-2_基）_2_甲基丙_2_基]胺 基]-2-羥基丙氧基]曱基]—3-氟聯苯_4_缓酸 1-65 2’-[(竦丙基）[(2R)-3-[[l-(萘-2-基）-2-甲基丙—2_基]胺 基]-2-羥基丙氧基]甲基]-2-氟聯苯_4_緩酸 1-66 2’-[(環丙基）萘-2 —基）—2-甲基丙_2_基]胺 •基]-2-羥基丙氧基]甲基]-2-甲基聯苯-4-缓酸 1-67 2’-[l-[(2R)-3-[[l-(3’4-二氣苯基）_2-甲基丙 _2_基]胺 基]-2-羥基丙氧基]乙基]-2-氟聯苯—4-緩酸 1-68 3-氯-2’-[l-[(2R)-3-[ [ 1-(萘-2-基）—2-曱基丙 _2-基]胺 基]-2-經基丙氧基]乙基]聯苯-4-緩酸 1-69 2’-[l-[(2R)-3-[[l-(萘-2-基）-2-甲基丙 _2_基]胺基]_2一 315760 68 1329628 羥基丙氧基]乙基]-3-硝基聯苯-4-羧酸 1-70 3-胺基-2’-[1-[(21〇-3-[[1-(萘-2-基）-2-甲基丙-2-基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯苯_4-羧酸 1-71 3-(乙醯基胺基）-2，-[1-[(21〇-3-[[1-(萘-2-基）-2-甲基 丙-2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯苯羧酸 1- 72 3-氯-2’-[卜[(2R)-3-[[卜（3-氟_4_甲基苯基）一2-曱基丙一 2- 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯苯_4_羧酸 1- 73 [卜[(2R)-3_[[1-(3-曱氧基-4-曱基苯基）_2一甲基丙一 2- 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]_3_曱基聯苯羧酸 1-74 2,3-二氫-5-[2-[1-[(2!〇-3-[[卜（萘-2-基）-2-曱基丙一2_ 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]苯基]苯并呋喃_7—羧酸 1-75 2’6-二甲基-2，一[1_[(21〇_3一[[1_(萘一2_基）一2_甲基丙-2一 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯笨_4_羧酸 1-76 2 [1 [(2R)-3-[[i-(3-氟-4-甲基苯基）-2-甲基丙 _2一基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]一2, 6_二曱基聯笨_4_羧酸土 1-77 3- （二曱基胺基[[卜（萘一 2_基）_2_甲基 315760 69 1329628 丙-2-基]胺基]-2_羥基丙氧基]乙基]聯苯-4-羧酸 ' 1-78 • 2,3-二氫-5-[2-[1 - [(2R)-3-[[l-(3 -氟-4 -曱基苯基）-2-甲基丙-2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]笨基]苯并咲味_ 緩酸 1-79 基- 2’-[l-[(2R)_3-[[l-(3-氟-4 -甲基苯基）一2一 子基 鲁丙-2-基]胺基]-2-經基丙氧基]乙基]聯苯-4-緩酸 1-80 2’-[l-[(2R)-3-[[l-(3-氟-4-曱基苯基）-2-甲基丙-2-基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-曱氧基聯苯_4_缓酸 1 -81 2’-[1_[(21〇-3-[[1-(4-氣-2-氟苯基）-2-甲基丙一2_基]胺 基]-2-羥基丙氧基]乙基]_3_甲氧基聯笨_4_羧酸 1-82 # 2 [1 [(2R) 3-[[卜（4-氣-3-氟苯基）-2-甲基丙一 2-基]胺 基]-2-羥基丙氧基]乙基]_3_甲氧基聯笨_4-羧酸 1-83 2’-[卜[(2R)-3-[[卜(4'氣 _3_ 氟苯基)— 基]—2-經基丙氧基]乙基]_2_甲基聯苯+_丙2基]胺 1—84 ==[[卜(4妨氣苯基曱基丙I基]胺 基]2 L基丙氣基]乙基]_2_甲基聯苯 1-85 315760 70 1329628 4-甲基-2 -[l-[(2R)-3-[[卜（萘-2-基）一2一 甲基丙 _2_基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯苯—3-竣酸 1-86 2’-[1_[(21〇-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基）_2-甲基丙一2_基] 胺基]-2-經基丙氧基]乙基]-4-甲基聯苯_3_緩酸 1-87 2’-[1‘[(2R)-3-[[1-(3, 5 .二氯苯基）—2~甲基丙一2 —基]胺 基]_2_羥基丙氧基]乙基]-3-甲基聯苯_4_羧酸 1 -8 9 2 [1 [(2R)-3 - [[1-(2,5-二氟苯基）-2-甲基丙 _2_基]胺 基]-2-羥基丙氧基]乙基]_3_曱基聯苯_4 一羧酸 1- 90 2’-[1 -[(2R)-3-[[l-(5-氣-2-氟-4-甲基苯基）-2一曱基丙_ 2- 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]_3_曱基聯苯—4_羧酸 1-91 2’_[l-[(2R)-3-[[l-（3一氣-2-氟苯基）_2一甲基丙 _2_基]胺 基]-2-羥基丙氧基]乙基]_3_曱基聯苯_4_羧酸 1- 92 2’-[1_[(21〇-3-[[1-(3-氟_4-三氟甲基笨基）_2_曱基丙— 2- 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]_3_曱基聯苯—4_羧酸 1-93 2’-一氣_3_氟笨基）_2_曱基丙一2_基]胺 基]-2-羥基丙氧基]乙基]_3_曱基聯苯_4_羧酸 1-94 315760 71 1329628 2’-[l-[(2R)-3-[[l-(3, 5-二-三氟甲基苯基）-2-曱基丙— .2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]_3_甲基聯苯_4一羧酸 -1-95 2’-[1-[(21〇-3-[[1-(4-曱基-3,5-二甲氧基苯基）_2一曱基 丙-2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-甲基聯苯_4_羧酸 1-96 2’-[l-[(2R)-3-[[l-(3’ 5-二曱氧基苯基）—2-甲基丙一2-基] 籲胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-甲基聯苯_4_羧酸 1- 97 2’-[1-[(21〇-3-[[1-（4-氣-3-三氟甲基苯基）_2_曱基丙— 2- 基]胺基]-2-沒基丙氧基]乙基]-3 -甲基聯苯_4_缓酸 1-98 2’-[ 1-[ (2R)-3-[ [ 1-(3-氟-4-曱基苯基）-2-曱基丙 _2一基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-第三丁基聯苯—4_羧酸 1-99 • 2’-[l-[(2R)-3-[[l-(4-氣-2-氟苯基）-2-甲基丙 _2_基]胺 基]-2-輕基丙氧基]乙基]-3-第三丁基聯苯_4_緩酸 1-100 2’-[1-[(21〇-3-[[1-(4-氣-3-氟苯基）-2-曱基丙-2_基]胺 基]-2-赵基丙氧基]乙基]-3-第三丁基聯苯_4_緩酸 1-101 2’-[ 1-[ (2R)-3-[ [1-(3-氟-4-曱基苯基）-2一 甲基丙 _2_基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-甲氧基聯苯_4_羧酸 1-102 315760 72 1329628 2’-[卜[(2R)-3-[[卜（3-氟-4_曱基笨基）-2-甲基丙_2一基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-嗎啉基聯苯_4_缓酸 1-103 2’-[ l_[(2R)-3-[ [ 1-(3-氟-4-曱基苯基）-2-曱基丙 _2-基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-(三氟曱氧基）聯苯_4_羧酸 1-104 2 -1_1_[(21〇-3-[[1-(3_三氟甲基-4 -曱基苯基）一2_曱基丙 -2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-甲基聯苯緩酸 1-106 2’-[卜[(2R)-3-[[l-(4-氯-3-氟苯基）-2-甲基丙_2_基]胺 基]-2-.基丙氧基]乙基]-3-(經基甲基）聯苯繞酸 1- 107 2 _[l_[(2R)-3-[[l-(4 -氯-3-氣苯基）-2 -甲基丙 _2-基]胺 基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-羧基聯苯-4-竣酸 當n= 1時之較佳範例顯示如後。 2- 1 4-[2_[卜[(2R)-3-[[卜（3-氟-4-甲基苯基）-2-甲基丙一2- 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]苯氧基]苯甲酸 2-2 4-[2_[l-[(2R)-3-[[ 1-(3-氟-4-曱基苯基）-2-甲基丙 _2_ 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]苯氧基]—3—甲氧基苯曱酸 2-3 4-[2-[ 1-[ (2R)-3-[ [ 1-(萘-2-基）-2-曱基丙—2-基]胺基]一 2-羥基丙氧基]乙基]苯氧基]苯甲酸甲酯 315760 73 1329628 2-4 4-[2-[卜[(2R)-3-m-(萘-2-基）-2-甲基丙 _2一基]胺基]一 • 2-羥基丙氧基]乙基]苯氧基]苯甲酸 ' 2-5 * 4_[2_[卜[(2们-3-[[卜（喹啉-3-基）-2-甲基丙_2_基]胺 基]-2-羥基丙氧基]乙基]笨氧基]笨曱酸 2-6 籲 4-[2-[1-[(21〇-3-[[卜（4-氣-2-氟苯基）-2-甲基丙_2-基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]苯氧基]苯曱酸 2- 7 4-[2-[1-[(21〇-3-[[卜（3-氟-4-曱基苯基）-2-曱基丙-2- 基]胺基]-2-經基丙氧基]乙基]苯氧基]苯甲酸 2-8 3- [2-[l-[(2R)-3-[[l-(3-氟-4-曱基苯基）-2 -甲基丙-2- 基]胺基]-2-經基丙氧基]乙基]苯氧基]苯甲酸 • 2-9 . 4- [2-[2-[l-[(2R)-3-[ [1-(萘-2-基）-2-甲基丙-2-基]胺 基]-2-羥基丙氧基]乙基]苯基]乙烯基]苯曱酸 2-10 3- [2-[l-[(2R)-3-[H-(萘-2-基）-2-曱基丙-2-基]胺基]-2-羥基氧基]乙基]苯硫基]苯曱酸 2-11 4- [2-[2-[1-[(21〇-3-[[1-(3-氟-4-曱基苯基）-2-曱基丙-2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]苯基]乙烯基]苯曱酸 74 315760 1329628 2-12 ^^-^-[«^^^-«-氟-彳-曱基苯基卜卜甲基丙-卜 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]苯氧基]_3, 5一二甲基苯甲 酸 2-13 4-[2-[l-[(2R)-3-[[l-(4-氣-2-氟苯基）-2 -甲基丙-2-基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]苯氧基]_3, 5_二甲基苯甲酸 2-14 4_[2-n-[(2R)-3-[[卜（萘-2-基）-2-甲基丙-2-基]胺基]_ 2-羥基丙氧基]乙基]苄基]苯甲酸 2- 15 3- [2-[ 1-[ (2R)-3-[ [ 1-(萘-2-基）-2-曱基丙-2-基]胺基]_ 2-羥基丙氧基]乙基]苄基]苯曱酸 2-16 4_[2-[ 1-[ (2R)-3-[ [ 1-(萘-2-基）-2-甲基丙-2-基]胺基]- 2-羥基丙氧基]乙基]苯硫基]苯甲酸 2-17 4- [2-[卜[(2R)-3-[[卜（萘-2-基）-2-曱基丙-2-基]胺基]- 2-羥基丙氧基]乙基]苯基亞磺醯基]苯曱酸 2-18 4_[2-[l-[(2R)-3-[[l-(萘-2-基）-2 -曱基丙-2-基]胺基]- 2-羥基丙氧基]乙基]苯基磺醯基]苯曱酸 2-19 4-[ [2-[ 1-[ (2R)-3-[ [ 1-(萘-2-基）-2-甲基丙-2-基]胺基] 75 315760 1329628 -2-羥基丙氧基]乙基]苯基胺基]甲基]苯甲酸 • 2-20 • 2-[[2-[l-[(2R)-3-[[卜（萘-2-基）-2-曱基丙-2-基]胺基] -2-羥基丙氧基]乙基]苯氧基]曱基]苯曱酸 2-21 3_[ [2-[l-[(2R)-3 - [ [1-(萘-2-基）-2-甲基丙-2-基]胺基] -2-羥基丙氧基]乙基]苯氧基]甲基]苯甲酸 I 2-22 4-[[2-[l-[(2R)-3-[[l-(萘-2-基）-2-甲基丙-2-基]胺基] -2-羥基丙氧基]乙基]苯氧基]曱基]苯甲酸 2- 23 3- [[2-[l-[(2R)-3-[[l-(3-氟-4-曱基苯基）-2 -曱基丙- 2- 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]苯氧基]曱基]苯曱酸 2-24 4- [ [2-[1-[ (2R)-3-[ [ 1-(3-氟-4-曱基苯基）-2 -曱基丙 一2_ 籲基]胺基]-2 -經基丙氧基]乙基]苯氧基]甲基]苯曱酸 2- 25 3- 氟-4-[ [2-[ 1-[ (2R)-3-[ [ 1-(3-氟-·4-甲基笨基）-2-甲基 丙-2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]笨氧基]曱基]苯曱酸 2-26 4- [[2-[1-[(21〇-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基）-2-曱基丙_2_ 基]胺基]-2 -說基丙氧基]乙基]苯氧基]甲基]一甲基苯甲 酸 315760 76 1329628 4-[2-[卜[(2R)-3-[[l-(3-氟 _4-甲基苯基）—2_甲基丙_2_ 基]胺基]I經基丙氧基]乙基]苯氧基]-3, 5-二甲氧基苯· 甲酸 2-28 . 基]胺基]-2-經基丙氧基]乙基]苯氧基卜3_確基苯甲酸 2-29 4-[2-[卜[(2R)-3-[[l-(3-氟_4_ 甲基苯基）_2_ 甲基丙 _2_ 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]苯氧基]_2_硝基苯甲酸 · 2-30. - . 1 . 4-[2-[l-[(2R)-3-[[l-(3-氟-4-曱基苯基）_2一 甲基丙 _2_ 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]苯氧基]一 3_氯苯甲酸 2-31 4-[.2-[卜[(2R)-3-[[l-(3-氟-4-曱基苯基）-2-曱基丙一2一 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]苯氧基]_2_氯苯甲酸 2-32 · 4-[2-[l_[(2R)-3-[ [1-(3-氟-4-曱基苯基）-2-甲基丙-2- 基]胺基]-2-經基丙氧基]乙基]苯氧基]一2一三氟曱基苯甲 酸 2-3 3 ; 4_[2-[卜[(2R)-3-[[l-(3-氟-4-曱基苯基）-2-曱基丙-2- 基]胺基]_2-羥基丙氧基]乙基]苯氧基]_3一三氟曱基苯甲 酸 2-34 77 315760 1329628 0^乂3〇31(：丨1：〇1)、法雷卡西多（1^16(^1(^1；1^〇1)等）、雒生 素K製劑（美納特翠諾（Menatetrenone)等）、雌性激素製劑· (雌二醇、雌三醇等）、雌激素拮抗劑製劑（拉洛西芬 . (Ra 1 oxi f en)等）' 同化代謝類固醇製劑、副甲狀腺激素製 劑（特利帕拉太（Teriparatide)、.PTH 0-84)等）、抑舞素 製劑（乂卡托寧（E1 cat on i η )、經魚抑妈素等）、雙膦鹽製劑 (阿連多内（Alendronate)鈉水合物、里塞多内 (risedronate)納水合物、伊提多内（Etidronate)二鈉、帕 米多内（Pamidronate)二鈉、伊卡多内（Icadr〇nate)二鈉 等）、伊普利黃素製劑（伊普利黃素（Ipriflav〇ne))、其它 骨質疏鬆症治療用藥例如拉尼雷（Ranelate)鋰、WNT抑制 劑、PPARy激動劑、歐斯提波汀（〇steopontin)、史塔汀 (Statin)製劑、RANK/RANKL 抑制劑、Src 抑制劑、Pyk2 抑 制劑、骨蛋白接合素（Osteoprotegerin)等。含有本發明化 合物之骨質疏鬆症治療用藥及不.同骨質疏鬆症治療用藥可 以有效量投予骨質疏鬆症病人。 .；、 鈣受體拮抗劑較佳顯示其鈣受體拮抗作用之ICw值不 低於10倍之代謝酶CYP2D6抑制作用之1(^值，更=為 低於 100 倍。 ^ ^ 此外，鈣受體拮抗劑較佳顯示其鈣受體拮作用之Ic 值不高於0.UM;代謝酶P450,特別是CYP2D6之抑制^ 用之ICm值不小於ΙμΜ;更佳為鈣受體拮作用之1(：伯作 5 〇 不 大於0. 1//Μ，以及代謝酶Ρ450，特別是CYP2D6之 用之IC5〇值不小於10// Μ。 '作 315760 79 1329628 ' 另外步驟1A所得化合物（ΙΙΙΑ)與鈀催化劑例如戴（二 苯基膦基）鐵茂鈀（Π)氣化物、肆（三苯基膦）鈀（〇)等，乙 酸鉀及雙皮納可酸二硼，於二曱亞楓、Ν，Ν-二曱基甲醯胺、 丨，4-二氧己環等或其混合溶劑中反應，獲得化合物（ΠΙΑ) 之二羥基硼酸酯；然後化合物（ΙΙΙΑ)與化合物（IVA)，於曱 苯、乙醇、苯、丙酮、1，4-二氧己環、四氫呋喃、乙腈、 i，2—二曱f基乙烷、二甲亞楓、水等或其混合溶劑中，使 φ用鈀催化劑如貳（二笨基膦基）鐵茂鈀（11)氯化物、肆（三苯 基膦）纪（〇)寻，以及使用驗如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫納、 碳酸氫鉀、磷酸三鉀等反應，如此獲得化合物（va)。
步驟3A 步驟2A所得化合物（VA)與化合物（VIA)於曱醇、乙 醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、氧己環、乙腈、 甲苯等或其混合溶劑中，於室溫至回流溫度之溫度反應，
獲付化合物（H)。此種情況下較佳添純金屬過氣酸鹽例 如過氣酸鋰等。 ’結果將W’CCh烷氧基） 化合物（1-1)藉習知方法水解 轉成經基。 一步驟3A使用之化合物(VIA)可藉多種方·法製備。於後 文说明化合物（VIA )之製備方法。 化全_物（VIA)之製備方法Ί
315760 .82 1329628 丙醇、異丙醇、四氫卩夫喃、1，4-二氧己環、二乙二醇等中， 使用驗如氫氧化納、氫氧化钟、氫氧化鋰等，於加熱下反 應獲得化合物（VIA)。 化合物（VIA)之製備方法2
其中X4為鹵原子（定義如前），及其它各符號定義如前。 步驟7A 化合物（XVA)與鎂於四氫呋喃或乙醚中反應獲得化合 物（XIVA)〇 . 步驟8 . 步驟7A所得化合物（XIVA)與化合物（XIIIA)，於四氫 呋喃或乙囀中，視需要使用碘化銅作為催化劑反應，獲得 • 化合物（XIIA)。 步驟8A所得化合物（XIIA)接受如同步驟5A之類似反 應獲得化合物（VIIA)，及隨後接受如同步驟6A之類似反應 而獲得化合物（VIA)。 化合物（VIA)之製備方法3 84 315760 I329628 (iia>
HO H3c 丫 CH3 xs、 co2h + (CHa> (ia)
VyCH3 :HN'f i驟 ioa"咖/⑽(CH2)p
(iva) R B. ：xCH3 步驟 11A H2N (CH2)p (VIA) 其中X5為鹵原子（定義如前），Rh〇2C-為胺基保護基如苄氧 羰基、第三丁氧羰基等，以及其它符號定義如前。
步驟9A 化合物（ia)與化合物（i ia) ’於溶劑如四氫咲喃、正己 院等中’於鹼如正丁基鋰等存在下及六曱基磷醯胺存在下 反應’獲得化合物（iiia)。
步驟10A 於本步驟’步驟9A所得化合物（iiia)接受克提氏重排 (Curt ius rearrangement)獲得化合物（i va)。化合物（丨丨 ia) 與鹵化碳酸烷酯如碳酸氣乙酯等’於水、丙酮、甲基乙基 酮等或其混合溶劑中，於鹼如三乙基胺、NN_二異丙基乙 ^胺等存在下反應。然後與疊氮化鈉反應獲得化合物。所 得化合物於加熱下重排，然後與式：Rh_〇H(其中肋為苄 基、第二丁基等）醇反應獲得化合物（iva)。
步驟11A 於本步驟，去除步驟所得化合物（iva)之_[〇2抓 (其中-〇)2Rh定義如前）’去除方法係藉概略用來將其中胺 基以-C〇2Rh保護之化合物脫去保護時使用之方法進行。例 315760 85 1329628 ==2Rh料氧録時，化合物（iva)使用催化劑如纪 厌鈀…、虱虱化鈀/碳、阮尼鎳等，於溶劑如甲醇、乙醇、 •正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、1>4-二氧己環 化獲得化合物（VIA)。例如當部h為第三丁氧幾基時又广 使用酸例如氣化氫、硫酸、溴化氫等，於水、甲醇、乙醇、 正丙醇、異丙醇、四氫卩夫鳴、U一二氧己環、乙酸等或直 混合溶劑中反應，獲得化合物（VIA)。 八 φ 4 (p=n
(ivb)
以及其它各符號定義如前。
其中X6為鹵原子（定義如前）， 步驟12A 經由化合物（iib)與化合物Ub)於溶劑如四氫呋喃、 N’N~二曱基甲醯胺、二甲亞碉等中，於四絲㈣化物如 町基録氟化物等存在下，以及於三烧基鹵魏如第三丁 基二甲基氣料等存在下反應，獲得化合物（iiib)。
步驟13A *户、·’二由將步驟12A所得化合物（丨丨丨匕）使用鹵化劑如亞磺 酉㈣、草I氣等接受鹵化反應，獲得化合物（ivb)。於此反 S6 315760 1329628
應’鹵化劑本身可用作為溶 1，2-二氣乙烷、四氫呋n南、 步驟14A 劑’或可使用二氣甲烷、氣仿 1 j 一氧己被等溶劑。 ’、’二由將步驟13A所得化合物（ivb)於溶劑如甲醇、乙 醇、正丙醇、異丙醇、四氯咲喃、1>4_二氧己環、乙酸乙 S曰等中於催化刻如楚碳、把黑、氯氧化把/碳等存在下， 接文風化反應，獲得化合物（vb)。於此反應，以加壓至某 種程度為佳。 步驟15A · 、、呈由將步驟14A所得化合物（vb)使用催化劑如阮尼 鎳、氧化把、把碳等，於溶劑如曱醇、乙醇、正丙醇、異 丙醇、四氯咲喃' 1，4〜二氧己環等令接受氫化，獲得化合 物（VIA)。本反應中，以加壓至某種程度為佳。此外，也可 經由與鐵、氯化錫等於前述溶劑反應獲得化合物（VIA)。 化合物（VIA)之製備方沐ς
(CHjJp c
Abp"Ph 人 o Sh (lie) 步驟16A (CB2)p/
Ph
(VC) 其中Ph為苯基’以及其它符號定義如 (VIA) 前 315760 87 1329628
步驟16A (iic)於乙醇、異丙醇、第二丁 、乙醚、N，N-二甲基甲醯胺等或 回流溫度反應獲得化合物 化合物（ic)與化合物 •醇、丙酮、水、二氣甲烷 其混合溶劑中，於室溫至 (i i ic)。
步驟17A 化合物（1VC)與步驟16A所得化合物（iiic)於二曱亞 ，、N’N-二甲基曱醯胺、四氫呋喃、乙醚等或其混合溶劑
