CZ20031144A3 - Kalcilytické sloučeniny - Google Patents

Kalcilytické sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ20031144A3
CZ20031144A3 CZ20031144A CZ20031144A CZ20031144A3 CZ 20031144 A3 CZ20031144 A3 CZ 20031144A3 CZ 20031144 A CZ20031144 A CZ 20031144A CZ 20031144 A CZ20031144 A CZ 20031144A CZ 20031144 A3 CZ20031144 A3 CZ 20031144A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
cyano
formula
hydroxy
alkyl
Prior art date
Application number
CZ20031144A
Other languages
English (en)
Inventor
Bhatnagarápradip
Burgessájoelleál
Callahanájamesáf
Lagoámariaáa
Original Assignee
Smithklineábeechamácorporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithklineábeechamácorporation filed Critical Smithklineábeechamácorporation
Publication of CZ20031144A3 publication Critical patent/CZ20031144A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových kalcilytických sloučenin, jejich použití jako antagonistfl recepturu vápníku a farmakologických prostředků obsahujících tyto sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
U savců jsou extracelulární vápenaté ionty pod tuhou homeostatickou kontrolou a regulují různé procesy, jako je srážení krve, dráždivost nervů a svalů a správná stavba kostí. Extracelární vápenaté ionty inhibují sekreci parathyroidního hormonu (PTH“) z parathyroidních buněk, inhibují resorpci kostí osteoklasty a stimulují sekreci kalcitoninu z C buněk. Receptorové proteiny vápníku umožňují, aby některé specializované buňky odpovídaly na změny koncentrace extracelulárních vápenatých iontů.
Parathyroidní hormon (PTH) je hlavním endokrinovým faktorem řídícím homeostázu vápenatých iontů v krvi a v extracelulárních tekutinách- Působením na kostní a ledvinové buňky zvyšuje PTH hladinu vápenatých iontů v krvi. Nárůst extracelulárních vápenatých iontů působí jako negativní signál zpětné vazby, potlačující sekreci PTH. Vzájemný vztah mezi extracelulárnímu vápenatými ionty a sekrecí PTH tvoří významný mechanismus zachování tělesné homeostázy vápenatých iontů.
Extracelulární vápenaté ionty působí přímo na parathyroidní buňky k regulaci sekrece PTH. Byla potvrzena existence proteinu povrchu parathyroiních buněk, který je vybaven detekcí změn extracelulárních vápenatýc iontů (Brovn a kol., Nátuře • · • · • · • · ·
366, str. 574, 1993). V parathyroidních buňkách tento protein, receptor vápníku, působí jako receptor pro extracelulární vápenaté ionty, zjišťuje změny koncentrace extracelulárních vápenatých iontů a iniciuje funkční buněčnou odezvu, sekreci PTH.
Extracelulární vápenaté ionty ovlivňují různé buněčné funkce, jejichž přehled podal Nemeth a kol. (Cell Calcium 11, str.319, 1990(. Například extracelulární vápenaté ionty mají význam v parafolikulárních (C-bufíkách) a v parathyroidních buňkách (Nemeth, Cell Calcium 11, str. 323, 1990). Vliv extracelulárních vápenatých iontů na kostní osteoklasty byl také studován (Zaidi, Bioscience Reports 10, str. 493, 1990).
některých sloučeninách je známo, že napodobují účinky extracelulárních vápenatých iontů na receptorovou molekulu vápníku. Kalcilytika jsou sloučeniny schopné inhibovat aktivitu receptoru vápníku, čímž způsobují pokles jedné nebo několika aktivit receptoru vápníku vyvolaných extracelulárnín vápenatými ionty. Kalcilytika jsou užitečná jako vůdčí molekuly při odhalování, vývoji, výstavbě, modifikaci a/nebo konstrukci vhodných modulátorů vápníku, které jsou aktivní na receptorech vápenatých iontů. Taková kalcilytika jsou užitečná při léčení různých chorobných stavů vyznačujících se mimořádnými hladinami jedné nebo několika složek, jako jsou například polypeptidy například hormony, enzymy nebo růstové faktory, jejichž exprese a/nebo sekrece je regulována nebo ovlivňována aktivitou jednoho nebo několika receptoru vápenatých iontů. Jako cílové nemoci nebo poruchy pro kalcilytické sloučeniny se uvádějí nemoci zahrnující abnormální kostní a minerální homeostázu.
Abnormální homeostáza vápníku je charakterizována jednou nebo několika aktivitami jako jsou: abnormální nárůst nebo pokles vápníku v séru; abnormálně zvýšené nebo snížené vylučování vápníku do moče; abnormální zvýšení nebo snížení obsahu vápníku v kostech (například zjišťovaným měřením hustoty minerálů v kostech}; abnormální absorpce vápníku dodávaného potravou; abnormální nárůst nebo pokles produkce a/nebo uvolňování nosičů, které ovlivňují hladinu vápníku v séru, jako je PTH a kaleitónin; a abnormální změna v odezvě vyvolané nosiči, které ovlivňují hladiny vápníku v séru.
Antagonisty receptoru vápníku poskytují jedinečné řešení farmakoterapie chorob souvisejících s abnormální kostní nebo minerální homeostážou, jako je hypoparathyroidismus, osteosarkom, per iodont-ální choroba, hojení zlomenin, osteoartritida, reumatoidní artritida, Pagetova nemoc, humorální hyperkalcemie spojená s malignancí a s léčením zlomenin a osteoporózy.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je sloučenina obecného vzorce I
Λkde znamená
A skupinu arylovou nebo kondenzovanou arylovou, dihydronebo tetrahydro- kondenzovanou arylovou, heteroarylovou nebo kondenzovanou heteroarylovou, dihydro- nebo tetrahydro- kondenzovanou heteroarylovou, nesubstituovanou nebo substituovanou kterýmkoliv substituentem ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy4 • · · skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, trif1uormethýlovou, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu,
D atom uhlíku nebo dusíku, s 1 až 2 atomy dusíku v cyklu za podmínky, že X1 až X^ chybí, pokud D znamená atom dusíku,
X1 a X& na sobě nezávisle atom vodíku, halogenu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu za podmínky, že buď X1 nebo X5 znamená atom vodíku a za další podmínky, že X1 a X5 chybí, pokud D znamená atom dusíku,
X2, X3 a X4 atom vodíku, halogenu, skupinu O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a J-K,
J kovalentní vazbu, skupinu alkylenovou, O-alkylenovou, nebo alkenylenovou,
K skupinu C02Rb, CONR4R’4, OH, NR4R'4 nebo CN, a za podmínky, že X2, X3 a X4 chybí, pokud D znamená atom dus íku,
R4 a R’4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou nebo heteroarylovou,
R5 atom vodíku, skupinu alkylovou, alkyl-CO-alkyl)m-O-alkylovou, arylovou nebo heteroarylovou, n celé číslo O až 4 a m celé číslo 1 až 3 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Podstatou vynálezu jsou tedy nové antagonisty receptoru vápníku obecného vzorce I a jejich použití jako antagonistů receptoru vápníku při léčení různých chorob souvisejících s abnormální kostní nebo minerální homeostázou, jako je hypoparathyroidismus, osteosarkom, periodontální choroba, hojení zlomenin, osteoartritida, reumatoidní artritida, Pagetova nemoc, humorální hyperkalcenie spojená s malignancí a léčení zlomenin a osteoporózy.
