JPS584774A - N−アリ−ル−ピペラジンアルカンアミド類 - Google Patents
N−アリ−ル−ピペラジンアルカンアミド類Info
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- JPS584774A JPS584774A JP57104058A JP10405882A JPS584774A JP S584774 A JPS584774 A JP S584774A JP 57104058 A JP57104058 A JP 57104058A JP 10405882 A JP10405882 A JP 10405882A JP S584774 A JPS584774 A JP S584774A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
炭素原子の1つに低級アルコキシカルボニル基またはヒ
ドロキシメチル基含有するピペラジン誘導体は、l−1
elv、 Chim、 Acta、 45.2383−
2402(1962)に記載されている。これらのピペ
ラジン誘導体は、駆虫剤、抗ヒスタミン剤および向棺+
III薬として有用であると教示されている。 ピペラジン炭素原子においてメチル基でIf換されてい
てもよい、N−アリール−4−(4,4−ジアリールブ
チル)−1−ピペラジ/アルカンアミド類(−1、米国
特許第3.267.104号に記載されている。前記ピ
ペラジ/アルカンアミド類(1、冠血管拡張剤、局所麻
酔剤、中枢神経系刺激剤および抗カラゲエニン剤として
有用であると教示されている0 特開昭
58−4774 (9)ピペラジン部分においてメチル
またにフェニル基で置換されていてもよいN−アリール
−ピペラジノアセトアミド類は、無痛覚剤の製造におけ
る有用な中間体として、C,A、90,168,547
に記載されている。 本発明の化合物に、前述の既知の化合物と、ピペラジン
部分における置換基の性質および製菓学的性質によって
、区別される。 本発明によれば、式 式中 R1は水素および低級アルキルから成る群より選ばれた
一員であり; xHヒドロキシ低級アルキル、1j(級アルキルオキン
低級アルキノペ了ミノカルボニル、七)((ikNアル
キル)アミ7カルボニル、ジ(低級アルキル)アミ7カ
ルボニル、カルホキフル、低級アルコキンカルボ;ル、
(アミノカルボニル1 (J(級アルギル、〔モノ(低
級アルキル)アミノカルボニル〕低級アルキル、〔ジ(
低級アルキル)1罫ノ力ルポニル〕低級アルキル、カル
ホヤ/低級アルギル、(低級アルキルオキ・/カルボニ
ル)低級アルキルおよび(ヒドロキジ低級アルキル)ア
ミノカルボニルかう戚る1洋よ抄速ばれた一員であり; m(rユ1または2の整数であり; R”は水素および低級アIレキルから成る群より選ばれ
た一員であり; R3、R4およびR’ii各々独立に水素、33− ヒドロギン、低級アルキル、低級アルキル:4命シ、ハ
ロ、トリフルオロメチル、11アルキルカルホ゛ニル、
゛fミノカルホ゛ニル、低級アIレキル才キ7カルボニ
ル、・/了)、アミノ、モノ(低級7′ルキル)アミン
、ジC低級プルキル)アミン、(低級アル干ルカルボニ
ル)アミンお支びCアミノカルボニル)アミノから成る
群より独立に選ばれる、1μし、R’ および/または
R′はニトロであることもできる、そして Rは式 (式、中Arlおよび・〜r、は各々アリール基である
)の基および式 %式%() c式中1〜lkにアルカンジイル基または低−;う4− 級アへ・ケンジイル基である、ただll、にlit己イ
バ級了ルアルジイルイルゴヒドロキ7着たネイ1(級ア
ルキル基で置換されていても↓い;そして Qldアリール、アリールオキシ、ジアリールメトキシ
、2,2−ジアリーlレエテニル、ジアリールメチルカ
ルボニル、了リールカルボニル、モノアリール了ミノカ
ルボニル、ジアリールアミノカルボニル、ジアリールメ
チル(このジアリールメチル基中のメチル部分はシアン
、了ミノカルボニル、モノ低級アルキルアミノカルボニ
ル、ジ低級アルキルアミノカルボニルまたは低級アルコ
キ7カルボニル基で置換されていてもよい)、アリール
′rミノ(このアミノ部分は了り一ル、ブリールカルボ
ニル、低級アリールスルホニル、アリールスルホニルt
*t[:M35− アルギルスルホニル基で1に換されていてもよい)、2
.3−ジヒドロ−2−オキソ−I H−べ/ズイミダゾ
ルー1−イル(この−vKll、 54たけ6−位置に
おいてハロで置換前れていてもよい)、l0H−フェッ
チ了−ンンー】0−イルカルボニル ロ原子で置換されていてもよい)、1.2。 3、6−テトラヒドロ−1.3ージメチル−2.6−シ
オキソー7H−プリン−7ーイル、1−アリール−1.
3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル、およヒ2.
2ージ了リールー1.3ージオキソラン−4−イル〕の
基から成る群より選ばれた一員であり; ここで了リールにフェニル、置換フェニル、ナフタレニ
ル、チェニルおよヒヒリジニルから成る群よね選ばれた
一員であり、前記3 6− (q侯フェニルはハロおよび(・・ローj#*フェニル
)カルボニルから成る群より各々独立に選ばれる1〜2
個の置侯晧を有する、で表わすことができる新規なピペ
ラジン誘導体、その立体異性体および製薬学的(τ許容
[7うる線゛付加jMが提供される。 一Hの定義(ておいて、6・・口″という飴は包括的に
フルオロ、クロrJ,ブロモおよびヨードでアリ、”f
J3[アルキル″というMiff1〜611Mの炭素原
子を有する1a鎖」、・よび分枝鎖の飽4’11炭化水
素基、たとえば、メチル、エチ′し、l−メチルエチル
、1 、 1−2メチルエチル、フロビル、ブ壬ル、べ
メチル、ヘキノルなとであり、、A l k の定義に
おいて1史用する“低級アルカンンイル°’ Irt
1〜6個の炭素原子を有する1a釦おIび分枝鎖のアル
カンジイル614を包含し、ぞしてAlkの定義におい
て使用する″低級アルケンジイル′″は2〜611勺の
炭=3 7− 素原子を有する直軸および分枝鎖のアルケンジイル釦を
包含する。 本発明の範囲内の好−ましい化合物ζ1、
ドロキシメチル基含有するピペラジン誘導体は、l−1
elv、 Chim、 Acta、 45.2383−
2402(1962)に記載されている。これらのピペ
ラジン誘導体は、駆虫剤、抗ヒスタミン剤および向棺+
III薬として有用であると教示されている。 ピペラジン炭素原子においてメチル基でIf換されてい
てもよい、N−アリール−4−(4,4−ジアリールブ
チル)−1−ピペラジ/アルカンアミド類(−1、米国
特許第3.267.104号に記載されている。前記ピ
ペラジ/アルカンアミド類(1、冠血管拡張剤、局所麻
酔剤、中枢神経系刺激剤および抗カラゲエニン剤として
有用であると教示されている0 特開昭
58−4774 (9)ピペラジン部分においてメチル
またにフェニル基で置換されていてもよいN−アリール
−ピペラジノアセトアミド類は、無痛覚剤の製造におけ
る有用な中間体として、C,A、90,168,547
に記載されている。 本発明の化合物に、前述の既知の化合物と、ピペラジン
部分における置換基の性質および製菓学的性質によって
、区別される。 本発明によれば、式 式中 R1は水素および低級アルキルから成る群より選ばれた
一員であり; xHヒドロキシ低級アルキル、1j(級アルキルオキン
低級アルキノペ了ミノカルボニル、七)((ikNアル
キル)アミ7カルボニル、ジ(低級アルキル)アミ7カ
ルボニル、カルホキフル、低級アルコキンカルボ;ル、
(アミノカルボニル1 (J(級アルギル、〔モノ(低
級アルキル)アミノカルボニル〕低級アルキル、〔ジ(
低級アルキル)1罫ノ力ルポニル〕低級アルキル、カル
ホヤ/低級アルギル、(低級アルキルオキ・/カルボニ
ル)低級アルキルおよび(ヒドロキジ低級アルキル)ア
ミノカルボニルかう戚る1洋よ抄速ばれた一員であり; m(rユ1または2の整数であり; R”は水素および低級アIレキルから成る群より選ばれ
た一員であり; R3、R4およびR’ii各々独立に水素、33− ヒドロギン、低級アルキル、低級アルキル:4命シ、ハ
ロ、トリフルオロメチル、11アルキルカルホ゛ニル、
゛fミノカルホ゛ニル、低級アIレキル才キ7カルボニ
ル、・/了)、アミノ、モノ(低級7′ルキル)アミン
、ジC低級プルキル)アミン、(低級アル干ルカルボニ
ル)アミンお支びCアミノカルボニル)アミノから成る
群より独立に選ばれる、1μし、R’ および/または
R′はニトロであることもできる、そして Rは式 (式、中Arlおよび・〜r、は各々アリール基である
)の基および式 %式%() c式中1〜lkにアルカンジイル基または低−;う4− 級アへ・ケンジイル基である、ただll、にlit己イ
バ級了ルアルジイルイルゴヒドロキ7着たネイ1(級ア
ルキル基で置換されていても↓い;そして Qldアリール、アリールオキシ、ジアリールメトキシ
、2,2−ジアリーlレエテニル、ジアリールメチルカ
ルボニル、了リールカルボニル、モノアリール了ミノカ
ルボニル、ジアリールアミノカルボニル、ジアリールメ
チル(このジアリールメチル基中のメチル部分はシアン
、了ミノカルボニル、モノ低級アルキルアミノカルボニ
ル、ジ低級アルキルアミノカルボニルまたは低級アルコ
キ7カルボニル基で置換されていてもよい)、アリール
′rミノ(このアミノ部分は了り一ル、ブリールカルボ
ニル、低級アリールスルホニル、アリールスルホニルt
*t[:M35− アルギルスルホニル基で1に換されていてもよい)、2
.3−ジヒドロ−2−オキソ−I H−べ/ズイミダゾ
ルー1−イル(この−vKll、 54たけ6−位置に
おいてハロで置換前れていてもよい)、l0H−フェッ
チ了−ンンー】0−イルカルボニル ロ原子で置換されていてもよい)、1.2。 3、6−テトラヒドロ−1.3ージメチル−2.6−シ
オキソー7H−プリン−7ーイル、1−アリール−1.
