KR20050005883A - 덱시부프로펜을 유효성분으로 한 해열제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 감염성 질환, 염증성 질환 등에 수반되는 발열, 비특이성 발열, 감기로 인한 발열을 치료하는 데 유용한 덱시부프로펜(dexibuprofen, S(+)-ibuprofen)을 유효성분으로 한 해열제에 관한 것이다. 이 덱시부프로펜은 임의의 공지된 활성 또는 불활성 고체, 액체, 기체 담체, 첨가제 및 보조제와의 혼합물 형태로 사용된다.

Description

덱시부프로펜을 유효성분으로 한 해열제{Antipyretic Medicine Containing Dexibuprofen As An Effective Component}

본 발명은 덱시부프로펜(dexibuprofen)을 유효성분으로 한 해열제에 관한 것이다.

덱시부프로펜 (S(+)-ibuprofen)은 이부프로펜 (2-4(isobutylphenyl) propionic acid)의 S(+)체의 입체이성질체(stereoisomer)로서 다음 구조식을 갖는다:

이부프로펜은 프로피온산 (propionic acid)계의 비스테로이드성 소염진통제 (NSAID; nonsteroidal antiinflammatory drug) 중 하나이다. 이부프로펜은 약학적 사용에 있어 유효성과 안정성이 우수하며 감기 및 염증질환 등에 의한 발열, 류마티스 및 관절염 등의 염증 관련 질환에 광범위하게 사용되고 있다("Cox SR, Gall EP 등 J. Clin. Pharmacol. 1991, 31, 88-94" 그리고 "Rudy AC, Bradley JD 등 Ther. Drug. Monit. 1992, 14, 464-470" 참조).

이부프로펜은 사이클로옥시겐네이즈 (cyclooxygenase) 효소의 활성을 억제하여 생체 내 염증매개물질 (proinflammatory material)인 프로스타글란딘(prostaglandin)의 생합성을 저해하여 해열작용, 항염증작용 및 진통작용 등의 약효를 나타낸다("Eller N, Kollenz CJ 등 Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1998, 36, 414-417" 참조).

이부프로펜은 통상 R(-)체와 S(+)체의 두 입체이성질체가 1:1의 비율로 혼합되어 있는 라세미체 (racemate)로 존재한다("Zohmann A, Hawel R 등 Inflammopharmaciolgy. 1998, 6, 75-79" 참조).

현재 사용 중인 이부프로펜을 덱시부프로펜으로 대체한다면 해열제, 관절염 치료제 및 그 관련 치료제 개발에 있어 그 유효성과 부작용 면에 있어 많은 개선을 보일 수 있을 것이라 사료된다. 그러나 덱시부프로펜의 연구 개발은 이부프로펜의 약리학적 연구 및 치료제 개발화에 비해 아직 미흡한 현실이다("Eur. J. Clin. Pharmacol. 1995, 48, 505-511" 참조). 특히 덱시부프로펜을 사용하여 우수한 해열작용을 갖는 해열제를 개발한 연구는 현재까지 보고 된 바 없다.

본 발명자들은 연구 결과, 라세미체의 이부프로펜보다 덱시부프로펜만을 사용하면 우수한 해열작용을 갖는 해열제를 얻을 수 있다는 사실을 알아내고 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명은 우수한 해열작용을 갖는 덱시부프로펜을 유효성분으로 하는 해열제를 제공하는 데 있다.

도 1은 브류어 효모(Brewer's yeast; 이하 '효모'라 함) 투여로 유도된 렛트(rat)의 발열 여부 및 체중 변화를 시간대 별로 측정한 그래프.

도 2는 효모 발열 유도 후, 덱시부프로펜의 해열작용(antipyretic effect)을 농도별 및 시간대 별로 측정한 그래프.

도 3은 효모 발열 유도 후, 덱시부프로펜의 해열효과를 아세트아미노펜 (acetaminophen) 및 이부프로펜 (R(-)/S(+)-ibuprofen; 이하 '이부프로펜(ibuprofen)'이라 함)과 비교하여 농도별, 시간대 별로 나타낸 그래프.

본 발명은 덱시부프로펜을 유효성분으로 한 해열제를 제공한다. 본 발명에서 '덱시부프로펜'이란 그 염 또는 착체를 포함하는 의미이다.

이러한 염 또는 착체의 예로는 덱시부프로펜 리신(lysine), 덱시부프로펜 나트륨염, 덱시부프로펜 칼륨염, 덱시부프로펜 칼슘염, 덱시부프로펜 마그네슘염, 덱시부프로펜 아연염 등이 있다.