Dále se vynález týká způsobu antagonizace receptorfl vápníku u živočichů, včetně lidí, který spočívá v podávání živočichům v případě potřeby účinného množství sloučeniny obecného vzorce I.
Vynález se týká také způsobu zvyšování parathyroidní hladiny v séru živočichů, včetně lidí, který spočívá v podávání živočichům v případě potřeby účinného množství sloučeniny obecného vzorce I.
Výrazem alkyl se zde vždy míní popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina s atomy uhlíku spojenými jednoduchou vazbou a mající 1 až 20 atomů uhlíku. Alkylová uhlovodíková skupina může mít lineární, rozvětvený nebo cyklický řetězec, nasycený nebo nenasycený. Výhodné substituenty popřípadě substituované alkylové skupiny jsou voleny ze souboru zahrnujícího skupinu arylovou, CO2R, CO2NHR, OH, 0R, CO, NH2 atom halogenu, skupinu CF3, OCF3 a NO2, přičemž R znamená atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 5 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 5 atomy uhlíku, heterOcykloalkýlovou a arylovou skupinu. Jakožto přídavné substituenty se uvádějí atom fluoru, chloru, bromu, jodu, dusíku, síry a kyslíku. S výhodou není obsaženo více než tři substituenty. Ještě výhodněji má alkylová skupina 1 až 12 atomů uhlíku a je nesubstituovaná. S výhodou je alkylová skupina lineární.
• · • ·
Výrazem cykloalkyl se zde vždy míní popřípadě substituovaná tří až sedmičlenná karbocyklická skupina přičemž substituenty jsou voleny ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu, jodu, skupinu NCR4>2, SR4 a OR4, pokud není uvedeno j i nak.
Výrazem aryl se zde vždy míní popřípadě substituovaná aromatická skupina s alespoň jedním kruhem mající konjugovaný Pi-elektronový systém, obsahující až 2 konjugované nebo kondenzované kruhové systémy. ftryl zahrnuje skupinu karbocyklickou arylovou a binární arylovou, přičemž jsou tyto skupiny popřípadě substituovány. S výhodou se arylovou skupinou míní skupina fenylová nebo naftylová. Ještě výhodněji se arylovou skupinou míní skupina fenylová- Výhodné substituenty jsou voleny ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, OCF3, CF3 , OMe, CN, OSO2R a NO2 , kde znamená R skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku.
Výrazem ”heteroary1 se zde vždy míní arylová skupina obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom duísku, kyslíku a síry.
Výrazem alkenyl se zde vždy míní popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi sousedními atomy uhlíku a mající až 5 atomů uhlíku. Alkenylová uhlovodíková skupina může mít přímý nebo rozvětvený nebo cyklický řetězec. Substituenty popřípadě substituované alkenylové skupiny jsou voleny ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2R a NO2, kde znamená R skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku.
Výrazem alkinyl se zde vždy míní popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina obsahující alespoň jednu trojnou • · • · • · • · · · · · · • ····· · · · · vazbu mezi sousedními atomy uhlíku a mající až 5 atomů uhlíku, fllkinylová uhlovodíková skupina může mít přímý nebo rozvětvený nebo cyklický řetězec. Substituenty popřípadě substituované alkinylově skupiny jsou voleny ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, OCF3 , CF3, OMe, CN, OSO2R a NO2 , kde znamená R skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku a mohou být v racemické a v opticky aktivní formě. Všechny takové sloučeniny a diastereomery vynález zahrnuje.
Jakožto výhodné sloučeniny podle vynálezu se uvádějí:
ethylester 3-í6-kyano-5-[CR)-2-hydroxy-3-C2-indan-2-yl-1, Ιό i methyl ethyl amino Ipropoxy] pyr id i n-2-yl Ipr op iontové kysel lny , 3-í6-kyano~5-[íR)-2-hydroxy-3-C2-indan-2-y1-1,1-dimethylethylaminojpropoxy]pyridin-2-ylIpropionová kysel ina, ethylester 3-í6-kyano-5-[ÍR)-2-hydroxy-3-[2-<4-methoxyfeny111.1- dimethylethylamino]propoxylpyridin-2-yllpropionové kyseliny,
3-í6-kyano-5-[CR)-2-hydroxy-3-E2-í4-methoxyfenyl)-l,1-dimethyl ethylaminolpropoxylpyridin-2-y1Ipropionová kyselina, ethylester 3-í6-kyano-5-Eí R)-2-hydroxy-3-E4-(2-methoxyfeny1)1.1- dimethylbutylamino]propoxylpyridin-2-yllpropionové kyseliny,
3-í6-kyano-5-EíR)-2-hydroxy-3-[4-C2-methoxyfeny1)-1,1-dimethy lbuty lamino] propoxylpyridin-2-yllpropionová kyselina.
Farmaceuticky přijatelnými jsou netoxické soli v množství a v koncentraci, ve kterých jsou podávány.
Farmaceuticky přijatelnými jsou adiční soli s kyselinami, jako soli ze souboru zahrnujícího síran, hydrochlorid, fuma8 • · rát, maleát, fosfát, sulfamát, acetát, citrát, laktát, tartrát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát., cyklohexylsulfamát a chinát. Výhodnou solí je hydrochlorid. Farmaceuticky přijatelné soli lze tedy připravit za použití kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, maleinová, sírová, fosforečná, sulfaminová, octová, citrónová, mléčná, vinná, malonová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklohexylsulfamová, fumarová a chýnová.
Jako farmaceuticky přijatelné soli se také uvýdéjí adiční soli se zásadami jako jsou benzathin, chloroprokain, cholin, diethanolamin, ethylendiamin, meglumin, prokain, hliník, vápník, lithium, hořčík, draslík, sodík, amonium, alkylamin a zinek, připravovaná reakcí s případně obsaženými kyselými funkčními skupinami, jako je skupina karboxylová a fenolová.
Vynález se týká shora uvedených sloučenin obecného vzorce I, které se dají připravit o sobě známými způsoby. Celková strategie přípravy výhodných sloučenin je popsána dále. Následující příklady objasňují způsoby přípravy specifických sloučenin. Při použití zde popsaných protokolů jako vzoru může pracovník v oboru snadno připravit další sloučeniny podle vyná1ezu.
Všechna činidla a rozpouštědla jsou obchodními produkty. Výchozí sloučeniny jsou připraveny o sobě známými způsoby.