’於甲氧化鈉、氫化鈉等存在下反應，獲得化合物（％)。 步驟18A 步驟17A所得化合物（vc)接受如同步驟15A之類似反 應而獲得化合物（VIA)。 〈當η為1時之製造方法> 當Ζ為-0-時
步驟1Β
(ΧΒ)
(1-2) 88 315760 丄 丄 方法水解，獲得將r]，（c] 6烷氧基） 〜2)係於曱醇-四氫呋喃_水之混合 化合物（1-2)藉習知 轉成羥基。例如化合物（i /谷劑使用虱氧化鈉水解。 伸燒某之奢例:
其中z1為Ch伸烯基（定義如z之C2 4伸烯基），χ7為鹵原 子（定義如前），以及其它各符號定義如前。
步驟5B 經由化合物（VIB)與化合物（VIIB)於乙腈、Ν，Ν-二曱基 鲁曱醯胺、曱苯等或其混合溶劑中，於鹼如三乙基胺、碳鲮 鉀、碳酸鈉等存在下，以及於三（鄰-甲苯基）膦或三苯基膦 存在下’使用4巴催4劑如二乙醯氧基I巴、二氯把等，於室 溫至回流溫度反應，獲彳寻化合物（νΐΐΐβ)。 經:由步驟5Β所得化合物（VIIΙΒ)接受類似步驟4Β之反 應，獲得其中Ζ為（：2_4伸烯基之化合物（1-9)。: . 之案例 90 315760 1329628 步驟3A之方式反應，可獲得化合物（XIIB)。
步驟9B 經由化合物（ΧΠΒ)於四氫呋喃、乙醇、水、曱醇等或 其混合溶劑中，使用鐵及氯化銨反應，獲得化合物 (XI IIB)。
步驟10B 經由習知方法保護步驟9B所得化合物（XIIIB)之胺 基’可獲得化合物（XIVB)。例如當胺基以三氟乙醯基保護 ¥，化合物係與三氟乙酸針，於氯仿、二氯曱烧、四氫口夫 南甲本、乙酸乙g旨等或其混合溶劑中，於驗如批0定、三 乙基胺等存在下反應。
步驟11B • \ ’經由習知方法保護步驟10B所得化合物（XIVB)之羥 基可獲得化合物（)。例如當羥基以乙醯基保護時，化 合物係與乙酸酐，於氣仿、二氣曱烷、四氫呋喃、甲苯-、 乙酸乙酯等或其混合溶劑中，於鹼如吡啶、三乙基胺等存 在下反應。
步驟12B 經由步驟11B所得化合物（XVB)與化合物（XVIB)，於 甲土甲1月女、四風咲喃、乙趟、二曱亞楓、丙明、 乙腈或其混合溶劑中，於鹼如氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉等 存在下反應，可獲得化合物（XVIIB)。
步驟13B 藉習知方法將步驟12B所得化合物（XVIIB)脫去保 92 315760 1329628 礎，獲得化合物（1 -3)。例如當胺基以三氟乙醯基保護以及 搜基以乙醯基保護時，化合物係於四氫呋喃—曱醇中，於氫 氧化鈉存在下反應。 -CONH-之案例 (XIXIB)
(XVIIIB) 14B 其中X9為鹵原子(定義如前）’以及其它符號定義如前 步驟14B 一經由步驟9B所得化合物（XIIIB)與化合物（χνιΠΒ)於 氣仿、二氣甲烷、四氫呋喃、甲笨、乙酸乙酯或其混合溶 劑中，於驗如^、三乙基胺、Ν，Ν_二異丙基乙基胺等存 在下反應，獲得化合物（1—4)。 =合物（卜4)藉習知方法水解，獲得r1’（Ch烧氧基） 轉成&基例如化合物（卜4)於甲醇一四氮咲味—水之混合溶 劑中使用氫氧化鈉水解。 Z為-S-之案例 315760 93 1329628
其中各個符號定義如前。
步驟15 B 經由化合物（IXXB)及化合物（ΠΒ)接受類似化合物（IB) 之反應，可獲得化合物（XXB)。當下式化合物
其中各符號定義如前用作為起始物料時，-C02H基事先轉 成-COR1’基而獲得化合物（IXXB)。例如該基可使用濃硫酸 於Ci_6醇如曱醇、乙醇等中轉化。
步驟16B 經由步驟15B所得化合物（XXB)及化合物（XIA)以類似 步驟4A之方式反應，可獲得化合物（XXIB)。
步驟17B 94 315760 1329628 經由步驟16B所得化合物（χχΐΒ)及化合物（IIA)以類 似步驟1A之方式反應，可獲得化合物（χχΠΒ)。 、 步驟18 Β 經由步驟17Β所得化合物（ΧΧΠΒ)及化合物（VIA)以類 似步驟3A之方式反應，可獲得化合物（1_5)。 、 化合物（1-5)藉習知方法水解，獲得R1，（Ci 6烷氧基） 轉成羥基。例如水解係於四氫呋喃、甲醇等或其混合〉ζ劑 中’於氫氧化鈉存在下進行。 月 伸烷基之案例
以及其它 其中Z2為C】_4伸烧基（定義如z之C]_4伸燒基） 各符號定義如前。
步驟19B
以類似步驟2A 經由化合物（I ΠΑ)及化合物（XXIIIB) 之方式反應，可獲得化合物（XXIVB)。 315760 95 1329628
步驟20B 經由步驟19B所得化合物（XXIVB)及化合物（VIA)以類 •似步驟3A之方式反應，可獲得化合物（1-6)。 化合物（1-6)藉習知方法水解，獲得烷氧基） 轉成羥基。例如化合物（1-6)係於四氫呋喃、曱醇等或其混 合溶劑中，於氫氧化鈉存在下水解。 Z 為-(CH^^-O-之案例（1)
步驟23B ' J •其中Z3為-(CH2)ml-(ml於此處定義如Z之ml)，X1G為鹵原 子（定義如前），以及其它各符號定義如前。
步驟21B 經由步驟化合物（XXVB)與化合物（XXVIB)於N，N-二曱 基曱醯胺、四氫呋喃、乙醚、二曱亞碉、丙酮、乙腈等或 其混合溶劑中，於鹼如氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉等存在下 反應，獲得化合物（XXVIIB)。
步驟22B 經由步驟21B所得化合物（XXVIIB)及化合物（IIA)以 96 315760 1329628
步驟29B 經由將步驟28B所得化合物（XXXIB)藉習知方法脫去· 保護’獲得化合物（XXX ΠB)。例如當化合物（XXXIβ)之經基. 係以2-(三甲基矽烷基）乙氧基甲基保護時，脫保護係於 一甲基_3，4，5，6-四鼠_2(1Η)-β密咬嗣中’於四丁基錄 鹵化物（例如四丁基銨氟化物等）及MS4A存在下進行。
步驟30B
經由步驟29B所得化合物（χχχπΒ)及化合物（χχνΐΒ) 以類似步驟2 1 B之方式反應，可獲得化合物（1 )。 化合物（1 - 7 )係藉習知方法水解，獲得R ]，（ c} 6烷氧基） 轉成羥基。例如化合物（1_7)係於四氫呋喃_甲醇中，於氫 氧化鈉存在下水解。 也可使用光學活性化合物（χχιχΒ)進行步驟27β。例: 化合物（id)接受步驟24β及步驟25B，獲得光學活性化名 物（XXIXB)。例如當需要光學活性化合物（η⑽）其中羥』 係以一2-(三甲基錢基）乙氧基甲基保護時，化合物（⑷; 2 (二甲基矽烷基）乙氧基鹵化物（例如2一（三甲基矽烷基 乙氧基甲基氣化物）於步驟24B，於氣仿中，二 ^
胺存在下反應。 W : 1-4伸烷基-0~時，化合物（1)其中R1為_美 與Rc-oc(=o)o-Cl 4伸煊其T2 w m為羥基 二甲基甲酿胺、；_(L為：去基如鹵原子等)於 乙浐i充使、0人 辽呋喃、乙醚、二甲亞碉、丙酮、 …容劑中，於鹼如氫化鈉、碳醆钟、碳醆納 315760 99 1329628 等存在下反應，獲得化合物（1)其中Rl為4 伸烷基-0-。 當希望獲得化合物其中R】為RA，特別為〇Η_ΝΗ_時， 化合物（1)其中R】為羥基與三曱基矽烷氧基胺，於N N-二 甲基甲醯胺、四氫咲喃、乙趟、二甲亞碉、丙嗣、乙臆等 或其混合溶劑中，於縮合劑如二環己基甲二醯亞胺、卜乙
基-3-(3-二甲基胺基丙基）曱二醯亞胺、二異丙基甲二醯亞 胺、二苯基磷醯疊氮、2-乙氧基―丨―乙氧羰基_〗，2_二氫喹 啉（EEDQ)等存在下，以及於添加劑如卜羥基苯并三唑、 一甲基胺基吡啶等存在下反應。然後與四丁基銨氟化物於 前述溶劑中反應獲得化合物（1)，其中…為〇H-NH_。 用於製造化合物（1)其中1^5為RB例如下式所示，步驟 3A所得化合物（卜:^與酸酐如乙酸酐、琥珀酸酐、順丁烯 =酸酐等，或與醯鹵，於氣仿、二氯曱烷、四氫呋喃、甲 笨、乙酸乙酯等或其混合溶劑中，於驗如ϋ比咬、三乙基胺、 二甲基胺基吡啶等存在下反應，獲得化合物（18)。
其中各個符號定義如前。 當需要式（1)表示之化合物之鹽時，可使用已知方法。 例如當需要酸加成鹽時，式（1)表示之化合物溶解於水、甲 315760 100 1329628 醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧 己環、乙酸乙酯、上氯曱烷、1，2-二氯乙烷、氣仿等或其· 混合溶劑中；加入前述溶劑其中已經溶解期望之酸，沉澱· 結晶藉過濾收集，或於減壓下濃縮。 當希望使用數種溶劑獲得鹽結晶時，較佳方法如後； 化合物溶解於具有高解溶力的溶劑中，加入其中已經溶解 所需酸之溶劑，加入具有低溶解力之溶齊j 5收集沉結晶。 當需要鹼性鹽時，式（0表示之化合物溶解於水、曱 醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、1，4-二氧己環等 或其混合溶劑中，加入其中已經溶解等量所需驗之前述溶 劑，藉過濾收集沉澱結晶，於減壓下濃縮。 當希望使用數種溶劑獲得鹽結晶時，較佳方法如後：； 化合物溶解於具有高解溶力的溶劑中，加入其中已經溶解 所需酸之溶劑，加入具有低溶解力之溶劑，收集沉殿結晶。 當式（1)表示化合物之酸加成鹽欲轉成自由態形式 時，式（1)表示之化合物之酸加成鹽添加直驗水溶液，例如 碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧 化鉀、氫氧化鋰等，俾調整水溶液pH至中性-弱酸性；溶 液分成兩層，包括溶劑如乙酸乙酯、二氯曱烷、1，2-二氣 乙烷、氯仿、曱基乙基g同或曱苯等，如此獲得式（1)表示之 化合物之自由態形式。 當式（1)表示之化合物之鹼性鹽欲轉成自由態形式 時，酸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、乙酸、檸檬酸等酸水溶 液添加至式（1)表示之化合物之驗性鹽水溶液，藉過濾、收集 ]〇] 315760 本發明化合物用作為藥劑產物之形式為化合物本身 由態）、化合物之鹽、化合物之溶劑合物或化合物 藥，其中較佳形式為自由態、化合物之鹽或 | 合物，特佳為化合物鹽。 之办劑 實施例 f發明式⑴化合物及其製法將參照下列實施例說明 其細蛴，但實施例並非視為囿限性。 實施例1~1 2’-[(lRH⑽(3务4_甲基苯基）_2_甲基丙_2_ 基]胺基卜2-經基丙氧基]乙基]_3_甲基聯苯]省酸 步驟1 , - (2R)-2-[((lR)-(2i苯基）乙氧基）曱基]環氧乙烧
(1RM2-演苯基）乙醇（3u克）及3_頌基苯續酸⑻一 縮水甘油醋（50. 3克）溶解於二甲基曱酿胺（3〇〇毫升），加 八虱化鈉(7. 76克，60%於油中）。混合物於室溫攪拌2小 時。1卿檬酸水溶液⑽毫升）添加至反應混合物，，混合 物使用乙I乙I卒取。有機層依次以水及食鹽水洗蘇，以 無水硫酸㈣水及於減壓H所得殘餘㈣㈣管柱 層析術（己烧：乙酸乙醋=6 : — 1)純化獲得福題化合物（3 2. 9 克）。 315760 】04 Ϊ329628 ^-NMROOOMHz, (5 ppm, CDC13) 7. 53-7. 49(2H, m), 7.37-7.32(lH,m), 7. 16-7. 10(1H, ra), 4. 89( 1H, q, J=6. 4Hz),， 3. 62-3. 57(lH,ra), 3. 34-3. 28( 1H, m), 3. 18-3. 12(1H, m), · 2. 79-2. 76(1H, m), 2. 58-2. 55(1H, m), 1.44 (3H, d, J = 6. 4)。 . 步驟2 4-溴-2-曱基苯甲酸曱酯
Br
C02Me 4-溴-2-曱基苯曱酸（75. 0克）溶解於甲醇（500毫 升）’加入》農硫酸（1 〇毫升）。混合物回流加熱2 〇小時。反 應混合物冷卻至室溫，於減壓下濃縮。加水（丨5〇毫升）至 所得殘餘物，混合物以乙酸乙酯（150毫升）萃取。有機層 依次以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，以硫 酸鈉脫水及於減壓下濃縮，獲得標題化合物（78 〇克）。
iH-NMR(400MHz, (5 ppm, CDC13) 8.20(1H, s), 8.86 (1H d, J=8.0Hz), 7. 30(1H, d, J=8. 〇Hz), 3. 91(3Hs) 2 4S (3H,s) 〇 ，，.4b 步驟3 甲氧基）乙基]聯笨一4一 3 -甲基- 2’-[(lR)-((R) -環氧乙燒基 羧酸甲酯 315760 105 1329628 合物以冰冷卻，逐滴加入飽和水性氣化銨溶液（155毫 升）’及加入硫酸鎮（2 8 0克）。反應混合物經過遽出，於減 壓下？辰縮獲得標題化合物（13 0. 1克）。 'H-NMRCSOOMHz, (5ppm,CDCl3) 7. 11-7. 〇8( 1H, m), 6.88-6.86(2H，m)，2.71(2H，s)，2.25(3H，s)，.1.22(6H，S)。 步驟6 2-氣-N-[1-( 3-氟-4-甲基苯基），2-甲基丙-2-基]乙醯胺
步驟5所得1-(3-氟-4-曱基苯基）-2-_曱基丙-2-醇. (130. 1克）溶解於氯乙腈（139毫升）及乙酸（115毫升），於 • 以冰冷卻下逐滴加入漠硫酸（33. 4毫升）。混合物於室溫授 拌2小時，於以冰冷卻下逐滴加入4N水性氫氧化納溶液（16 耄升）。混合物以曱苯萃取兩次，以乙酸乙酯萃取兩次。有 • 機層以10%食鹽水洗兩次，於減壓下濃縮獲得標題化.合物 (131.6 克）。 'H-NMRCSOOMHz, 5 ppm,CDCl3) 7. 10-7. 06(1H, m), 6.80-6.76(2H,m), 6. 19(1H, brs), 3. 95(2H, s), 3.00(2H,s), 2. 24(3H, s)，1. 37(6H，s)。 步驟7 (1-(3-氟-4-曱基苯基）-2-甲基丙-2-基）胺 315760 108
步驟6所得2-氣-N-[l-(3-氟-4-甲基苯基）-2-甲基丙 基]乙醯胺（131. 6克）溶解於乙酸（2〇〇毫升）及乙醇（1 曰^加入&脲（46. 6克）^混合物於〇c攪拌隔夜。反應 二合物冷卻至室溫，沉澱結晶經過濾出。濾液於減壓下濃 、广4N氫氧化鈉溶液（3〇〇毫升）添加至所得殘餘物。混合 物以甲笨萃取3次。有機層以食鹽水洗滌，於減壓下濃縮。 所侍殘餘物溶解於乙醚（丨升），於以冰冷卻下逐滴加入 鹽酸/乙酸乙酯溶液（255毫升）。混合物攪拌丨小時，沉澱 結晶藉過濾收集。所得結晶添加至曱苯與4N氫氧化鈉水溶 液之混合物。甲苯層經分離，以水洗2次，於減壓下濃縮 獲得標題化合物（5 7 · 9克）。 1H-NMR(300MHz, ^ppm,CDCl3) 7. 11-7. 07(1H, m), 6.85-6.82(2H，m)，2.61(2H，s)，2.25(3H，s)，l.ii(6H，s)。 MS(APCI，m/z) 182(M+H)+。 步驟8 2’-[(11〇-[(21〇-3-[[1-(3-氟-4-甲基笨基）-2-曱基丙_2_ 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-甲基聯苯-4一缓酸曱醋 315760 109 1329628
步驟3所得3-曱基-2’-[(1R)-((r)一環氧乙烷基甲氧 基）乙基]聯苯-4-羧酸曱酯（2· 26克）溶解於甲苯（5〇毫 φ升）。步驟7所得（1_(3_氟-4-曱基苯基）一2一甲基丙_2一基） 胺（1.38克）及過氣酸裡（815毫克）循序添加至其中，混合 物於至溫授拌隔夜。反應混合物依次以水及飽和脑水洗 滌，以硫酸鈉脫水，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠 管柱層析術（氯仿：曱醇=9: 1)純化，獲得標題化合物（3. 37 . 克）。 1H-NMR(400MHz, 5 ppm,DMSO-d6) 7. 95(1H, d, J=8 6 Hz) 7.56-7.53(lH,m), 7. 41-7. 37(1H, m), 7. 32-7. 28( 1H, m), • 7. 17-7. 12(3H,m), 7. 06-7. 02( 1H, m), 6. 80-6. 77(2H, m) 4. 48( 1H, q, J=6. 3Hz), 3. 92(3H, s), 3. 66-3. 63(1H, m), 3. 21-3. 13(2H, m), 2. 72-2. 68(1H, m)} 2. 64(3H s) 2. 59_2. 54(3H, m), 2. 23(3H, in), 1. 35(3H, d, J = 6 3Hz) 1. 02(3H，s), 1. 00(3H, s)。 MS(ESI，m/z) 508(M+H)+。 步驟9 2’-[ (lR)-[(2R)-3-[ [ 1-(3-氟-4-甲基苯基）一2_ 曱基丙 一2_ 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-曱基聯苯_4—竣酸 315760 110 1329628
鲁 步驟 8 所得 2’-[(lR)-[(2R)-3-[[l-(3-氟-4-甲基笨 基）—2-曱基丙-2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]一3_甲基 聯笨-4-羧酸甲酯（3. 37克）溶解於τ醇（25毫升）及四氫^ 喃（25毫升），加入2N氫氧化鈉（13 5毫升）。混合物於⑽ °C攪拌3小時，於減壓下濃縮。所得殘餘物以水稀釋气 混合物藉加入1〇%檸檬酸水溶液中和。所得白色沉 慮收集及脫水’獲得標題化合物（3 〇6克）。 9 ^ ^-NMROOOMHz, (5 ppm, DMS0-d6) 7. 85(1H, d, J = 8. 3Hz) 7.56-7.53(lH,m), 7. 47-7. 42( 1H, m), 7.37-7.32(1^^ 7. 19-7. 13(4H,m), 6. 97-6. 89(2H,m), ’m，
4.47(lH，q，J = 6.4Hz)’ 3.70(1H，S)，3.14(2H，d，J=53H
2.85-2.80(lH，m)，2· 73(2H，s)，2.63-2.59(1H，m) · ^ 2.56(3H，s)，2. 19(3H，s)，1.28(3H，d，J=6.4Hy ’ 1. 05(3H, s), 1. 04(3H, s) 〇 MS(ESI，m/z) 494(M+H)+ 。 實施例1-2 2’-[(lR)_[(2R)-3-[ [1-(4-氣-3-氟苯基）〜曱基丙 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-曱基聯苯一致酸 土] 步驟1 1-氣-2-氟-4-(2-曱基烯丙基）苯 川 3】5760 1329628
Cl 镁（2· 43克）及蛾（10毫克）添加至四氫卩夫喃（40毫 升），4-溴-卜氣-2-氟苯（21.0克）於四氫呋喃（4()毫升）之 溶液逐滴添加至其中，混合物於室溫攪拌丨小時獲得格利 亞試劑（Grignard，s reagent)。反應混合物以冰冷卻及加 φ入蛾化銅（1.90克）。加入3-氯-2-甲基-1-丙稀（μ· 8毫 升），混合物於室溫攪拌丨小時。反應混合物以冰冷卻，加 入飽和水性氣化銨溶液（10毫升）。混合物於室溫攪拌 分鐘，加入硫酸鎂（40克）。反應混合物經過濾，濾液於減 壓下濃縮。己烷（100毫升）添加至所得殘餘物，過濾出不 溶性物質。所得溶液於減壓下濃縮，獲得標題化合物（16 9 克）。 ^-NMROOOMHz, (Sppm^DC^) 7. 40-7. 20(1H, m), 6.99 • (lH,dd,J = 9.9, 1.8Hz), 6.91(lH,d,J=8.1Hz), 4.84 (1H，s)，4.73(1H，S)，3.28(2H，s)，i.66(3H，s)。 步驟2 2-氯-N-[l-(4-氣-3—氟苯基）_2 一甲基丙_2 一基]乙醯胺
以實施例1-1步騾6之相同 -2-氟-4-(2-甲基烯丙基）苯（16. 方式，由步驟1所得1 -氣 9克）獲得標題化合物 315760 112 1329628 (1〇· 1 克）。 】H-NMR(400MHz，6 ppm, CDC13) 7. 30(1H，dd，J = 7. 9，7. 9Hz)，· 6. 92(1H, dd, J=9. 9, 1.8Hz) 6. 85( 1H, dd, J=8. 1, 1.8Hz),. 6.14(lH，brs), 3.96(2H，s), 3.06(2H，s)，1.36(6H，s)。 MS(ESI,m/z) 278(M+H)+ ° 步驟3 1〜（4 -氯-3-氟苯基）-2-曱基丙-2-基胺
以實施例1-1步驟7之相同方式，由步驟2所得2_氣 -N-[卜（4-氯-3-氟苯基）-2-甲基丙_2-基]乙醯胺（1〇· i克） 獲得標題化合物（6. 90克）。 】H-NMR(400MHz，5 ppm, CDC13) 7. 30(1H，dd，J = 7. 9, 7. 9Hz) 6.99(lH，dd，J = 10.2,2.0HZ)6.91(1H，dd，J = 81，’h9Hz): 2. 62(2H，s)，1· 15(6H，s)。 ’ MS(ESI,m/z) 202(M+H)+ ° 步驟4
胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]甲基聯苯_4_羧酸甲醋
Me 315760 1329628 ，只如例卜1步驟8之相同方式，由實施例^步驟 3所付3-甲基_2’ —[(ir)-(⑻_環氧乙院基甲氧基）乙基]聯 •苯+竣酸甲酉旨（248毫克）及步驟3所得卜（4_氣_3_氣笨 基）_2-曱基丙-2-基胺（170亳克）獲得標題化合物（413毫 克）。 ^-NMRCSOOMHz, 5ppm,DMS0-d6) 7. 96( 1H, d, J = 8. 4Hz), 7.56 7.53(lH，m)，7.45-7.39(2H，m), 7.19-7.11(3H,m)’ #6-98-6.88(2H,m), 4. 48( 1H, q, J,6. 6Hz), 3.98(lH,m), 3.92(3H,s), 3. 29-3. 19(2H, m), 3. 05-3. 00( 1H, m), 2.93 (lH,m), 2.83(2H, s), 2.64(3H, s), 1. 34 (3H, d, J = 6. 6Hz), 1. 21(3H，s), 1· 19(3H，s)。 MS(ESI，m/z) 528(M+H)+。 步驟5 2，-[(lR)-[(2R)-3-[[l-(4-a-3-ft^^)_2_f A^.2_A]
胺基]-2-羥基丙氧基]乙基;μ3_曱基聯苯_4—羧酸
以實施例卜：1步驟9之相同方式，由步驟4所得2，一 基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-甲基聯苯_4_羧酸曱酯（413 毫克）獲得標題化合物（345毫克）。 ]H-NMR(400MHz, (5 ppm, DMS0-d6) 7. 84(1H, d, J=8. 6Hz), 315760 114 1329628 7. 55-7. 52(lH,m), 7. 47-7. 41 (2H, m), 7. 36-7. 32( 1H, m), 7. 25-7. 22(1H, m), 7. 18-7. 15(3H, m), 7. 05-7. 03( 1H, m), 4. 47(1H, q, J = 6. 5Hz), 3.68(lH,m), 3. 13(2H, d, J=5. 5Hz), 2. 81-2. 78(lH,m), 2. 76(2H, s), 2. 60-2. 57( 1H, m), 2.56(3H,s), 1. 28(3H, d, J = 6. 2Hz), 1.05(3H,s), 1· 03(3H，s)。 MS(ESI，m/z) 514(M+H)+。 實施例1-3至1-110 實施例卜3至卜110係基於實施例1-1及1-2獲得。 結果顯示於表1-44。 115 315760 1329628