3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル、およヒ2.
2ージ了リールー1.3ージオキソラン−4−イル〕の
基から成る群より選ばれた一員であり; ここで了リールにフェニル、置換フェニル、ナフタレニ
ル、チェニルおよヒヒリジニルから成る群よね選ばれた
一員であり、前記3 6− (q侯フェニルはハロおよび(・・ローj#*フェニル
)カルボニルから成る群より各々独立に選ばれる1〜2
個の置侯晧を有する、で表わすことができる新規なピペ
ラジン誘導体、その立体異性体および製薬学的(τ許容
[7うる線゛付加jMが提供される。 一Hの定義(ておいて、6・・口″という飴は包括的に
フルオロ、クロrJ,ブロモおよびヨードでアリ、”f
J3[アルキル″というMiff1〜611Mの炭素原
子を有する1a鎖」、・よび分枝鎖の飽4’11炭化水
素基、たとえば、メチル、エチ′し、l−メチルエチル
、1 、 1−2メチルエチル、フロビル、ブ壬ル、べ
メチル、ヘキノルなとであり、、A l k の定義に
おいて1史用する“低級アルカンンイル°’ Irt
1〜6個の炭素原子を有する1a釦おIび分枝鎖のアル
カンジイル614を包含し、ぞしてAlkの定義におい
て使用する″低級アルケンジイル′″は2〜611勺の
炭=3 7− 素原子を有する直軸および分枝鎖のアルケンジイル釦を
包含する。 本発明の範囲内の好−ましい化合物ζ1、
【くが式(1
)1ON−でと17、ここでQけジアリールメチルであ
り、ナしてAIkfdl.3−プロパンジイル基である
化合物である。 本丸町の範囲内のことに好ましい化合物17、Rが式(
hlの痕であり、ここでQ(1ジアリールメチルであり
、そして、八1kに1.3−’7’ロバンジイルであり
、\)1了ミノカルボニルでh ” 、nl Ill’
1で、や1す、そしてH+,1・よびR” +71両
方とも水素である化合物である、、 本丸【Jllの範囲1゛」の最も好攪17い化合物1丁
、3−(了ミノカルボニル)−4−r4.4−ビス(4
−フルオロフェニル)ブチル]−N−(2.6−)クロ
ロフェニル)−1−ピペラジン了セトアミド、その立体
異性体およびその製薬学的に許容[73 8− うる酸付加塩から成る群より選ばれた化合物である。 式(1)の化合物に、一般に、式(11)の適当に置換
されたピペラジ/を式(Ill )の試薬でN−アルキ
ル化することにより、あるいは式(1\1)の適当Km
換されたピペラジ/を式(V)の試薬テN−アルキル化
することによって、製造できる。 上の戊応図において、1(、R’、R’、R’、R’、
Rゝ、mおよびXt−を上に定義[7たとおりであわ、
そしてWは反応性離脱基、たとえば、・・口、例、クロ
ロ、ブロモおよびヨード、またはスルボニルオキ/基、
たとえば、メチルスルホニルオキシ、4−メチルフェニ
ルスルホニルオキノ’lど’に3bす。 C11)の(Ill )によるN−アルキル化およびC
1〜7)のCv)によるN−アルキル化のに応は、一般
に、適肖々故応1(不活性な溶媒、たとえば、低級アル
カノール、例、メタノール、エタン−!ペブロバノール
、ブタノールなどのアルカノール;芳香族炭化水素、例
、ベンゼン、メチルペンゼ/、ジメチルベンゼンなど;
エーテル、例、1.4−ジオキサ/、]、]1′−オキ
シビスプロパンナト;ケト/例、4−メチル−2−ペン
タノン;N。 N−ジメチルホルム了ミド;ニトロペ7ゼン;などまた
はこのような溶媒の混合物中で実施できる。 適当な塩基、たとえば、アルカリ金F4またはアルカリ
土類金種の炭酸塩または水素炭酸基、例、炭酸カリウム
、炭酸水素ナトリウムなど、アミノ、fll、N 、
N−ジエチルエタンアミンなど、ピリジンなどの存在(
・1、反応の途中に遊岨する酸の除去に有利である。 〜lがヨード以外であるとき、少媚の適当なアルカリ金
属またにアルカリ土類金稙のヨウ化物、たとえば、ヨウ
化ナトリウム−また(1ヨウ化カリウムに反応促進剤と
して作用(7うる。多少胚い【晶1すけ1y応速黒を増
大−するために適当であり、そして好擾L<l’j、反
応VJ反応m合物の僧流泥度において実施する。 式fTlの化合物Vl、−11(、式(11)のピペラ
ジンまたは式(■)のピペラジンを式日〇)捷たけ(V
)の試薬の対応するカルボニル−酸化した形−41− のものと、既知のN兄的アミン化法、たとえは、1!応
成分を一緒に適当な逢元性媒質、Ill1、接鯰水素f
ヒの環境のもとに、か@1せ、ヤし、て、必ヤシ1て1
丁、して加齢、することによって、反応させてIIノ造
するとともできる。 氏(I)の化合物idX式(Vl )のアミドを式(■
1)の適当Cζ詐俟(またぺ/セン品導体と一緒に、]
A当な反応1(不活性の*:t&中で、必費に応じて、
]k当な触媒、改とえ(1、塩化第一銅、三フッ化ホウ
素などJ)4在で、かき1ぜかつ加熱することiてよ−
って、製造することもできる。 】<−I 11の化合物11、R’ がヒ1゛口・計7
、低級アルキルオキ7、アリールオキノ、アミノ、クロ
ー・12− 口、ブロモまたはヨードである式(VlB )のカルボ
/酸誘導体を式(■X)のアミンと、適当な溶媒、たと
えば、アルカノール、例、メタノール、エタノールなど
;エーテル、例、1.4−ジオキサ/、テトラヒドロフ
ランな、!:”;N、N−ンメチルホルム了ミド;4−
メチル−2−ぺ/タノ/など甲で、lv応酸成分一緒に
かきませ、そして必妙に応じて、加熱することによって
、h応させて製造することもできる。 弐N)の化合物は、(111と10)との反応について
前述した同じ手111に従い、式(X)のジアミンを式
(Xl)の試薬でN−アルキル化するか、あるいは式(
Xll)のジアミンを式(X1ll 1の試薬でN−ア
ルキル化することによって、製造することさえできる。 以下の反応図において、(Xiまたは(XI)および(
XII)tた1d(XIllHCオi’tル1 、2−
1’ンジイル基VユR’ の意味を・有する基で置換さ
れている、。 (Xl)および(Xll+ 1において、込1/u〜■
l/(−りいて前述17たのと−1じ意味を有する。 式(■)の化合物H,,(111と111)との反応に
ついて前述したのと同じ手順に従い、式(XJV’rの
アミンを式(Xv)のアミンでアルキル化するか、ある
い(1式(XVI 1のアミンヶ式(XS・11)のア
ミンでアルキル化することによって製造することもでき
る。 45− Xの性質に依存して、式(r)の化合物を、既知の官能
基転位法に従い、互いに変えることができる。いくつか
の官訃基転位は、ル応図1に例示し、ここで基 1 (グDで表わされている。 46− カルボン酸官能基は、既知の方法に従い、たとえば〜出
発カルボン酸を適当なアルコールまたに適当なアミンと
一緒に、かき1ぜ、そ1.て必要に応じて、加熱するこ
とによって、エステル官能基−またはアミド官能基に変
えることができる。カルボ/酸官能基に、出発カルボン
/’#を適当なアルキルハライドと、塩基、たとえば、
ナトリウムメトギシド々どの存在下に、ル応させること
によってエステル官能基に変えることもできる。エステ
ル官能基と了ミド官能基は、出発のアミドまたにエステ
ルを階柱またはアルカリ性の水性媒質中にかきまぜて入
れ、亡して必要eこ応じて、加熱すること罠よって、カ
ルボ/酸官能基に変えることができる。エステル官能基
に、出発エステルを適当なアミンの存在で適当な反面に
不活性の溶媒中で、かきまぜ、そして必要に応じて、加
熱することによって、アミド官能基に変えることができ
る。了ミノカルボニル官能基はモノ−またはジ−C低級
アルキル)アミノカルボニル官能基に変えることができ
、そして低級アルキルアミノカルボニル官トし基は、出
発のアミノカルボニル化合物または低級アルキルアミノ
カルボニル化合物を適当な低級アルキルハライドととも
に、既知のN−アルキル化法に従い、かきまぜ、そして
必要に応じて、加熱することによって、ジ((it、W
アルキル)アミノカルボニル官能基に変えることができ
る。 カルボン酸官能基およびエステル官能基は、既知の還元
手順に従い、たとえば、金属水素化物、ジボランなどを
用いて、アルコール官能基に変えること7′I:で色る
。アルコール官能基は、既知のアルコールからカルボン
酸への酸化法に従い、たとえば、過マンガン酸カリウム
、三酸化クロム、m化銀などを用いて、カルボン酸官h
ト基に変えることができる。 49− アルコール官能基は、既知の方法)で従い、たとえば、
出発アルコールを適当なアルキルハライドと適当な堪華
、たとえば、水素化ナトリウムなどの存在で適当な故応
に不活性な溶媒中で反応源ぜることにより、変えること
ができる。エステル官酢恭は、既知のエーテル−開裂法
に促い、なとえば、出発エーテルを袖いルイス酸、例1
、三フッ化ホウ素などと反応きせることVCより、アル