Schéma 1
OH
O
KjCO3, aceton;
teplo » * χ/%·^χ4
H,N
Ar dioxanc
UCIO4 teplo
• 9
9
Schéma 2
Schéma 1 objasňuje obecný způsob přípravy četných sloučenin je podle vynálezu. Roztok heteroarylalkoholu v acetonu se zpracovává vhodnou zásadou, jako je uhličitan draselný a zahřívá 15 minut. Přidá se R-glycidylnosylát a reakce pokračuje přes noc za získání odpovídajícího glycidyletheru (schéma 1). Roztok substituovaného glycidyletheru a nadbytku aminu (například 1,1-dimethy1-2-(4-methyloxyfenyl)ethylaminu) v absolutním ethanolu, acetonitrilu, THF, dioxanu, toluenu nebo jakéhokoli jiného podobného rozpouštědla v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je chloristan lithný se míchá přes noc při teplotě zpětného toku. Produkt se čistí chromatografií. Připraví se hydrochloridová sůl zpracováním odpovídající volné zásady kyselinou chlorovodíkovou buď v plynné fázi nebo v 4M dioxanovém roztoku, nebo jakýmkoli jiným obvyklým způsoben. Reprezentativní způsob přípravy heteroarylalkoholu je objasněn na schéma
2. Zpracuje se 2-brompyridin-3-ol isobutylenem v dichlnnaethanu v přítomnosti kyseliny sírové, čímž se získá odpovídající terc-buty1ester, který se zpracuje kyanidem zinečnatým v přítomnosti platiny jako katalyzátoru za získání 3-terc-butoxypy10 ridin-2-karbonitrilu. Selektivní bromací se získá 6-brom-3-terc-butoxypyridin-2-karbonitri 1. Kopulací s ethylakrylátem následovanou selektivní redukcí se získá ethylester kyseliny 3-C5-tercbutoxy-6-kyanpyi’idin-2-y 1 ípropionové, ze kterého se odstraní chránící skupina kyselinou trifluoroctovou za získání ethylesteru 3-(5-hydroxy-6-kyanpyridin-2-yljpropionové kyseliny.
Pro použití se sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli k ošetřování lidí a jiných savců zpravidla zpracovávají o sobě známými farmaceutickými způsoby na farmaceutické prostředky.
Kalcilyt-ické sloučeniny se mohou podávat různými způsoby, jako je podání intravenozní , intraperitoneální, subkutánní, intramuskulární, orální, topické Ctransdermálního) nebo transmukozní. Pro systemické podávání se dává přednost orálnímu podání. Pro orální podání se například sloučeniny mohou formulovat jako o sobě známé orální dávkovači formy například kapsle, tablety a tekuté prostředky, jako jsou sirupy, vodičky a koncentrované kapky.
Možné je injekční Cparenterální) podávání například intramuskulární, intravenozní, intraperitoneální a subkutánní. Pro injekční podání se sloučeniny podle vynálezu formulují v kapalných roztocích, ve fyziologicky přijatelných pufrech nebo roztocích, například v roztoku solanky, v Hankově nebo v Ringerově roztoku. Kromě toho se sloučeniny mohou formulovat v pevné formě a znova rozpustit nebo suspendovat bezprostředně před použitím. Rovněž se vyi-ábějí lyofi 1 izované formy.
Systemické podání je také možné transmukózní nebo transdermální cestou. Pro transmukózní nebo transdermální podání se v prostředcích používají penetranty vhodné k podpoře permeace bariery- Takové penetranty jsou obecně známy v oboru a pří-
kladně se uvádějí pro transmukózní podávání žlučové soli a deriváty fuzové kyseliny. Kromě toho se může k usnadnění permeace použít detergentů. Transmukózní podání je možné například nosními spreji, rektálními číky nebo vaginálními čípky.
Pio topické podání se sloučeniny podle vynálezu mohou zpracovávat na masti, masti na rány, gely nebo krémy, jak je v oboru obecně známo.
Množství různých kale ilytických sloučenin pro podávání se může stanovit o sobě známými způsoby, přičemž se berou v úvahu faktory, jako jsou IC50, EC50, biologický poločas sloučeniny, věk, velikost a hmotnost, ošetřovaného jedince a ošetřovaná nemoc nebo porucha. Pro pracovníky v oboru je známa důležitost uvedených a dalších faktorů.
Podávané množství závisí také na cestě podání a na stupni orální biologické dostupnosti. Například sloučeniny s nízkou orální biologickou dostupností se musejí podávat v poměrně vyšších dávkách.
S výhodou mají sloučeniny jednotkovou dávkovači formu. Pro orální podání jsou to například tablety nebo kapsle, pro nasální podání odměřené aerosolové dávky, pro transdermální podání topické prostředky nebo náplasti a pro transmukosální podání to mohou být bukální náplastí. V každém případě je množství takové, aby ošetřovanému jedinci mohlo být podáno v jedné dávce.
Každá dávkovači jednotka pro orální podání obsahuje vhodně sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli 0,01 až 500 mg/kg a s výhodou 0,1 až 50 mg/kg. Denní dávka pro podání parenterálni, nasální, orální inhalací, transmukózní nebo transdermální cestou obsahuje vhodně sloučeniny obecného vzorce I 0,01 až 100 mg/kg. Topické prostředky ··· · · * * · · · « ····· · · ·· · · · · · obsahují vhodně sloučeniny obecného vzorce I 0,01 až 5,00 mg/ kg. Účinná složka se ioflže podávat například jednou až šest krát za den, s výhoou jednou denně, v dostatečném množství k vyvolází žádaného účinku, jak je pracovníkům v oboru známo.
Výrazem '‘ošetřování nemoci se zde vždy míní příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, prevence, zpomalení a profylaxe nemoci.
Nemoci a poruchy, které se mohou ošetřovat nebo kterým lze předcházet na základě napadených buněk, zahrnují nemoci a poruchy kostí a nemoci související s minerály; hypoparathyroidismus; poruchy centrálního nervového systému, jako záchvaty, mrtvice, bolesti hlavy, poranění míchy, poškození nervových buněk vyvolané hypoxií, jako jsou poruchy vyskytující se při zástavách srdce nebo neonatální poruchy, epilepsie, neurodegenerativní poruchy, jako je Alzheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc a Parkinsonova nemoc, demence, svalová tense, deprese, úzkostiivost, panická porucha, nutkavé chování, porucha posttraumatického stresu, schizofrenie, neuroleptický malignantní syndrom a Tourettův syndrom; poruchy zahrnující nadměrnou reabsorpci vody ledvinami, jako je syndrom nepřiměřené sekrece ADH (SIADH), cirhóza, kongestivní selhání srdce a nefróza; hypertense, preventivní a/nebo snížení ledvinové toxicity z kationt-ových antibiotik (například aminoglykosidová antibiotika); poruchy pohyblivosti střev, jako je diarhea a křeče tlustého střeva; GI vředovitost; GI poruchy s nadměrnou absorpcí vápníku, jako je sarkoidoza; autoimunitní nemoci a odhojování transplantátů; karcinom tenkých epitelových buněk a pankreatida.