본 발명은 또한 덱시부프로펜, NSAIDs(아세트아미노펜, 아스피린, 프라노프로펜 등), 진해제, 항히스타민제, 교감신경 흥분제 및 소염제를 포함하는 해열제조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 카르복시-메틸-셀룰로오스, 사카로오스, 착색제, 보존제 및 증류수에 덱시부프로펜을 첨가하여 해열제를 제조하는 방법을 제공한다.

덱시부프로펜은 "Shasun Chemical & Drugs Ltd"으로부터 구입하여 사용하였다.

본 발명에 따른 해열제를 제조하기 위해서, 덱시부프로펜은 공지된 활성 성분; 불활성 고체, 액체 및 기체 담체; 첨가제 및 보조제와 혼합될 수 있다.

본 발명에서 사용되는 활성 성분의 예로는 NSAIDs(아세트아미노펜, 아스피린, 프라노프로펜 등), 교감신경흥분제 (페닐프로판올아민, 염산메틸에페드린 등), 소염제 (세라티오펩티다아제, 스트렙토키나아제 등), 항히스타민제 (말레인산클로르페닐아민, 세트리진 등), 진해제 (염산클로페라스틴, 염산코데인, 테오필린 등) 등이 있다.

또한, 본 발명에서 사용되는 불활성 고체, 액체 및 기체 성분의 예로는 스테아린산 마그네슘, 카르복시메틸 셀룰로오스칼슘, 카르나우 바납, 이산화 질소, 탄산가스 등이 있다.

또한, 본 발명에서 사용되는 첨가제 및 보조제의 예로는 파라옥시 안식향산, 유당, 색소, 향미제 등이 있다.

또한, 본 발명에 따라서, 덱시부프로펜은 감염성, 염증성 질환에 수반되는 발열, 비특이성 발열 및 감기로 인한 발열을 치료하는 데 유용하다.

본 발명에 있어서, 덱시부프로펜은 이부프로펜 투여량의 절반의 양으로도 동일한 해열 효과를 나타낸다.

첨부 도면에서 용어를 정리하면 다음과 같다:

control: 발열유도를 위해 효모만 투여한 경우

Ibu : 이부프로펜

APP : 아세트아미노펜

Dexibu : 덱시부프로펜

PreYeast: 효모 투여전

PostYeast: 효모 투여후

Post 19hr: 투여후 19시간

Post-Drug: 시험물질 및 대조물질 투여후.

본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명되나, 본 발명이 이에 의해 제한되지는 않는다.

실시예 1: (덱시부프로펜, 아세트아미노펜 및 이부프로펜의 제제화)

0.5% 카르복시메틸 셀룰로오스 (CMC: carboxy methyl cellulose sodium salt, 대정, 한국) 용액 100ml에 한천(agar powder, Showa사, 일본) 150.2 mg과 글리세린 (glycerol, Aldrich사, 미국) 5,032.0 mg을 녹인 후 덱시부프로펜(100.0 mg), 아세트아미노펜(1,000 mg) 및 이부프로펜(1,000 mg)을 녹여 각각 1 mg/ml, 10 mg/ml의 농도로 제조한 후 각각의 투여 농도별로 희석하여 사용하였다.

실시예 2: (발열 유도 시험)

효모 투여 전 렛트(체중 250~260 g, 144마리)의 체온을 측정하여 37.5℃ 내외로 하여 10마리씩 12군으로 분리하였으며 각 군의 평균체온은 37.4℃로 각 군간의 차이는 관찰되지 않았다. 분리된 각 군에 20% 효모 (Sigma사, 미국) 현탁액 20 ml/kg을 쥐의 목 뒤에 피하 주사한 후, 발열(Hyperthermia)을 유도하였다 ("Journal of Ethnopharmacology 2001, 75(2-3), 283-286" 참조). 피하주사 후 19시간 동안 절식시켰다. 단 물은 자유 급수하였다. 체중은 효모 투여 직전과 시험물질 투여 직전 두 번에 걸쳐 측정하였다. 두 측정 체중에는 같은 양상의 체중감소가 관찰되었으나 이는 발열과 절식으로 인한 자연스러운 현상으로 본 실험 결과에 영향을 미치지 않았다.

실시예 3: (해열효과 시험)

효모 투여 19시간 후 각 군의 체온 측정을 통해 발열 여부를 확인한 후 시험물질인 덱시부프로펜 (1, 5, 10, 25, 50 mg/kg)과 대조물질인 아세트아미노펜 (100, 200, 400 mg/kg)과 이부프로펜 (10, 50, 100 mg/kg)을 경구 투여하였다. 시험물질 및 두 대조물질 투여 후 30, 60, 180, 360분 후에 나타나는 체온의 변화를 관찰하였다. 이때 측정된 체온은 순화 기간 중 측정한 체온을 기준 체온으로 하여 그 해열 정도를 측정하였다.

