SK120299A3 - Use of human 'alpha'1-acid glycoprotein for producing a pharmaceutical preparation - Google Patents
Use of human 'alpha'1-acid glycoprotein for producing a pharmaceutical preparation Download PDFInfo
- Publication number
- SK120299A3 SK120299A3 SK1202-99A SK120299A SK120299A3 SK 120299 A3 SK120299 A3 SK 120299A3 SK 120299 A SK120299 A SK 120299A SK 120299 A3 SK120299 A3 SK 120299A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- use according
- treatment
- pharmaceutical preparation
- composition
- acid glycoprotein
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract 9
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 title claims description 6
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 title claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 4
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 12
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 claims description 9
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000002550 vasoactive agent Substances 0.000 claims description 7
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 6
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 claims description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 6
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 claims description 6
- 206010021138 Hypovolaemic shock Diseases 0.000 claims description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 4
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 claims description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 4
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 claims description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 4
- 206010040560 shock Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 238000002635 electroconvulsive therapy Methods 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 2
- 229960005480 sodium caprylate Drugs 0.000 claims description 2
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 claims description 2
- VMSLCPKYRPDHLN-UHFFFAOYSA-N (R)-Humulone Chemical compound CC(C)CC(=O)C1=C(O)C(CC=C(C)C)=C(O)C(O)(CC=C(C)C)C1=O VMSLCPKYRPDHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 claims 1
- 102000012404 Orosomucoid Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010061952 Orosomucoid Proteins 0.000 abstract description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 9
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 9
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 9
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 8
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 230000008081 blood perfusion Effects 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 4
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 4
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- RYSMHWILUNYBFW-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-[6-(dimethylamino)purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound C1=NC=2C(N(C)C)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(N)C1O RYSMHWILUNYBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010028604 Myocardial rupture Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 206010058119 Neurogenic shock Diseases 0.000 description 1
- 208000009893 Nonpenetrating Wounds Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 201000005180 acute myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960000182 blood factors Drugs 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035617 depilation Effects 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 150000008273 hexosamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000009928 pasteurization Methods 0.000 description 1
- 238000009527 percussion Methods 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Abstract
Description
Vynález sa týka nového použitia orosumocoidu v oblasti zdravotníctva.The invention relates to a novel use of orosumocoid in the medical field.
Doterajší stav techniky ar kyslý glykoproteín (AGP), ktorý je nazývaný tiež orosumocoid je substancia získaná z plazmy, ktorá vykazuje molekulovú hmotnosť 40 000 Dalton a podiel uhľohydrátov medzi 30 a 50 %. AGP pozostáva z jediného polypeptidického reťazca zo 183 aminokyselín a vykazuje dva disulfidické mostíky. Ďalej obsahuje päť uhľovohydrátových reťazcov, ktoré sú všetky lokalizované v prvej polovine peptidického reťazca. Tieto uhľohydrátové skupiny pozostávajú približne zo 14 % z neutrálnych hexos, 14 % hexosamínov, 11 % sialovej skupiny a 1 % fruktózy. Podľa zdroja AGP prípravku, prípadne metódy získavania alebo metódy charakterizácie sa vyskytuje AGP v rozdielnych formách, ktoré sú dôsledkom rozdielov v polypeptidickom reťazci rovnako ako rozdielov v uhľohydrátovom reťazci.BACKGROUND OF THE INVENTION Ar acid glycoprotein (AGP), also called orosumocoid, is a plasma derived substance that has a molecular weight of 40,000 Dalton and a carbohydrate fraction of between 30 and 50%. AGP consists of a single polypeptide chain of 183 amino acids and has two disulfide bridges. It further comprises five carbohydrate chains, all of which are located in the first half of the peptide chain. These carbohydrate groups consist of approximately 14% of neutral hexos, 14% of hexosamines, 11% of sialic group and 1% of fructose. Depending on the source of the AGP preparation, the method of obtaining, or the method of characterization, AGP occurs in different forms resulting from differences in the polypeptide chain as well as differences in the carbohydrate chain.
Vlastnosti biologických funkcií orosumocoidu sú popísané v prehľadných článkoch od Schmida (v „The Plasma Proteins Structure Function and Genetic control“, Vol. 1 (1975), Academic Press, Ed. Frank A. Putnam, druhé vydanie, strany 183-228) a Kremer a spol. (Pharmacological Reviews 40 (1988), stranyThe properties of the biological functions of orosumocoid are described in review articles by Schmid (in "The Plasma Proteins Structure Function and Genetic Control", Vol. 1 (1975), Academic Press, Ed. Frank A. Putnam, second edition, pages 183-228) and Kremer et al. (Pharmacological Reviews 40 (1988), p
1-47).1-47).
V zdravotníctve bol doposiaľ AGP považovaný za podstatnú nosnú substanciu pre prevažne bázické liečivá v plazme (viď Kremer a spol).In the medical field, AGP has hitherto been regarded as an essential carrier substance for predominantly basic drugs in plasma (see Kremer et al).
Ďalej bolo možné preukázať pozitívny účinok orosumocoidu pri zápalových reakciách. Tak Denko a spol. (Agents and Actions 15, 5/6 (1984), strany 539-540) popisuje protizápalový účinok AGP pri zápaloch spojených s výskytom kyseliny močovej a jej solí v moči u krýs. Libert a spol. (J. Exp. Med. 180 (1984), strany 1571-1575) dokazujú, že existuje podobná indikácia priFurthermore, the positive effect of orosumocoid in inflammatory reactions was demonstrated. Thus, Denko et al. (Agents and Actions 15, 5/6 (1984), pages 539-540) discloses the anti-inflammatory effect of AGP in inflammations associated with the presence of uric acid and its urine salts in rats. Libert et al. (J. Exp. Med. 180 (1984), pages 1571-1575) demonstrate that there is a similar indication at
31289/H zabránení septického šoku v súvislosti s účinkom TNF-α alebo lipopolysacharidov.31289 / H prevention of septic shock associated with the action of TNF-α or lipopolysaccharides.
Na zlepšenie perfúznych porúch, obzvlášť mikrocirkulácie a rovnako reperfúznych poškodení sa dosiaľ podávajú buď vazoaktívne substancie alebo špeciálne krvné faktory, ktoré ovplyvňujú hemostázu prípadne fibrinolýzu, obzvlášť antikoagulanciá alebo trombolyticky účinné faktory, alebo sa uskutočňuje zodpovedajúca objemová náhrada.To improve perfusion disorders, in particular microcirculation as well as reperfusion injury, either vasoactive substances or special blood factors that affect hemostasis or fibrinolysis, in particular anticoagulants or thrombolytically active factors, or the corresponding volume replacement, have heretofore been administered.
Na ošetrenie hypovolemických šokových stavov, ktoré sa vyskytujú nezávisle na zápalových reakciách sa doposiaľ uskutočňovala náhrada objemu, pričom sa obvykle používali roztoky albumínu.So far, volume replacement has been performed to treat hypovolemic shock conditions that occur independently of inflammatory reactions, using albumin solutions usually.
