KR20040007407A - 칼실리틱 화합물 - Google Patents

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KR20040007407A
KR20040007407A KR10-2003-7005694A KR20037005694A KR20040007407A KR 20040007407 A KR20040007407 A KR 20040007407A KR 20037005694 A KR20037005694 A KR 20037005694A KR 20040007407 A KR20040007407 A KR 20040007407A
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프라딥 바트나가
조엘 엘. 버게스
제임스 에프. 칼라한
마리아 에이. 라고
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스미스클라인 비참 코포레이션
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Abstract

신규한 인산 에스테르 화합물 및 이를 칼실리틱 화합물로서 이용하는 방법을 제공한다.

Description

칼실리틱 화합물{Calcilytic Compounds}
포유동물에게서, 세포외 Ca2+는 엄격한 항상성 조절하에 있으며 혈액 응고, 신경 및 근육 흥분성 및 적절한 골(bone) 형성과 같은 다양한 과정을 조절한다. 세포외 Ca2+는 부갑상선 세포로부터의 부갑상선 호르몬("PTH") 분비를 억제하고, 파골세포에 의한 골흡수를 억제하고, C-세포로부터의 칼시토닌의 분비를 자극한다. 칼슘 수용체 단백질은 특정 분화된 세포로 하여금 세포외 Ca2+농도 변화에 반응하게 할 수 있다.
PTH는 혈액 및 세포외액에서의 Ca2+항상성을 조절하는 주요 내분비 인자이다. PTH는 골 및 신장 세포에 작용하여 혈액 중의 Ca2+농도를 증가시킨다. 이어서, 세포외 Ca2+의 이러한 증가는 PTH 분비를 억제하는, 음의 피드백 신호로서 작용한다. 세포외 Ca2+와 PTH 분비 사이의 상호 관계는 신체의 Ca2+항상성을 유지하는중요한 메카니즘을 형성한다.
세포외 Ca2+는 부갑상선 세포에 직접 작용하여 PTH 분비를 조절한다. 세포외 Ca2+변화를 인지하는 부갑상선 세포 표면 단백질의 존재가 확인된 바가 있다. 문헌[Nature 366:574, 1993](Brown 등)을 참조하라. 부갑상선 세포에서, 칼슘 수용체인 단백질은 세포외 Ca2+에 대한 수용체로서 작용하고, 세포외 Ca2+의 이온 농도 변화를 인지하며, 일종의 기능성 세포 반응인 PTH 분비를 일으킨다.
세포외 Ca2+는 문헌[Cell Calcium 11:319, 1990](Nemeth 등)을 보면, 다양한 세포 기능에 영향을 미친다. 예를 들어, 세포외 Ca2+는 소포곁세포(C-세포) 및 부갑상선 세포에서 역할을 한다. 문헌[Cell Calcium 11:323, 1990](Nemeth)을 참조하라. 골 파골세포에 대한 세포외 Ca2+의 역할 또한 연구되었다. 문헌[Bioscience Reports 10:493, 1990](Zaidi)을 참조하라.
다양한 화합물들이 칼슘 수용체 분자에 대한 세포외 Ca2+의 효과를 모방하는 것으로 알려져 있다. 칼실리틱(Calcilytic)은 칼슘 수용체 활성을 억제하여, 세포외 Ca2+에 의해 유발된 1종 이상의 칼슘 수용체 활성의 감소를 일으킬 수 있는 화합물이다. 칼실리틱은 Ca2+수용체에서 활성인 유용한 칼슘 조절자의 발견, 개발, 디자인, 변형 및(또는) 구성에 있어서 선도 분자로서 유용하다. 상기 칼실리틱들은발현 및(또는) 분비가 1종 이상의 Ca2+수용체에서의 활성에 의해 규제되거나 영향을 받는 1종 이상의 성분들, 예를 들어 호르몬, 효소 또는 성장 인자와 같은 폴리펩티드들의 비정상적 수준에 특징이 있는 다양한 질병 상태의 치료에 유용하다. 칼실리틱 화합물에 대한 표적 질병 또는 장애로는 비정상적인 골 및 미네랄 항상성을 포함하는 질병들이 있다.
비정상적 칼슘 항상성은 하기 활성들 중 하나 이상에 의해 특징지워진다: 혈청 칼슘의 비정상적 증가 또는 감소; 소변으로의 칼슘 배출의 비정상적 증가 또는 감소; 골 칼슘 농도의 비정상적 증가 또는 감소(예를 들어, 골 미네랄 밀도 측정에 의해 평가); 식이 칼슘의 비정상적 흡수; PTH 및 칼시토닌과 같은 혈청 칼슘 농도에 영향을 미치는 전달 물질의 생성 및(또는) 방출의 비정상적 증가 또는 감소; 및 혈청 칼슘 농도에 영향을 미치는 전달 물질에 의해 유도되는 반응의 비정상적 변화.
따라서, 칼슘 수용체 길항제들은 부갑상선기능저하증, 골육종, 치주질환, 골절 치유, 골관절염, 류마티스 관절염, 파제트 병, 악성종양 및 골절 치유와 연관된 체액성 고칼슘혈증 및 골다공증과 같은 비정상적 골 또는 미네랄 항상성과 연관된 질병들의 약물요법에 대한 독특한 접근법을 제공한다.