コール官能基に変えることができる。 R,I(’ 、l(” およびR3の性質に依存して、
式(()の化合物は、既知の官能基転移法に促い、互い
に叢えることができる。たとえi−f、1t” および
R′の少なくとも1つがニトロ基である化合物は、既知
のニトロ基のアミン基への輩元法に従い、たとえば、木
炭州待白釜などのような触媒の存在下の接触道元により
、対応するアミン誘導体に変えることができる。 50− 式(11の化合物は、適当な酸、たとえば、蝉機酸、た
とえば、ハロゲノ化水素酸、例、塩素、貝化水*醒など
、および蝕酸、硝酸、す/階゛lど;または有機酸、た
とえば、酢酸、プロパン酸、2−ヒドロキン酢酸、2−
ヒドロギノプロパン酸、2−オキソプロパン酸、プロパ
/ジオ/#!、ブタノジオン酸、(Z>−2−ブテンジ
オ/#!、(Ij−2−ブテンジオン酸、2−ヒドロキ
ノブタ/ジオ/r’tL2.3−ジヒドロキ/ブタンジ
オン酸、2−ヒドロキ7−1.2.3−プロパ/トリカ
ルボ/酸、安息香酸、3−]]Jニルー2−プロパン酸
α−ヒドロギ/ベンゼン酢酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、ヘンゼンスルホン酸、4−メチルペンゼ
/スルホンIW、/クロヘキサンスルフアミン酸、2−
ヒドロキシ安息香酸、 4−了ミノー2−ヒドロキ7
安息香酸などの酸で処理することによって、治療学的に
活性な非1#性の酸逆に、11のjY、7i−アルカリ
の処理により、遊離塩基の形に変えることができる。 式(Tlから明らかなように、本発明の化合物←[、(
シフ布中に少なくとも1個の非対称炭素原子を有する。 すなわら、ピペラジン炭素原子はX基を有する。このf
蟹中心けl(−およびS−守一体配置で衣わすことがで
き、このR−ひよびS −表示は、R,S、 (’、、
ahn、 C,l ngnlrlおよびV、 Prel
og。 Angew、 (’、hem、I n t、l”:d、
F;ngl、、 8385゜511(19661に記
載される規則に相当する。 結局、式CI)の化合′1勿は2つのKなる対掌体の形
で存在することができ、それらは、たとえば、対掌体の
混合物全光学的に活性な酊でそれらの酸付加塩に変え、
ジアステレオマーの塩を、たトエば1.°へ択的結晶化
により、分離L、そして純粋な灼掌体をアルカリの処理
11により遊離することによって、をいに分離できる。 R1が水素以外であるとき、および/または基Rおよび
CmH,mが1またけそれU上の不整中ノ1.・をもつ
とき、これらの不整中心の各々はR−および8−立体配
置で存在し7、そ
)1ON−でと17、ここでQけジアリールメチルであ
り、ナしてAIkfdl.3−プロパンジイル基である
化合物である。 本丸町の範囲内のことに好ましい化合物17、Rが式(
hlの痕であり、ここでQ(1ジアリールメチルであり
、そして、八1kに1.3−’7’ロバンジイルであり
、\)1了ミノカルボニルでh ” 、nl Ill’
1で、や1す、そしてH+,1・よびR” +71両
方とも水素である化合物である、、 本丸【Jllの範囲1゛」の最も好攪17い化合物1丁
、3−(了ミノカルボニル)−4−r4.4−ビス(4
−フルオロフェニル)ブチル]−N−(2.6−)クロ
ロフェニル)−1−ピペラジン了セトアミド、その立体
異性体およびその製薬学的に許容[73 8− うる酸付加塩から成る群より選ばれた化合物である。 式(1)の化合物に、一般に、式(11)の適当に置換
されたピペラジ/を式(Ill )の試薬でN−アルキ
ル化することにより、あるいは式(1\1)の適当Km
換されたピペラジ/を式(V)の試薬テN−アルキル化
することによって、製造できる。 上の戊応図において、1(、R’、R’、R’、R’、
Rゝ、mおよびXt−を上に定義[7たとおりであわ、
そしてWは反応性離脱基、たとえば、・・口、例、クロ
ロ、ブロモおよびヨード、またはスルボニルオキ/基、
たとえば、メチルスルホニルオキシ、4−メチルフェニ
ルスルホニルオキノ’lど’に3bす。 C11)の(Ill )によるN−アルキル化およびC
1〜7)のCv)によるN−アルキル化のに応は、一般
に、適肖々故応1(不活性な溶媒、たとえば、低級アル
カノール、例、メタノール、エタン−!ペブロバノール
、ブタノールなどのアルカノール;芳香族炭化水素、例
、ベンゼン、メチルペンゼ/、ジメチルベンゼンなど;
エーテル、例、1.4−ジオキサ/、]、]1′−オキ
シビスプロパンナト;ケト/例、4−メチル−2−ペン
タノン;N。 N−ジメチルホルム了ミド;ニトロペ7ゼン;などまた
はこのような溶媒の混合物中で実施できる。 適当な塩基、たとえば、アルカリ金F4またはアルカリ
土類金種の炭酸塩または水素炭酸基、例、炭酸カリウム
、炭酸水素ナトリウムなど、アミノ、fll、N 、
N−ジエチルエタンアミンなど、ピリジンなどの存在(
・1、反応の途中に遊岨する酸の除去に有利である。 〜lがヨード以外であるとき、少媚の適当なアルカリ金
属またにアルカリ土類金稙のヨウ化物、たとえば、ヨウ
化ナトリウム−また(1ヨウ化カリウムに反応促進剤と
して作用(7うる。多少胚い【晶1すけ1y応速黒を増
大−するために適当であり、そして好擾L<l’j、反
応VJ反応m合物の僧流泥度において実施する。 式fTlの化合物Vl、−11(、式(11)のピペラ
ジンまたは式(■)のピペラジンを式日〇)捷たけ(V
)の試薬の対応するカルボニル−酸化した形−41− のものと、既知のN兄的アミン化法、たとえは、1!応
成分を一緒に適当な逢元性媒質、Ill1、接鯰水素f
ヒの環境のもとに、か@1せ、ヤし、て、必ヤシ1て1
丁、して加齢、することによって、反応させてIIノ造
するとともできる。 氏(I)の化合物idX式(Vl )のアミドを式(■
1)の適当Cζ詐俟(またぺ/セン品導体と一緒に、]
A当な反応1(不活性の*:t&中で、必費に応じて、
]k当な触媒、改とえ(1、塩化第一銅、三フッ化ホウ
素などJ)4在で、かき1ぜかつ加熱することiてよ−
って、製造することもできる。 】<−I 11の化合物11、R’ がヒ1゛口・計7
、低級アルキルオキ7、アリールオキノ、アミノ、クロ
ー・12− 口、ブロモまたはヨードである式(VlB )のカルボ
/酸誘導体を式(■X)のアミンと、適当な溶媒、たと
えば、アルカノール、例、メタノール、エタノールなど
;エーテル、例、1.4−ジオキサ/、テトラヒドロフ
ランな、!:”;N、N−ンメチルホルム了ミド;4−
メチル−2−ぺ/タノ/など甲で、lv応酸成分一緒に
かきませ、そして必妙に応じて、加熱することによって
、h応させて製造することもできる。 弐N)の化合物は、(111と10)との反応について
前述した同じ手111に従い、式(X)のジアミンを式
(Xl)の試薬でN−アルキル化するか、あるいは式(
Xll)のジアミンを式(X1ll 1の試薬でN−ア
ルキル化することによって、製造することさえできる。 以下の反応図において、(Xiまたは(XI)および(
XII)tた1d(XIllHCオi’tル1 、2−
1’ンジイル基VユR’ の意味を・有する基で置換さ
れている、。 (Xl)および(Xll+ 1において、込1/u〜■
l/(−りいて前述17たのと−1じ意味を有する。 式(■)の化合物H,,(111と111)との反応に
ついて前述したのと同じ手順に従い、式(XJV’rの
アミンを式(Xv)のアミンでアルキル化するか、ある
い(1式(XVI 1のアミンヶ式(XS・11)のア
ミンでアルキル化することによって製造することもでき
る。 45− Xの性質に依存して、式(r)の化合物を、既知の官能
基転位法に従い、互いに変えることができる。いくつか
の官訃基転位は、ル応図1に例示し、ここで基 1 (グDで表わされている。 46− カルボン酸官能基は、既知の方法に従い、たとえば〜出
発カルボン酸を適当なアルコールまたに適当なアミンと
一緒に、かき1ぜ、そ1.て必要に応じて、加熱するこ
とによって、エステル官能基−またはアミド官能基に変
えることができる。カルボ/酸官能基に、出発カルボン
/’#を適当なアルキルハライドと、塩基、たとえば、
ナトリウムメトギシド々どの存在下に、ル応させること
によってエステル官能基に変えることもできる。エステ
ル官能基と了ミド官能基は、出発のアミドまたにエステ
ルを階柱またはアルカリ性の水性媒質中にかきまぜて入
れ、亡して必要eこ応じて、加熱すること罠よって、カ
ルボ/酸官能基に変えることができる。エステル官能基
に、出発エステルを適当なアミンの存在で適当な反面に
不活性の溶媒中で、かきまぜ、そして必要に応じて、加
熱することによって、アミド官能基に変えることができ
る。了ミノカルボニル官能基はモノ−またはジ−C低級
アルキル)アミノカルボニル官能基に変えることができ
、そして低級アルキルアミノカルボニル官トし基は、出
