KR100696927B1 - ＣａＳＲ 길항제 - Google Patents

ＣａＳＲ 길항제 Download PDF

Info

Publication number
KR100696927B1
KR100696927B1 KR1020057013977A KR20057013977A KR100696927B1 KR 100696927 B1 KR100696927 B1 KR 100696927B1 KR 1020057013977 A KR1020057013977 A KR 1020057013977A KR 20057013977 A KR20057013977 A KR 20057013977A KR 100696927 B1 KR100696927 B1 KR 100696927B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amino
methylpropan
ethyl
hydroxypropoxy
group
Prior art date
Application number
KR1020057013977A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20050094047A (ko
Inventor
유코 시나가와
데루히코 이노우에
도시히로 기구치
다쿠 이케노가미
나오키 오가와
겐지 후쿠다
다카시 나카가와
마사노리 신도
유키 소에지마
Original Assignee
니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 filed Critical 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤
Publication of KR20050094047A publication Critical patent/KR20050094047A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100696927B1 publication Critical patent/KR100696927B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

하기 화학식 1 로 나타내는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성 물질:
[화학식 1]
Figure 112005041716895-pct00170
(식 중, 각 기호는 명세서에서 정의된 바와 같다)
본 발명은 칼슘 감지 수용체 길항 작용을 갖는 화합물, 및 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물, 특히 칼슘 수용체 길항제 및 골다공증 치료제를 제공한다.