l·-» 1 ΙΟ 1 M 翁H « O \ u % * w* 啕 〇 g / w / \mi 〇 結構式 ^-NMR (400MHz, δρρια, DMSO-d6) 7.84(lH,d,*>=8.6Hz), 7.55-7.52 (lHfm), 7·47-7·41(2Η,π〇 , 7.36-7.32 (lH,it〇 , 7.25-7.22(lHfm), 7.18-7.15(3H,m), 7.05-7.03 (ΙΗ,πι), 4.47 (lH,q#*7=6.5Hz> , 3.68<lH,m), 3.13<2H,d,J»5.5Hz}, 2·81-2·78{1Η,π〇, 2.76<2H,3>, 2.60-2.57(lH,m), 2.56(3H,s)r 1.28(3H,d,J»6.2Hz), 1.05(3H,3}, 1.03(3H#a). MS<ESI,jn/z} 514 (M+H) +. ^-NMR (300MHz, δρριη, DMS0-d6) 7.85(lH,d,^=8.3Hz) f 7.56-7.53 (lH,m), 7.47-*7.42 (lH,n〇 , *7 ·37-7.32 (lH,m), 7.19-7.13(4H,m), 6.97-6.89(2H,m), 4.47(lH,q,*>6.4Hz), 3.70(lH,a), 3.14(2H/d/Jfe=5.3H2)/ 2.85-2.80(lH#m)# 2.73(2H,s)f 2.63-2.59{lH,m), 2.56(iH,s), 2.19(3H,s), 1.28(3H,d,Js=6.4Hz), 1.05(3H,s), 1.04{3H/s). MS(ESI,m/z) 494(M+H广. o • o M CJ o » o N> .^ . 報導基因 檢定分析 (μΜ) >1 116 315760 1329628 Μ 1 tn 1-4 1-3 ax J β 〇X 愁 w 2 ωο & g wvs 1H-NMR (400MHz, 5ppm, DMSO-d«) 7.85(lH,d,J=8.4Hz}, 7.54(lH,d,J=7.9Hz), 7.44(lH,dd,J=7.4,7.4Hz), 7.34(lH,dd,7.4,7.4Hz}, 7.20-7.12(3H,m>, 701-6.90, 4.47(1H,q,J=S·5Hz}, 3.75-3·60(1Η,π〇 , 3·13(2H,d,J=5·8Hz), 2.90-2.70(3H,m), 2.65-2.40(4H,m), 2.24(3H,s), 1.27ΟΗ,ά,J=6.3Hz), 1.03(3H,s), 1.02(3H,s) MS(ESI,a/z) 512(M+H)+. ^-NMR (400MHZ, 6ppm, DMSO-d6) 7.83(lH,d,J=8.4Hz>, 7.54(lH,d,J=7.9Hz), 7.44(lH,dd,J=7.5,7.5Hz), 7.34(lH,dd,7.5,7.5Hz), 7.28(lH,d,8.2Hz}, 7.20-7.10(4H,m), 7.01(lH,d,J=8.1Hz)r 4.48(lH,q,J=6.3Hz) , 3.80-3.65(lH,m), 3.14(2H,d,J=5.6Hz), 2.90-2.40(7H,m), 2.28{3H,s), 1.27(3H,d,J=6.2Hz>, 1.04(3H/s)/ 1.03(3H,s) MS(ESI,in/z) 510(M+H) + . W-NMR (400MHz , δρρια, DMSO-d6) 7.82(lH,d,J«8.4Hz>, 7.54(lH,d,J="7.9Hz〉， 7.43(lH,dd,J=7·4,7.4Hz}, 7.33 (lH,dd,7.2,7.2Hz), 7.25-7.10 (5H,in), 7.04(lH,d,J=7.7Hz}, 4.48(lH,q,J»6-5Hz>, 3.77-3.66(lH,m), 3.14(2H,d,J=5.BHz), 2.90-2.40<7H,m), 2.27(3H,s), 1.27(3H,d/J=6.2Hz), 1.05(3H,a), 1.04(3H,s) MS(ESI,m/z) 510(M+H)*. 0.003 0.014 0.010 >2
117 315760 1329628
Μ 1 M 1 cn A S κ > 9 °K Ρ'Λ ^ s ws\ a w · · ♦ · ......*? —^〇r〇V〇0〇VDN>C〇»Cfc(J1〇〇l C9i^^]Cn〇H->Oit^iCk»friUS t/J I 1 1 Q ^ a»· · oc· scaaw-^ g、， 、Jc\、 ο、，··、办 \c* ία 〇〇〇.^αααα5 — Λ 一、一 CL〇*CL、 g 一 、U> M 〇· CL ^ Cj S w x · k、、 q 丨丨 S •U M ^ VO、C< Cl 1) a> N VO · 333：3 II U-J· V 办 ro W — N W 〇 . CJ# 2 Ί、、一、 · · VDXS S 一 、 λ at - n a + U> N> OJ ⑴、、Η» ^^ A ic · ·办· -j · ^ i-i 一 ^ a\ Μ · KO · · N> » ♦ CLUi 办ft • ^ i 一 S V II · a H 5C · · ， A m ^ ^ ^ n> ro ir • o CL ^ D. S S 〜 XH-NMR (400MHz # δρρπΐ/ DMSO-d6) 7.84(lH,d, J=8.4Hz}, 7.54(lH,dd,J=7.9,1.2Hz>, 7.44(lH,ddd,J=7.4,7.4,1.2H: 7.38-7.25<3H,m), 7.20-7.13 4.47(lH,q,J=6.2Hz), 3.75-3 3.12(2H,d,J=5.8Hz)# 2.85-2 2.60-2.40(4H,m), 1.27(3H,d, 1.02(3Hfs), 1.00(3H,s) MS{ESI,ffl/z) 514(M+H)+. X ^ Cl ^ n a； ii ci ii ·、 一，cn II M ^3·οιο 一 U1 · · · ，3： u> VO n a κ v N N 、 、 q⑺cn办一 it m 〇 as ^ O 、 • 0ϋ M 9 ro a a — sc 、、， n g g 'fc—^ H S o • o M cn 〇 • o N) 〇 118 315760 1329628 Η» 1 Μ Ο M 1 1 00 0 -ο ffiV〇 1 δ ^ 1H-NMR(300MHz,6ppmfCDCl3) 8.69 (lHrs), 8.16(lH,d,J=1.6Hz), 7.78-7.17(llH,m), 4.43(lH,q,J-6.4HZ), 3.95(6H,a), 3.80-3.70(lHrm), 3.30-3.15(2H,m), 2.90-2.75(3H,m), 2.75-2.65(lH,m>, 1.33(3H,d,J=6.4Hz}, 1.12(3H,s>, 1.10(3H,s}· MS{ESI,ra/z> 570 (Μ+ΗΓ· iH-NMR (300MHz , δρρπ\, DMS0-d6) 7.87-7.18 (14H,m), 4.45(lH,q,J=6.3Hz>, 3.80-3.65(lH,m}, 3.18(2H,d,J»5.1Hz), 2.95-2.80(3H,m)f 2.70-2.60(lH,m), 2.40{3H,a}, 1.26<3H,d/j=6.3Hz), 1.08(3H,s), 1.07(3H,s}· MS(ESI,ra/z) 512 (M+H)*. 1H-NMR {400MHz , δρριη, DMS0-d6) 7.83{lH,d,J»8.3Hz), 7.53(lH,dd,J=7.B,1.2Hz), 7.43(lH#ddd,J=7.7,7.7,1.2Hz)f 7.33(lH,ddd,J-7.6,7.6,1.2Hz>, 7.20-7.12(4Hfm), 6.98-6.87(2H,m), 4·48(lH,q,J*6.3Hz), 3.75-3.60(lH,m), 3.14(2H,d,J=5.5Hz), 2.85-2.65(3H,m), 2.60-2.45(6H,n〇 , 1.27(3H,d,J=6.3Hz), 1.14(2H,t, J=>7.5Hz) 1.03(3H,s), 1.02(3H#s) MS(ESI,m/2) 508(M+H)+. o • o N) VO o • o M C\ o • o M cn >4
119 315760 1329628
Μ 1 Μ ω 1-12 上 J Ο 〇 ch3 P § lH-NMR (300MHz, Sppm, DMSO-d6) 7·90-7·70(3Η,χα), 7·65(1Η,3), 7·60-7·25(7Η,ιι〇 , 7·15-7·12(ΐΗ,πν), 6.96-6.93(2H/m)# 4.62(lH,bs), 4.51{lH,q,J=6.4H2), 3.55(lH,bs), 3.35-3.30(lH,m), 3.12(2Η,ά,J»5.7Ηζ), 2.8d-2.60(3Hfm) r 2.48(3H,s), 1.24(3H,d,J=6.4Hz), 0.97(3H,s), 0.95{3Η,3). MS(ESI#m/z) 512(M+2H-Na)+ ^-NMR(300MHz,δρρπι,DMSO-d6) 12.7(lH,ba), 3.15(lH,bs}, 8.70(lH,ba), 8.00-7.15(14H,m), 5.59(lH,bs), 4.49(lH,q,J=6.4Hz), 4.00-3.90(lH,m), 3.40-3.05(5H,m), 2.90-2.75(lH,m), 2.60(3H,s)# 1.30(3H,d,J=6.3Hz), 1.25(6Hfs). MSlESl,m/z) 512(M+H-HC1)+ ^H-MHR (300MHz f5ppmf DHSO-de) 7.88-7.16(14H,m), 3.89(lH,d,J=7.4Hz), 3.87-3.75(lHfm)f 3.40-3.15(2H,m), 3·00-2·85(3H,m>, 2.80-2·65(lH,m), 2.43(3H,a)/ 1.20-0.95(7H,m), 0.50-0.35(lH,m), 0.30-0,20(2Hfm)# -0·05--0·15(lH^m). MS(ESI#Jn/z) 538(M+H) + . 0.015 0.013 0.018 120 315760 Μ 1 Μ <η M 1 M 1 M j15 句 η s aV % X μ -M «Χ «α ο ? 0 ........•干 一^OJIS)办 OU>U)上 nM0C\00»^S C/l 丨一^ 丨—《► ^*·** 白 MCJhOMCTiM»-4^ L X · K · w a: 2 &、 σ\、 νο， 、 s \αυ»Λ 〇αο*〇 Ν、 一•、一*、 u S 一 vsirs^rg λ <n -v <n α> ^ SL芑L)芑k尸孕 K、》^；g s N N N U> S + ro ui w λ c 1 U1 Ui s； S ^^\〇U)〇1vJ^ ft O · *»—· · · 0* MMOVOMmU T 一*®WUiW〇 〜左 ♦ Λ、 1 ^ i ^ sr • <n (A U) Q. w *T*、^ * 、 · 00 C4 M l-i (0 01 II οι N) 一 ro 一办一 · • · Η» · %J ro a 0 3： ^ Η* "V « M —9 N 3 ffi ^|J «w» ·«--» 、 as、、， cr 、 u CO 一 w 、 ^-NMR (4 0 0MHz, δρρπι, DMS0-d6) 7.55-7.45(2Hfm), 7.40-7.25(2Hfm), 7.15-7.05 (2Η/ΙΠ) # 6.95-6.80 (4H,m), 4.49(lH,q,J=6.4Hz), 3.55-3.50(lH,m), 3.09(2H,s), 2.60-2.35(6H,m), 2.18(3H,s), 1.24(3H,d,J=6.4Hz>, 0.89(3H,s), 0.86(3H,a). MS(ESI,m/z) 494(M+2H-Na)+. h-NMR < 3 0 ΟΜΗζ, 5ppm, DMS0-d6} 7.85(lH/dr J=7.8Hz) f 7.60 (ΙΗ/d, J=6.6Hz), 7.50-7·30(2H,n〇 , 7·20-7·10(4H,n〇 , 7.00-6.90 (2H,n〇 , 3.86(lH,d,J=7.5Hz), 3.80-3.70 (lH,m>, 3.35-3·15(2Η,π〇 , 2.95-2.9〇UH,m), 2.77(2H,s), 2.76-2.60(lH,m), 2·56(3Η,3}, 2.19(3H,s), 1.15-1.00<7H,m), 0.50-0.40(lH,m>, 0.35-.020 (2H#m) , -0.15—0.20 (lHrm). MS (ESI#ra/z) 520 (M+H)+. 0 • 0 M M 〇 • 〇 Η» M 〇 • 〇 〇 σι 1329628
Η» 1 Η» \ο » 垂 CO 1-17 Μ Η Η ii ^ «δ 罗 g xy r ^ wa Q g Ϋ Q=K 〇 ay s-\ ^H-NMR (400MHZ, 5ppmr DMSO-dg) 7.84(lH,d, J=8.4Hz>, 7.59(lH,d, J=*7.9Hz), 7.50-7.15(7Hfm), 7.10-7.00 (lH,m) , 3.85(lH,d#J-7.4HZ), 3.75-3.65(lHfm), 3.30-3.15(2H,m), 2.90-2.75<3H,m>, 2.70-2.60(lH,m), 2.56(3H,a), 1.15-1.10 (7H/in) r 0.50-0.40 (lH#m), 0.30-0.20(2H,m>, -0.15--0.15(lH,m) · MS(ESI#ra/z) 540(M+H)+. lH-NMR (300MHZ, δρρπι, DMSO-d6) 7.86(lH,d,J=8.4Hz) , 7.65-7.10{9H,m>, 3·85 (lH,d,·8Hz), 3·75-3.65, 3.35-3.10(2H,m), 2.90-2.50(7H,m), 1·15-0·95{7H,ro>, 0·50-0·40(lH,m), 0.30-0.20(2Hfm), -0.05—0.20 . MS(ESI,m/z) 540(M+H)+. ^-NMR(400MHz#5ppm#DMSO-d6) 7.76(1H,3), 7.64{lH,s>, ·7·60-7.10(6Η,π〇, 7·00-6·85(2Η,π〇 , 4.43(lH,q,J=6.4Hz), 3.80- 3.65(lH,m}, 3.15{2H,d,J=5.1Hj〇 , 3.80- 3.55(4H,m}, 2.40(3H,s), 2.18<3H,s), 1.26(3H,d,J=6.4Hz), 1.05(6H,3)· MS<ESI,JB/z) 494(M+H)*· 0.005 0.016 0.015 122 315760 1329628 1-22 ί 1-21 1-20 〇=K 运_〈 % η o § Mys % lH*NMR (400MHz, Sppm, DMSO-de) 7·83 (1H,d, J=8·3Hz}, 7.55-7.53 (1Η,π〇 , 7.46-7.42(lHrm)r 7.36-7.32 , 7.19-7.15(3H,m), 7.09-7.04(4H,m), 4.49(lH#q/«>6.5Hz), 3.76(lH#m), 3.16-3.14 (2H,m), 2.91-2.88 (ΙΗ,ιη), 2.76(2H#s), 2.66-2.64(lHfm), 2.56(3H,s), 2.26(3H,s), 1.27(3H,d,>6.5Hz>, 1.06(6H,s)· MS(ESI,m/z) 476(M+H) + . lH-NMR (400MHz, δρρια, DMSO-di) 7.82-7.79(^,10), 7.54-7.52 (ΙΗ,ιο), 7·45-7·41(1Η,π〇 , 7·35-7.31{1Η,ιη), 7·17-7.12(3H,ro>, 7.02-7·00, 6.93(lH,s), 6.88-6.86(lH,m>, 4.49(lH,q,J=6.5Hz), 3·77(1Η,π〇, 3.15 (2H#d/t>5.8Hz), 2.92-2.89(lH,m), 2.73{2H,s), 2.S6-2.64(lH,n〇, 2-54(3H,s), 2.16(6H,s), i.26(3H,d,>6.2Hz>, 1.06(6H,s). MS(ESI,in/z) 490(M+H)+. lH-NMR (3 0 OMHZ, Sppm, DMSO-ds) 7.86(lH,d,c>8.4Hz), 7.57-7.54{lH,m), 7·47-7.42(1Η,π〇, 7.37-7.32{lH,m), 7.19-7.13(4H,m), 6.79-6.68(2H,m), 4.48 (lH,q,i>6.2Hz), 3.74(3H#a), 3.70(lH,m), 3.14(2H,d,J-5.5Hz), 2.84-2.81(lH,m), 2.71<2H,s), 2.62-2.59(lH,m), 2.56(3H,3), 1.28(3H,d,«>6.2Hz), 1.03(6H,ir)· MS (ESI.m/z) 510(M+H) + . 0.012 0,013 0.040 >00
315760 1329628
Η* 1 IS> (Jl M 1 N) it^ M 1 rs> u> o 吒 H χ ass S .* n i \ ^ g V w 0=〇Λ % «» /° n I a: *zv « K ........于 一 ocn-o<r» 卜》办 〇〇* n^a\〇〇<rvG〇Ln^S ΙΛ 1 t 1 π ^ χ 3： · χ . · a; -r 9、、 μ ^ 亡 \w g p 曰 Lnn*aS 拎一一一、^一* 一g 一 、、U)、 CJ M Ci δ Κ Κ 3： IT * U1 Hi Μ ， CJ， 、 GO Ν U> · ·日· 3 9 · ^ Ν) Ο Ν> Η» 一一 U) rS° 一 CJ 00、 NJ ’ 、 S r〇 宏 hi + CA)U>fSJ|〇i^«〇wP X S » * K · · ^ (-. c^(A Q.CD〇.O^C0«jg • Cl N> Cl M -J cn 9 IT · if a · a\ A 〇%-〇〇>， LO | i1* • M · U3 P 一 · K U) χ ς. N5 cn n 9： n IT SC ro ^ w σ\ ~ 一 、3、 · 3 N> r gr * N B <w* *w C/>········® 一 oiodH» 办 ro 办 oo 丄 td〇i««juicnu>oo〇ui3 ΚΛ 1 1 J3 MO\COfON>M-0-*JV-*>° ，KWKffiK· · XT： a» au) 〇>u>aS ta 一、 一、 ^ ^ ^ g V r IT » w iT « 办 <λ to cn σ\、 、 〇〇 vd · · · · 3 3 · L o rs><^uiN>ww h> SP ^ wS SS Ν 1 Ν Ν N S 土 ^ ^ f S cn m La S + M(JlN>C〇O)G0^)» • · e . · 1 i · S H»mV〇、J、J、J〇»Y cn S O U1 · · m n —' 1 1 〇 U) 1 j* oj 3 rou>、jui、iw SX · ，’ CO ^ M (Jl rt σ> 办 SX A 办 Cj M M 3 9 M w »：»——» ^ B B 3 <n w w 一 a: 、 N XH-NMR (4 0 OMH 2, Sppm, DMS0 -d«) 7.83(lH,d,J=8.6Hz), 7.54-7.52(1Η,π〇 , 7.46-7-42(lH,m)# 7.36-7.29(2H,m), 7.19-7.14{3H,m>, 6.95{lH,m>, 6.78-6.75(lH,m), 4.48(1Η7ς,J=6.2Hz), 3·81(3Η,3}, 3.77-3.75(lH,m>, 3.14(2Hfd,^*5.8Hz) , 2.89-2.87 (lH,m), 2.80(2H,s), 2·66-2·61(1Η,π〇, 2·56{3Η,3>, 1.28 (3H,d,*7=6·2ΗΖ) , 1·11(3Η,π〇 , 1.09(3H,m)· MS(ESI,in/z) 526(M+H)+. o • o H* VO 〇 • o M 〇 o • o M Q\ >9 124 315760 1329628
Η-» 1 N> 00 M N) M 1 ro σν ! HOOD^X 00^¾0 0¾^00 MeO 人〆^COOH Q § i \ ^-NMR (3 0 OMHz , 6ppm, DMSO-d6) 7.90-7.84(3H,m}, 7.74-7.68(2H,m), 7.63-7.57(2Hfm), 7.53-7.47(4H,m), 7.41-7.36(2Hrm), 7.25-7.22(lH,m), 4.556-4.47(lH,m), 3.93-3.92(lH,m), 3.26-3.07(4H,m), 2.94-2.80(2H,m), 1.31-1.22(9H,m). MS{ESI,m/2} 566{M+H)+. k-NMR (300MHz, δρρπι, DMS0-d6) 7.93-7.88(3H,m), 7.76(lH,d,J»7.0Hz), 7.67-7.20 (ΘΗ,πι) , 7.13-7.08 (lH,m), 4.23-4.16and3.93-3.91(lHrm), 3.81-3.76<4H,m}, 3.25-2.58 <6H,m), 1.31andl.ll(3H,d,J=6.2Hz}, 1.26<3H,3), 1.22(3H,a). MS(ESI,m/z) 528 (M+H) + . ^-NMR (3 0 0MHz, 6ppm, DMS〇-d6) 7.89-7.81{3H,m), *7.71{lH,s), 7.66(lH,d,J=»*?.5Hz>, 7·5*7-*7·35(6Η,π〇 , 7.23(lH,d,J=7.5Hz>, 6.95(lH,s), 6.90(lH,d,J一7.9Hz>, 4.52 <1H,q,J-6.4Hz), 3.81-3.75<4H,m}, 3.18 <2H,d,J-4.9Hz>, 2.96-2.91(3Hrm), 2.72-2.65(lH,m), 1.30{3H,d,J=6.4Hz>, l.ll(3H,s). MS(ESI,ja/z> 528 (M+H)+. o • o σ •o o • o o • o M >一〇 125 315760 1329628