発のアミノカルボニル化合物または低級アルキルアミノ
カルボニル化合物を適当な低級アルキルハライドととも
に、既知のN−アルキル化法に従い、かきまぜ、そして
必要に応じて、加熱することによって、ジ((it、W
アルキル)アミノカルボニル官能基に変えることができ
る。 カルボン酸官能基およびエステル官能基は、既知の還元
手順に従い、たとえば、金属水素化物、ジボランなどを
用いて、アルコール官能基に変えること7′I:で色る
。アルコール官能基は、既知のアルコールからカルボン
酸への酸化法に従い、たとえば、過マンガン酸カリウム
、三酸化クロム、m化銀などを用いて、カルボン酸官h
ト基に変えることができる。 49− アルコール官能基は、既知の方法)で従い、たとえば、
出発アルコールを適当なアルキルハライドと適当な堪華
、たとえば、水素化ナトリウムなどの存在で適当な故応
に不活性な溶媒中で反応源ぜることにより、変えること
ができる。エステル官酢恭は、既知のエーテル−開裂法
に促い、なとえば、出発エーテルを袖いルイス酸、例1
、三フッ化ホウ素などと反応きせることVCより、アル
コール官能基に変えることができる。 R,I(’ 、l(” およびR3の性質に依存して、
式(()の化合物は、既知の官能基転移法に促い、互い
に叢えることができる。たとえi−f、1t” および
R′の少なくとも1つがニトロ基である化合物は、既知
のニトロ基のアミン基への輩元法に従い、たとえば、木
炭州待白釜などのような触媒の存在下の接触道元により
、対応するアミン誘導体に変えることができる。 50− 式(11の化合物は、適当な酸、たとえば、蝉機酸、た
とえば、ハロゲノ化水素酸、例、塩素、貝化水*醒など
、および蝕酸、硝酸、す/階゛lど;または有機酸、た
とえば、酢酸、プロパン酸、2−ヒドロキン酢酸、2−
ヒドロギノプロパン酸、2−オキソプロパン酸、プロパ
/ジオ/#!、ブタノジオン酸、(Z>−2−ブテンジ
オ/#!、(Ij−2−ブテンジオン酸、2−ヒドロキ
ノブタ/ジオ/r’tL2.3−ジヒドロキ/ブタンジ
オン酸、2−ヒドロキ7−1.2.3−プロパ/トリカ
ルボ/酸、安息香酸、3−]]Jニルー2−プロパン酸
α−ヒドロギ/ベンゼン酢酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、ヘンゼンスルホン酸、4−メチルペンゼ
/スルホンIW、/クロヘキサンスルフアミン酸、2−
ヒドロキシ安息香酸、 4−了ミノー2−ヒドロキ7
安息香酸などの酸で処理することによって、治療学的に
活性な非1#性の酸逆に、11のjY、7i−アルカリ
の処理により、遊離塩基の形に変えることができる。 式(Tlから明らかなように、本発明の化合物←[、(
シフ布中に少なくとも1個の非対称炭素原子を有する。 すなわら、ピペラジン炭素原子はX基を有する。このf
蟹中心けl(−およびS−守一体配置で衣わすことがで
き、このR−ひよびS −表示は、R,S、 (’、、
ahn、 C,l ngnlrlおよびV、 Prel
og。 Angew、 (’、hem、I n t、l”:d、
F;ngl、、 8385゜511(19661に記
載される規則に相当する。 結局、式CI)の化合′1勿は2つのKなる対掌体の形
で存在することができ、それらは、たとえば、対掌体の
混合物全光学的に活性な酊でそれらの酸付加塩に変え、
ジアステレオマーの塩を、たトエば1.°へ択的結晶化
により、分離L、そして純粋な灼掌体をアルカリの処理
11により遊離することによって、をいに分離できる。 R1が水素以外であるとき、および/または基Rおよび
CmH,mが1またけそれU上の不整中ノ1.・をもつ
とき、これらの不整中心の各々はR−および8−立体配
置で存在し7、そ
【7て式(■)の化合物は、異なるジ
アステレオ化学の形牙有することができ、これらは物理
的分離法、たとえば、選択的結晶化お支びクロマトグラ
フ技術、例、向流弁内[゛、カラムクrコマ:・グラフ
ィーなどの枝体fにより、互いに分離することができる
。 R1が水素以外であるとさ、IfN’A^It: X
s、・よびR1はピペラジン唄にり、いにシス関係であ
るいはiランス関係で結合し、そのとき式<1)の化合
′l〃Jは°′ノス″°または°゛トランス°゛表わす
。 Rが井(blであり、ここでAlkがf氏糾アルケ/ジ
イル基である式(1)の化合物は、表示II l: I
jおよびZ″で特徴づけることができ、)!:I記E−
−fi :l − お支びZ−立体配置は+J、 Org、 Chem、、
35゜2849−28fi8 (1970)に記載埒
れる首味を有する。 紳、枠な立体化学の異性体は1埃応が立体特異的にも(
2くは四回に立体刈折的に起こるとき、対応する純粋な
立体化学的に異1牛体の適当な出発物質から誘導するこ
ともできる。 はと勺どの化合物および出発物質において、立体化学の
7体配置は実験的に決定しない。それら場合において、
実際の立体化学的立体配置をそれ以−h堀割、、ないで
、立体化学の屓(生体は、鍛初に単離さねたものをA゛
と表示し1、そ[7て第2番目に肇離さ−I″したもの
をH”と表示する。 K、 (11の化合物びドア′体化♀の屈曲体は、本発
明の帥囲内1/l′当然包含されるう 一ヒのネ“〕造において使用する中間物質および出発物
′eIのあるく、σ)d間知で4あり、池のものは同様
な 54− 化合物を製遁する既知の万θ;に従って針糸することが
でき、それらのいくつかについて、H成法を反体説明す
る、 ピペラジン環の2− (s’f IfにX基台・有する
式(If)の中間体(11−al、ピペラジン環の3−
位1’jにX^(分有する式に1)の中間体(111暑
、第二アミン官能基のα−位置にX埃を有する式(1\
I)の中間(4X(IV a)、および第二アミン官
能基のβ−位館にXノルを有する式(1\l)の中間体
(1〜’−b’i(1、反応図21で表わさねでいるよ
うに式(X〜ll(/iミノ当て置換されたピペラジノ
から話搏、することができ、ここでP′およびP′は各
々保物基を表わす。 (ll−bl (1〜’−I]
l弐N1a)および(IV −1) 1の中間体は、(
、XX1ll 1から、(X〜11()を式LW(ここ
でLはRまfclrjJ、BNi図21C定M−7”6
1,1 f hルlと、(11)および(Ill 1か
ら出発する(1)の剰造シこついてAi1述したように
既知のN−アルキル化法に従い、)又応させ、引きt′
A“いて、このようにして14)られた(\IX)中の
保護ノ、(ケ、既知の方法に従い、除去することによっ
て、誘導することができる。 式111b)および11〜’−;+1の中間t4:I′
i、I X1i11 )から、 1) 編二了ミ/官能刈合P!基で保護し、11)
このようLでして(jJられた(XX)の保護A(Pl
を除去し2. 111) そのように形512された(XX1)を式
LW(ここで17はL1捷たはRである)と、(11)
と111)との17+7、について前述17たように、
既知のN −?ルキルfP法に従い、反応させ、そして 1v)コのように(2て祷られ*、 (xSn)ノfi
t 11+(P!を、既知の方法に匠い、除去する、こ
とに二つて誘導することができる。 適当な保神基は、たとえば、tft換されていてもよい
フェニルメチル基、@伊さt]ていてもtい倶級アルギ
ルカル 承などであZ)o埃応工程rxx+→(X\lll’4
おいて見ることができる【うに、保り埜P1およびP′
は、P′に影響を及ぼさないでPlを排除できるように
、選ぶべきである。適当な保睦基は、kとえげ、P2桔
として水添分解可能な基、例、フェニルメチル鴎なと、
およびPl 基として加水分解可能な竹、例、トリフル
オロアセチル基などである。 反応図2において出発物質として使用するピペラジンf
’)(%1l)ld、既知の方法に従い製造することが
できる。たとえば plがフェニルメチル基である(X
Vlll−a)ピペラジ10Qlllは、反応図3に示
すように、前述の既知のN−アルキル化法に住い、適当
に14候されたピペラジン(XXIV)を試薬(\\1
11)と反応させることによゆ、あるいは既知の」り光
重アミン化Jゾ応に従い、適当に置換されたピペラジ/
(XXIV)をぺ/ズアルデヒドと反応色せることによ
り、すなわち、ry応酸成分一緒に適当力触媒、たとえ
ば、木炭担持白苔の存在で、遼当な炒応1て不活性な溶
媒中で水素雰囲気のもとに、かき壕ぜかつ加熱すること
によって、製造できる。出発ピペラジン(XXI’t’
lけ、対応するピペラジン+Xxv)から、既知の接触
水素化反応法に従い、あるいは(X)および(\1)4
たはC■)および(Xln)から出発する(1)の製造
について前59− 58− 述したのと同じ方法に従い、対応するジ(フェニルメチ
ル)ピペラジン(XXVI)(これは(XX)11)?
