BE897823A - Medicament exercant une activite anti-ulcereuse, spasmolytique et anesthesique locale - Google Patents

Abstract

Médicament à activité anesthésique locale, spasmolytique et anti-ulcéreuse, étant destiné à une application par voie orale. Comme composant actif, il contient l'ester trans-2-(1-pyrrolidinyl)-cyclohexylique de l'acide 3-n-pentyloxycarbanilique de formule : ou son sel avec un acide inorganique ou organique pharmaceutiquement acceptable, de préférence, le chlorhydrate, conjointement avec une substance support physiologiquement non préjudiciable et/ou un composant antacide.

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 



  Slovenská vied ----------------------Médicament exerçant une activité anti-ulcéreuse, spasmolytique et anesthésique locale.   v/ Inventeurs : Ludek BENES, Anna BABULOVA, Viera NOSALOVA, v Svorad STOLC, Alois BOROVANSKY, Viktor BAUER. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



  Médicament exerçant une activité anti-ulcéreuse, spasmolytique et anesthésique locale. 



   L'invention concerne un médicament exerçant une activité anti-ulcéreuse, spasmolytique et anesthésique locale, ce médicament étant destiné à une application par voie orale. 



   Lors du traitement de l'ulcus, on adopte une série de médicaments choisis, en particulier, parmi le groupe de ce que l'on appelle les bloqueurs de récepteurs   d'histamine-H2'par exemple,   la Cimetidine et ses dérivés, la Pirenzépine et d'autres dérivés du groupe des anxiolytiques (S. Kobayashi u. Mitarb., Arzneim.Forsch. 31, 679, 1931), du groupe des antiphlogistiques intestinaux, par exemple, la carbénoxolone (F. Tárnok, 
 EMI2.1 
 Drugs exp. clin. Res. 5, 157, 1979) et le proglumide (S. E. Miederer u. Mitarb., Drugs exp. clin.

   Res. 5, 205, 1979), ainsi que des parasympatholytiques et des anti- cholinergiques tels que, par exemple, le bromure d'oxyphénonium, le bromure de propanthélinium, le chlorure de drotavérinium, le bromure de scopolaminium, éventuel- 
 EMI2.2 
 lement le chlore d'atropinium et également parmi-des sources naturelles de substances isolées, par exemple, l'extrait de glycyrrhiza glabra ou des substances du type des polyisoprénordes (M. Murakami u. Mitarb., Arzneim. En mélange avec une suspension antacide, on utilise également l'anesthésique local   oxéthacaïne   (J. Seifert u. Mitarb., Proc. Soc. 



  Exp. Biol. Med. 109, 664, 1962) ou également la pro-   caine   (F. Svec, Farmakodynamika liekov I, SAV Bratislava, 1953). 



   Un inconvénient des substances mentionnées et appliquées jusqu'à présent, réside dans leurs effets secondaires, par exemple, la lésion de la muqueuse de l'estomac, comme c'est le cas pour la Cimétidine et ses dérivés (M. Guslandi, Int. J. Clin. Pharmacol. 18, 140, 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 1980), une action défavorable sur la motilité, ainsi qu'une réduction faible ou nulle de l'acidité, etc. 
 EMI3.1 
 



  (V. Jir'sek f-10, (V. . 1980). 



   On évite les inconvénients précités avec le médicament suivant l'invention qui exerce une activité anti-ulcéreuse, spasmolytique et anesthésique locale et qui est destiné à une application par voie orale ; le principe de ce médicament réside dans le fait que, comme constituant actif, il contient l'ester trans-   2- (1-pyrrolidinyl)   cyclohexylique d'acide 3-n-pentyloxycarbanilique de formule : 
 EMI3.2 
 ou son sel avec un acide inorganique ou organique pharmaceutiquement acceptable, de   préférence,   le chlorhydrate, conjointement avec une substance support physiologiquement non préjudiciable et/ou un constituant antacide. 



   Le constituant actif du médicament suivant l'invention,   c'est-à-dire   l'ester   trans-2- (1-pyrrolidi-     nyl)-cyclohexylique   de l'acide   3-n-pentyloxycarbanilique   ou son chlorhydrate, est un composé connu qui a été préparé dans le cadre des études effectuées sur les dérivés d'acide carbanilique exerçant une activité anesthésique locale (brevets tchécoslovaques nO 125.666 et 126.102). Le complexe des activités pharmacodynamique du composé, qui repose sur l'activité spasmolytique, anesthésique localeet généralement stabilisante des membranes, ainsi que sur l'aptitude à maintenir cette 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 activité à de faibles pH, constitue une condition préalable importante et confirmée pour l'activité anti-ulcéreuse. 