Ve výhodném provedení vynálezu se sloučenin podle vynálezu používá ke zvýšení hladiny parathroidního hormonu (PTH) v séru. Zvyšování hladiny PTH v séru může pomáhat při léčbě nemocí jako jsou hypoparathyroidismus, osteosarkom, periodon13 • ·
tální nemoci, zlomeniny, osteoarthritis, rheumatoidní arthritida, Pagetova nemoc, humorální hyperkalcemia malignance a osteoporózaVe výhodném provedení vynálezu se sloučeniny podle vynálezu podávají společně s antiresorptivními činidly. Jako taková činidla se příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, uvádějí estrogen, 1,25 (OFD2 vitamin D3, kalcitonin, selektivní modulátory estrogenového receptoru, antagonisty vitronektinového receptoru, inhibitory V-H·*· -ATPázy, src SH2 antagonisty, bisfosfonáty a inhibitory kathepsinu KVynález se týká také způsobu léčby pacienta při kterém se podává pacientovi množství sloučeniny podle vynálezu postačující ke zvýšení hladiny PTH v séru. Způsob se s výhodou provádí podáváním pacientovi množství sloučeniny, které způsobuje zvýšení setrvání a/nebo hladiny PRH v séru postačující k vyvolání léčebného účinku.
V různých provedeních způsobuje sloučenina, podaná pacientovi, zvýšení PTH v séru mající trvání až jedné hodiny, v rozmezí přibližně 1 až přibližně 24 hodin, přibližně 1 až přibližně 12 hodin, přibližně 1 až přibližně 6 hodin, přibližně 1 až přibližně 5 hodin, přibližně 1 až přibližně 4 hodin, přibližně 2 až přibližně 5 hodin, přibližně 2 až přibližně 5 hodin, nebo v rozmezí přibližně 3 až přibližně 6 hodin.
V alternativním provedení vynálezu způsobuje sloučenina podle vynálezu, podaná pacientovi, zvýšení PTH v séru, mající trvání více než přibližně 24 hodin, za předpokladu, že je podávána společně s antiresorpčním činidlem.
V dalším jiném provedení vynálezu způsobuje sloučenina podle vynálezu, podaná pacientovi, zvýšení PTH v séru až do dvojnásobku, dvojnásobku až pětinásobku, pěti až desetinásobku • · a alespoň desetinásobku větší než je vrchol sérového PTH pacienta. Vrcholné množství v séru se měří ve vztahu k pacientovi, který neprodělává léčbu.
Sloučenina obecného vzorce I a její farmaceuticky přijatelné soli, které jsou účinné při orálním podání, mohou být ve formě sirupu, tablet, kapslí a pastilek. Sirup sestává obecně ze suspenze nebo roztoku sloučeniny nebo soli v tekutém nosiči, jako je ethanol, podzemnicový olej, olivový olej, glycerin nebo voda, s ochucovačem nebo barvivém. Pokud má prostředek formu tablet, může se použít jakéhokoli farmaceutického nosiče obvykle používaného k přípravě pevných prostředků. Příklady takového nosiče jsou stearát hořečnatý, hlinka terra alba, mastek, želatina, akácie, kyselina stearová, škrob, laktóza nebo sacharóza. Pokud má prostředek formu kapslí, je vhodný jakýkoli způsob uzavření do kapsle, například s použitím shora uvedených nosičů do tvrdé želatinové obálky. Pokud je prostředek ve formě měkkých želatinových kapslí, přichází v úvahu jakýkoli obvykle používaný farmaceutický nosič k přípravě disperzí nebo suspenzí, například vodné klovatiny, celulóza, silikáty nebo oleje uzavřené do měkké želatinové obálky.
Typické parenterální prostředky tvoří roztoky nebo suspenze sloučeniny nebo soli ve sterilním vodném nebo nevodném nosiči, obsahujícím případně parenterálně přijatelný olej, například polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, lecitin, arašídový nebo sezamový olej.
Typické prostředky pro inhalaci jsou ve formě roztoku, suspenze nebo emulze, které se mohou podávat v suchém prášku nebo ve formě aerosolu s použitím obvyklého hnacího prostředku jako je dichlordifluormethan nebo trichlorfluormethan.
Obyklé Čípky sestávají ze sloučeniny obecného vzorce I nebo z její farmaceuticky přijatelné soli, která je účinná při • · • » · v « • · · · · · • · ····· * · · · ····« • « ···· ··· ·· ·· ·· · · · · ·· · podání touto cestou, s pojidlem a/nebo s mazacím činidlem, jako jsou například polymerní glykoly, želatiny, kakaové máslo nebo jiné rostlinné vosky nebo tuky s nízkou teplotou tání nebo jejich syntetické analogy.
Obvyklé dermální nebo transdermální prostředky obsahují obvyklý vodný nebo nevodný nosič, například krém, mast, eliksír nebo pastu, nebo jsou ve tvaru léčebné náplasti nebo membrány .
S výhodou je prostředek v jednotkové dávkovači formě, například tablet, kapslí nebo odměřené dávky aerosolu, takže pacientovi se může podávat jednotková dávka.
Jsou-li prostředky podávány podle vynálezu, neočekávají se žádné nepřijatelné toxikologické jevy.
Biologické působení sloučenin obecného vzorce I dokládají následující testy.
Cl) Test inhibice vápníkového receptoru
Kalcilytické působení se měří stanovením IC50 testované sloučeniny se zřetelem na blokování nárůstu intracelulárních vápenatých iontů vyvolaného extracelulárními vápenatými ionty v buňkách HEK 293 4.0-7 stabilně expresujících lidský receptor vápníku. Buňky HEK 293 4.0-7 se konstruují způsobem, který popsal Rogers a kol. CJ. Bone Miner. Res. 10 Suppl. 1, str, 483, 1995). Nárůst intracelulárních vápenatých iontů se vyvolá zvýšením extracelulárních vápenatých iontů od 1 do 1,75 mM. Intracelulární vápenaté ionty se měří fluo-3, fluorescenčním indikátorem vápníku. Postupuje se následujícím způsobem 1. Buňky se udržují v T-150 baňkách v selekčním prostředí CDMEM doplněném 10 % hovězího zárodečného séra a 200 ug/ml • · hygromycinu B) v prostředí 5 % oxidu uhličitého a 95 vzduchu při teplotě 37 Ca nechají se růst až do 90¾ slinutí.
2. Prostředí se dekantuje a buněčná nonovrstva se promyje dvakrát fosfátem pufrovanou solankou (PBS) udržovanou na teplotě 37 C. Po druhém promytí se přidá do PBS 0,02¾ EDTň a ino kubuje se 4 minuty při teplotě 37 C. Po inkubaci se buňky dispergují mírným mícháním.