(XXX’1l11または(XX[X)と反応させる
ことにより製造できる)を(XXXIと水添分解反応す
ることによって、誘導できる。 反応図3において、(XXVI+)または(XX1N+
)および(XXrX)または(XXX)における1、2
−エチレンジイル基はR1の意味を有する基で置換され
る。 60− −61− Xが式−(CH,)−(CCV)−ZHの基であり、こ
q こで2がOまたはNR’であり、前記R7は水素または
f戊級アルキルであり、pが0または】であり、ぞして
qが0またはlであり、ただしpおよびqが1でありか
つ2がNR’であるとき、qが1である、式(IT−b
)および(lV−a)(7)中間体、前記中間体は弐1
ll−b−11または(Iv−al)で表わされる、は
ピペラジン(\XXI)から11 (XXX11およ
びカルボニル誘導体(XXXここでR′およびR9は各
々、互いに独立に、素首たは低級アルキルである、全適
桶な反応に活性な溶媒、たとえば、メトキンエタノール
な中で、必要に応じて、適当な塩基の存在で、か1せ、
そして必要に応じて、加熱し、 11) このようにして得られた(XXXII+)’
に式L W 、ここでLはり、!fたはRである、の試
薬と、(11)および(II+ 1から出発する(I)
の製造に62一 ついて前述した既知のN −−Tルキル化法に従い、反
応させ、そして 111) このようにして得られた(XXXIV)を
酸PF−ホー水性媒質中水分解する、ことによって製造
することもできる。 1 63− (XXXIVI 0 I L=R(1\I−a−1) 式(III )の中間体は、米国特許第;う、714.
159号に記載されるのと同じ方法に従って製造できる
、。 式I Ill ’lから出発する式(\+1)、(〜1
11)、lX)、C\11 j、(XI〜1)および(
X■1の中間体の製造を、1月に図4に示す。 式(XIVI、(VN、(1’1ll) オ、+1:
r)’ (XVI) (1)中1i11 (4゜は、i
llおよび自I! )から出発する17)のψ!造につ
いて前述(−7だ既知のN−アルキル化法1r <jf
−い、(III )>アミ7 fXXXv)、(XXX
XIIll、(XXXIXIおよびNH,と反応させZ
、ことにより、(Ill jから誘導できる。 式(■)および(X’lll I )中間f4J、j、
(XIV l 、1式(XXXVI)または(XXXV
II) のアミ/でN−アルキル化することにより、製
造することもできる。 式(XIおよび(Xll 1の中間体およびまた式(■
1)オヨヒロil+ 1 ノ中間体ハ、rXVl) ’
k (Xll、(XI、口、(XI、11)および(X
L+旧でアルキル化することにより製造できる。 反応図4において、(X L 1、(X)、(XLT)
および7首たは(X口)における1、2−エタンジイル
基はR’の意味を有する基で置換できる。 式(V)の中間体は、適当な酸ハライドfXLIV)を
アユり/(lX)でN−アルキル化することによって製
造できる。 氏(XVlおよび(XVIllの中間体は、fV)をア
ノモニアまたはアミ/(XL■)と、既知のN−アルキ
ル化法に従い、反応させることによってrVIから誘導
できる。 ル応図1に記載するような、官能基の転位は、構造中に
基Xを有するすべての中間体について実施することもで
きる。 式(T)の化合物、それらの製薬学的に許容しうる酸付
加塩お・よび立体異性体は、を椎動物に静脈内投与また
14経口投与すると、冠状静脈洞血靜の酸素張力(p<
−)2)k増加する。前記pO1の増加は、麻酔したイ
ヌVCおける冠状靜脈洞p02試験において書られた実
験データによって証明される。 前記試験は、’I”he Journal of P
harmacnlogyand Expcrimen+
al Therapeulics、 152゜(2)、
265−274 f1966)に記4りさねている。 麻酔したイヌにおける冠状動脈洞pO7心臓カテーテル
を1@、酔したイヌの冠状靜脈洞に進入さ→r1そして
一定匍尚のクヴエット内に収容1、タクラークK l
ar k I ’%、棒のダレイヒマンーリユバース(
(目e ichmann−Lubbers)’i 11
1Ln 1、冠状靜脈洞白沿の酸素昏力I +)02
、+o+Hf lを測定jc0 p O、イiiを光漬検浦肘の目盛定めした目盛で膀み
取つ′ko大u大猟1脈L「、呼吸ユ4j1りおよび、
(、・−レ1を実験中CでulL録した。す1物は自発
的に吸収12に030分のコン) r+−ル朋間イ(、
通當定常状心がtSらねた。この特産にむいて、活性化
合物の投与側を遅いぎチ脈注射により与えた。引き紗い
て、他の后佇化合物?、10分り土t7)各肖らし、い
定置状態のル1間の終りに、注射(7/こ。 −r、> 1あ・よび21−;j 、冠状静脈洞におけ
るp02 がr1+亭値に比べてI (10係増力11
シた最illの有効静脈内投与1d(,1,?/Kg体
:[l ((14N l j・・よび+ijl記最低廟
効投り111・ておける作用期間(ゲ≧′12)を7J
テす。 表11・よび2(てボすデータ1−1、例7T′:治−
[]的とし、本発明の範囲台限定するもので(1ない、
。 69− 表 + IN へ ) 表1 (続き) −7、l − 弐Nlの化合物、それらの製薬学的に許容し。 つる酸性加増および立体y4性体は、静脈内または経口
的に投与すると、イヌの心臓における完全な連部虚血の
結果に対して保義作用を示す。前6己保饅奮明らかにす
る試験は、”MyocardiXJI Prn−+e
clion and Exercise ’[’ole
rance:+heRnle of Lidn
flazine、 a New Anti−an
ginal Agent、”、 Royal 5oci
ely ofMedecine ]nternatio
nal Congressand Symposiu
m 5eries Nn、 29. p、 89−95
f1980)に4己載されている。 実験は、体重が9〜15に2の範囲である成体の麻酔し
たビーグルについて実施した。 JFミラー(Millarlチップft1p) 7ノメ
ーターを用いて、左の太柄動脈を経て、全身の血圧t
m11定した。スヮンーガンズ(Swann−(+an
zl熱希釈(therrnndilu+1onl力テー
デルを右の大腿静脈を経て導入し、肺動脈内に配置して
心臓搏出敬を熱希釈および隣接管腔を経る中枢神経の圧
力にLり測定した。他方の大腿静脈にカニユーレ分そう
大して、室温の堪類溶沿の注入を促進17だ。 右の大腿動脈にカニユーレをそう人[7て、心肺バイパ
スの動脈ラインへ大腿動脈を接続17た。心臓を右の胸
腔切開により窯出シ2、心臓周囲のクレードル(cra
dlel内に懸垂した。右心房會心肺機の静脈ラインへ
、カニユーレそう入により、接it、。 た。JFミラーのチップマノメーター’zMl’脈にそ
う人した後、左心室の圧力を測定した。 心肺バイパスのため、2本のかみ合うローラーのポンプ
、泡酸素供給器および鮎交換器を使用した。供給体のイ
ヌから偶た衝鮮な−\バリン而面1゜た血液の2000
mlを、!シ・肺機に注入した。実験の間、pOt
、pColおよびpH會監視するため、)!!締の血液
試料を取った。冠状バイパスの開始時に、虚血の停止の
闇、および引き続く30分の再がん流の期間を通じて、
左心室に尖カニューンを経て口をあけた。 実験計画: 活性化合物の静脈内投写後はぼ25分において、上行大
動脈を60分間しっかりとおさえることによって、動物
を37℃において完全に心肺バイパスした。完全な虚血
の開始において、ある量の活性化合物を全血含ψに加え
た。完全な虚血の全期間の間、・b筋温度を37℃に一
定に保持した。心臓が空でありかつ停止している11)
、冠状動脈を30分間再かんaL、た。10分間のかん
流径、心臓を細動除去し7た。再がん流の終りに、イヌ
を心肺バイパスから引き離し、実験の終りまで関数の8
0− パラメーターを記録した。 表3の欄lは、イヌの心臓が60分11tlの完全虚血
後正常の機能に回復した、化合物の最低有効静脈内投与
量(rq/Kt体重)を示L、一方欄2は全血含量へ加
えた化合物の全iii示す。 実験手順は静脈内ルートの投与について説明した手順と
同一であるが、たたし活性化合物は経口的に投与し、静
脈内投与したりあるいは全血含量に加えfcねすること
はしなかった。 表353は、60分間の完全虚血後、イヌの心臓が正常
の磯訃に回復1.た、fヒ合物の最低の有効経口投与量
(■/ Kp体重)を示す。 表3に示すデータは、例示全目的とし、本発明の範囲を
限定するものではない。 81− 表 3 それらの薬埋字的活性を見て、式(1)の化合物はノし
嘘の筋肉組織の血液のかん浦を改善L、そして−また、
虚血症、無酸素症または低酸素症の多少巧時闇のエピソ
ード(episnde)により起こされる心筋の疾忠か
ら、心緘全、部分的または完全に、保胎するために有用
であり、そして、その1ま、主題化合物は、たとえば、
前記化合物を静脈内に−まfCは経口的に投与すること
により、狭心症に悩む轡者および心筋梗塞の前または後
の段階における患者の治療および予防に、使用すること
ができる。 主題化合物は、投与の目的に神々の製薬学的形態に1■
i合することができる。本発明の製薬学的組成物を調製
するために、活性成分として、塩基または酸付加塩の形
の特定の化合物の有効tを、製薬学的に許答しうる担体
と均質に混合する。相体は、投稀に望む製剤の形に依存
して広範な種類の83− 82− 形を取ることができる。これらの製薬学的組成物は、好
ましくは、経口的、経IM腸的投与あるいは非経口的注
射に、適当な1回投与の形であることが望ましい。たと
えば、経口投与の形の組成物の調製において、通常の!