1-31 1-30 1-29 Γ3 113 cf3 \ f5 Hw ΓΥ。、 o^r^V ^f^COOH _^_ lH-NMR (3 0 0MHz, δρρπι, DMSO-de) 7.70 (lH,dfJ=7.7Hz), 7.59-7.46(6H,m) r 7.39(lH,ddd,J-7.3,7.3,1.4Hz), 7.24-7.19(2H#m), 4.51(lH^q,J=6.3Hz)# 3.85-3.84(lHrm), 3.21-2.92(5H,m), 2.74-2.70(lH,m), 1.28(3H,d,J=6.3Hz>, i.15(6H,s). MS(ESI,jn/z) 584(M+H) + . ^-NMR (300MHz, Sppm, DMSO-d6) 7.87-7.80(4H,m), 7.71(lH,s}, 7.57-7.42(4H,m), 7.38-7.33(2H,m), 7.21-7.17 (3H,m), 4.48 (lH,q, J*=6.3Hz) # 3.77-3.76(lH,m), 3·17-2·91(8Η,ια), 2.72-2.68(lH,m), 1.28(3H,d,J=6.3Hz)# 1.18(3H,t,J=7.4Hz), 1·12{3Η,3), 1.11(3Η,8). MS(ESI,jn/z) 526(M+H) + . XH-NMR (3 0 0MHz f δρρπι, DMSO-d«) 7.71(lH,d,J=8.0Hz), 7.60-7.57(2H#m), 7.52-7.47(2H/m)# 7.25-7.18(2H,m)# 6.82-6.74<2H,m), 4.51 (lH,q,J*=6.6Hz), 3.88-3.86(lH,m), 3.75{3H,s), 3.22-2.73(6H,m), 1.29(3H,d,J=6.6Hz), 1.14(6H,s). MS{ESI,m/z) 564(M+H)+. 0.005 0.007 0.082 > 一一 126 315760 1329628 1-33 1-32 ΪΗ3 H3CVCH3GrCH3 y^COOH π3σ OH H Y^COOH h3c 人 ch3 1 ^-NMROOOMHz^ppm^DMSO-de) 7.76(lH,d, J=8.5Hz}, 7.54(lH,dd,J»7.7,l.lHz), 7.44(lH,ddd,J=7.7,7.7,l.lHz), 7.34(lH,m}, 7.20-7.13(4H,m>, 6.96-6.88{2H,m}, 4.48(lH,qfJ-6.6HZ), 3.70-3.69(lH,m), 3 · 15-3 · 13 (2H,m), 2 · 97 (2H, q, J=7 · 3H幻, 2.81-2.71(3H,m), 2.59-2.47(lH,m), 2.18 (3H,s), 1.27 (3H,d,J=6.6Hz), 1.17(3H,t,J=7.3Hz), 1.02(3H,a), 1.01(3Hrs). VS(ESI,m/z) 508 (M+H)\ Ih-NMR (3 00MHz, 6ppm, DMSO-de) 7.87-7.77(3H,m), 7·68(1Η,3}, 7.62(lH,d,J=8.1Hz>, 7.54(lH,m), 7.50-7·31(5Η,π〇 , 7.20-7.18(2H,m), 7.10{lH,dd,J=7.7,1.5Hz), 4.47(lH,q,J«6.2Hz), 3.84(lH,sept,J=7.0Hz>, 3.72-3.71(lH,m), 3.20-3.10(2H/ra), 2.90(2H,s), 2.85-2.80(lH,m), 2.63-2.57 (ΙΗ,χη) # 1.26(3H,d,J=6.2Hz)f 1.19(6H,dfJ«7.0Hz), 1.07(3H,s}, 1.05(3H,s). MS(ESI,i〇/z) 540(M+H) + . 0.005 0.002 >一2 127 315760 1329628
Μ 1 U 1 ω cn « U) § w )* 5 \j Nvf^C00H . Cl JF3 &父 h3〇CCH3 O^T 产F y^cooH h3c 人 ch3 ^-NMR (3 0 OMHz, 6ppm, DMSO-d6) 7.85-乂71<4H,m}, 7.66(lH,s), 7.53-7.38 {4H,n〇 , 7.34-7.30(2H,m), 7.17-7.05{3H,m), 4.49(lH,q,J=6.3Hz), 3·71-3·70(1Η,π〇, 3.17-3.10(2H,m), 2.94-2.79(5H,m), 2.61-2.56(lH,ro), 1.58 (2H,tq,J=7.2r7.2Hz), 1.24(3H/d,J=6.3Hz), 1.06(3H,s), 1.04(3H,s), 0.85(3H,t,J=7.2Hz). MS々ESI,ra/z} 540(M+H)*. ^-NMR (300MHz f6ppmrDMSO-d6) 7.90-7.83(4H,m), 7.74(lH,s), 7.60-7.36(8H,m>, 4.79(lH,q,J=6.1Hz), 3.78-3.76(lH,m), 3.28-3.02 (6H#m), 2.82-2.751.39(3H,d,J=6i1Hz), 1.20(6H,s). MS(ESI,m/z) 533(M+H)*· 一 OtOOiHCD 办 N>U> 办 〇10>上 bdN>、3o>^jN>ui〇iU 办备私委 •rtcw. . at«. wtuacacr： xte clm-jcdiQ 〇αααα2 6 一❻，一 β*0·{ϊ、 2 一、C|t^〇.〇·^ C| 3 ιι»«Γΐ·ηκ，、q 丨丨 H1 Μ σ\ ^ ^ <λ c* c< Η ί* ^ α\3；^ · · mXm S 一 n · n oj u> « n a 土 u>^N>rom 一 · η» 一 f 3« SC ^ · · X、 · «>J ««J · > n M 〇〇 N VO · « M S ♦ M CO O 一 Ch U) U S R 一 •一· 1 、 1 、 、 N • n>u>n> σιΜΜ^ y 〇 SC · 〇j · · * ^ Λ ^ -j · cd μ m sr m 〇 c\ co a： 3； w 一 \〇 一 N N Ui 1 rsj 一一 a « cj a --V芑s芑 ♦ M s l n g o • o o to o • o M o 〇 參 o o at >一3 128 315760 1329628 1-39 1 1-38 1-37 ίΗ3 H3CWCH3fYCH3 Ν7^οοοη Cl CH3 h3cchj^YCH3 "V^COOH ch3 H3C^Ays>COOH ch3 XH-NMR (3 00MHz f 6ppm, DMSO-dg) 7,95(lHfdfJ=7.6Hz), 7.58-7.47 (3Hfm) # 7.38-7.36(2H,m)# 7.20(lHfddfJ=7.6#7.6Hr), 6·99·6·91(2Η,πι}, 4.76(lH,q, J»6.3Hz), 3.7e-3.76(lHrra), 3.23-3.12(2H#m), 2·96-2·87(2H,m), 2.79麵2·73(lH,n〇 , 2.18(3H,s}, 1.39(3H,d,J»6.3Hz), 1.15(6H,a)· MS(ESI,ro/z> 515{M+H)+. 2H-NMR (300MHz, δρριη, DMSO-cU) 7.78(lH,d,J=7.9Hz), 7.5.3 (lH,dd, J-7.9,1.2Hz}, 7.43(lH,ddd,J-7.6,7.6,1.4Hz), 7.33(lH,ddd,J=7.6,7.6,1.4Hz), ·7.18-·7.11(4Η,π〇 , 6.95-6.92(lH,m), 6.83(lH,dd,J=7.8,1.2Hz), 4.45(lH,q,J=6.3Hz), 3.71-3.70(lH,m), 3.11-3.10(2H,n〇, 2.99-2.82(3H,m); 2.74(2H,s>, 2·62-2·57(1Η,π〇, 2.17<3H,a), 1.57(2H,tq,J=7.4,7.4HZ}, 1.26(3Hrd,J=6.3Hz), 1.04(3H/s), 1.03(3H,a>, 0.86<3H,t,J=7.4Hz). MS(ESI,m/z) 522(M+H)+. ^-NMR (3 0 0MHz, δρριη, DMSO-d6) 7.88-7.79(3H,m), 7.71(lH,a), 7.55-7.31(7H,m}, 7.06-6.88(2H,m), 4.31-4.25and4.13-4.07(lHrm), 3.77-3·76(1Η,π〇 , 3.25_3.14(2H,m), 2.96-2.88 (3H,m), 2.71-2.64 (ΙΗ/in), 2.43(：3H,s), 2.00andl.91{：3H,s>, 1.17-1.09(9H,m). MS(ESI,ra/z) 526(M+H)+. (K012 i 0.002 0.003 >一4
129 315760 1329628
Η* 1 ro M )-» 1 办 o ^ H3^H3〇rCH3 F H3C，AS|C00H ch3 Q o-p<^ | s >* w aa \ εΗ0 Η〇〇3Λ H HO T 1 ^-NMR (3 0 0MHz, 8ppm, DMSO-d6) 7.53-7.39(3H,m)# 7.33-7.29(lH,m), 7.15- 7.11(lH,m), 7.03-6.99(lH,m), 6.95-6.86(3H,m), 4.26-4.22and4.08-4.03(lH,m}, 3.71-3.70 (lH,m), 3,20-3.10<2H,m)f 2.83-2.80 (ΙΗ,ιη), 2.73-2.71 (2H,m), 2.61-2.56{lH,m}, 2.41and2.40(3H,s}, 2.16(3H,s) 1.97andl.89(3H,s), 1.15- 1.12 (3H,m), 1.04-1.01 (6Η,πι). MS(ESIfJn/z) 508 (M+H)+. 1H-NMR (3 0 0MHz , δρριη, DMSO-d6) 7.85-7.76(3H,m)f 7.61-7.59(2H,m), 7.53(lH,dd,J=7.6,1.0Hz)f 7.47-7.39(5H,m>, 7.34-7.19(7H,m), 7.13(lH,d,J=1.6Hz), 4.60(lH,q,J=6.3Hz) , 3·74-3.73(1Η,πι), 3·17-3·15(2Η,π〇, 2.83-2.B0(3H,m), 2·60-2.56(1Η,π〇 , 1.27(3H,d,J=6.3Hz>, 0.97(6H,s). MS(ESI,jn/z) 574{M+H)+. ^-NMR (300MHz, δρρπι, I^lSO-de) 7.90-7.82(3H,m), 7.72(lH#s), 754-7.30<6H,m), 7.15(lH,dd,J=7.7,1.5Hz), 6.93(2H,s)r 4.53(lHfq,J=6.3Hz), 3.81-3.80{lH,m}, 3.21-3.16(2H,m), 3.02-2.98(3H,m), 2.77-2.70(lH,m), 2.30(6H,a), 1.29(3H,d,J=6.3Hz), 1.16(6H,3). MS(ESI,m/z} 526(M+H)+. o • o ro 办 o • o o Ca) o • o o la >15 130 3】5760 1329628 Η 1 办 M 1 办 t 1 u> Κ Κ52 *- i Q 1设 \ CH3 H00：)nA e-XX^ Κ〇 卜 i-NMR (300MHz, δρρπι, M4SO-d6) .0B-7.76{3H,m), 7.68(lH,s), .56-7·31(7Η,π〇, 7.19-7.13 (2H,m), .04-7.03 (1H,in), 4.50 (lH,q, J=6.6Hz) r • •71-3.70{lH,m), 3.18-3.09(2H,ro), .93-2.78{5H,m}, 2.62-2.5B(lH,m), ,91-1.84(lH,m), 1.26(3H,d,J=6.6Hz), .07(3H,s), 1.05(3H,s〇, .85(3H,d,J=2.6Hz}, 0.83(3H,d,J=2.6Hz>. ;(ESI,m/z) 554{M+H)+. -NMR (3 0 0MHz, 6ppm, DMS0-de) .86-7.77<3H,m), 7.70(lH,a}, ,53-7.29(BH,m), 7.26(lH,dd,J»7.9,1.8Hz), ,18(lH,dd,J=7.6,1·4Ηζ), .68(lHid,J=13.8Hz), 4.64(1H,d,J-13.8Hz), .47(lHfq,J-6.2HZ), 3.88-3.87 (lH,m), .22-3.21(2H,m), 3.05(2H,s)/ .00-2.96(lH,m), 2.80-2.75(lH,m), .26(3Hfd,J=6.2Hz), 1.16(6H,fl). ；{ESI#ra/z) 528(M+H)+. —oro«J\o«o\〇N>cJi^cn 上 Cd^PODM^OOCOOMOMS Cfl一· _ _ _ 1 丨 一^一一^ $ ' sc κ.....® a χ r: 9、、功 ^〇、joo 卜》， ， ， xJ ν,ι* a〇^^*^v〇〇>cto.o.S w· S Λ nscxsxs'* ^ c-i * CH &、、、、、 Ci Cj II g •曰 3 3 3 3 II 11 -3 ; ^ · · cn m 3 n cn <λ、 S + 一 ro NJ Ui Λ , ^ ^ M ^ ' ίο od η» cn [j · · w § ♦ M^irowojr<ncnxg • 一一 i 一 〇 as « · a ? · ·，Λ m λ r\> ST uii ia 〇〇a κ x tc 一 %N N 、、、Η» C| r, ^ ^ u « U Ϊ 、 一 to ' o\ Jj ' · 9 · · ^ r y ^ 〇> 、®， y ^ Γ a 〜办 ^ a « N o • o o to o • o o w 〇 • o e o\ 131 315760 1329628
Μ 1 1-46 又h3 h3<^h/VCH3 COOH fH3 h3S/ch3GCCH3 T^COOH H3CyJ ch3 XH-NMR (3 0 OMHZ / δρρπι, DMSO-d<：) 7.78(lH,d,J»1.8Hz)r 7.55(lH,dd,J=7.7,1.2Hz), 7.50(lH,d,J=8.0Hz>, 7.43(lH,ddd,J»7.3,*7.3,1.5Hz), 7.35(lH,ddd,J=7.3,7.3,1.5Hz), 7-30 (lHfddfJ=7.7,1.2Hz) / 7.22-7.17 (2Hfm) / 7.01-6.92(2Hfm>, 4.72(1H,q,J=13.5Hz), 4.66(lHfd,J=13.5Hz), 4.48(lH,q,J=6.3Hz)# 3.85-3.84(lH,m), 3.23-3.21(2Hrm), 2.96-2.91(lH,n〇, 2.86(2H,s), 2.76-2.70(lH,m}, 2_20{3H,s), 1.29(3H,dr J=«6.3Hz) , 1.12 (6H,s). MS(ESI,m/z) 510 (M+H)*. ^-NMR (300MHz, δρριη, DHSO-d6) 7.76(lH#d#J=7.7Hz), 7.54{lH,dd,J=7.7,l.lHz), 7.43(lH,ddd,J=7.7,7.7,1.1Hz), 7.34(lHfddd,J»7.7,7.7,l.lH2), 7.18-7.04(4H,m), 6.95-6.87(2H,m), 4.48(lH,q,J=6.2Hz), 3.65-3.64(lH,m), 3.12-3.09(2H,m), 2.93-2.78(2H,m), 2.70-2.66(3Η,ιη), 2.54-2.47 (lH,m), 2.18(3H,s), 1.88(1H,sept,J«6.6Hz), 1.26(3H,d,J=6.2H2), 0.99{3H,a), 0·98{3Η,3), 0.85(3H,d,J=6.6Hz), 0.84{3H,d,J=6.6Hz)· MS(ESI,jn/2) 53S(M+H)+. 0.065 0.003 >17 132 315760 1329628 1-49 1-48 yvpco 〇H H CCX>H OH . Γ3 WHifjCCH3 .αξτ 产 f h3c^ °°H ch3 W-NMR (3 00MHz, δρριη, DMSO-d6) 7.87-7.81(3H,m), 7.70-7.68 (2H,m), 7.49-7.43(3H,m>, 7.37(lH,ddd,J»7.4,7.4,1.4Hz), 7.33(lH#ddfJ=8.5,1.8Hz), 7.28 (lH,ddd,J=*7.4,7.4,1.4Hz), 7.14(lH,dd,J=7.6,1.4Hz), 6.50-6.47(2H,m), 4.54(lH#q, J=6.3Hz) , 3.81-3.80 (1H, in), 3.17-3.03<5H,m), 2.80-2.75(lH,m), 1.27(3H,d,J=6.3Hz) , 1.17(6H,s). MS(ESI,m/z} 514 (M+H)’. ^-NMR (300MHz r5ppm#DMSO-d6) 7.77<lH,d,J«7.9Hz), 7.51(lH,dd,J«7.7,l.lHz), 7.4i(lH,ddd,J=7.4,7.4,1.4Hz), 7.31(lH,ddd,J=7.4,7.4,l.lHz), 7·15-7·10(3Η,π〇, 7.00(lH,d,J»1.6Hz}, 6.93-6.90(lH#m), 6.86(lH,ddrJ=7.7r1.4Hz), 6.72(1H,3), 4.51(lH#q,J=6.5H2), 3.69-3.68(lH,m>, 3.10-3.08(2H,m}, 2.80-2.76(lH,m}, 2.70(2H,a〉， 2.56-2.51{lH,m), 2.16(3H,s>, 1.78(3H,s), 1.67(3H,s), 1.25(3H,d,J=6.5Hz), 1.02(3H,s), 1.00(3H,s). MS(ESI,m/z) 534(M+H) + . 0.002 0.002
133 315760 1329628
1-51 » M 1 cn o Γ3 h，乂cHrtcl οξτ产F COOH h3c Γ3 H3S/CH3fYCH3 ' OH lH-NMR (300MHz / δρρια, DMSO-d6) 7.76{lH,d,J»8.4Hz), 7.55-7.52(lH,m), 7.45-7.40(2H,m), 7.34(lH,ddd,J=7.3,7.3,1,5Hz), 7.24-7.12(4Hfm) , 7.03(lHrddfJ=8.1,1.5Hz)r 4.46(lH,q,J=6.3Hz), 3.66-3.59(lH,m}, 3.12-3.11{2H,m), 2.96(2H,q,J=7.3Hz), 2·72-2·67(3Η,πι), 2·53-2·47{1Η,ιη), 1.26(3H,d,J=6.3Hz>, 1.17{3H,t,J=7.3Hz), 0.99(3Hfs)r 0.97(3H#s). MS(ESI,m/z} 528(M+H)+. ^-NMR (300MHz , δρρπι, DMSO-d6) 7.67(3Hfd# J=7.7Hz) / 7.84(lH,dd,J=7.3,1.2HZ), 7.37(lH,ddd,J=7.4,7.4,1.2Hz), 7.28(lH,4dd,J=7.4,7.4,1.2Hz), 7.17(lH,dd,J=7.9,7.9Hz>, 7.13(lH,ddrJ=7.4,1.2Hz), 6.97-6.Θ9(2Hrm), 6.48-6.45(2H,m), 4.53 <lH,q,J=6.3Hz), 3.77-3.76(lH,n〇 , 3.14-3.07(2H,m), 2.98-2.70(4H,m>, 2.17{3H,3>, 1.27(3Hrd,J»6.3Hz), 1.10(6H,s). MS(ESI,ra/z) 496(M+H)+. 0.004 0.002 >19 134 315760 1329628 Η» 1 υι u> M 1 Ul N> Η3 丫^3εΗ η〇〇〇Υί cH3XJhdVh 鱗 e a )* K Ki2(u 8 ^-NMR (300MHz # δρρσι, DMSO-d6) 7·62(lH,d,J»7·7ΗΖ), 7·55-7.31(3H,m}, 7.19-7.08(4H,m>, 6.95-6.87(2H,p〇 , 4.45(lHrq#J=6.2Hz), 3.64-3.57(2H,m), 3.13-3.09(2H,m), 2.78-2.69(3H,m), 2.56-2.53(lH,m}, 2.18(3H,a>, 1.67-1.47(2H,m), 1.27(3H,d,J=6.2Hz), 1.19(3H,d,J=1.5Hz), 1.01(3H,s), 0.99(3H,s), 0.79-0.74(3H,s}· MS<ESI,jn/z) 536(M+H) + . K«|«^Uii^M^JO^Cncx>〇u>〇>S (/) | | *3 -raaca：. acasac· κακκ-τ； Qh，、 〇 ^ ^ ^ 卜J H 、 、 、 n^co aatju^a aujaaaa^ 、、一a^aaa、§ 一.C|C|N>*〇C|^ IS>^ 〇*，C| g Ul -4 m ^ - <Λ II ^ II Ch 1» «J i4 私 · · gC|· odSmh^-j· ^ n οω、^ιιω· 、^o、j· vo 〇 SS** · · \〇S3m S N N · NS + 一一 r〇owH"»^、 、 m ^ ^ 33 ，H· n + 〇 l-i M ^ K 5Ϊ ® * 萏 • · 1、 N 二 3：、 N g VD M to ^ c N M w T <n 、广一 ·《· ω ω S m g：" a r1 ^ κ » Λ u> ir n 办 、、办參 Cj W卜》 J a a W v ' » ' ^ a 〇, r1 r* » — *J v〇 u> r3、二 、 ⑺ 〇K ^ M n a g * r r N 3 o • o »-» ui o • o o u> >20
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1-56 1-55 1 1 1-54 a5V s 。嗜 \ 邱， g| ^-NMR (300MHz # δρρπι, DMSO-d«) 7·89-7·81(3Η,π〇, 7.72(lH,s>, 7.63-7.13 (10H#m) # 4.45 (lH,q# J*6.5Hz), 3.81{lH,brs), 3.24-3.21<2Hrm), 3·01<2Η,3), 2.93-2.83(lH,m), 2.77-2.67{lH,ro>, 1.27(3H,d,J=6.5Hz>, 1.14(6Hfbr3). MS(ESI,m/z) 516(M+H) + . ^H-NMR (300MHz r5ppm,DMSO-d6) *7.90-7.81 (4H,m) , 7.71(lH,s)f 7.57-7.32(6H,m), 7.21-7.18(3H,m), 4.48(lH,q,J»6.3Hz}, 3.72(lH,br3>, 3.17-3.15(2H,m>, 2.96-2.87(3H,m), 2.73-2.65(1H,m), 2.58(3H,s), 1.28(3H,d,J»6,3Hz}, ；L.12(3H,s), l.ll(3H,s). MS(ESI,ffl/z) 512(M+H)+. XH-NMR (aOOMHz^ppm, DMSO-d6) 7.92-7.80(5Hrm), 7.71(lHrs), 7.59-7.08{8H,m>, 4.23and4.05(lH,q,J=6.2Hz)f 3.75(lH,brs)# 3.63-3.58(lH,m>, 3.23-3.13(lH,m), 2.96-2.91 (ΣΗ,πι) , 2.73-2.71 (lH,m), 2.11and2.04(3H/s)/ 1.44(lHfm)f 1.21(3H,d,J=6.2Hz>, l.ll(6H,brs)· MS(ESI,ra/z) 512 (M+H)^. 0.019 0.010 0.023 >21 136 315760 1329628
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137 315760 1329628