   Le médicament suivant l'invention exerce une activité anti-ulcéreuse supérieure à celle de produits pharmaceutiques analogues utilisés jusqu'à présent et ce, dans les conditions de la formation d'ulcères expérimentaux provoqués par une tension aiguë, ce médicament exerçant un effet protecteur remarquable même après une seule application. Il exerce les activités spasmolytique et anesthésique locale déjà 
 EMI4.1 
 connues (P. Svec u. Mitarb., obzor 45, 355, 1976). Le caractère de l'activité, son apparition, le déploiement, la durée, la cessation et le maintien de l'activité anesthésique locale, même dans un milieu ayant un v pH réduit du côté acide (S. Stolc u. Mitarb., Brat. Lék. 



     Farm.List y 70, 297, 1978),   la faible toxicité aiguë, en particulier, après l'administration par voie orale, de même que les effets secondaires minima et la toxicité déterminée par voie orale lors de l'application pendant un mois constituent des conditions préalables remarquables pour le traitement de l'ulcère de l'estomac. 



   Lorsqu'il est administré en doses de 1 et 10 mg.    kg   à des rats de la   famille"Wistar",   30 minutes avant le début de la tension aiguë déclenchée par immersion, cette tension durant 30 minutes en étant répétée trois fois avec des poses de 90 minutes chacune, le constituant actif du médicament suivant l'invention,   c'est-à-dire   l'ester   trans-2- (1-pyrrolidinyl) -cyclohexy-   lique de l'acide 3-n-pentyloxycarbanilique exerce un effet protecteur significatif en ce qui concerne la fréquence d'apparition de l'ulcère, la grosseur des lésions de l'estomac et les indices d'ulcération. 



    Dans ces conditions, en prises uniques de 1 et 10 mg. kg chez les rats, le composant actif du médicament   

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 suivant l'invention réduit l'apparition des ulcères de 27 à 33% comparativement à un groupe d'animaux témoins ; des prises répétées de 5 x 2 mg. et de 5 x 10 mg. de 30 à 37% le nombre d'ani- maux chez lesquels apparaissent les ulcères. La grosseur moyenne des lésions de l'estomac après une administration unique ou une administration répétée de la substance active suivant l'invention diminue de manière significative en fonction de l'importance de la dose. 



  En revanche,   l'oxéthacaine   utilisée à titre de comparaison dans les mêmes conditions d'essai n'a pas influencé la grosseur des lésions de l'estomac et dans quelques cas, elle les a même agrandies. 



   Dans un essai de comparaison avec   l'oxétha-   caine, l'atropine et le témoin, la substance active suivant l'invention a réduit sensiblement la valeur de l'indice d'ulcération. Lors d'une application répétée, rien qu'une dose de 10 mg.    kg-l était   active. En revan-   che     l'oxéthacaine   n'influence pas l'indice   d'ulcéra-   tion ou même elle l'élève. 



   Dans des essais effectués avec le même système et dans lesquels on a étudié l'activité de la substance active suivant l'invention, de préparations antacides et d'une combinaison de la substance active suivant l'invention avec un gel antacide contenant du phosphate d'aluminium et de la pectine (gel I) et un gel disponible dans le commerce contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de l'hydroxyde de magnésium conjointement avec de   l'oxéthacaine,   la plus forte inhibition de la formation et du grossissement des lésions de l'estomac a été observée avec la combinaison de la substance active suivant l'invention avec le gel   I,   combinaison grâce à laquelle on a obtenu une inhibi-   tion de 73 à 78%.

   Cette combinaison est la plus active même après application répétée en doses de 5 x 2 mg. kg   

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 et 5 x 10 mg. ; on obtient une inhibition allant kgjusqu'à 80%. Au groupe témoin, on a toujours administré 5 ml d'eau distillée par kg du poids du corps des rats. De même, lors de la détermination de l'indice d'ulcération, l'activité de la combinaison mentionnée était la plus remarquable. 



   Lors de la détermination de la toxicité aiguë de la substance active suivant l'invention (exprimée par la dose létale DL50 en mg.    mg. kg-   on a obtenu les valeurs suivantes : 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> Animaux <SEP> d'essai <SEP> Mode <SEP> d'application
<tb> Par <SEP> voie <SEP> Par <SEP> voie <SEP> Par <SEP> voie <SEP> Par <SEP> voie
<tb> intra- <SEP> sous- <SEP> intrapé- <SEP> orale <SEP> 
<tb> veineuse <SEP> cutanée <SEP> ritonéale
<tb> Souris, <SEP> famille <SEP> H <SEP> 13 <SEP> 125 <SEP> 57, <SEP> 5 <SEP> 815
<tb> Rats <SEP> Wistar <SEP> 12, <SEP> 4 <SEP> 289 <SEP> 72, <SEP> 5 <SEP> 1070
<tb> Lapins <SEP> 2,9 <SEP> 150 <SEP> 46, <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 
<tb> Cobayes <SEP> - <SEP> 73,2
<tb> 
 
En étudiant la toxicité pendant un mois chez des rats de la famille"Wistar", après administration orale de doses de   0, 1,   1 et 10 mg.

      keg,   on n'a constaté aucun symptôme d'influence toxique ni sur le comportement, ni sur le poids des animaux qui avaient absorbé deux doses maximales selon lesquelles le gain de poids était, dans quelques cas, plus faible que le gain de poids moyen. Au terme de l'essai, on n'a observé aucune différence importante dans le pourcentage de gain de poids. D'après l'analyse du poids des organes étudiés, on n'a observé que des élévations de poids isolées des capsules surrénales et des reins, ces élévations dépendant de l'importance de la dose. Les modifications hématologiques n'ont indiqué aucun symptôme d'activité toxique   ;   au contraire, le nombre des 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 érythrocytes et la teneur en hémoglobine étaient, à la fin de l'essai, plus favorables qu'au début.