Description

ＣａＳＲ 길항제 {CaSR ANTAGONIST}
본 발명은 칼슘 감지 수용체 (calcium-sensing receptor : CaSR, 이하 간단히 칼슘 수용체라 함) 길항 작용을 갖는 화합물, 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물, 특히 칼슘 수용체 길항제 및 골다공증 치료제에 관한 것이다.
칼슘 수용체는 세포 외의 Ca2+ 농도를 감지하여 세포 내의 Ca2+ 를 상승시키고, 그로 인해 Ca2+ 대사 조절 및 골대사 조절에 관련된 부갑상선 호르몬 (parathyroid hormone : PTH) 의 생성을 억제하는 기능을 한다.
건강한 포유류의 혈청 칼슘 농도는 엄격하게 약 9∼10㎎/100㎖ (약 2.5mM) 로 유지되는데, 이를 생체의 칼슘 항상성 (calcium homeostasis) 라 한다. 이 값이 50% 이하로 떨어지면 테타니 (강직) 를 일으키고, 반대로 50% 로 상승하면 상의식이 흐려져, 두 경우 모두 생명을 위협하는 상태가 된다. 칼슘 항상성의 유지를 위해, 십이지장이 Ca2+ 의 취입 기관으로서, 골가 Ca2 + 의 저장기관으로서, 신장이 Ca2 + 의 배설기관으로서 각각 역할을 하고 있다. 이러한 Ca2+ 동역학의 제어는 「칼슘 조절 호르몬」이라 총칭되는 여러 가지 호르몬에 의해 이루어지고 있 다. 대표적 호르몬으로는, 활성 비타민 D [1α, 25(OH)2D3], PTH, 칼시토닌, 부갑상선 호르몬 관련 단백질 (PTH-related Protein : PTHrP) 등을 들 수 있다.
골는 신체의 지지 골격으로서, 및 운동기관으로서의 역할뿐만 아니라 그 구성 성분인 Ca2+ 의 저장기관으로서 중요한 역할을 하고 있다. 그러한 기능을 하기 위해서 골조직은 평생 동안 그의 형성 (골형성; osteogenesis) 및 흡수 (골재흡수; bone resorption) 를 반복한다. 골형성에는 간엽계 세포 유래 골아세포가 주된 역할을 하고 있고, 또한 골재흡수에는 조혈계 세포 유래의 파골 세포가 주된 역할을 하고 있다. 골형성의 메카니즘은 골형성 표면에 존재하는 골아세포가 생성하는 골 유기질 (I 형 콜라겐 등의 골 기질 단백질) 에 의한 유골(類骨) 의 형성 및, 연이은 석회화를 포함한다. 한편, 골재흡수의 메카니즘은 파골세포가 골표면에 부착하여 프로테아제산 분비 및 이온수송을 통하여 세포 내로 Ca2+ 를 흡수하고, 흡수한 Ca2+ 를 골수측으로 배출함으로써, 혈중에 Ca2+ 를 방출하는 메카니즘이다. 파골세포에 의해 흡수된 골의 결손부는 골아세포에 의한 골형성에 의해 수복된다. 이러한 일련의 현상은 골의 리모델링 (remodeling) 이라 불리며, 리모델링에 의해 오래된 골가 새로운 골로 대체되어 골 전체의 강도가 유지됨과 동시에 칼슘 항상성이 유지된다.
PTH 는 칼슘 항상성의 유지에 중심적인 역할을 하는 호르몬이다. 혈중 Ca2+ 농도가 저하하면 부갑상선으로부터 PTH 의 분비가 즉시 촉진되고, 골에서는 골 아세포에 작용하여 (골아세포에 의한 파골세포의 활성화, 골 유기질 분해효소의 생성 등) 파골세포성 골재흡수를 촉진함으로써, 골에서 혈 중으로 Ca2 + 를 이송한다. PTH 는, 신장에서는 원위뇨세관에서의 Ca2+ 의 재흡수를 촉진시키고 근위뇨세관에서는 25(OH) 비타민 D3 를 활성화시킴으로써, 장관으로부터의 Ca2 + 흡수를 촉진하는 기능을 갖는 활성 비타민 D3 [1α, 25(OH)2D3] 의 생성을 촉진시킨다. 또한 인의 재흡수도 억제한다. 이상과 같이 PTH 는 직접 또는 간접적으로 혈중 Ca2+ 농도를 상승시키는 기능을 갖는다.
혈중 Ca2 + 농도가 상승하면 칼슘 수용체가 그것을 감지하여 부갑상선으로부터의 PTH 분비를 즉시 억제하여, 혈 중에 공급되는 Ca2 + 량을 감소시킨다 (Brown E. M. 저, 「Homeostatic mechanisms regulating extracellular and intracellular calcium metabolism in the parathyroids)」, (뉴욕), Raven press, 1994년, p.19 참조). PTH 분비는 또한 활성 비타민 D [1α, 25(OH)2D3] 에 의해서도 억제된다.
PTH 는 Ca2+ 대사 조절 및 골대사 조절에서 중요한 역할을 하는 것으로 추정되는 호르몬이기 때문에, PTH 를 골다공증 치료에 응용하려는 시도가 이루어지고 있다. 1982년에 "Tam 등" 은, 갑상선/부갑상선 적출 래트에 소 PTH (1-84) 를 지속 투여하면 대퇴골의 해면골의 골형성과 골재흡수가 모두 촉진되어 실질 골량이 감소되지만, 피하에 간헐 투여하면 골재흡수의 촉진은 야기되지 않고 골형성만이 촉진되어 골량이 상승하는 것을 알아내었다 (「Endocrinology」, 제110호, 1982년, p.506-512 참조). 또한, Uzawa 등은 PTH 의 지속 투여와 간헐 투여의 작용을 어린 래트의 장관골 골단부와 골간 단부 해면골에 대해 비교하였다. 그 결과, PTH 를 지속 투여하면 연골내 골화의 영향이 큰 골격 단부 해면골에서 골량은 현저하게 상승하였지만, 골단판 연골의 비후나 섬유성 골염 등의 이상 소견이 발견되었으며, 그 영향이 작은 골단부 해면골에서는 골재흡수가 현저하게 촉진되고, 또 피질골의 다공화와 함께 골량이 감소한다는 것을 밝혔다 (「Bone」, 제16호, 1995년, p.477-484 참조). 또한 PTH 를 간헐 투여한 경우에는, 골단부와 골격 단부 해면골 어디에서도 파골세포의 상승나 피질골의 감소를 수반하지 않고 골량 및 골소주 (bone trabecula) 가 유의하게 상승한다는 보고도 되어 있다.
더욱이, Scutt 등은 닭 두개관 유래 골아세포에서는 PTH 의 단시간 (10∼20분) 처리는 장시간 (18시간) 처리에 비하여 세포성장이 촉진된다는 것을 보고하고 있다 (「Calcif. Tissue Int.」, 제55호, 1994년, p.208-215 참조). 이것으로부터도, 골아세포에 대한 PTH 의 작용 중 일부는 일시적인 것이고, 매우 단시간의 처리로 이러한 작용이 나타난다는 것은, 생체 내에서의 PTH 의 지속 투여와 간헐 투여에서는 골 조직에 대한 상이한 작용을 나타낸다는 사실과 관련될 가능성이 있다고 생각된다.
이시즈야 등은 시험관 내 실험계를 사용하여 골아세포의 분화에 대한 PTH 의 작용을 검토한 결과, PTH 의 작용은 처리시간에 따라 다르다는 것을 밝혀냈다. 그들은 래트 두개관 유래 골아세포에 PTH 를 지속적으로 작용시키면, 골아세포의 분화는 강력하게 저해되고 시험관 내 골형성도 거의 완전히 저해되었으나, 48시간을 1 주기로 하여 최초 6시간 동안 PTH 를 작용시키는 것을 반복하면, 골아세포의 분화는 유의하게 촉진되어 시험관내 골형성이 촉진된 것을 보고하고 있다.
PTH 는 골다공증 모델의 골량 감소를 예방할 뿐만 아니라 골량 감소가 이미 현저하게 일어난 동물에 대해서도 골량의 회복효과를 갖는다고 생각되고 있다. Wronski 등은 난소 적출 후 4주만에 해면골이 분명하게 감소하는 90일된 SD 래트에, 난소 적출 후 4주째로부터 15주간 인간 PTH (1-34) 를 간헐 투여하였다. 그 결과, 투여 개시 후 5주부터 10주까지의 기간 동안 골형성의 촉진 및 골재흡수의 저해가 관찰되었고, 골량이 유사수술군의 골량의 약 2배까지 상승하는 것을 나타내었다 (「Endocrinology, 제132호, 1993년, p.823-831 참조). 또 그들은 이 실험에서 에스트로겐이나 비스포스포네이트는 난소 적출에 의한 골량 감소를 방지하였으나 PTH 와 같은 골량 상승은 나타나지 않는 것을 보고하고 있다. 또한 그들은, 이 실험계의 피질골을 상세히 분석하여, 인간 PTH (1-34) 간헐 투여에 의한 골막측 및 골내막측에 골형성 촉진 및 골량 상승을 확인하였으며, 이를 기초로 PTH 로 인한 해면골의 상승은 피질골의 감소를 수반하지 않았음을 밝혀냈다 (「Bone」, 제15호, 1994년, p.51-58 참조).
그리고 Mosekilde 등은, 인간 PTH (1-34) 또는 인간 PTH (1-84) 의 간헐 투여에 의해 래트 추체골의 해면골 (「Endocrinology」, 제129호, 1991년, p.421-428 참조) 및 피질골 (「J. Bone and Miner. Res.)」, 제8호, 1993년, p.1097-1101 참조) 에서는 골량이 상승할 뿐만 아니라 골 물질의 지표인 압축 강도나 굽힘 강도도 용량 의존적으로 상승하는 것을 보고하고 있다. 이와 같이 PTH 는 실험동물에서 분명한 골량 상승 작용을 나타내기 때문에, 실제 임상 적용시 예상되는 제약 조건에 대해서도 여러 가지로 검토되고 있다. 미조구치는, 골다공증의 원인 중 하나로 생각되고 있는 혈중 PTH 가 유의하게 상승하고 있는 경우에도 PTH 간헐 투여에 의한 약리학적 효과가 관찰되는지 여부를 검토하여, 통상적으로 골량 상승이 일어난다는 결론을 내렸다 ("Journal of Japanese Society of Bone Morphometry", 제5권, 1995년, p.33-39 참조). 다카오 등은 PTH 의 투여 빈도에 관해 검토하여, 건강한 래트에서 12주간 주 1회의 투여에서도 골재흡수의 촉진이 거의 일어나지 않고, 용량 의존적으로 골량이 상승하는 것을 보고하여 (「Japanese Journal of Bone Metabolism」, 제12권(suppl.), 1994년, p.S343 참조), 임상적으로 유용한 저빈도 투여가 유효하다는 가능성을 시사하였다. 이상의 성과들은, PTH 가 폐경후 골다공증 또는 난소 적출 후 골다공증의 치료에 대하여, 골량을 상승시키고 골절율을 저하시키는, 강력하고 유망한 치료제가 될 가능성을 시사하고 있다.
이들 결과로부터, PTH 를 간헐 투여함으로써 골다공증의 치료가 가능할 것은 분명하다. 한편, PTH 의 경우는 투여 경로로서 주사를 사용해야 하여, 많은 환자에게는 고통이 따른다는 문제도 남아 있다. 그러나, 혈중 PTH 농도를 간헐적으로 상승시킬 수 있는 경구 투여 가능한 약제는, 상기 PTH 및 종래의 칼시토닌과는 다른 새로운 작용 기전에 기초한 골다공증 치료제로서 크게 기대된다.
칼슘 수용체는 PTH 분비 조절에 필수적인 분자로서 클로닝되고 세포막을 7회 관통하는 G 단백질 결합 수용체이다. 인간 칼슘 수용체는 1078개의 아미노산으로 이루어지며, 소 칼슘 수용체와 93% 의 아미노산 상동성을 나타낸다. 인간 칼슘 수용체는 612개의 아미노산으로 이루어지는 커다란 N 말단 세포외 영역과, 250개의 아미노산으로 이루어지는 세포막 관통영역 및 216개의 아미노산으로 이루어지는 C 말단 세포내 영역으로 이루어져 있다.
칼슘 수용체의 발현은 골 (골수 세포) 에서 뿐만 아니라, 부갑상선, 신장, 갑상선 C 세포, 뇌 등에서도 확인되고 있다.
칼슘 수용체가 Ca2+ 등의 리간드와 결합하면 G 단백질과 결합하여 포스포리파아제 C 를 활성시키고, 이노시톨 3인산의 생성, 세포 내 Ca2+ 농도의 상승을 가져와, 그 결과 PTH 의 분비가 억제된다 (「Nature」, 제366호, 1993년, p.575-580 참조).
상기한 바와 같이, 칼슘 수용체의 활성화를 저해하는 약제, 즉, 칼슘 수용체를 길항하는 약제는 부갑상선 세포에서의 PTH 분비 억제를 해제하여 PTH 분비를 촉진시킨다. 또한, 이 때 길항 작용이 PTH 의 혈중 농도를 비연속적, 간헐적으로 상승시킬 수 있는 것이라면, 그의 길항제는 PTH 를 간헐 투여한 경우와 동일한 효과를 기대할 수 있어, 골다공증의 치료에 매우 유효한 약제가 제공될 수 있다고 생각된다.
한편, 시토크롬 (cytochrome P450, 이하, P450) 은 프로토헴을 함유하는 분 자량 50,000 의 단백질이고, 그의 생리적 기능은 다방면에 걸쳐 있다. 예를 들어 약물 대사에서 여러 가지 반응을 촉매작용하는 효소로서의 기능을 갖는다. P450 (CYP) 류에 속하는 CYP2D6 은 중요한 인간 약물 대사 효소이며, 많은 화합물의 대사에 관여한다. CYP2D6 의 대사 기능을 저해하는 약물을 투여한 경우, 그 약물은 체내에 축적되어 약물의 영향이 강하게 나타나는 경우가 있다. 따라서, 약물로는 CYP2D6 의 대사 기능 저해 작용이 약한 화합물이 바람직하다.
지금까지, CaSR 길항제로서 유용한 화합물이 여러 가지 보고되어 있다. 구체적으로는, 예를 들어 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 들 수 있다 (WO 02/38106 참조):
Figure 112005041716895-pct00001
〔식 중, A 는 아릴 등, D 는 C 또는 N, X1 및 X6 는 수소, 시아노 등, X2, X3 및 X4 는 각각 수소, 할로겐, C1 -4 알킬 등이다.〕.
또한, 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 들 수 있다 (WO 02/34204 참조):
Figure 112005041716895-pct00002
〔식 중, A 는 아릴 등, D 는 C 또는 N, X1 및 X5 는 각각 수소, 시아노 등, X2 는 수소 등, X3 및 X4 는 각각 수소, C1-4 알킬 등이다.〕
또한, 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 들 수 있다 (WO 02/07673 참조):
Figure 112005041716895-pct00003
〔식 중, A 는 C 또는 N, D 는 C 또는 N, X 는 시아노, 니트로 등, Y 는 염소, 불소 등, Ar 은 페닐, 나프틸 등이다.〕.
또한, 하기 화학식으로 나타내는 화합물 (JP 2002-536330-T, WO 00/45816, EP 1148876-A, US 6417215 참조):
Figure 112005041716895-pct00004
〔식 중, X 는 시아노, 니트로 등, Y 는 염소, 불소 등, Ar 은 페닐, 나프틸 등이다.〕,
및 하기 화학식으로 나타내는 화합물 (JP 2002-510671-T, WO 99/51569, EP 1070048-A, US 6395919 참조):
Figure 112005041716895-pct00005
〔식 중, X1, X2, X3, X4 및 X5 는 각각 H, 할로겐 등, Y1 은 공유결합 또는 비치환 또는 치환 알킬렌 등, Y2 는 비치환 또는 치환 메틸렌, Y3 은 공유결합, O 등, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 메틸, 에틸 등, R5 는 아릴, 축합 아릴 등, R7 은 H, OH 등, R8 은 H, C1 -4 알킬 등, A 및 B 는 독립적으로 결합, CH2 등, G 는 공유결합, CHR6 (R6 은 H 등임) 등이다.〕
이 기재되어 있다.
또한 CaSR 길항제로서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물이 기재되어 있다 (JP 2002-510636-T, WO 99/51241, EP 1069901-A, US 2002052509-A 참조):
Figure 112005041716895-pct00006
〔식 중, X 는 하기 화학식으로 나타내는 화합물 등이고:
Figure 112005041716895-pct00007
(식 중, X1, X2, X3 및 X4 는 각각 독립적으로 CN, NO2 등, W 는 R1, SO2R1 등, R2 는 H, C1 -4 알킬 등임),
Y1 은 공유결합, 또는 비치환 또는 치환 알킬렌 등이고,
Y2 는 비치환 또는 치환 메틸렌이고,
Y3 은 공유결합, O 등이고,
R3 및 R4 는 독립적으로 메틸, 에틸 등이고,
R5 는 헤테로아릴, 축합 헤테로아릴 등이고,
R7 은 H, OH 등이고,
R8 은 H, C1-4 알킬 등이고,
A 및 B 는 독립적으로 결합, CH2 등이고,
G 는 공유결합, CHR6 (R6 은 H 등임) 등이다.〕.
CaSR 길항제로서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물 (JP 2001-523223-T, WO 98/45255, EP 973730-A, US 6294531 참조):
Figure 112005041716895-pct00008
〔식 중,
Y1 은 공유결합, 알킬렌 등이고,
Y2 는 비치환 또는 치환 메틸렌, C1-4 알킬 등이고,
Z 는 공유결합, O 등이고,
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸 등이고,
R5 는 페닐, 나프틸 등이고,
G 는 공유결합 또는 C-R6 (여기에서 R6 은 H, OH 등임) 이고,
R7 은 H, OH 등이고,
R8 은 H 또는 C1-4 알킬 등이고,
A-B 부분은 CH2CH2, 공유결합 등이고,
X 는 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112005041716895-pct00009
{식 중,
W 는 R1, SO2R1 (여기에서 R1 은 수소, C1-4 알킬 등임) 등이고,
X1, X2, X3 및 X4 는 각각 독립적으로 CN, NO2 등이고,
R2 는 수소, C1-4 알킬 등이다}〕,
하기 화학식으로 나타내는 화합물 (JP 2001-501584-T, WO 97/37967, EP 901459, US 6022894 참조):
Figure 112005041716895-pct00010
〔식 중, R1 은 아릴 등, R2 는 히드록실기 등, R3 및 R4 는 각각 저급 알킬 등, R5 는 치환 나프틸, 치환 페닐 등, Y1 은 알킬렌 등, Y2 는 알킬렌, Y3 은 알킬렌, Z 는 산소 등이다.〕,
하기 화학식으로 나타내는 화합물 (JP 2002-522499-T, WO 00/09132, EP 1112073-A 참조):
Figure 112005041716895-pct00011
〔식 중, X 는 니트로 등, Y 는 수소 등, Q는 C1-4 알킬 등, Ar 은 페닐, 나프틸 등, m 은 0∼2, n 은 1∼3 이다.〕,
및 하기 화학식으로 나타내는 화합물 (JP 2002-522532-T, WO 00/09491, EP 1104411-A 참조):
Figure 112005041716895-pct00012
〔식 중, X 는 시아노 등, Y 는 염소 등, Q 는 수소 등, W 는 산소 등, D 는 수소 등, n 은 2∼4 이다.〕
이 기재되어 있다.
Maxine Gowen 등은 CaSR 길항 작용을 갖는, NPS-2143 라 불리는 하기 화합물을 OVX 래트에 경구 투여하여 그의 혈중 농도 및 골밀도를 측정함으로써, 그의 골형성에 대한 NPS-2143 의 효과를 시험하여 그 결과를 보고하였다 (「The Journal of Clinical Investigation)」, 제105호, 2000년, p.1595-1604 참조):
Figure 112005041716895-pct00013
.
이에 따르면, NPS-2143 은 PTH 의 방출을 유의적으로 촉진시키지만, 시험관내 에서는 골아세포와 파골세포에 대하여 직접적인 효과를 전혀 나타내지 않아, 결과적으로는 골 감소도 없고 골 상승도 없었다. 그 원인의 하나로서, 혈중 NPS-2143 의 반감기가 지나치게 긴 것이 지적되고 있다. 즉, OVX 래트에 래트 PTH (1-34) 를 5㎍/㎏ 의 용량으로 투여한 경우에는, 혈중 PTH 농도는 30분 후에는 약 175pg/㎖의 피크에 도달하고 2시간 후에는 다시 원래의 상태로 돌아오는데 반하여, NPS-2143 를 100μmol/㎏ 의 용량으로 투여한 경우에는, 혈중 PTH 농도는 30분 후에 약 115pg/㎖ 에 도달하고 계속 상승하여, 4시간 후에 약 140pg/㎖ 를 나타냈다 (「The Journal of Clinical Investigation)」, 제105호, 2000년, p.1595-1604, 제1598페이지, 도 3 참조).
이 때, NPS-2143 자체의 혈중 농도는 투여 8시간 후에도 100ng/㎖ 이상의 수준에서 유지된다. 농도가 10ng/㎖ 이하가 되어 검출할 수 없는 수준이 되는 것은 24시간 후였다.
상기 Maxine Gowen 등의 문헌은, 혈중 반감기가 너무 긴 칼슘 수용체 길항제는 PTH 를 지속적으로 투여한 경우와 동일한 결과를 가져와, 골량 상승을 기대할 수 없음을 나타내는 것이다. 이와 같이 종래의 칼슘 수용체 길항제는 지속적으로 혈중 PTH 농도를 상승시키며, 충분한 골형성 촉진 작용을 제공할 것을 기대할 수 없다. 종래의 칼슘 수용체 길항제 중 우수한 칼슘 수용체 길항 작용을 가지며 경구 또는 간헐 투여 가능하며 혈중 PTH 농도를 비연속적으로 간헐적으로 상승시키는 것이 가능한, 하기 화학식 I 로 나타내는 화합물이 개시되어 있다 (WO 02/14259 참조)
[화학식 I]
Figure 112005041716895-pct00014
〔식 중, R1 은 치환될 수 있는 아릴기 등이고, R2 는 C1-6 알킬기, C3-7 시클로알킬기 등이고, R3 은 히드록실기 등이고, R4 는 수소 원자 등이고, R5 및 R6 은 C1-6 알킬기 등이고, R7 은 치환될 수 있는 아릴기 등이고, X1 은 단일 결합, C1-6 알킬렌 등이고, X2 는 치환될 수 있는 C1-6 알킬렌이고, X3 은 단일 결합 또는 치환될 수 있는 C1-6 알킬렌이고, X4 및 X5 는 결합하여 단일 결합, 메틸렌 등을 형성한다.〕
상기 공보에 개시되어 있는 범위의 화합물과 본 발명의 화합물의 활성을 비교하였더니, 놀랍게도 본 발명의 화합물이 더 높은 활성을 가지며 대사효소 CYP2D6 에 대한 저해 작용이 낮은 화합물임이 확인되었다.
그러나 이러한 유효한 화합물에 대한 보고는 많지 않아, 더 많은 연구가 요 망되고 있다.
(발명의 개시)
본 발명은, 우수한 칼슘 수용체 길항 작용을 갖고 경구 및 간헐 투여 가능하며 혈중 PTH 농도를 비연속적으로 간헐적으로 상승시키는 것이 가능한 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한 본 발명은, 이러한 화합물을 함유하고 칼슘 항상성의 이상을 수반하는 질환, 예컨대 골다공증, 부갑상선 기능 저하증, 골육종, 치주염, 골절, 변형성 관절증, 만성 류마티스 관절염, 파젯병, 체액성 고칼슘혈증, 상염색체 우성 저칼슘혈증 등의 치료제, 특히 골다공증 치료제로서 유용한, 경구 투여 가능한 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
최근, 혈중 칼슘 농도가 상승함으로써 뇌내 도파민이 상승하여, 파킨슨병 및 치매의 상태가 개선되는 것으로 보고되었다. 본 발명의 화합물은 혈중 PTH 를 상승시켜 결과적으로 혈중 칼슘 농도를 상승시킨다는 점에서, 파킨슨병 및 치매의 치료제로서도 기대된다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 연구한 결과, 하기 화학식 1 로 나타내는 화합물이 우수한 칼슘 수용체 길항 작용을 가지며 경구 및 간헐 투여 가능한 것을 알아내어 본 발명을 완성하였다. 하기 화학식 1 로 나타내는 화합물은 놀랍게도 혈중 PTH 농도를 비연속적으로 간헐적으로 상승시키는 것이 가능하여, 우수한 골다공증 치료제로서의 실용화를 크게 기대할 수 있는 것이다.
본 발명의 하기 화학식 1 로 나타내는 화합물은, 산소 원자에 인접한 탄소 원자가 하기 구조를 갖는 것을 특징으로 한다:
[화학식 1]
Figure 112005041716895-pct00015
(식 중, 각 기호는 하기 정의하는 바와 같다)
후술하는 실험예로부터도 알 수 있는 바와 같이, 상기 구조를 갖는 본 발명의 화합물은 우수한 칼슘 수용체 길항 작용을 가질 뿐만 아니라, 비연속적이고 일시적인 PTH 분비 촉진 작용을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물을 투여함으로써 PTH 를 간헐 투여한 경우와 유사한 효과가 얻어질 수 있어, 골다공증 치료에 매우 유효하다고 생각된다. 더구나, 본 발명의 화합물은 후술하는 실험예에 나타나는 바와 같이, P450, 특히 CYP2D6 의 대사 기능 저해 작용이 약하여, 의약품으로서 바람직하다고 할 수 있다. 본 발명의 PTH 분비 촉진 작용은 종래 알려져 있는 화합물에 비하여 저용량에도 나타난다. 본 발명의 화합물은, 흡수성 및 용해성이 개선되었다. 또한 본 발명의 화합물은 부작용이 약한 것도 분명하다.
본 발명은 하기 화학식 1 로 나타내는 화합물, 이러한 화합물을 활성 성분으로 포함하는 칼슘 수용체 길항제 및 골다공증 치료제에 관한 것이다. 더 특별하게는, 본 발명은 하기 [1] 내지 [44] 를 제공한다.
[1] 하기 화학식 1 로 나타내는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체 (이하, 종종 총괄적으로 화합물 (1) 로 축약됨):
Figure 112005041716895-pct00016
[식 중,
n 은 0 또는 1 이고,
p 는 1 내지 3 의 정수이고,
R1 은 히드록실기, C1-6 알콕시기 또는 RA 를 나타내고 {여기에서 RA 는 RC-OC(=O)O-C1 -4 알킬렌 -O- 또는 OH-NH- 임 (여기에서 RC 는 C1-6 알킬기 또는 C3-6 시클로알킬기임)},
R2 및 R3 은 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 히드록실기, 할로겐 원자, 아미노기, C1-7 아실아미노기, 할로 C1-6 알킬기, 카르복실기, C1+6 알콕시-카르보닐기, C1-6 알콕시기, 할로 C1-6 알콕시기, C1-6 알킬기, 히드록시-C1-6 알킬기, C1-7 아실아미노-C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, 아르알킬기, 페닐기, C1-6 알킬아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기, C1-6 알콕시-C1-6 알킬기, 메르캅토기, 시아노기, 니트로기, 모르폴리노기, 피페리디노기 또는 피롤리디노기이거나, 또는 R2 와 R3 이 일체가 되어 에틸렌옥시기를 형성하고,
X1 은 -C=C-, -C=N-, 산소 원자 또는 황 원자이고,
Z 는 -S-, -SO-, -SO2-, -(CH2)m1-O-, -O-(CH2)m1-, -(CH2)m2-NH-, -NH-(CH2)m2-, -(CH2)m3-N(CH3)-, -N(CH3)-(CH2)m3-, C1-4 알킬렌기, -SO2-N(CH3)-, -N(CH3)-SO2-, -NHCO-, -CONH- 또는 C2-4 알케닐렌기이고 (여기에서 m1, m2 및 m3 은 각각 0 내지 2 의 정수임),
X2 는 -C=C-, 산소 원자 또는 황 원자이고,
R4 는 C1-6 알킬기 또는 C3-6 시클로알킬기이고,
R5 는 수소 원자 또는 RB 이고 (여기에서 RB 는 카르복실기로 치환될 수 있는 C1-7 아실기임),
Y 는 탄소 원자 또는 질소 원자이고,
R6, R7 및 R8 은 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 할로 C1-6 알킬기, 할로 C1-6 알콕시기, 카르복실기, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, 페닐기, C3-6 시클로알킬기, 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기 또는 히드록시-C1-6 알킬기이거나, 또는 인접하는 R6 과 R7 이 일체가 되어 -CH=CH-CH=CH-, -C(OH)=CH-CH=CH-, -CH=C(OH)-CH=CH-, -O-(CH2)k1-O-, -O-(CH2)k2- 또는 -(CH2)k3- 을 형성하며 (여기에서 k1 은 1 내지 4 의 정수이고, k2 는 2∼5 의 정수이고, k3 은 3∼6 의 정수임),
단, R2 및 R3 이 모두 수소 원자이고 n 이 1 인 경우, Z 는 -SO2-N(CH3)- (식 중, 황 원자는 고리 V 에 결합하고, 질소 원자는 고리 W 에 결합함) 이외의 기이다].
[2] 하기 화학식 1' 으로 나타내는 입체 배치를 갖는, 상기 [1] 에 기재된 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1']
Figure 112005041716895-pct00017
(식 중, 각 기호는 상기 [1] 에서 정의한 바와 같다).
[3] n 이 1 인, 상기 [1] 또는 [2] 에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체.
[4] n 이 1 이고,
p 가 1 이고,
R1 이 히드록실기 또는 C1-6 알콕시기이고,
R2 및 R3 이 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 히드록실기, 할로겐 원자, 아미노기, C1-7 아실아미노기, 트리플루오로메틸기, C1-6 알콕시-카르보닐기, C1-6 알콕시기, C1 -6 알킬기, 히드록시-C1 -6 알킬기, C2 -6 알케닐기, 페닐기, 벤질기, 디(C1 -6 알킬)아미노기 또는 니트로기이거나, 또는 R2 와 R3 이 일체가 되어 에틸렌옥시기를 형성하고,
X1 이 -C=C- 또는 -C=N- 이고,
X2 가 -C=C- 이고,
Z 가 -S-, -SO-, -SO2-, -(CH2)m1-O-, -O-(CH2)m1-, -(CH2)m2-NH-, -NH-(CH2)m2-, -(CH2)m3-N(CH3)-, -N(CH3)-(CH2)m3-, C1-4 알킬렌기 또는 C2-4 알케닐렌기이고 (여기에서 m1, m2 및 m3 은 각각 0 내지 2 의 정수임),
R4 가 C1-6 알킬기 또는 C3-6 시클로알킬기이고,
R5 가 수소 원자이고,
Y 가 탄소 원자 또는 질소 원자이고,
R6, R7 및 R8 이 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기이거나, 또는 인접하는 R6 과 R7 이 일체가 되어 -CH=CH-CH=CH- 를 형성하는, 상기 [3] 에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체.
[5] n 이 1 이고,
p 가 1 이고,
R1 이 히드록실기 또는 C1-6 알콕시기이고,
R2 및 R3 이 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기 또는 C1-6 알킬기이고,
X1 이 -C=C- 이고,
Z 가 -S-, -SO-, -SO2-, -(CH2)m1-O-, -O-(CH2)m1-, -CH2-NH-, -NH-CH2-, -N(CH3)-, 메틸렌 또는 비닐렌이고 (여기에서, m1 이 0 또는 1 임),
X2 가 -C=C- 이고,
R4 가 메틸기 또는 시클로프로필기이고,
R5 가 수소 원자이고,
Y 가 탄소 원자 또는 질소 원자이고,
R6, R7 및 R8 이 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬기이거나, 또는 인접하는 R6 과 R7 이 일체가 되어 -CH=CH-CH=CH- 를 형성하는, 상기 [4] 에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체.
[6] 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물인, 상기 [3] 에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체:
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]벤조산,
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-3-메톡시벤조산,
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]벤조산메틸,
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]벤조산,
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(퀴놀린-3-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]벤조산,
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]벤조산,
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]벤조산,
3-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]벤조산,
4-[2-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페닐]비닐]벤조산,
3-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페닐티오]벤조산,
4-[2-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페닐]비닐]벤조산,
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-3,5-디메틸벤조산,
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-3,5-디메틸벤조산,
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]벤질]벤조산,
3-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]벤질]벤조산,
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페닐티오]벤조산,
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페닐술피닐]벤조산,
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페닐술포닐]벤조산,
4-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페닐아미노]메틸]벤조산,
2-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]메틸]벤조산,
3-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]메틸]벤조산,
4-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]메틸]벤조산,
3-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]메틸]벤조산,
4-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]메틸]벤조산,
3-플루오로-4-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]메틸]벤조산,
4-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]메틸]-3-메틸벤조산,
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-3,5-디메톡시벤조산,
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-3-니트로벤조산,
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-[히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-2-니트로벤조산,
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-3-클로로벤조산,
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-2-클로로벤조산,
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-2-트리플루오로메틸벤조산,
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-3-트리플루오로메틸벤조산,
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-3-플루오로벤조산,
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]벤조산, 및
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-5-메틸벤조산.
[7] n 이 0 인, 상기 [1] 또는 [2] 에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체.
[8] n 이 0 이고,
p 가 1 이고,
R1 이 히드록실기 또는 C1-6 알콕시기이고,
R2 및 R3 이 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 히드록실기, 할로겐 원자, 아미노기, C1 -7 아실아미노기, 트리플루오로메틸기, C1 -6 알콕시-카르보닐기, C1 -6 알콕시기, C1-6 알킬기, 히드록시-C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, 페닐기, 벤질기, 디(C1-6 알킬)아미노기 또는 니트로기이거나, 또는 R2 와 R3 이 일체가 되어 에틸렌옥시기를 형성하고,
X1 이 -C=C- 또는 -C=N- 이고,
X2 가 -C=C- 이고,
R4 가 C1 -6 알킬기 또는 C3 -6 시클로알킬기이고,
R5 가 수소 원자이고,
Y 가 탄소 원자 또는 질소 원자이고,
R6, R7 및 R8 이 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기이거나, 또는 인접하는 R6 과 R7 이 일체가 되어 -CH=CH-CH=CH- 를 형성하는, 상기 [7] 에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체.
[9] n 이 0 이고,
p 가 1 이고,
R1 이 히드록실기 또는 C1-6 알콕시기이고,
R2 및 R3 이 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 히드록실기, 할로겐 원자, 아미노기, C1-7 아실아미노기, 트리플루오로메틸기, C1-6 알콕시-카르보닐기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬기, 히드록시-C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, 페닐기, 벤질기, 디(C1-6 알킬)아미노기 또는 니트로기이거나, 또는 R2 와 R3 이 일체가 되어 에틸렌옥시기를 형성하고,
X1 이 -C=C- 또는 -C=N- 이고,
X2 가 -C=C- 이고,
R4 가 메틸기 또는 시클로프로필기이고,
R5 가 수소 원자이고,
Y 가 탄소 원자이고,
R6, R7 및 R8 이 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기이거나, 또는 인접하는 R6 과 R7 이 일체가 되어 -CH=CH-CH=CH- 를 형성하는, 상기 [8] 에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체.
[10] 하기로 이루어지는 군에서 선택되는, 상기 [7] 에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체:
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-에틸-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
3-메틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-5-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-3,5-디카르복실산메틸,
2'-[(시클로프로필)[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]메틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[(시클로프로필)[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]메틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-5-카르복실산,
