JP2000515540A - 狭心症の治療用医薬としてのベラパミル - Google Patents
狭心症の治療用医薬としてのベラパミルInfo
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Abstract
(57)【要約】
(R)-ベラパミルまたはその医薬として許容できる塩は狭心症の治療に有用である。
Description
【発明の詳細な説明】
狭心症の治療用医薬としてのベラパミル技術分野
本発明は狭心症の治療におけるベラパミルの利用に関する。背景技術
狭心症は冠動脈疾患またはポスト急性心筋梗塞のいずれかの結果としての心筋
虚血の共通の徴候である。
ベラパミル(1)
は今日狭心症の治療用に臨床でラセミ体として使用されている。
ベラパミルの両方のエナンチオマーは異なる生物活性および異なる効能を持っ
ている。薬理学的プロフィルは薬力学および薬物動態学の立体選択性により決定
される。
サトウ他著、ジャーナル・オブ・カーディオバスキュラー・フアーマコロジー
、第2巻、第309-318頁(1980)には、ベラパミルのふたつのエナンチオマーの血管
拡張作用および心臓鎮静作用に関する研究の詳細が開示されている。著者らは、
等効果量を投与した場合の冠状静脈洞の流出量に関して、(R)-ベラパミルは(S)-
ベラパミルよりも心臓鎮静作用がかなり少ないことを報告している。このことか
ら彼らは、(R)-ベラパミルは(S)-ベラパミルよりもより安全な狭心症治療手段を
提供するかもしれないと結論しているが、同時に、ベラパミルのエナンチオマー
のどちらが狭心症の治療においてより治療価値があるかは分かっていないと付け
加えている。
この結論に達するに当たって、著者らはベラパミルの2つの特性、即ち心筋の
酸素消費の減少および冠状血液流の増加のみを考慮した。酸素消費の減少は、負
の筋肉収縮作用および負の変時および降圧作用に起因するものであると考えられ
た。著者らは、冠状血管拡張作用はベラパミルの抗狭心症作用として最も重要な
ものであると考えて、事実上心臓鎮静作用のない冠状血管拡張剤としてニフェジ
ピンを挙げた。しかし、冠状血管拡張は狭心症の治療の機構の、可能性のあるほ
んのひとつの成分であって、最も重要な成分ではない。したがって、その冠状血
管拡張作用のみに基づいて狭心症治療で試みた数種の化合物は臨床において成功
していない。これは、サトウらの研究において使用されたモデルが真の狭心症モ
デルではないことを示している。したがって、その研究に基づく結論には全く信
頼性がない。
カーティース他著、プロシーデイング・オブ・ウェスターン・ファーマコロジ
カル・ソサイエティー、第29巻、第295-297頁(1986)には、ベラパミルの異なる
エナンチオマーの抹消血管拡張能を評価するために脊髄を切って屠殺したラット
をプレパラートとして使用することが記載されている。彼らの研究は(R)-ベラパ
ミルに較べて(S)-ベラパミルはその能力が23倍優れているという違いがあるこ
とを示した。しかし、彼らは意識のあるラットでは能力差は4倍であり、また血
圧を下げるには(S)-ベラパミルが好ましいことを見出した。このデータはそれ単
独で混乱しており、サトウらによって報告されたデータと並べて検討したとき、
(R)-ベラパミルの全体としての血管拡張プロフィルを予測すること、したがって
それが狭心症の治療になんらかの有意義な治療活性を有するかどうかを予想する
ことは非常に困難である。
したがって、ベラパミルのエナンチオマーの、どちらであってもよいが、どち
らかが臨床で狭心症の治療に有効であるかどうかは未知である。
ラセミ体で観察された好ましくない、投与を制限する副作用、例えば心筋収縮
性の低下〔サトウらを参照〕および心臓房室間伝導遮断〔ラシャック(Raschack)
、ノイニン-シュミーデルベルクス・アーカイブス・ファーマコロジー(Naunyn-S
chmiedeberg's Arch.Pharmacol.)第294巻、第285-291頁〕を引き起こすことの
ない、狭心症の徴候を24時間抑制し保護する1日1回治療の目標プロフィルが
求められる。発明の開示
発明の要旨
驚くべきことに、今や、(R)-ベラパミルが虚血中に発生し狭心症の発作に特有
の一時的心筋疾患の主たる成分のひとつである心室充填圧の増加を、かなり抑制
することがわかった。これは(R)-ベラパミルによる血管拡張(venodilatory)作用
の結果であり、(R)-ベラパミルはその公知の動脈血管拡張作用と合わせて直接に
このエナンチオマーの抗狭心症活性に関与するであろうと信じられる。