!l薬学的媒体のいずれをも使用できる。この二つ々媒
体の例は、H口的沿状製剤、たとえば、懸濁液、70ノ
ブ、エリキンルおよび溶液の場合において、水、グリコ
ール、油、アルコールなど;またけ粉細、ビル、カプセ
ル剤および錠剤の場合において、固体のJfi体、たと
えば、で、んぶん、糖類、カオリン、潤滑剤、結合削、
崩壊剤などである。錠剤およびカプセル剤は、投与容易
であるので、岐も有利な経口投与単位形態であり、この
場合において、固体の製薬学的押体を明らかに用いる。 非経口的組成物汁(ついて、相体は通常中なくとも大部
分が滅菌水からなるが、他の成分、たとえば、溶解を促
進するため1(、含84− めることかできる。六とえば、注射可能な溶液を調製す
ることができ、ここでJfI体1”を塩類溶液、グルコ
ース溶液またけ塩類溶液とグルコース溶液との混合物か
らなる。首だ、注射可能な浴液を誹1製することができ
、この場合において、適当な液状担体、懸濁液などを使
用できる。(1)の酸付加均は、対応する塩基の形より
も水溶液がすぐれるため、水fq−組成物の調製におい
て明らかにより適する。 投与が容易でありかつ投与が均一であるため、投与単位
形態の前述の製薬学的組成物を配合することがことに有
利である。この明細書において使用する投与単位形態は
、単一の投与に適する物理的に離散1−だ単位を甘味1
−1各車位は所望の治療学的効果を生成するように1剰
した前もって決定した量の活性成分をを求する製薬学的
担体と一緒に含有する。このような投与単位形態の例は
、錠剤(開目1付lまた錠剤−または被〜した錠剤を虐
む)、カッ゛セル剤、ビル、粉末の小包(packe
I)、ウェーファー、注射町iトな浴液または懸11i
沿、茶さじ一杯、大さじ一杯など、およびそれらの分離
しに倍音である。 次の配合物は、本発明に従う、四考の全牙的役馬に適す
る投与単位形態の典型的な製薬学的組成物の例である。 経口的点滴剤 次の配合物は、活性成分(A、1.) として5〜/
IIItの3−(アミノカルボニルl−4−C4゜4−
ビス(4−フルオロフェニル)メチル〕−N−(2,6
−ジクロロフェニル)−1−ピペラジンアセトアミドを
含む経口的点/l111M液のlOlを提供する。 A、1.−−−−−−−−−−−−−50 W2−ヒ
ドロキシプロパン酸−−−−2,5z14−ヒドロキシ
安息香酸メチルー−18f4−ヒドロキシ安息香酸プロ
ピルー−2fピロゲン不含水−−−−10/とするのに
十分な旨 4−ヒドロキシ安息香酸メチルと4−ヒドロキシ安息香
酸プロピルを、約51の沸とうするピロゲン不含水中に
浴かす。約50℃に冷却した後、かき甘せながら2−ヒ
ドロキシプロパン酸を加え、次いでA、1.を加えた。 溶液を室温に冷却l1、ピロゲン不含水を要求する体積
に補光した。この浴液をP週によゆ滅菌しfrl、 8
. P、 XVII p、 8111、無酌芥l計こ入
れた。 上に記載する舛[]的点滴溶液を、注射可能な溶Rゲと
17で使用できる。 カプセル剤 各々が活呼成分子A、 1.’lとして207Niの3
−一87= (了ミノカルボニル)−4−[4,4−ビス(4−フル
オロフェニル)ブチル]−N−(2,6−シクロロフエ
ニル1−1−ピペラジンアセトアミドを含有する、10
,000個の6i[ゼラチンカプセルを、次の組成物か
ら製造I、た。 八、1.−−−−−−−−−−−−−20Orラクトー
スー−−−−−−−−−100Ofでんぷん一−−−−
−−−−−−−3002タルクー−−−−−−−−−−
−−3009ステアリン酸カル/ウムー−−−−−10
f活性成分と補助成分との均一な混合物を調製11.2
片の硬質ゼラチンカプセル中に充填1.−′fc0錠剤 各々が活性成分(A、 ]、 ) として25qの3
−(−rミノカルボニル)−4−[4,4−ビス(4−
フルオロフェニル)ブチル]−N−(2,6−ジクロロ
フェニル)−1−ピペラジンアセトアミ88− ドを含有する、5.000個の圧縮し7だ錠剤を、次の
配合物から製造した。 へ、1.−−−−−−−−−−−−−− 1259で
んぷん−−−−−−−−−−−−−15Of二堪埜性り
/酸カルノウム 水4(1物−−−−−−−−−−−−−−650?ステ
アリン酸カル/ウムー−−−−359倣扮砕した成分を
よく混合し、10%σ)でんぷん糊で造粒1.、た。粒
体を乾燥(2、錠剤に圧縮した。 経口的懸濁液 次の配合物は、活性成分(A、 1.1として茶さじ一
杯(5肩1)当L15wの3−(了ミノカルボニル)−
4−C4,4−ビス(4−フルオロフェニル)フチル]
−N^(2,6−ジクロロフェニル)−】−ピペラジン
アセトアミドを含む経口的懸濁液の5ノを提供する。 A、1.−−’−−−−−−−−−−−− 15.(
1スクロース−++−−++−+−−−3no、orス
ルポコハク酸フジオクチルナトリウ ム059 ベントナイトー−−−−−−−−−−22,5fメチル
パラベ/−−−−−−−−−−75fプロピルパラベン
−−−−−−−−]、FM消泡A、 F、x ? ル
ジaン−−−−−11,1ノM’ブロビレングリコール
ーー−−−52,0fFl)&CCイエロー+5−−−
−−− 0.1fツクラミン酸ナトリウノ、−−−
−−50,(IPザツカリンナトリウムー−−−−−5
,Of’オレンジ風味剤−−−−−−−−−−7,5f
沖過梢製水 −−−−−−−−−−51とする1パラベ
ンtJ1eプロビンンダリコール中に溶か17、この溶
液を半分量の水中のンクラミ/醪ナトリウム、ザツカリ
ンナトリウムおよびスクロースの溶液に加えた。ベント
ナイトを熱C約85℃)水中(て舵l紹し、60分間か
き盪ぜた。べ/トナイト溶#を前者の溶偕に加えた。ス
ルホ(り/ネートを−m)分の水中に溶かし、A、1.