2'-[(시클로프로필)[(2R)-3-[[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]메틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[(시클로프로필)[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]메틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
3-메틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,4-디메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-에틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메톡시비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-2-메톡시비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-(트리플루오로메틸)비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-(트리플루오로메틸)비페닐-4-카르복실산,
3-에틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]-에틸]-3-(트리플루오로메틸)비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-이소프로필비페닐-4-카르복실산,
3-에틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-이소프로필비페닐-4-카르복실산,
2-클로로-6-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페닐]피리딘-3-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-프로필비페닐-4-카르복실산,
2,3-디메틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-프로필비페닐-4-카르복실산,
2-클로로-6-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페닐]피리딘-3-카르복실산,
3,5-디메틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시에틸]-m-터페닐-4'-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-2,3-디메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3,5-디메틸비페닐-4-카르복실산,
4-(히드록시메틸)-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-3-카르복실산,
3-이소부틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-이소부틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-4-(히드록시메틸)비페닐-3-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-(2-메틸-1-프로페닐)비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-히드록시비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-히드록시비페닐-4-카르복실산,
3-에틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-이소프로필비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-(1-메틸프로필)비페닐-4-카르복실산,
2-메틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
3-메틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
4-플루오로-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-3-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-2-메틸비페닐-4-카르복실산,
6-플루오로-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-3-카르복실산,
3-플루오로-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-클로로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2-플루오로-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
2'-[(시클로프로필)[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]메틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[(시클로프로필)[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]메틸]-3-플루오로비페닐-4-카르복실산,
2'-[(시클로프로필)[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]메틸]-2-플루오로비페닐-4-카르복실산,
2'-[(시클로프로필)[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]메틸]-2-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-2-플루오로비페닐-4-카르복실산,
3-클로로-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-니트로비페닐-4-카르복실산,
3-아미노-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
3-(아세틸아미노)-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
3-클로로-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-메톡시-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2,3-디히드로-5-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페닐]벤조푸란-7-카르복실산,
2,6-디메틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드로프로폭시]에틸]비페닐]-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-2,6-디메틸비페닐-4-카르복실산,
3-(디메틸아미노)-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
2,3-디히드로-5-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페닐]벤조푸란-7-카르복실산,
3-벤질-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메톡시비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메톡시비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메톡시비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-2-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-2-메틸비페닐-4-카르복실산,
4-메틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐]-3-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-4-메틸비페닐-3-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,5-디클로로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(2,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(5-클로로-2-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(5-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,5-디트리플루오로메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-메틸-3,5-디메톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,5-디메톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-t-부틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-t-부틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-t-부틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메톡시비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-모르폴리노비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-트리플루오로메틸-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-(히드록시메틸)비페닐-4-카르복실산, 및
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-카르복실비페닐-4-카르복실산.
[11] 하기 화학식 1" 로 나타내는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체:
[화학식 1"]
Figure 112005041716895-pct00018
[식 중,
R1' 는 히드록실기 또는 C1 -6 알콕시기이고,
R2' 는 히드록실기, 할로겐 원자, 아미노기, C1 -7 아실아미노기, 할로 C1 -6 알킬기, C1-6 알콕시-카르보닐기, C1-6 알콕시기, 할로 C1-6 알콕시기, C1-6 알킬기, 히드록시-C1-6 알킬기, 디(C1-6 알킬)아미노기 또는 니트로기이고,
R4' 는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -6 시클로알킬기이고,
R6' 는 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기 또는 할로 C1 -6 알킬기이거나, 또는 R7' 가 인접하는 경우에는 R6' 와 R7' 가 일체가 되어 -CH=CH-CH=CH- 를 형성하고,
R7' 는 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기 또는 할로 C1 -6 알킬기이다].
[12] 하기 화학식 1'" 로 나타내는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체:
[화학식 1'"]
Figure 112005041716895-pct00019
[식 중,
R2 " 는 C1 -6 알킬기이고,
R4 " 는 메틸기 또는 시클로프로필기이고,
R6 " 는 할로겐 원자 또는 C1 -6 알킬기이고,
R7 " 는 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기 또는 할로 C1 -6 알킬기이다].
[13] 하기로 이루어지는 군에서 선택되는, 상기 [11] 또는 [12] 에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체:
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-에틸-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-5-카르복실산,
2'-[(시클로프로필)[(2R)-3-[[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]메틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[(시클로프로필)[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]메틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
3-메틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,4-디메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-에틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
3-에틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-이소프로필비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-프로필비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-이소부틸비페닐-4-카르복실산,
3-에틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-이소프로필비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-(1-메틸프로필)비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-클로로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-메톡시-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,5-디클로로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-t-부틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-t-부틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-t-부틸비페닐-4-카르복실산, 및
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-트리플루오로메틸-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산.
[14] 하기로 이루어지는 군에서 선택되는, 상기 [13] 에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체:
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산, 및
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산.
[15] 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체.
[16] 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체.
[17] 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체.
[18] 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체.
[19] 약학적으로 허용가능한 담체, 및 활성 성분으로서 상기 [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체를 포함하는 약학 조성물.
[20] 활성 성분이 상기 [3] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체인, 상기 [19] 에 기재된 약학 조성물.
[21] 활성 성분이 상기 [7] 내지 [10] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체인, 상기 [19] 에 기재된 약학 조성물.
[22] 활성 성분이 상기 [11] 내지 [18] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체인, 상기 [19] 에 기재된 약학 조성물.
[23] 약학적으로 허용가능한 담체, 및 활성 성분으로서 상기 [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체를 포함하는 골다공증 치료제.
[24] 활성 성분이 상기 [3] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체인, 상기 [23] 에 기재된 골다공증 치료제.
[25] 활성 성분이 상기 [7] 내지 [10] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체인, 상기 [23] 에 기재된 골다공증 치료제.
[26] 활성 성분이 상기 [11] 내지 [18] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체인, 상기 [23] 에 기재된 골다공증 치료제.
[27] 다른 골다공증 치료제와의 병용을 위한 상기 [23] 내지 [26] 중 어느 하나에 기재된 골다공증 치료제.
[28] 다른 골다공증 치료제가 칼슘제, 비타민 D 제제, 비타민 K 제제, 여성 호르몬 제제, 에스트로겐 길항제 제제, 단백 동화 스테로이드 제제, 부갑상선 호르몬 제제, 칼시토닌 제제, 비스포스포네이트 제제 및 이프리플라본 제제로 이루어지는 군에서 선택되는, 상기 [27] 에 기재된 골다공증 치료제.
[29] 골다공증 환자에게 유효량의 상기 [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체를 투여하는 것을 포함하는 골다공증의 치료방법.
[30] 약학적으로 허용가능한 담체, 및 활성 성분으로서 상기 [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체를 포함하는 칼슘 수용체 길항제.
[31] 활성 성분이 상기 [3] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체인, 상기 [30] 에 기재된 칼슘 수용체 길항제.
[32] 활성 성분이 상기 [7] 내지 [10] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체인, 상기 [30] 에 기재된 칼슘 수용체 길항제.
[33] 활성 성분이 상기 [11] 내지 [18] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체인, 상기 [30] 에 기재된 칼슘 수용체 길항제.
[34] 칼슘 수용체 길항 작용의 IC50 값이 대사효소 P450 의 저해 작용의 IC50 값의 10배 이상인 칼슘 수용체 길항제.
[35] 칼슘 수용체 길항 작용의 IC50 값이 대사효소 P450 의 저해 작용의 IC50 값의 100배 이상인, 상기 [34] 에 기재된 칼슘 수용체 길항제.
[36] 대사효소 P450 이 CYP2D6 인, 상기 [34] 에 기재된 칼슘 수용체 길항제.
[37] 대사효소 P450 이 CYP2D6 인, 상기 [35] 에 기재된 칼슘 수용체 길항제.
[38] 칼슘 수용체 길항 작용의 IC50 값이 0.1μM 이하이고, 대사효소 CYP2D6 의 저해 작용의 IC50 값이 1μM 이상인 칼슘 수용체 길항제.
[39] 칼슘 수용체 길항 작용의 IC50 값이 0.1μM 이하이고, 대사효소 CYP2D6 의 저해 작용의 IC50 값이 10μM 이상인, 상기 [38] 에 기재된 칼슘 수용체 길항제.
[40] 칼슘 수용체 길항제가 상기 [30] 내지 [33] 중 어느 하나에 기재된 칼슘 수용체 길항제인, 상기 [34] 내지 [37] 중 어느 하나에 기재의 칼슘 수용체 길항제.
[41] 약학적으로 허용가능한 담체, 및 활성 성분으로서 상기 [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체를 포함하는 PTH 분비 촉진제.
[42] 활성 성분이 상기 [3] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체인, 상기 [41] 에 기재된 PTH 분비 촉진제.
[43] 활성 성분이 상기 [7] 내지 [10] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체인, 상기 [41] 에 기재된 PTH 분비 촉진제.
[44] 활성 성분이 상기 [11] 내지 [18] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체인, 상기 [41] 에 기재된 PTH 분비 촉진제.
(발명의 상세한 설명)
본 명세서에서 사용하는 용어의 정의는 다음과 같다.
「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이고, 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이고, 특히 바람직하게는 염소 원자이다.
「C1-6 알킬기」란, 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, tert-펜틸기 또는 헥실기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기 및 tert-부틸기에서 선택되는 C1-4 알킬기이다.
「할로 C1-6 알킬기」란, 상기 「C1-6 알킬기」가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 할로알킬기이고, 그 치환 위치는 화학적으로 허용된다면 특별히 한정되는 것은 아니다. 「할로 C1 -6 알킬기」로는, 예를 들어 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 클로로메틸기, 디클로로메틸기, 트리클로로메틸기, 브로모메틸기, 디브로모메틸기, 트리브로모메틸기, 요오도메틸기, 디요오도메틸기, 트리요오도메틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2-클로로에틸기, 2,2-디클로로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 2-브로모메틸기, 2,2-디브로모메틸기, 2,2,2-트리브로모메틸기, 3-클로로프로필기 또는 4-클로로부틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메틸기 및 2,2,2-트리클로로에틸기와 같은 할로 C1-2 알킬기, 특히 바람직하게는 트리플루오로메틸기를 들 수 있다.
「히드록시-C1 -6 알킬기」란, 상기 「C1 -6 알킬기」가 히드록실기로 치환된 히드록시알킬기이고, 그 치환 위치는 화학적으로 허용된다면 특별히 한정되는 것은 아니다. 「히드록시-C1 -6 알킬기」로는, 예를 들어 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기, 1-히드록시프로필기, 2-히드록시프로필기, 3-히드록시프로필기, 2-히드록시-1-메틸에틸기, 1-히드록시부틸기, 2-히드록시부틸기, 3-히드록시부틸기, 4-히드록시부틸기, 3-히드록시-2-메틸프로필기, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸기, 5-히드록시펜틸기 또는 6-히드록시헥실기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 히드록시메틸기, 2-히드록시에틸기, 3-히드록시프로필기 및 4-히드록시부틸기에서 선택되는 히드록시-C1-4 알킬기이다.
「C1-6 알콕시기」란, 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기이고, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, tert-펜틸옥시기 또는 헥실옥시 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기 또는 tert-부톡시기에서 선택되는 C1-4 알콕시기이다.
「할로 C1-6 알콕시기」란, 상기 「C1-6 알콕시기」가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 할로알콕시기이고, 그 치환 위치는 화학적으로 허용된다면 특별히 한정되는 것은 아니다. 「할로 C1 -6 알콕시기」로는, 예를 들어 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 클로로메톡시기, 디클로로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 브로모메톡시기, 디브로모메톡시기, 트리브로모메톡시기, 요오드메톡시기, 디요오드메톡시기, 트리요오드메톡시기, 2-플루오로에톡시기, 2,2-디플루오로에톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 2-클로로에톡시기, 2,2-디클로로에톡시기, 2,2,2-트리클로로에톡시기, 2-브로모에톡시기, 2,2-디브로모에톡시기, 2,2,2-트리브로모에톡시기, 3-클로로프로폭시기 또는 4-클로로부톡시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메톡시기 또는 2,2,2-트리클로로에톡시기와 같은 할로 C1-2 알콕시기이고, 특히 바람직하게는 트리플루오로메톡시기이다.
「C1-6 알콕시-C1-6 알킬기」란, 상기 「C1-6 알킬기」가 상기 「C1-6 알콕시기」로 치환된 알콕시알킬기이고, 그 치환 위치는 화학적으로 허용된다면 특별히 한정되는 것은 아니다. 「C1 -6 알콕시-C1 -6 알킬기」로는, 예를 들어 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 프로폭시메틸기, 부톡시메틸기, 펜틸옥시메틸기, 헥실옥시메틸기, 1-메톡시에틸기, 1-에톡시에틸기, 2-메톡시에틸기, 2-에톡시에틸기, 1-메톡시프로필기, 1-에톡시프로필기, 2-메톡시프로필기, 2-에톡시프로필기, 3-메톡시프로필기, 3-에톡시프로필기, 2-메톡시-1-메틸에틸기, 1-메톡시부틸기, 1-에톡시부틸기, 2-메톡시부틸기, 2-에톡시부틸기, 3-메톡시부틸기, 3-에톡시부틸기, 4-메톡시부틸기, 4-에톡시부틸기, 3-메톡시-2-메틸프로필기, 2-메톡시-1,1-디메틸에틸기, 2-에톡시-1,1-디메틸에틸기, 5-메톡시펜틸기 또는 6-메톡시헥실기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 프로폭시메틸기, 부톡시메틸기, 2-메톡시에틸기, 3-메톡시프로필기 및 4-메톡시부틸기에서 선택되는 C1 -4 알콕시-C1 -4 알킬기이다.
「C1 -6 알콕시-카르보닐기」란, C1 -6 알콕시 부분이 상기 「C1 -6 알콕시기」인 알콕시-카르보닐기이고, 예를 들어 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 펜틸옥시카르보닐기 또는 헥실옥시카르보닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기 또는 tert-부톡시카르보닐기에서 선택되는 C1-4 알콕시-카르보닐기이다.
「C1-6 알킬아미노기」란, 상기 「C1-6 알킬기」가 아미노기로 치환된 알킬아미노기이고, 예를 들어 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기, 이소부틸아미노기, tert-부틸아미노기, 펜틸아미노기, 이소펜틸아미노기, tert-펜틸아미노기 또는 헥실아미노기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기, 이소부틸아미노기 및 tert-부틸아미노기에서 선택되는 C1-4 알킬아미노기이다.
「디(C1-6 알킬)아미노기」란, 아미노기가 상기 「C1-6 알킬기」로 2치환된 디알킬아미노기이고, 알킬기의 종류는 다를 수 있다. 예를 들어, 디메틸아미노기, 에틸메틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸프로필아미노기, 에틸프로필아미노기, 디프로필아미노기, 디이소프로필아미노기, 디부틸아미노기, 디이소부틸아미노기, 디-tert-부틸아미노기, 디펜틸아미노기, 디이소펜틸아미노기, 디-tert-펜틸아미노기 또는 디헥실아미노기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 디이소프로필아미노기, 디부틸아미노기, 디이소부틸아미노기 또는 디-tert-부틸아미노기에서 선택되는 디-C1-4 알킬아미노기이다.
「디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기」란, 아미노카르보닐기가 상기 「C1-6 알킬기」로 2치환된 디알킬아미노카르보닐기이고, 알킬기의 종류는 다를 수 있다. 예를 들어, 디메틸아미노카르보닐기, 에틸메틸아미노카르보닐기, 디에틸아미노카르보닐기, 메틸프로필아미노카르보닐기, 에틸프로필아미노카르보닐기, 디프로필아미노카르보닐기, 디이소프로필아미노카르보닐기, 디부틸아미노카르보닐기, 디이소부틸아미노카르보닐기, 디-tert-부틸아미노카르보닐기, 디펜틸아미노카르보닐기, 디이소펜틸아미노카르보닐기, 디-tert-펜틸아미노카르보닐기 또는 디헥실아미노카르보닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디메틸아미노카르보닐기, 디에틸아미노카르보닐기, 디프로필아미노카르보닐기, 디이소프로필아미노카르보닐기, 디부틸아미노카르보닐기, 디이소부틸아미노카르보닐기 또는 디-tert-부틸아미노카르보닐기에서 선택되는 디(C1-4 알킬)아미노카르보닐기이다.
「C1-7 아실기」란, 탄소수 1 내지 7 의 알카노일기, 알케노일기 또는 아로일기이고, 예컨대 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 피발로일기, 에테노일기, 프로페노일기, 부테노일기 또는 벤조일기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 포르밀기, 아세틸기, 피발로일기 또는 벤조일기이다. 아실기는 카르복실기로 치환될 수 있고, 예를 들어 카르복시아세틸기, 3-카르복시프로피오닐기, 4-카르복시부티릴기 등을 들 수 있다.
「C1-7 아실아미노기」란, 아실 부분의 탄소수가 바람직하게는 1∼7, 더 바람직하게는 2∼5 이고, 아실 부분이 사슬형 (직쇄 및 분지쇄) 또는 고리형인 아실아미노기이다. 아실 부분으로는, 예를 들어 상기 「C1-7 아실기」에 대해 예시된 것을 들 수 있다. 아실아미노기의 예로는, 포르밀아미노기, 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 부티릴아미노기 또는 피발로일아미노기 등과 같은 알카노일아미노기; 벤조일아미노기 등과 같은 아로일아미노기를 들 수 있고, 바람직하게는 포르밀아미노기, 아세틸아미노기, 피발로일아미노기 또는 벤조일아미노기이다.
「C3-6 시클로알킬기」란, 탄소수 3 내지 6개의 고리형 알킬기이고, 예를 들어 시클로프로필기, 시클로부틸기, 디클로로펜틸기, 시클로헥실기 또는 시클로헵틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로부틸기 또는 시클로펜틸기 등과 같은 C3-5 시클로알킬기이고, 보다 바람직하게는 시클로프로필기 또는 시클로부틸기이고, 특히 바람직하게는 시클로프로필기이다.
「C2-6 알케닐기」란, 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기이고, 예를 들어 비닐기, 1-프로페닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 알릴기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 1-펜테닐기, 2-펜테닐기, 3-펜테닐기, 4-펜테닐기 또는 5-헥세닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 비닐기, 2-메틸-1-프로페닐기 또는 알릴기 등과 같은 C2-4 알케닐기이다.
「C1-4 알킬렌기」란, 탄소수 1 내지 4, 바람직하게는 1 내지 3 의 선형 또는 분지형의 알킬렌기이고, 예를 들어 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기, 부틸렌기,
Figure 112005041716895-pct00020
등을 들 수 있다. 메틸렌기, 에틸렌기 또는 프로필렌기가 바람직하다.
RA 에 포함되는 「C1-4 알킬렌기」로는,
Figure 112005041716895-pct00021
이 바람직하고, 특히
Figure 112005041716895-pct00022
이 바람직하다.
「C2-4 알케닐렌기」란, 탄소수 2 내지 4, 바람직하게는 2 내지 3 의 알케닐렌기이고, 예를 들어 비닐렌기, 1-프로페닐렌기, 2-프로페닐렌기, 1-부테닐렌기, 2-부테닐렌기, 3-부테닐렌기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 비닐렌기, 1-프로페닐렌기 또는 2-프로페닐렌기이다.
「C1-7 아실아미노-C1-6 알킬기」란, 상기 「C1-6 알킬기」가「C1-7 아실아미노기」로 치환된 기이다. 이의 예로는, 포르밀아미노메틸기, 아세틸아미노메틸기, 프로피오닐아미노메틸기, 부티릴아미노메틸기, 피발로일아미노메틸기, 포르밀아미노에틸기, 아세틸아미노에틸기, 프로피오닐아미노에틸기, 부티릴아미노에틸기, 피발로일아미노에틸기, 포르밀아미노프로필기, 아세틸아미노프로필기, 프로피오닐아미노프로필기, 부티릴아미노프로필기, 피발로일아미노프로필기, 포르밀아미노부틸기, 아세틸아미노부틸기, 프로피오닐아미노부틸기, 부티릴아미노부틸기, 피발로일아미노부틸기, 포르밀아미노펜틸기, 아세틸아미노펜틸기, 프로피오닐아미노펜틸기, 부티릴아미노펜틸기, 피발로일아미노펜틸기, 포르밀아미노헥실기, 아세틸아미노헥실기, 프로피오닐아미노헥실기, 부티릴아미노헥실기, 피발로일아미노헥실기 등의 알카노일아미노-C1-6 알킬기; 벤조일아미노메틸기, 벤조일아미노에틸기, 벤조일아미노프로필기, 벤조일아미노부틸기, 벤조일아미노펜틸기, 벤조일아미노헥실기 등의 아로일아미노-C1-6 알킬기를 들 수 있고, 그 중에서도 아세틸아미노메틸기 또는 아세틸아미노에틸기가 바람직하다.
「아르알킬기」란, 상기 「C1-6 알킬기」 가 「아릴기」로 치환된 기이고, 여기에서 말하는 「아릴기」로는 바람직하게는 탄소수가 6 내지 14 인 아릴기를 들 수 있고, 예를 들어 페닐기, 나프틸기, 안트라닐기 또는 비페닐기 등을 들 수 있다. 「아르알킬기」라는 예시로는, 벤질기, 펜에틸기, 페닐부틸기, 페닐프로필기, 페닐펜틸기, 페닐헥실기, 나프틸메틸기, 안트라닐메틸기 또는 비페닐메틸기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 벤질기가 바람직하다.
본 발명의 화합물의 「염」으로는, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 또는 질산염 등의 무기산 부가염; 아세트산염, 프로피온산염, 숙신산염, 글리콜산염, 젖산염, 말산염, 옥살산염, 타르타르산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 또는 아스코르브산염 등의 유기산 부가염; 아스파라긴산염 또는 글루타민산염 등의 아미노산 부가염; 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 아연 등과의 무기 염기성 염; 메틸아민, 디메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 트리스히드록시메틸아미노메탄, 디시클로헥실아민, 에틸렌디아민, 구아니딘, 메글루민 또는 2-아미노에탄올 등과의 유기 염기성 염; 아스파라긴, 글루타민, 아르기닌, 히스티딘 또는 리신 등의 아미노산과의 염기성 염이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 염은 염산염, 나트륨염, 칼륨염 및 칼슘염이고, 특히 염산염 또는 나트륨염이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 용매화물을 포함한다. 여기에서 화합물의 「용해화물」이란, 본 발명의 화합물이 물, 알코올 등의 용매분자와 반 데르 발스력이나 정전적 상호작용, 수소결합, 전하이동결합, 배위결합 등의 비교적 약한 결합으로 결합된 것을 의미한다. 경우에 따라, 용매화물은 고체 상태 내에 물, 알코올 등이 혼입된 화합물을 의미할 수도 있다. 바람직한 용매화물은 수화물이다.
화합물의 「프로드러그 (prodrug)」란 화학적 또는 대사적으로 분해가능한 기를 갖고 가수분해나 가용매분해에 의해, 또는 생리적 조건하에서 분해하여 약학적 활성을 나타내는 본 발명의 화합물의 유도체이다. 본 발명의 화학식 1 에서 RA 로 나타내는 치환기 및 RB 로 나타내는 치환기는 프로드러그에 대한 치환기이고, -CORA 및/또는 -ORB 는 생체 내에서 -CO2H 및/또는 -OH 로 전환되는 치환기(들)이다.
본 발명에서의 「고리 V」란, 화학식 1 에서,
Figure 112005041716895-pct00023
(식 중, X1 은 상기 정의된 바와 같다.)
로 나타내는 고리를 말하고, 「고리 W」란, 화학식 1 에서,
Figure 112005041716895-pct00024
(식 중, X2 는 상기 정의된 바와 같다.)
로 나타내는 고리를 말한다.
「칼슘 수용체 길항 작용의 IC50 값」은 본 명세서의 실험예 1 에 기재되어 있는 방법에 의해 측정된 값이다.
「대사효소 P450」은 동물에 존재하는 시토크롬 P450 을 가리키며, 특히 CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 를 들 수 있다.
「대사효소 CYP2D6 의 저해 작용의 IC50 값」은 본 명세서의 실험예 4 에 기재되어 있는 방법에 의해 측정된 값이다.
「칼슘 수용체 길항 작용의 IC50 값이 대사효소 CYP2D6 의 저해 작용의 IC50 값의 10배 이상」, 「칼슘 수용체 길항 작용의 IC50 값이 대사효소 CYP2D6 의 저해 작용의 IC50 값의 100배 이상」이란, 상기 「칼슘 수용체 길항 작용의 IC50 값」 및 「대사효소 CYP2D6 의 저해 작용의 IC50 값」을 비교하여 산출한 값이다.
「칼슘 수용체 길항 작용의 IC50 값이 0.1μM 이하」란, 상기 「칼슘 수용체 길항 작용의 IC50 값」이 0.1μM 이하임을 의미한다.
「대사효소 CYP2D6 의 저해 작용의 IC50 값이 10μM 이상」, 「대사효소 CYP2D6 의 저해 작용의 IC50 값이 1μM 이상」이란, 상기 「대사효소 CYP2D6 의 저해 작용의 IC50 값」이 각각 10μM 이상, 1μM 이상임을 말한다.
본 발명의 화학식 1 로 나타내는 화합물은, 여러 가지 이성체, 예를 들어 광학 이성체, 입체 이성체, 기하 이성체, 호변체 등을 가진다. 본 발명의 범위에는 이들 모든 이성체 및 그 혼합물이 포함된다.
본 발명의 화학식 1 로 나타내는 화합물에 있어서,
R1 은 바람직하게는 히드록실기 또는 C1-4 알콕시기이고, 더 바람직하게는 히드록실기, 메톡시기 또는 에톡시기이고, 특히 바람직하게는 히드록실기이고,
R2 및 R3 은 각각 바람직하게는 수소 원자, 히드록실기, 할로겐 원자 (특히 바람직하게는 염소 원자, 불소 원자), 아미노기, C1-7 아실아미노기 (특히 바람직하게는 C1-4 알킬카르보닐아미노기), 할로 C1-6 알킬기 (특히 바람직하게는 트리플루오로메틸기), 카르복실기, C1-6 알콕시기 (특히 바람직하게는 C1-4 알콕시기), 할로 C1-6 알콕시기, 히드록시-C1-6 알킬기 (특히 바람직하게는 히드록시-C1-4 알킬기), C1-7 아실아미노-C1-6 알킬기 (특히 바람직하게는 C1-4 알킬카르보닐아미노-C1-4 알킬기), C1-6 알킬기 (특히 바람직하게는 C1-4 알킬기), C2-4 알케닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 디(C1-6 알킬)아미노기 (특히 바람직하게는 디(C1-4 알킬)아미노기) 또는 페닐기이거나, 또는 R2 와 R3 이 일체가 되어 에틸렌옥시기를 형성하고,
