DE69432000T2

DE69432000T2 - Verwendung von Tetrahydropyridinderivaten zur Herstellung von Kardioprotektiven Medikamenten

Info

Publication number: DE69432000T2
Application number: DE69432000T
Authority: DE
Inventors: Pierre Paul Chatelain; Allan Stewart Manning
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1993-03-18
Filing date: 1994-03-18
Publication date: 2003-09-04
Anticipated expiration: 2014-03-19
Also published as: JP2650847B2; DE69432000D1; SG48784A1; JPH06340628A; FR2702656A1; ATE230991T1; EP0615755B1; FR2702656B1; EP0615755A1; DK0615755T3; US5378709A; ES2191022T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines 1-[2-Naphthylethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridins der Formel (I)
oder seiner Additionssalze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für die Behandlung der Herzinsuffizienz, von koronaren Vasospasmen, der Angina pectoris, des Herzklappenprolapses, zur Verhinderung einer zweiten Herzattacke, für die Behandlung von und/oder zur Vorbeugung vor Herzentzündungen, zur Verhinderung oder Behandlung der Nebenwirkungen kardiotoxischer Arzneimittel oder für die Behandlung von Patienten, die kardiochirurgischen Operationen unterzogen werden, vorgesehen sind.
In der obigen Formel (I) kann die 1-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridinyl]-ethyl-Gruppe an der Position 1 oder 2 des Naphthalins angebunden sein.
Nach einem bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung ist diese Gruppe an der Position 2 des Naphthalins angebunden.
Die Verbindungen der Formel (I) in Form der freien Basen oder der Additionssalze sowie ihre Herstellung und ihre appetitzügelnde Wirkung wurden in der europäischen Patentanmeldung EP-A-101381 beschrieben.
Von den pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen der Formel (I) können diejenigen angegeben werden, die mit anorganischen Säuren, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Benzoesäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, etc. gebildet werden.
Später wurden andere therapeutische Wirkungen der Verbindungen der Formel (I) beschrieben, nämlich die angstlösende und antidepressive Wirkung (EP-A-369887), die abführende Wirkung (EP-A-412901), die neurotrophe/neuroprotektive Wirkung (EP-A-458696) und die Wirkung gegen freie Radikale (EP-A-498718).
Es wurde nun völlig unerwartet festgestellt, daß die Verbindungen der Formel (I) in geringen Dosen auch für die Behandlung der weiter oben erwähnten Krankheiten indiziert sind.
Die kardioprotektive Wirkung der Verbindungen der Formel (I) wurde mit Hilfe eines Myokardnekrose-Tests bei der Ratte nachgewiesen.
Das verwendete Modell ist eine Abwandlung des Modells, das von G. Rona et al., Arch. Path., 1959, 67: 443-455, vorgeschlagen wurde. Es basiert auf der Tatsache, daß die Verabreichung hoher Dosen von Isoprenalin bei den Ratten sehr ausgeprägte Myokardnekrosen hervorruft, die den Myokardnekrosen ähneln, die man bei den Tieren findet, die einen plötzlichen Myokardinfarkt erlitten haben. Die durch Isoprenalin hervorgerufenen Myokardläsionen stellen demnach ein gut brauchbares Modell für die Untersuchung von Herznekrosen sowie der Faktoren, die sie verbessern oder verschlimmern, dar.