Úlohou predloženého vynálezu je dať k dispozícii nové lekárske indikácie pre orosumocoid.It is an object of the present invention to provide new medical indications for orosumocoid.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Prekvapivo sa ukázalo, že orosumocoid je vhodný na ošetrenie prekrvenia prípadne mikrocirkulácie nezápalového typu. Môže sa preto použiť na zlepšenie porúch perfúzie, obzvlášť porúch mikrocirkulácie, rovnako perfúznych porúch, a predovšetkým pri šokových stavoch na lepšie zásobovanie vitálnych orgánov, ako je mozog, pľúca, srdce, pečeň a obličky.Surprisingly, it has been shown that orosumocoid is suitable for the treatment of non-inflammatory type blood circulation or microcirculation. It can therefore be used to improve perfusion disorders, especially microcirculation disorders, as well as perfusion disorders, and in particular in shock conditions to better supply vital organs such as brain, lung, heart, liver and kidney.
Tieto indikácie sú všeobecne nezápalového typu, to znamená, že poruchy sú indikované potom, pokiaľ k nim nedochádza v súvislosti s SIRS („systematic inflamatory response syndróm“). K definícii SIRS viď Critical Čare Medicíne 20 (6), strany 864-874 (1992). Pri zápaloch sú totiž priamo poškodené bunky a tkanivá, následne je porušená permeabilita ciev a krvného obehu. Pri použití AGP podľa vynálezu na výrobu farmaceutického prípravku na ošetrovanie porúch prekrvenia, prípadne mikrocirkulácie sú však tieto poruchy nezápalového druhu a sú tak podmienené inými príčinami. K týmto príčinám patria zmenené tlakové pomery, predovšetkým v súvislosti so znížením intravazálnych objemov. Tým vyvolané poruchy prekrvenia vedú v neošetrovaných prípadoch k hypovolumickému šoku. K vyvolávajúcim mechanizmom pritom patria akútne krvácanie, excesívne straty kvapalín, ako zlomeniny, hnačky, extrémne potenie, dehydratácia, excesívny výpadok mozgu,These indications are generally non-inflammatory-type, ie disorders are indicated thereafter unless they occur in conjunction with SIRS (systematic inflammatory response syndrome). For the definition of SIRS, see Critical Line Medicine 20 (6), pages 864-874 (1992). In inflammation, cells and tissues are directly damaged, and consequently the permeability of blood vessels and blood circulation is impaired. However, when using the AGP according to the invention for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of disorders of blood flow or microcirculation, these disorders are non-inflammatory and are thus due to other causes. These causes include changed pressure ratios, particularly in connection with the reduction of intravasal volumes. The resulting blood flow disorders lead to hypovolumic shock in untreated cases. The inducing mechanisms include acute bleeding, excessive fluid loss, such as fractures, diarrhea, extreme sweating, dehydration, excessive brain loss,
31289/H peritonitis, pankreatitis, ischémia v oblasti splanchniku, zápcha čriev, gangrény, tupé úrazy, poškodenie veľkých svalových skupín alebo spáleniny.31289 / H peritonitis, pancreatitis, ischemia in the area of splanchnik, constipation of the intestines, gangrene, blunt injuries, damage to large muscle groups or burns.
Tieto stavy boli dosiaľ obvykle ošetrované dextranovými roztokmi, hydroxyetylškrobom, reingerlaktátom alebo albumínovými roztokmi. Tieto substancie nevykazujú jednak žiadne protizápalové vlastnosti, preto bolo prekvapivé, že orosumocoid, ktorý bol použitý na ošetrenie zápalov, prevzal tieto funkcie v indikáciách podľa vynálezu.Until now, these conditions have been treated with dextran solutions, hydroxyethyl starch, reingerlactate or albumin solutions. On the one hand, these substances exhibit no anti-inflammatory properties, and it was therefore surprising that orosumocoid, which was used to treat inflammation, assumed these functions in the indications according to the invention.
Orosumocoid podľa vynálezu sa môže použiť i pri relatívnej hypovolémii. K nej dochádza vtedy, ak nie je znížený absolútny objem krvi, avšak zásobovanie orgánov je nedostatočné. Dôvodom môžu byť vazodilatačné zmeny, ktoré môžu byť neurogénneho, metabolického, toxického alebo humorálneho pôvodu. Ďalším dôvodom je zvýšená permeabilita ciev, eventuálne anafylaktického druhu alebo podmienená rôznymi hadími jedmi.The orosumocoid of the invention may also be used in relative hypovolaemia. This occurs when the absolute blood volume is not reduced but the organ supply is inadequate. This may be due to vasodilatory changes, which may be of neurogenic, metabolic, toxic or humoral origin. Another reason is the increased permeability of the blood vessels, possibly an anaphylactic species, or due to various snake venoms.
Ako príčina hypovolemického šoku môže byť rovnako zlyhanie čerpania, spôsobené akútnym infarktom myokardu, myokarditis alebo silne zníženým objemovým výkonom, akútnou insuficienciou chlopní, ruptúrou myokardu, perforáciou septa, arytmiou, ako bradykardiou, tachykardiou alebo fibriláciou, prípadne mechanickou kompresiou srdca alebo fyzikálnymi prekážkami, ako sú napríklad tromby alebo embólia.Pumping failure due to acute myocardial infarction, myocarditis or severely decreased volumetric performance, acute valve insufficiency, myocardial rupture, septal perforation, arrhythmia such as bradycardia, tachycardia or cardiac fibrillation, possibly with cardiac, possibly mechanical, such as thrombi or embolism.
Predložený vynález sa preto týka tiež použitia AGP na výrobu prípravku na ošetrenie hemoragického a/alebo hypovolemického šoku a na stabilizáciu intravazálneho objemu, obzvlášť pri akútnom krvácaní, excesívnej strate kvapaliny prípadne vazodilatácii.The present invention therefore also relates to the use of AGP for the manufacture of a composition for the treatment of hemorrhagic and / or hypovolemic shock and for stabilizing intravasal volume, particularly in acute bleeding, excessive fluid loss or vasodilation.
AGP sa pritom podľa vynálezu môže použiť tiež na zabránenie reperfúzneho poškodenia ako dôsledku mŕtvičného ataku, obzvlášť na redukciu mozgového edému. K reperfúznemu poškodeniu dochádza predovšetkým po odstránení prekážky prúdenia, napríklad cievneho uzáveru na základe usadenín alebo ostrovkov krvných zrazenín. Tieto poškodenia sa pozorujú obzvlášť ako dôsledok ataku mŕtvice, pričom sa vytvára edém mozgu a dochádza k neurologickým výpadkom. Poškodenie tkanív v transplantovaných orgánoch, ku ktorému môže dôjsť na základe opäť vyvolanej perfúzie, sa rovnako počíta k reperfúznym poškodeniam.The AGP can also be used according to the invention to prevent reperfusion injury as a result of stroke, in particular to reduce cerebral edema. The reperfusion injury occurs in particular after removal of the obstruction to the flow, for example of a vascular occlusion due to deposits or clot islets. These damages are particularly observed as a result of stroke attacks, producing brain edema and neurological outages. Tissue damage in transplanted organs, which may occur due to re-induced perfusion, is also considered to be reperfusion injury.