この発見は臨床状況にある狭心症に極めて似せた研究から得られたデータに基
づいており、驚くべきことにこれによれば(R)-ベラパミルはベラパミルラセミ体
の2倍またはそれ以下の投与量で虚血により誘発された狭心症の程度(measure)
を、左心室内部拡張期圧を含んで、少なくとも同等におよびかなり減少すること
を示している。このため、(R)-ベラパミルは狭心症の治療に有用であるかもしれ
ないし、通常投与量が多い場合に(S)-ベラパミルについて報告されている副作用
〔上記サトウ他およびラシャックを参照〕なしに、ラセミ体として現在使用され
ているよりも多い量を投与することができる。
発明の詳細な説明
本発明で用いられる(R)-ベラパミルは実質的に(S)-ベラパミルを含まず、例え
ば少なくとも70%エナンチオマー過剰、好ましくは少なくとも95%またはそ
れ以上のエナンチオマー過剰である。(R)-ベラパミルは実質的にエナンチオマー
ピュアーであってもよい。(R)-ベラパミルは何らかの適当な塩、例えば塩酸塩の
形で使用してもよい。
(R)-ベラパミルは(S)-ベラパミルよりもゆっくりと肝臓で代謝され、したがっ
てラセミ体と類似の治療効果を得るために(R)-ベラパミルをラセミ体の2倍量を
投与するという必要はないという指示がある;ロングストレス、ジェー・エー(L
ongstreth,J.A.)著、クリニカル・ファーマコロジー、第18巻〔第2版〕、第315-
336頁(1993)参照。
(R)-ベラパミルの投与は従来のルート、例えば経口、静脈注射、舌下、局所お
よび直腸のいずれでもよい。適切であれば徐放性剤型を含む従来の剤型を使用す
ることができる。典型的には、(R)-ベラパミルは経口投与の剤型が採られよう。
典型的には、有効成分の好ましい投与量は一日当たり500mgまでであるが、
ヘイマーケット(Haymarket)出版のマンスリー・インデックス・オブ・メディカ
ル・スペシャリティーズ(Monthly Index of Medical Specialities)に記載され
ているラセミ体の標準投与量のいずれをも使用できる。しかし、これらのパラメ
ータは単に手引きとして示されているにすぎず、担当医の技術の範囲内で、患者
の年齢、体重のような通常考慮すべきものによる。
本発明の基礎となっているデータを以下に要約する。
どちらの性でもよい体重17kgを越える6〜8匹の麻酔した雑種犬からなる
4組の群に、弓状湾曲した冠状動脈の重大な狭窄がある左冠状動脈(LAD)の
前方下方分岐の完全な閉塞によって、心筋虚血が誘発された。使用した方法論は
、原則として、ヴェー(Vegh)他著、ユーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマ
コロジー、第144巻、第15-27頁(1987)に記載されたものである。
4つの試験群は次の通りであった:
第1群(賦形剤のコントロール):速やかな丸薬注入として1mlの塩溶液を
与え、続いて30分間にわたって1ml/分の静脈内塩溶液還流を行った。
第2群:ベラパミルラセミ体を全量で0.15mg/kg投与した。最初0.1
mg/kgを丸薬注入し、次いで30分間にわたって0.05mg/kgを静脈
還流した。
第3群:(S)-ベラパミルを全量で0.075mg/kg投与した。最初0.05
mg/kgを丸薬注入し、次いで30分間にわたって0.025mg/kgを静
脈還流した。
第4群:(R)-ベラパミルを全量で0.3mg/kg投与した。最初0.2mg/
kgを丸薬注入し、次いで30分間にわたって0.1mg/kgを静脈還流した
。
測定中のうち、左冠状動脈によって補給される領域で、5分間にわたって、標
準虚血パラメータである心外膜のSTセグメントの上昇および電気活性化の不均
一性をとった。左心室内部拡張期圧(LVEDP)を含めて左心室圧の変化も測
定した。得られたデータの平均値は下記表1に示した。 得られたデータは、3種の医薬(ラセミ体および各エナンチオマー)は臨床状
況に関連したモデルにおいて虚血変化を抑制する能力を有することを示している
。特に、虚血中に発生する充填圧増加、不均一性の増加およびST-上昇の増加
は、いずれのベラパミル型でもすべて著しく減少した。
結果として、(R)-ベラパミルは狭心症の効果的治療法を提供し、同時に、(S)-
ベラパミルに関して報告されているような心臓鎮静作用および心臓房室間伝導遮
断を生じないため、より安全な治療法を提供する。
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