DE69711422T2

DE69711422T2 - Verwendung von (r)-verapamil als medizin zur behandlung von angina

Info

Publication number: DE69711422T2
Application number: DE69711422T
Authority: DE
Inventors: Deborah Phyllis Harding
Original assignee: Arakis Ltd
Current assignee: Sosei R&D Ltd
Priority date: 1996-08-06
Filing date: 1997-08-06
Publication date: 2002-10-31
Anticipated expiration: 2017-08-07
Also published as: CA2260786A1; ATE214923T1; PL331350A1; IL127930A0; WO1998005322A1; JP2000515540A; US5889060A; GB9616549D0; AU721955B2; EP0942719A1; DE69711422D1; ES2174272T3; IL127930A; KR20000029768A; BR9711960A; EP0942719B1; AU3778597A; ZA977004B

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verapamil bei der Behandlung von Angina.

Hintergrund der Erfindung

Angina ist eine übliche Indikation von myokardialer Ischämie entweder als Folge koronarer Arterienkrankheit oder nach akutem Myokardinfarkt.
Verapamil (1) wird gegenwärtig klinisch für die Behandlung von Angina als ein Razemat verwendet. Verapamil (1)
Die entgegengesetzten Enantiomere von Verapamil weisen unterschiedliche biologische Aktivitäten und unterschiedliche Potenz auf. Das pharmakologische Profil wird von der Stereoselektivität der Pharmakodynamik und Pharmakokinetik bestimmt.
Satoh et al., Journal of Cardiovascular Pharmacology (1980) 2: 309-318 offenbaren Einzelheiten einer Studie der vasodilatorischen und der das Herz dämpfenden Wirkungen der beiden Enantiomere von Verapamil. Die Autoren berichten, dass bei gleich wirksamen Dosen im Hinblick auf die Erhöhung des koronaren Sinusausflusses (R)-Verapamil signifikant weniger dämpfend auf das Herz wirkt als (S)-Verapamil. Sie schließen daraus, dass (R)-Verapamil möglicherweise ein sichereres Mittel der Behandlung von Angina darstellt als (S)-Verapamil, fügen jedoch hinzu, dass es nicht bekannt ist, welches der Enantiomere von Verapamil von größerem therapeutischen Wert bei der Behandlung von Angina ist.
Diese Schlussfolgerung zogen die Autoren unter Berücksichtigung von nur zwei Eigenschaften von Verapamil, nämlich der Abnahme des Myokard-Sauerstoffverbrauchs und der Zunahme des koronaren Blutflusses. Die Verringerung des Sauerstoffverbrauchs wurde der negativen inotropen Wirkung und den negativen chronotropen und hypotensiven Wirkungen zugeschrieben. Die Autoren gingen davon aus, dass die koronare Vasodilatorwirkung besonders wichtig für die Antianginawirkung von Verapamil ist und zitierten Nifedipin als einen koronaren Vasodilator mit einem praktischen Fehlen einer das Herz dämpfenden Wirkung. Die koronare Vasodilation ist jedoch nur eine mögliche Komponente und sicherlich nicht die wichtigste Komponente des Mechanismus der Behandlung von Angina. Dementsprechend haben mehrere Verbindungen, die bei der Behandlung von Angina allein auf der Basis ihrer koronaren vasodilatorischen Wirkung untersucht worden sind, in der Klinik versagt. Dies veranschaulicht, dass das in der Studie von Satoh et al. genutzte Modell kein wahres Anginamodell ist. Dementsprechend sind Schlussfolgerungen auf der Basis dieser Studie nicht zuverlässig.
Curtis et al., Proc. West. Pharmacol. Soc. (1986) 29: 295-297 beschreiben die Verwendung eines "pithed rat"-Präparats zur Bewertung der peripheren vasodilatorischen 'Potenz der verschiedenen Enantiomere von Verapamil. Deren Studie veranschaulichte einen 23-fachen Unterschied in der Potenz zu Gunsten von (S)-Verapamil im Vergleich mit (R) Verapamil. In einem wachen Rattenmodell fanden sie jedoch einen 4-fachen Unterschied der Potenz, wiederum zu Gunsten von (S)-Verapamil, für die Senkung des Blutdrucks. Diese Daten sind als solche verwirrend, und bei Betrachtung zusammen mit den von Satoh et al. vorgelegten Daten ist es sehr schwierig, das gesamte vasodilatorische Profil von (R)-Verapamil vorherzusagen und entsprechend vorherzusagen, ob es eine sinnvolle therapeutische Aktivität bei der Behandlung von Angina hat.
Dementsprechend ist nicht bekannt, welches der Enantiomere von Verapamil gegebenenfalls wirksam bei der Behandlung von Angina in der Klinik ist.
Ein Zielprofil einer einmal täglichen Therapie, die zu einer 24-stündigen Kontrolle und einem Schutz vor den Symptomen von Angina führt, wird gesucht, ohne die ungünstigen, dosisbeschränkenden Nebenwirkungen, die mit dem Razemat festgestellt werden, z. B. Depression der Myokardkontraktilität (vergl. Satoh et al.) und atrioventrikulärer (AV)-Leitungsblock (vergl. Raschack, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. (1976) 294: 285-291).