31289/H31289 / H
Ďalšie možné poruchy mikrocirkulácie, ktoré sa podľa vynálezu môžu ošetrovať pomocou AGP, sú poruchy mikrocirkulácie vo vitálnych orgánoch, obzvlášť v obličkách, ktoré prípadne môžu bezprostredne podnietiť proteinúriu.Other possible microcirculation disorders that can be treated with AGP according to the invention are microcirculation disorders in vital organs, especially in the kidneys, which may potentially immediately induce proteinuria.
Poruchy mikrocirkulácie v orgánoch však môžu byť tiež podmienené edémami. Preto sa predložený vynález týka i použitia orosumocoidu na výrobu prípravku na zamedzenie prípadne ošetrovanie edémov.However, microcirculation disorders in organs may also be caused by edema. Therefore, the present invention also relates to the use of orosumocoid for the manufacture of a composition for preventing or treating edema.
Spôsob výroby AGP je známy (napríklad ako.je uvedené voWO 95/07703). Ako zdroj humánneho AGP slúži s výhodou humánna plazma prípadne frakcia plazmy, napríklad frakcia COHN, ako COHN IV alebo COHNA method for producing AGP is known (for example as disclosed in WO 95/07703). As a source of human AGP, preferably human plasma or a plasma fraction, for example a COHN fraction such as COHN IV or COHN, is used.
V. Podľa vynálezu sa prípravok s výhodou vyrába ako infúzny roztok stabilný pri skladovaní a s výhodou je k dispozícii ako lyofilizát.V. According to the invention, the formulation is preferably manufactured as a storage-stable infusion solution and is preferably provided as a lyophilisate.
Použité dávkovanie závisí od danej indikácie a od závažnosti stavu pacienta, napríklad miery straty krvi. Spravidla sa používa jednotlivá dávka v rozmedzí od 70 mg/kg telesnej hmotnosti do 5 g/kg, pričom rozmedzie od 100 do 700 mg/kg je obzvlášť výhodné.The dosage used depends on the indication and the severity of the patient's condition, such as the rate of blood loss. As a rule, a single dose in the range of 70 mg / kg body weight to 5 g / kg is used, with a range of 100 to 700 mg / kg being particularly preferred.
Aplikácia sa podľa vynálezu môže uskutočňovať všetkými spôsobmi, výhodné sú pritom i.v., s.c., i.m., a lokálna aplikácia.Administration according to the invention can be carried out by all methods, i.v., s.c., i.m. and local administration being preferred.
S výhodou obsahuje použitý farmaceutický prípravok najmenej 50 % orosumocoidu, s výhodou viac ako 70 %, obzvlášť viac ako 90 %, vzťahujúc na všetok proteín. Ako ďalší komponent môže farmaceutický prípravok obsahovať ďalej albumín AiAT (alfar antitrypsín).Preferably, the pharmaceutical composition used comprises at least 50% orosumocoid, preferably more than 70%, in particular more than 90%, based on the total protein. As a further component, the pharmaceutical composition may further comprise albumin AiAT (alpha antitrypsin).
S výhodou sa do farmaceutického prípravku pred použitím podľa vynálezu primieša stabilizátor, obzvlášť nátriumkaprylát a prípadne tenzidy, aby sa zvýšila stabilita pri skladovaní prípadne stabilita pri tepelnom ošetrení.Advantageously, a stabilizer, in particular sodium caprylate and optionally surfactants, is added to the pharmaceutical composition prior to use according to the invention in order to increase the storage or heat-treatment stability.
Účelné je tiež ošetriť farmaceutický prípravok na inaktiváciu prípadne oslabenie vírusov, obzvlášť najmenej jedným fyzikálnym spracovaním, ako je tepelné spracovanie a/alebo filtrácia. Na inaktiváciu vírusov je známy celý rad fyzikálnych, chemických alebo fyzikálne-chemických metód, ako napríklad tepelné spracovanie, napríklad podľa EP 0 159 311 A alebo EP 0 637 451 A, ošetrenie hydrolázou podľa EP 0 247 998 A alebo ošetrenie ožarovaním alebo ošetrenie organickými rozpúšťadlami a/alebo tenzidmi, napríklad podľa EP 0 131 740 A. Ďalšie vhodné kroky na inaktiváciu vírusov pri výrobe prípravkovIt is also expedient to treat a pharmaceutical composition for inactivating or attenuating viruses, in particular by at least one physical treatment, such as heat treatment and / or filtration. A variety of physical, chemical or physico-chemical methods are known for virus inactivation, such as heat treatment, for example according to EP 0 159 311 A or EP 0 637 451 A, hydrolase treatment according to EP 0 247 998 A or radiation treatment or treatment with organic solvents and / or surfactants, for example according to EP 0 131 740 A. Further suitable steps for virus inactivation in the preparation of the preparations
3I289/H podľa vynálezu sa popisujú v E 0 506 651 a alebo v WO 94/13329 A.3,128 / H according to the invention are described in E 0 506 651 or in WO 94/13329 A.
Pri určitých indikáciách, obzvlášť pri hypovolemickom alebo neurogénnom šoku sa s výhodou kombinuje podávanie orosumokoidu s podávaním vazoaktívnej substancie (konštringujúce alebo dilatujúce), ktorá sa môže podávať buď spoločne alebo paralelne.In certain indications, particularly hypovolaemic or neurogenic shock, the administration of orosumocoid is preferably combined with the administration of a vasoactive substance (constructing or dilating), which may be administered either together or in parallel.
Ďalej sa predložený vynález podľa ďalšieho aspektu týka infúzneho prípravku na ošetrenie šokových stavov, obsahujúceho ako účinné zložky AGP a vazoaktívnu substanciu.Furthermore, the present invention according to a further aspect relates to an infusion formulation for the treatment of shock conditions comprising AGP and a vasoactive substance as active ingredients.
Podľa vynálezu sa tento infúzny prípravok dodáva vo forme súpravy, ktorá zahrňujeAccording to the invention, this infusion formulation is supplied in the form of a kit comprising
AGP vo farmaceutickom prípravku a vazoaktívnu substanciu, prípadne v oddelených zásobníkoch.AGP in a pharmaceutical composition and a vasoactive substance, optionally in separate containers.
Použitie AGP podľa vynálezu sa môže uskutočňovať profylaktický, ale predovšetkým terapeuticky.The use of the AGP of the invention can be performed prophylactically, but especially therapeutically.