본 발명은 신규한 칼실리틱 화합물, 이 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 칼슘 수용체 길항제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 이하 화학식 I으로 표현되는 신규한 칼슘 수용체 길항제를 포함하며, 부갑상선기능저하증, 골육종, 치주질환, 골절 치유, 골관절염, 류마티스 관절염, 파제트 병, 악성종양 및 골절 치유와 연관된 체액성 고칼슘혈증 및 골다공증을 포함하는 (그러나 이에 한정되는 것은 아님) 비정상적인 골 또는 미네랄 항상성과 연관된 다양한 질병들의 치료에 있어서 칼슘 수용체 길항제로서 그의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 하기 화학식 I의 화합물의 유효량을 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 동물들에게서 칼슘 수용체를 길항하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 하기 화학식 I의 화합물의 유효량을 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 동물들에게서 혈청 부갑상선 호르몬 농도를 증가시키는 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 화합물들은 하기 화학식 I의 화합물로부터 선택된다:
식 중,
A는 비치환된 또는 OH, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-6시클로알킬, CF3, OCF3, CN, 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 치환된 아릴 또는 융합된 아릴, 디히드로 또는 테트라히드로 융합된 아릴, 헤테로아릴 또는 융합된 헤테로아릴, 디히드로 또는 테트라히드로 용합된 헤테로아릴이고;
D는 C 또는 N이며, 고리 중에 1-2개의 N을 가지고, 다만,D가 N일 경우에는 X1-X5는 존재하지 않으며;
X1및 X5는 독립적으로 H, 할로겐, CN, 및 NO2로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 다만, X1또는 X5는 H이고; 다만, D가 N일 경우에는 X1및 X5는 존재하지 않으며;
X2, X3및 X4는 H, 할로겐, O-C1-4알킬 및 하기 J-K로 이루어진 군으로부터 선택되고,
J는 공유결합, 알킬렌, O-알킬렌 또는 알케닐렌이고,
K는 C02R5, CONR4R4', OH, NR4R'4및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다만, D가 N일 때, X2, X3및 X4는 존재하지 않으며;
R4및 R'4는 독립적으로 H, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5는 H, 알킬, 알킬-(O-알킬)m-O-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
n은 0 내지 4의 정수이고;
m은 1 내지 3의 정수이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 탄소-탄소 단일 결합에 의해 연결되고 함께 연결된 탄소원자수가 1 내지 20개인 임의로 치환된 탄화수소기를 말한다. 알킬 탄화수소기는 포화 또는 불포화된 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 기일 수 있다. 바람직하게는, 임의로 치환된 알킬 상의 치환체들은 아릴, CO2R, CO2NHR, OH, OR, CO, NH2, 할로, CF3, OCF3및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때, R은 H, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C2-5알케닐, C2-5알키닐, 헤테로시클로알킬 또는 아릴을 나타낸다. 추가의 치환체들은 F, Cl, Br, I, N, S 및 O로부터 선택된다. 바람직하게는, 3개 이하의 치환체가 존재한다. 더 바람직하게는, 상기 알킬은 1 내지 12개의 탄소원자를 가지며 치환되지 않는다. 바람직하게는 상기 알킬기는 직쇄이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "시클로알킬"은 임의로 치환된 3 내지 7원의 카르보시클릭 고리를 말하는데, 여기서 임의의 치환체들은 달리 지적하지 않는다면 F, Cl, Br, I, N(R4)2, SR4및 OR4로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴"은 2 이하의 공액 또는 융합된 고리 시스템을 포함하는, 공액 파이-전자 시스템을 갖는 1 이상의 고리를 갖는 임의로 치환된 방향족 고리를 말한다. 아릴은 카르보시클릭 아릴 및 비아릴(biaryl)기를 포함하고, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함한다. 더욱 바람직하게는 아릴은 페닐을 포함한다. 바람직한 치환체는 할로겐, C1-4알킬, OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2R 및 NO2(여기서, R은 C1-4알킬 또는 C3-6시클로알킬을 나타냄)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 N, S, 또는 0와 같은 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 아릴 고리를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하며 함께 연결된 5개 이하의 탄소원자를 함유하는 임의로 치환된 탄화수소기를 말한다. 알케닐 탄화수소 기는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭일 수 있다. 임의의 치환체들은 할로겐, C1-4알킬, OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2R 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 여기서 R은 C1-4알킬 또는 C3-6시클로알킬을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알키닐"은 탄소 원자 사이에 1개 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하며 함께 연결된 5개 이하의 탄소원자를 함유하는 임의치환 탄화수소기를 말한다. 알키닐 탄화수소 기는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭일 수 있다. 임의의 치환체들은 할로겐, C1-4알킬, OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2R 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 여기서 R은 C1-4알킬 또는 C3-6시클로알킬을 나타낸다.
본 발명의 화합물들은 비대칭 탄소원자 1개 이상을 함유할 수 있으며 라세미 또는 광학적으로 활성인 형태로 존재할 수 있다. 이러한 화합물 및 디아스테레오머 모두가 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화합물을 포함한다:
3-{6-시아노-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,l-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-피리딘-2-일}-프로피온산 에틸 에스테르;
3-{6-시아노-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-피리딘-2-일}-프로피온산;
3-(6-시아노-5-{(R)-2-히드록시-3-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-프로폭시}-피리딘-2-일)-프로피온산 에틸 에스테르;
3-(6-시아노-5-{(R)-2-히드록시-3-[2-(4-메톡시-페닐)-1,l-디메틸-에틸아미노]-프로폭시}-피리딘-2-일)-프로피온산;
3-(6-시아노-5-{(R)-2-히드록시-3-[4-(2-메톡시-페닐)-l,1-디메틸-부틸아미노]-프로폭시}-피리딘-2-일)-프로피온산 에틸 에스테르; 및
3-(6-시아노-5-{(R)-2-히드록시-3-[4-(2-메톡시-페닐)-l,1-디메틸-부틸아미노]-프로폭시}-피리딘-2-일)-프로피온산.
약학적으로 허용가능한 염은 이들을 투여하는 양과 농도에서 무독성인 염을 말한다.