を生じた浴液中に局ン1した。消泡A、F、エマルジョ
ノを最小指の水でロー7ヨノのコノメステン7 K希
釈L、加λ、ト〈混合する。へ、1.の検者の!V濁沿
を6カ考の混合4jyIpこ加え、よく混合する。次い
で少前の水中に渚かし* F I) & Cイエロー+
5を加え、オレンジIQ、7昧剤を跨υ++ L7、水
で要求する体積にしt。全体をかき一斗せて均ノロrな
114合物にした2、tM合物k・コロイドミル(′こ
+Itl17、適当な容器に光宿し/こ。 モ題化合物の製置:学的活1午會見て、本″iれ明によ
れば、有幼吋の氏illの化合物、tの製結学的にt′
1容しつる酸性υ1)瑞′または立体異性体を、東ソ梨
覚的相体と混合して、全身的に投与することによ−4+
1 一 つて、心臓の筋肉組織の血液のがん流を改書する方法、
および虚血症、無酸素IMiたけ低酸素症の多少短時間
のエピソードVCより生ずるIシ・筋の疾男からJLj
、M ’に、 4呆護する一方法が提1銭されることは
、明らかである。 次の実?#例にtす、本発明をさらして説明する。 特君己(、ない力・さ゛す、すべての部(−1市m(・
こよも。 実施例 実施例11 20部の2−クロロエタ/−ル、3i1σ)仇酸およr
メ16部のぺ/センの混合!171を7ト浴トでノJl
l勿・1゜た。次いで、32部のベンセン中に溶か(7
た35部の4−フルオロ−α−(4−フル:40−ノエ
ニル)ペノゼ/メタノールを面下1. lj o冷加ケ
艷rc、rシタ後、全体ン・かfA−tぜ、4時間還f
k、 L fe−0冷却後1反応混合物を水に注入(、
た。−;ンセン層を分離し、92− 増化カルノウムでヴ・燥11、蒸発1.六−9残留物全
直窒胎留し、:)5剖・の1 、]’−C(2−り「J
ロエトギゾ)メチレン〕ビス〔4−フルオロベンゼン〕
が州られた;沸点164〜166℃/ 1. !’1
wm llF :’ ”p ’ 154 ’ 2 ;
(+ :: ’ 1−2290 (中間体1)。 実施例11 11.7部の(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル
)(4−:フルオロフェニル)メタノンと45部のN、
N−ジメチルホルム了ミドとのかきまぜた混合物に、約
5℃に冷却(水浴)しながら、9素を泡立てて通人1〜
だ。次いで2.4部の水素化す) IJウムの50%愁
濁液を少[、づつ加え、高度の発泡が起こった。完結す
ると、236部の1−ブロモ−3−クロロプロパノを5
℃になお冷却しながら加えた。全体を40℃に加熱(7
、この温度を1時間かきまVた。、5℃に冷却[7た後
、I☆応混合物を400部の水上に注ぎ、生成物を18
0部のべ/ゼンで2回抽出した。抽出PDJをy:rν
)、L−1濾過
アステレオ化学の形牙有することができ、これらは物理
的分離法、たとえば、選択的結晶化お支びクロマトグラ
フ技術、例、向流弁内[゛、カラムクrコマ:・グラフ
ィーなどの枝体fにより、互いに分離することができる
。 R1が水素以外であるとさ、IfN’A^It: X
s、・よびR1はピペラジン唄にり、いにシス関係であ
るいはiランス関係で結合し、そのとき式<1)の化合
′l〃Jは°′ノス″°または°゛トランス°゛表わす
。 Rが井(blであり、ここでAlkがf氏糾アルケ/ジ
イル基である式(1)の化合物は、表示II l: I
jおよびZ″で特徴づけることができ、)!:I記E−
−fi :l − お支びZ−立体配置は+J、 Org、 Chem、、
35゜2849−28fi8 (1970)に記載埒
れる首味を有する。 紳、枠な立体化学の異性体は1埃応が立体特異的にも(
2くは四回に立体刈折的に起こるとき、対応する純粋な
立体化学的に異1牛体の適当な出発物質から誘導するこ
ともできる。 はと勺どの化合物および出発物質において、立体化学の
7体配置は実験的に決定しない。それら場合において、
実際の立体化学的立体配置をそれ以−h堀割、、ないで
、立体化学の屓(生体は、鍛初に単離さねたものをA゛
と表示し1、そ[7て第2番目に肇離さ−I″したもの
をH”と表示する。 K、 (11の化合物びドア′体化♀の屈曲体は、本発
明の帥囲内1/l′当然包含されるう 一ヒのネ“〕造において使用する中間物質および出発物
′eIのあるく、σ)d間知で4あり、池のものは同様
な 54− 化合物を製遁する既知の万θ;に従って針糸することが
でき、それらのいくつかについて、H成法を反体説明す
る、 ピペラジン環の2− (s’f IfにX基台・有する
式(If)の中間体(11−al、ピペラジン環の3−
位1’jにX^(分有する式に1)の中間体(111暑
、第二アミン官能基のα−位置にX埃を有する式(1\
I)の中間(4X(IV a)、および第二アミン官
能基のβ−位館にXノルを有する式(1\l)の中間体
(1〜’−b’i(1、反応図21で表わさねでいるよ
うに式(X〜ll(/iミノ当て置換されたピペラジノ
から話搏、することができ、ここでP′およびP′は各
々保物基を表わす。 (ll−bl (1〜’−I]
l弐N1a)および(IV −1) 1の中間体は、(
、XX1ll 1から、(X〜11()を式LW(ここ
でLはRまfclrjJ、BNi図21C定M−7”6
1,1 f hルlと、(11)および(Ill 1か
ら出発する(1)の剰造シこついてAi1述したように
既知のN−アルキル化法に従い、)又応させ、引きt′
A“いて、このようにして14)られた(\IX)中の
保護ノ、(ケ、既知の方法に従い、除去することによっ
て、誘導することができる。 式111b)および11〜’−;+1の中間t4:I′
i、I X1i11 )から、 1) 編二了ミ/官能刈合P!基で保護し、11)
このようLでして(jJられた(XX)の保護A(Pl
を除去し2. 111) そのように形512された(XX1)を式
LW(ここで17はL1捷たはRである)と、(11)
と111)との17+7、について前述17たように、
既知のN −?ルキルfP法に従い、反応させ、そして 1v)コのように(2て祷られ*、 (xSn)ノfi
t 11+(P!を、既知の方法に匠い、除去する、こ
とに二つて誘導することができる。 適当な保神基は、たとえば、tft換されていてもよい
フェニルメチル基、@伊さt]ていてもtい倶級アルギ
ルカル 承などであZ)o埃応工程rxx+→(X\lll’4
おいて見ることができる【うに、保り埜P1およびP′
は、P′に影響を及ぼさないでPlを排除できるように
、選ぶべきである。適当な保睦基は、kとえげ、P2桔
として水添分解可能な基、例、フェニルメチル鴎なと、
およびPl 基として加水分解可能な竹、例、トリフル
オロアセチル基などである。 反応図2において出発物質として使用するピペラジンf
’)(%1l)ld、既知の方法に従い製造することが
できる。たとえば plがフェニルメチル基である(X
Vlll−a)ピペラジ10Qlllは、反応図3に示
すように、前述の既知のN−アルキル化法に住い、適当
に14候されたピペラジン(XXIV)を試薬(\\1
11)と反応させることによゆ、あるいは既知の」り光
重アミン化Jゾ応に従い、適当に置換されたピペラジ/
(XXIV)をぺ/ズアルデヒドと反応色せることによ
り、すなわち、ry応酸成分一緒に適当力触媒、たとえ
ば、木炭担持白苔の存在で、遼当な炒応1て不活性な溶
媒中で水素雰囲気のもとに、かき壕ぜかつ加熱すること
によって、製造できる。出発ピペラジン(XXI’t’
lけ、対応するピペラジン+Xxv)から、既知の接触
水素化反応法に従い、あるいは(X)および(\1)4
たはC■)および(Xln)から出発する(1)の製造
について前59− 58− 述したのと同じ方法に従い、対応するジ(フェニルメチ
ル)ピペラジン(XXVI)(これは(XX)11)?
(XXX’1l11または(XX[X)と反応させる
ことにより製造できる)を(XXXIと水添分解反応す
ることによって、誘導できる。 反応図3において、(XXVI+)または(XX1N+
)および(XXrX)または(XXX)における1、2
−エチレンジイル基はR1の意味を有する基で置換され
る。 60− −61− Xが式−(CH,)−(CCV)−ZHの基であり、こ
q こで2がOまたはNR’であり、前記R7は水素または
f戊級アルキルであり、pが0または】であり、ぞして
qが0またはlであり、ただしpおよびqが1でありか
つ2がNR’であるとき、qが1である、式(IT−b
)および(lV−a)(7)中間体、前記中間体は弐1
ll−b−11または(Iv−al)で表わされる、は
ピペラジン(\XXI)から11 (XXX11およ
びカルボニル誘導体(XXXここでR′およびR9は各
々、互いに独立に、素首たは低級アルキルである、全適
桶な反応に活性な溶媒、たとえば、メトキンエタノール
な中で、必要に応じて、適当な塩基の存在で、か1せ、
そして必要に応じて、加熱し、 11) このようにして得られた(XXXII+)’
に式L W 、ここでLはり、!fたはRである、の試
薬と、(11)および(II+ 1から出発する(I)
の製造に62一 ついて前述した既知のN −−Tルキル化法に従い、反
応させ、そして 111) このようにして得られた(XXXIV)を
酸PF−ホー水性媒質中水分解する、ことによって製造
することもできる。 1 63− (XXXIVI 0 I L=R(1\I−a−1) 式(III )の中間体は、米国特許第;う、714.