R2 는 바람직하게는 히드록실기, 할로겐 원자, 아미노기, C1-7 아실아미노기, 할로 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시카르보닐기, C1-6 알콕시기, 할로 C1-6 알콕시기, C1-6 알킬기, 히드록시-C1-6 알킬기, 디(C1-6 알킬)아미노기 또는 니트로기이고, 더욱 바람직하게는 C1-6 알킬기이고, 특히 바람직하게는 C1-4 알킬기이고,
R3 으로 바람직하게는 수소 원자이고,
X1 은 바람직하게는 -C=C- 또는 -C=N- 이고, 특히 바람직하게는 -C=C- 이고,
X2 는 바람직하게는 -C=C- 이고,
Z 는 바람직하게는 -S-, -SO-, -SO2-, -(CH2)m1-O-, -O-(CH2)m1-, -(CH2)m2-NH-, -NH-(CH2)m2-, -(CH2)m3-N(CH3)-, -N(CH3)-(CH2)m3-, C1-4 알킬렌 또는 C2-4 알케닐렌이고 (m1, m2 및 m3 은 각각 바람직하게는 0 또는 1 임),
Z 에 있어서의 알킬렌은, 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌이고,
R4 는 바람직하게는 C1-6 알킬기 또는 시클로프로필기이고, 특히 바람직하게는 메틸기 등의 C1 -4 알킬기이고,
R5 는 바람직하게는 수소 원자이고,
p 는 바람직하게는 1 이고,
Y 는 바람직하게는 탄소 원자이고,
R6, R7 및 R8 은 각각 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자 (특히 바람직하게는 염소 원자, 불소 원자), C1 -4 알킬기 또는 C1 -4 알콕시기이거나, 또는 인접하는 R6 과 R7 이 일체가 되어 -CH=CH-CH=CH- 를 형성한다.
R6 과 R7 이 할로겐 원자 및 C1-4 알킬기로 이루어진 군에서 선택되고, R8 이 수소 원자인 경우가 특히 바람직하다.
R6 및 R7 의 위치는,
Figure 112005041716895-pct00025
가 바람직하다.
본 발명의 화학식 1 로 나타내는 화합물에 있어서,
n 이 1 인 경우, 예를 들어 R1 이 히드록실기 또는 C1-6 알콕시기이고,
R2 및 R3 이 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 히드록실기, 할로겐 원자, 아미노기, C1-7 아실아미노기, 트리플루오로메틸기, C1-6 알콕시-카르보닐기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬기, 히드록시-C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, 페닐기, 벤질기, 디(C1-6 알킬)아미노기 또는 니트로기이거나, 또는 R2 와 R3 이 일체가 되어 에틸렌옥시기를 형성하고,
X1 이 -C=C- 또는 -C=N- 이고,
X2 가 -C=C- 이고,
Z 가 -S-, -SO-, -SO2-, -(CH2)m1-O-, -O-(CH2)m1-, -(CH2)m2-NH-, -NH-(CH2)m2-, -(CH2)m3-N(CH3)-, -N(CH3)-(CH2)m3-, C1 -4 알킬렌기 또는 C2 -4 알케닐렌기이고 (여기에서 m1, m2 및 m3 이 각각 0 내지 2 의 정수임),
R4 가 C1-6 알킬기 또는 C3-6 시클로알킬기이고,
R5 가 수소 원자이고,
p 가 1 이고,
Y 가 탄소 원자 또는 질소 원자이고,
R6, R7 및 R8 이 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기이거나, 또는 인접하는 R6 과 R7 이 일체가 되어 -CH=CH-CH=CH- 를 형성하는 양태가 바람직하다.
그 중에서도, R1 이 히드록실기 또는 C1-4 알콕시기, 특히 히드록실기, 메톡시기 또는 에톡시기이고,
R2 및 R3 이 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 히드록실기, 할로겐 원자 (특히 염소 원자 또는 불소 원자), 아미노기, C1-7 아실아미노기 (특히 C1-4 알킬카르보닐아미노기), 트리플루오로메틸기, C1-4 알콕시기 (특히 메톡시기), 히드록시-C1-4 알킬기, C1-4 알킬기, C2-4 알케닐기, C1-4 알콕시카르보닐기 또는 페닐기이거나, 또는 R2 및 R3 이 일체가 되어 에틸렌옥시기를 형성하고,
X1 및 X2 가 -C=C- 이고,
Z 가 -S-, -SO-, -SO2-, -(CH2)m1-O-, -O-(CH2)m1-, -(CH2)m2-NH-, -NH-(CH2)m2-, -(CH2)m3-N(CH3)-, -N(CH3)-(CH2)m3-, C1 -4 알킬렌기 (특히 메틸렌 또는 에틸렌) 또는 C2-4 알케닐렌기이고 (여기에서 m1, m2 및 m3 이 0 또는 1 임),
R4 가 C1-6 알킬기 또는 시클로프로필기, 특히 C1-4 알킬기 (메틸기 등) 이고,
R5 가 수소 원자이고,
p 가 1 이고,
Y 가 탄소 원자이고,
R6, R7 및 R8 이 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 원자 또는 불소 원자), C1-4 알킬기 또는 C1-4 알콕시기이거나, 또는 인접하는 R6 과 R7 이 일체가 되어 -CH=CH-CH=CH- 를 형성하는 화합물이 바람직하다.
본 발명의 화학식 1 로 나타내는 화합물에 있어서, n 이 1 인 경우, 예를 들어
R1 이 히드록실기 또는 C1 -6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시기) 이고,
R2 및 R3 이 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자), C1-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시기) 또는 C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기 또는 이소프로필기) 이고,
X1 이 -C=C- 이고,
X2 가 -C=C- 이고,
Z 가 -S-, -SO-, -SO2-, -(CH2)m1-O-, -O-(CH2)m1-, -CH2-NH-, -NH-CH2-, -N(CH3)-, 메틸렌 또는 비닐렌이고 (여기에서 m1 이 0 또는 1 임),
R4 가 메틸기 또는 시클로프로필기이고,
R5 가 수소 원자이고,
p 가 1 이고,
Y 가 탄소 원자 또는 질소 원자이고,
R6, R7 및 R8 이 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자) 또는 C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸기) 이거나, 또는 인접하는 R6 과 R7 이 일체가 되어 -CH=CH-CH=CH- 를 형성하는 양태가 보다 바람직하다.
그 중에서도,
R1 이 히드록실기, C1 -4 알콕시기, 특히 수소 원자, 메톡시기 또는 에톡시기이고,
R2 및 R3 이 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C1 -4 알킬기 (특히 메틸기) 이고,
X1 이 -C=C- 이고,
X2 가 -C=C- 이고,
Z 가 -S-, -SO-, -SO2-, -(CH2)m1-O-, -O-(CH2)m1-, -CH2-NH-, -NH-CH2-, -N(CH3)-, 메틸렌 또는 비닐렌이고 (여기에서 m1 은 0 또는 1 임),
R4 가 메틸기 또는 시클로프로필기이고,
R5 가 수소 원자이고,
p 가 1 이고,
Y 가 탄소 원자이고,
R6, R7 및 R8 이 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자 (특히 염소 원자 또는 불소 원자) 또는 C1-4 알킬기 (특히 메틸기) 이거나, 또는 인접하는 R6 과 R7 이 일체가 되어 -CH=CH-CH=CH- 를 형성하는 양태가 바람직하다.
본 발명의 화학식 1 로 나타내는 화합물에 있어서, n 이 0 인 경우, 예를 들어
R1 이 히드록실기 또는 C1-6 알콕시기이고,
R2 및 R3 이 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 히드록실기, 할로겐 원자, 아미노기, C1-7 아실아미노기, 트리플루오로메틸기, C1-6 알콕시-카르보닐기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬기, 히드록시-C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, 페닐기, 벤질기, 디(C1-6 알킬)아미노기 또는 니트로기이거나, 또는 R2 와 R3 이 일체가 되어 에틸렌옥시기를 형성하고,
X1 이 -C=C- 또는 -C=N- 이고,
X2 가 -C=C- 이고,
R4 가 C1-6 알킬기 또는 C3-6 시클로알킬기이고,
R5 가 수소 원자이고,
p 가 1 이고,
Y 가 탄소 원자 또는 질소 원자이고,
R6, R7 및 R8 이 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기이거나, 또는 인접하는 R6 과 R7 이 일체가 되어 -CH=CH-CH=CH- 를 형성하는 양태가 바람직하고,
특히, R1 이 히드록실기 또는 C1-4 알콕시기, 특히 히드록실기, 메톡시기 또는 에톡시기이고,
R2 및 R3 이 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 히드록실기, 할로겐 원자 (특히 염소 원자 또는 불소 원자), 아미노기, C1-7 아실아미노기 (특히 C1-4 알킬카르보닐아미노기), 트리플루오로메틸기, C1-4 알콕시기 (특히 메톡시기), 히드록시-C1-4 알킬기, C1-4 알킬기, 페닐기, 디(C1-6 알킬)아미노기, C2-4 알케닐기 또는 C1-4 알콕시-카르보닐기이거나, 또는 R2 와 R3 이 일체가 되어 에틸렌옥시기를 형성하고,
X1 이 -C=C- 또는 -C=N- 이고,
X2 가 -C=C- 이고,
R4 가 C1-6 알킬기 또는 시클로프로필기, 특히 C1-4 알킬기 (메틸기 등) 이고,
R5 가 수소 원자이고,
p 가 1 이고,
Y 가 탄소 원자이고,
R6, R7 및 R8 이 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자 (특히 염소 원자 또는 불소 원자), C1-4 알킬기 또는 C1-4 알콕시기이거나, 또는 인접하는 R6 과 R7 이 일체가 되어 -CH=CH-CH=CH- 를 형성하는 양태가 바람직하다.
본 발명의 화학식 1 로 나타내는 화합물에 있어서, n 이 0 인 경우, 예를 들어,
R1 이 히드록실기 또는 C1-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시기) 이고,
R2 및 R3 이 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 히드록실기, 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자), 아미노기, C1-7 아실아미노기 (바람직하게는 아세틸아미노기), 트리플루오로메틸기, C1-6 알콕시-카르보닐기 (바람직하게는 메톡시카르보닐기), C1-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시기), C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 이소부틸기), 히드록시-C1-6 알킬기 (바람직하게는 히드록시메틸기), C2-6 알케닐기 (바람직하게는 2-메틸-1-프로페닐기), 페닐기, 벤질기, 디(C1-6 알킬)아미노기 (바람직하게는 디메틸아미노기) 또는 니트로기이거나, 또는 R2 와 R3 이 일체가 되어 에틸렌옥시기를 형성하고,
X1 이 -C=C- 또는 -C=N- 이고,
X2 가 -C=C- 이고,
R4 가 메틸기 또는 시클로프로필기이고,
R5 가 수소 원자이고,
p 가 1 이고,
Y 가 탄소 원자이고,
R6, R7 및 R8 이 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자), C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸기 또는 에틸기) 또는 C1-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시기) 이거나, 또는 인접하는 R6 과 R7 이 일체가 되어 -CH=CH-CH=CH- 를 형성하는 양태가 더 바람직하고, 특히 R1 이 히드록실기 또는 C1-4 알콕시기 (특히 메톡시기 또는 에톡시기) 이고,
R2 및 R3 이 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 히드록실기, 할로겐 원자 (특히 염소 원자 또는 불소 원자), 아미노기, C1-7 아실아미노기 (특히 C1-4 알킬카르보닐아미노기 (예를 들어 아세틸아미노기)), 트리플루오로메틸기, C1-4 알콕시기 (특히 메톡시기), 히드록시-C1-4 알킬기 (특히 히드록시메틸기), C1-4 알킬기 (특히 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 프로필기, 이소부틸기), C2 -4 알케닐기 (특히 2-메틸-1-프로페닐기), C1-4 알콕시-카르보닐기 (특히 아세틸카르보닐기), 벤질기 또는 페닐기이거나, 또는 R2 와 R3 이 일체가 되어 에틸렌옥시기를 형성하고,
X1 이 -C=C- 또는 -C=N- 이고,
X2 가 -C=C- 이고,
R4 가 메틸기 또는 시클로프로필기이고,
R5 가 수소 원자이고,
p 가 1 이고,
Y 가 탄소 원자이고,
R6, R7 및 R8 이 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자 (특히 염소 원자 또는 불소 원자), C1 -4 알킬기 (특히 메틸기) 또는 C1 -4 알콕시기 (특히 메톡시기) 이거나, 인접하는 R6 와 R7 이 일체가 되어 -CH=CH-CH=CH- 를 형성하는 양태가 바람직하다.
본 발명의 화학식 1 로 나타내는 화합물은, 하기 화학식 1' 로 나타내는 입체 배치를 갖는 것이 바람직하다:
Figure 112005041716895-pct00026
(식 중, 각 기호는 화학식 1 에 대해 정의한 바와 같다).
n=0 인 경우의 바람직한 예를 이하에 나타내는데, 각 화합물명 앞에 붙인 숫자는 실시예 번호에 대응한다:
1-1
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산
1-2
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산
1-3
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산
1-4
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산
1-5
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산
1-6
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산
1-7
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산
1-8
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-에틸-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산
1-9
3-메틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-5-카르복실산
1-10
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-3,5-디카르복실산메틸
1-11
2'-[(시클로프로필)[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]메틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산
1-12, 1-13
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산
1-14
2'-[(시클로프로필)[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]메틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산
1-15, 1-16
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산
1-17
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-5-카르복실산
1-18
2'-[(시클로프로필)[(2R)-3-[[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]메틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산
1-19
2'-[(시클로프로필)[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]메틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산
1-20
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산
1-21
3-메틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,4-디메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산
1-22
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산
1-23
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산
1-24
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-에틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산
1-25
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산
1-26
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메톡시비페닐-4-카르복실산
1-27
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-2-메톡시비페닐-4-카르복실산
1-28
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-(트리플루오로메틸)비페닐-4-카르복실산
1-29
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-(트리플루오로메틸)비페닐-4-카르복실산
1-30
3-에틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산
1-31
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-(트리플루오로메틸)비페닐-4-카르복실산
1-32
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-이소프로필비페닐-4-카르복실산
1-33
3-에틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]]비페닐-4-카르복실산
1-34
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-이소프로필비페닐-4-카르복실산
1-35
2-클로로-6-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페닐]피리딘-3-카르복실산
1-36
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-프로필비페닐-4-카르복실산
1-37
2,3-디메틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산
1-38
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-프로필비페닐-4-카르복실산
1-39
2-클로로-6-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페닐]피리딘-3-카르복실산
1-40
3,5-디메틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산
1-41
2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-m-터페닐-4'-카르복실산
1-42
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-2,3-디메틸비페닐-4-카르복실산
1-43
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3,5-디메틸비페닐-4-카르복실산
1-44
4-(히드록시메틸)-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-3-카르복실산
1-45
3-이소부틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산
1-46
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-이소부틸비페닐-4-카르복실산
1-47
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]]-2-히드록시프로폭시]에틸]-4-(히드록시메틸)비페닐-3-카르복실산
1-48
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-(2-메틸-1-프로페닐)비페닐-4-카르복실산
1-49
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-히드록시비페닐-4-카르복실산
1-50
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-히드록시비페닐-4-카르복실산
1-51
3-에틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산
1-52
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-이소프로필비페닐-4-카르복실산
1-53
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-(1-메틸프로필)비페닐-4-카르복실산
1-54
2-메틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산
1-55
3-메틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산
1-56
4-플루오로-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-3-카르복실산
1-57
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-2-메틸비페닐-4-카르복실산
1-58
6-플루오로-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-3-카르복실산
1-59
3-플루오로-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산
1-60
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-클로로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산
1-61
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산
1-62
2-플루오로-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산
1-63
2'-[(시클로프로필)[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]메틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산
1-64
2'-[(시클로프로필)[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]메틸]-3-플루오로비페닐-4-카르복실산
1-65
2'-[(시클로프로필)[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]메틸]-2-플루오로비페닐-4-카르복실산
1-66
2'-[(시클로프로필)[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]메틸]-2-메틸비페닐-4-카르복실산
1-67
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-2-플루오로비페닐-4-카르복실산
1-68
3-클로로-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산
1-69
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-니트로비페닐-4-카르복실산
1-70
3-아미노-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산
1-71
3-(아세틸아미노)-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산
1-72
3-클로로-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산
1-73
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-메톡시-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산
1-74
2,3-디히드로-5-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페닐]벤조푸란-7-카르복실산
1-75
2,6-디메틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산
1-76
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-2,6-디메틸비페닐-4-카르복실산
1-77
3-(디메틸아미노)-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산
1-78
2,3-디히드로-5-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페닐]벤조푸란-7-카르복실산
1-79
3-벤질-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산
1-80
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메톡시비페닐-4-카르복실산
1-81
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메톡시비페닐-4-카르복실산
1-82
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메톡시비페닐-4-카르복실산
1-83
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-2-메틸비페닐-4-카르복실산
1-84
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-2-메틸비페닐-4-카르복실산
1-85
4-메틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-3-카르복실산
1-86
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-4-메틸비페닐-3-카르복실산
1-87
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,5-디클로로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산
1-89
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(2,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산
1-90
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(5-클로로-2-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산
1-91
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산
1-92
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산
1-93
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(5-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산
1-94
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,5-디트리플루오로메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산
1-95
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-메틸-3,5-디메톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산
1-96
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,5-디메톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산
1-97
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산
1-98
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-t-부틸비페닐-4-카르복실산
1-99
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-t-부틸비페닐-4-카르복실산
1-100
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-t-부틸비페닐-4-카르복실산
1-101
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메톡시비페닐-4-카르복실산
1-102
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-모르폴리노비페닐-4-카르복실산
1-103
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-카르복실산
1-104
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-트리플루오로메틸-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산
1-106
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-(히드록시메틸)비페닐-4-카르복실산
1-107
2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-카르복실비페닐-4-카르복실산
n=1 인 경우의 바람직한 예를 이하에 나타낸다.
2-1
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]벤조산
2-2
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-3-메톡시벤조산
2-3
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일]-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]벤조산메틸
2-4
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일]-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]벤조산
2-5
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(퀴놀린-3-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]벤조산
2-6
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]벤조산
2-7
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]벤조산
2-8
3-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]벤조산
2-9
4-[2-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페닐]비닐]벤조산
2-10
3-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페닐티오]벤조산
2-11
4-[2-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페닐]비닐]벤조산
2-12
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-3,5-디메틸벤조산
2-13
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-3,5-디메틸벤조산
2-14
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]벤질]벤조산
2-15
3-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]벤질]벤조산
2-16
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페닐티오]벤조산
2-17
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페닐술피닐]벤조산
2-18
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페닐술포닐]벤조산
2-19
4-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페닐아미노]메틸]벤조산
2-20
2-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]메틸]벤조산
2-21
3-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]메틸]벤조산
2-22
4-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]메틸]벤조산
2-23
3-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]메틸]벤조산
2-24
4-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]메틸]벤조산
2-25
3-플루오로-4-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]메틸]벤조산
2-26
4-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]메틸]-3-메틸벤조산
2-27
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-3,5-디메톡시벤조산
2-28
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-3-니트로벤조산
2-29
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-2-니트로벤조산
2-30
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-3-클로로벤조산
2-31
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-2-클로로벤조산
2-32
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-2-트리플루오로메틸벤조산
2-33
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸] 페녹시]-3-트리플루오로메틸벤조산
2-34
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-3-플루오로벤조산
2-35
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]벤조산
2-36
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-5-메틸벤조산
본 발명의 화합물을 의약품으로서 사용하는 경우 그 형태는, 화합물 그 자체 (유리 형태), 화합물의 염, 화합물의 용매화물 또는 화합물의 프로드러그이다. 바람직한 형태는, 유리 형태, 화합물의 염 또는 화합물의 용매화물이고, 특히 바람직하게는 화합물의 염이다.
본 발명의 화합물은 프로드러그의 형태로 사용할 수 있다. 이 경우, 예를 들어, R1 이 히드록실기인 화학식 1 로 나타내는 화합물을, R1 이 RA, 즉, C1-6 알킬-OC(=O)O-C1 -4 알킬렌-O-, C3 -6 시클로알킬-OC(=O)O-C1 -4 알킬렌-O- 또는 OH-NH- 인 화합물로 전환시켜 프로드러그로 사용하고/하거나, R5 가 수소 원자인 화합물을 R5 가 RB, 즉, 카르복실기로 치환될 수 있는 C1 -7 아실기로 전환시켜 프로드러그로서 사용한다.
본 발명의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 골다공증 치료제는, 다른 골다공증 치료제와 병용할 수 있다. 다른 골다공증 치료제로는, 예를 들어, 칼슘제 (락트산칼슘 (Calcium Lactate), 글루콘산칼슘 (Calcium Gluconate), L-아스파르트산칼슘 (Calcium Aspartate), 염화칼슘 (Calcium Chloride), 인산수소칼슘 (Calcium Hydrogen Phosphate) 등), 비타민 D 제제 (알파칼시돌 (Alfacalcidol), 칼시트리올 (Calcitriol), 맥사칼시톨 (Maxacalcitol), 팔레칼시트리올 (Falecalcitriol) 등), 비타민 K 제제 (메나테트레논 (Menatetrenone) 등), 여성 호르몬 제제 (에스트라디올 (Estradiol), 에스트리올 (Estriol) 등), 에스트로겐 길항제 제제 (라록시펜 (Raloxifen) 등), 단백 동화 스테로이드 제제, 부갑상선 호르몬 제제 (테리파라티드 (Teriparatide), PTH(1-84) 등), 칼시토닌 제제 (엘카토닌 (Elcatonin), 연어 칼시토닌 (Calcitonin salmon) 등), 비스포스포네이트 제제 (알렌드로산나트륨 수화물 (Alendronate sodium hydrate), 리세드로산나트륨 수화물 (Sodium risedronate hydrate), 에티드로산2나트륨 (Etidronate disodium), 파미드로산2나트륨 (Pamidronate disodium), 인카드로산2나트륨 (Incadronate disodium) 등), 이프리플라본 제제 (이프리플라본 (Ipriflavone)), 기타 골다공증 치료제, 예를 들어 라네산스트론튬 (Strontium Ranelate), WNT 저해제, PPARγ 작용제, 오스테오폰틴 (Osteopontin), 스타틴 제제 (Statin preparation), RANK/RANKL 저해제, Src 저해제, Pyk2 저해제, 오스테오프로테게린 (Osteoprotegerin) 등을 들 수 있다. 본 발명의 화합물 및 다른 골다공증 치료제를 함유하는 골다공증 치료제는, 골다공증 환자에게 유효량으로 투여될 수 있다.
칼슘 수용체 길항제는, 그 칼슘 수용체 길항 작용의 IC50 값이, 대사 효소 CYP2D6 저해 작용의 IC50 값의 10 배 이상인 것이 바람직하고, 100 배 이상인 것이 보다 바람직하다.
또한, 칼슘 수용체 길항제는, 그 칼슘 수용체 길항 작용의 IC50 값이 0.1μM 이하이고, 대사 효소 P450, 특히 CYP2D6 저해 작용의 IC50 값이 1μM 이상인 경우가 바람직하고, 칼슘 수용체 길항 작용의 IC50 값이 0.1μM 이하이고, 대사 효소 P450, 특히 CYP2D6 저해 작용의 IC50 값이 10μM 이상인 경우가 보다 바람직하다.