Kardioprotektive Wirkung

- Versuch 1

In dem für die Untersuchung der kardioprotektiven Wirkung der Verbindungen (I) verwendeten Modell wurde die zu untersuchende Verbindung in unterschiedlichen Dosierungen im Laufe von 14 Tagen einmal täglich oral verabreicht, die erste Einnahme zwei Stunden vor der einzigen subkutanen Injektion von Isoprenalin (40 mg/kg). Die Gruppe der Kontrolltiere erhält eine einzige subkutane Injektion von Isoprenalin (40 mg/kg). Am Ende dieses Zeitraums werden die Herzen entnommen, gewogen und für die histologische Untersuchung fixiert. Die mikroskopische Beurteilung der Myokardläsionen und des Ausmaßes der Reparation des Gewebes wurden blind nach der Gittermethode durchgeführt. Das Vorhandensein jedes Zelltyps (gesunde oder nekrotische Myocyten, inflammatorische Zellen, Fibroblasten) und das Vorhandensein von Kollagenfasern wird in Prozent ausgedrückt. Der Vergleich zwischen der Kontrollgruppe und den behandelten Gruppen wurde durchgeführt, indem der "t"-Wert im Student-Test (t-Test) für unabhängige Werte anhand der einzelnen Verteilungen dieser verschiedenen Zelltypen berechnet wurde.
Auf diese Weise konnte festgestellt werden, daß bei den Tieren, die mit dem Hydrochlorid von 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin in einer Dosierung im Bereich von 1 bis 10 mg/kg behandelt wurden, das Ausmaß der durch Isoprenalin hervorgerufenen Myokardschädigung (nekrotisches Gewebe, Vorhandensein von inflammatorischen Zellen, Pyknose) deutlich geringer ist als das Ausmaß der Schädigung bei den Kontrolltieren und daß ebenso das Ausmaß der Prozesse, die der Reparation entsprechen (Vorhandensein von Fibroblasten/Fibrozyten und Kollagenfasern) deutlich unterhalb des Ausmaßes bei den Kontrolltieren liegt.