Vynález bude bližšie vysvetlený nasledujúcimi príkladmi a obrázkami, na ktoré sa však neobmedzuje.The invention will be explained in more detail by the following examples and figures, but is not limited thereto.
Prehľad obrázkov na výkresochBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
Na obrázkoch 1 až 5 sú znázornené výsledky ošetrenia hemoragického šoku na krysom modeli, obrázky 6 až 8 znázorňujú výsledky pri obrane proti edému mozgu pri „Strokemodeli“ na krysách, a obrázok 9 výsledky ošetrenia proteinúrie na krysom modeli.Figures 1 to 5 show the results of hemorrhagic shock treatment in the rat model, Figures 6 to 8 show the results in defense against cerebral edema in the "Strokemodel" in rats, and Figure 9 the results of proteinuria treatment in the rat model.
Na obr. 6 znamenáIn FIG. 6 means
A : operované zvieratá s 200 mg orosumocoidu/kg/20 ml (i.v.) s 5 ml perfúzie krvi n = 11A: operated animals with 200 mg orosumocoid / kg / 20 ml (i.v.) with 5 ml blood perfusion n = 11
B : operované zvieratá s 20 ml 0,9 % NaCI/kg (i.v.) s 5 ml perfúzie krvi n = 8B: Operated animals with 20 ml 0.9% NaCl / kg (i.v.) with 5 ml blood perfusion n = 8
C : zdanlivo operované zvieratá s 20 ml 0,9 % NaCI/kg (i.v.) n = 8C: Seemingly operated animals with 20 ml 0.9% NaCl / kg (i.v.) n = 8
A : B p < 0,05A: B p <0.05
A: C n.s.A: C n.s.
31289/H31289 / H
B: C p <0,01B: C p < 0.01
Na obr. 7 znamenáIn FIG. 7 means
A: operované zvieratá s 50 mg orosumocoidu/kg/20 ml (i.v.) s 5 ml perfúzie krvi n = 9A: Operated animals with 50 mg orosumocoid / kg / 20 ml (i.v.) with 5 ml blood perfusion n = 9
B : operované zvieratá s 20 ml 0,9 % NaCI/kg (i.v.) s 5 ml perfúzie krvi n = 10B: Operated animals with 20 ml 0.9% NaCl / kg (i.v.) with 5 ml blood perfusion n = 10
C : zdanlivo operované zvieratá s 20 ml 0,9 % NaCI/kg (i.v.) n = 11C: Seemingly operated animals with 20 ml 0.9% NaCl / kg (i.v.) n = 11
A : B n.s.A: B n.s.
A : C p < 0,05A: C p <0.05
B:C p <0,01B: C p < 0.01
Na obr. 8 znamenáIn FIG. 8 means
A : operované zvieratá s 200 mg orosumocoidu/kg/20 ml (i.v.) 30 minút po ischémii n = 18A: operated animals with 200 mg orosumocoid / kg / 20 ml (i.v.) 30 minutes after ischemia n = 18
B : operované zvieratá s 20 ml 0,9 % NaCI/kg (i.v.) minút po ischémii n = 16B: Operated animals with 20 ml 0.9% NaCl / kg (i.v.) minutes after ischemia n = 16
C : zdanlivo operované zvieratá s 20 ml 0,9 % NaCI/kg (i.v.) 60 minút po O.P. - začiatok n = 17C: Seemingly Operated Animals with 20 ml 0.9% NaCl / kg (i.v.) 60 min after O.P. - start n = 17
A: B p <0,01A: B p < 0.01
A: C n.s.A: C n.s.
B:C p <0,01B: C p < 0.01
Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Príklad 1Example 1
Ošetrenie hemoragického šoku na krysom modeli (toho času podľa názoru prihlasovateľa najlepšia cesta na uskutočnenie vynálezu)Treatment of hemorrhagic shock in a rat model (at the time, in the applicant's opinion, the best way to practice the invention)
Tento experiment sa uskutoční analogickým spôsobom ako Wang a Chaudry (J. Surg. Res. 50, (1991), strany 163-169). Krysy nedostali cez noc jedlo, mali ale voľný prístup k vode. Na zavedenie narkózy sa zvieratám i.m. injikuje 60 mg/kg pentobarbitalu s.c. na zviera. Trachea sa kanyluje pre núdzový prípad umelého dýchania. Zavedie sa polyetylénový katéter do ľavejThis experiment was performed in an analogous manner to Wang and Chaudry (J. Surg. Res. 50, (1991), pages 163-169). The rats did not receive food overnight but had free access to water. For the introduction of anesthesia, animals i.m. injects 60 mg / kg of pentobarbital s.c. per animal. Trachea is cannulated for emergency breathing. The polyethylene catheter is inserted into the left
31289/H jugulárnej vény pre infúzie (náhrada objemu) a injekcie. Druhý katéter sa zavedie cez pravú jugulárnu vénu do pravej prednej komory k injekcii chladného izotonického roztoku kuchynskej soli (< 20 ’C, termodilučný spôsob). Cez pravú krčnú tepnu sa zasunie do oblúku aorty termoelement na meranie teploty krvi. Obe stehenné artérie sa kanylujú, jedna na stanovenie krvného tlaku, druhá na odber krvi. Telesná teplota sa v priebehu celého experimentu s použitím rektálneho teplomeru napojeného na infračervenú lampu udržuje naJugular vein 31289 / H for infusion (volume replacement) and injection. The second catheter is introduced through the right jugular vein into the right anterior chamber to inject cold isotonic saline solution (<20 ° C, thermodilution method). A thermoelement is inserted through the right carotid artery to measure blood temperature. Both femoral arteries are cannulated, one for blood pressure determination, the other for blood collection. Body temperature is maintained throughout the experiment using a rectal thermometer connected to an infrared lamp.
36,5 °C. Na zabránenie traumy z krvácania sa po depilácii vykoná 5 cm iaparotómia v Linea alba pomocou elektrokautera. Tento rez sa potom po vrstvách uzavrie.36.5 ° C. To prevent bleeding trauma, a 5 cm iaparotomy is performed in Linea alba after depilation using an electrocauther. This section is then closed in layers.
Injikuje sa 1 IE heparínu/g. Následne sa odberom krvi zo stehennej artérie v priebehu 10 minút zníži stredný areteriárny krvný tlak na 40 mm Hg. Krvný tlak sa udržuje na 40 mm Hg buď ďalším odberom krvi alebo injikovaním Ringerového roztoku v celkovom objeme nepresahujúcom 40 % odobranej krvi po dobu maximálne 80 minút. Po týchto 80 minútach alebo skôr (pokiaľ sa už nemôže krvný tlak udržovať ďalej nad 40 mm Hg) sa začne s objemovou substitúciou, pričom sa v priebehu 60 minút nahradí Ringerovým roztokom trojnásobný objem celkovej straty krvi. Po objemovej substitúcii naväzuje pozorovacia perióda 4 hodín. Prežívajúce zvieratá sú usmrtené predávkovaním pentobarbitalu i.v.Inject 1 IU heparin / g. Subsequently, by taking blood from the femoral artery within 10 minutes, the mean arterial blood pressure is reduced to 40 mm Hg. The blood pressure is maintained at 40 mm Hg either by further blood collection or by injecting Ringer's solution in a total volume not exceeding 40% of the blood collected for a maximum of 80 minutes. After these 80 minutes or earlier (unless blood pressure can no longer be maintained above 40 mm Hg), volume substitution is initiated, replacing with a three-fold volume of total blood loss over 60 minutes with Ringer's solution. After volume substitution, the observation period is 4 hours. Surviving animals are killed by an overdose of pentobarbital i.v.