1-62 M C\ M 1-60 \ % ο n 1-· u § Π S § a Vs οω ^-NMR (300MHZ, 5ppm# DMSO-d6) 7.89-7.B2(4H,m}, 7.74(2H,3), 7.59-7,35 Γ7Η,π〇 , 7.22-7.19{lH,d, J=7.7Hz>, 4.34{lH,bra), 3.84(lH,brs), 3.18(lH,brs), 3.05-2.95(2H,m), 2.80-2.68 (lH,n〇, 2.53-2.49(2H#brs), 1.28-1.08(9H,brs). MS(ESI,Jn/z) 516(M+H) + . ^-NMR (300MHz , 6ppmf DMSO-d6) 7.83(lH,d.J=8.2Hz>, 7.55-7.31(5H,m), *7.18-7.14{4H,m) , 4.47{lH,q, J=6.4H2> , 3.61(lHfbrs), 3.13-3.11(3H,m), 2.70-2.64(3H,m), 2.55(3H,bra), 1.26(3H,d,J=6.4Hz), 0.98(3Hfs), 0.97(3H,3). MS(ESI,jn/z> 530(M+H) + · k-NMR (3 0 0MHz, Sppm, DMS0-d6) 7.85-7.82(lH,d,J=8.5Hz), 7.55(lH,d,J=7.7Hz)f 7.44(lH#tfJ=7.5Hz)f 7.34(lHft,J=7.5Hz), 7.28-7.13(7H,m)f 4.48<lH,q,J=6.2Hzh 3.66(lH,brs), 3.19-3.12 (3H,in), 2.77-2.71 (3H,m), 2.56{3H,brs), 1.27(3H,d,J=6.2Hz), 1.01(3H,a), 1.00(3H,s). MSiESI/ia/z) 496(M+H) + . 0.008 0.004 0.096 >23 138 315760 1329628 Μ 1 3 M 1 a\ tU M 1 a\ Ca> 1 4 8 〇 ) ^ Q μ g名 ^-NMR (400MHz, δρριη, DMSO-d6) 7.85-7.56(7Hfm), 7.47-7.23(6H,m) f 7.17(lH,d,J»7.5Hz), 3.84(lH,brs}, 3.74-3.72(lH,m), 3.43-3.18(3H,m), 3.07-2.90 (2Η/ΠΙ), 2.78-2.68 , 1.16-1.13(6H,m), 0.95(lH,bra), 0.45(lH,brs}, 0.22(2H,brs}, -0.18(lH,bra). MS(ESI#ra/2) 542(M+H)+. 一 cjroovocnoo 丄 t^cncncrti^ocoS U) _ _ 1 丨 _ 丨 g 8 rooocou»^^ \〇〇〇〇u>u>g N ^ro^jrohouiinS K 3； a K K K 办39日333; Jy^ ^w<* Λ5* s、，，、、、i + 1 0 to ω P A ......M W · GO N> <7\ S ·+ι>» 办 a>|sjrs>u> 贫 —^ H* N> CO -J 9 K N> 〇 ir 、Cf LH 办办 〇 w H U »-» U> Ol M w — a κ a κ •N·^ ， , 、 .· 3 3 9 9 、 、 、 、 1h_NMR《3 0 0MHz, δρρπι, DMS0_d6} 7·91-7·77(4Η,π〇, 7.69(lH,s), 7.61-7.57(1H,m), 7.49-7.28(5H,n〇 , 7.19-7.15<3H,m), 3.90-3.84(2H,m>, 3.68(lH,brs>, 3.34-3.21(2H,m), 2.89-2.75(3H#m), 2.55(3H,s), 1.07-0.97 (7H,n〇, 0.42 (1H,bra}, 0.30-0.18(2H,m),-0.12(lH,brs}· MS (ESI,jh/z) 538 (M+H} + . o • o a\ O • O 〇 • 〇 »-» σ» >24
139 315760 1329628
Η-» 1 σ\ CO 1-67 1-66 (Λ Η % « aVS 0=U'i % % § wv：s 勝 ^-NMR (3 0 0MHz, Sppm, DHSO-d6) 7.89-7.82(3H,m), 7.73(lH,a), 7.62-7.33(7H,m), 7.25-7.18(3H,m), 4.56(lH,q,J®6.2Hz), 3.88(lH#brs), 3.24-3.17(2H,m), 3·08-3·03(3Η,π〇 , 2.82-2.72 (lH,m), 1.26 (3Hrd, J=*6.2Hz), 1.19(6H#bra). MS(ESI#in/z) 532 (M+H)". iH-NMR (3 00MHz, Sppm, DMSO-de> 7 · 8 2 (1H, brs}, 7.70(lH#d,J=6.8H2), 7.58-7.47(4H#m), 7.39-7.27(2H#m), 7.19(2H,dfJ=6.8Hz), 4.30 (iH^brs)f 3.70(ΙΗ/brs), 3.13(2H,brs), 2.88-2.75(3H,m), 2.63-2.53(lH,m), 1.22(3H,brs), 1.06(6H,brs). MS(ESI,m/z) 534(M+H) + . ^-NMR (3 0 0MHz, Sppm, DMSO-d6) 7.90-7.57(7H,m), 7.50-7.33(5H,m), 7.24-7.07 (2H#m) , 3.87-3.85 (ΙΗ,πι) # 3.70(lH,brs), 3.57-3.53 3.31-3.17(2H#m), 2.95-2.80(2H,m), 2·77-2·65(1Η,π〇, 2.09(3H,a), 1.12-1.05<6H,brs), 0.95{lH,brs), 0.38(lH#brs), 0.30-0.20(2H,m), -0.34(lH#brs). MS (ESI,ra/z} 538 (M+H) + . 0.003 0.019 0.017 >25 140 315760 1329628 1-71 1-70 1-69 1 。心七s 。拇 1 a Q κ S ^-HMRiAOOMHz^ppm^MSO-de) 8.42(lH#a), 8.05(lH,d, J=7.9Hz), 7.87-7.81 ΟΗ,πι), 7·72{1Η,3}, 7·53-7·29(6Η,π〇, 7.16(lH,d,J=7.4Hz), 6.88(1H,d,J»7.9Hz), 4.57(lHfq,J=6-3Hz), 3.84(lH,brs), 3.17-3.16(2H,m), 3.06(3H,brs), 2.81-2.79(lH,m), 2.02(3H,a>, 1.29(3H,d,J«6.3Hz)# 1.19(6H#brs). MS(ESItra/z) 555(M+H)4. ^-NMR (300MHz r 8ppm# DMSO-de) 7.88-7.77(4H,n〇, 7.69(1H,s), 7·55-7.28(6H,m〉， 7·15(1H,d,J=7·7Ηζ>, 6.61(lH,s), 6.40(lH,d,J»8.0Hz), 4.55(lH,q,J=6.6Hz}, 3.70(lH,brs>, 3.16-3.14(2Hfm), 2.89(2H,brs), 2.84-2·83(1Η,π〇 , 2·63-2·57(1Η,ιη>, 1.26(3H,d,J=6.6Hz), 1.07(3H,s), 1.05(3H,s>· MS(ESI,m/z) 513(M+H) + . XH-NMR (3 0 0MHz r δρρπΐ/ DMSO-d6) 7.90-7.75(5H,m), 7.59-7.35(8H,m), 7.24{lH,d,J=7.7Hz), 4.55(lH,q,J=6.5Hz>, 3.87(lH,brs), 3·24-3·23(2Η,π〇, 3·05{3Η,bra), 2.83-2.73 1.27(3H,d,J=6.5Hz), 1.17{6H,brs)· MS(ESI,jn/z) 543(M+H) + . 0.005 0.005 0.002 141 >26
3)5760 1329628
1-74 1 ω 1-72 g W2\ s s j5 Γ» * ο n J ) ^ s-〇3..,s U?3 «1 Π a KS5v G 〇彳o".卜 οω ^-NMR (300MHz, δρριη, DMSO-d6) 7.88-7.78{3H,m), 7.68-7.29(9H,m}, 7.19-7.16(lH,<i, J=7.7Hz}, 4.62(2H,t,J=8.8Hz), 4.51(lH,q,J=6.2Hz), 3.71(ΙΗ/brs), 3.23(2H,t,J=8.8Hz), 3.17-3.15(2H,m), 2.90(2H,s), 2.83-2.75(lH,m), 2.64-2.60 <lH,m), 1.27(3H,d,J=6.2Hz), 1.07(3H,s), 1.05 (3H,s). MS(ESI,in/2) 540(M+H)+. ^-NMR (3 0 0MHz, 8ppm, CDC13) 7.82(lH,d,J=8.5Hz), 7.51(lH,d,J=8.1Hz)r 7.37 (1Η^; J=7.7Hz), 7.30-7.25 (lH,m), 7.16(lH,d,J=7.7Hz> , 7.06-7.04(3H,m)f 4.56{lH,q,J=6.6Hz), 4.20(lH,brs), 3.79(3H,s), 3.38-2.78(6H,m), 2.59<3H,a}, 2.16(3H,s>, 1.37(3H,brs), 1.28-1.26(6H#brs). MS(ESI,m/z) 506(M+H) + . ^-NMR (400MHz, δρρπι, CDC13) 8.01{lH,d,J=S.7Hz), 7.60-7.54(2H,m), 7.45{lH,t,J=7.3Hz), 7.35(lH,t,J=7.5Hz), 7.24-7.17(3H,m), 6.99-6.92{2H,m), 4.55(ΙΗ,ς,J=6.0Hz), 3.85(lHrbrs), 3.60<lH,brs>, 3.21-3.17{lH,m), 3·03-2·95(1Η,π〇, 2.87(2H,s), 2.77-2.68(lH,m)r 2.19(3H,s)r 1.28 (3H,d,J=6.〇Hz), 1.13(6H,brs). MS(ESI,jn/z) 514 (M+H) + . 0.011 1 0.007 0.015 > ro 142 315760 1329628 一丨77 T76 1175
MSlwSI、m/z} 5411S+H)*· 01{3H,ur0.99{3H,ttr 24丨7·20(2η,3γ^ 06-4*02u*mr3 16-3.11u*mr2 73-2.67<lfr1 42{lH,q,JU6.2HZ} 68 {2H,brsr 83-2.B0 {8H,mr 28{3H,d,J=6.2HZ} l—H-NMR {3 0 0MHz, δρρχη, DMSO-de) 7 · 98 {IHa, Jn8 · 1ΗΖΓ7 · 87,7 · 7 6 {2H、mr 66{lH、3r 7.57 丨 7.33{8H,mr
二 ESI -NMR
6 3 2 2 1 0 MS ra/g}lcnQ8(M+H)\ 44 丨 7.3o{2H 98 丨 6·8Μ3α 63 UH,brs) 75-2·71αΗ 57丨2.53 (la 93{3H,3r 99{3H,sr 7·10{1ΗΊ=8.0ΗΖΓ 3.94{lH,q, ν6·3ΗΖΓ 17-3.16{2H、mr 2·65{2Ην2Γ 2.17{3»3r2.02<3H,3) l.ll(3H,d, Jn6.3HZr 0.98 (3H,S). m) 3 E m) m) HH-NMR {4 0 0MHz,Qoppm, DMSOIde) 7.71MH、d,JH7.3HZr7.56(lH,d, JU7.7HZr 二 ESI, -NMR{
1 MS ar-NMR < 400MHz, δρρ3, DMSo-d6) 7,85·7.66{6Η、ηνΓ7·57 {lH,d,JB7.7HZr 7.47-7.33 {5H,mr 6.97 {lH,d,JH7.4HZr 3 · 97 u*q, J=6.2ΗΖΓ3 · 68 UHvrsr 3.21-3.15{2wmr2.86{2H、3r 2.81-2.77 {l«mr2.64-2.62 {l*mr 2.01(3^3)，1.91(353)， 1 · 09 {3Ha、V6 · 2ΗΖΓ1 · 04{3H、s)， 03{3h,3). 、a/z} 5261S+H) + ._ 0.021 0.022 0.012 143 315760 1329628
Μ 1 CD Ο « M 1 u> 1 -J CD Ο Ο—/ 8 S ，S U 8 §Λ S K3 ω* % ^ s ω u* 气 n K2\ s s··^ X KHH»rorou> 办 ΙΑ · ........干 一^〇M〇\CD、3iUPOU)(J\ 上 C?3^^>^〇〇M〇t>MUiU)5 ΙΛ 一^一III 1 一否 MUlCOtorOtJM^MM^ 匕 κ κ · · · κ · κ α 2 g 、 、 Ln 〇〇 Ό、 μ-» 、 、 S.U a^〇e\〇j3 u>aaS N 一、 λ ^ ^ ^ CL ^ 2 一· CjH-kMMCutOCLCjg IISSSUX、 H * 5 i*' g 'g 3 i" 3 V Γ1 ς 办 LJ 一一一 U) 一 ^JVD^g3 c： a--' ac' . kS S N N 〇> N 5 + 一 tsjfsjtJ 一 〇%、 —· r3 W h · · · 、 _ q、 二 M M V〇 · S • 一一 I · i ^ . S3 OtA)IOU)^〇^M〇1| cn s s · vo · · u> Λ 一^、 Μ ^ » N> | ir 1a) u ce m u> cn x -o w ®^w^cc^n · 、 、 、 ^ *w» 办 CA x ΙΛ x ^ M — ••一 、 ^ 、 9 ^ a m ^ ^ a N 、 、 ， XH-NMR (300MHz, 5ppm, DMSO-d6) 7.70(lH,d, J_7.9Hz) , 7·46-7·23(3Η,πι), 7.22-7.04(8Hfm), 6.92-S.87(2H/m), 6.83(lH,dd, J«=7.7,1.2Hz), 4.44(lH,d, J-14.4HZ) , 4.35<lH,qr·Ι·6·5Ηζ> , 4.33(lH/df J=14.4Hz) , 3.63-3.61 (1H, m), 3.04-2.97(2Hrm)^ 2.71-2.65(3H,m), 2.51-2.45(lHfm), 2.15(3H,fl), 1.12(3H/d, J=6.5Hz)# 0.97 (3H,s)/ 0.96(3H,3). 'MS(ESI,jn/z) 570(M+H)+. ^-NHRi 400MHz, 5ppm, DMS0-d6) 7.48-7.46(lH,d,J=7.7Hz), 7.40-7.25(4H,m), 7.14- 7.09<2H#m), 6.93-6.85(2H,m>, 4.58(2H,q,J=8.8Hz) . 4.46(1H,q,J=6.3Hz}, 3.65(lH,bra), 3.20(2H,trJ=8.8Hz), 3.14- 3.09(2Hrm), 2.72-2.67(3H,m), 2.53-2.51(lH,m), 2.15(3H/s), 1.25(3H,d,J=6.3Hz>, 0.38(3H,a), 0.97(3Hfa). MS(ESI,jb/z) 522(M+H)+. o • o IS) «•J o • o o o • o ts) o >29 144 315760 1329628 1-83 1-82 1-81 ?h3 M^ejQTcl ^COOH h3c- ϊΗ3 h3c ch/^V01 〇H H F Vcooh h3ct〇 lH-NMR(300MHz#6ppm,DMSO-de) 7·89 (lH,brs), 7.80(lH,t,J=8.1Hz>, 7.55{lH,t,J=6.1Hz}, 7.44(lH,t, J=*7.5Hz) f 7.37-7.24 (3H,m), 7.20- 7.06(3H/m), 4.20and4.02(lH,q,J=6.2Hz>, 3.58(lH,brs), 3.20- 3.〇3(3H,m), 2.66(3H,brs}, 2.08and2.03(3H,s}, 1.19andl.l3(3H,d,J=6.2Hz>, 0.96(6H,brs)· MS(ESIfm/2) 514(M+H) + . ^-NMR (300MHz, δρρπι, DMSO-de) 7.*70(lH,d, J=8.0Hz> , 7·57-7·22(6Η,ιι〇 , 7.07-6.89(3H,m), 4.49(ΙΗ,ς,J-6.2Hz), 3·83 (3H,3), 3.68-3.67 3.15-3.13(2H,m), 2.82-2.77(3H,m), 2.63-2.57(lH,m), 1.31(3H,d,J=6.2Hz), 1.05(3Hfs), 1.04(3H/s). MS(ESI,in/z) 530(M+H) + . ^-NMR (3 ΟΟΜΗΖ/δρρπι, DMSO-de) 7.64(lH,d,J»7.9Hz}, 7.52<lH,d,J=7.9Hz>, 7.43-*7.16(6H,m), 6.93(lH,s), 6.88-6.86(lH,m), 4.47UH,q, J=6.4Hz> , 3.79(3H,a), 3.66-3.64(lH,m), 3.11-3.10(2H,m)f 2.80-2.74(2H,m), 2.58-2.53(lH,m)r 1.28(3H,d,J=6.4Hz), 1.01(3H,s>, 1.00(3H,a). MS<ESI,m/z} 530(M+H) + . 0.016 0.027 0.026 >30
145 315760 1329628
Μ υι M 1 CD Π 1 % „ °v vK·.; ass n g v* V—i u Q Q ^-NMR (300MHz f 6ppmr DMS0-d6) 7.88-7.80(3H,m>, 7.69-7.68(2H,m), 7.53(lH,dd,J=7.8,1.3Hz), 7.50-7.26(7H,m), 7.18(lH,dd,J=7.5,1.3Hz}, 4.48(lH,q,J=6.3Hz), 3.78(lH,m>, 3.17(2H,d,J=5.6Hz), 2.98(2H,s}, 2.91(lH,ddfJ=12,3.5Hz)f 2.69(lH,dd,K2,8.2Hz}, 2.56(3H,s), 1.28(3Hrd,J=6.3Hz), 1.13(3H,s)f 1.12(3H,s>. MS(ESI,ra/z) 512(M+H)+. ^-NMROOOMHz^ppm^MSO-de) 7.90(1Η^Γ3) # 7.80(lH,t#J=8.5Hz), 7.55(1H#t,J=6.3Hz), 7.47-7.32 (3H,m)# 7.25-7.02(4H,m), 4.21and4.02(lH,q,J=6.6Hz}, 3.59(lH,brs), 3.18-3.04(3H,m), 2.70-2.64(3H,m>, 2.09and2.03(3H,a), 1.19andl.l3(3H,d,J=6.6Hz), 0.97(6H,brs). MS(ESl,m/z) 514(M+H}+. o ·· o o o • o N) N) to 146 315760 1329628 Η1 1 GO H* 1 ⑺ a\ sz G § )- JC U〇 ? tsz g κ )- k-NMR (400MHz, δρριη, DMSO-d6) 7.85(lH,d,<7=8.4Hz} , 7.54(lH,d,J=7.9Hz), 7.47-7.40 (2H, m), 7.3；3(lH,ddd,7.2,7.2,1.2Hz), 7.25(2H,d,1.9Hz), 7.20-7.13(3H,m), 4.47 (lH,q#J=6.5Hz), 3.75-3.60(lH,m), 3.13(2H,d,J=5.6Hz}, 2.85-2.65(3H,m), 2.60-2.55(4H,m), 1.28(3H,d,J=6.2Hz), 1.03(3H,s>, 1.02(3H,s> MSiESI^/z) 530 (M+H) + . SH>N>ror〇iA>iCk 〇> ό o -J -J ^ nmcoroa^i^cn o m cn n> u> σ> 3 CA ^ | 1¾ IKKXXKSJKK· x x x ^ m ααα»ύ aacnaaaS ν ^ ^ ο. ο. ·· ^ ο. ο. ^ a a ^ S （《>〇·、 Cj ia CiChU H<hCK' ^«5 Λ M M Jl II tn m 11 II ' Ch « M u>· · Μ M · · M g II «Ο · X, O NJ IS> <n U> · H* 一 · vo S9 一 〇!〇〇、、aa^3_ 、· -jk#S 一一 00U>NN、 v-» 〇\ ^ N A + UJ U> · · 一一 、 μ ^ i* KSCWMOI、、 · n>· y·、 M w ^ ^ XX X M · 〇J S ♦ 10 a N N U> s N a> S B · N ^ t ^ N JS • C-4、 、 ^ 11 办、 · · 、 1 σ> ro ts> Λ m itk jr • · · 办 s CO (Jl 、S x . ^ N 3： U1 、j 、 NJ 一 m 一^ 3 κ ^ ^ u> rs> 1—* ’ ^ X X 3 (0 u 、 o • o o • o >32 147 315760 1329628
1-89 1-88 χ χϋ 〇 ) ο=^ Ο··./ ο -π Ο W 今 Χ2： S % ^-NMR (4 0 ΟΜΗ ζ, δρρια, DMSO-d6) 7.74(lH,d,J=7.9Hz), 7.51(lH,dd/J=7.9,1.2Hz), 7.40(lH,ddd,J=7.9, 7.9, 1.4Hz), 7.31(lH,dddf7.6, 7.6, 1.2Ηζ), 7.17-7.04 (6H,m) , 4.45 (ΙΗ^, J=6.5Ηζ), 3.58-3.52 (ΙΗ,ιη) , 3.09 (2Η,d, J=5.6Ηζ), 2.64-2.60(3H,m), 2.52(3H,s)/ 2.46-2.40 (ΙΗ,ια) , 1.26 (3H,d, J=6.5Ηζ), 0.96(3H,s), 0.94(3H,s) MS (ESI ,/η/ζ) 498 (Μ+Η)+. ^-NMR (4 0 ΟΜΗζ, δρριη f DMSO-d6) 7.57(lH,d,J=8.6Hz), ί 7.49(lH,d,J=8.1Hz), 7.38(2H,q,J=7.9Hz), 7.29(lH,dd,J=7.4f7.4Hz), 7.20(lH,d,J=10.7Hz), 7.13(lH,d,J=7.6Hz), 7.03—6.92, 4.48(lH,q,J=6.3Hz), 3.57-3.49(lH,m), 3.08(2H,d,J=5.6Hz), 2.64-2.54(3Η,π〇 , 2.52-2.37 (4Η,χη) , 1.25 (3H,d, J=6.3Hz), 0.93(3H,s), 0.91 (3H,s) MS(ESI,^i/z) 514 (M+2H-Na)+. 0.271 0.014 >33 148 315760 1329628 1-91 1-90 τ ^Sy„q o IZ\wX 〇>(11〇 ^-NMR (4 0 ΟΜΗζ, 5ppm, DMSO-d6) 7.87(lH,d,J=8.4Hz), 7.57-7.54(lH^m), 7.47-7.42(lH,m), 7.38-7.32(lH,m), 7.27-7.09(5H,m), 4.46(lH,q,J=6.2Hz), 3.68-3.64(lH,m), 3.13(2H,d,J=5.5Hz), 2.80-2.75(3H,ra), 2.59-2.57(4H#m), 1.28(3H,d,J=6.2Hz), 1.04(3H,s), 1.03 (3H,s) MS(ESI,/n/z) 514 (M+H)' ^-NMR (400MHz, δρρπι, DMSO-d6) 7.84 (lH,d,J=8.6Hz), 7.54(lH,d,J=7.0Hz), 7.43(lH,dd,J=7.7, 1.4Hz}, 7.35-7.29(2H/m), 7.19-7.16(4H,m), 4.47(lH,q,J=6.5Hz), 3.65(lH,n〇, 3.13(2H,d,J=5.8Hz), 2.76-2.67(3H,m), 2.57-2.56(4H,m), 2.28(3H,s), 1.27(3H,d,J=6.5Hz), 1.02<3H,s>, 1.02 (3H,s) MS(ESI,m/z) 528 (M+H) + . 0.028 0.005 > 34 149 315760 1329628