- Versuch 2

Um herauszufinden, ob sich die kardioprotektive Wirkung gegenüber den unmittelbaren Folgen des Isoprenalins bereits frühzeitig zeigt, wurde ein Test nach dem Verfahren durchgeführt, das in Versuch 1 beschrieben wurde, bei dem die histologische Untersuchung der Herzen am 4. Tag nach der Injektion des Isoprenalins und demnach nach nur dreitägiger Behandlung durchgeführt wurde.
Es konnte festgestellt werden, daß die Verbindungen der Formel (I) auch in diesem Test mit verringerter Behandlung eine beträchtliche schützende Wirkung haben, was zeigt, daß die kardioprotektive Wirkung bereits am dritten Tag der Behandlung deutlich vorhanden ist.
Diese kardioprotektive Wirkung ist nicht mit einer unmittelbaren Auswirkung auf die Herzfunktion verbunden: die künstliche Durchblutung des isolierten Herzens der Ratte mit 1 uM derselben Verbindung ändert weder die Herzfrequenz noch den Ventrikeldruck, dP/Dt max oder die Durchflußmenge durch das Herz.
Die vorliegende Erfindung betrifft demnach die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für die Behandlung der Herzinsuffizienz, von koronaren Vasospasmen, der Angina pectoris, des Herzklappenprolapses vorgesehen sind. Außerdem können die Verbindungen der Formel (I) aufgrund ihrer günstigen Wirkung auf die entzündlichen Prozesse bei Herzentzündungen indiziert sein, z. B. bei der Behandlung von und/oder der Vorbeugung vor Pericarditis und Endocarditis.
Die Verbindungen de Formel (I) können außerdem für die Herstellung von Arzneimitteln, die für den Schutz eines Herzens, das bereits eine Herzattacke erlitten hat, vor allem für die Herstellung von Arzneimitteln, die für die Verhinderung einer zweiten Herzattacke vorgesehen sind, verwendet werden.
Außerdem können die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, die für die Verhinderung oder Behandlung der Nebenwirkungen kardiotoxischer Arzneimittel, wie der Antikrebsmittel, z. B. der Antikrebsmittel aus der Familie der Anthracycline, wie Doxorubicin, oder der Familie der Platin-Derivate, wie Cisplatin, oder der Familie der interkalierenden Substanzen, wie Elliptiniumchlorid, der synthetischen Catecholamine, von übermäßigem Koffein vorgesehen sind.
Schließlich können die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze für die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen verwendet werden, die für die Behandlung fettleibiger Personen zur Verringerung der Risiken von Herzattacken oder für die Behandlung von Patienten, die kardiochirurgischen Operationen unterzogen werden, wie z. B. einer transluminalen Angioplastie oder einer Herztransplantation, vorgesehen sind.
Die Verbindungen der Formel (I) oder ihre pharmazeutisch akzeptablen Additionssalze sind in Zusammensetzungen für die orale, parenterale, sublinguale oder transdermale Verabreichung formuliert. Die zu verabreichende Menge des Wirkstoffs hängt von der Art und der Schwere der zu behandelnden Erkrankung sowie dem Gewicht des Kranken und im Fall der gemeinsamen Verabreichung mit kardiotoxischen Arzneimitteln von der Dosierung dieser Arzneimittel ab.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten eine wirksame Menge mindestens eines Produkts, das unter den Verbindungen der Formel (I) und ihren pharmazeutisch akzeptablen Additionssalzen ausgewählt ist, in Kombination mit einem inerten pharmazeutischen Vehikel. Die Dosiereinheiten enthalten 2 bis 500 mg, vorteilhaft 5 bis 250 mg, vorzugsweise 5 bis 150 mg, z. B. 5, 10, 30, 50, 70, 90, 100, 110, 130 und 150 mg des Wirkstoffs. Diese Dosiereinheiten werden normalerweise einmal oder mehrmals am Tag, z. B. zwei- oder dreimal pro Tag, vorzugsweise einmal oder zweimal pro Tag verabreicht, wobei die Gesamtdosis beim Menschen im Bereich von 2 bis 500 mg pro Tag, z. B. 5 bis 250 mg, vorzugsweise 10 bis 150 mg pro Tag, variiert.
Für die Verabreichung auf oralem oder sublingualem Weg wird der Wirkstoff insbesondere in Tabletten, die nicht überzogenen oder dragiert sind, granulathaltigen Kapseln, gegebenenfalls mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, Tropfen oder auch Liposomen formuliert. Für die Verabreichung auf intravenösem, subkutanem oder intramuskulärem Weg werden Lyophilisate, sterile oder sterilisierbare Lösungen hergestellt, während für die transdermale Verabreichung herkömmliche Pflaster hergestellt werden können.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden, wie den Verfahren, die in EP-101381 oder in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publ. Co. beschrieben werden. Der Wirkstoff kann in die üblicherweise in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Exzipientien, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Cellulose, Kieselsäure, Mannit, Stärke, Magnesiumstearat, wäßrige oder nicht wäßrige Vehikel, Fettsubstanzen tierischer oder pflanzlicher Herkunft, Paraffinderivate, Glykole, die verschiedenen Netzmittel, Dispergiermittel oder Emulgatoren, Konservierungsmittel etc., eingebracht werden.
In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen kann der Wirkstoff der Formel (I) außerdem in Form von Einschlußkomplexen in Cyclodextrinen, deren Ethern oder Estern, vorliegen.
Wenn die Verbindungen der Formel (I) oder ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze für die Behandlung krankhafter Herzzustände verwendet werden, können die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen außerdem vorteilhaft ein oder mehrere andere Arzneimittel enthalten, die an sich bekannt sind und allgemein bei der Behandlung dieser krankhaften Zustände verwendet werden. Von diesen anderen Arzneimitteln können die Inhibitoren des Angiotensin converting enzyme (ACE-Hemmer), wie z. B. Captopril, Enalapril, Fosinopril, Quinapril, und Ramipril; die Calciumantagonisten, wie z. B. Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Nicardipin und Amlodipin; die nitrathaltigen Vasodilatoren, wie z. B. Nicorandil, Trinitrin und Isosorbidmononitrat oder -dinitrat; die β- Blocker, wie Propranolol, Sotalol, Metoprolol und Nadolol; die Herzglykoside, wie Digitoxin, Digoxin und Metildigoxin; die Antagonisten der Thromboxan-A&sub2;-Rezeptoren, angegeben werden.
Wenn die Verbindungen der Formel (I) im Zusammenhang mit einem krankhaften Zustand verwendet werden, der Gefahren für das Herz als Ergebnis dieses Zustands birgt, werden sie während eines Zeitraums verabreicht, der durch das Bestehen dieses Zustands oder die Gefahr, daß sich dieser Zustand mit schädlichen Auswirkungen wiederholen kann, vorgegeben wird.
Wenn die Verbindungen der Formel (I) bei der Behandlung mit Arzneimitteln verwendet werden, die kardiotoxische Nebenwirkungen haben,, hängt die Dauer der Verabreichung der Verbindungen (I) von der Dauer de Verabreichung dieser Arzneimittel ab.
Wenn die Verbindungen der Formel (I) oder ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze im Fall der Behandlung mit einem kardiotoxischen Arzneimittel verwendet werden, können sie getrennt von dem kardiotoxischen Arzneimittel formuliert werden, und sie können vor dem oder gleichzeitig mit dem kardiotoxischen Arzneimittel oder erforderlichenfalls auch nach dem kardiotoxischen Arzneimittel verabreicht werden.
Auf jeden Fall können die Verbindungen der Formel (I) und das kardiotoxische Arzneimittel gewünschtenfalls in der gleichen pharmazeutischen Zusammensetzung formuliert werden.
Die folgenden Beispiele dienen der besseren Veranschaulichung der Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken; in diesen Beispielen werden pharmazeutische Zusammensetzungen beschrieben, die als Wirkstoff das 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (das für ein bequemeres Lesen als Verbindung A bezeichnet wird) enthalten.