Stredný arteriárny krvný tlak sa priebežne registruje pomocou polygrafu za použitia elektromechanického prevodníka tlaku. Srdcová frekvencia sa priebežne zaznamenáva na základe pulzných vín. Minútový srdcový objem sa stanovuje termodilučnou metódou, pričom sa do pravej prednej komory injikuje 200 μΙ chladného roztoku kuchynskej soli. Meraním teploty krvi v oblúku aorty sa pomocou Cardiomax II (model 85, Columbus Instruments) integruje termodilučná krivka a uvádza sa srdcový minútový objem v ml/minútu. Úderový objem a všetok odpar periférnej cievnej sústavy sa vypočíta tak, že sa minútový srdcový objem delí srdcovou frekvenciou, prípadne tak, že sa krvný tlak delí minútovým srdcovým objemom, pričom sa tento pomer násobí 103 (mm Hg . ml . min'1 . 10'3). Počiatočné hodnoty sa uvádzajú ako prirodzené hodnoty. Všetky ostatné hodnoty sa uvádzajú v percentách danej východiskovej hodnoty (deltaMean arterial blood pressure is continuously recorded by a polygraph using an electromechanical pressure transducer. Heart rate is continuously recorded on the basis of pulsed wines. The minute minute volume is determined by the thermodilution method, injecting 200 μΙ of cold sodium chloride solution into the right front chamber. By measuring the blood temperature in the aortic arch, a thermodilution curve is integrated by Cardiomax II (model 85, Columbus Instruments) and the cardiac minute volume in ml / minute is reported. The percussion volume and all peripheral vascular evaporation are calculated by dividing the cardiac output by the heart rate, or by dividing the blood pressure by the cardiac output by multiplying the ratio by 10 3 (mm Hg. Ml -1) . 10 ' 3 ). Initial values are reported as natural values. All other values are given as a percentage of the given value (delta
31289/H31289 / H
%). Rovnako sa vypočíta stredná hodnota ± štandardná odchýlka. Signifikancia rozdielov medzi počiatočnými hodnotami a všetkými ostatnými hodnotami sa verifikuje pomocou t-testu párových pozorovaní. Na porovnanie medzi skupinami sa použije „dvojstranný t-test“.%). The mean ± standard deviation is also calculated. The significance of differences between baseline values and all other values is verified using the paired observation t-test. A "two-tailed t-test" is used to compare between groups.
Ukazuje sa, že u všetkých zvierat (n = 30) je odobraté množstvo krvi 7,0 ± 2,9, aby sa tak stredný arteriálny krvný tlak znížil na 40 mm Hg. Krvný tlak sa na tejto nízkej úrovni udržuje počas 77,8 ± 1,5 minúty. Pokles krvného tlaku je doprevádzaný poklesom minútového srdcového objemu, úderového objemu a všetkého odporu periférnej cievnej sústavy. Srdcová frekvencia klesá vo všetkých troch skupinách, pričom v skupine, ktorá bola ošetrená pomocou AGP, sa ustanoví počiatočné zvýšenie.All animals (n = 30) are shown to have a blood sample of 7.0 ± 2.9 to reduce mean arterial blood pressure to 40 mm Hg. Blood pressure is maintained at this low level for 77.8 ± 1.5 minutes. The fall in blood pressure is accompanied by a decrease in cardiac output, beat volume, and all peripheral vascular resistance. Heart rate decreases in all three groups, with an initial increase in the AGP-treated group.
Objemová náhrada u kontrolovaných zvierat (n = 13) pomocou Ringerového roztoku i.v. (objemy : trojnásobné množstvo stratenej krvi) nie je schopná opäť dosiahnuť stredný arteriárny krvný tlak, ktorý výrazne klesá po celú dobu pozorovania (rozmedzie -50,5 ±2,3 % až -63,6 ±10,3 %). Pozoruje sa tiež nevýznamné zníženie srdcovej frekvencie, ktoré je významné 180 až 240 minút po objemovej náhrade (maximum : -29,9 ± 8,8 % pri 240 minút). Minútový srdcový objem sa darí bezprostredne po objemovej náhrade uviesť späť na východiskové hodnoty, ale po 30 až 240 minútach potom výrazne klesá (rozmedzie - 25,9 ± 5,5 % až - 51,4 ± 7,4 %). Rovnaký časový priebeh sa pozoruje i pre úderový objem (oblasť poklesu : -26,7 ± 8,8 % až - 31,1 ± 9,9 %). Celkový odpor periférnej cievnej sústavy klesá počas doby pozorovania (oblasť -19,1 ± 18,2 % až 39,7 ± 9,9 %), pričom rozdiely sú významné 30 až 120 minút po reanimácii. Tri zvieratá uhynuli <150 minút po náhrade objemu a neboli zahrnuté do vyhodnotenia. Tri ďalšie zvieratá uhynuli po 180 minútach.Bulk substitution in control animals (n = 13) with Ringer's solution i.v. (volumes: three times the amount of blood lost) is unable to regain mean arterial blood pressure, which drops significantly throughout the observation period (range -50.5 ± 2.3% to -63.6 ± 10.3%). An insignificant decrease in heart rate is also observed, which is significant 180 to 240 minutes after volume replacement (maximum: -29.9 ± 8.8% at 240 minutes). The 1-minute cardiac volume returns to baseline immediately after volume replacement, but then decreases significantly after 30 to 240 minutes (range -25.9 ± 5.5% to -51.4 ± 7.4%). The same time course is observed for the impact volume (drop area: -26.7 ± 8.8% to -31.1 ± 9.9%). Total peripheral vascular resistance decreases over the observation period (range -19.1 ± 18.2% to 39.7 ± 9.9%), with significant differences 30 to 120 minutes after rescue. Three animals died <150 minutes after volume replacement and were not included in the evaluation. Three additional animals died after 180 minutes.