약학적으로 허용가능한 염으로는 술페이트, 히드로클로라이드, 푸마레이트, 말레에이트, 포스페이트, 술파메이트, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 시클로헥실술파메이트 및 퀴네이트를 포함하는 것들과 같은 산부가염이 있다. 바람직한 염은 히드로클로라이드이다. 약학적으로 허용가능한 염들은 염산, 말레산,황산, 인산, 술팜산, 아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말론산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클로헥실술팜산, 푸마르산 및 퀸산과 같은 산으로부터 얻을 수 있다.
카르복실산 또는 페놀과 같은 산 관능기가 존재할 때는, 약학적으로 허용가능한 염은 또한 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 암모늄, 알킬아민 및 아연을 포함하는 것들과 같은 염기부가염도 포함한다.
본 발명은 상기 화학식 I의 화합물을 제공하는데, 이것은 표준 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 본 명세서에 기술된 바람직한 화합물을 제조하는 전반적 전략은 본 단원에서 기술한 바와 같이 행할 수 있다. 후술하는 실시예들은 특정 화합물의 합성을 예시한다. 한 모델로서 본 명세서에 기술된 프로토콜을 이용하여, 당업자라면 본 발명의 기타 화합물을 용이하게 생산할 수 있다.
모든 시약 및 용매들은 시판품으로부터 얻는다. 출발물질은 표준 기술 및 절차를 이용하여 합성한다.
일반적인 제조법
많은 화합물을 합성하기 위해 사용되는 일반적 방법은 상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 수행될 수 있다. 아세톤 중의 헤테로아릴 알콜의 용액을 K2CO3와 같은 적합한 염기로 처리하고, 15 분 동안 가열한다. R-글리시딜 노실레이트를 첨가하고 반응을 밤새 지속하여 상응하는 글리시딜 에테르를 얻는다 (반응식 1). LiClO4와 같은 적합한 촉매의 존재하에서 무수 에탄올, 아세토니트릴, THF, 디옥산, 톨루엔 또는 임의의 다른 유사한 용매 중의 치환된 글리시딜 에테르 및 과량의 아민 (예: 1,1-디메틸-2-(4-메틸옥시페닐)에틸아민)의 용액을 밤새 환류하에서 교반한다. 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제한다. 상응하는 유리 염기를 가스상 또는 4M 디옥산 용액으로서 HCl으로 처리하거나 또는 임의의 다른 표준 방법에 의해 히드로클로라이드 염을 제조한다. 헤테로아릴 알콜을 제조하는 대표적 방법은 반응식 2에 나타나 있다. 2-브로모-피리딘-3-올을 H2SO4의 존재하에서 CH2Cl2중에서 이소부틸렌으로 처리하여 상응하는 t-부틸 에스테르를 얻고, 이 Pd 촉매와 Zn(CN)2로 처리하여 3-tert-부톡시-피리딘-2-카르보니트릴을 얻는다. 선택적 브롬화 반응으로 6-브로모-3-tert-부톡시-피리딘-2-카르보니트릴을 얻는다. 에틸 아크릴레이트와의 헥(Heck) 커플링에 뒤이어 선택적 환원으로 3-(5-tert-부톡시-6-시아노-피리딘-2-일)-프로피온산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 TFA로 탈보호시켜 3-(5-히드록시-6-시아노-피리딘-2-일)-프로피온산 에틸 에스테르를 얻는다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간 및 기타 포유동물 치료에 사용하기 위하여, 표준 제약 관행에 따라 제약 조성물로서 제제화하는 것이 일반적이다.
칼실리틱 화합물들은 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 경구, 국소(경피) 또는 경점막 투여를 포함하는 다양한 경로로 투여할 수 있다. 전신 투여의 경우, 경구 투여가 바람직하다. 경구 투여의 경우, 예를 들어, 상기 화합물들을 캡슐, 정제, 및 시럽, 엘릭서제 및 농축 점적약(drop)과 같은 액상 제형과 같은 통상적인 경구 투여형으로 제제화할 수 있다.
별법으로는, 주사(비경구 투여)를, 예를 들어, 근육내, 정맥내, 복강내 및 피하로 사용할 수 있다. 주사의 경우, 본 발명의 화합물들은 액상 용액, 바람직하게는 식염수 용액, 행크 용액(Hank's solution) 또는 링거 용액과 같은 생리학적으로 상용성이 있는 완충액 또는 용액중의 액상 용액으로 제제화할 수 있다. 또한, 상기 화합물들은 고체 형태로 제제화할 수 있으며 사용 직전에 재용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 동결건조된 형태도 제공할 수 있다.
전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의해서도 행할 수 있다. 경점막 또는 경피 투여의 경우, 스며들도록 그 장벽에 적절한 침투제를 제제에 이용한다. 이러한 침투제들은 일반적으로 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 경점막 투여의 경우 담즙산 염 및 후시딘산 유도체를 포함한다. 또한, 세정제를 이용하여 스며듬을 용이하게 할 수 있다. 경점막 투여는, 예를 들어, 비강 분무제, 직장 좌제 또는 질 좌제를 통하여 행할 수 있다.
국소 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 당업계에 일반적으로 공지된 연고, 고약, 젤 또는 크림으로 제형화할 수 있다.
투여할 다양한 칼실리틱 화합물의 양은 화합물의 IC50, EC50, 화합물의 생물학적 반감기, 환자의 연령, 체격 및 체중 및 환자와 관련이 있는 질병 또는 장애와 같은 요인들을 고려하여 표준 방법에 의해 결정할 수 있다. 이러한 요인 및 기타 고려할 요인들의 중요성은 당업자에게 공지되어 있다.
투여량은 또한 투여경로 및 경구 생체이용율의 정도에 좌우된다. 예를 들어, 낮은 경구 생체이용율을 갖는 화합물의 경우, 상대적으로 높은 투여량이 투여되어야 한다.