이하에, 본 발명의 화학식 1 의 화합물의 제조 방법을 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명은 이러한 제조 방법에 한정되는 것이 아님은 물론이다. 본 발명의 화합물의 합성에 있어서, 합성은 합성이 용이한 부분부터 시작할 수 있다. 반응성 관능기 어떤 단계에 포함되는 경우, 적절한 보호 및 탈보호를 실시할 수 있고, 반응을 촉진시키기 위해 예시한 시약 이외의 시약을 적절히 사용할 수 있다.
각 단계에서 얻어지는 화합물은 모두 통상적인 방법에 의해 단리 및 정제할 수 있지만, 경우에 따라서는 단리 및 정제하지 않고 다음 단계에서 사용될 수 있다.
이하에, n = 0 인 경우와 n = 1 인 경우로 나누어서, 화합물 (1) 의 제조 방법을 설명한다.
<n=0 인 경우의 제조 방법>
Figure 112005041716895-pct00027
[식 중, R1 은 C1 -4 알콕시기이고, Y1 및 Y2 는 동일하거나 다르고, 각각 할로겐 원자 (상기 정의된 바와 같다) 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기이고, L1 은 이탈기, 예를 들어 할로겐 원자 (상기 정의된 바와 같음) 또는 3-니트로벤젠술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기, p-브로모벤젠술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등의 술포닐옥시기이고, 그 밖의 각 기호는 각각 상기 정의된 바와 같다.]
단계 1A
화합물 (IA) 을, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 물 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등의 염기 존재 하에 0℃ 내지 실온에서 화합물 (IIA) 와 반응시킴으로써, 화합물 (IIIA) 가 얻어진다. 이 경우, 황산수소테트라부틸암모늄 등의 황산수소알킬암모늄을 첨가할 수 있다.
사용하는 시약 및 이탈기의 선택에 의해, 입체 선택적인 반응을 실시할 수 있다.
예를 들어, 화합물 (IA) 를, N,N-디메틸포름아미드 중에서, 수소화나트륨의 존재 하에 (R)-글리시딜 메실레이트와 반응시킴으로써, 화합물 (IIIA) 가 얻어진다.
단계 2A
이 단계에서는, 화합물 (IIIA) 또는 (IVA) 로부터 스즈키 커플링에 의해 화합물 (VA) 가 얻어진다.
화합물 (IVA) 를, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 비스(디페닐포스피노)페로센염화팔라듐(II) 및 아세트산칼륨 등의 염기를 사용하여, 비스피나콜레이토디보론과 반응시켜, 화합물 (IVA) 의 보론산에스테르를 얻고, 이것을 톨루엔, 에탄올, 벤젠, 아세톤, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸술폭시드, 물 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 비스(디페닐포스피노)페로센염화팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 등의 팔라듐 촉매와, 탄산나트륨, 인산3칼륨 (K3PO4), 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 염기를 사용하여, 화합물 (IIIA) 와 반응시킴으로써, 화합물 (VA) 가 얻어진다.
이와 달리, 단계 1A 에서 얻어지는 화합물 (IIIA) 를, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 비스(디페닐포스피노)페로센염화팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 등의 팔라듐 촉매, 아세트산칼륨 및 비스피나콜레이토디보론과 반응시켜 화합물 (IIIA) 의 보론산에스테르를 얻고, 이것을, 톨루엔, 에탄올, 벤젠, 아세톤, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸술폭시드, 물 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 비스(디페닐포스피노)페로센염화팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 등의 팔라듐 촉매 및 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 인산3칼륨 등의 염기를 사용하여, 화합물 (IVA) 와 반응시킴으로써, 화합물 (VA) 가 얻어진다.
단계 3A
단계 2A 에서 얻어지는 화합물 (VA) 와 화합물 (VIA) 를, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 실온 내지 환류 온도에서 반응시킴으로써, 화합물 (1-1) 이 얻어진다. 이 경우, 과염소산리튬 등의 과염소산알칼리를 첨가하는 것이 바람직하다.
화합물 (1-1) 을 통상적인 방법으로 가수분해함으로써, R1(C1 -6 알콕시기) 를 히드록실기로 전환할 수 있다.
단계 3A 에서 사용하는 화합물 (VIA) 는 여러 가지 방법에 의해 제조할 수 있다. 이하, 화합물 (VIA) 의 제조 방법에 관해서 설명한다.
화합물 (VIA) 의 제조 방법 1
Figure 112005041716895-pct00028
[식 중, X3 은, 수소 원자 또는 할로겐 원자 (상기 정의된 바와 같다) 를 나타내고, R 은 알킬기 (바람직하게는 메틸기 또는 에틸기) 를 나타내고, 그 밖의 각 기호는 각각 상기 정의된 바와 같다.]
단계 4A
화합물 (XA) 를 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 중에서, 화합물 (XIA) 와 반응시키면, 화합물 (VIIIA) 가 얻어진다.
단계 5A
이 단계에서, 화합물 (VIIIA) 로부터 리터 (Ritter) 반응에 의해 화합물 (VIIA) 가 수득되고, 단계 4A 에서 수득되는 화합물 (VIIIA) 를 아세트산 중에서 황산을 첨가하여 화합물 (IXA) 과 반응시켜 화합물 (VIIA) 를 수득한다.
단계 6A
단계 5A 에서 얻어지는 화합물 (VIIA) 에 있어서, X3 이 할로겐 원자인 경우에는, 할로아세틸기를 제거할 때에 통상 사용하는 조건으로 이 단계를 실시한다. 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세트산 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 티오우레아를 사용하여 가열하에서 반응시킴으로써, 화합물 (VIA) 가 얻어진다.
화합물 (VIIA) 에서 X3 이 수소 원자인 경우에는, 아세틸기를 제거할 때에 통상 사용하는 조건으로 해당 단계를 실시한다. 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸렌글리콜 등의 용매 중에서, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 염기를 사용하여 가열하에서 반응시킴으로써, 화합물 (VIA) 가 얻어진다.
화합물 (VIA) 의 제조 방법 2
Figure 112005041716895-pct00029
[식 중, X4 는 할로겐 원자 (상기 정의된 바와 같다) 를 나타내고, 그 밖의 각 기호는 각각 상기 정의된 바와 같다.]
단계 7A
화합물 (XVA) 를 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 중에서 마그네슘과 반응시킴으로써, 화합물 (XIVA) 가 얻어진다.
단계 8A
단계 7A 에서 얻어지는 화합물 (XIVA) 를 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 중에, 필요에 따라 요오드화구리를 촉매로서 사용하여, 화합물 (XIIIA) 와 반응시키면, 화합물 (XIIA) 가 얻어진다.
단계 8A 에서 얻어지는 화합물 (XIIA) 를 단계 5A 와 유사하게 반응시킴으로써 화합물 (VIIA) 이 얻은 후, 이를 단계 6A 와 유사하게 반응시킴으로써 화합물 (VIA) 가 얻어진다.
화합물 (VIA) 의 제조 방법 3
Figure 112005041716895-pct00030
[식 중, X6 은 할로겐 원자 (상기 정의된 바와 같다) 이고, RhO2C- 는 벤질옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등의 아미노기-보호기이고, 그 밖의 각 기호는 각각 상기 정의된 바와 같다.]
단계 9A
화합물 (ia) 를, 테트라히드로푸란, n-헥산 등의 용매 중에서, n-부틸리튬 등의 염기 및 헥사메틸포스포라미드 존재 하에 화합물 (iia) 와 반응시키면, 화합물 (iiia) 가 얻어진다.
단계 10A
이 단계에서는 단계 9A 에서 얻어지는 화합물 (iiia) 로부터, 쿠르티우스 전위 (Curtius rearrangement) 에 의해 화합물 (iva) 를 얻는다. 화합물 (iiia) 를 물, 아세톤, 메틸에틸케톤 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재 하에 클로로탄산에틸 등의 할로겐화탄산알킬과 반응시킨다. 이어서, 나트륨 아지드를 반응시켜 화합물을 얻는다. 얻어진 화합물을 가열하에 전위시키고, 이어서 화학식: Rh-OH (식 중, Rh 는 벤질기, tert-부틸기 등임) 의 알코올과 반응시킴으로써, 화합물 (iva) 가 얻어진다.
단계 11A
이 단계에서는, 단계 10A 에서 얻어지는 화합물 (iva) 의 -CO2Rh (식 중, -CO2Rh 는 상기 정의된 바와 같다.) 를 제거하고, 아미노기가 -CO2Rh 로 보호되어 있는 화합물을 탈보호할 때에 통상 사용되는 방법을 실시한다. 예를 들어, -CO2Rh 가 벤질옥시카르보닐기인 경우, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 용매 중에서, 팔라듐탄소, 팔라듐블랙, 수산화팔라듐탄소, 라니 니켈 등의 촉매를 사용하여, 화합물 (iva) 를 수소 첨가 반응을 시킴으로써 화합물 (VIA) 가 얻어진다. 예를 들어 -CO2Rh 가 tert-부톡시카르보닐기인 경우, 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세트산 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 염화수소, 황산, 브롬화수소 등의 산을 사용하여 반응시킴으로써, 화합물 (VIA) 가 얻어진다.
화합물 (VIA) 의 제조 방법 4 (p=1)
Figure 112005041716895-pct00031
[식 중, X6 은 할로겐 원자 (상기 정의된 바와 같다) 를 나타내고, 그 밖의 기호는 각각 상기 정의된 바와 같다.]
단계 12A
화합물 (iib) 를 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 용매 중에서, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 등의 테트라알킬암모늄 할라이드 및 tert-부틸디메틸클로로실란 등의 트리알킬할로겐화실란의 존재 하에 화합물 (ib) 와 반응시키면, 화합물 (iiib) 가 얻어진다.
단계 13A
단계 12A 에서 얻어지는 화합물 (iiib) 를 염화티오닐, 염화옥살릴 등의 할로겐화제를 사용하여 할로겐화시키면 화합물 (ivb) 가 얻어진다. 이 반응에서는, 사용하는 할로겐화제 그 자체를 용매로서 사용할 수 있고, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 용매를 사용할 수 있다.
단계 14A
단계 13A 에서 얻어지는 화합물 (ivb) 를 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세트산에틸 등의 용매 중에서, 팔라듐탄소, 팔라듐블랙, 수산화팔라듐탄소 등의 촉매 존재 하에 수소 첨가 반응을 실시하면, 화합물 (vb) 가 얻어진다. 이 반응에서는, 약간 압력을 가하는 것이 바람직하다.
단계 15A
단계 14A 에서 얻어지는 화합물 (vb) 를 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 테드라히드로푸란, 1,4-디옥산, 물 등의 용매 중에서, 라니 니켈, 산화백금, 팔라듐탄소 등의 촉매를 사용하여 수소 첨가 반응을 실시함으로써, 화합물 (VIA) 가 얻어질 수 있다. 이 반응에서는, 약간 압력을 가하는 것이 바람직하다. 또한, 화합물 (VIA) 는 상기 용매 중에서, 철, 염화주석 등을 사용한 환원에 의해서도 얻어진다.
화합물 (VIA) 의 제조 방법 5
Figure 112005041716895-pct00032
(식 중, Ph 는 페닐기이고, 그 밖의 기호는 각각 상기 정의된 바와 같다.)
단계 16A
화합물 (ic) 를, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 아세톤, 물, 염화메틸렌, 디에틸 에테르, N,N-디메틸포름아미드 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 실온 내지 환류 온도에서 화합물 (iic) 과 반응시킴으로써, 화합물 (iiic) 가 얻어진다.
단계 17A
화합물 (ivc) 를, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 나트륨메톡시드, 수소화나트륨 등의 존재 하에, 단계 16A 에서 얻어지는 화합물 (iiic) 와 반응시킴으로써, 화합물 (vc) 가 얻어진다.
단계 18A
단계 17A 에서 얻어지는 화합물 (vc) 를 단계 15A 와 유사하게 반응시킴으로써, 화합물 (VIA) 가 얻어진다.
<n 이 1 인 경우의 제조 방법>
Z 가 -O- 인 경우
Figure 112005041716895-pct00033
(식 중, X7 은 할로겐 원자 (상기 정의된 바와 같다.) 이고, 그 밖의 기호는 각각 상기 정의된 바와 같다.)
단계 1B
N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 염기 존재 하에, 화합물 (IB) 와 화합물 (IIB) 를 실온 내지 환류 온도에서 반응시킴으로써, 화합물 (IIIB) 가 얻어진다.
단계 2B
이소프로판올, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 메탄올 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 단계 1B 에서 얻어지는 화합물 (IIIB) 를, -10℃ 내지 실온에서 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 등의 환원제에 의해 환원함으로써, 화합물 (IVB) 가 얻어진다. 또한, 화합물 (IIIB) 를, B-클로로디이소피노캠페일보란, (S)-5,5-디페닐-2-메틸-3,4-프로파노-1,3,2-옥사자볼로리딘 등의 부제 환원제를 사용한 환원 반응이나, 디클로로[(S)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸][(S)-1,1'-비스(p-메톡시페닐)-2-이소프로필에탄-1,2-디아민]루테늄(II) 등의 루테늄 착물 및 칼륨-tert-부톡시드를 사용한 부제 수소화 반응시킴으로써, 입체 선택적 반응이 진행되어, 화합물 (IVB) 의 R 체가 얻어진다.
단계 3B
단계 2B 에서 얻어지는 화합물 (IVB) 와 화합물 (IIA) 를, 단계 1A 와 유사하게 반응시킴으로써, 화합물 (VB) 가 얻어진다.
단계 4B
단계 3B 에서 얻어지는 화합물 (VB) 와 화합물 (VIA) 를, 단계 3A 와 유사하게 반응시킴으로써, 화합물 (1-2) 가 얻어진다.
화합물 (1-2) 를 통상적인 방법으로 가수분해함으로써, R1'(C1 -6 알콕시기) 를 히드록실기로 전환할 수 있다. 예를 들어, 메탄올-테트라히드로푸란-물의 혼합 용매 중에서, 수산화나트륨을 사용하여 화합물 (1-2) 를 가수분해한다.
Z 가 C2 -4 알케닐렌기인 경우
Figure 112005041716895-pct00034
[식 중, Z1 은 C2 -4 알케닐렌기 (Z 에서의 C2 -4 알케닐렌기에 대해 정의된 바와 같다.) 이고, X7 은 할로겐 원자 (상기 정의된 바와 같다.) 이고, 그 밖의 기호는 상기 정의된 바와 같다.]
단계 5B
아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 트리에틸아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 염기 및, 트리(o-톨릴)포스핀 또는 트리페닐포스핀의 존재 하에 디아세톡시팔라듐, 디클로로팔라듐 등의 팔라듐 촉매를 사용하여, 화합물 (VIB) 와 화합물 (VIIB) 를 실온 내지 환류 온도에서 반응시킴으로써, 화합물 (VIIIB) 가 얻어진다.
단계 5B 에서 얻어지는 화합물 (VIIIB) 를 단계 4B 와 유사하게 반응시킴으로써, Z 가 C2 -4 알케닐렌기인 화합물 (1-9) 가 얻어질 수 있다.
Z 가 -(CH2)m2-NH- 인 경우
Figure 112005041716895-pct00035
[식 중, Pro1 은 아미노 보호기 (예를 들어, 트리플루오로아세틸기, tert-부톡시카르보닐기 등) 이고, Pro2 는 히드록실기-보호기 (예를 들어, 아세틸기, 벤조일기, 클로로아세틸기, 트리클로로아세틸기 등) 를 나타내고, X8 은 할로겐 원자 (상기 정의된 바와 같다) 를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기 정의된 바와 같다.]
단계 6B
메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 등을 사용하여, 화합물 (IXB) 를 반응시킴으로써, 화합물 (XB) 가 얻어진다.
단계 7B
단계 6B 에서 얻어지는 화합물 (XB) 와 화합물 (IIA) 를, 단계 1A 와 유사하게 반응시킴으로써, 화합물 (XIB) 가 얻어진다.
단계 8B
단계 7B 에서 얻어지는 화합물 (XIB) 와 화합물 (VIA) 를, 단계 3A 와 유사하게 반응시킴으로써, 화합물 (XIIB) 가 얻어진다.
단계 9B
테트라히드로푸란, 에탄올, 물, 메탄올 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 철 및 염화암모늄을 사용하여 화합물 (XIIB) 를 반응시킴으로써, 화합물 (XIIIB) 가 얻어진다.
단계 10B
단계 9B 에서 얻어지는 화합물 (XIIIB) 의 아미노기를 통상적인 방법으로 보호함으로써, 화합물 (XIVB) 가 얻어진다. 예를 들어, 아미노기를 트리플루오로아세틸기로 보호하는 경우, 클로로포름, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세트산에틸 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 피리딘, 트리에틸아민 등의 염기 존재 하에 트리플루오로아세트산 무수물 (Trifluoroacetic anhydride) 과 반응시킨다.
단계 11B
단계 10B 에서 얻어지는 화합물 (XIVB) 의 히드록실기를 통상적인 방법으로 보호함으로써, 화합물 (XVB) 가 얻어진다. 예를 들어, 히드록실기를 아세틸기로 보호하는 경우, 클로로포름, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세트산에틸 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 피리딘, 트리에틸아민 등의 염기 존재 하에 무수아세트산과 반응시킨다.
단계 12B
N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸술폭시드, 아세톤, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 염기 존재 하에 단계 11B 에서 얻어지는 화합물 (XVB) 과 화합물 (XVIB) 를 반응시킴으로써, 화합물 (XVIIB) 가 얻어진다.
단계 13B
단계 12B 에서 얻어지는 화합물 (XVIIB) 를 통상적인 방법으로 탈보호함으로써, 화합물 (1-3) 이 얻어진다. 예를 들어, 아미노기가 트리플루오로아세틸기로 보호되고, 히드록실기가 아세틸기로 보호되어 있는 경우, 화합물을 테트라히드로푸란-메탄올 중에서 수산화나트륨 존재 하에 반응시킨다.
Z 가 -CONH- 인 경우
Figure 112005041716895-pct00036
(식 중, X9 는 할로겐 원자 (상기 정의된 바와 같다.) 를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기 정의된 바와 같다.)
단계 14B
단계 9B 에서 얻어지는 화합물 (XIIIB) 를, 클로로포름, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세트산에틸, 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재 하에 화합물 (XVIIIB) 와 반응시킴으로써, 화합물 (1-4) 가 얻어진다.
화합물 (1-4) 를 통상적인 방법으로 가수분해함으로써, R1(C1 -6 알콕시기) 를 히드록실기로 전환할 수 있다. 예를 들어, 메탄올-테트라히드로푸란-물의 혼합 용매 중에서, 수산화나트륨을 사용하여 화합물 (1-4) 를 가수분해한다.
Z 가 -S- 인 경우
Figure 112005041716895-pct00037
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.)
단계 15B
화합물 (IXXB) 와 화합물 (IIB) 를, 단계 1B 와 유사하게 반응시킴으로써, 화합물 (XXB) 가 얻어진다. 하기 화학식의 화합물:
Figure 112005041716895-pct00038
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.)
을 출발 물질로서 사용하는 경우, 미리 -CO2H 기를 -COR1' 기로 전환하여 화합물 (IXXB) 를 생성한다. 예를 들어, 메탄올, 에탄올 등의 C1 -6 알코올 중, 진한 황산을 사용하여 상기 기를 전환할 수 있다.
단계 16B
단계 15B 에서 얻어지는 화합물 (XXB) 와 화합물 (XIA) 를, 단계 4A 와 유사하게 반응시킴으로써, 화합물 (XXIB) 가 얻어진다.
단계 17B
단계 16B 에서 얻어지는 화합물 (XXIB) 와 화합물 (IIA) 를, 단계 1A 와 유사하게 반응시킴으로써, 화합물 (XXIIB) 가 얻어진다.
단계 18B
단계 17B 에서 얻어지는 화합물 (XXIIB) 와 화합물 (VIA) 를, 단계 3A 와 유사하게 반응시킴으로써, 화합물 (1-5) 가 얻어진다.
화합물 (1-5) 를 통상적인 방법으로 가수분해함으로써, R1(C1 -6 알콕시기) 를 히드록실기로 전환할 수 있다. 예를 들어, 테트라히드로푸란, 메탄올 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 수산화나트륨의 존재 하에 가수분해한다.
Z 가 C1 -4 알킬렌기인 경우
Figure 112005041716895-pct00039
[식 중, Z 는 C1 -4 알킬렌기 (Z 에서의 C1 -4 알킬렌기에 대해 정의된 바와 같다) 이고, 그 밖의 기호들은 상기 정의된 바와 같다.]
단계 19B
화합물 (IIIA) 및 화합물 (XXIIIB) 를, 단계 2A 와 유사하게 반응시킴으로써, 화합물 (XXIVB) 가 얻어진다.
단계 20B
단계 19B 에서 얻어지는 화합물 (XXIVB) 및 화합물 (VIA) 를, 단계 3A 와 유사하게 반응시킴으로써, 화합물 (1-6) 이 얻어진다.
화합물 (1-6) 을 통상적인 방법으로 가수분해함으로써, R1'(C1 -6 알콕시기) 를 히드록실기로 전환할 수 있다. 예를 들어, 화합물 (1-6) 을, 테트라히드로푸란, 메탄올 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 수산화나트륨 존재 하에 가수분해한다.
Z 가 -(CH2)m1-O- 인 경우 (1)
Figure 112005041716895-pct00040
[식 중, Z3 은 -(CH2)m1- (여기서 m1 은, Z 에서의 m1 에 대해 정의된 바와 같다) 이고, X10 은 할로겐 원자 (상기 정의된 바와 같다) 이고, 그 밖의 기호는 상기 정의된 바와 같다.]
단계 21B
N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸술폭시드, 아세톤, 아세토니트릴 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 염기 존재 하에 화합물 (XXVB) 를 화합물 (XXVIB) 와 반응시킴으로써, 화합물 (XXVIIB) 가 얻어진다.
단계 22B
단계 21B 에서 얻어지는 화합물 (XXVIIB) 및 화합물 (IIA) 를, 단계 1A 와 유사하게 반응시킴으로써, 화합물 (XXVIIIB) 가 얻어진다.
단계 23B
단계 22B 에서 얻어지는 화합물 (XXVIIIB) 및 화합물 (VIA) 를, 단계 3A 와 유사하게 반응시킴으로써, 화합물 (1-7) 이 얻어진다.
화합물 (1-7) 을 통상적인 방법으로 가수분해함으로써, R1'(C1 -6 알콕시기) 를 히드록실기로 전환할 수 있다. 예를 들어, 화합물 (1-7) 을, 테트라히드로푸란, 메탄올 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 수산화나트륨 존재 하에 가수분해한다.
또한 광학 활성인 화합물 (XXVB) 를 사용할 수도 있고, 다음과 같은 방법으로 광학 활성인 화합물 (XXVB) 를 제조할 수 있다.
Figure 112005041716895-pct00041
(식 중, Pro3 은 Pro2 에 대해 정의된 바와 같고, 그 밖의 기호는 상기 정의된 바와 같다.)
단계 24B
통상적인 방법에 의한 히드록실기의 보호에 의해, 화합물 (iid) 가 얻어진다. 예를 들어, 히드록실기를 벤질기로 보호하는 경우, N,N-디메틸포름아미드 중, 탄산칼륨, 수소화나트륨 등의 염기 존재 하에 벤질 할라이드 (예를 들어, 벤질 브로마이드) 와 반응시킨다.
단계 25B
단계 24B 에서 얻어지는 화합물 (iid) 를, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 염화메틸렌, 헥산 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 보란디메틸술피드 착염의 존재 하에 화합물 (iiid) 와 반응시킴으로써, 화합물 (ivd) 가 얻어진다.
단계 26B
단계 25B 에서 얻어지는 화합물 (ivd) 를, 통상적인 방법으로 탈보호함으로써 광학 활성인 화합물 (XXVB) 가 얻어진다. 예를 들어, 히드록실기가 벤질기로 보호되어 있는 경우, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 아세트산에틸 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 팔라듐탄소 존재 하에 수소화한다.
Z 가 -(CH2)m1-O- 인 경우 (2)
Figure 112005041716895-pct00042
(식 중, Pro4 는 Pro2 에 대해 정의한 바와 같고, 그 밖의 기호는 상기 정의한 바와 같다.)
단계 27B
화합물 (XXIXB) 및 화합물 (IIA) 를, 단계 1A 와 유사하게 반응시킴으로써, 화합물 (XXXB) 가 얻어진다.
단계 28B
단계 27B 에서 얻어지는 화합물 (XXXB) 및 화합물 (VIA) 를, 단계 3A 와 유사하게 반응시킴으로써, 화합물 (XXXIB) 가 얻어진다.
단계 29B
단계 28B 에서 얻어지는 화합물 (XXXIB) 를, 통상적인 방법으로 탈보호시킴으로써, 화합물 (XXXIIB) 가 얻어진다. 예를 들어, 화합물 (XXXIB) 의 히드록실기가 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸기로 보호되는 경우, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 중에서 테트라부틸암모늄할라이드 (예를 들어, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 등) 및 MS4A 의 존재 하에 탈보호한다.
단계 30B
단계 29B 에서 얻어지는 화합물 (XXXIIB) 및 화합물 (XXVIB) 를, 단계 21B 와 유사하게 반응시킴으로써, 화합물 (1-7) 이 얻어진다.
화합물 (1-7) 을 통상적인 방법으로 가수분해함으로써, R1'(C1 -6 알콕시기) 를 히드록실기로 전환할 수 있다. 예를 들어, 화합물 (1-7) 을 테트라히드로푸란-메탄올 중에서 수산화나트륨 존재 하에 가수분해한다.
단계 27B는 광학 활성인 화합물 (XXIXB) 를 사용하여 실시할 수도 있고, 예를 들어 화합물 (id) 를, 단계 24B 및 단계 25B 를 수행함으로써, 광학 활성인 화합물 (XXIXB) 가 얻어진다. 예를 들어, 히드록실기가 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸기로 보호된 광학 활성인 화합물 (XXIXB) 를 원하는 경우는, 단계 24B 에서, 클로로포름 중에서, 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 화합물 (id) 를 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸할라이드 (예를 들어 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드) 와 반응시킨다.
본 발명에 있어서, R1 이 RA, 특히 Rc-OC(=O)O-C1 -4 알킬렌-O- 인 화합물 (1) 을 원하는 경우, R1 이 히드록실기인 화합물 (1) 을 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸술폭시드, 아세톤, 아세토니트릴 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 염기 존재 하에 Rc-OC(=O)O-C1-4 알킬렌-L2 (L2 는 할로겐 원자 등의 이탈기이다) 와 반응시킴으로써, R1 이 Rc-OC(=O)O-C1 -4 알킬렌-O-인 화합물 (1) 이 얻어진다.
또한, R1 이 RA, 특히 OH-NH- 인 화합물을 원하는 경우, R1 이 히드록실기인 화합물 (1) 을 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸술폭시드, 아세톤, 아세토니트릴 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, 디페닐포스포릴아지드, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 (EEDQ) 등의 축합제 및 1-히드록시벤조트리아졸, 4-디메틸아미노피리딘 등의 첨가제 존재 하에 트리메틸실릴옥시아민과 반응시킨다. 이어서, 상기 용매 중에서, 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 반응시킴으로써, R1 이 OH-NH- 인 화합물 (1) 이 얻어진다.
R5 가 RB 인 화합물 (1) 의 제조를 위해, 예를 들어 하기 식으로 나타내는 바와 같이, 단계 3A 에서 얻어지는 화합물 (1-1) 을, 클로로포름, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세트산에틸 등 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘 등의 염기 존재 하에 무수아세트산, 무수숙신산, 무수말레산 등의 산무수물 또는 할로겐화아실과 반응시킴으로써, 화합물 (1-8) 이 얻어진다.
Figure 112005041716895-pct00043
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.)
화학식 1 로 나타내는 화합물의 염을 원하는 경우, 공지의 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 산부가염을 원하는 경우, 화학식 1 로 나타내는 화합물을 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세트산에틸, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등 또는 이들의 혼합 용매에 용해시키고, 원하는 산을 용해한 상기 용매를 첨가하여 침전되는 결정을 여과 채취하거나, 감압 농축시킨다. 혼합 용매를 사용하여 염의 결정을 얻는 경우, 화합물을 용해력이 높은 용매에 용해시키고, 원하는 산을 용해한 용매를 첨가하고, 용해력이 낮은 용매를 첨가한 후 침전되는 결정을 여과 채취하는 것이 바람직하다.
또한, 염기성 염을 원하는 경우, 화학식 1 로 나타내는 화합물을 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등 또는 이들의 혼합 용매에 용해시키고, 원하는 염기를 당량 용해한 상기 용매를 첨가하여 침전되는 고체를 여과 채취하거나, 감압 농축시킨다.
혼합 용매를 사용하여 염의 결정을 얻는 경우, 화합물을 용해력이 높은 용매에 용해시키고, 원하는 염기를 용해한 용매를 첨가하고, 용해력이 낮은 용매를 첨가하여 침전되는 결정을 여과 채취하는 것이 바람직하다.
화학식 1 로 나타내는 화합물의 산부가염을 유리 형태로 전환하는 경우, 화학식 1 로 나타내는 화합물의 산부가염을 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 염기의 수용액에 첨가하고, 수용액의 pH 를 중성∼약산성으로 한 후, 아세트산에틸, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 메틸에틸케톤 또는 톨루엔 등의 용매와의 2 층계로 분배함으로써, 화학식 1 로 나타내는 화합물의 유리 형태가 얻어진다.
또한, 화학식 1 로 나타내는 화합물의 염기성 염을 유리 형태로 하는 경우, 화학식 1 로 나타내는 화합물의 염기성 염의 수용액에 염산, 브롬화수소산, 황산, 아세트산, 시트르산 등의 산의 수용액을 첨가하여 침전되는 고체를 여과 채취하거나, 아세트산에틸, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 메틸에틸케톤 또는 톨루엔 등의 용매를 포함하는 2 층으로 분리함으로써, 화학식 1 로 나타내는 화합물의 유리 형태가 얻어진다.
광학 활성 화합물의 염을 원하는 경우, 화학식 1 로 나타내는 화합물을 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 물 등 또는 이들의 혼합 용매에 현탁시키고, 가열하여 용해시킨 후, 냉각함으로써 결정을 침전시킨다. 그렇게 해서 얻어지는 결정을 사용하여, 상기 서술한 방법에 의해 염의 결정을 얻을 수 있다.
이렇게 해서 얻어지는 본 발명의 화학식 1 로 나타내는 화합물은 우수한 칼슘 수용체 길항 작용을 갖는다. 본 발명의 화합물을 골다공증, 상피 소체기능 저하증, 골육종, 치주염, 골절, 변형성 관절증, 만성 관절류머티즘, 파젯병, 체액성 고칼슘혈증, 상염색체 우성 저칼슘혈증, 파킨슨병, 치매 등의 치료제로서 사용하는 경우, 통상 전신 또는 국소적으로 경구 또는 비경구 투여한다.
투여량은 연령, 체중, 상태, 치료 효과, 투여 방법, 처치 기간 등에 따라 다르지만, 통상 성인에 대해 하루에 0.01㎎ 내지 10g 의 범위로, 하루 1 회 또는 수회 경구 또는 비경구 투여한다.
본 발명의 화합물을 경구 투여를 위한 고체 조성물로 제조하는 경우, 정제, 환제, 산제, 과립제 등의 제형이 가능하다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 하나 그 이상의 활성 물질이 적어도 하나의 불활성 희석제, 분산제 또는 흡착제 등, 예를 들어 유당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 결정질 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐 히드린, 메타규산알루민산마그네슘 또는 무수규산 분말 등과 혼합된다. 조성물은 통상적인 방법에 따라서, 희석제 이외의 첨가제를 함유할 수 있다.
정제 또는 환제로 제조하는 경우는, 필요에 따라 백당, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스 프탈레이트 등의 위용성 또는 장용성 필름으로 피막할 수 있거나, 2 이상의 층을 형성할 수 있다. 또, 젤라틴 또는 에틸셀룰로오스와 같은 물질의 캡슐로 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물로 하는 경우는, 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭실제 등의 제형이 가능하다. 사용하는 희석제로는, 예를 들어 정제수, 에탄올, 식물유 또는 유화제 등이 있다. 이 조성물은 희석제 및 희석제 이외에 침윤제, 현탁제, 감미제, 풍미제, 방향제 또는 방부제 등과 같은 보조제를 함유할 있다.
비경구를 위한 주사제로 제조하는 경우는, 무균의 수성(水性) 또는 비수성 용매, 가용화제, 현탁제 또는 유화제를 사용한다. 수성 용매, 가용화제, 현탁제로는, 예를 들어 주사용 증류수, 생리염수 시클로덱스트린 및 그 유도체, 트리에탄올아민, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 트리에틸아민 등의 유기 아민류 또는 무기 알칼리 용액 등이 있다.
수용성 용액제로 하는 경우, 예를 들어 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류 등을 사용할 수 있다. 가용화제로서, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 경화피마자유, 자당 지방산에스테르 등의 계면활성제 (혼합 미셀 형성), 또는 레시틴 또는 수소화 레시틴 (리포솜 형성) 등을 사용할 수 있다. 또한, 식물유 등 비수용성 용매와, 레시틴, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 또는 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌글리콜 등과 같은 비수용성 용매로로 이루어진 에멀전 제제를 형성할 수 있다.
비경구 투여를 위한 그 밖의 조성물로는, 하나 그 이상의 활성 물질을 함유하고, 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조되는 외용액제, 연고와 같은 도포제, 좌제 또는 페서리 등이 제형될 수 있다.
본 발명의 화합물을 의약품으로서 사용하는 경우의 형태로는, 화합물 그 자체 (유리 형태), 화합물의 염, 화합물의 용매화물 또는 화합물의 프로드러그가 있지만, 바람직한 형태는, 유리 형태, 화합물의 염 또는 화합물의 용매화물이고, 특히 바람직한 것은 화합물의 염이다.
본 발명의 화학식 1 의 화합물 및 그 제조 방법을, 이하의 실시예에 의해 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것이 아님은 물론이다.
실시예 1-1
2'-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산
단계 1
(2R)-2-[((1R)-(2-브로모페닐)에톡시)메틸]옥시란
Figure 112005041716895-pct00044
(1R)-(2-브로모페닐)에탄올 (30.0g) 및 (R)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트 (50.3g) 를 디메틸포름아미드 (300㎖) 에 용해시키고, 수소화나트륨 (7.76g, 60% 유성) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 시트르산 수용액 (600㎖) 을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 순차 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=6:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (32.9g) 을 얻었다.