3. Buňky ze 2 nebo 3 baněk se shromáždí a peletují se C100 x g) . Buněčná peleta se resuspenduje v 10 až 15 ml SPF-PCB+ a peletuje se znovu odstředěním. Toto promytí se provede dvakrát. Parathyroidní buněčný pufr (SPF-PCB) prostý sulfátů a fosfátů obsahuje 20 mM Na-Hepes, hodnota pH 7,4, 126 mM chloridu sodného, 5 mM chloridu draselného a 1 mM chloridu hořečnatéhoo
Připravený SPF-PCB se uloží při teplotě 4 C. Ve dni použití se SPF-PCB doplní 1 mg/ml D-glukózy a 1 mM chloridu vápenatého a rozdělí se na dvě frakce. Do jedné frakce se přidá albumin hovězího séra (BSfl; frakce V, ICN) při 5 mg/ml (SPF-PCB+). Tohoto pufru se použije k promytí, uložení a uchování buněk. Frakce prosté BSň se použije ke zředění buněk v kyvetě pro měření fluorescence.
4. Peleta se resuspenduje v 10 ml SPF-PCB+ obsahujícím 2,2 uM fluo-3 (molekulární sondy) a inkubuje se po dobu 35 minut při tep1otě mís tnos t i.
5. Po inkubační periodě se buňky peletují odstředěním- Výsledná peleta se promyje SPF-PCB+. Po tomto promytí se buňky resuspendují v SPF-PCB+ při hustotě 1 až 2x 106 buněk/ml.
6. K zaznamenání fluorescenčních signálů se zředí 300 ul buněčné suspenze v 1,2 ml pufru SPF obsahujícím 1 mM chloridu vápenatého a 1 mg/ml D-glukózy. Fluorescence se měří při teplotě 37 C spektrofluorimetrem za stálého míchání. Excitační a • · • · · ·· · ···· • ····· · · · · · · · · · •· ·· ···· ·· emisní vlnové délky se měří při 485 nm a při 535 nm. Ke kalibraci fluorescenčních signálů se přidá digitonin C5 mg/ml v et.hanolu) k získání Ftnax a zdánlivý Fmin se stanoví přidáním Tris-EGTA Í25M Tris-Base, 0,3M EGTA). Koncentrace intracelulárního vápníku se vypočte následující rovnicí:
Intracelulární vápník = (F-Fmin/Ftnax )xK<j, kde Ka = 400 nM
7. Ke stanovení potenciální kalcilytické at-ivity testovaných sloučenin se buňky inkubují s testovanou sloučeninou Cnebo s nosičem jako kontrolou) 90 sekund před zvýšením koncentrace extracelulárních vápenatých iontů od 1 do 2 mM. Detekce kalcylytických sloučenin se provede podle jejich schopnosti blokovat. způsobem závislém na koncentraci, nárůst koncentrace intracelulárních vápenatých iontů vyvolané extracelulárními vápenatými ionty.
Obecně jsou sloučeniny mající mižší hodnoty IC50 v testu inhibitoru receptoru vápníku výhodnějšími sloučeninami. Sloučeniny mající hodnotu IC50 větší než 50 uM se považují za neaktivní. Výhodené jsou sloučeniny mající hodnotu IC50 10 uM nebo nižší, výhodnější sloučeniny mají hodnotu IC50 1 uM a nejvýhodnější sloučeniny mají hodnotu IC50 0,1 uM nebo nižší.
Cil) Test vazby receptoru vápníku
Buňky HEK 293 4.0-7 stabilně transfektované s receptorem humáního parathyroidního vápníku (Human Parathyroid Calcium Recept.ox’ HuPCaR) se namnoží v tkáňových kultivačních baňkách T180- Plasmová membrána se získá polytronovou homogenizací nebo zpracováním v pufru C50mM Tris-HCl, hodnota pH 7,4. 1 mM EDTA, 3 mM chloridu hořečnatého) v přítomnosti kokteilu inhibitoru proteázy obsahujícího luM leupeptinu, 0,04 uM pepstatinu a 1 mM PMSF. Alikvotované membrány se rychle zmrazí a uloží se při teplotě -80 C. Sloučenina značená 3H se poznačí na radiospecifickou aktivitu 44 Ci/mmol a rozdělí se na alikvoty a • · uloží se do tekutého dusíku pro radiochemickou stabilitu.
Typická reakční směs obsahuje 2 nM 3H sloučeniny ((R,R)~ N-4 -methoxy-t-3-3 -methyl-1 -ethylfenyl-l-Cl-naftyl)ethylamin) nebo 3H sloučeniny <Rj-N-[2-hydroxy-3-C3-chlor-2-kyanofenoxy)propy11-1,1-dimethyl-2-C4-methoxyfeny1)ethylamin 4 až 10 ug membránu v homogenizačním pufru obsahujícím 0,1 % želatiny a % ethanolu v reakčním objemu 0,5 ml. Inkubace se provádí ve 12x75 polyethylenových zkumavkách v lázni ledově studené vody. Do každé zkumavky se vnese 25 ul testovaného vzorku ve 100¾ ethanolu, přidá se 400 ul studeného inkubačního pufru a 25 ul 40 nM sloučeniny 3H ve 100¾ ethanolu do konečné koncentrace 2 nM. Vazební reakce se iniciuje přísadou 50 ul roztoku 80 až 200 ug/ml HEK 2934-0-7 membrány zředěné v inkubačním pufru a o
nechá se inkubovat 30 minut při teplotě 4 C. Promývacím pufrem je 50 mM Tris-HCl obsahující 0,1 ¾ PEI. Nespecifická vazba je podmíněna přísadou 100-násobného nadbytku neznačeného homologového ligandu a obecně 20¾ celkové vazby. Vazební reakce se ukončí rychlou filtrací na 1 ¾ PEI předběžně upravených filtrech GF/C s použitím zařízení Brandel Harvestor. Filtry se umístí do scintilační kapaliny a radioaktivita se posoudí načítáním scinti lační kapal iny.
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Spektra nukleární magnetické resonance se zaznamenávají při 250 nebo 400 MHz s použitím spetrometru Bruker AM 250 nebo Bruker AC 400. CDCI3 je deut-er iochloroform, DMS0-d6 je hexadeuteriodimethylsulfoxid na CD3OD je tetradeuteriomethanol. Chemické posuny se udávají v dílech na milion O) odvozené od internálního standardního tetramethylsilanu. Zkratky NMR znamenají: s=singlet, d=dublet, t=trtiplet, g=quartet., m=multi19 • · plet, dd=dublet dubletů, dt=dublet tripletů, app=zdánlivý, b= široký- J znamená kopulační konstantu NMR měřenou v Hertzích. Souvislá vlnová infračervená spektra (IR) se zaznamenávají na infračerveném spektrometru Perkin-Elmer 683 a Furierova transformační infračervená spektra (FTIR) se zaznamenávají na infračerveném spetkrometru Nicolet Impact 400 D. Spektra IR a FTIR se zaznamenávají transmisním způsobem a polohy v pásmu se vyjádrují v recipročních jednotkách vlnových délek (cm-1). Hmotová spektra se zjišťují za použití přístroje buď VG?OFE,PE Syx API III nebo VGZAB HF za použití techniky bombardování rychlými atomy (FAB) nebo techniky elektrosprejové ionizace (ES). Elementární analýzy se provádějí elementárním analyzátorem Perkin-Elmer 240 C. Teploty tání se získávají za použití přístroje Thomas-Hoover a jsou nekorigované. Všechny teploty se uvádějí ve stupních Celsia.