조성물은 단위 투여형이 바람직하다. 경구 적용의 경우, 예를 들어, 한 개의 정제 또는 캡슐을 투여할 수 있고, 코에 적용하는 경우, 정량 에어로졸을 투여할 수 있고, 경피 적용의 경우, 국소 제제 또는 패치를 적용할 수 있으며, 경점막 전달의 경우, 구강(buccal) 패치를 적용할 수 있다. 각 경우에, 투여는 환자가 1회 투여량을 투여할 수 있도록 한다.
경구 투여를 위한 각각의 투여 단위는 유리염기로 환산할 경우, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 적합하게는 0.01 내지 500mg/Kg, 바람직하게는 0.1 내지 50mg/kg 함유한다. 비경구, 비강, 경구 흡입, 경점막 또는 경피 경로를 위한 일일 투여량은 화학식 I의 화합물 0.01mg 내지 100mg/Kg을 함유하는 것이 적합하다. 국소 제제는 화학식 I의 화합물을 0.01 내지 5.0% 함유하는 것이 적합하다. 활성 성분은 예를 들어, 당업자에게 명백하듯이, 목적하는 활성을 보이기에 충분한, 1일 1 내지 6회, 바람직하게는 1회를 투여할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 질병의 "치료"는 질병의 방지, 지연 및 예방을 포함하지만, 이에 한하지 않는다.
질환 세포에 근거한 치료되거나 예방할 질병 및 장애로는 골 및 미네랄-관련 질병 또는 장애; 부갑상선기능저하증; 발작, 졸중, 두부 외상, 척수 손상, 심장정지 또는 신생아 부전에서 일어나는 것과 같은 저산소-유발 신경 세포 손상, 간질, 알쯔하이머병, 헌팅톤병 및 파킨슨병과 같은 신경변성 질병, 치매, 근육 긴장, 우울증, 불안증, 공황장애, 강박증, 충격후 스트레스 장애, 정신분열증, 신경이완 악성 증후군 및 뚜렛 증후군과 같은 중추신경계 장애; 부적합 ADH 분비 증후군(SIADH), 간견병, 울혈성 심부전 및 신증후군과 같은 신장에 의한 과량의 물재흡수를 포함하는 질병들; 고혈압; 양이온성 항생물질(예: 아미노글리코시드 항생물질)로부터의 신독성을 방지 및(또는) 감소시킴; 설사 및 경련성 장과 같은 장 운동성 장애; GI 궤양 질병; 사르코이드증과 같은 과량의 칼슘 흡수를 갖는 GI 질병; 자가면역 질병 및 장기이식거부; 편평세포암; 및 췌장염이 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서는, 본 발명의 화합물을 이용하여 혈청 부갑상선 호르몬("PTH") 농도를 증가시킨다. 증가된 혈청 PTH 농도는 부갑상선기능저하증, 골육종, 치주질환, 골절, 골관절염, 류마티스 관절염, 파제트 병, 체액성 고칼슘혈증, 악성종양 및 골다공증과 같은 질병 치료에 있어서 도움이 될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서는, 본 발명의 화합물을 골흡수억제제와 공동 투여한다. 이러한 골흡수억제제는 에스트로겐, 1,25 (OH)2비타민 D3, 칼시토닌, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 비트로넥틴 수용체 길항제, V-H+-ATP아제 억제제, src SH2길항제, 비스포스포네이트 및 카텝신 K 억제제를 포함하지만, 이에 한하지 않는다.
본 발명의 또 다른 양태는 혈청 PTH 농도를 증가시키는데 충분한 본 발명의 화합물의 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자를 치료하는 방법을 기술한다. 바람직하게는, 상기 방법은 치료 효과를 갖는 데 충분한 혈청 PTH 농도의 지속 기간 및(또는) 양의 증가를 가져오는 데 효과적인 화합물 양을 투여하여 행한다.
다양한 실시태양에 있어서, 환자에게 투여되는 화합물은 1시간 이하, 약 1시간 내지 약 24시간, 약 1시간 내지 약 12시간, 약 1시간 내지 약 6시간, 약 1시간 내지 약 5시간, 약 1시간 내지 약 4시간, 약 2시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 4시간, 또는 약 3시간 내지 약 6시간의 지속기간을 갖는 혈청 PTH 증가를 가져온다.
본 발명의 별법적 실시태양에서는, 환자에게 투여되는 화합물은 이것이 골흡수억제제와 병용한다면, 약 24시간 초과의 지속기간을 갖는 혈청 PTH 증가를 가져온다.
다른 추가적 실시태양에서는, 환자에게 투여되는 화합물은 환자의 피크 혈청 PTH보다 2배 이하, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 및 10배 이상 더 큰 혈청 PTH 증가를 가져온다. 피크 혈청 농도는 치료를 받지 않은 환자에 대하여 측정된다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염(경구 투여시 활성)의 조성물은 시럽, 정제, 캡슐 및 로젠지로 제제화될 수 있다. 시럽제는 일반적으로 향료 또는 색소를 갖는 액상 담체 중의, 예를 들어, 에탄올, 땅콩 기름, 올리브유, 글리세린 또는 물 중의 상기 화합물 또는 염의 현탁액 또는 용액으로 이루어질 것이다. 상기 조성물이 정제의 형태일 경우, 고상 제제를 제조하는데 통상적으로 이용되는 어떠한 약학적 담체도 이용할 수 있다. 상기 담체의 예로는 스테아르산마그네슘, 테라 알바, 활석, 젤라틴, 아카시아, 스테아르산, 전분, 락토오스 및 수크로오스가 있다. 상기 조성물이 캡슐 형태일 경우, 어떠한 캡슐화 방법(예: 경질 젤라틴 캡슐 외피 내에 상기한 담체를 사용)도 적합하다. 상기 조성물이 연질 젤라틴 외피 캡슐의 형태일 경우, 분산액 또는 현탁액을 제조하는 데 통상적으로 이용되는 어떠한 약학적 담체(예: 수성 검, 셀룰로오스, 규산염 또는 오일)도 고려될 수 있으며 연질 젤라틴 캡슐 외피 내에 도입할 수 있다.