1-93 1-92 χ Λ Ο ) 〇=/ Ο"*/ s-Q ο>..,0 cT1 -n o 1 I IZV «? 3-\Jy,〇 ^-NMR (400MHz, δρρπι, DMSO-d6) 7.89-7.85(lH,m) , 7.56-7.03 (9Η,m), 4.48(lH,q,J=6.2Hz), 3.64(lH,m), 3.13(2H,d,J=4.8Hz), 2.75-2.72(3H,m)# 2.57(3H,s), 1.28(3H,d,J=6.6Hz),, 1.01(3H,s), 1.00(3H,s) MS (ESI,/n/z) 514 (M+H)+. 1H-NMR (400MHz, δρρπι, DMS0-d6) 7.89-7.85(lH,m) , 7.67-7.17(9H,m), 4.48(lH,q,J=6.2Hz), 3.64(lH,m), 3.13(2H,d,J=4.8Hz), 2.83-2.68(3H,m), 2.59-2.57(4H,m), 1.28 <3H,d,J=6.2Hz), 1.04-0.99(6H,n〇 MS(ESI,m/z) 548(M+H)+. 0.027 0.022 >35 150 315760 1329628
>· σν
151 315760 1329628
1-97 1-96 -π Λ ωο Ρ 1 / °v_ „工 t o \ 0=0"·> ^-NMR (4 0 ΟΜΗζ, δρριη, DMSO-d6) 7.89- 7.84 (ΙΗ,ια) , 7.65-7.32 (6H,m), 7.20—7.17 (3H,m) , 4.46(1Η,π\), 3.64<lH,m), 3.13(2H,d,J=5.1Hz), 2.89- 2.72(3Η,m) , 2·58-2·54(4Η,πι), 1.27(3H,d,J=6.6Hz), 1.04(3H,s), 1.02(3H,s) MS(ESI,m/z) 564(M+H)+. XH-NMR (4 0 0MHz, 8ppm, DMSO-d6) 7.85-7.82(lH,m)f 7.55-7.32(3H,m), 7.19-7.14 (3H,m) , 6.38-6.33 (3Η,ιη) # 4.48(lH,m), 3.70(6H,s), 3.15-3.12(2H,m), 2.56-2.654(3H,m), 1.27(3Hft,J=6.6Hz) 1.10-1.03(6H,m) MS (ESI,m/z) 522(M+H)+. 0.106 >37 152 315760 1329628 1-99 1-98 1 I 工 z\ 3 «工 Π Ο t X 工ζ) «工 t/5 · · * ·干 a ro η» 办 cn 丄 Π vo 〇〇 cn S co 一《► i 一^ 丨爸 H U) ΙΟ Η1 Ό >° 3 -33 σ» -31 ns ^ 一 C| 〇> C| 〇% g II K II 5C 5 cn οί， 〇> ^ N S kk艺知 s N ' N ' Ώ 掌一 H* 一 ? 〇 vo -ο Ό y ® * 71 m 〇. Οϊ W U) o ^ 3： — · ^ 、、·《〇 办 to U) S 一 Λ、 % % B ^-NMR (4 0 ΟΜΗζ, 8ppm, DMS0-dfi) 7.54(lH,dd,J=7.7,1.1Hz), 7.47(lH,d,J=8.1Hz), 7.44-7.31(2H,m), 7.22-7.13(4H,m), 6.99-6.91(2H,n〇 , 4.49(lH,q,J=6.3Hz), 3.82-3.80(lH,m), 3.21-3.19(2H,m), 2.95-2·85(3H,m), 2.74-2.67(lH,m), 2.20(3H,s>, 1.43(9Hfs), 1.29(3H,d,J=6.3Hz), 1.12(6H,s) MS(ESI,m/z) 536(M+H)+. ο • ο Ν) u> o 參 o Η» Ca) > 38 153 315760 1329628
La> VO 154 315760 1329628 Η» 1 Μ Ο ω 1 o N) % 一 Js JL V W 〇☆··.《 τι O xz S X v w ^-NMR (400MHz, δρρπι, DMSO-d6) 7.84《lH,d,J=7.9Hz), 7.55-7.32<4H,m), 7.21-7.15(3H,m), 6.96-6.89(2H,m)； 4.47(lH,q,J-5.9Hz), 3.84-3.83 <lH,n〇 , 3.31-2.72(6H,m), 2.17(3H,s), 1.26(3H,d,J=5.9Hz), 1.12(6H,s) MS (ESI,m/z) 564(M+H)+. • ^-NMR (4 00MHz, 6ppm, DMS0-d6) 7.90(lH,d/J=7.8Hz), 7.55<lH,dd,J=7.9, 1.1Hz), 7.48-7.31<3H,m), 7.23-7.12(3H,m), 6.95-6.87(2H/m), 4.43(lH,q,J=6.2Hz), 3.77-3.63(5H,m), 3.12-3.07(6H,m), 2.75-2.47(4H,m), 2.18(3H,s), 1.30<3H,d,J=6.2Hz) , 1.01(3H,s), 1.00(3H,s) MS(ESI,m/z) 565(M+H)+. o » o o U) o • o H1 > 40
155 315760 1329628
Μ 1 Μ Ο U1 1 2 α Υ^1Η30 ch3 ch3 1/2^ H〇J〇T^ 1叫〇 Υτ 0 CH3 -ΤΙ -Π X x 〇=( 〇-·? ^-NMR (400MHz ,5ppm,DMSO-d6) 7.87(lH,d,J=7.9Hz), 7.54(lH,d,J=7.9Hz), 7.50-7.40(2H,m), 7.35(lH,dd,7.5,7.5Hz), 7.25(lH,d,l〇.5Hz), 7.21-7.14(3H,m), 7.05(lH,d,J=8.1Hz), 4.46(lH,q,J=6.3Hz), 3.80-3.65(lH,m), 3.13(2H,d,J=5.4Hz), 2.95-2.75(3H,m), 2.70-2.55(4H,m), 1.29(3H,d,J=6.3Hz), 1.08(3H,s), 1.07(3H,s) MS (ESI,m/z) 514 (M+H-1/2H2S04-1/2H20) +. ^-NMR (4 0 0MHz, 8ppm, DMS0-d6) 7.84(lH,d,J=8.4Hz), 7.54(lH,d/J=6.9Hz), 7.48-7.40(2H,m), 7.37-7.28(3H,m), 7.20-7.12(3H,m), 4.46(lH,q/J=6.5Hz)/ 3.75-3.60(lH,m), 3.13{2H,d/J=5.6Hz), 2.85-2.75(3H,m), 2.65-2.55(4H,m), 2.34(3H,s), 1.27(3H,d,J=6.5Hz}, 1.03(3H,s), 1.02 (3H,s) MS(ESI,m/z) 544(M+H)+. ,O o o VO o • o 00 >4一 156 315760 1329628 1 1-107 1-106 ' m — g -p 。。心 X \ W ow ^-NMR (400MHz,6ppm,DMSO-d6) 8.26《lH,d,J=7.9Hz), 8.12(lH,d,J=1.8Hz), 7.60-7.42(4H,m), 7.38 (1H,7.5Hz> , 7.29(lHfd,10.7Hz), 7.23(ΙΗ,ά,?.6Hz), 7.07(lH,d,J=8.3Hz), 4.45(lH,q,J=6.3Hz}, 3.83-3.73(lH,m), 3.20-2.71(6H,m), 1.33(3H,d,J=6.3Hz>, 1.14(6H,s) MS (ESI,m/z) 544 (M+H) + ^-NMR (4 0 OMH z, 8ppm, DMSO-d6) 7.87(lH,d,J=7.6Hz>, 7.54(lH,d,J=7.7Hz), 7.49-7.37《3H,m>, 7.34(lH,dd,7.4,7.4Hz), 7.25(lH,d,10.5Hz>, 7.22-7.13(2H,m}, 7.05(lH,d,J=8.2Hz), 4.73 <2H,s), 4·49(lH,q,J=6.3Hz), 3.75-3.60(lH,m), 3.14(2H,d,J=5.6Hz), 2.90-2.75(3H,m), 2.66-2.56(lH,m), 1.28(3H,d,J=6.3Hz), 1.07(3H,s), 1.05(3H,s) MS (ESI,in/幻 530 (M+H)+. 0.200 0.020 l >42 157 315760 1329628
Μ \ Μ Ο κο M 1 〇 00 ο \ °=< §η,\ 10 :。s ...工 \ w ^-NMR(400MHz, άppm, DMS0-d6) 7.88(lH,d,J=8.1Hz), 7.56(lH,dd,J=7.8, 1.2Hz), 7.46(lH,ddd.j=7.4, 7.4, 1.2Hz), 7.41-7.29(4H,m), 7.24-7.18(3H,m), 4.47(lH,q,J=6.3Hz), 3.74(lH,m), 3.13(2H,d,J=5.3Hz), 2.91-2.84(3H,m), 2.68-2.61(lH,m), 2.57(3H,s), 1.28(3H,d,J=6.5Hz) , 1.08(6H,s) MS(ESI,m/z) 514(M+H-1/2H2S04)+. 1h_NMR (4 0OMHz, ppm, DMS0_d6) 7.85(lH,d,J=8.6Hz), 7.8Hz>, 7.45(lH,ddd,J=7.4,7.4,0.9Hz), 7.35(lH,ddd,J=7.4,7.41.4Hz), 7.19-7.16(4H,m), 6.98-6.90(2H,m), 4.48(lH,q,J=6.5Hz)f 3.76(1H, m), 3.14(2H.d,J=5.8Hz), 2.91-2.88(lH,m), 2.79(2H,m), 2.66-2.61 (ΙΗ,τη), 2.56(3H,s), 2.19(s,3H), 1.28(3H,d,J=6.3Hz), 1.08(3H,s), 1.07(3H,s) MS(ESI,m/z) 494(M+H-1/2H2S04)+. o 0 01 o • o >43 158 315760 1329628 11110 HCI 0 CH,
Ι-·Κ-ΝΜΗ{办 00MH2,o>ppm, DMSOIa6) • ·12*οο9{1Η,3·Γ8.97(1Η,3Γ8.60αΗ,3Γ 7.91 UHa,J*7.6HZr 7.58 (lH，d, J*7.9HZr7.4917.44 (3H,mr 7.3Τ7.19<5Η,Ε, 4.48(lH,q,JB6.2HZr 3.92 aH,mr3.20-2.97 (5H ,mr • . . . . 2.79(153,2.59(311.372.50(33:-,3)， 1 · 32 {3Ha,JH6.5HZr1.18(6=m) MS<ESI、m/z} 51 办{M+® 丨 wcl)·*·. >44 0.02<n 159 315760 1329628 實施例2-1 ’ 4_[2-[(lR)-[(2R)-3-[[l-(3 -氣-4 -曱基苯基）-2 -曱基丙 _ ，2_基]胺基]_2_經基丙氧基]乙基]苯氧基]苯甲酸 步驟1 4-(2-乙醯基苯氧基）苯甲酸曱酯
2’-氟苯乙酮（10· 6克），4-羥基苯甲酸甲酯（11. 7克） 及碳酸鉀（11. 2克）懸浮於二甲基乙醯胺（70毫升），混合物 於140°C攪拌1日。反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯 萃取。有機層以食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，於減壓下濃 縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（正己烷：乙酸乙酯=7 : • 1)純化’獲得標題化合物（8. 62克）。 UMRCSOOMHz，（5 卯m，CDCl3) 8.03(2H，d，J = 6.6Hz)， 7.88(lH,m), 7.50(lH,m), 7. 27( 1H, m), 7. 01-6. 98(3H, in), 3. 90(3H, s)，2. 57(3H，s)。 步驟2 4-[2-((lR)-羥基乙基）苯氧基]苯曱酸曱酯 160 315760 1329628 酸鎂脫耒，於減壓下濃縮獲得標題化合物（130.丨克）。 '丽R(300MHz，3ppm，CDCl3) 7. U-7. 08(lH，m)，6.88 -6_.86(2H，m)，2.71(2H，s)，2.25(3H，s)，1.22(6H，s)。 步驟6 2-氯-N-[1-(3-氯-4-甲基苯基）-2-曱基丙-2-基]乙醯胺’
步驟5所得1-(3-氟-4-曱基苯基）- 2-曱基丙-2-醇… (130. 1克）溶解於氯乙腈（139毫升）及乙酸（115毫升），於 以冰冷卻下逐滴加入濃硫酸（33. 4毫升）。混合物於室溫授 • 拌2小時，於以冰冷卻下逐滴加入4N氫氧化鈉冰溶液（16〇 - 毫升）。混合物以甲苯萃取兩次，以乙酸乙酯萃取兩次，。有 機層以10%食鹽水洗滌，及於減壓下濃縮，獲得樣題化合. 物（131·6 克）。 φ ^-NMROOOMHz, ^ ppm, CDC13) 7. 10-7. 06(1H, m), 6; 80- 6. 76(2H,ra), 6. 19(1H, brs), 3. 95(2H, s), 3. 0〇(2H, s), 2. 24(3H，s), l. 37(6H，s)。 步驟7 [卜（3-氟」4-平基苯基）_2-:甲基丙-2-基]胺.，.：
步驟6所得2遠氣，-4-甲基苯基）_2,—甲基丙 315760 164 1329628 基]乙醯胺（ΐ3ΐ·6克）溶解於乙酸（200毫升）及乙醇（1 升），加入硫脲（46· 6克）。混合物於100¾攪拌隔夜。反應· 混合物冷卻至室溫’過濾去除沉澱結晶。濾液於減壓下濃〃 縮’添加4N氫氧化鈉溶液（300毫升）至所得殘餘物。混合 . 物以曱苯萃取3次。有機層以食鹽水洗滌，於減壓下濃縮。 -所得殘餘物溶解於乙酸乙酯（1升），於以冰冷卻下逐滴加 入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液（255毫升）。混合物攪拌1小時， 沉澱結晶藉過濾收集。所得結晶添加至曱苯與4N水性氫氧 化鈉溶液之混合物。曱苯層經分離，以水洗兩次，於減壓鲁 下濃縮獲得標題化合物（57. 9克）。 ^-NMROOOMHz, d ppm, CDC13) 7. 11-7. 07(lH, m), 6.85- 6.82(2H，m), 2.61(2H，s)，2.25(3H，s), l.ll(6H，s)。 MSCAPCI,m/z) 182(M+H)+ ° 步驟8 4-[2-[(lR)-[(2R)-3-[[ 1-(.3-氟-4-曱基苯基）一 2一曱基丙— 2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]苯氧基]苯曱酸曱酯 龜
步驟3所得4-[2-[(11〇-((1〇-環氧乙烷基曱氧基）乙 基]苯氧基]苯甲酸曱酯（109毫克）溶解於曱苯（3毫升），依 次添加步驟7所得[1-(3 -敗-4 -曱基笨基）-2 -曱基丙_2-基] 315760 165 1329628 胺（87毫克）及過氯酸裡（51毫克）。混合物於室溫攪拌a 小時。反應混合物於減壓下濃縮’所得殘餘物藉碎膠管柱 -層析術（己烧：乙酸乙酯=1 : 1至氣仿：甲醇=1〇 : 1)純化， 獲得標題化合物（193毫克）。 】Η-ΝΜΙΚ400ΜΗζ，（5ppm，CDCl3) 7.99(2H，d，J = 6.9Hz)，7.49 (lH，dd，J = 5.4，2.1Hz), 7.35-7.20(2H,m)，7.15-7.10 (lH,m), 7. 00-6. 80(5H, m), 4. 72( 1H, q, J=6. 5Hz), 4.20- 4.10(lH，m), 3.89(3H，s)，3.50-3.35(2H，m)，3.30-3.20 (lH,m), 3. 10-2. 80(3H, m), 2.22(3H,s), 1.40-1.20 (9H, m)。 MS(ESI,m/z) 510(M+H)+ 。 步驟9 4-[2-[(11〇-[(21〇-3-[[1-(3-氟-4-曱基苯基）-2-甲基丙_ 2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]苯氧基]苯曱酸
步驟 8 所得 4-[2-[(lR)-[(2R)-3-[[l-(3-敗-4-甲基 苯基）-2-曱基丙-2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]苯氧基] 本曱酸甲醋（185宅克）溶解於甲醇（3毫升）及四氫咲味（3 毫升）’加入2N氫氧化鈉溶液（1 · 5毫升）。混合物於室溫 攪拌4小時。反應混合物於減壓下濃縮，所得殘餘物以水 315760 166 1329628 稀釋。加入10%檸檬酸水溶液，所得沉澱藉過濾收集，獲 得標題化合物（15 2毫克）。 ^-NMROOOMHz, (5 ppm, DMS0-d6) 7. 93(2H d J=8 7Hz) 7. 55(lH，d，J = 7.5Hz)，7. 40-7. 25(2H，m)，7.20-7.10 (lH,m), 7. 05-6. 85(5H, m), 4. 68( 1H, q, J=6. 3Hz), 3.80-3. 65( 1H, m), 3. 24(2H, d, J=5. 4Hz), 2. 85-2. 55(4H, m), 2.19(3H,s), 1. 32(3H, d, J=6. 3Hz), l.〇3(3H,s), 1.02 (3H，s) 〇 MS(ESI，m/z) 496(M+H)+。 實施例2-2 4-[2-[1-[(21〇-3-[[1-(3-氟-4-曱基苯基）一2_甲基丙_2_ 基]胺基]-2-經基丙氧基]乙基]苯氧基]_3_甲氧基苯曱酸 步驟1 4-(2-乙酿基苯氧基）-3-曱氧基苯曱酸曱酉旨
CO^ 2’ -氟苯乙_(1. 38克）及4-經基-3-甲氧基苯曱酸甲 酯（1.82克）溶解於二甲基甲醯胺（10亳升），加入碳酸钟 (1.45克）。混合物於丨00°C攪拌15小時。反應混合物冷卻 至室溫，及加水。混合物以乙酸乙醋萃取。有機層依次以 水及食鹽水洗滌’以硫酸納脫水。所得殘餘物藉石夕勝管权 315760 167 1329628 層析術（己烷：乙酸乙酯=5: 1)純化，獲得標題化合物（1.25 .克）。 -步驟2 4_[ 2-(卜羥基乙基）苯氧基]-3-曱氧基苯曱酸曱酯
Me
步驟1所得4-(2-乙醯基苯氧基）-3-曱氧基苯曱酸曱 醋（1.24克）溶解於曱醇（2〇毫升），以冰冷卻後，加入硼氫 化鈉（312毫克）。混合物攪拌2小時❶反應混合物於減壓 下濃縮’及加水。混合物以乙酸乙酯萃取。有機層依次以 5%檸檬酸水溶液及食鹽水洗滌’以硫酸鈉脫水。所得殘餘 物藉石夕膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=3:丨）純化，獲得標 _題化合物（834毫克）。 'H-NMROOOMHz, d ppm,CDCl3) 7. 70-7. 50(3H, m), 7.25-l〇(2H,m), 6. 90(lH,d, J=8.4Hz), 6. 77( 1H, dd, J = 6. 6, 1.5Hz), 5. 25-5. 15(lH,m), 3.94(3H,s), 3. 93(3H, s), 2. 53(1H，d, J=4. 2Hz), 1. 53(3H，d，J=6. 6Hz)。 步驟3 3-甲氧基-4-[2-[1-((r)_環氧乙烷基甲氧基）乙基]苯氧基] 苯甲酸曱酯 315760 ]68 1329628
以實施例2-1步驟3之相同方式，由步驟2所得4- [2-(1-羥基乙基）苯氧基]-3-曱氧基笨曱酸曱酯（660毫克）， 獲得標題化合物（150毫克）。 1H-NMR(400MHz, 5ppm, CDC13) 7. 70-7. 50(3H, m), 7.25-7. 15(2H,m), 6. 80-6. 70(2H, m), 4. 87( 1H, q, J=6. 4Hz), 3.91(6H,s), 3. 60-3. 50(1H, m), 3. 40-3. 25( 1H, m), 3. 15-3. 10(1H, m), 2. 80-2. 70(1H, m), 2. 60-2. 50( 1H, in), 1· 45-1. 40(3H，m)。 步驟4 4_[2-[1_[(21〇-3-[[1-(3-氟-4-曱基笨基）-2-甲基丙_2_ 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]笨氧基]_3_曱氧基笨曱酸 甲醋
315760 169 1329628 所得1-(3-氟一 4-獲得標題化合物 甲酸曱酯（146毫克）及實施例2-1步驟 甲基苯基）-2-甲基丙-2-基胺（89毫克） • (189 毫克）。 ^-NMRUOOMHz，（5ppm’CDCl3) 7.65-7.45(3H，m) 7 25_ 7.00(3H，m)，6.85-6.70(4H，m)，4.83(lH，d，J=6 3Hz) 3.90(6H’s)，3.80-3.70(lH，m)，3.40-3.3〇(2H m) z， 2.85-2.55(4H，m)’ 2.23(3H’s)，1.45-1.35(3H=)’ 丨 〇5 φ (6H，s)。 MS(ESI，m/z) 540(M+H)+。 步驟5 4-[2-[l_[(2R)-3-[[l-(3-氟-4-曱基苯基）一2-甲基丙 _2_ 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]苯氧基卜3一曱氧基苯甲酸
以實施例2-1步驟9之相同方式，由步驟4所得4_ [2-[l-[(2R)-3-[[l-(3•氟-4-曱基笨基）_2_甲基丙 _2_基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]苯氧基]_3_甲氧基苯甲酸甲酯 (180毫克）’獲得標題化合物（16〇毫克）。 ^-NMROOOMHz, ^ ppm, DMS0-d6) 7. 7〇-7.45(3H in) 7. 30-7. 10(3H,m), 7. 05-6. 85(3H, m), 6. 75-6. 70( 1H, in), 4.81 (1H, q, J=6. 0Hz), 3. 90-3. 70(4H, m), 3. 30(2H, d, J=5. 1Hz), 315760 170 1329628 2.95-2.60(4H，m), 2.19(3H，s)，1.36(3H，d，J = 6.0Hz), 1· 05(6H, s)。 MS(ESI，m/z) 496(M+H)+ 。 實施例2-3至2-36 實施例2-3至2-36係基於實施例2-1及2-2獲得。結 果顯示於表45-60。