   De même, les paramètres biochimiques ne manifestent aucun symptôme d'activité toxique. Suivant les résultats de l'examen histologique, la plupart des découvertes ne peuvent se distinguer de celles du groupe témoin. Il se produit isolément une dystrophie vacuolaire et d'autres types de dystrophies de caractère réversible pour lesquelles, après élimination de l'agent provocateur, il est possible de revenir à la normale. L'étude de l'irritation locale lors de l'application intradermique et intramusculaire ne démontre aucune activité irritante extraordinaire. 



   On peut préparer le médicament suivant l'invention en dissolvant un sel approprié de la substance active dans   l'eau   ou dans d'autres liquides pharmaceutiquement acceptables et des bases semi-liquides, éventuellement la base de la substance active dans un solvant approprié, de préférence, l'éther, de même que sous forme   d'une   préparation solide, par exemple, sous forme de comprimés, en ajoutant des substances auxiliaires habituelles.

   Pour les formes médicamenteuses liquides, on mentionnera les additifs habituels, à savoir : des stabilisants, par exemple, un tampon de phosphate, des émulsionnants   (sorbimacrogols),   des stabilisants de suspensions ou d'émulsions (par exemple, des esters de cellulose, le dioxyde de silicium hydraté, la bentonite et analogues)   ;   pour les formes solides, on mentionnera, par exemple, l'amidon, le lactose, la méthyl-cellulose, la gélatine, le dextrane, le stéarate de magnésium, la cellulose microcristalline et analogues. 



  En ce qui concerne la dose thérapeutique quotidienne prévue se situant dans l'intervalle de 1 à 50 mg, la base de la forme médicamenteuse n'exerce aucune influence pour accroître la désintégration, pour la décompo- 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 sition et analogues. 



   Ainsi qu'on l'a déjà mentionné ci-dessus, la substance active servant de matière de départ suivant l'invention peut être obtenue conformément aux brevets tchécoslovaques nO 125.666 et 126.102. 



   On peut appliquer le médicament suivant l'invention pour toutes les indications de l'ulcus ou également en cas de troubles d'origine neurogène qui se caractérisent par la persistance des douleurs de l'estomac et ce, sous des formes d'application habituelles solides, semi-liquides et éventuellement liquides, en une dose quotidienne de 10 à 200 mg chez l'homme, cette dose étant éventuellement répartie en plusieurs doses plus petites. On peut également envisager une application en médecine vétérinaire, par exemple, pour atténuer les lésions d'origine neurogène de la muqueuse de l'estomac chez les animaux d'élevage. 



   Les exemples ci-après illustrent deux formes d'application possibles du médicament suivant l'invention   ;   toutefois, l'invention n'est nullement limitée à ces exemples. 



  Exemples de réalisation Exemple 1 Médicament à activité anti-ulcéreuse sous forme de comprimés. 



   On mélange la substance active en une quantité de 10 g avec 10 g de lactose et 138 g d'amidon et on humidifie le mélange obtenu avec la quantité requise d'un hydrogel d'amidon. Après granulation et homogénéisation de ce mélange, on ajoute 2 g de stéarate de magnésium et on forme des comprimés pesant environ 250 mg et ayant un diamètre de 5 mm. Un comprimé correspond à 10 mg de substance active. 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 



   D'une manière analogue, on prépare des comprimés contenant 5 mg de substance active. 



  Exemple 2 Médicament à activité anti-ulcéreuse sous forme   d'une   suspension. 



   On dissout la substance active en une quantité de 50 mg dans 20 ml d'eau distillée ou d'eau déminéralisée et on homogénéise la solution obtenue avec une suspension préparée à partir de 14, 55 g d'hydroxyde d'aluminium et de   4, 90   g d'hydroxyde de magnésium. 



  Pour 5 ml, la suspension obtenue contient 1 mg de substance active, 291 mg d'hydroxyde d'aluminium et 98 mg d'hydroxyde de magnésium.

Claims (1)

1. REVENDICATION Médicament à activité anesthésique locale, spasmolytique et anti-ulcéreuse, ce médicament étant destiné à une application par voie orale, caractérisé en ce que, comme composant actif, il contient l'ester trans- 2- (1-pyrrolidinyl) -cyclohexylique de l'acide 3-n-pentyloxycarbanilique de formule (Jb) EMI10.1 ou son sel avec un acide inorganique ou organique pharmaceutiquement acceptable, de préférence, le chlorhydrate, conjointement avec une substance support physiologiquement non préjudiciable et/ou un composant antacide.