Dve ďalšie skupiny boli ošetrované za použitia AGP, prípadne formulácie placeba miesto Ringerovho roztoku. Roztok AGP (200 mg/kg), vyčistený z COHN-frakcie V ľudskej plazmy zrážaním a ďalšou pasterizáciou pri teplote 60 ’C po dobu 10 hodín a analogické množstvo formulácie placeba (roztok albumínu z ľudského albumínu, IMMUNO, oddelením orosomukoidu) sa zriedi Ringerovým roztokom na trojnásobné množstvo individuálnej straty krvi.Two additional groups were treated using AGP or a placebo formulation instead of Ringer's solution. AGP solution (200 mg / kg), purified from human plasma COHN fraction by precipitation and further pasteurization at 60 ° C for 10 hours and an analogous amount of placebo formulation (human albumin albumin solution, IMMUNO, orosomucoid separation) is diluted with Ringer's solution to triple the amount of individual blood loss.
31289/H31289 / H
AGP sa testuje na štrnástich zvieratách; jedna krysa zomrela počas ošetrovania (náhrada objemu), tri krysy uhynuli v kratšej dobe než 150 minút po ošetrovaní a jedno zviera uhynulo 180 minút po objemovej náhrade. Formulácia placeba sa podáva osemnástim zvieratám, štyri z týchto zvierat uhynuli počas ošetrovania, štyri uhynuli v dobe do 150 minút po ošetrení, štyri zvieratá uhynuli po viac ako 180 minútach po objemovej náhrade. Krysy, ktoré uhynuli do 150 minút po ošetrení, neboli do vyhodnotenia zahrnuté.AGP is tested on fourteen animals; one rat died during treatment (volume replacement), three rats died less than 150 minutes after treatment, and one animal died 180 minutes after volume replacement. The placebo formulation is administered to eighteen animals, four of which died during treatment, four died within 150 minutes after treatment, four animals died more than 180 minutes after volume replacement. Rats that died within 150 minutes after treatment were not included in the evaluation.
Pri porovnávaní výsledkov s Ringerovým roztokom s výsledkami z formulácie placeba vyplýva, že sa rovnaká alebo menšia hodnota stredného arteriálneho krvného tlaku, srdcovej frekvencie a celkového odporu periférnej cievnej sústavy dosiahne pomocou ošetrenia formuláciou placeba. Hodnoty srdcového minútového objemu a úderového objemu sú rovnaké alebo vyššie pri skupine s formuláciou placeba ako pri skupine s Ringerovým roztokom.When comparing the results with Ringer's solution to the results from the placebo formulation, the same or less mean arterial blood pressure, heart rate, and total peripheral vascular resistance is achieved by placebo treatment. The cardiac minute volume and strike volume values are the same or higher for the placebo group as for the Ringer solution group.
U zvierat, ktoré sa ošetrili pomocou AGP, stúpa krvný tlak spočiatku a potom klesá pozvoľna (viď obrázok 1). Nebolo však možné dosiahnuť úplný návrat krvného tlaku k východiskovej hodnote. Všetky hodnoty po dobu pozorovania sú nižšie než východiskové hodnoty (p < 0,001). Z hľadiska srdcovej frekvencie (obrázok 2) sa nepozoruje žiadna zmena v období po objemovej náhrade voči východiskovým hodnotám (p > 0,05), . Srdcový minútový objem (obrázok 3) je vyšší než východiskové hodnoty bezprostredne po objemovej náhrade (p < 0,01), ustanovil sa opäť na východiskovej hodnote (+ 30 až + 90 minút; p > 0,05) a konečne klesá pod východiskovú hodnotu (p < 0,05 alebo <0,01).In animals treated with AGP, blood pressure rises initially and then decreases gradually (see Figure 1). However, it was not possible to achieve a complete return of blood pressure to baseline. All values over the observation period are lower than baseline (p <0.001). From the heart rate (Figure 2), no change is observed in the period after volume replacement from baseline (p> 0.05). The cardiac minute volume (Figure 3) is greater than baseline immediately after volume replacement (p <0.01), restored to baseline (+ 30 to + 90 minutes; p> 0.05) and finally falls below baseline. (p <0.05 or <0.01).
Podobná situácia sa vyvíja pre úderový objem (obrázok 4) s výnimkou, že hodnoty počas prvých 120 minút nie sú štatisticky rozdielne od východiskových hodnôt. Celkový odpor periférnej cievnej sústavy (obrázok 5) je počas celej doby pozorovania nižší v porovnaní s východiskovými hodnotami ; nedosiahne sa však signifikácia pri + 30 , + 90 a + 120 minútach.A similar situation develops for the impact volume (Figure 4) except that the values for the first 120 minutes are not statistically different from the baseline values. The overall resistance of the peripheral vascular system (Figure 5) is lower compared to baseline throughout the observation period; however, no signification is achieved at + 30, + 90 and + 120 minutes.
Obrázky 1 až 5 ukazujú porovnanie medzi zvieratami, ktoré sú ošetrené AGP a formuláciou placeba. Stredný arteriárny krvný tlak je vo všetkých meraných bodoch po objemovej substitúcii v skupine ošetrenej AGP výrazne vyšší (obrázok 1). Srdcová frekvencia je rovnaká alebo výrazne vyššiaFigures 1 to 5 show a comparison between animals treated with AGP and a placebo formulation. Mean arterial blood pressure is significantly higher at all measurement points after volume substitution in the AGP-treated group (Figure 1). The heart rate is the same or significantly higher
3I289/H v skupine AGP, pričom však rozdiely sú veľmi malé (obrázok 2). Srdcový minútový objem je pri skupine ošetrenej AGP výrazne vyšší, okrem hodnoty v meranom bode „240 minút“ po náhrade objemu (obrázok 3). Úderový objem je po ošetrení AGP výrazne vyšší pri 30 až 150 minútach po objemovej náhrade (obrázok 4). Celkový odpor periférnej cievnej sústavy je v skupine AGP, v porovnaní s formuláciou placeba 60 až 120 minút po infúzii zvýšený (obrázok 5).3I289 / H in the AGP group, but the differences are very small (Figure 2). The cardiac minute volume is significantly higher in the AGP-treated group except for the measured value at "240 minutes" after volume replacement (Figure 3). The impact volume is significantly higher after AGP treatment at 30 to 150 minutes after volume replacement (Figure 4). Total peripheral vascular resistance is increased in the AGP group compared to the placebo formulation 60 to 120 minutes after infusion (Figure 5).
Tieto experimenty ukazujú prednosť ošetrenia pomocou AGP v porovnaní s formuláciou placeba (obsahujúcej rovnaké množstvo proteínu vo forme albumínu, ktoré neobsahuje AGP) alebo Ringerovho roztoku. Z toho možno odvodiť, že AGP môže udržovať perfúziu životne dôležitých orgánov pri hypovolemickom šoku.These experiments show the advantage of AGP treatment over a placebo formulation (containing the same amount of albumin-free protein without AGP) or Ringer's solution. It can be concluded that AGP can maintain the perfusion of vital organs in hypovolaemic shock.