Pro chromatografi i v tenké vrstvě se používá tenkých plátků Analt-ech Silica Gel GF a E- Merck Silica Gel 80F-254. Jak bleskové tak gravitační chromatografy se provádějí na silikagelu E. Merck Kieselgel 60 (230 až 400 mesh = 63 až 38 pm) Analytická a preparativní chromatografie HPLC se provádí na chromatografu Rainin nebo Gilson. ODS znamená oktadecylsilylový derivatizovaný silikagelový chromatografický suport. 5μ Apex-ODS znamená oktadecylsilylový derivátizovaný silikagelový chromatografický suport, mající jmenovitou velikost částic 5 μη (společnost Jones Chromatography, Littletown, Colorado). YMC 0DS.AQR je ODS chromatografický suport (registrovaná značka společnosti YMC Co. Ltd., Kyoto, Japonsko). PRP-IK je polymerní (styrendivinylbenzenový) chromatografický suport (registrovaná obchodní značka společnosti Hamilton Co. Reno, Nevada) Celit.eH je filtr a skládá se z kyselinou promytého kremel lnového oxidu křemičitého (registrovaná obchodní značka společnosti Manville Corp. Denver, Colorado). Popsaným obecným způsobem byly syntetizovány následující sloučeniny.
Příklad 1
Příprava ethylesteru kyseliny 3-C5-hydroxy-6-kyanopyridin-2-y1)prop i onové
a) 2-Brom-3-terč-butoxypyr i din
Zpracuje se 2-brompyridln-3-ol s isobutylenem v dichloro methanu v přítomnosti kyseliny sírové při teplotě -78 C a pak se míchá za udržování 18 hodin na teplotě zpětného toku. Reakční směs se odpaří a zbytek v ethylacetátu se promyje 5% vodným roztokem uhličitanu sodného, vysuší se a odpaří, čímž se získá 2-bom-3 - terč - butoxypyr i d i n .
b) 3-terc-Butoxypyridin-2-karbonitri 1
Použitím způsobu, který popsal Maligres a kol. (Tetrahedron Lett. 40, str. 8193, 2000) se zpracovává 20 hodin sloučenina z příkladu Ka) ve vlhkém DMF kyanidem zinečnatým, o
Pd2<dba)3 a DPPF při teplotě 120 C. Reakční směs se odpaří a zbytek v ethylacetátu se promyje vodným 5¾ uhličitanem sodným, vysuší se a odpaří. Čištěním bleskovou chromatografii se získá 3-terc-butoxypyridin-2-karboni tri 1.
c) 6-Brom-3-terč-butoxypyr i d i n-2-karbon i tr i 1
Sloučenina z příkladu l(b) v kyselině octové se zpracuje 1 ekvivalentem bromu při teplotě 0 C. Po úplném spotřebování výchozího materiálu se reakce ukončí přísadou natriumthiosulfátu. Rekační směs se odpaří a zbytek v ethylacetátu se promyje vodným 5¾ roztoku uhličitanu sodného, vysuší se a odpaří. Čištěním bleskovou chromatografii se získá 6-brom-3-terc-butoxypyridin-2-kax'bonitr i 1.
d) Ethylester kyseliny 3-C5-terc-butoxy-6-kyanopyridin-2-yl)21 akrylové
Směs sloučeniny z příkladu l(c), ethylakrylátu, acetátu palladnatého, P(o-tolyl>3 a DIEA v DMF se odplyní a udržuje se o
dvě hodiny na teplotě 100 C. Reakční směs se ochladí, zředí se vodou a extrahuje se dichlormethanem. Organická frakce se vysuší a odpaří se, čímž se získá ethylester kyseliny 3-C5-terc-butoxy-6-kyanopyri di n-2-y1)-akry1ové.
e) Ethylester kyseliny 3-(5-terc-but.oxy-6-kyanopyridin-2-yl)propionové
Sloučenina z příkladu l(d) v přítomnosti 10% palladia na uhlí v ethanolu se zpracovává dvě hodiny vodíkem za tlaku 414 kPa. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá ethylester kyseliny 3-(5-terc-butoxy-6-kyanopyridin-2-yl)propionové.
f) Hydrochlorid ethylesteru kyseliny 3-(6-kyano-5-hydroxypyridin-2-y1)propionové
Sloučnina z příkladu l(e) v dioxanu se zpracovává jednu hodinu 4N kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě místnosti- Reakční směs se odpaří, čímž se získá hydrochlorid ethylesteru kyseliny 3-(6-kyano-5-hydroxy-pyridin-2-y1ípropionové.
Příklad 2
Příprava ethylesteru kyseliny 3-[6-kyano-5-(R)-l-oxiranylmethoxy)pyridin-2-yl1propionové
Roztok směsi 1=1 sloučeniny z příkladu Kf) a (2R)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonátu v suchém acetonu se zpracuje uhličitanem draselným (3 ekvivalenty) a udržuje se na teplotě zpětného toku 18 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout, zfiltruje se, filtrát s zkoncentruje ve vakuu a zbytek se čistí bleskovou chromatografi i, čímž se získá ethylester kyseliny 3-[6-kyano-5-(R)-l-oxiranylmethoxy)pyridin-2-yl]propíonové.
Příklad 3
Příprava 2-indan-2-y1-1,1-dimethy1ethylaminu
a) Methylester kyseliny indan-2-yl-octové
Míchá se roztok kyseliny indan-2-yl-octové (Lancaster, 20 g, 0,11 mol) v methanolu (200 ml), ochladí se na teplotu 0 až 10 C na ledové lázni a zpracuje se přikapáním thionylchloridu (14,8 g, 0,125 mol). Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, zkoncentruje se ve vakuu a olejovitý zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se 2,5 N hydroxidem sodným, vodou a solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá methylester kyseliny indan-2-yl-octové (21 g, 97% výtěžek), který ztuhne.
b) l-Indan-2-y1-2-methylpropan-2-ol
Roztok sloučeniny z příkladu 3(a) (6,3 g, 33 mmol) v etheru (150 ml) se přikape do 1,4 M methyllithia v etheru (100 ml, 4,25 ekv.) a míchá se na ledové lázni. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se dvě hodiny a reakce se ukončí velmi pomalým přikapáváním nasyceného vadného roztoku chloridu amonného (150 ml). Vodná fáze se oddělí, extrahuje se etherem a spojená etherová fáze se promyje solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve valkuu, čímž se získá 1-indan2-yl-2-methylpropan-2-ol v podobě oleje, který při stání vykrystaluje (přibližně 89% výtěžek).
