JP2000515539A - ベラパミル鏡像体の治療的使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 実質上単一の鏡像体である（Ｒ）−ベラパミルもしくは（Ｓ）−ベラパミルまたは製剤学的に許容されるこれらの塩は、ベラパミルラセミ体を用いる処置の影響を受けやすい便秘性患者に対して改良された処置効果をもたらす。

Description

【発明の詳細な説明】 ベラパミル鏡像体の治療的使用 発明の分野 この発明はベラパミルラセミ体を用いる処置の影響を受けやすい症状を有し、 その副作用として便秘ぎみになる患者の改良された処置に関する。 発明の背景 下記の式（１）で表されるベラパミルは高血圧症、アンギナ、心房細動および 発作性の上室性頻拍処置のためにラセミ体として臨床的に使用されているのが現 状である。しかしながら、この薬剤を使用するときの周知の望ましくない副作用 は便秘であり、この処置を受けた全患者の３８％までがこの症状で患っているこ とが報告されている[Ｃ．イェジナク、アメリカン・ファーマシー（１９９３， 年）NS ３３：８；第４９頁−第６６頁参照]。このため、使用回数を減らした り、処置を中止するようになる． ベラパミルの正反対の鏡像体は異なる生物学的活性と異なる効力を有する。薬 理学的プロフィールは薬力学と薬物動力学の立体選択率によって決定される。 (Ｒ)−虚像体は癌の化学療法における多薬物耐性を逆転させるのに有効である とされている[エリアソン、Int．J．Cancer、第４６巻、第１１３頁（１９９０ 年）参照]。 (Ｓ)−鏡像体は心房細動の処置に有効であるとされている［ラシャック、Naun yn-Schmiedeburg's Arch．Pharmacol.、第２９４巻、第２８５頁−第２９７頁（ １９７６年）参照］。この鏡像体はアンギナの処置にも有効であるとされ ている［クルチスら、Br．J．Pharmac.、第８９巻、第１３７頁−第１４７頁（ １９８６年）参照］。もっともこの場合には投与量の制限をもたらす副作用、例 えば、心筋活性の低下［サトウら、Journal of Cardiovascular Pharmacology、 第２巻、第３０９頁−第３１８頁（１９８０年）参照］および房室（ＡＶ）伝導 ブロック（ラシャックの上記文献参照）等が付随する。 発明の概要 驚くべきことには、次のことが判明した。即ち、ベラパミルのいずれかの鏡像 体（ＲまたはＳ）を、ベラパミルラセミ体の標準的な投与量（例えば、３６０ｍ ｇ／日）よりも少ない量で投与すると、大腸の搬送速度は遅延せず、これによっ て該ラセミ体を用いて処置した患者においてしばしばもたらされる便秘の危険は 解消する。従って、該ラセミ体を用いる処置による影響を受けやすい症状の処置 のために実質上単一のベラパミル鏡像体を投与することは有益である。この場合 、各々の鏡像体はこのような症状の処置に対して高い治療的活性を有するので、 便秘性患者に対するその投与量は該ラセミ体の投与量よりも少なくすることがで きる。 発明の説明 この発明の適用対象となる便秘性患者とは一般的には次のような患者を意味す る：標準的な処置量（例えば、３６０ｍｇ／日）のベラパミルラセミ体を用いた 後で困難な便通または不順な便通で患う患者、結腸からの排便をもたらす通常の 刺激に対して結腸が応答しない患者または通常は摂食もしくは体操によってもた らされる副次的な刺激の少ない患者(例えば、寝たきりの患者)。通常は便秘に関 連する内科的症状に対する薬物(例えば、アヘン剤および抗うつ剤)の使用は問題 を複雑にする。さらに、神経疾患(例えば、パーキンソン病)で患う患者は便秘で 患う場合が多い。 また、実質上単一の鏡像体とは所望の鏡像体の鏡像体過剰率が他方の鏡像体に 比べて少なくとも７０重量％、好ましくは少なくとも９５重量％またはそれ以上 である鏡像体を意味する。鏡像体は純粋なものであってもよい鏡像体はいずれか の適当な塩、例えば、塩酸塩であってもよい。 この発明はベラパミルラセミ体を用いる処置の影響を受けやすいいずれかの症 状の処置において有用である。この発明が特に有効に適用される患者には、心臓 病に妥協したために便秘からもたらされることもあるストレインに対して十分に 対処できない患者が含まれる。心臓病に妥協した患者とは一般にいずれかの心臓 病、特に次の症状で患う患者を意味する：心房細動、アンギナ、高血圧病および 発作性の上室性頻拍。この発明は非血管性疾患、例えば、化学療法等における多 薬物耐性の逆転およびベラパミルラセミ体が有効ないずれかの他の症状に対して も有用である。 