Figure 112005041716895-pct00045
단계 2
4-브로모-2-메틸벤조산
Figure 112005041716895-pct00046
4-브로모-2-메틸벤조산 (75.0g) 을 메탄올 (500㎖) 에 용해시키고, 진한 황산 (10㎖) 을 첨가하여, 20 시간 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축하여 얻어진 잔류물에 물 (150㎖) 을 첨가하여, 아세트산에틸(150㎖) 로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 염수로 순차 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여, 표제 화합물 (78.0g) 을 얻었다.
Figure 112005041716895-pct00047
단계 3
3-메틸-2'-[(1R)-((R)-옥시라닐메톡시)에틸]비페닐-4-카르복실산메틸
Figure 112005041716895-pct00048
단계 2 에서 얻어진 4-브로모-2-메틸벤조산메틸 (9.16g) 을 디메틸술폭시드 (120㎖) 에 용해시키고, 비스(디페닐포스피노)페로센염화팔라듐(II) (1.46g), 아세트산칼륨 (11.8g), 비스피나콜레이토디보론 (11.2g) 을 첨가하여 80℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 순차 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=9:1) 에 의해 정제하고, 생성된 화합물을 톨루엔 (80㎖) 및 에탄올 (80㎖) 에 용해시키고, 비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) (1.17g) 및 단계 1 에서 얻어진 (2R)-2-[((1R)-(2-브로모페닐)에톡시)메틸]옥시란 (10.5g) 의 에탄올 (80 ㎖) 용액을 첨가하고, 다시 2M 탄산나트륨 수용액 (80㎖) 을 첨가하여 3 시간 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 순차 세척하여, 황산나트륨으 로 건조시키고, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=5:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (8.93g) 을 얻었다.
Figure 112005041716895-pct00049
단계 4
(3-플루오로-4-메틸페닐)아세트산메틸
Figure 112005041716895-pct00050
(3-플루오로-4-메틸페닐)아세트산 (105.3g) 을 메탄올 (740 ㎖) 에 용해시키고, 진한 황산 (9.9㎖) 을 첨가하여 85℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축하여, 얻어진 잔류물에 물을 첨가하여 아세트산에틸(1ℓ) 로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 염수로 순차적으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여, 표제 화합물 (114.2g) 을 얻었다.
Figure 112005041716895-pct00051
단계 5
1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-올
Figure 112005041716895-pct00052
단계 4 에서 얻어진 (3-플루오로-4-메틸페닐)아세트산메틸 (114.2g) 을 테트라히드로푸란 (800㎖) 에 용해시키고, 0℃ 에서 아르곤 기류 중 1M-브롬화메틸마그네슘 (1.56ℓ) 을 적가하였다. 그 후 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하여, 포화 염화암모늄 수용액 (155㎖) 을 적가한 후, 황산마그네슘 (280g) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 농축하여, 표제 화합물 (130.1g) 을 얻었다.
Figure 112005041716895-pct00053
단계 6
2-클로로-N-[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아세트아미드
Figure 112005041716895-pct00054
단계 5 에서 얻어진 1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-올 (130.1g) 을, 클로로아세토니트릴 (139㎖) 및 아세트산 (115㎖) 에 용해시키고, 빙냉 하에 진한 황산 (33.4㎖) 을 적가하였다. 실온에서 2 시간 교반한 후, 빙냉 하에 4N-수산화나트륨 수용액(16㎖) 을 적가하고, 톨루엔으로 2 회, 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 10% 염수로 2 회 세척하고, 감압 농축하여 표제 화합 물 (131.6g) 을 얻었다.
Figure 112005041716895-pct00055
단계 7
(1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일)아민
Figure 112005041716895-pct00056
단계 6 에서 얻어진 2-클로로-N-[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아세트아미드 (131.6g) 를 아세트산 (200㎖) 및 에탄올 (1ℓ) 에 용해시키고, 티오우레아 (46.6g) 를 첨가하여 100℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 결정을 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 4N-수산화나트륨 (300㎖) 을 첨가하여 톨루엔으로 3 회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 디에틸 에테르 (1ℓ) 에 용해시키고, 빙냉 하에서 4N-염산/아세트산에틸 용액 (255㎖) 을 적가하였다. 혼합물을 1 시간 교반하여, 침전된 결정을 여과 채취하였다. 얻어진 결정을 톨루엔과 4N-수산화나트륨 수용액의 혼합액에 첨가하였다. 톨루엔층을 분리하여, 물로 2 회 세척하고, 감압 농축하여 표제 화합물 (57.9g) 을 얻었다.
Figure 112005041716895-pct00057
단계 8
2'-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산메틸
Figure 112005041716895-pct00058
단계 3에서 얻어진 3-메틸-2'-[(1R)-((R)-옥시라닐메톡시)에틸]비페닐-4-카르복실산메틸 (2.26g) 을 톨루엔 (50㎖) 에 용해시키고, 단계 7 에서 얻어진 (1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일)아민 (1.38g) 및 과염소산리튬 (815㎎) 을 순차 첨가하여, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 염수로 순차 세척하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=9:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (3.37g) 을 얻었다.
Figure 112005041716895-pct00059
단계 9
2'-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산
Figure 112005041716895-pct00060
단계 8 에서 얻어진 2'-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산메틸 (3.37g) 을 메탄올 (25㎖) 및 테트라히드로푸란 (25㎖) 에 용해시키고, 2N-수산화나트륨 (13.5㎖) 을 첨가하여, 60℃ 에서 3 시간 교반하였다. 혼합물을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 물로 희석하고, 이 혼합물에 10% 시트르산 수용액을 첨가하여 중화하였다. 생성된 백색 침전물을 여과 채취하고, 이것을 건조시킴으로써, 표제 화합물 (3.06g) 을 얻었다.
Figure 112005041716895-pct00061
실시예 1-2
2'-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미 노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산
단계 1
1-클로로-2-플루오로-4-(2-메틸알릴)벤젠
Figure 112005041716895-pct00062
테트라히드로푸란 (40㎖) 에 마그네슘 (2.43g) 및 요오드 (10㎎) 를 첨가한 후, 또 4-브로모-1-클로로-2-플루오로벤젠 (21.0g) 의 테트라히드로푸란 (40㎖) 용액을 적가하고, 실온에서 1 시간 교반하여, 그리냐르 시약을 제조하였다. 반응 혼합물을 빙냉하여, 요오드화구리 (1.90g) 를 첨가하고, 3-클로로-2-메틸-1-프로펜 (14.8㎖) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하여, 포화염화암모늄 수용액 (10㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 20 분간 교반하고, 황산마그네슘 (40g) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 농축하여, 얻어진 잔류물에 헥산 (10O㎖) 를 첨가하였다. 불용물을 여과 분리하고, 생성된 용액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물 (16.9g) 을 얻었다.
Figure 112005041716895-pct00063
단계 2
2-클로로-N-[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아세트아미드
Figure 112005041716895-pct00064
단계 1 에서 얻어진 1-클로로-2-플루오로-4-(2-메틸알릴)벤젠 (16.9g) 으로부터, 실시예 1-1 의 단계 6 과 동일하게 하여, 표제 화합물 (10.1g) 을 얻었다.
Figure 112005041716895-pct00065
단계 3
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일아민
Figure 112005041716895-pct00066
단계 2 에서 얻어진 2-클로로-N-[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아세트아미드 (10.1g) 로부터, 실시예 1-1 의 단계 7 과 동일하게 하여, 표제 화합물 (6.90g) 을 얻었다.
Figure 112005041716895-pct00067
단계 4
2'-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산메틸
Figure 112005041716895-pct00068
실시예 1-1 의 단계 3에서 얻어진 3-메틸-2'-[(1R)-((R)-옥시라닐메톡시)에틸]비페닐-4-카르복실산메틸 (248㎎) 및 단계 3에서 얻어진 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일아민 (170㎎) 으로부터, 실시예 1-1 의 단계 8 과 동일하게 하여, 표제 화합물 (413㎎) 을 얻었다.
Figure 112005041716895-pct00069
단계 5
2'-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산
Figure 112005041716895-pct00070
단계 4 에서 얻어진 2'-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산메틸 (413㎎) 로부터, 실시예 1-1 의 단계 9 와 동일하게 하여, 표제 화합물 (345㎎) 을 얻었다.
Figure 112005041716895-pct00071
실시예 1-3 내지 1-110
실시예 1-1 및 1-2 에 기초하여, 실시예 1-3 내지 1-110 을 얻었다. 결과를 표 1 및 표 2∼44 에 나타낸다.
Figure 112005041716895-pct00072
Figure 112005041716895-pct00073
Figure 112005041716895-pct00074
Figure 112005041716895-pct00075
Figure 112005041716895-pct00076
Figure 112005041716895-pct00077
Figure 112005041716895-pct00078
Figure 112005041716895-pct00079
Figure 112005041716895-pct00080
Figure 112005041716895-pct00081
Figure 112005041716895-pct00082
Figure 112005041716895-pct00083
Figure 112005041716895-pct00084
Figure 112005041716895-pct00085
Figure 112005041716895-pct00086
Figure 112005041716895-pct00087
Figure 112005041716895-pct00088
Figure 112005041716895-pct00089
Figure 112005041716895-pct00090
Figure 112005041716895-pct00091
Figure 112005041716895-pct00092
Figure 112005041716895-pct00093
Figure 112005041716895-pct00094
Figure 112005041716895-pct00095
Figure 112005041716895-pct00096
Figure 112005041716895-pct00097
Figure 112005041716895-pct00098
Figure 112005041716895-pct00099
Figure 112005041716895-pct00100
Figure 112005041716895-pct00101
Figure 112005041716895-pct00102
Figure 112005041716895-pct00103
Figure 112005041716895-pct00104
Figure 112005041716895-pct00105
Figure 112005041716895-pct00106
Figure 112005041716895-pct00107
Figure 112005041716895-pct00108
Figure 112005041716895-pct00109
Figure 112005041716895-pct00110
Figure 112005041716895-pct00111
Figure 112005041716895-pct00112
Figure 112005041716895-pct00113
Figure 112005041716895-pct00114
Figure 112005041716895-pct00115
실시예 2-1
4-[2-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]벤조산
단계 1
4-(2-아세틸페녹시)벤조산메틸
Figure 112005041716895-pct00116
2'-플루오로아세토페논 (10.6g), 4-히드록시벤조산메틸 (11.7g) 및 탄산칼륨 (11.2g) 을 디메틸아세트아미드 (70㎖) 에 현탁시켜, 140℃ 에서 1 일 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하여, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:아세트산에틸=7:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (8.62g) 을 얻었다.
Figure 112005041716895-pct00117
단계 2
4-[2-((1R)-히드록시에틸)페녹시]벤조산메틸
Figure 112005041716895-pct00118
단계 1 에서 얻어진 4-(2-아세틸페녹시)벤조산메틸 (3.0g), 디클로로[(S)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸][(S)-1,1'-비스(p-메톡시페닐)-2-이소프로필에탄-1,2-디아민]루테늄(II) (68㎎) 및 칼륨-tert -부톡시드 (301㎎) 를 이소프로판올 (30㎖) 에 현탁시키고, 실온에서 4.5 시간 동안 중압 (medium pressure) 에서 수소화 (3.0㎏f/㎠) 하였다. 반응 혼합물에 물 (150㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸(150㎖) 로 추출하여, 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여, 얻어진 잔류물을 테트라히드로푸란 (60㎖) 및 메탄올(60㎖) 에 용해시키고, 4N-수산화리튬 (15㎖) 을 첨가하여 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여, 1N-염산 (120㎖) 을 첨가한 후, 아세트산에틸 (150㎖) 로 추출하였다. 유기층을 물 (50㎖), 염수 (50㎖) 로 순차 세척하여, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올 (100㎖) 에 용해시키고, 4-디메틸아미노피리딘 (142㎎) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드ㆍ염산염 (2.49g) 을 첨가하여, 26 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=5:1∼4:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2.63g) 을 얻었다.
Figure 112005041716895-pct00119
단계 3
4-[2-[(1R)-((R)-옥시라닐메톡시)에틸]페녹시]벤조산메틸
Figure 112005041716895-pct00120
단계 2 에서 얻어진 4-[2-((1R)-히드록시에틸)페녹시]벤조산메틸 (3.62g) 을 테트라히드로푸란 (15㎖) 에 용해시키고, 빙냉한 후, 수소화나트륨 (471㎎, 60% 유성) 을 첨가하여 3 분간 교반하였다. 이어서, (R)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트 (3.62g) 및 디메틸술폭시드 (3㎖) 를 첨가하여 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 시트르산 수용액 (80㎖) 을 첨가하여, 아세트산에틸 (150㎖) 로 추출하였다. 유기층을 물 (50㎖), 염수 (50㎖) 로 순차 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=4:1∼3:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (315㎎) 을 얻었다.
Figure 112005041716895-pct00121
단계 4
(3-플루오로-4-메틸페닐)아세트산메틸
Figure 112005041716895-pct00122
(3-플루오로-4-메틸페닐)아세트산 (105.3g) 을 메탄올 (740㎖) 에 용해시키고, 진한 황산 (9.9㎖) 을 첨가하여 85℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축하여, 얻어진 잔류물에 물을 첨가하여 아세트산에틸 (1ℓ) 로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 염수로 순차 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여, 표제 화합물 (114.2g) 을 얻었다.
Figure 112005041716895-pct00123
단계 5
1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-올
Figure 112005041716895-pct00124
단계 4 에서 얻어진 (3-플루오로-4-메틸페닐)아세트산메틸 (114.2g) 을 테트라히드로푸란 (800㎖) 에 용해시키고, 0℃ 에서 아르곤 기류 중 1M-브롬화메틸마그네슘 (1.56ℓ) 을 적가하였다. 그 후 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하여, 포화염화암모늄 수용액 (155㎖) 을 적가한 후, 황산마그네슘 (280g) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 여과액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축하여, 표제 화합물 (130.1g) 을 얻었다.
Figure 112005041716895-pct00125
단계 6
2-클로로-N-[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아세트아미드
Figure 112005041716895-pct00126
단계 5 에서 얻어진 1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-올 (130.1g) 을, 클로로아세토니트릴 (139㎖) 및 아세트산 (115㎖) 에 용해시키고, 빙냉 하에 진한 황산 (33.4㎖) 을 적가하였다. 실온에서 2 시간 교반한 후, 빙냉 하에서 4N-수산화나트륨 수용액 (160㎖) 을 적가하여, 톨루엔으로 2 회, 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 10% 염수로 2 회 세척하고, 감압 농축하여 표제 화합물 (131.6g) 을 얻었다.
Figure 112005041716895-pct00127
단계 7
[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아민
Figure 112005041716895-pct00128
단계 6 에서 얻어진 2-클로로-N-[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아세트아미드 (131.6g) 를 아세트산 (200㎖) 및 에탄올 (1ℓ) 에 용해시키고, 티오우레아 (46.6g) 를 첨가하여 100℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 결정을 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 4N-수산화나트륨 (300㎖) 을 첨가하여 톨루엔으로 3 회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 디에틸 에테르(1ℓ) 에 용해시켜, 빙냉 하에 4N-염산/아세트산에틸 용액 (255㎖) 을 적가하였다. 이 혼합물을 1 시간 교반하고, 침전된 결정을 여과 채취하였다. 얻어진 결정을 톨루엔과 4N-수산화나트륨 수용액의 혼합액에 첨가하였다. 톨루엔층을 분리하여, 물로 2 회 세척하고, 감압 농축하여 표제 화합물 (57.9g) 을 얻었다.
Figure 112005041716895-pct00129
단계 8
4-[2-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]벤조산메틸
Figure 112005041716895-pct00130
단계 3에서 얻어진 4-[2-[(1R)-((R)-옥시라닐메톡시)에틸]페녹시]벤조산메틸 (109㎎) 을 톨루엔 (3㎖) 에 용해시키고, 단계 7 에서 얻어진 [1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아민 (87㎎) 및 과염소산리튬 (51㎎) 을 순차 첨가하여, 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:1∼클로로포름:메탄올=10:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (193㎎) 을 얻었다.
Figure 112005041716895-pct00131
단계 9
4-[2-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]]페녹시]벤조산
Figure 112005041716895-pct00132
단계 8 에서 얻어진 4-[2-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]벤조산메틸 (185㎎) 을 메탄올 (3㎖) 및 테트라히드로푸란 (3㎖) 에 용해시키고, 2N-수산화나트륨 용액 (1.5㎖) 을 첨가하여, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 물로 희석하고, 10% 시트르산 수용액을 첨가하여, 생성된 침전물을 여과 채취함으로써, 표제 화합물 (152㎎) 을 얻었다.
Figure 112005041716895-pct00133
실시예 2-2
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-3-메톡시벤조산
단계 1
4-(2-아세틸페녹시)-3-메톡시벤조산메틸
Figure 112005041716895-pct00134
2'-플루오로아세토페논 (1.38g) 및 4-히드록시-3-메톡시벤조산메틸 (1.82g) 을 디메틸포름아미드 (10㎖) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (1.45g) 을 첨가하여 100℃ 에서 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 순차 세척하여, 황산나트륨으로 건조시켜서 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=5:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (1.25g) 을 얻었다.
단계 2
4-[2-(1-히드록시에틸)페녹시]-3-메톡시벤조산메틸
Figure 112005041716895-pct00135
단계 1 에서 얻어진 4-(2-아세틸페녹시)-3-메톡시벤조산메틸 (1.24g) 을 메탄올 (20㎖) 에 용해시키고, 빙냉한 후, 수소화붕소나트륨 (312㎎) 을 첨가하여 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 5% 시트르산 수용액, 염수로 순차 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=3:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (834㎎) 을 얻었다.
Figure 112005041716895-pct00136
단계 3
3-메톡시-4-[2-[1-((R)-옥시라닐메톡시)에틸]페녹시]벤조산메틸
Figure 112005041716895-pct00137
단계 2 에서 얻어진 4-[2-(1-히드록시에틸)페녹시]-3-메톡시벤조산메틸 (660㎎) 로부터, 실시예 2-1 의 단계 3과 동일하게 하여, 표제 화합물 (150㎎) 을 얻었다.
Figure 112005041716895-pct00138
단계 4
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-3-메톡시벤조산메틸
Figure 112005041716895-pct00139
단계 3에서 얻어진 3-메톡시-4-[2-[1-((R)-옥시라닐메톡시)에틸]페녹시]벤조산메틸 (146㎎), 실시예 2-1 의 단계 7 에서 얻어진 1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일아민 (89㎎) 으로부터, 실시예 2-1 의 단계 8 과 동일하게 하여, 표제 화합물 (189㎎) 을 얻었다.
Figure 112005041716895-pct00140
단계 5
4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-3-메톡시벤조산
Figure 112005041716895-pct00141
단계 4 에서 얻어진 4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-3-메톡시벤조산메틸 (180㎎) 로부터, 실시예 2-1 의 단계 9 와 동일하게 하여, 표제 화합물 (160㎎) 을 얻었다.
Figure 112005041716895-pct00142
실시예 2-3 내지 2-36
실시예 2-1 및 2-2 에 기초하여, 실시예 2-3 내지 2-36 을 얻었다. 결과를 표 45∼60 에 나타낸다.
Figure 112005041716895-pct00143
Figure 112005041716895-pct00144
Figure 112005041716895-pct00145
Figure 112005041716895-pct00146
Figure 112005041716895-pct00147
Figure 112005041716895-pct00148
Figure 112005041716895-pct00149
Figure 112005041716895-pct00150
Figure 112005041716895-pct00151
Figure 112005041716895-pct00152
Figure 112005041716895-pct00153
Figure 112005041716895-pct00154
Figure 112005041716895-pct00155
Figure 112005041716895-pct00156
Figure 112005041716895-pct00157
Figure 112005041716895-pct00158
[실험예]
다음으로, 본 발명의 화합물의 생물 활성에 관해서 시험하였다.
실험예 1
리포터 유전자를 사용한 칼슘 수용체에 대한 길항 작용의 평가
래트 부신 유래 세포주에 루시페라아제 cDNA 및 인간 칼슘 수용체 cDNA 를 도입하고, 형질 전환된 세포를 배지 (80㎕, 0.5% 투석 말 혈청 및 0.25% 투석 소태아 혈청 함유 F12 배지) 중에서 배양하였다. 시험 화합물 0.1∼10000μM 를 함유하는 디메틸술폭시드 용액을 배지에서 100 배 희석시키고, 시험 화합물군에 웰 당 10㎕ 씩 첨가하였다 (디메틸술폭시드 최종 농도 0.1%). 시험 화합물군과 동일하게 대조군 및 블랭크군 (blank group) 에는 디메틸술폭시드를 배지에서 100 배 희석한 것을 첨가하였다. 그 후, 블랭크군을 제외하는 모든 웰에 50mM 염화칼슘 함유 배지를 웰 당 10㎕ 씩 첨가하였다 (최종 농도 5mM). 블랭크군에는 배지만을 첨가하였다. 4 시간 배양한 후, 루시페라아제 기질을 첨가하고, 포토루미노미터 (photoluminometer) 에 의해 루시페라아제 활성을 측정하였다. 얻어진 측정치로부터, 저해율 (%) 을 이하의 식에 따라 계산하였다.
저해율(%)=100-{(화합물군의 측정치-블랭크군의 측정치)/(대조군의 측정치-블랭크군의 측정치)}×100
50% 저해율을 나타내는 농도 (IC50) 를 구하였다. 결과를 상기 표 1∼60 에 나타내었다.
실험예 2
PTH 분비 작용
20 시간 절식시킨 5∼9 주령 수컷 SD 래트 (Charles River Japan, Inc.) 에 시험 화합물을 용매 (0.5% 메틸셀룰로오스 수용액) 를 사용하여 1㎎/5㎖/㎏ 의 용량으로, 경구 투여하였다. 대조군에는 용매만을 5㎖/㎏ 의 용량으로 경구 투여하였다. 시험 화합물을 투여한지 15 분, 30 분, 60 분 및 120 분 후에 꼬리 정맥으로부터 채혈하여, 혈청을 채취하였다. 혈청 중의 PTH 농도를 래트 PTH ELISA 키트 (Amersham Biosciences) 에 의해 측정하였다. 결과를 표 61 에 나타내었다.
또한, 비교예로서 하기 화합물에서도, 용량 30㎎/5㎖/㎏ 로 유사하게 시험하였지만, PTH 분비 증진 작용은 관찰되지 않았다:
Figure 112005041716895-pct00159
.
Figure 112005041716895-pct00160
실험예 3
PTH 분비 작용
20 시간 절식시킨 5∼9 주령 수컷 SD 래트 (Charles River Japan, Inc.) 에 시험 화합물을 용매 (0.5% 메틸셀룰로오스 수용액) 를 사용하여 1㎎/5㎖/㎏ 의 용량으로 경구 투여하였다. 대조군에는 용매만을 5㎖/㎏ 의 용량으로 경구 투여하였다. 시험 화합물을 투여 15 분 및 30 분 후에 꼬리 정맥으로부터 채혈하여, 혈청을 채취하였다. 혈청 중의 PTH 농도를 래트 PTH ELISA 키트 (Amersham Biosciences) 에 의해 측정하였다. 결과를 표 62 에 나타내었다.
Figure 112005041716895-pct00161
실험예 4
대사 효소 CYP2D6 저해 활성
대사 효소 CYP2D6 의 저해 측정 키트 (BD Bioscience) 를 사용하여, 키트의 설명서에 따라 시험 화합물의 저해 활성을 측정하였다. 시험 화합물이 없을 때 100% 를 나타내는 효소 활성으로서, 50% 저해율을 나타내는 농도 (IC50) 를 구하였다. 결과를 표 63 및 표 64 에 나타내었다. 표 중, 「>10」은 10μM 초과를 의미한다.
Figure 112005041716895-pct00162
Figure 112005041716895-pct00163
실험예 5
시험 화합물과 에스트로겐의 병용 투여에 있어서의 골재흡수 및 PTH 분비에 미치는 영향
양측 난소 적출술을 실시한 13 주령 래트를, 대조군 (A 군), 에스트로겐 단독 투여군 (B 군), 시험 화합물 단독 투여군 (C 군), 시험 화합물 및 에스트로겐 병용 투여군 (D 군) 의 4 군으로 나누었다. 또한, 모의 (sham) 수술을 시행한 하나의 모의 대조군 (E 군) 을 설정하였다. 에스트로겐을 투여하는 군 (B 군 및 D 군) 에 관해서는, 에스트라디올을 5% 벤질알코올ㆍ옥수수유에 용해시켜, 10㎍/㎏ 의 용량으로 피하 투여하였다. 에스트로겐을 투여하지 않은 군 (A 군 및 C 군) 에 관해서는, 5% 벤질알코올ㆍ옥수수유를 피하 투여하였다. 시험 화합물을 투여하는 군 (C 군 및 D 군) 에 관해서는, 실시예 1-1 의 화합물을 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁시켜, 3㎎/㎏ 의 용량으로 경구 투여하였다. 시험 화합물을 투여하지 않은 군 (A 군 및 B 군) 에 관해서는 0.5% 메틸셀룰로오스 용액을 경구 투여하였다.
투여 개시 13 일 후, 각 군에 관해서 꼬리 정맥으로부터 채혈하여, 혈청을 채취하였다. 혈 중의 골재흡수 마커인 ICTP 의 측정을 시판 ELISA 키트 (「RatLaps ELISA 키트」, Nordic Bioscience Diagnostics) 에 의해 실시하였다.
또, 투여 개시 16 일 후에 혈중 PTH 의 측정을 위해 경시적으로 채혈하였다. 각 군에 관해서 경구 투여 직전 및 0.25, 0.5, 1, 2 및 4 시간 후에 꼬리 정맥으로부터 채혈하여, 혈청을 채취하였다. 혈청 PTH 측정에는 시판 ELISA 키트 (「rat intact PTH ELISA 키트」, Immutopics) 를 사용하였다.
혈중 ICTP 측정 결과를 표 65 에, 혈중 PTH 측정 결과를 표 66 에 나타내었다.
Figure 112005041716895-pct00164
Figure 112005041716895-pct00165
칼슘 수용체의 작용을 저해함으로써 PTH 의 혈중 농도를 높여서 골다공증을 치료하고자 하는 경우, 거기에 사용되는 화합물은 적어도 하기와 같은 특성을 가질 필요가 있다고 생각된다.
(i) 화합물이 칼슘 수용체에 대하여 충분한 길항 작용을 갖는 것. 즉, 화합물의 IC50 값이 충분히 낮은 값일 것. 국제공개 WO 99/51241호 명세서에는, 「일반적으로, 칼슘 수용체의 저해제의 분석에 있어서 낮은 IC50 값을 갖는 화합물은 보다 우수한 화합물이다. 50μM 이상의 IC50 값을 갖는 화합물은 비활성인 것으로 생각된다. 바람직한 화합물은 10μM 이하의 IC50 값을 갖고, 보다 바람직한 화합물은 1μM 의 IC50 값을 갖고, 가장 바람직한 화합물은 0.1μM 이하의 IC50 값을 갖는다.」라고 기재되어 있다.
(ii) 화합물을 투여함으로써, 혈중 PTH 농도가 충분히 증가되는 것.
(iii) 화합물을 투여한 후의 경시적인 혈중 농도가 비연속적인 것. 바람직하게는, PTH 농도가 화합물의 투여 3, 4 시간 후에는 투여 전의 수준으로 복귀하는 것.
또한, 이하의 2 가지 측면을 충족시키는 것이 바람직하다.
(1) 화합물을 투여함으로써, 에스트로겐 등의 골재흡수 억제제의 작용을 저해하지 않은 것.
(2) 화합물의 PTH 분비 촉진 작용은, 에스트로겐 등의 골재흡수 억제제에 의해 저해되지 않는 것.
상기 시험 결과로 보아, 본 발명의 화합물은 상기 특성을 가지고 있음이 분명하다.
(i) 에 관해서; 표 1∼표 60 에 나타낸 바와 같이, 본 발명 화합물의 IC50 값은 1μM 이하이고, 칼슘 수용체에 대하여 충분한 길항 작용을 갖는다. 본 발명 화합물은 IC50 값의 관점에서 보아도 바람직한 화합물이라고 할 수 있을 것이다.
(ii) 에 관해서; 표 61 및 표 62 에 나타낸 바와 같이, 15 분 후의 혈청 중 PTH 농도가 n=0 인 화합물에 관해서는 대조군과 비교하여 1.8∼3.3 배, n=1 인 화합물에 관해서는 1.8 배로, 본 발명 화합물은 모두 우수한 PTH 분비 촉진 작용을 가짐이 확인되었다.
(iii) 에 관해서; 표 62 에 나타낸 바와 같이, 본 발명 화합물의 PTH 분비는, 투여 15 분 후에 피크에 도달하고, 그 후 급격히 감소하여 약 1∼2 시간 후에는 투여 전의 혈청 중 PTH 농도로 복귀한다. 본 발명 화합물은 이 관점에서 보아도 우수하다는 것이 분명하다. 한편, 문헌에 나타내는 NPS-2143 에 대한 재생성 시험 결과, NPS-2143 의 지속적인 분비가 확인되었다.
(1) 에 관해서; 표 65 에 나타내는 바와 같이, 모의 수술을 실시한 모의 대조군과 비교한 결과, 난소 적출에 의해 ICTP 의 상승이 나타나고, 골재흡수가 촉진됨을 확인할 수 있었다. 이러한 상승은 에스트로겐 단독 투여에 의해 억제되고, 또한 실시예 1-1 의 병용 투여에 의해서도 에스트로겐의 억제력에 변화는 나타나지 않았다.
(2) 에 관해서; 표 66 에 나타내는 바와 같이, 각 군 사이에서 투여 전의 혈중 PTH 의 값의 차이가 없었다. 경시적 변화에 관해서 검토한 결과, 에스트로겐 단독 투여에 의한 혈중 PTH 의 상승은 관찰되지 않았지만, 실시예 1-1 단독군 및, 실시예 1-1 과 에스트로겐 병용 투여군에서 모두 일시적 상승이 관찰되었다.
본 발명에 관련된 화학식 1 로 나타내는 화합물은, 상기 실험예 1 로부터도 알 수 있듯이, 우수한 칼슘 수용체 길항 작용을 갖는다. 따라서, 칼슘 항상성의 이상을 따르는 질환, 즉 골다공증, 상피 소체기능 저하증, 골육종, 치주염, 골절, 변형성 관절증, 만성 류마티스 관절염, 파젯병, 체액성 고칼슘혈증, 상염색체 우성 저칼슘혈증, 파킨슨병, 치매 등의 치료제로서 유용성이 기대된다. 실험예 2 및 3 에서도 알 수 있듯이, 본 발명 화합물은 일과성의 PTH 분비 촉진 작용을 갖고, 실험예 4 에서도 알 수 있듯이, 대사 효소 CYP2D6 저해 작용이 약하다. 따라서, 골다공증 치료제로서 특히 유용하다. 또한, 실험예 5에서 알 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 에스트로겐 등의 골재흡수 억제제의 작용을 저해하지 않고, 또한 본 발명의 화합물의 PTH 분비 촉진 작용은 에스트로겐 등의 골재흡수 억제제에 의해 저해되지 않는다. 따라서, 본 발명의 화합물과 에스트로겐 등의 골재흡수 억제제를 조합하여 사용하는 것은, 골다공증에 매우 유효한 것으로 생각된다.
본 출원은, 일본에서 출원된 일본 특허출원 2003-119131호에 기초하고 있으며, 그 내용이 본 명세서에 참조병합된다.