전형적 비경구 조성물은 비경구로 허용가능한 오일, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 아라키스 오일 또는 참기름을 임의로 함유하는 무균 수성 또는 비수성 담체 중의 화합물 또는 염의 용액 또는 현탁액으로 이루어진다.
전형적 흡입용 조성물은 디클로로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄과 같은 통상적 추진제를 이용하는 에어로졸의 형태 또는 건조 분말로서 투여될 수 있는 용액, 현탁액 또는 유제의 형태이다.
한 전형적 좌약 제제는 화학식 I의 화합물 또는 이러한 방식으로 투여시 활성인 약학적으로 허용가능한 그의 염을 결합제 및(또는) 윤활제, 예를 들어 고분자 글리콜, 젤라틴, 코코아버터 또는 기타 저융점 식물성 왁스 또는 지방 또는 그의 합성 유사체와 함께 포함한다.
전형적 피부 및 경피 제제는 통상적인 수성 또는 비수성 비히클, 예를 들어 크림, 연고, 로션 또는 페이스트를 포함하거나 약물 처리된 플라스터, 패치 또는 막의 형태이다.
상기 조성물은 환자에게 1회 투여량을 투여할 수 있도록 단위 투여형, 예를 들어 정제, 캡슐 또는 정량 에어로졸 용량 형태가 바람직하다.
본 발명의 화합물을 본 발명에 따라 투여할 경우, 허용불가능한 독성학적 영향은 없는 것으로 기대된다.
화학식 I의 화합물의 생물학적 활성은 하기 시험에 의해 예증된다:
(I) 칼슘 수용체 억제제 분석
칼실리틱 활성은 인간 칼슘 수용체를 안정적으로 발현하는 HEK 293 4.0-7 세포 중에서 세포외 Ca2+에 의해 유도된 세포내 Ca2+의 증가 차단에 대한 시험 화합물의 IC50을 결정하여 측정하였다. HEK 293 4.0-7 세포는 문헌[Rogerset al., J. Bone Miner. Res. 10 Suppl. 1:S483, 1995](본 명세서에 참고로 인용됨)에 기술된 대로 만들어졌다. 세포내 Ca2+증가는 세포외 Ca2+을 1 mM에서 1.75 mM로 증가시킴에 의해 유도되었다. 세포내 Ca2+를 fluo-3(형광 칼슘 지시제)를 이용하여 측정하였다.
절차는 다음과 같다:
1. 5% CO2:95% 공기, 37℃ 하에서 T-150 플라스크에서 선택 배지(10% 소태아혈청 및 200㎍/mL 하이그로마이신 B를 보충한 DMEM) 중에서 세포를 유지시키고, 90% 이하 융합도(confluency)로 성장시켰다.
2. 배지를 경사분리하고 세포 단층(monolayer)을 37℃를 유지시킨 인산염 완충 식염수(PBS)로 2회 세척하였다. 두번째 세척 후, PBS 중의 0.02% EDTA 6ml를 가하고 37℃에서 4분간 배양하였다. 배양 후, 세포를 온화한 진탕에 의해 분산시켰다.
3. 2 또는 3개의 플라스크로부터의 세포를 한데 모으고 펠릿으로만들었다(100 x g). 세포 펠릿을 SPF-PCB+ 10 내지 15mL 중에 재부유시키고 원심분리로 다시 펠릿화하였다. 이 세척을 2회 행하였다.
황산염 및 인삼염이 없는 부갑상선 세포 완충액(SPF-PCB)은 Na-Hepes 20mM (pH 7.4), NaCl 126mM, KCl 5mM 및 MgCl21mM을 함유한다. SPF-PCB를 제조하고 4℃에서 저장하였다. 사용하는 날에, SPF-PCB에 D-글루코오스 1mg/mL 및 CaCl21mM을 보충한 다음 두 분획으로 나누었다. 한 분획물에 대하여, 소혈청 알부민(BSA; 분획 V, ICN)을 5mg/mL(SPF-PCB+)로 가하였다. 이 완충액을 세포 세척, 로딩 및 유지에 사용하였다. BSA가 없는 분획물은 형광 측정을 위한 큐벳 중의 세포를 희석하는 데 사용하였다.
4. 펠릿을 fluo-3(Molecular Probes) 2.2μM을 함유하는 SPF-PCB+ 10mL에 재부유시키고 실온에서 35분간 배양하였다.
5. 배양기간 후, 세포들을 원심분리에 의해 펠릿화하였다. 생성 펠릿을 SPF-PCB+로 세척하였다. 세척 후, 세포를 밀도 1-2 x 106세포/mL로 SPF-PCB+에 재부유시켰다.
6. 형광 시그날을 기록하기 위해, 세포 부유액 300㎕를 CaCl21mM 및 D-글루코오스 1mg/mL를 함유하는 SPF 완충액 1.2mL에 희석시켰다. 일정한 교반과 함께 3형광 분광계를 이용하여 37℃에서 형광 측정을 행하였다. 여기 및 발광 파장을 각각 485 및 535nm에서 측정하였다. 형광 시그날을 보정하기 위해, 디기토닌(에탄올중 5mg/mL)을 가하여 Fmax를 얻고, 트리스-EGTA(2.5M 트리스-염기, 0.3M EGTA)를 가하여 겉보기 Fmin을 결정하였다. 세포내 칼슘 농도를 하기 방정식을 이용하여 계산하였다:
세포내 칼슘 = (F - Fmin/Fmax) x Kd(여기서, Kd= 400nM)
7. 시험 화합물의 잠재적 칼실리틱 활성을 측정하기 위해, 세포외 Ca2+농도를 1 mM에서 2 mM로 증가시키기 전에 90초간 시험 화합물(또는 대조구로서의 비히클)과 함께 세포를 배양하였다. 세포외 Ca2+에 의해 유도된 세포내 Ca2+의 농도 증가를 농도 의존 방식으로 차단하는 능력에 의해 칼실리틱 화합물들을 검사하였다.