前述のように、(Ｓ)−ベラパミルは心房細動とアンギナの処置に利用できるこ とが提案されている。従って、この発明の別の態様は心房細動またはアンギナで 患う便秘性患者の処置のために(Ｓ)−ベラパミルを使用することに関する。 単一の鏡像体は常套のいずれかの投与法(例えば、経口投与法および舌下投与 法)によって投与すればよい。常套の配合処方を利用すればよく、適当な場合に は徐放性配合処方を用いてもよい。一般的には、単一の鏡像体は経口投与用に配 合する。単一の鏡像体の投与量は一般的には被処置症状および／または個々の被 処置患者によって左右される。しかしながら、この投与量はラセミ体の投与量よ りも少なく、例えば、２４０ｍｇ／日までであり、好ましくは、２００ｍｇ／日 を越えない量である。このことはとくにアンギナの処置に(Ｓ)−ベラパミルを投 与する場合に留意すべきである。何故ならば、この鏡像体に関連することが報告 されている副作用が高投与量では特に有害な影響をもたらす可能性があるからで ある。 この発明を基礎付けるデータを以下にまとめて示す。 胃腸内通過に対するベラパミルラセミ体およびベラパミルの個々の鏡像体の効 果を１３人のボランティアについて４通りの二重盲交差法(double blind cross- over study)によって調べた。ボランティア全員は実験期間を通して標準的な調 整食を摂取した。各々の実験段階において、個々のボランティアは以下の処置を ７日間にわたって一日に３回行う４通りのグループのいずれかに帰属させた。 グループＡ……ベラパミルラセミ体の塩酸塩を１２０ｍｇ投与した(３６０ｍ ｇ／日)。 グループＢ……(Ｓ)−ベラパミル塩酸塩を６０ｍｇ投与した(１８０ｍｇ／日) 。 グループＣ……(Ｒ)−ベラパミル塩酸塩を６０ｍｇ投与した(１８０ｍｇ／日) 。 グループＤ……プラセボを３２０ｍｇ投与した(９６０ｍｇ／日)。 各々の実験の４日目に、胃腸内通過のマーカーとして作用するIn(質量数：111 )で標識化したイオン交換樹脂を含有するカプセルも投与した。別々の実験のの 最小時間間隔は７日間とした。 投与から３６時間後の大腸内通過に関する統計的解析によれば、平均幾何中心 値（mean geometric center reading）は次の通りであった：３.７９（グループ Ａ）、４.４３（グループＢ）、４.５３（グループＣ）および４.５１（グルー プＤ）。該中心値が小さいほど、大腸内通過は遅くなる。ここで利用した平均幾 何中心解析はクレフスキーらの文献［Dig．Dis．Sci.、第３７巻、第９１９頁− 第９２４頁（１９９２年）］に記載されている。 上記の結果から明らかなように、ベラパミルラセミ体を３６０ｍｇ／日投与す ることによって大腸内通過に対して著しい便秘効果がもたらされる。ベラパミル の個々の鏡像体を投与した場合およびプラセボを投与した対照の場合には著しい 差異はみられなかった。従って、ベラパミルの個々の鏡像体を１８０ｍｇ／日投 与する場合には、便秘効果をもたらさないだけでなく、ラセミ体の投与量に比べ て半分の量で同等の治療的利点がもたらされると考えられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 グリーブス，ジェーン・リズベス イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロ サイエンス・リミテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ベラパミルラセミ体を用いる処置の影響を受けやすい症状を有する便秘性 患者処置用薬剤を製造するための実質上単一のベラパミル鏡像体（ＲまたはＳ） または製剤学的に許容される該鏡像体の塩の使用。 ２．実質上単一のベラパミル鏡像体が（Ｓ）−ベラパミルである請求項１記載 の使用。 ３．実質上単一のベラパミル鏡像体が（Ｒ）−ベラパミルである請求項１記載 の使用。 ４．患者が心臓病に妥協した患者である請求項１から３いずれかに記載の使用 。 ５．症状が心房細動、アンギナ、高血圧症、発作性の上室性頻拍および、例え ば、化学療法における多薬物耐性から選択される症状である請求項１記載の使用 。 ６．実質上単一のベラパミル鏡像体が（Ｓ）−ベラパミルであり、症状が心房 細動である請求項５記載の使用。 ７．実質上単一のベラパミル鏡像体が（Ｓ）−ベラパミルであり、症状がアン ギナである請求項５記載の使用。