Claims (44)

  1. 하기 화학식 1 로 나타내는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체:
    [화학식 1]
    Figure 112005041716895-pct00166
    [식 중,
    n 은 0 또는 1 이고,
    p 는 1 내지 3 의 정수이고,
    R1 은 히드록실기, C1 -6 알콕시기 또는 RA 이고 {여기에서 RA 는 RC-OC(=O)O-C1 -4 알킬렌 -O- 또는 OH-NH- 임 (여기에서 RC 는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -6 시클로알킬기임)},
    R2 및 R3 은 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 히드록실기, 할로겐 원자, 아미노기, C1 -7 아실아미노기, 할로 C1 -6 알킬기, 카르복실기, C1- 6 알콕시-카르보닐기, C1 -6 알콕시기, 할로 C1 -6 알콕시기, C1 -6 알킬기, 히드록시-C1 -6 알킬기, C1 -7 아 실아미노-C1-6 알킬기, C2 -6 알케닐기, 아르알킬기, 페닐기, C1 -6 알킬아미노기, 디(C1 -6 알킬)아미노기, C1 -6 알콕시-C1 -6 알킬기, 메르캅토기, 시아노기, 니트로기, 모르폴리노기, 피페리디노기 또는 피롤리디노기이거나, 또는 R2 와 R3 이 일체가 되어 에틸렌옥시기를 형성하고,
    X1 은 -C=C-, -C=N-, 산소 원자 또는 황 원자이고,
    Z 는 -S-, -SO-, -SO2-, -(CH2)m1-O-, -O-(CH2)m1-, -(CH2)m2-NH-, -NH-(CH2)m2-, -(CH2)m3-N(CH3)-, -N(CH3)-(CH2)m3-, C1 -4 알킬렌기, -SO2-N(CH3)-, -N(CH3)-SO2-, -NHCO-, -CONH- 또는 C2 -4 알케닐렌기이고 (여기에서 m1, m2 및 m3 은 각각 0 내지 2 의 정수임),
    X2 는 -C=C-, 산소 원자 또는 황 원자이고,
    R4 는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -6 시클로알킬기이고,
    R5 는 수소 원자 또는 RB 를 나타내고 (여기에서 RB 는 카르복실기로 치환될 수 있는 C1 -7 아실기임),
    Y 는 탄소 원자 또는 질소 원자이며,
    R6, R7 및 R8 은 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기, 할로 C1 -6 알킬기, 할로 C1 -6 알콕시기, 카르복실기, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, 페닐기, C3 -6 시클로알킬기, 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기 또는 히드록시-C1 -6 알킬기이거나, 또는 인접하는 R6 과 R7 이 일체가 되어 -CH=CH-CH=CH-, -C(OH)=CH-CH=CH-, -CH=C(OH)-CH=CH-, -O-(CH2)k1-O-, -O-(CH2)k2-, -(CH2)k3- 을 형성하며 (여기에서 k1 은 1 내지 4 의 정수이고, k2 는 2∼5 의 정수이고, k3 은 3∼6 의 정수임),
    단, R2 및 R3 이 둘 다 수소 원자이고 n 이 1 인 경우, Z 는 -SO2-N(CH3)- (식 중, 황 원자는 고리 V 에 결합하고, 또한 질소 원자는 고리 W 에 결합함) 이외의 기여야 한다].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 1' 로 나타내는 입체 배치를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1']
    Figure 112005041716895-pct00167
    (식 중, 각 기호는 제 1 항에서 정의된 바와 같다).
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, n 이 1 인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체.
  4. 제 3 항에 있어서,
    n 이 1 이고,
    p 가 1 이고,
    R1 이 히드록실기 또는 C1 -6 알콕시기이고,
    R2 및 R3 이 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 히드록실기, 할로겐 원자, 아미노기, C1 -7 아실아미노기, 트리플루오로메틸기, C1 -6 알콕시-카르보닐기, C1 -6 알콕시기, C1 -6 알킬기, 히드록시-C1 -6 알킬기, C2 -6 알케닐기, 페닐기, 벤질기, 디(C1 -6 알킬)아미노기 또는 니트로기이거나, 또는 R2 와 R3 이 일체가 되어 에틸렌옥시기를 형성하고,
    X1 이 -C=C- 또는 -C=N- 이고,
    X2 가 -C=C- 이고,
    Z 가 -S-, -SO-, -SO2-, -(CH2)m1-O-, -O-(CH2)m1-, -(CH2)m2-NH-, -NH-(CH2)m2-, -(CH2)m3-N(CH3)-, -N(CH3)-(CH2)m3-, C1 -4 알킬렌기 또는 C2 -4 케닐렌기이고 (여기에서 m1, m2 및 m3 은 각각 0 내지 2 의 정수임),
    R4 가 C1 -6 알킬기 또는 C3 -6 시클로알킬기이고,
    R5 가 수소 원자이고,
    Y 가 탄소 원자 또는 질소 원자이고,
    R6, R7 및 R8 이 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기 또는 C1 -6 알콕시기이거나, 또는 인접하는 R6 과 R7 이 일체가 되어 -CH=CH-CH=CH- 를 형성하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체.
  5. 제 4 항에 있어서,
    n 이 1 이고,
    p 가 1 이고,
    R1 이 히드록실기 또는 C1 -6 알콕시기이고,
    R2 및 R3 이 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알콕시 기 또는 C1 -6 알킬기이고,
    X1 이 -C=C- 이고,
    Z 가 -S-, -SO-, -SO2-, -(CH2)m1-O-, -O-(CH2)m1-, -CH2-NH-, -NH-CH2-, -N(CH3)-, 메틸렌 또는 비닐렌이고 (여기에서, m1 은 0 또는 1 임),
    X2 가 -C=C- 이고,
    R4 가 메틸기 또는 시클로프로필기이고,
    R6 이 수소 원자이고,
    Y 가 탄소 원자 또는 질소 원자이며,
    R6, R7 및 R8 이 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬기이거나, 또는 인접하는 R6 과 R7 이 일체가 되어 -CH=CH-CH=CH- 를 형성하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체.
  6. 제 3 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체:
    4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]벤조산,
    4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-3-메톡시벤조산,
    4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]벤조산메틸,
    4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]벤조산,
    4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(퀴놀린-3-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]벤조산,
    4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]벤조산,
    4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]벤조산,
    3-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]벤조산,
    4-[2-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페닐]비닐]벤조산,
    3-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페닐티오]벤조산,
    4-[2-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페닐]비닐]벤조산,
    4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-3,5-디메틸벤조산,
    4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-3,5-디메틸벤조산,
    4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]벤질]벤조산,
    3-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]벤질]벤조산,
    4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페닐티오]벤조산,
    4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페닐술피닐]벤조산,
    4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페닐술포닐]벤조산,
    4-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페닐아미노]메틸]벤조산,
    2-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]메틸]벤조산,
    3-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]메틸]벤조산,
    4-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]메틸]벤조산,
    3-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]메틸]벤조산,
    4-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]메틸]벤조산,
    3-플루오로-4-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]메틸]벤조산,
    4-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]메틸]-3-메틸벤조산,
    4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-3,5-디메톡시벤조산,
    4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-3-니트로벤조산,
    4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-[히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-2-니트로벤조산,
    4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-3-클로로벤조산,
    4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-2-클로로벤조산,
    4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-2-트리플루오로메틸벤조산,
    4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-3-트리플루오로메틸벤조산,
    4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-3-플루오로벤조산,
    4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]벤조산, 및
    4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페녹시]-5-메틸벤조산.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, n 이 0 인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체.
  8. 제 7 항에 있어서,
    n 이 0 이고,
    p 가 1 이고,
    R1 이 히드록실기 또는 C1 -6 알콕시기이고,
    R2 및 R3 이 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 히드록실기, 할로겐 원자, 아미노기, C1 -7 아실아미노기, 트리플루오로메틸기, C1 -6 알콕시-카르보닐기, C1 -6 알콕시기, C1 -6 알킬기, 히드록시-C1 -6 알킬기, C2 -6 알케닐기, 페닐기, 벤질기, 디(C1 -6 알킬)아미노기 또는 니트로기이거나, 또는 R2 와 R3 이 일체가 되어 에틸렌옥시기를 형성하고,
    X1 이 -C=C- 또는 -C=N- 이고,
    X2 가 -C=C- 이고,
    R4 가 C1 -6 알킬기 또는 C3 -6 시클로알킬기이고,
    R5 가 수소 원자이고,
    Y 가 탄소 원자 또는 질소 원자이고,
    R6, R7 및 R8 이 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기 또는 C1 -6 알콕시기이거나, 또는 인접하는 R6 과 R7 이 일체가 되어 -CH=CH-CH=CH- 를 형성하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체.
  9. 제 8 항에 있어서,
    n 이 0 이고,
    p 가 1 이고,
    R1 이 히드록실기 또는 C1 -6 알콕시기이고,
    R2 및 R3 이 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 히드록실기, 할로겐 원자, 아미노기, C1 -7 아실아미노기, 트리플루오로메틸기, C1 -6 알콕시-카르보닐기, C1 -6 알콕시기, C1 -6 알킬기, 히드록시-C1 -6 알킬기, C2 -6 알케닐기, 페닐기, 벤질기, 디(C1 -6 알킬)아미노기 또는 니트로기이거나, 또는 R2 와 R3 이 일체가 되어 에틸렌옥시기를 형성하고,
    X1 이 -C=C- 또는 -C=N- 이고,
    X2 가 -C=C- 이고,
    R4 가 메틸기 또는 시클로프로필기이고,
    R5 가 수소 원자이고,
    Y 가 탄소 원자이며,
    R6, R7 및 R8 이 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알 킬기 또는 C1 -6 알콕시기이거나, 또는 인접하는 R6 과 R7 이 일체가 되어 -CH=CH-CH=CH- 를 형성하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체.
  10. 제 7 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체:
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2- 히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-에틸-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    3-메틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-5-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-3,5-디카르복실산메틸,
    2'-[(시클로프로필)[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]메틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[(시클로프로필)[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]메틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-5-카르복실산,
    2'-[(시클로프로필)[(2R)-3-[[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]메틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[(시클로프로필)[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2- 일]아미노]-2-히드록시프로폭시]메틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    3-메틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,4-디메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-에틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메톡시비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-2-메톡시비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-(트리플루오로메틸)비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]- 2-히드록시프로폭시]에틸]-3-(트리플루오로메틸)비페닐-4-카르복실산,
    3-에틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]-에틸]-3-(트리플루오로메틸)비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-이소프로필비페닐-4-카르복실산,
    3-에틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-이소프로필비페닐-4-카르복실산,
    2-클로로-6-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페닐]피리딘-3-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-프로필비페닐-4-카르복실산,
    2,3-디메틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-프로필비페닐-4-카르복실산,
    2-클로로-6-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일] 아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페닐]피리딘-3-카르복실산,
    3,5-디메틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
    2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시에틸]-m-터페닐-4'-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-2,3-디메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3,5-디메틸비페닐-4-카르복실산,
    4-(히드록시메틸)-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-3-카르복실산,
    3-이소부틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-이소부틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-4-(히드록시메틸)비페닐-3-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-(2-메틸-1-프로페닐)비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시 프로폭시]에틸]-3-히드록시비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-히드록시비페닐-4-카르복실산,
    3-에틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-이소프로필비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-(1-메틸프로필)비페닐-4-카르복실산,
    2-메틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
    3-메틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
    4-플루오로-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-3-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-2-메틸비페닐-4-카르복실산,
    6-플루오로-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-3-카르복실산,
    3-플루오로-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]- 2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-클로로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2-플루오로-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
    2'-[(시클로프로필)[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]메틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[(시클로프로필)[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]메틸]-3-플루오로비페닐-4-카르복실산,
    2'-[(시클로프로필)[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]메틸]-2-플루오로비페닐-4-카르복실산,
    2'-[(시클로프로필)[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]메틸]-2-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-2-플루오로비페닐-4-카르복실산,
    3-클로로-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시 프로폭시]에틸]-3-니트로비페닐-4-카르복실산,
    3-아미노-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
    3-(아세틸아미노)-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
    3-클로로-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-메톡시-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2,3-디히드로-5-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페닐]벤조푸란-7-카르복실산,
    2,6-디메틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드로프로폭시]에틸]비페닐]-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-2,6-디메틸비페닐-4-카르복실산,
    3-(디메틸아미노)-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
    2,3-디히드로-5-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]페닐]벤조푸란-7-카르복실산,
    3-벤질-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미 노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메톡시비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메톡시비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메톡시비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-2-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-2-메틸비페닐-4-카르복실산,
    4-메틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(나프탈렌-2-일)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐]-3-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-4-메틸비페닐-3-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,5-디클로로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(2,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(5-클로로-2-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아 미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(5-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,5-디트리플루오로메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-메틸-3,5-디메톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,5-디메톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-t-부틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-t-부틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]- 2-히드록시프로폭시]에틸]-3-t-부틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메톡시비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-모르폴리노비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-트리플루오로메틸-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-(히드록시메틸)비페닐-4-카르복실산, 및
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-카르복실비페닐-4-카르복실산.
  11. 하기 화학식 1" 로 나타내는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체:
    [화학식 1"]
    Figure 112005041716895-pct00168
    [식 중,
    R1' 는 히드록실기 또는 C1 -6 알콕시기이고,
    R2' 는 히드록실기, 할로겐 원자, 아미노기, C1 -7 아실아미노기, 할로 C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시-카르보닐기, C1 -6 알콕시기, 할로 C1 -6 알콕시기, C1 -6 알킬기, 히드록시-C1-6 알킬기, 디(C1-6 알킬)아미노기 또는 니트로기이고,
    R4' 는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -6 시클로알킬기이고,
    R6' 는 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기 또는 할로 C1 -6 알킬기이거나, 또는 R7' 가 인접하는 경우에는 R6' 와 R7' 가 일체가 되어 -CH=CH-CH=CH- 를 형성하고,
    R7' 는 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기 또는 할로 C1 -6 알 킬기이다].
  12. 하기 화학식 1'" 로 나타내는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체:
    [화학식 1'"]
    Figure 112005041716895-pct00169
    [식 중,
    R2 " 는 C1 -6 알킬기이고,
    R4 " 는 메틸기 또는 시클로프로필기이고,
    R6 " 는 할로겐 원자 또는 C1 -6 알킬기이고,
    R7 " 는 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기 또는 할로 C1 -6 알킬기이다].
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체:
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-에틸-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-5-카르복실산,
    2'-[(시클로프로필)[(2R)-3-[[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]메틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[(시클로프로필)[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]메틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    3-메틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,4-디메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-에틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    3-에틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-이소프로필비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-프로필비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-이소부틸비페닐-4-카르복실산,
    3-에틸-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-이소프로필비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-(1-메틸프로필)비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-클로로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-메톡시-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3,5-디클로로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-t-부틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-t-부틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-t-부틸비페닐-4-카르복실산, 및
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-트리플루오로메틸-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산.
  14. 제 13 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체:
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산,
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산, 및
    2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산.
  15. 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체.
  16. 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산, 이의 약학적으로 허용가능 한 염 또는 이의 광학 활성체.
  17. 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체.
  18. 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일]아미노]-2-히드록시프로폭시]에틸]-3-메틸비페닐-4-카르복실산, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 약학적으로 허용가능한 담체, 및 활성 성분으로서 제 1 항, 제 2 항, 제 11 항, 제 12 항, 제 15 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체를 포함하는 골다공증 치료제.
  24. 제 23 항에 있어서, 활성 성분이 제 3 항에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체인 골다공증 치료제.
  25. 제 23 항에 있어서, 활성 성분이 제 7 항에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체인 골다공증 치료제.
  26. 제 23 항에 있어서, 활성 성분이 제 11 항, 제 12 항, 제 15 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체인 골다공증 치료제.
  27. 제 23 항에 있어서, 다른 골다공증 치료제와의 병용을 위한 골다공증 치료제.
  28. 제 27 항에 있어서, 다른 골다공증 치료제가 칼슘제, 비타민 D 제제, 비타민 K 제제, 여성 호르몬 제제, 에스트로겐 길항제 제제, 단백 동화 스테로이드 제제, 부갑상선 호르몬 제제, 칼시토닌 제제, 비스포스포네이트 제제 및 이프리플라본 제제로 이루어지는 군에서 선택되는 골다공증 치료제.
  29. 삭제
  30. 약학적으로 허용가능한 담체, 및 활성 성분으로서 제 1 항, 제 2 항, 제 11 항, 제 12 항, 제 15 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체를 포함하는, 골다공증, 부갑상선 기능 저하증, 골육종, 치주염, 골절, 변형성 관절증, 만성 류마티스 관절염, 파젯병, 체액성 고칼슘혈증, 상염색체 우성 저칼슘혈증, 파킨슨병 또는 치매의 치료 또는 예방용 칼슘 수용체 길항제.
  31. 제 30 항에 있어서, 활성 성분이 제 3 항에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체인 칼슘 수용체 길항제.
  32. 제 30 항에 있어서, 활성 성분이 제 7 항에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체인 칼슘 수용체 길항제.
  33. 제 30 항에 있어서, 활성 성분이 제 11 항, 제 12 항, 제 15 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체인 칼슘 수용체 길항제.
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 약학적으로 허용가능한 담체, 및 활성 성분으로서 제 1 항, 제 2 항, 제 11 항, 제 12 항, 제 15 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체를 포함하는 PTH 분비 촉진제 (PTH secretagogue).
  42. 제 41 항에 있어서, 활성 성분이 제 3 항에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체인 PTH 분비 촉진제.
  43. 제 41 항에 있어서, 활성 성분이 제 7 항에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체인 PTH 분비 촉진제.
  44. 제 41 항에 있어서, 활성 성분이 제 11 항, 제 12 항, 제 15 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 활성체인 PTH 분비 촉진제.
KR1020057013977A 2003-04-23 2004-04-23 ＣａＳＲ 길항제 KR100696927B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003119131 2003-04-23
JPJP-P-2003-00119131 2003-04-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20050094047A KR20050094047A (ko) 2005-09-26
KR100696927B1 true KR100696927B1 (ko) 2007-03-20