일반적으로, 상기 칼슘 수용체 억제제 분석에서 IC50값이 더 낮은 화합물들이 더 바람직한 화합물이다. IC50이 50 μM보다 더 큰 화합물을 비활성으로 간주하였다. IC50이 10 μM 이하인 화합물이 바람직하며, IC50이 1 μM인 화합물이 더 바람직하고, 가장 바람직한 화합물은 IC50이 0.1 μM 이하이다.
(II) 칼슘 수용체 결합 분석
T180 조직 배양 플라스크에서 인간 부갑상선 칼슘 수용체("HuPCaR")로 안정적으로 트랜스펙션된 HEK 293 4.0-7 세포를 일정 비율 늘렸다. 류펩틴 1 μM, 펩스타틴 0.04 μM 및 PMSF 1mM을 함유하는 프로테아제 억제제 칵테일의 존재하에 완충액(트리스-HCl (pH 7.4) 50 mM, EDTA 1 mM, MgCl23 mM) 중에 폴리트론 균질화 또는 글래스 다운싱(douncing)에 의해 원형질막을 얻었다. 분취된 막을 급냉 동결시키고 -80 ℃에서 저장하였다.3H 표지된 화합물을 44 Ci/mmole의 방사특이적 (radiospecific) 활성으로 방사표지시키고 분취하고 방사화학적 안정성을 위해 액체 질소에 저장하였다.
한 전형적 반응 혼합물은 0.5mL의 반응 부피에 0.1% 젤라틴 및 10% EtOH를 함유하는 균질화 완충액 중에 2nM3H 화합물 ((R,R)-N-4'-메톡시-t-3-3'-메틸-1'-에틸페닐-1-(1-나프틸)에틸아민) 또는3H 화합물 (R)-N-[2-히드록시-3-(3-클로로-2-시아노페녹시)프로필]-1,1-디메틸-2-(4-메톡시페닐)에틸아민 4 내지 10㎍ 막을 함유한다. 빙수조 중의 12x75 폴리에틸렌 튜브에서 배양한다. 각 튜브에 100% EtOH 중의 시료 25㎕를 가한 다음, 냉각된 배양 완충액 400㎕, 및 100% EtOH 중의 40nM3H-화합물 25㎕를 가하여 최종농도 2nM로 만든다. 배양 완충액 중에 희석시킨 80 내지 200ug/mL HEK 293 4.0-7 막 50㎕를 가하여 결합 반응을 개시하고, 4℃에서 30분간 배양시킨다. 세척 완충액은 0.1% PEI를 함유하는 50mM 트리스-HCl이다. 비특이적 결합은 100배 과량의 비표지된 동족 리간드를 가하여 결정하고, 일반적으로 총 결합의 20%이다. 브란델 하베스터(Brandel Harvestor)를 사용하여 1% PEI 사전처리된 GF/C 필터 상에서 급속 여과하여 결합 반응을 완료시켰다. 필터는 신틸레이션 유체 중에 놓고 액상 신틸레이션 계수에 의해 방사능을 평가하였다.
브루커(Bruker) AM 250 또는 브루커 AC 400 분광계를 사용하여 250 또는 400MHz에서 핵자기공명 스펙트럼을 각각 기록하였다. CDCl3는 중수소클로로포름이고, DMSO-d6은 헥사중수소디메틸술폭시드이고, CD3OD는 테트라중수소메탄올이다. 화학 이동은 내부 표준 테트라메틸실란으로부터 다운필드(downfield) ppm(part per million)으로 보고된다. NMR 데이터에 대한 약어는 다음과 같다: s=단일선, d=이중선, t=삼중선, q=사중선, m=다중선, dd=이중선의 이중선, dt=삼중선의 이중선, app=명백, br=넓음. J는 헤르쯔로 측정된 NMR 커플링 상수를 가리킨다. 연속 파장 적외선(IR) 스펙트럼은 퍼킨-엘머 683 적외선 분광계로 기록하고, 푸리에 변환 적외선(FTIR) 스펙트럼은 니콜렛 임팩트(Nicolet Impact) 400 D 적외선 분광계로 기록하였다. IR 및 FTIR 스펙트럼은 투과 모드로 기록하였고, 대역 위치는 파수의 역수(cm-1)로 보고된다. 질량 스펙트럼은 고속 원자 충격(FAB) 또는 전기분무(ES) 이온화 기술을 이용하여, VG 70FE, PE Syx API III 또는 VG ZAB HF 장치로 얻었다. 원소분석은 퍼킨-엘머 240C 원소 분석기를 이용하여 얻었다. 융점은 토마스-후버(Thomas-Hoover) 융점 장치로 얻었고 보정하지 않았다. 모든 온도는 섭씨온도이다.