]71 315760 1329628
2-3 2-2 N> Λ yje ^r I »2； Π §··Γ Ο 成 Ο S U βν » 5s'"^ ? xy x 結構式 ^-NMR (3 0 ΟΜΗ ζ # δρριη, DMSO-d6) 8·00-7·75(5Η,ιη), *7.69(lH,s>, 7.65-7.25 (6H,m), 7.15-6.95 ΟΗ,πι), 4.66(lH,q,J=6.6Hz), 3.81(3Η,s), 3.75-3.65(lH,brs), 3.30-3.15(2H,m), 3.00-2.55(4H,m), 1-40-1·30<3Η,π〇 , 1.07(6H,s) MS(ESI,/n/z) 528 (Μ+Η)+· "H-NMR (3 00MHz, 5ppm, DMSO-d6) 7.70-7.45(3H,m), 7.30-7.10(3Hfm)f 7.05-6.85(3H,m), 6·75-6·70<1Η,π〇 , 4.81(lH,q,J=6.0Hz), 3.90-3.70(4H,m>, 3·30(2H,d,J=5·1Hz), 2·95-2·60(4H,m>, 2.19(3H,s}, 1.36{3H,d,J=6.0Hz), 1.05(6H,s). MS{ESI,m/z) 496(M+H)+. 饴-娜（3 0 OMHz, 5ppm, DMSO-de} 7.93 (2H,d, J=8.7Hz), 7.55(lH,d,J=7.5Hz), 7.40-7.25(2H,m), 7.20-7.10(lH,m), 7.05-6.85{5H,n〇 , 4.68(ltt,q,J=6·3Hz), 3·80-3.65(1H,m}, 3.24(2H,d,J=5.4Hz) , 2.85-2.55(4H#m), 2.19(3H,s> 1.32(3H,d,J=6.3Hz), 1.03{3H,s}, 1.02(3H,S). IMS(ESI/m/z) 496(M+H)+. 0.071 0.021 0.015 報導基因 檢定分析 am) >45 172 315760 1329628 N) 1 Ό 2-6 1 ' 1 i Ϊ Cn 2-4 S Ul if S «z7 Q B-f § ass o s..r s 1 Λ〇 § W-NMR (3 0 0MHz, Sppm, DMSO-d6} 7.95(2H,d,J=8.7Hz), 7.58(lH,s), 7.55-7.29(2H,m), 7.21(lH,m), 7.04-6.93(5H,m), 4.70(lH,q,J=6.2Hz), 3.90(lH,m}, 3.30-3.26(2H,m), 3·00-2·72(4Η,π〇, 2.20(3H,s), 1.34(3H,d,J»6.2Hz), 1.15(6H,s). MS(ESI,m/z) 496(M+H)+. ^-NMR (300MHz, 5ppm, DMSO-de) 7.93(2H,d,J=8.7Hz), 7.60-7.50(lH,m), 7.40-7.20(5H,n〇 , 7.05-6.90<3H,m>, 4.66(lH,q,J=6.3Hz), 3.75-3.65(lH,m}, 3.30-3.20(2H,m), 2·80-2·50(4Η,π〇 , 1.31 (3Η,<1, J*6.3Hz) , 1.01(3H,s)# 1.00(3H,s). MSlESI/in/z) 516(M+H) + . ^-NMR (300MHz, 6ppm, DMS〇-d6) 8.74(1H,S), 8.12(1H,S}, 8.05-7.80(4H/m)/ 7.71(lH,dd,J=7.6,7.6Hz), 7.64-7.25(4H,m), 7.10-6.60(3H,m), 4.67(lH,q,J=6.2Hz), 3.80-3.60(lH,m), 3.55-3.00(2H,m), 2.95-2.55(4H,m), 1.40-1.20(3H,n〇 , 1.20-0.95(6H,m) MS(ESI,m/z) 515(M+H)+. ^-NMR (300MHz/ δρρπΐ/ DMSO-de) 8.00-7.75(5H,m), 7.70(1H,S), 7.65-7.20(6H,m), 7.10-6.85(3H,m>, 4.70(lH,q,J=6-4Hz), 3.90-3.70(lH,m)f 3.35-3.20(2H,m), 3.00-2.40, 1.31(3H,d,J=6.4Hz), 1.10<6H,s> MS{ESI,m/z) 514(M+H)+. 0.017 0.022 0.057 ! ! | 1 0.010 1 >46 173 315760 1329628
N> 1 Η Ο ro 1 VO ΪΟ 1 cx> A g 〇^W 〇=< w> Q 〇 trnz τι a Ul 〇 §i ^ 雜 屮-腿11 (500 MHz,5ppiH,CD3OD) 7.92-7.16 (15H,m}, 5.07-5.02 (lH,m>, 3.96-3.90 (lH,ir〇, 3.40-3.32 (lH,m), 3.28-3.11 (4H,m), 3.04-2.98 1·42-1·30 (9H,m). MS (ESI/in/z) 530 (M+H) + . ^-NMR (300MHz, δρρια, DMS〇-d6) 7.95(2H,d,J=7.7Hz), 7·85-7·66(8Η,π〇 , 7.46-7.42(3H,m), 7.35-7.30(3H,n〇 , 7.17(lH,d,J=16.2Hz), 4.99(lH/q,J=6.5Hz)# 3.91(lH,m>, 3.45(lH,m), 3.40(lH,m), 2.95{lH,m}, 2.93(2H/s)/ 2.73(lH,m), 1.39(3H/d,J=6.5Hz), 1.08(6H,s). MS(ESI,zn/z) 524(M+H)\ ^-NMR (300MHz, δρρια, DMS0-d6) 7.63(lH,d,J=7.2Hz), 7.53(lH,m), 7.42(lH,m), 7.34-7.14(5H,m), 6.97-6.89(3H,m), 4.71(1H,q,J=6.3Hz), 3.76(lH,m), 3.32-3.21(2H,m), 2.86-2.62(2H,m), 2.75(2H,s), Ζ.ΙΘΟΗ,δ), 1.32 (3H/d,J=6.3Hz), 1.05{6H,s). MS(ESI,m/z) 496(M+H)+. o • o o • o μα cn o • o Ln λ >47 174 315760 1329628 2-13 N) 1 Η» M ! M η 卡: a j Aw * Q 叼 Π μ K ^ °i W. / ./ 种❸ u - J13 叼 o μ K K p ws; Q ^-NMR (400MHz, δρρπι, DMSO-d6) 7.74-7.69(2H,m), 7.48-7.42 (ΙΗ,πν), 7.32-7.26(2H/m), 7.16-7.13(lH,m), 7.09-6.98(2H,m), 6.15(lHrd,J=8.1Hz>, 5.03(lH,q,J=6.1Hz}, 3.73(lH,brs), 3.38-3.30{3H,m), 2.80-2.55, 2.07(3H,s), 2.03(3H,s), 1.43(3H,d,J=6.1Hz}, 0.98(6H,brs)· MS(ESI,m/z) 544(M+H)+. -NMR (400MHz, δρρπι, DMSO_d6) 7.74-7.69(2H/m), 7.47-7.42(lH,m), 7.13-6.87(5H,m), 6.15(lH,d,J=8.1Hz>, 5.03{lH,q,J=6.3Hz), 3.75(lH,brs}, 3.35-3.33 (3H,m), 2.78-2.76 (ΙΗ,ια), 2.65-2.51 (2Η,πι), 2.15(3H/s)/ 2.07(3H,s), 2.02(3H,s), 1.42(3H,d,J=6.3Hz), 0.99(6H,brs> · MS(ESI,m/z) 524(M+H)+. t . • . hi-NMR (300MH?, δρρπι, DMS0-d6) 7.95(2H,d,J=8.0Hz}, 7.78-7.69(4H,m>, 7.44-7.31 OH.m), 7.20-7.11 {2H,in), 6.95-6.86(2H,m), 4.97(1H,q,J=6.6Hz), 3.81(lH,brs), 3.39-3.25(3H,m), 2.83-2.77(lH,m), 2.66(2H,s), 2·61-2·55(1Η,π〇, 2.1*7(3H,s>, 1.38(3H,d,J=6.6Hz}, 0.98(6H,brs)· MS(ESIfm/z) 506(M+H)+. 0.022 1 0.005 0.021 >48 175 315760 1329628
PO 1 Μ cn N> 1 Η» 办 m 2*»14 1 χζ η f KVS §( as / Q 9 X Mg ^-NMR (300MHz, δρρπι, DMSO-de) 7.89-7.70 (βΗ,πι), 7.52-7.34 (6H,m), 7.31-7.17(3H,m), 4.71(1H,q,J=6.2Hz), 4.10{2H,s), 3.75(lH,m}, 3.16-3.07(2H,m), 2.95(2H,s}, 2.84(lH,dd,J=12,2.9Hz), 2.64(lH,dd,J=12,7.7Hz), 1.18(3H,d,J=6.2Hz), 1.10(3H,s), 1.09(3H,s)· MS (ESI, m/z) 512(M+H) + . IH-NMR (300MHz, δρρπι, DMS〇-d6) 7.90-7.70(5H,m}, 7.68(lH,s), 7.55-7.10(9H,m), 4.68(lH,q,J=6.2Hz>, 4.10{2H,s), 3·80-3·50(1Η,ιη), 3.20-2.90 (2Η/ΠΙ), 2.86 (2H, d# J=2.9Hz), 2.80-2.50 (ΣΗ,ια), 1.15 (3H, d, J=6.3Hz), 1.04(3H,s), 1.03(3H,s). MS(ESI,m/z> 512(M+H)+. • · ' XH-NMR (4 0 0MHz, δρρπι, DMSO-de) 7.85-7.76(511,111),7.66(11^3), 7.48-7.41(2H,m), 7.39(lH,dd,J=7.5,1.7Hz), 7.33(lH,dd,J=8.4,1.6Hz)# 7.28-7.15(5H,m)r 4.68(1H,q,J=6.3Hz), 4.12(lH,d,J=16Hz), 4.07(lH,d,J=16Hz), 3.68(lH,m), 3.09(2H,d,J=5.6Hz), 2.87(2H,s), 2.77(lH,dd,J=ll,3.5Hz>, 2.57(lH,dd,J=ll,7.7Hz), 1.15(3H,d,J=6.3Hz> , 1.05(3H,s), 1.04(3H/S). MS(ESI,m/z) 512(M+H)+. 0.016 0.030 0.053 >49 176 315760 1329628
ro 1 μ CD Η» -J σ\ 1 S 1 ** g s( :稽 Q μ X s §.r VfV % Stoojcncn-j'jGD'j- 2 v。·。“ :〇 d W v〇 -ο <τν ο ω 〇\ S w丨一一·*丨丨丨 HK>MO〇、J、3〇〇7 ，·Ρ3····· 一 a cn ^ cn cn λ ο ^ \〇aWJi3^-J^S ν ^*·^、 、 、 07、 ON 3 · 11 11 3 3 3 ro 一办 σ> 〇\一— 一 并 云、g ；〇；〇、、、1 + H*— KSJ^JO-JC Κ · ^ N N · · · Μ ^ro —^'— u> vd » + 〇\1^、 、 〇〇cn〇S； •丨· 丨丨* g 1-^ VD to -O -J Y • Ό · · « · Λ I—* 1 -J Ui 〇\ 〇% oo hJ ο ο σ\ ^ ·«»% · ^-¾ VO 00 M l·-» M C\ a N> κ κ κ a 、Λ、 、、、 3 r〇 3 3 3 日 • 、 、 、 、 、 £ | ^-NMR (400MHz,δρρπι, DMS〇-d6) 8·12-8·03(2H,m), 7·89-7.65(7H,n〇 , 7.58-7.44 (δΗ,ιη), 7.39-7.34 (ΙΗ,πι), 5.21(0.25H,q,J=6.5Hz), 5.10(0.25H/q,J=6.5Hz), 4·98-4·93{0·5Η,πι), 3·87(1Η,π〇, 3.25-2.68(6H,m), 1·37(1.5H,d,J=6.5Hz}, 1.35(1.5H,d,J=6.5Hz}, 1.20-1.15(6H,m). MS(ESI；m/z) 546(M+H) + . ^-NMR (300MHz, δρριιι, DMS0~d6) 7.88-7.80(5H,m), 7.71(lH,s), 7·63-7·58(1Η,π〇 , 7·53-7·43(4Η,π〇 , 7.39-7.33 (2Η,πι) , 7.14 (2H, d, J=8.4Hz), 4.93(lH,q, J=6.6Hz}, 3.81 (ΙΗ,ιλ), 3.26-3.14(2H,m), 2.96-2.87{3H,m}, 2.77-2.68(lH,m), 1.27(3H,d,J=6.6Hz), 1.11(βΗ,δ). MS{ESI,m/z) 530{M+H)+. o • N) U) <Tfc o • H* 办 GO o • o M •U >50 177 315760 1329628
N> 1 Μ Ο ΡΟ 1 Μ U) Q 1 p sj Q tl § X ^roa>MU)^voCPV〇〇N)»i>a>»L t*3o>UJiou>U)v〇a>o\^)i〇u>vog c/} i · 1 1 cs ΜΟΛΜωΜΜΜΜΜΜΗ*^!^^ 、：υκ· Ka«aww«· · *2 g ^ 〇、、、、、、、 办 00 *** \αα^〇ααΛ αααα〇ιω〇 N、CL 一 a〇L、、CL、CL 〜s C4、 CiJ、 、 C4C4、 C| 〇L CU U) S II Cl K Ci C, II II Cl II ' w κ S cn σ\ H > 11 II σ\ η-1 η 〇〇 Q ^ ^ N n>·—曰卜》卜••匕、j· Μ 9 g ο, 一 s、、、、kn^k·、、名 S N CTk a\a>Nw、N 办 g + 一· ♦ · ^ ^ ffi、 Cn HOD、 ，_·、 、！· · M a esc ^ · u> **j » + Μ N N N ^ 0 'J R ••一 一一 ·=Ν 、 IlS N3、 、、 〇沿 一 σ\ μ * Κ Ν3 ω 一 κ * α ίΐ^： w a Ec, ' • 、二 曰 g * — — Μ a . ' 、 LH-NMR (300MHz, Sppm, DMS0-d6) 7.94-7.80(5H,m), 7.70(lH,m), 7.51-7.44(4H,m), 7.38-7.34(lH,m), 7.07(lH,d,J=7.4Hz), 6.98(lH,ddd,J=8.1,7.0,1.3Hz>, 6.56(lH,dd/J=7.4,7.0Hz), 6.43(1H,d,J=8.1Hz), 6.12-6.03(XH, m), 4.67 (0.5H,q,J=6.6Hz), 4.65(0.5H,q,J=6.6Hz), 4.41(2H,m), 3.91(lH,m), 3.42-3.30(2H,m}, 3.00-2.90 (3H,m), 2.82-2.73 (ΙΗ,πι), 1.46 (1.5H,d, J=6.6Hz), 1.45(1.5H,d,J=6.6Hz), 1.12-1.10(6H,m). MStESI/in/z) 527(M+H} + . · Ο • Ο Μ ο 〇 參 o N> VO >51 178 315760 1329628 2_21 2丨29 HO /0
a—NMR {400MHz, δρρια, DMSO—de) 8 · 06 UH,sr7.88-7.81 {4*mr 72{lH、sr7.54-7.34{6H、mr 20 {1H, ddd, JH8.4, 7.4、1 · 8HZr 05{lH,d, J=8.4HZr 6.95 (1H, dd, Jn7 · 4,7 · 4ΗΖΓ 5 · 27 {IHa, V13HZ)、5 · 22 {IHa、J"13ΗΖΓ 4.97{lH,q,JH6.2HZr3.9B{lH、mr 3,40 UH、dd、J=10, 6 · IHZr 3.33 {lH,dd, J"10,5.3HZr3.08 (2H、S)、 3.00 UH、dd、JH12,3.5HZr 2.78 {lH,dd, J=12、7.6HZr 34{3*d,J=6.2HZrr.18{3H,sr 17{3H、sr MS(ESI/m/z) 5281S+H) + · _ al-NMR {3 0 0MHz、δρρπι, DMSOIde) 8.00_7.65{5H、m)、7.60-7·3°7η,3γ 7.23 (1Η, dd,J=7.4,7 · 4, Hzr 7.10(l»d, J"8.4HZr 6.97 {l«dd, Jn7.4,7.4HZr 5.68 {ok,d、VIOHZr 5.59{p5H,d, JHloHZr' 5.25-4.90 (2H,m)、4·25-3· 95 UH、mr 3.50-3.20(211,111)，3.15-2.95(2^3)、 2.90 丨2.65 {lwmrl· 35丨一 · 00 (9H,mr MS {ESI,m/z) 528 {Μ+ΗΓ· P017 0.021 179 315760 1329628
7 ro to r Q 〇 xJ^n m 1 ass π ^-NMR (400MHz, δρριη, DMS0~d6) 7.97(2H,d,J=8.3Hz), 7.86-7.78(3H,m), 7.69(lH,s), 7.52(2H,d,J=8.3Hz), 7·48-7·43(2H,m), 7·37-7·34(2H,m}, 7·22(1H,ddd,J=8·3,7·4,1·7Hz), 7.06(lH/d/J=8.3Hz), 6.97(lH,dd,J=7.4,7.4Hz} , 5.20(2H,s), 4.91(lH,q,J=6.3Hz), 3·84(1Η,ια), 3.30(2H,m), 2.94-2.90{3H,m), 2.*70 (lH,dd, J=12,7.9Hz), 1.33{3H,d,J=6.3Hz>, 1.10(3H,s}, 1.09{3H,s). MS(ESI,m/z) 528(M+H}+. ^-NMR (3 0 0ΜΗ z, δρρπι, DMS 0- d6) 8.06(iH,s), 7.89-7.81<4H,m), 7_72(lH,s), 7.54-7.34(6H,m), 7.24-7.16(1H,m), 7.06(1H,d,J=8.4Hz), 6.96(lH,m), 5.33-5.21(2H,m), 5.00(lH,m), 3.99(lH,m), 3.42-3.28(2H,n〇, 3.08(2H,s), 3.05(lH,s), 2.98-2.71(2H,m), 1·34(1·5H,d,J=6.2Hz), 1·33(1.5H,d, J==6.2Hz) , 1.15 (6H,s). MS(ESI,m/z) 528(M+H)+. o • o M o 參 o <Ti >53 180 315760 1329628 (λ) ro N3 X J K2\ * s / :^s} 8 ^-NMR (400MHz, δρρια, DMSO-d6) 8.03(lH,s), 7.81(lH,d,J=7.7Hz}, 7.51(lH,d, J=7.7Hz), 7.39(lH,dd, J=7.7,7.7Hz), 7.34 (lH,dd, J=7.7,1.6Hz), 7.21-7.15{2H,n〇 , 7.04 (lH,d, J=7.7H幻， 7.00-6.92(3H,m), 5.27(1H,d,J=13Hz), 5.22(lH,d,J=13Hz), 4.96(lH,q,J=6.4Hz), 3.93(lH,m), 3.38(lH,dd,J=10,6·3Ηζ), 3.30(lH,dd,J=10,5.4Hz), 2.93-2.83(3H,m), 2.69(lH,dd,J=12,7.3Hz), 2.18(3H,s), 1.33(3H,d,J=6.4Hz}, 1.10(6H,s}· MS(ESI,m/z} 510(M+H)+. ^-NMR (300MHz, δρρπι, DMS0-d6) 7·98(2H,d,J=8·3Ηζ), 7.87-7.78(3H,m), 7.70(lH,s), 7.53{2H,d,J=8.3Hz), 7.49-7.35(4H,m), 7.23{lH,m), 7.06{lH,d,J=8.3Hz), 6.98(lH,dd,J=7.4,7.4Hz>, 5.21(2H,s), 4.91(lH,q,J=6.3Hz), 3.82(lH,m), 3.31(2H,m}, 2·91-2.86(3Η,π〇, 2.77-2.64(lH,m), 1·32(3H,d,J=6.3Hz), 1.08(6H,s). MS(ESI,m/z) 528(M+H)+. o 參 o o • o fO Ul >014
181 315760 1329628
Κ) cn ro 1 叼 Ο μ κ χ S ass g yn WW "3 O μ 请 ^-NMR (300MHz, δρρπι, DMS0-d6) 7.89(lH,dd, J=8.1,1.5Hz), 7.65(lH,dd,J=ll,1.5Hz), 7.59(lH,dd,J=7.7f7.7Hz), 7.37(lH,dd,J=7.7,1.8Hz}, 7.29-7·12(3H,m), 7·03-6·91(3H,m), 5.20(2H,sh 4.86(lH,q,J=6.2Hz), 3·90(1Η,π〇, 3·30-3·22(2Η,π〇, 2,98(lH,dd,J=12,2.7Hz), 2.83(2H,s>, 2.72<lH,dd,J=12,8.8Hz}, 2.18(3H,s), 1.30(3H,d,J=6.2Hz), l.ll(6H,s). MS(ESI,m/z} 528(M+H)+. ^-NMR (400MHz, δρρπι, DMS0-d6) 7.96(2Η,ά,J*8.4Hz), 7.51(2H/d/J=8.4Hz), 7.36{lH,dd,J=7.6,1.6Hz}, 7.22(1H,ddd,J=7.6,7·6,1·6Hz), 7.15(lH,dd,J=8.1,8.1Hz), 7.05(1Η,ά,J=8.1Hz), 6.99-6.94 (2H,m), 6·90(1H,dd,J=7·6,1.4Hz}, 5.20(2H,s), 4.90 (lH,q,J=6.4Hz) , 3.80 UH,m), 3.31-3.24(2H/m)/ 2.86(lH,dd,J=12,3.2Hz), 2.73(2H,s), 2.63(lH,dd,J=12,8.1Hz}, 2.17(3H,s), 1.33(3H,d,J=6.4Hz), 1.04(3H,s), 1.03(3H,S). MS(ESIfm/z) 510(M+H)+. 0.065 0.057 >55 1S2 315760 1329628 2丨27 2-26 HQyo