Family

ID=33308093

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057013977A KR100696927B1 (ko) 2003-04-23 2004-04-23 ＣａＳＲ 길항제

Country Status (31)

Country Link
US (4) US7304174B2 (ko)
EP (3) EP2189439A3 (ko)
JP (1) JP3751312B2 (ko)
KR (1) KR100696927B1 (ko)
CN (2) CN100577633C (ko)
AR (1) AR044075A1 (ko)
AT (1) ATE452121T1 (ko)
AU (1) AU2004232604C1 (ko)
BR (1) BRPI0407097A (ko)
CA (1) CA2513738C (ko)
CL (1) CL2004000868A1 (ko)
CO (1) CO5640091A2 (ko)
CY (1) CY1109880T1 (ko)
DE (1) DE602004024668D1 (ko)
DK (1) DK1619180T3 (ko)
ES (1) ES2337576T3 (ko)
HK (1) HK1083096A1 (ko)
HR (1) HRP20100042T1 (ko)
IL (1) IL169575A (ko)
MX (1) MXPA05007609A (ko)
MY (1) MY138734A (ko)
NO (1) NO20054868L (ko)
NZ (1) NZ541188A (ko)
PE (1) PE20050460A1 (ko)
PL (1) PL1619180T3 (ko)
PT (1) PT1619180E (ko)
RU (1) RU2315036C2 (ko)
SI (1) SI1619180T1 (ko)
TW (1) TWI329628B (ko)
WO (1) WO2004094362A1 (ko)
ZA (1) ZA200505587B (ko)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
WO2004106280A1 (ja) * 2003-05-28 2004-12-09 Japan Tobacco Inc. ＣａＳＲアンタゴニスト
US20070155819A1 (en) * 2004-02-06 2007-07-05 Marquis Robert W Jr Calcilytic compounds
KR20080110681A (ko) * 2006-04-20 2008-12-18 암겐 인코포레이티드 안정적 에멀젼 조제물
EP2139462B1 (en) 2007-03-30 2014-01-22 Amgen Inc. Calcimimetic compounds for use in the treatment of bowel disorders
CA2726610C (en) * 2008-06-05 2015-05-05 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compounds and use thereof
KR20110096547A (ko) * 2008-12-24 2011-08-30 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 고리형 아민 화합물
ES2412408T3 (es) * 2008-12-24 2013-07-11 Daiichi Sankyo Company, Limited Compuestos de indanilo
WO2010103429A1 (en) * 2009-03-10 2010-09-16 Pfizer Inc. 1,1-(Dimethyl-Ethylamino)-2-Hydroxy-Propoxy]-Ethyl}-3-Methyl-Biphenyl-4- Carboxylic Acid Derivatives As Calcium Receptor Antagonists
WO2010104882A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Amgen Inc. Methods of modulating sperm motility
CA2756422A1 (en) * 2009-03-26 2010-09-30 Japan Tobacco Inc. Process for producing carboxylic acid compound
WO2010113860A1 (ja) * 2009-03-31 2010-10-07 第一三共株式会社 ビフェニル－環状アミン化合物
WO2010136037A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Leo Pharma A/S Novel calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof
WO2010136035A2 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Leo Pharma A/S Novel calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof
US20130261132A1 (en) 2010-11-26 2013-10-03 Leo Pharma A/S Calcium-sensing receptor-active compounds
US20130245084A1 (en) 2010-11-26 2013-09-19 Leo Pharma A/S Calcium-sensing receptor-active compounds
WO2012069420A2 (en) 2010-11-26 2012-05-31 Leo Pharma A/S Calcium-sensing receptor-active compounds
JP2014500882A (ja) * 2010-11-26 2014-01-16 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ カルシウム感知受容体活性化合物
GB201113538D0 (en) * 2011-08-04 2011-09-21 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands
JP2015528462A (ja) * 2012-08-27 2015-09-28 ルピン・リミテッドＬｕｐｉｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ カルシウム感知受容体モジュレーターとしてのアリールアルキルアミン化合物
MX2018015464A (es) 2016-06-13 2019-05-27 Syneurx Int Taiwan Corp Uso de benzoato de litio para tratar trastornos del sistema nervioso central.
AU2020399030A1 (en) * 2019-12-09 2022-06-23 Beijing Tuo Jie Biopharmaceutical Co. Ltd. Calcium-sensing receptor agonist compound and application thereof
AU2021320147A1 (en) 2020-08-04 2023-03-30 Calcilytix Therapeutics, Inc. Formulations of triphenyl calcilytic compounds
CA3192684A1 (en) * 2020-09-18 2022-03-24 Simon BRUCE Triphenyl calcilytic compounds for the treatment of autosomal dominant hypocalcemia type 1 (adh1)

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE633760A (ko) * 1963-06-18
DD207203A1 (de) * 1982-06-21 1984-02-22 Peter Meisel Verfahren zur herstellung von epoxypropylethern
DE3743265A1 (de) * 1987-12-19 1989-06-29 Boehringer Ingelheim Kg Neue ammoniumverbindungen, ihre herstellung und verwendung
US5276008A (en) * 1990-08-09 1994-01-04 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4,5-diamino-1,2,4-triazol-3-(thi)ones
US6818660B2 (en) 1996-04-09 2004-11-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
SG99290A1 (en) 1996-04-09 2003-10-27 Nps Pharma Inc Calcilytic compounds
ES2171839T3 (es) * 1996-09-05 2002-09-16 Lilly Co Eli Analogos de carbazol como agonistas adrenergicos selectivos de beta3.
UY24949A1 (es) 1997-04-08 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos calcilíticos
US20020052509A1 (en) 1998-04-08 2002-05-02 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds and method of use
AR014975A1 (es) 1998-04-08 2001-04-11 Nps Pharma Inc Compuestos calciliticos, una composicion farmaceutica que los comprende, y el uso de los mismos para la fabricacion de un medicamento
AR018177A1 (es) 1998-04-08 2001-10-31 Smithkline Beecham Corp Compuestos calciliticos, una composicion farmaceutica que los comprende y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento.
US6334338B1 (en) 1998-07-02 2002-01-01 Lucent Technologies Inc. Sol gel process of making a fiber preform with removal of oxide particles
US6335338B1 (en) 1998-08-12 2002-01-01 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds
EP1112073A4 (en) 1998-08-12 2002-10-25 Smithkline Beecham Corp CALCILYTIC COMPOUNDS
JP3593035B2 (ja) * 1998-10-23 2004-11-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 二環式窒素複素環化合物
PE20001456A1 (es) 1999-02-02 2001-01-28 Smithkline Beecham Corp Compuestos calcioliticos
MXPA02002129A (es) * 1999-08-27 2002-09-18 Procter & Gamble Componentes de formulacion de accion rapida, composiciones y metodos para lavanderia que los emplean.
IL139073A0 (en) 1999-10-21 2001-11-25 Pfizer Treatment of neuropathy
MY159417A (en) 2000-01-24 2017-01-13 Smithkline Beecham Corp Calcilytic compounds
US20030018203A1 (en) 2002-07-17 2003-01-23 Largo Maria Amparo Calcilytic compounds
US6867299B2 (en) * 2000-02-24 2005-03-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxamide IMPDH inhibitors
BR0112600A (pt) 2000-07-21 2003-06-24 Smithkline Beecham Corp Compostos calcilìticos
ATE411275T1 (de) * 2000-08-11 2008-10-15 Japan Tobacco Inc Calciumrezeptor-antagonisten
CZ20031144A3 (cs) 2000-10-25 2004-08-18 Smithklineábeechamácorporation Kalcilytické sloučeniny
ES2273909T3 (es) 2000-10-25 2007-05-16 Smithkline Beecham Corporation Compuestos calciliticos.
AR038658A1 (es) 2001-06-15 2005-01-26 Novartis Ag Derivados de 4-aril-2(1h) quinazolinona y 4-aril-quinazolina 2-sustituidas, un proceso para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la preparacion de un medicamento
US6864267B2 (en) 2001-07-16 2005-03-08 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds
WO2004106280A1 (ja) 2003-05-28 2004-12-09 Japan Tobacco Inc. ＣａＳＲアンタゴニスト

Also Published As

Publication number Publication date
EP1619180A1 (en) 2006-01-25
CN100577633C (zh) 2010-01-06
AU2004232604C1 (en) 2008-06-05
HRP20100042T1 (hr) 2010-02-28
EP2189439A2 (en) 2010-05-26
US20080255042A1 (en) 2008-10-16
CO5640091A2 (es) 2006-05-31
PL1619180T3 (pl) 2010-05-31
MXPA05007609A (es) 2005-09-30
CY1109880T1 (el) 2014-09-10
TWI329628B (en) 2010-09-01
TW200505823A (en) 2005-02-16
NZ541188A (en) 2008-01-31
BRPI0407097A (pt) 2006-01-24
EP1619180B1 (en) 2009-12-16
JPWO2004094362A1 (ja) 2006-07-13
AU2004232604A8 (en) 2004-11-04
SI1619180T1 (sl) 2010-04-30
IL169575A (en) 2011-07-31
US20050032796A1 (en) 2005-02-10
EP2189439A3 (en) 2011-05-04
AU2004232604B2 (en) 2007-09-13
CA2513738A1 (en) 2004-11-04
RU2005123985A (ru) 2006-01-27
CN101723921A (zh) 2010-06-09
US7304174B2 (en) 2007-12-04
US20090326058A1 (en) 2009-12-31
NO20054868D0 (no) 2005-10-21
AU2004232604A1 (en) 2004-11-04
PE20050460A1 (es) 2005-07-08
ATE452121T1 (de) 2010-01-15
ES2337576T3 (es) 2010-04-27
CL2004000868A1 (es) 2005-01-21
AR044075A1 (es) 2005-08-24
MY138734A (en) 2009-07-31
US20120301552A1 (en) 2012-11-29
EP2308828A2 (en) 2011-04-13
PT1619180E (pt) 2009-12-29
EP1619180A4 (en) 2006-05-24
JP3751312B2 (ja) 2006-03-01
RU2315036C2 (ru) 2008-01-20
AU2004232604B8 (en) 2004-11-04
ZA200505587B (en) 2006-09-27
NO20054868L (no) 2005-12-20
WO2004094362A1 (ja) 2004-11-04
EP2308828A3 (en) 2013-05-22
DK1619180T3 (da) 2010-03-29
DE602004024668D1 (de) 2010-01-28
HK1083096A1 (en) 2006-06-23
KR20050094047A (ko) 2005-09-26
IL169575A0 (en) 2007-07-04
CN1741984A (zh) 2006-03-01
CA2513738C (en) 2010-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100696927B1 (ko) ＣａＳＲ 길항제
SK287770B6 (sk) Spôsob prípravy 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5- nitrobenzofurán hydrochloridu
JPWO2004106280A1 (ja) ＣａＳＲアンタゴニスト
KR20100132073A (ko) Ｐａｉ―１ 저해제
EP2158194B1 (fr) Dérivés de 7 -alkynyl-1,8-naphthyridones, leur préparation et leur application en thérapeutique
WO2013116075A1 (en) Benzyl sulfonamide derivatives useful as mogat - 2 inhibitors
KR100785675B1 (ko) 칼슘 수용체 길항약
EP3594221A1 (en) Gpr84 receptor antagonist and use thereof
SK77693A3 (en) 1,4-benzodioxan derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical compositions
CA2346445A1 (en) Biphenylene lactams as prostaglandin receptor ligands
JP4713026B2 (ja) カルシウム受容体拮抗薬
JP2008512384A (ja) Ｐｐａｒアゴニスト活性を有するフィブラート化合物
JP2013213009A (ja) ヘテロ環含有インダニル化合物
WO2017002898A1 (ja) ストライガ発芽調節剤
US20080146645A1 (en) Process for Preparing Indolinone Phenylaminopropanol Derivatives
EP0579731A1 (en) Disubstituted naphthalenes
JP2013213010A (ja) ヘテロ環含有環状アミン化合物
TW200526590A (en) Benzylalcohol derivatives and salts thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120222

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130221

Year of fee payment: 7

LAPS Lapse due to unpaid annual fee