Príklad 2Example 2
Zabránenie mozgovému edému pri „Strokemodel“ na krysáchPrevention of cerebral edema in "Strokemodel" rats
Globálna cerebrálna ischémia („Strake“) sa dosiahne svorkovaním oboch krčných tepien a odberom 5 ml krvi. Po 30 minútach ischémie sa krčné tepny opäť otvoria a odobraná krv sa opäť infuduje. 23,5 hodín neskôr sa zvieratá usmrtia a stanovuje sa obsah vody v oboch polovinách mozgu.Global cerebral ischemia ("Strake") is achieved by clamping both carotid arteries and collecting 5 ml of blood. After 30 minutes of ischemia, the carotid arteries are reopened and the collected blood is infused again. 23.5 hours later, the animals are sacrificed and the water content of both brain halves is determined.
Pri predbežných pokusoch bolo nájdené, že orosumocoid pri 600 mg/kgIn preliminary experiments it was found that orosumocoid at 600 mg / kg
i.v. je schopný stabilizovať tvorbu mozgového edému po globálnej cerebrálnej ischémii. Formulácia pufru zostáva bez tohto efektu. V predloženom príklade bol zistený vzťah účinku dávky a doby pôsobenia pre efekt spôsobujúci zabráneniu edému pomocou orosumocoidu.iv it is able to stabilize the formation of cerebral edema following global cerebral ischemia. The buffer formulation remains without this effect. In the present example, the effect of dose and duration of action was found for the effect causing edema prevention by orosumocoid.
Orosumocoid, ktorý sa použil tiež v príklade 1, sa skúša dávkou 200 mg/kg i.v. zároveň pri krvnej perfúzii na krysách. Výsledky zobrazuje obrázok 6. Ukazuje sa, že zdanlivo operované zvieratá (C, n = 12) nemajú žiadny mozgový edém, zatiaľ čo ischemické zvieratá ošetrované roztokom kuchynskej soli vykazujú masívny edém mozgu (B, n = 8). Ischemické zvieratá, ktoré boli ošetrené orosumocoidom (A, n = 11) sa chovajú opäť ako zdanlivo operované zvieratá.Orosumocoid, also used in Example 1, was tested at 200 mg / kg i.v. at the same time in blood perfusion in rats. The results are shown in Figure 6. Apparently operated animals (C, n = 12) have no brain edema, whereas ischemic animals treated with saline solution show massive brain edema (B, n = 8). Ischemic animals that were treated with orosumocoid (A, n = 11) behave again as seemingly operated animals.
Pri znížení dávky orosumocoidu na 50 mg/kg i.v. už nebol zistený žiadnyWhen the dose of orosumocoid was reduced to 50 mg / kg i.v. no more detected
31289/H protektívny účinok (viď stĺpec A v obr. 7), čím sa dokladá závislosť efektu na dávke.31289 / H protective effect (see column A in Fig. 7), thus demonstrating the dose-response effect.
Na základe terapeutickej situácie u ľudí bolo zaujímavé vyskúšať, či orosumocoid i po vzniknutom mŕtvičnom prípade môže byť ešte účinný. Preto bola vyššie uvedená dávka považovaná za účinnú vo výške 200 mg/kg i.v. podaná 30 minút po ukončení ischémie. Ako vyplýva z obr. 8 (stĺpec A) je orosumocoid i za tejto situácie plne účinný.Based on the therapeutic situation in humans, it was interesting to test whether orosumocoid can still be effective after the stroke. Therefore, the above dose was considered effective at 200 mg / kg i.v. given 30 minutes after the end of ischemia. As shown in FIG. 8 (column A), orosumocoid is fully effective even in this situation.
Protektívny účinok orosumocoidu voči mozgovému edému vznikajúcemu v dôsledku mŕtvičného záchvatu je tak na zvieracích pokusoch dokázaný.The protective effect of orosumocoid against cerebral edema resulting from stroke is thus proven in animal experiments.
Príklad 3Example 3
Ošetrenie proteinurie na krysom modeliTreatment of proteinuria in a rat model
Krysy sa ošetrujú v dni 0 100 mg/kg Puromycín aminonukleozidom i.p. Kontrolné vzorky obdržia rovnakým spôsobom izotónny roztok kuchynskej soli (negatívna kontrola). V klietkach na látkovú výmenu sa zhromažďuje moč za 24 hodín na stanovenie proteínov.Rats are treated on day 0 with 100 mg / kg Puromycin aminonucleoside i.p. Control samples receive isotonic sodium salt solution in the same way (negative control). In the metabolism cages, urine is collected in 24 hours for protein determination.
Zvieratá ošetrené Puromycínom obdržia 6., 7., 8. a 9. deň pokusu 200 mg/kg orosumocoidu i.v. alebo analogicky izotónny roztok kuchynskej soli (pozitívna kontrola).Puromycin-treated animals receive 200 mg / kg orosumocoid i.v. on day 6, 7, 8 and 9 of the experiment. or analogously isotonic saline solution (positive control).
Desiateho dňa sa zvieratá zvážia a usmrtia srdcovou punkciou za účelom získania plazmy. Stanovuje sa hmotnosť vlhkosti obličiek a meria sa kreatinín a močovina z plazmy.On day 10, animals are weighed and sacrificed by cardiac puncture to obtain plasma. Renal moisture weight is determined and creatinine and plasma urea are measured.
Pritom sa zisťujú nasledujúce parametre : celková bielkovina v moči (mg/24 h), reatinín plazmy (mg/dl), močovina v krvi (mg/dl) a obličkový indexThe following parameters are measured: total protein in urine (mg / 24 h), plasma reatinin (mg / dl), blood urea (mg / dl) and renal index
I (hmotnosť obličky v % telesnej hmotnosti).I (kidney weight in% of body weight).
V obr. 9 sú znázornené hodnoty proteinurie prvého kola pokusov : zvieratá, ktoré boli v dni 0 ošetrené izotonným roztokom kuchynskej soli, vykazujú nepatrnú fyziologickú proteinuriu (plné kosohrany). U zvierat, ktoré boli ošetrené Puromycínom, vzrástol obsah bielkoviny v moči od 3. dňa. U zvierat, ktoré obdržali v 6. až 9. dni izotónny roztok kuchynskej soli, dosiahol celkový obsah bielkoviny 500 až 600 mg/ h (otvorený trojuholník). U zvierat, ktoré boli ošetrené 6. až 9. dňaIn FIG. Figure 9 shows the proteinuria values of the first round of experiments: animals that were treated with isotonic sodium chloride solution on day 0 showed slight physiological proteinuria (full cosmopolises). In animals treated with Puromycin, the protein content in urine increased from day 3. In animals that received an isotonic saline solution on days 6-9, the total protein content reached 500-600 mg / h (open triangle). For animals treated on days 6-9
31289/H orosumocoidom, pokleslo vylučovanie proteinu až na kontrolnú hodnotu (plný štvorec).31289 / H orosumocoid, protein secretion decreased to control value (solid square).