박층 크로마토그래피를 위해 아날테크 실리카 겔(Analtech Silica Gel) GF 및 이. 머크 실리카겔(E.Merck Silca Gel) 60 F-254 박판을 사용하였다. 플래쉬 및 중력 크로마토그래피 둘 다 이. 머크 키메젤겔(E.Merck Kieselgel) 60 (230-400메쉬) 실리카겔로 행하였다. 분석 및 제조용 HPLC를 라이닌(Rainin) 또는길슨(Gilson) 크로마토그래프로 행하였다. ODS는 옥타데실실릴 유도체화 실리카겔 크로마토그래피 지지체를 말한다. 5 μ Apex-ODS는 공칭 입도 5μ인 옥타데실실릴 유도체화 실리카겔 크로마토그래피 지지체를 가리킨다(미국 콜로라도 리틀톤 소재 Jones Chromatography 제조). YMC ODS-AQ(등록상표)는 ODS 크로마토그래피 지지체이고 일본 교토의 YMC Co. Ltd.의 등록상표이다. PRP-1(등록상표)는 고분자(스티렌-디비닐벤젠) 크로마토그래피 지지체(미국 네바다 레노에 소재한 Hamilton Co.의 등록상표)이다. 셀라이트(Celite, 미국 콜로라도주 덴버에 소재한 Manville Corp.의 등록상표)는 산-세척 규조토로 이루어진 여과보조제이다. 상기 일반적 절차에 따라 하기 화합물들을 합성하였다:
실시예 1
3-(5-히드록시-6-시아노-피리딘-2-일)-프로피온산 에틸 에스테르의 제조 a) 2-브로모-3-tert-부톡시-피리딘
2-브로모-피리딘-3-올을 -78 ℃에서 H2S04의 존재하에 CH2Cl2중에서 이소부틸렌으로 처리한 다음 18 시간 동안 환류하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트 중의 잔류물을 5 % Na2CO3(수성)로 세척하고, 건조시켰으며, 증발시켜 상기 제목과 같은 화합물을 얻었다.
b) 3-tert-부톡시-피리딘-2-카르보니트릴
말리그레스(Maligres) 등 (Tetrahedron Lett 40,8193,2000)의 방법을 이용하여, 함수 DMF 중의 실시예 l (a)로부터 얻은 화합물을 120 ℃에서 20 시간 동안Zn(CN)2, Pd2(dba)3및 DPPF로 처리하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트 중의 잔류물을 5 % Na2CO3(수성)로 세척하고, 건조시켰으며, 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 제목과 같은 화합물을 얻었다.
c) 6-브로모-3-tert-부톡시-피리딘-2-카르보니트릴
아세트산 중의 실시예 1 (b)로부터 얻은 화합물을 0 ℃에서 1당량의 Br2로 처리하였다. 모든 출발 물질이 소비된 후, 소듐 티오술페이트를 첨가하여 반응을 종료시켰다. 반응물을 증발시키고, 에틸 아세테이트 중의 잔류물을 5 % Na2CO3(수성)로 세척하고, 건조시켰으며, 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 제목과 같은 화합물을 얻었다.
d) 3-(5-tert-부톡시-6-시아노-피리딘-2-일)-아크릴산 에틸 에스테르
DMF중의 실시예 1 (c)로부터 얻은 화합물, 에틸 아크릴레이트, Pd(OAc)2, P(o-톨릴)3, 및 DIEA의 혼합물을 탈기시키고, 100 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물로 희석시킨 후 CH2C12로 추출하였다. 유기 부분을 건조시켰고 증발시켜 상기 제목과 같은 화합물을 얻었다.
e) 3-(5-tert-부톡시-6-시아노-피리딘-2-일)-프로피온산 에틸 에스테르
에탄올 중의 실시예 1 (d)로부터 얻은 화합물 및 10 % Pd/C를 60 psi에서 2시간 동안 H2로 처리하였다. 촉매를 여과하고 용매를 증발시켜 상기 제목과 같은 화합물을 얻었다.
f) 3-(6-시아노-5-히드록시-피리딘-2-일)-프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 염
디옥산 중의 실시예 1 (e)로부터 얻은 화합물을 실온에서 1 시간 동안 디옥산 중의 4N HCl로 처리하였다. 반응물을 증발시켜 HCl 염인 상기 제목과 같은 화합물을 얻었다.
실시예 2
3-[6-시아노-5-((R)-1-옥시라닐메톡시)-피리딘-2-일]-프로피온산 에틸 에스테르의 제조
건조 아세톤 중의 실시예 1 (f)로부터 얻은 화합물 및 (2R)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트의 1:1 혼합물을 탄산칼륨(3당량)으로 처리하고, 아르곤하에서 18 시간 동안 환류하며 가열하였다. 반응물을 냉각시켰고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 제목과 같은 화합물을 얻었다.
실시예 3
2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아민의 제조
a) 인단-2-일-아세트산 메틸 에스테르
메탄올(200 mL) 중의 인단-2-일-아세트산 (Lancaster, 20 g, 0.11 mol) 용액을 교반하였고 빙욕에서 0-10 ℃로 냉각시키고 염화티오닐(14.8 g, 0.125 mol)을 적가하여 처리하였다. 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하고 진공에서 농축시켰고, 유성의 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 2.5 N 수산화나트륨, 물, 및염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공에서 농축시켜 상기 제목의 화합물(21 g, 97%)을 얻고, 이는 고화되었다.
b) 1-인단-2-일-2-메틸-프로판-2-올
에테르(150 mL) 중의 실시예 3 (a)로부터 얻은 화합물(6.3 g, 33 mmol) 용액을 빙욕에서 에테르(100 mL, 4.25 당량)중의 1.4 M 메틸리튬에 적가하고, 빙욕에서 교반하였다. 혼합물을 RT가 되도록 가온하고, 2 시간 동안 교반하고, 염화암모늄 포화 수용액(150 mL)을 적가하여 매우 조심스럽게 반응을 종료시켰다. 수상을 분리시키고 에테르로 추출하였고, 합친 에테르 상을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공에서 농축시켜 상기 제목의 화합물을 얻었고, 이것은 방치하자 결정화되었다.(~89%)
c) N- (2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸)-아세트아미드
아세토니트릴(6 mL) 중의 진한 황산(1.7 mL)의 혼합물을 빙욕에서 45분간 교반하였다. 빙초산(5 mL) 중의 실시예 3 (b)로부터 얻은 화합물(3.3 g, 17.3 mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 RT가 되도록 가온하고, 16 시간 동안 교반하였고, 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 2.5 N 수산화나트륨, 물, 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공에서 농축시켜 유성 잔류물을 얻고, 이를 헥산 및 몇 방울의 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 씨드를 첨가하고 냉각시켜 고체를 얻고, 이를 여과로 분리하여 제목의 화합물을 황갈색 고체(1.9 g, 47%)로 얻었다. MS (ES) m/e 231.9 [M+H] +. 여과액을 진공에서 농축하여 부가적으로 제목의 화합물을 오일(1.5 g, 37%)로 얻었다.