실험 결과, 효모 발열 유도 후, 시험물질 투여 2시간 전에 체온을 측정하여 발열 유도 여부를 확인하였다. 각 군의 평균체온은 39.0∼39.23℃이였다. 각 군 간의 차이는 관찰되지 않았다.

효모 투여 19시간이 지난 후 덱시부프로펜을 용량별(1, 5, 10, 25, 50 mg/kg)로 투여하고 정해진 시간별 (30, 60, 180, 360분)로 체온을 측정한 결과, 덱시부프로펜을 투여 한지 30분만에 10 mg/kg에서 효과가 보이기 시작하여 60분에서는 모든 투여 군에서 같은 양상의 효과를 보이기 시작하였고, 10 mg/kg 투여군의 360분과 1 mg/kg 투여군의 180, 360분을 제외한 다른 모든 처리 군에서는 같은 양상의 결과를 얻을 수 있었다. 또한 60분 경과한 이후에서는 농도 의존적인 효과를 얻을 수 있었다.

같은 방법에 의한 체온 측정 결과, 아세트아미노펜(100, 200, 400 mg/kg)의 경우, 투여 모든 군에서 30분과 60분에 같은 양상의 해열 효과가 나타났으나 100 mg/kg 투여군은 180분과 360분에서 200 mg/kg 투여군은 360분에서 해열효과가 관찰되지 않았다. 그러나 400 mg/kg 투여군에서는 360분까지 해열효과가 관찰되었으나 과용량에 따른 부작용으로 저체온증이 관찰되었다.

이부프로펜 (10, 50, 100 mg/kg)의 경우, 50 mg/kg (30분) 투여군을 제외한 모든 군에서 같은 양상의 결과를 얻을 수 있었다. 전반적으로 농도 의존적인 해열 효과를 나타내었다.

덱시부프로펜과 아세트아미노펜을 비교하여 보면 과량 투여 시, 덱시부프로펜은 저체온증이 관찰되지 않은 반면, 아세트아미노펜의 경우 저체온증이 관찰되었다. 또한 저체온증을 유발하지 않는 농도에서 약효의 지속시간을 비교하면 덱시부프로펜 25, 50 mg/kg에서는 360분 이상 해열 효과가 지속되었으나, 아세트아미노펜 200 mg/kg은 180분 미만으로 지속 시간이 짧았다.

덱시부프로펜과 이부프로펜의 경우, 동일 농도 10, 50 mg/kg 에서 덱시부프로펜 처리 군이 더 우수한 해열효과를 보였고, 덱시부프로펜 50 mg/kg 처리군은 이부프로펜 100 mg/kg과 동등한 효과를 나타내었다.

위 실험 결과를 아래 표1에 요약하였다:

표 1

	투여량(mg/kg)	투여 후 체온 변화 (℃)
		30분 후	60분 후	180분 후	360분 후
덱시부프로펜	1	38.82	38.75	39.31	39.24
	5	38.92	38.38	38.67	39.64
	10	38.78	38.29	38.28	39.29
	25	38.92	38.21	37.95	38.53
	50	38.85	38.14	37.81	37.88
아세트아미노펜	100	38.55	38.05	38.95	39.50
	200	38.37	37.65	37.92	39.19
	400	38.20	36.92	36.01	38.07
이부프로펜	10	38.75	38.21	38.19	39.36
	50	38.83	38.51	38.00	38.17
	100	38.79	38.21	37.96	38.03
대조군	투여없음	39.09	39.22	39.13	38.95

이하, 본 발명에 따른 해열제의 제형 실시예를 상세히 설명한다.

제형 실시예 1(정제, 1정중)

덱시부프로펜 300g

디에틸렌글리콜모노에틸에테르 20g

유당 40g

미결정 셀룰로오스 70g

스테아린산 마그네슘 2g

콜로이드성 이산화규소 60g

폴리에틸렌글리콜 6000 1g

덱시부프로펜 300g에 디에틸렌글리콜 모노에틸에케르 20g을 가하여 습윤시키고 60℃에서 용융시킨 후 이 온도를 유지시키면서 콜로이드성 이산화규소 60g에 흡착시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 유당 40g, 미결정 셀룰로오스 77g을 가하여 잘 혼합하고 다시 스테아린산 마그네슘 2g을 가한 후 타정하여 1정당 중량이 500 mg이 되도록 하였다.