Zusammenfassende Darstellung der Erfindung

Überraschend ist nun festgestellt worden, dass (R)-Verapamil in signifikanter Weise den Anstieg im ventrikulären Fülldruck, der während Ischämie auftritt und der eine der Hauptkomponenten des transienten Myokardversagens darstellt, das für eine Angina-Attacke charakteristisch ist, unterdrückt. Es wird angenommen, dass dies die Folge einer venodilatorischen Wirkung ist, die mit (R)-Verapamil assoziiert ist und die, gekoppelt mit seiner bekannten arteriellen vasodilatorischen Wirkung, direkte Folgen für die Antiangina Aktivität dieses Enantiomers hat.
Dieser Befund basiert auf Daten aus einer Studie, die Angina in einer klinischen Situation genau nachahmt und die überraschenderweise zeigt, das s bei einer so geringen Dosis wie der zweifachen Dosis von Verapamil-Razemat oder weniger (R)-Verapamil mindestens eine äquivalente und signifikante Verringerung der Ischämie induzierten Messwerte von Angina unter Einschluss des linken ventrikulären diastolischen Enddrucks ergab. Dadurch kann (R)-Verapamil nützlich bei der Behandlung von Angina sein, und es kann in höheren Mengen, als sie gegenwärtig bei dem Razemat verwendet werden, verabreicht werden, und zwar ohne die Nebenwirkungen, die normalerweise mit höheren Arzneistoffdosen verbunden sind und von denen berichtet wird, dass sie mit (S)-Verapamil assoziiert sind (vergl. Satoh et al. und Raschack, a.a.O.).