• · • ·
c) N-<2-Indan-2-yl-1,1-dimethyl ethyl)acetamid
Do směsi koncentrované kyseliny sírové Cl,7 ml) v acetonitrilu C6 ml), míchané 45 minut na ledové lázni, se prikape roztok sloučeniny z příkladu 3<b) <3,3 »3= 17,3 mmol) v ledové kyselině octové (5 ml). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se 16 hodin, vlije se do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí 2,5 N roztokem hydroxidu sodného, vodou a solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá olejovitý zbytek, který se trituruje s hexanem a s několika kapkami ethylacetátu, naočkuje se a ochladí, čímž se získá pevná látka, která se izoluje filtrací N-<2-indan-2-y1-1,1-dimethy1ethy1)acetamid v podobě tříslově zbarvené pevné látky <1,9 g, 47% výtěžek). MSCES) m/e 231,9 EM+H]+. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu za získání dodatečného N-<2-indan-2-yl-l,l-dimethylethy1)acetamidu v podobě oleje <1,5 g, 37% výtěžek).
d) Indan-2-yl-1,1-dimethylethylamid
Směs sloučeniny z příkladu 3<c) <6,5 g, 28 mmol) v ethylenglykolu <170 ml) se zpracuje rozdrcenými peletami hydroxidu draselného <13 g), míchá se 24 hodin za udržování na teplotě o
190 C. Směs se vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojená organická fáze se promyje solankou a extrauje se 1N-kyselinou chlorovodíkovou. Spojený kyselinový extrakt se promyje ethylacetátem, alkalizuje se 2,5 N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Spojený organický extrakt se promyje solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá indan-2-y1-1,1,-dimethylethylamid <3,2 g, 60% výtěžek). MSCES) m/e 190,6 EM+H]-*-.
Příklad 4
Příprava hydrochloridové soli ethylesteru kyseliny 3-í6-kyano5-E<R)-2-hydroxy-3-<2-indan-2-y1-1,1-dimethylethylamino)propo- 24 -
xy]pyridin-3-y1Ipropionově
Směs 1-1 sloučenin z příkladu 2 a 3(d) v absolutním ethanolu se míchá osm hodin při teplotě zpětného toku, ochladí se a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a okyselí se 1,ON chlorovodíkem v etharu, čímž se získá hydrochloridová sůl esthylesteru kyseliny 3-<6-kyano-5-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indan-2-yl-1,1-dimethylethylamino)propoxy!pyri din-3-y1Ipropionové.
Příklad 5
Příprava kyselíny 3-í6-kyano-5-C(R)-2-hydroxy-3-(2-indan-2-yl1,1-d imethy1ethylamí no)propoxy!pyr i d i n-3-y1)-propi onové
Roztok sloučeniny z příkladu 4 v ethanolu a vodě (3'-l) se zpracuje 2,5 N roztokem hydroxidu sodného (1,1 ekvivalent) a míchá se přes noc při teplotě místnosti v prostředí argonu. Ethanol se odstraní ve vakuu a hodnota pH se nastaví na isoelektrický bod IN kyselinou chlorovodíkovou za míchání. Vysrážená pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu, čímž se získá kyselina 3-(6-kyano-5-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indan-2-y1-1,1-dimethylethylami no)propoxy]pyrid in-3-y11-propionová.
Průmyslová využitelnost
Fosfátové estery sloučenin vhodných pro kaleilytické působení k výrobě farmaceutických prostředků k ošetřování nemocí a stavů souvisejících s mimořádnou kostní nebo minerálovou homeostážou.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I *3 (CH2)n—a
    Cl) kde znamená
    A skupinu arylovou nebo kondenzovanou arylovou, dihydronebo tetrahydro- kondenzovanou arylovou, heteroarylΟνου nebo kondenzovanou heteroarylovou, dihydro- nebo tetrahydro- kondenzovanou heteroarylovou, nesubstituovanou nebo substituovanou kterýmkoliv substituentem ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxy1ovou, atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu,
    D atom uhlíku nebo dusíku, s 1 až 2 atomy dusíku v cyklu za podmínky, že X1 až X5 chybí, pokud D znamená atom dusíku,
    X1 a X5 na sobě nezávisle atom vodíku, halogenu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu za podmínky, že buď X1 nebo X5 znamená atom vodíku a za další podmínky, že X1 a X5 chybí, pokud D znamená atom dusíku,
    X2, X3 a X4 atom vodíku, halogenu, skupinu O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a J-K,
    J kovalentní vazbu, skupinu alkylenovou, O-alkylenovou, nebo alkenylenovou, skupinu C02R5, CONR4R’4, OH, NR4R'4 nebo CN, a za podmínky, že X2, X3 a X4 chybí s íku, pokud D znamená atom duR4 a R'4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou nebo heteroarylovou,
    R5 atom vodíku, skupinu alkylovou, alky1-CO-alky1)m~O-alkýlovou, arylovou nebo heteroarylovou, celé číslo 0 až 4 a celé číslo 1 až 3 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I ze souboru zahrnuj íc ího ethylester 3-<6-kyano-5-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indan-2-yl-l,1dimethylethylamino)propoxy]pyridin-2-y1Ipropionové kyseliny, 3-í6-kyano-5-l(R>-2-hydroxy-3-(2-indan-2-yl-1,1-dimethylethy1aminojpropoxy]pyridin-2-y1Ipropionovou kysel i nu, ethylester 3-<6-kyano-5-[CR)-2-hydroxy-3-[2-C4-methoxyfenyl)1.1- dimethylethylamino]propoxyJpyridin-2-yllpropionové kyseliny,
  3. 3-í6-kyano-5-[(R)-2-hydroxy-3-[2-C4-methoxyfenyl)-l,1-dimethyl ethylamino]propoxylpyridin-2-y1>propionovou kysel inu, ethylester 3-<6-kyano-5-C(R)-2-hydroxy-3-[4-<2-methoxyfenyl)1.1- dimethylbutylamino]propoxy)pyridin-2-yl>propionové kysel i 27
  4. 4 4 4 4 4 • 4 44444
    4 4 4 4
    4 4 4 4 4 4 ny,
    3-í6-kyano-5-[CR)-2-hydroxy-3-14-C2-methoxyfeny1)-1,1-dimethylbutylamino]propoxyjpyridin-2-y1Iproplonovou kysel inu.
    3. Způsob antagonizace receptoru vápníku, vyznačující se tím, že se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I jedinci, který takové ošetření potřebuje.
    4. Způsob ošetřování nemocí nebo poruch, při kterých dochází k abnormální kostní nebo minerální homeostázy, vyznáčující se tím, že se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I jedinci, který takové ošetření potřebu je.