제형 실시예 2(시럽, 100 ml중)

덱시부프로펜 25g

카르복시-메틸-셀룰로오스 1g

아로마 1g

사카로오스 30g

착색제 0.01g

보존제 0.01g

증류수 전체 100g이 되게 보충

40g의 증류수 및 사카로오스를 비등시켰다. 이것을 냉각시키고 향미제, 착색제 및 팽창된 카르복시-메틸-셀룰로오스 중에 현탁된 덱시부프로펜을 혼합시키고 시럽을 증류수로 100g이 되게 하였다. 이러한 시럽 1g은 250 mg의 활성 성분을 함유하였다.

제형 실시예 3(좌제)

덱시부프로펜 50g

라놀린 왁스 150g

라놀린 (Lanolin wax)을 용융시키고 활성 성분을 그 안에서 교반시켰다. 이러한 현탁액을 100조각의 냉각된 좌약 모울드에 부어 500 mg의 활성 성분을 함유하게 하였다.

제형 실시예 4(경질 캅셀, 1캅셀 중)

덱시부프로펜 350g

폴리-비닐-피롤리돈 200g

탈큼 60mg

마그네슘-스테아레이트 60g

나트륨-전분-글리클레이트 100g

모든 성분을 배합시키고 공지된 방법에 의해 과립화시켰다. 100 캅셀을 이러한 과립으로 충전시켜 1캅셀 당 350 mg의 활성 성분을 함유하게 하였다.

제형 실시예 5(연질 캅셀, 1캅셀 중)

덱시부프로펜 300g

분획 야자유 175g

젤라틴 80g

농 글리세린 30g

디소르비톨액 10g

산화티탄 적당량

모든 성분을 배합시키고 2000 캅셀을 이러한 배합물로 충전시켜 1캅셀 당 300 mg의 활성 성분을 함유하게 하였다.

제형 실시예 6(패취)

덱시부프로펜 400 mg

농 글리세린 3.7 g

천연고무 라텍스 2.9 g

젤라틴 990 mg

유동 파라핀 990 mg

폴리아크릴산 나트륨 620 mg

프로필렌글리콜 495 mg

카르복시메틸렌 셀룰로오스나트륨 125 mg

산화아연 2.0 mg

모노스테아린산 소르비탄 298.0 mg

디부틸하이드록시톨루엔 50.0 mg

구연산 0.5 mg

파라옥시 안식향산 28.0 mg

부직포 1.4 g

폴리프로필렌 필름 500 mg

덱시부프로펜 400 mg을 농 글리세린, 천연고무 라텍스, 젤라틴, 유동 파라핀, 폴리아크릴산 나트륨, 프로필렌 글리콜, 카르복시메틸렌 셀룰로오스 나트륨, 산화아연, 모노스테아린산 소르비탄, 디부틸아히드록시톨루엔, 구연산 파라옥시 안식향산과 혼합한 후 충분히 교반하여 덱시부프로펜 함유 점착제 용액을 제조하였다. 이와 같이 제조한 접착제 용액을 부직포 위에 나이프 닥터를 이용하여 도포하고 60℃에서 서서히 온도를 연속적으로 올리면서 건조시킨 후 그 위에 폴리프로필렌 필름을 덮어 20 cm²크기로 절단하여 최종 제품을 얻었다.

위 실시예의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 덱시부프로펜은 대조군과 비교하여 우수한 해열효과가 관찰되었으며 25, 50 mg/kg의 덱시부프로펜 군에서는 양성 대조물질인 이부프로펜의 50, 100 mg/kg 이나 아세트아미노펜 400 mg/kg과 상응하는 해열효과를 확인하였다.

Claims (6)

1. 하기 구조식을 갖는 덱시부프로펜을 유효성분으로 한 해열제:
2. 제 1항에 있어서, 덱시부프로펜이 그 염 또는 착체를 포함하는 것을 특징으로 하는 해열제.
3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 덱시부프로펜이 공지된 활성 성분 또는 불활성 고체, 액체, 기체 담체, 첨가제 및 보조제와 혼합되어 사용되는 것을 특징으로 하는 해열제.
4. 제 1항, 제 2항 또는 제 3항에 있어서, 덱시부프로펜이 감염성, 염증성 질환에 수반되는 발열, 비특이성 발열, 및 감기로 인한 발열을 치료하는 데 유용한 해열제.
5. 덱시부프로펜, NSAIDs, 진해제, 항히스타민제, 교감신경 흥분제 및/또는 소염제를 포함하는 해열제 조성물.
6. 카르복시-메틸-셀룰로오스, 사카로오스, 착색제, 보존제 및 증류수에 덱시부프로펜을 첨가하여 해열제를 제조하는 방법.