Darstellung der Erfindung

Das (R)-Verapamil, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, liegt im Wesentlichen frei von (S)-Verapamil vor, z. B. in einem enantiomeren Überschuss von mindestens 70%, vorzugsweise mindestens 95% Überschuss oder mehr. Das (R)- Verapamil kann im wesentlichen enantiomerenrein sein. Es kann in Form eines beliebigen geeigneten Salzes, z. B. als Hydrochlorid, verwendet werden.
Es gibt Hinweise darauf, dass (R)-Verapamil langsamer in der Leber metabolisiert wird als (S)-Verapamil, und daher mag es nicht erforderlich sein, (R)-Verapamil in der 2-fachen Dosis des Razemats zu verabreichen, um eine ähnliche therapeutische Wirkung zu erzielen; vergl. Longstreth, J. A. Clin. Pharmacol. (1993) 18 (2. Auflg.): 315-336.
Die Verabreichung von (R)-Verapamil kann auf beliebigen herkömmlichen Wegen, z. B. oral, intravenös, sublingual, topisch und rektal, erfolgen. Herkömmliche Formulierungen können verwendet werden, unter Einschluss von Formulierungen mit verzögerter Freisetzung, wo dies geeignet ist. Typischerweise wird (R)-Verapamil für die orale Verabreichung formuliert. Typischerweise beträgt eine geeignete Dosis der aktiven Komponente bis zu 500 mg pro Tag; es kann jedoch eine beliebige der Standarddosierungen für das Razemat verwendet werden, wie sie im Monthly Index of Medical Specialities, veröffentlicht von Haymarket Press, angegeben sind. Diese Parameter werden jedoch nur als Richtschnur angegeben und hängen von den üblichen Erwägungen, wie Alter, Gewicht und dergl. des Patienten, ab wie es zu den Fertigkeiten des betreuenden Arztes gehört.
Die Daten, auf denen die vorliegende Erfindung basiert, sind nachstehend zusammengefasst.
Myokardischämie wurde in vier Gruppen von 6 bis 8 anästhesierten Mischlingshunden beiderlei Geschlechts mit einem Körpergewicht von mehr als 17 kg durch vollständigen Verschluss des vorderen absteigenden Astes der linken Koronararterie (LAD) in Gegenwart einer kritischen Konstriktion der koronaren Kranzarterie ausgelöst. Die angewandte Methodik war im Prinzip die, die von Vegh et al., Europ. J. Pharmacol. (1987) 144: 15-27, beschrieben wird.
Die vier Testgruppen waren wie folgt:
Gruppe 1 (Vehikelkontrolle): 1 ml Kochsalzlösung wurde als rasche Bolusinjektion gegeben, gefolgt von einer intravenösen Kochsalzlösungsinfusion von 1 ml min&supmin;¹ über eine Zeitspanne von 30 min.
Gruppe 2: Razemisches Verapamil wurde in einer Gesamtdosis von 0,15 mg kg&supmin;¹ gegeben. Zuerst wurde eine Bolusinjektion von 0,1 mg kg&supmin;¹ gegeben, gefolgt von einer intravenösen Infusion von 0,05 mg kg&supmin;¹ über 30 min.
Gruppe 3: (S)-Verapamil wurde in einer Gesamtdosis von 0,075 mg kg&supmin;¹ gegeben. Zuerst wurde eine Bolusinjektion von 0,05 mg kg&supmin;¹ gegeben, gefolgt von einer intravenösen Infusion von 0,025 mg kg&supmin;¹ über 30 min.
Gruppe 4: (R)-Verapamil wurde in einer Gesamtdosis von 0,3 mg kg&supmin;¹ gegeben. Zuerst wurde eine Bolusinjektion von 0,2 mg kg&supmin;¹ gegeben, gefolgt von der intravenösen Infusion von 0,1 mg kg&supmin;¹ über 30 min.
Zu den durchgeführten Messungen gehörten die Standard-Ischämieparameter epikardiale ST-Segmenterhöhung und Inhomogenität der elektrischen Aktivierung, und zwar über eine Zeitspanne von 5 Minuten in dem Bereich, der von der LAD-Koronararterie versorgt wird. Änderungen im linken ventrikulären Druck wurden auch gemessen, unter Einschluss des linken ventrikulären diastolischen Enddrucks (LVEDP). Mittelwerte der erhaltenen Daten sind in der nachstehenden Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1
Die erhaltenen Daten veranschaulichen, dass alle drei Arzneistoffe (das Razemat und die getrennten Enantiomere) die Fähigkeit aufweisen, ischämische Änderungen in einem Modell, das relevant für die klinische Situation ist, zu unterdrücken. Insbesondere der Anstieg im Fülldruck, die Inhomogenität und die ST-Erhöhung, die während der Ischämie auftraten, waren alle merklich verringert durch Verapamil in allen seinen Formen.
Dementsprechend wird angenommen, dass (R)-Verapamil eine wirksame und gleichzeitig eine sichere Behandlung für Angina darstellen kann, und zwar aufgrund der Entfernung der das Herz dämpfenden Wirkungen und des AV-Leitungsblocks, von denen angegeben wurde, dass sie mit (S)-Vecapamil assoziiert sind.

Claims

1. Verwendung von (R)-Verapamil oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Angina.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Medikament für die orale Verabreichung geeignet ist.