Claims (19)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0040997A AT405241B (en) | 1997-03-10 | 1997-03-10 | USE OF HUMANEM ALPHA1 ACID GLYCOPROTEIN FOR PRODUCING A PHARMACEUTICAL PREPARATION |
| PCT/AT1998/000060 WO1998040087A2 (en) | 1997-03-10 | 1998-03-10 | USE OF HUMAN α1-ACID GLYCOPROTEIN FOR PRODUCING A PHARMACEUTICAL PREPARATION |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK120299A3 true SK120299A3 (en) | 2000-05-16 |
Family
ID=3489866
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1202-99A SK120299A3 (en) | 1997-03-10 | 1998-03-10 | Use of human 'alpha'1-acid glycoprotein for producing a pharmaceutical preparation |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0967986B1 (en) |
| JP (1) | JP2001514629A (en) |
| AT (2) | AT405241B (en) |
| AU (1) | AU6284198A (en) |
| BR (1) | BR9808000A (en) |
| CA (1) | CA2283580A1 (en) |
| DE (1) | DE59805897D1 (en) |
| DK (1) | DK0967986T3 (en) |
| ES (1) | ES2185147T3 (en) |
| HU (1) | HUP0100639A3 (en) |
| NO (1) | NO994339L (en) |
| PT (1) | PT967986E (en) |
| SK (1) | SK120299A3 (en) |
| WO (1) | WO1998040087A2 (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT408946B (en) * | 1999-02-18 | 2002-04-25 | Immuno Ag | USE OF OROSOMUCOID FOR PRODUCING A PHARMACEUTICAL PREPARATION |
| AT407485B (en) * | 1999-04-14 | 2001-03-26 | Haemosan Erzeugung Pharmazeuti | NEW MEDICAL USE OF ALPHA1 ACID GLYCOPROTEIN |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06118723A (en) * | 1992-10-02 | 1994-04-28 | Fujitsu Ltd | Electrophotographic carrier |
| JPH06122025A (en) * | 1992-10-14 | 1994-05-06 | Komatsu Ltd | Followup method for work bending in press brake robot system |
-
1997
- 1997-03-10 AT AT0040997A patent/AT405241B/en not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-10 SK SK1202-99A patent/SK120299A3/en unknown
- 1998-03-10 CA CA002283580A patent/CA2283580A1/en not_active Abandoned
- 1998-03-10 DK DK98906744T patent/DK0967986T3/en active
- 1998-03-10 AU AU62841/98A patent/AU6284198A/en not_active Abandoned
- 1998-03-10 BR BR9808000-8A patent/BR9808000A/en not_active Application Discontinuation
- 1998-03-10 WO PCT/AT1998/000060 patent/WO1998040087A2/en not_active Application Discontinuation
- 1998-03-10 AT AT98906744T patent/ATE225664T1/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-10 EP EP98906744A patent/EP0967986B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-10 PT PT98906744T patent/PT967986E/en unknown
- 1998-03-10 HU HU0100639A patent/HUP0100639A3/en unknown
- 1998-03-10 DE DE59805897T patent/DE59805897D1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-10 ES ES98906744T patent/ES2185147T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-10 JP JP53896098A patent/JP2001514629A/en active Pending
-
1999
- 1999-09-07 NO NO994339A patent/NO994339L/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2001514629A (en) | 2001-09-11 |
| AU6284198A (en) | 1998-09-29 |
| ATA40997A (en) | 1998-11-15 |
| NO994339L (en) | 1999-11-08 |
| HUP0100639A3 (en) | 2001-09-28 |
| BR9808000A (en) | 2000-03-08 |
| NO994339D0 (en) | 1999-09-07 |
| AT405241B (en) | 1999-06-25 |
| ATE225664T1 (en) | 2002-10-15 |
| CA2283580A1 (en) | 1998-09-17 |
| PT967986E (en) | 2003-02-28 |
| WO1998040087A2 (en) | 1998-09-17 |
| WO1998040087A3 (en) | 1998-12-17 |
| ES2185147T3 (en) | 2003-04-16 |
| HUP0100639A1 (en) | 2001-08-28 |
| EP0967986A2 (en) | 2000-01-05 |
| DE59805897D1 (en) | 2002-11-14 |
| DK0967986T3 (en) | 2003-02-10 |
| EP0967986B1 (en) | 2002-10-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6924267B2 (en) | Methods and active substances for protecting organs | |
| Ouriel et al. | Protection of the kidney after temporary ischemia: free radical scavengers | |
| AP1185A (en) | Novel pharmaceutical composition for the use in emergency treatment and preparation method thereof. | |
| JPH0348672A (en) | New treating method using lanolazine and related piperazine derivative | |
| EA032777B1 (en) | Method of preventing or treating kidney failure | |
| Parrish et al. | Cell impermeant-based low-volume resuscitation in hemorrhagic shock: a biological basis for injury involving cell swelling | |
| KR20190105588A (en) | New Stable Formulations for FXIa Antibodies | |
| JPH09501946A (en) | Method for reducing myocardial injury during acute myocardial infarction | |
| JP2002515863A (en) | Intravenous magnesium gluconate for treating symptoms caused by excessive oxidative stress due to free radical distribution | |
| Walensi et al. | Mesenteric ischemia-reperfusion injury: Clearly improved hemodynamics but only minor protection of the rat small intestine by (sub) therapeutic heparin sodium and enoxaparin doses | |
| Hardaway | The significance of coagulative and thrombotic changes after haemorrhage and injury. | |
| Koksal et al. | Attenuation of acute lung injury following lower limb ischemia/reperfusion: the pharmacological approach | |
| SK120299A3 (en) | Use of human 'alpha'1-acid glycoprotein for producing a pharmaceutical preparation | |
| Toomayan et al. | C1‐esterase inhibitor and a novel peptide inhibitor improve contractile function in reperfused skeletal muscle | |
| US6380254B2 (en) | Method and composition for treating and preventing pathogenic effects caused by intracellular calcium overload | |
| KR20060128972A (en) | Erythrocyte function modifying substance | |
| US20030069174A1 (en) | Use of human alpha1-acid glycoprotein for producing a pharmaceutical preparation | |
| Gosling | Prevention of post-traumatic clinical capillary leak syndrome | |
| Shin et al. | Heparin attenuated neutrophil infiltration but did not affect renal injury induced by ischemia reperfusion | |
| Gruber et al. | Protracted metabolic acidosis: the impact of acute ethanol in hemorrhagic shock | |
| CZ321699A3 (en) | Use of human alpha1-acid glycoprotein for preparing pharmaceutical preparation | |
| CA2625888C (en) | Method of treating acute renal failure with thrombomodulin variant | |
| Sands et al. | LEX 032: a novel recombinant human protein for the treatment of ischaemic reperfusion injury | |
| JPH08231413A (en) | Agent for preventing and treating disease based on organ disorder | |
| US5648341A (en) | Method of treating pulmonary inflammation by continuous administration of an adenosine-containing solution |