HalNMR (30 0MHz, δΌρπι, DMSO—αβ} 7.40-7.30{lH,mr7.29{2H、sr 7.12aH,dd, J=7.9,7 7o3<Fdd,J=7.9/7 6.97-6.88 {3H、mr6 5· 05*4.95 {lH,mr3 3.37-3.31{2H,mr2 2 · 70-2.55 {3H,m) 2 · 15 (3H, sr 1.40<3«d、J=6.3HZr 1.01<3H、sr1.00(3H,s) · MS {wlcnI、a/z)办 9l<T>{s+a》+. 9HZr 9ΗΖΓ 31 {lH,d, Ϊ7.9ΗΖΓ 81-3.71{7H、m)、 85-2.77 UH、Iar ΚΊ—NMR (厶 0 0MHz, δρριη、DMSO—αβ > 7.78-7.76{2H、mr7.51 UH、d, J=7.4HZr 7.36aH,mr-7.26-7.22 (lH,mr 7.16-7.11 {2H,mr7.00-6.88 <3H,mr 5.16<lH,d、J=13HZr5M4 (lH,d, V13HZ)、 4.83(lH,mr3.76{lH,mr3.26(2H,mr 2.su®mr2.70{2H、sr2.60UH,mr 2.37<3H,sr2.17{3H,sr 1.30{3H、d,J=s.2HZr1.02t6wsr ss (wlcflI、la/z) 524{s+5 + · _ >56 P027 0.S4 183 315760 1329628 表57
2-28 H OH 〇XJ 吟 HO入。 ^-NMR (300MHz, 8ppm,DMSO-d6> 8.42(lH,d,J=1.9Hz> 8.08(lH,dd#J=8.5, 1.8Hz), 7.56<lH,dd, =7.2, 2.0Hz), 7.36-7.27(2H,m), 7.17(lHrt,J=8.1Hz) ,7.01-6.90(4H,m)f 4.73(lH,q,J=6.3Hz) ,3.85-3.75(lH,m), 3.26(2H,d,J=5.5Hz) ,2.90-2.63(7H,m>, 2.17(3Hfs), 1.35(3H,d,J=6.2Hz) ,1.08(3H,s), 1.08(3H, s) MS (ESI ,m/z) 541(M+H)+. 0.003 2-29 ΛΑ^τ。力 。々 HO入。 ^-NMR (300MHz, 8ppm, DMSO-d6) 7.70(lHfd,J=1.9Hz) 7.56(lH,dd,J=7.6, 2.1Hz)f 7.41-7.29{2H,n〇 , 7.23-7.18(2H,m), 7.08-6.94 (4H,m), 4.72{lH,q,J=6.6Hz) 3.90-3.74(lHrm), 3.27-3.23(2H,m), 3.05-2.71(7H,m), 2.20(3H,s)r 1.35(3H,d,J=6.2Hz) ,1.12<3H,s>, 1.12(3H,s) MS(ESI,m/z) 541 (M+H)+. 0.011 184 315760 1329628 表5β 2-30 .:兮、 HO入。 NMR (3 0 ΟΜΗζ, δρρπ», DMSO-d6) 8.00(lH,d,J*1.9Hz), 7.81(lH,dd,J=8.5, 1.8Hz), 7.54(lH,dd,J=7.3, 1.8Hz), 7.35-7.23(2H,m>, 7.16(lH,t,J=7.9Hz), 6.98-6.85(4H,m), 4.74(lH,q,J=6.2Hz), 3.83-3.73(lHfm), 3.27(2H,d,J«5.5Hz)f 2.89-2.62(7H,m), 2.18(3H,s), 1.36(3H,d,J=6.6Hz), 1.06(3Hrs), 1.05(3Hrs) MS(ESI,ni/z) 530 (M+H) + . 0.003 2-31 H3CY^H3C CH, ?Η, :I、 HO人。 iH- NMR (3 00MHz, 5ppm, DMSO-d6) 7.59(lH,drJ=8.8Hz), 7.54(lH,dd,J=5.5, 1.8Hz), 7.39-7.26(2H,m)f 7.18(lH,t,J=8.3Hz), 7.03(lH,dd,6.6, 1.5Hz), 6.98-6.88(3H,m>, 6.81(lH,dd,J=8.5, 2.6Hz), 4.68(lH,q,J=6.6Hz), 3.74-3.62(lH,m), 3.28-3.16(2H,m), 2.87-2.64(7Hrm), 2.19(3H,s), 1.34(3H,d,J=6.2Hz)r 1.08(3H,s), 1.08(3H,s) MS(ESI,m/z) 530(M+H)+. 0.016 1S5 315760 1329628 表59
2-32 ^Υ^ΊΗ,Ο CH, QH, HO入。 NMR (30 0MHz, 6ppm, DMS O-de) 7.57{2H,t,J-8.8Hz) ,7.40-7.28(2H,m)f 7.22-7.13 (2H,m), 7.09-7.02(2H,m), 6.98-6.91(2H,m), 4.71(lHfq,J-6.4H2), 3.81-3.71(lH,m), 3.29-3.17(2H,m), 2.96-2.67(7Hfm), 2.19(3H,s), 1.35(3H,d,J-6.6Hz), 1.12(3H,s), 1.12(3H,s) MS(ESI,m/z) 564 {M+H) + . 0.014 2-33 H3CY^H3c CH3 9h3 ri 0H 〇XJ HO入。 NMR (30 0MHz, δρριη r OMS O-de) 8.22(lH,d,J-2.2Hz), 8.09(lH,dd,J-8.5, 1.8Hz), 7.58(lH,dd,J*7-4, 2.2Hz), 7.41-7.30(2H,m), 7.16(lH,t,J-8.0Hz), 7.03-6.90 (3H,m), 6.83(lH,d,J-8.4Hz), 4.65(lH,q,J-6.2Hz), 3.84-3.71(lH,m), 3.29-3.20(2H,ro), 2.91-2.63(7H,m), 2.17(3H,s)r 1.33(3H,d,J«6.6Hz), 1.07{3H,s), 1.06<3H, s) MS(ESI,m/z) 564 (M+H)+. 0.002 186 315760 1329628 表60 2-34 ΗΟ^Ο ^H- NMR (300MHz, 5ppm f DMSO-d6) 7.79 (lH,d,J=l.8Hz), 7.71 (lH,d,J=8.5Hz), 7.53 (lH/dd,J=7.4f 2.2Hz), 7.34-7.22 (2H,m), 7.16UH,t,J-7.9Hz), 6.98-6.87 (4H,m), 4.80(lH,q,J=6.6Hz) / 3.81-3.71, 3.28《2H,d,J=5.5Hz), 2.85-2.58(7H,m), 2.18 (3H,s), 1.36 (3H,d,J=6.6Hz), 1.04(3H,s), 1.03(3Hfs) MS(ESI.m/2) 514(M+H)+. 0.006 2-35 ΗΟ人。 · NMR (4 0 OMHz , 6ppm, DMSO-d6) 7.90 (2Hfm), 7.60-7.20(5H,m), 7.05-6.90(4H,m), 4.66(lHfq,J=6.4Hz)„ 3.70-3.60(lH,m)r 3.25-3.15(2H,m)r 2.80-2.70(2Hrm), 2.60-2.50{2H,m)f 1.35-1.30(3H,m), 1.05-0.95(6H,m) MS (ESI ,m/z) 516 (M+H) +. 0.011 2-36 HO人。 ln- NMR (30 0MHz, 8ppm, DMSO-d6) 7.88(lH,s), 7.80-7.20(6H,m), 7.03(lH,d,J=7.8Hz), 6.87(lH,d,J=6.6Hz), 6.67(lH,d,J=9.0Hz), 4.68(lH,q,J=6.6Hz), 3.70- 3.60(lH,m), 3.30-3.15 (2H,in), 2.70- 2.50(4Hfm), 2.31(3H,s), 1.40-1.20(3H,m), 1.00-0.90(6H,m) MS (ESI,/n/z) 530 (M+H}+ . 0.013 187 315760 1329628 表64 試驗化合物
實驗例5 « 試驗化合物與雌激素伴隨投藥對骨質吸收及削分泌 響 鲁 13週齡卵巢切除大鼠分成4組，亦即對照組(A組）、 雌激素投藥組（B組）、試驗化合物投藥組⑷組）及試驗化合 物與雌激素伴隨投藥組⑶組）。也建立一組接受模擬手術 (sham surgery)對照組（E組）。雌二醇溶解於5%苄醇_玉米 U0微克/千克劑量投予雌激素投藥組組及D組）。 5%苄醇-玉米油皮下投予未接受雌激素投藥組^組及& ，）。貫施例1-1化合物懸浮於〇 5%甲基纖維素溶液，以3 _毫克/千克劑量經口投予欲接受試驗化合物投藥組（c組及 D組）。至於未接受試驗化合物投藥組（A組及b組）則經口 才又予0. 5 %甲基纖維素溶液。 投藥開始後第13日，對各組由尾靜脈抽血，取得血 ’月。使用市售ELISA套組（「勞特雷斯（RatLaps)ELisA套 件組」’話第克（Nordic)生科診斷公司）測定icTP，ICTP 是血中骨再吸收標記。 ‘ 此外’於投藥之第16日’隨著時間的經過抽血來測定 血中PTH。恰在口服投藥前以及投藥後〇. 25、〇. 5、1、2 3】5760· 192, 丄 wy628 4小日守由各組抽血’取得血清。用於測定血清pTH ’使 用市售 ELISA 套組（「rat intact PTH ELISA Kit」，伊幕 托皮（Immutopics)公司）。 血中ICTP測量結果顯示於表65，以及血中PTH測量 結果顯示於表66。 表65 7中ICTP濃度（奈克/毫升） A組 29. 21± 5. 14 B組 20· 93± 3· 18 C組 26. 10± 3· 45 D組 21· 77± 3. 34 E組 18. 84± 2. 356 — 平均土標準差，n=5 193 315760 1329628
卡苏±詾喘啉> n=5 σ 〇 η W > ρ· 1 27.12±4.58 31·19±16.28 36.83±14.45 i 29·45±8.67 0小時 ΡΤΗ(1-84)濃度（微微克/毫升） I • . 1 . 407.35±134.53 371.21土77.74 53.65±56.31 26.74±6.49 0.25小時 1 418.87±154.78 • . · 370.78土98.28 56.55土21.71 48.15±10.13 ' 0..5小時 279.76±117.98 177.39土96.06 35.70土21.30 1 · · 33·93±7·09 ι_ Μ > ΓΕ3 — 1 115.50±74.98 117,51±123.12 41.94±20.85 1 37·29±14.84 2小日夺. 1 · 58.84±16.75 56.50±12.29 46.84±14.62 55.83±18.16 .4小時 >66 194 315760 寺性PTH分泌促進作用；以及由實驗例4顯然. 卜，士 A B化合物具有微弱代謝酶CYP2D6抑制活性。如' 化°物=別可用作為骨質疏鬆症治療劑。 爯明:二卜由貫驗例5顯然可知本發明化合物不會抑制骨 八泌^制劑（如雌激素等）之作用，本發明化合物之PTH 了 不會為骨再吸收抑制劑（如雌激素等）抑制。因 用而化合物與骨再吸收抑制劑（如雌激素等）组合使 用而視為對骨f疏鬆症極為有效。 μ吏 ，案k基於日本專利申請案第119131/测3號， 容以引用方式併入此處。 八内
315760 197

Claims (1)

  1. 第93111360號專利申請案 公告本 、申請專利範圍：年4月f曰修(γ)正本丨 其醫藥上可接受之鹽或其 種下式0，，）表示之化合物、 光學活性形式：
    CT 其中 R為羥基或Cl-6烧氧基， y為％基、鹵原子、胺基、Ci7酿基胺基、自C" 二燒氧基幾基、Cl4氧基意道氧基、c二 Ci-6烷基、二（CH烷基）胺基或硝基， 6，為Cl-6烷基或C3-6環烷基， R為wit鄰時 R為氫原子 燒基。 種下式（1 R為_原子、C/禮基、“氧基或w道基，或當 R與R7鍵聯而形成-CH=CH-CH=CH-，以及 南原子、Cm烷基、Cl_e烷氧基或^ Ci 6 式—、其醫藥上可接受之鹽或 (修正本）3】5760 198 第93111360號專利申請案 (99年3月4日）
    其中 R為Ci-6烷基， R為甲基或環丙基， R為_原子或Cl-6烷基，以及 R為氫原子、鹵原子、Ci 6烷基、Cl_e烷氧基或_ cl 6 烷基。 3.如申請專利範圍第1項之化合物、其醫藥上可接受之鹽 或其光學活性形式，其係選自下列化合物組成之群組 2 [1 [(2R)-3-[[l-(3-氟-4-甲基苯基）-2-曱基丙 _2_ 基]胺基卜2~羥基丙氧基]乙基]-3-甲基聯苯-4-致酸， 2 [1 [(2R)-3-[[i-(4-氯-3-氟苯基）-2-甲基丙 _2_ 基] 胺基]-2-經基丙氧基]乙基]_3_甲基聯苯羧酸， 2’-[1-[(21〇-3-[[1-(3-氯-4-曱基苯基）-2-甲基丙_2一 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]_3_甲基聯苯—4_羧酸， 2 [1 [(2R)-3-[[i-(4-氯-3-甲基苯基）-2_ 甲基丙一2_ 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]_3_曱基聯苯_4_羧酸， 2’-一（4_ 氯-2_ 氟苯基）_2一甲基丙 _2 一基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]_3_甲基聯苯_4_羧酸， 2’-[卜[(21〇-3-[[卜（2_貌_4_甲基苯基）_2_甲基丙—2_ (修正本）315760 199 )628 第93111360號專利申請案 (99年3月4日3 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-甲基聯苯-4-緩酸， 2 _[l_[(2R)-3-[[l-(4 -乙基 _3 -氟苯基）-2 -甲基丙 一 基]胺基]-2 -經基丙氧基]乙基]-3-f基聯苯-4-缓酸， 2’-[1-[(21〇-3-[[1-(3'~氟-4-甲基苯基）-2 -曱基丙 基]胺基]-2-經基丙氧基]乙基]-3-甲基聯苯-4-致酸， 2’-[(環丙基）[(2R)-3-[[l-(4-氣-2-氟苯基）-2-甲基 丙-2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]甲基]-3-甲基聯苯 羧酸， 2，-[(環丙基）[(2R)-3-[[l-(4-氯-3-氟苯基）-2-曱基 丙-2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]曱基]-3-甲基聯笨 羧酸， 3-甲基-2’-[l-[(2R)-3-[[1-(3, 4-二曱基苯基）_2-甲 基丙-2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯苯_4_羧酸， 2’-[l-[(2R)-3-[[l-(4-甲基苯基）-2-甲基丙-2-基]胺 基]-2-經基丙氧基]乙基]-3 -曱基聯苯-4-緩酸， 2’-[l-[(2R)-3-[[l-(4-氯-3-甲氧基苯基）-2-曱基丙 -2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]_3_甲基聯苯一4—羧 酸， 2’-[卜[(2R)-3-[[l-(4-乙基苯基）-2-甲基丙_2一基]胺 基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-曱基聯苯一4-羧酸， 3-乙基-2’-[1-[(21〇-3-[[1-(3-氟-4-甲基苯基）一2-曱 基丙-2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]聯苯_4_羧酸， 2’-[l-[(2R)-3-[[l-(3-氟-4-曱基苯基）一2-甲基丙_2一 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基；μ3_異丙基聯苯_4_羧 (修正本）315760 200 1329628 第931Π360號專利申請案 (99年3月4曰） 酸， 2’-Π-[(21〇-3-[[卜基苯基）·2_^ 基丙+ 基]胺基]-2-經基丙氧基]乙基卜3_丙基聯苯_4_幾酸， 2’-[卜[(21〇-3-[[卜（3_氟+甲基苯基）_2_^基丙_2_ 基]胺基]-2-經基丙氧基]乙基]_3_異丁基聯苯·4_羧 酸， 3乙基2 H-[(2R)-3-[[卜（4—氯一 3_說苯基）_2_甲基 丙-2-基]胺基]-2-羥基兩氧基]乙基]聯苯_4__羧酸， 2 -n-[(2R)-3-[n-(4-氯-3_氣苯基）_2_甲基丙 _2_ 基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]_3_異丙基聯苯_4_羧酸， 2’_[1-[(21〇-3-[[1-(3-氟_4_甲基苯基）_2_甲基丙_2_ 基]胺基]-2-經基丙氧基]乙基]_3_(卜甲基丙基）聯苯 -4-缓酸， 2’-[卜[«R)-3-[[卜（3 一氯苯基卜2_曱基丙_2_基]胺基] 2說基丙氧基]乙基]_3_甲基聯苯_4_竣酸， 2’_U_U2I〇-3-[[l-(3, 4-二氯苯基）-2-曱基丙一2-基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]—3_甲基聯苯_4_羧酸， 2’-[l-[(2R)-3-[ [1-（3-甲氧基-4-曱基苯基 y_2-甲基 丙-2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]—3—曱基聯苯_4_ 敌酸， 2’-[1-[(2R)-3-[[i-(3, 5-二氯苯基）-2-甲基丙 _2-基] 胺基]-2-經基丙氧基]乙基]_3_甲基聯苯一 4_緩酸， 2 [1 [(2R)-3-[[i_(4-氯-3-三氟甲基苯基）一2一甲基 丙基]胺基]_2-羥基丙氧基]乙基]-3-甲基聯苯_4一 201 (修正本）315760 1329628 第93111360號專利申請案 (99年3月4日5 魏酸， • 2’-[1-[(2R)-3-[[l-(3-氟-4-甲基苯基）-2-曱基丙 _2_ -基]胺基]―2 —羥基丙氧基]乙基]-3-第三丁基聯笨_4 一緩 酸， 2 - [l_[(2R)-3-[[l-(4-氯-2-氟苯基）-2 -曱基丙—2-基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]—3—第三丁基聯苯_4_羧酸， 2 -[1 - [(2R)-3-[[l-(4-氯-3 -氟苯基）-2 -甲基丙 基] 胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3—第三丁基聯苯—4_羧 • 酸，以及 2’-[l-[(2R)-3-[[l-(3-三氟曱基-4-曱基苯基）-2-甲 基丙-2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]—3-甲基聯苯 -4-羧酸。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物、其醫藥上可接受之鹽 或其光學活性形式，其係選自下列化合物組成之群組 2’-[1_[(21〇-3-[[1-(3-敗-4-甲基苯基）-2-甲基丙 鲁基]胺基]輕基丙氧基]乙基]-3-曱基聯苯-4-缓酸， 2’-[ 1-[ (2R)-3-[ [ 1-(4-氯-3-氟苯基）-2-曱基丙-2-基] 胺基]- 2_經基丙氧基]乙基]-3 -甲基聯苯-4 -缓酸， 2’_[l-[(2R)-3-[[l-(3 -氯-4-甲基苯基）-2 -曱基丙 _2_ 基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]-3-曱基聯苯-4-幾酸及 2’-[l_[(2R)-3-[[l-(4-氯-2-氟苯基）-2-甲基丙-2_基] 胺基]輕基丙氧基]乙基]-3 -甲基聯苯-4-緩酸。 5. —種 2’-[1 - [(2R) - 3-[[卜（3-氟-4-甲基苯基）一2-曱基 丙-2-基]胺基]-經基丙氧基]乙基]-3 -甲基聯苯_4一 202 (修正本）315760 (S) 1329628 第93111360號專利申請案 (99年3月4日; 羧酸、其醫藥上可接受之鹽或其光學活性形式。 6. —種 2’-[卜-氣 _3一 氟苯基）一2_ 曱基丙 -2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]_3_曱基聯笨-二羧 酸、其醫藥上可接受之鹽或其光學活性形式。 7. —種 2’-[l-[(2R)-3-[[l -（3-氣 _4一甲基苯基）一2_ 甲基 丙-2-基]胺基]-2,基丙氧基]乙基]j曱基聯苯一 羧酸、其醫藥上可接受之鹽或其光學活性形式。 8. -種2，-[H(2R)-3-[[卜（4 一氯一 2_氟苯基）_2一甲基丙 -2-基]胺基]-2-羥基丙氧基]乙基]—3_曱基聯苯—4_羧 酸、其醫藥上可接受之鹽或其光學活性形式。 9. -種醫藥組成物，包含醫藥上可接受之載劑，以及如申 請專利範圍第1至8項中任—項之化合物、其醫藥上可 接文之鹽或其光學活性形式作為活性成分。 10. —種骨質疏鬆症治療用藥，包含醫藥上可接受之載劑， 以及如申請專利範圍第i至8項中任-項之化合物^ 醫藥上可接受之鹽或其光學活性形式作為活性成分。，、 11. 如申請專利範圍第1Q項之骨質疏鬆症治療用藥，其係 與不同的骨質疏鬆症治療用藥組合使用。 ’、’、 12. 如申請專利範圍第u項之骨質疏鬆症治療用藥，其 中，該不同骨質疏鬆症治療用藥係選自由鈣劑、維生素 D製劑、維生素K製劑、雌性激素製劑、雌激素枯抗劑 製劑、同化代謝類固醇製劑、副f狀腺激素製劑、抑鈣 素製劑 '雙膦酸鹽製劑以及伊普利黃素（㈣心 製劑組成之群組。 (修正本）315760 203 1329628 第93111360號專利申請案 ^ ⑽年3月4日; …-種鈣受體拮抗劑’包含醫藥上可接受之載劑，以及如 •申請專利範圍第1至8項中任-項之化合物，其醫藥上 ‘可接受之鹽或其光學活性形式作為活性成分。 14· -種副甲狀腺激素（ρτΗ)促泌素，包含醫藥上可接受之 載劑’以及如中請專利範圍第丨至8項中任—項之化合 物、其醫藥上可接受之鹽或其光學活性形式作為活性成 分。 15.如申請專利範圍帛5項之化合物或其醫藥上可接受之 1趨，其係：
    16·如申請專利範圍第6項之化合物或其 鹽，其係： 之 醫藥上可接受
    17.如申請專利範圍第7項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其係： (修正本）315760 204 1329628 第93111360號專利申請案 (99年3月4曰）
    18.如申請專利範圍第8項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其係：
    19. 一種化合物，係下式所示者··
    20.—種化合物，係下式所示者：
    205 (修正本）315760 1329628 -21, —種化合物，係下式所示者： 第93111360號專利申請案 (99年3月4曰）
    2 2. —種化合物，係下式所示者：
    206 (修正本）315760
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