d) 2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아민
에틸렌 글리콜(170 mL) 중의 실시예 3 (c)로부터 얻은 화합물(6.5 g, 28 mmol)의 혼합물을 분쇄한 수산화칼륨 펠렛(13 g)으로 처리하였고, 교반하고, 24 시간 동안 190℃로 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고 1 N의 염산으로 추출하였다. 합친 산성 추출물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 2.5 N 수산화나트륨으로 염기화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 진공에서 농축시켜서 제목의 화합물(3.2 g, 60%)을 얻었다. MS (ES) m/e 190.6 [M+H] +.
실시예 4
3-{6-시아노-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-피리딘-3-일}-프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 염의 제조
무수 에탄올 중의 실시예 2 및 실시예 3 (d)로부터 얻은 화합물의 1:1 혼합물을 교반하고 8 시간 동안 환류하며 가열하였으며, 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 에테르 중에서 1.0 N 염화수소로 산성화시켜 상기 제목과 같은 화합물을 얻었다.
실시예 5
3-{6-시아노-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-피리딘-3-일}-프로피온산의 제조
에탄올 및 물(3:1) 중의 실시예 4로부터 얻은 화합물 용액을 2.5 N 수산화나트륨(1.1 당량)으로 처리하고 RT에서 아르곤하에서 밤새 교반하였다. 에탄올을 진공에서 제거하고, 교반하면서 1 N의 염산으로 pH를 등전위점으로 조정하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 모으고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜서 제목의 화합물을 얻었다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    (식 중,
    A는 비치환된 또는 OH, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-6시클로알킬, CF3, OCF3, CN, 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 치환된 아릴 또는 융합된 아릴, 디히드로 또는 테트라히드로 융합된 아릴, 헤테로아릴 또는 융합된 헤테로아릴, 디히드로 또는 테트라히드로 용합된 헤테로아릴이고;
    D는 C 또는 N이며, 고리 중에 1-2개의 N을 가지고, 다만,D가 N일 경우에는 X1-X5는 존재하지 않으며;
    X1및 X5는 독립적으로 H, 할로겐, CN, 및 NO2로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 다만, X1또는 X5는 H이고; 다만, D가 N일 경우에는 X1및 X5는 존재하지 않으며;
    X2, X3및 X4는 H, 할로겐, O-C1-4알킬 및 하기 J-K로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    J는 공유결합, 알킬렌, O-알킬렌 또는 알케닐렌이고,
    K는 C02R5, CONR4R4', OH, NR4R'4및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다만, D가 N일 때, X2, X3및 X4는 존재하지 않으며;
    R4및 R'4는 독립적으로 H, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R5는 H, 알킬, 알킬-(O-알킬)m-O-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    n은 0 내지 4의 정수이고;
    m은 1 내지 3의 정수이다.)
  2. 제1항에 있어서,
    3-{6-시아노-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,l-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-피리딘-2-일}-프로피온산 에틸 에스테르;
    3-{6-시아노-5-[(R)-2-히드록시-3-(2-인단-2-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로폭시]-피리딘-2-일}-프로피온산;
    3-(6-시아노-5-{(R)-2-히드록시-3-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-프로폭시}-피리딘-2-일)-프로피온산 에틸 에스테르;
    3-(6-시아노-5-{(R)-2-히드록시-3-[2-(4-메톡시-페닐)-1,l-디메틸-에틸아미노]-프로폭시}-피리딘-2-일)-프로피온산;
    3-(6-시아노-5-{(R)-2-히드록시-3-[4-(2-메톡시-페닐)-l,1-디메틸-부틸아미노]-프로폭시}-피리딘-2-일)-프로피온산 에틸 에스테르; 및
    3-(6-시아노-5-{(R)-2-히드록시-3-[4-(2-메톡시-페닐)-l,1-디메틸-부틸아미노]-프로폭시}-피리딘-2-일)-프로피온산
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  3. 제1항에 따른 화합물의 유효량을 칼슘 수용체 길항을 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 칼슘 수용체를 길항하는 방법.
  4. 제1항의 화합물의 유효량을 비정상적 골 또는 미네랄 항상성에 특징이 있는 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병 또는 장애의 치료 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 골 또는 미네랄 질병 또는 장애가 골육종, 치주질환, 골절 치유, 골관절염, 관절 치환, 류마티스 관절염, 파제트 병, 체액성 고칼슘혈증, 악성종양 및 골다공증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 골 또는 미네랄 질병 또는 장애가 골다공증인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 화합물이 골흡수억제제(anti-resorptive agent)와 공동 투여되는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 골흡수억제제가 에스트로겐, 1,25 (OH)2비타민 D3, 칼시토닌, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 비트로넥틴 수용체 길항제, V-H+-ATP아제 억제제, src SH2길항제, 비스포스포네이트 및 카텝신 K 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  9. 제1항의 화합물의 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 혈청 부갑상선 호르몬 농도를 증가시키는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 화합물이 골흡수억제제와 공동 투여되는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 골흡수억제제가 에스트로겐, 1,25 (OH)2비타민 D3, 칼시토닌, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 비트로넥틴 수용체 길항제, V-H+-ATP아제 억제제, src SH2길항제, 비스포스포네이트 및 카텝신 K 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
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