BEISPIEL 1

Es werden Gelkapseln aus Gelatine und Titandioxid hergestellt, die die folgende einheitliche Zusammensetzung haben:
- Hydrochlorid der Verbindung A 54,8 mg
- modifizierte Maisstärke 104,72 mg
- mikrokristalline Cellulose 15,00 mg
- wasserfreie kolloidale Kieselsäure 0,16 mg
- Magnesiumstearat 0,32 mg

BEISPIEL 2

Es werden Gelkapseln aus Gelatine und Titandioxid hergestellt, die die folgende einheitliche Zusammensetzung haben:
- Hydrochlorid der Verbindung A 5,48 mg
- modifizierte Maisstärke 142,92 mg
- mikrokristalline Cellulose 26,00 mg
- wasserfreie kolloidale Kieselsäure 0,20 mg
- Magnesiumstearat 0,40 mg

BEISPIEL 3

Es wird ein Lyophilisat mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
- Hydrochlorid der Verbindung A 13,2 mg
- Citronensäure 240,00 mg
- Tween® 80 301,50 mg
- Mannit 1,2001 g
- NaOH 1 N 685,00 mg
- Wasser PPI qsp 30,00 g

Herstellungsverfahren:

Die Citronensäure wird in dem Wasser (PPI) (PPI = "für injizierbare Zubereitungen") gelöst, wonach das Hydrochlorid der Verbindung A zugegeben wird. Nach 24 h werden die anderen Bestandteile zugegeben, wonach die Lyophilisierung nach den herkömmlichen Verfahren durchgeführt wird.

BEISPIEL 4

Unter Befolgung des in Beispiel 3 angegebenen Verfahrens wird ein Lyophilisat hergestellt, das die folgende Zusammensetzung hat:
- Hydrochlorid der Verbindung A 33,20 mg
- Hydroxypropylbetacyclodextrin 751,20 mg
- Citronensäure 2,10 mg
- Mannit 1509,10 mg
- Wasser PPI qsp 30,00 g

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I)

oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze für die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die für die Behandlung der Herzinsuffizienz, von koronaren Vasospasmen, der Angina pectoris, des Herzklappenprolapses, zur Verhinderung einer zweiten Herzattacke, für die Behandlung von und/oder zur Vorbeugung vor Herzentzündungserkrankungen, zur Verhinderung oder Behandlung der Nebenwirkungen kardiotoxischer Arzneimittel oder für die Behandlung von Patienten, die kardiochirurgischen Operationen unterzogen werden, vorgesehen sind.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (I) das 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin oder eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze ist.

3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (I) das Hydrochlorid von 1-[2-(2-Naphthyl)- ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin ist.

4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zusammensetzung für die Verhinderung oder die Behandlung der Nebenwirkungen eines Antikrebsmittels vorgesehen ist.

5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Antikrebsmittel zur Familie der Anthracycline gehört.