  5. 5. Způsob ošetřování nemocí nebo poruch, při kterých dodozí k abnormální kostní nebo minerální homeostázy, jako jsou osteosarkom, periodontální choroba, hojení zlomenin, osteoartritida, náhrada kloubů, reumatoidní artritida, Pagetova nemoc, humorální hyperkalcemle, malignance a osteoporóza podle nároku 4,vyznačující se tím, že se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I jedinci, který takové ošetřen í potřebu j e.
  6. 6.
    poruchy, jící obecného
    Způsob ošetřování kostní nebo minerální nemoci nebo kterou je osteoporóza, podle nároku 5, v y z n a č us e tím, že se podává účinné množství sloučeniny vzorce I jedinci, který takové ošetření potřebuje.
  7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I spolu s antiresorpčním činidlem.
  8. 8. Způsob podle nároku 7,vyznačující se tím, že antiresorpční činidlo je voleno ze souboru zahrnujícího estrogen, l,25(0H)2 vitamin D3, calcltonin, selekční mo28 • · « « ···· · · » ·>«·· • · ····· · · · · ····« « · ···· ·*· ·· «· ·♦ ·*·· ·· · dulátory receptoru estrogenu, antagonisty receptoru vitronektinu, inhibitory V-H+ -ATPase, antagonisty src SH2,biofosfonáty a inhibitory kathepsinu K.
  9. 9. Způsob zvyšování hladin sérového parat-hyroidu, v yznačující se tím, že se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I jedinci, který takové ošetření potřebuje.
  10. 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I spolu s antiresorpčním činidlem.
  11. 11. Způsob podle nároku 7, vyznač ující se t í ni, že antiresorpční činidlo je voleno ze souboru zahrnujícího estrogen, l,25C0H)2 vitamin D3, calcitonin, selekční modulátory receptoru estrogenu, antagonisty receptoru vitronektinu, inhibitory V-H+ -ATPase, antagonisty src SH2,biofosfonáty a inhibitory kathepsinu K.
CZ20031144A 2000-10-25 2001-10-25 Kalcilytické sloučeniny CZ20031144A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24300600P 2000-10-25 2000-10-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031144A3 true CZ20031144A3 (cs) 2004-08-18

Family

ID=22916975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031144A CZ20031144A3 (cs) 2000-10-25 2001-10-25 Kalcilytické sloučeniny

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20040009980A1 (cs)
EP (1) EP1404654A4 (cs)
JP (1) JP2004519428A (cs)
KR (1) KR20040007407A (cs)
CN (1) CN1520401A (cs)
AU (1) AU2002239489A1 (cs)
BR (1) BR0114884A (cs)
CA (1) CA2426730A1 (cs)
CZ (1) CZ20031144A3 (cs)
HU (1) HUP0301582A3 (cs)
IL (1) IL155522A0 (cs)
MX (1) MXPA03003688A (cs)
NO (1) NO20031837L (cs)
PL (1) PL365643A1 (cs)
WO (1) WO2002038106A2 (cs)
ZA (1) ZA200303082B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI316511B (en) 2002-11-26 2009-11-01 Smithkline Beecham Corp Calcilytic compounds
DK1619180T3 (da) * 2003-04-23 2010-03-29 Japan Tobacco Inc CaSR-antagonist
JPWO2004106280A1 (ja) 2003-05-28 2006-07-20 日本たばこ産業株式会社 ＣａＳＲアンタゴニスト
ES2436152T3 (es) 2003-07-23 2013-12-27 Novartis Ag Uso de calcitonina en osteoartritis
JPWO2007102531A1 (ja) 2006-03-08 2009-07-23 武田薬品工業株式会社 併用薬
MX2009003673A (es) * 2006-10-04 2009-04-22 Pfizer Prod Inc Derivados de piridido[4,3-d]pirimidin-4(3h)-ona como antagonistas de los receptores de calcio.
ES2390645T3 (es) * 2008-06-05 2012-11-15 Asahi Kasei Pharma Corporation Compuesto de sulfonamida y su aplicación
WO2010103429A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Pfizer Inc. 1,1-(Dimethyl-Ethylamino)-2-Hydroxy-Propoxy]-Ethyl}-3-Methyl-Biphenyl-4- Carboxylic Acid Derivatives As Calcium Receptor Antagonists
GB201217330D0 (en) 2012-09-28 2012-11-14 Univ Cardiff Therapeutic for treating inflammatory lung disorders

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK267779A (da) * 1978-06-27 1979-12-28 Merck & Co Inc Fr&mgangsmaade til fremstilling af n-aralkylamino-propoxycyanopyridiner
US4336261A (en) * 1978-06-27 1982-06-22 Merck & Co., Inc. Aryloxypropanolamines
FR2543952B1 (fr) * 1982-09-03 1986-02-21 Bristol Myers Co Composes hydrocarbones heterocycliques appartenant aux series indoliques et leur application pharmacologique
DE3301198A1 (de) * 1983-01-15 1984-07-19 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt N-arylalkylamin-3-propoxypyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung
US4517188A (en) * 1983-05-09 1985-05-14 Mead Johnson & Company 1-Pyrimidinyloxy-3-hetaryl-alkylamino-2-propanols
WO2001035947A2 (en) * 1999-11-15 2001-05-25 Eli Lilly And Company Treating wasting syndromes with aryloxy propanolamines

Also Published As

Publication number Publication date
IL155522A0 (en) 2003-11-23
HUP0301582A3 (en) 2006-04-28
NO20031837L (no) 2003-06-20
PL365643A1 (en) 2005-01-10
ZA200303082B (en) 2004-04-28
HUP0301582A2 (hu) 2003-10-28
WO2002038106A3 (en) 2004-01-29
NO20031837D0 (no) 2003-04-24
EP1404654A4 (en) 2008-12-03
CA2426730A1 (en) 2002-05-16
AU2002239489A1 (en) 2002-05-21
JP2004519428A (ja) 2004-07-02
MXPA03003688A (es) 2003-08-07
EP1404654A2 (en) 2004-04-07
US20040009980A1 (en) 2004-01-15
WO2002038106A2 (en) 2002-05-16
BR0114884A (pt) 2004-07-06
KR20040007407A (ko) 2004-01-24
CN1520401A (zh) 2004-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1999051241A1 (en) Calcilytic compounds and method of use
US6335338B1 (en) Calcilytic compounds
US9090624B2 (en) Aromatic bycyclic derivatives as CXCR4 receptor modulators
CZ20031144A3 (cs) Kalcilytické sloučeniny
CZ20012797A3 (cs) Kalcilytické sloučeniny
JP2007522148A (ja) カルシウム受容体アンタゴニスト化合物
EP1368318B1 (en) Calcilytic compounds
US6864267B2 (en) Calcilytic compounds
EP1254106B1 (en) Calcilytic compounds
US6291459B1 (en) Calcilytic compounds
EP1383511B1 (en) Calcilytic compounds
AU2001276923A1 (en) Calcilytic compounds
EP1664013B1 (en) Calcilytic compounds
WO2005030746A1 (en) Calcilytic compounds
US20020052509A1 (en) Calcilytic compounds and method of use