159号に記載されるのと同じ方法に従って製造できる
、。 式I Ill ’lから出発する式(\+1)、(〜1
11)、lX)、C\11 j、(XI〜1)および(
X■1の中間体の製造を、1月に図4に示す。 式(XIVI、(VN、(1’1ll) オ、+1:
r)’ (XVI) (1)中1i11 (4゜は、i
llおよび自I! )から出発する17)のψ!造につ
いて前述(−7だ既知のN−アルキル化法1r <jf
−い、(III )>アミ7 fXXXv)、(XXX
XIIll、(XXXIXIおよびNH,と反応させZ
、ことにより、(Ill jから誘導できる。 式(■)および(X’lll I )中間f4J、j、
(XIV l 、1式(XXXVI)または(XXXV
II) のアミ/でN−アルキル化することにより、製
造することもできる。 式(XIおよび(Xll 1の中間体およびまた式(■
1)オヨヒロil+ 1 ノ中間体ハ、rXVl) ’
k (Xll、(XI、口、(XI、11)および(X
L+旧でアルキル化することにより製造できる。 反応図4において、(X L 1、(X)、(XLT)
および7首たは(X口)における1、2−エタンジイル
基はR’の意味を有する基で置換できる。 式(V)の中間体は、適当な酸ハライドfXLIV)を
アユり/(lX)でN−アルキル化することによって製
造できる。 氏(XVlおよび(XVIllの中間体は、fV)をア
ノモニアまたはアミ/(XL■)と、既知のN−アルキ
ル化法に従い、反応させることによってrVIから誘導
できる。 ル応図1に記載するような、官能基の転位は、構造中に
基Xを有するすべての中間体について実施することもで
きる。 式(T)の化合物、それらの製薬学的に許容しうる酸付
加塩お・よび立体異性体は、を椎動物に静脈内投与また
14経口投与すると、冠状静脈洞血靜の酸素張力(p<
−)2)k増加する。前記pO1の増加は、麻酔したイ
ヌVCおける冠状靜脈洞p02試験において書られた実
験データによって証明される。 前記試験は、’I”he Journal of P
harmacnlogyand Expcrimen+
al Therapeulics、 152゜(2)、
265−274 f1966)に記4りさねている。 麻酔したイヌにおける冠状動脈洞pO7心臓カテーテル
を1@、酔したイヌの冠状靜脈洞に進入さ→r1そして
一定匍尚のクヴエット内に収容1、タクラークK l
ar k I ’%、棒のダレイヒマンーリユバース(
(目e ichmann−Lubbers)’i 11
1Ln 1、冠状靜脈洞白沿の酸素昏力I +)02
、+o+Hf lを測定jc0 p O、イiiを光漬検浦肘の目盛定めした目盛で膀み
取つ′ko大u大猟1脈L「、呼吸ユ4j1りおよび、
(、・−レ1を実験中CでulL録した。す1物は自発
的に吸収12に030分のコン) r+−ル朋間イ(、
通當定常状心がtSらねた。この特産にむいて、活性化
合物の投与側を遅いぎチ脈注射により与えた。引き紗い
て、他の后佇化合物?、10分り土t7)各肖らし、い
定置状態のル1間の終りに、注射(7/こ。 −r、> 1あ・よび21−;j 、冠状静脈洞におけ
るp02 がr1+亭値に比べてI (10係増力11
シた最illの有効静脈内投与1d(,1,?/Kg体
:[l ((14N l j・・よび+ijl記最低廟
効投り111・ておける作用期間(ゲ≧′12)を7J
テす。 表11・よび2(てボすデータ1−1、例7T′:治−
[]的とし、本発明の範囲台限定するもので(1ない、
。 69− 表 + IN へ ) 表1 (続き) −7、l − 弐Nlの化合物、それらの製薬学的に許容し。 つる酸性加増および立体y4性体は、静脈内または経口
的に投与すると、イヌの心臓における完全な連部虚血の
結果に対して保義作用を示す。前6己保饅奮明らかにす
る試験は、”MyocardiXJI Prn−+e
clion and Exercise ’[’ole
rance:+heRnle of Lidn
flazine、 a New Anti−an
ginal Agent、”、 Royal 5oci
ely ofMedecine ]nternatio
nal Congressand Symposiu
m 5eries Nn、 29. p、 89−95
f1980)に4己載されている。 実験は、体重が9〜15に2の範囲である成体の麻酔し
たビーグルについて実施した。 JFミラー(Millarlチップft1p) 7ノメ
ーターを用いて、左の太柄動脈を経て、全身の血圧t
m11定した。スヮンーガンズ(Swann−(+an
zl熱希釈(therrnndilu+1onl力テー
デルを右の大腿静脈を経て導入し、肺動脈内に配置して
心臓搏出敬を熱希釈および隣接管腔を経る中枢神経の圧
力にLり測定した。他方の大腿静脈にカニユーレ分そう
大して、室温の堪類溶沿の注入を促進17だ。 右の大腿動脈にカニユーレをそう人[7て、心肺バイパ
スの動脈ラインへ大腿動脈を接続17た。心臓を右の胸
腔切開により窯出シ2、心臓周囲のクレードル(cra
dlel内に懸垂した。右心房會心肺機の静脈ラインへ
、カニユーレそう入により、接it、。 た。JFミラーのチップマノメーター’zMl’脈にそ
う人した後、左心室の圧力を測定した。 心肺バイパスのため、2本のかみ合うローラーのポンプ
、泡酸素供給器および鮎交換器を使用した。供給体のイ
ヌから偶た衝鮮な−\バリン而面1゜た血液の2000
mlを、!シ・肺機に注入した。実験の間、pOt
、pColおよびpH會監視するため、)!!締の血液
試料を取った。冠状バイパスの開始時に、虚血の停止の
闇、および引き続く30分の再がん流の期間を通じて、
左心室に尖カニューンを経て口をあけた。 実験計画: 活性化合物の静脈内投写後はぼ25分において、上行大
動脈を60分間しっかりとおさえることによって、動物
を37℃において完全に心肺バイパスした。完全な虚血
の開始において、ある量の活性化合物を全血含ψに加え
た。完全な虚血の全期間の間、・b筋温度を37℃に一
定に保持した。心臓が空でありかつ停止している11)
、冠状動脈を30分間再かんaL、た。10分間のかん
流径、心臓を細動除去し7た。再がん流の終りに、イヌ
を心肺バイパスから引き離し、実験の終りまで関数の8
0− パラメーターを記録した。 表3の欄lは、イヌの心臓が60分11tlの完全虚血
後正常の機能に回復した、化合物の最低有効静脈内投与
量(rq/Kt体重)を示L、一方欄2は全血含量へ加
えた化合物の全iii示す。 実験手順は静脈内ルートの投与について説明した手順と
同一であるが、たたし活性化合物は経口的に投与し、静
脈内投与したりあるいは全血含量に加えfcねすること
はしなかった。 表353は、60分間の完全虚血後、イヌの心臓が正常
の磯訃に回復1.た、fヒ合物の最低の有効経口投与量
(■/ Kp体重)を示す。 表3に示すデータは、例示全目的とし、本発明の範囲を
限定するものではない。 81− 表 3 それらの薬埋字的活性を見て、式(1)の化合物はノし
嘘の筋肉組織の血液のかん浦を改善L、そして−また、
虚血症、無酸素症または低酸素症の多少巧時闇のエピソ
ード(episnde)により起こされる心筋の疾忠か
ら、心緘全、部分的または完全に、保胎するために有用
であり、そして、その1ま、主題化合物は、たとえば、
前記化合物を静脈内に−まfCは経口的に投与すること
により、狭心症に悩む轡者および心筋梗塞の前または後
の段階における患者の治療および予防に、使用すること
ができる。 主題化合物は、投与の目的に神々の製薬学的形態に1■
i合することができる。本発明の製薬学的組成物を調製
するために、活性成分として、塩基または酸付加塩の形
の特定の化合物の有効tを、製薬学的に許答しうる担体
と均質に混合する。相体は、投稀に望む製剤の形に依存
して広範な種類の83− 82− 形を取ることができる。これらの製薬学的組成物は、好
ましくは、経口的、経IM腸的投与あるいは非経口的注
射に、適当な1回投与の形であることが望ましい。たと
えば、経口投与の形の組成物の調製において、通常の!
!l薬学的媒体のいずれをも使用できる。この二つ々媒
体の例は、H口的沿状製剤、たとえば、懸濁液、70ノ
ブ、エリキンルおよび溶液の場合において、水、グリコ
ール、油、アルコールなど;またけ粉細、ビル、カプセ
ル剤および錠剤の場合において、固体のJfi体、たと
えば、で、んぶん、糖類、カオリン、潤滑剤、結合削、
崩壊剤などである。錠剤およびカプセル剤は、投与容易
であるので、岐も有利な経口投与単位形態であり、この
場合において、固体の製薬学的押体を明らかに用いる。 非経口的組成物汁(ついて、相体は通常中なくとも大部
分が滅菌水からなるが、他の成分、たとえば、溶解を促
進するため1(、含84− めることかできる。六とえば、注射可能な溶液を調製す
ることができ、ここでJfI体1”を塩類溶液、グルコ
ース溶液またけ塩類溶液とグルコース溶液との混合物か
らなる。首だ、注射可能な浴液を誹1製することができ
、この場合において、適当な液状担体、懸濁液などを使
用できる。(1)の酸付加均は、対応する塩基の形より
も水溶液がすぐれるため、水fq−組成物の調製におい
て明らかにより適する。 投与が容易でありかつ投与が均一であるため、投与単位
形態の前述の製薬学的組成物を配合することがことに有
利である。この明細書において使用する投与単位形態は
、単一の投与に適する物理的に離散1−だ単位を甘味1
−1各車位は所望の治療学的効果を生成するように1剰
した前もって決定した量の活性成分をを求する製薬学的
担体と一緒に含有する。このような投与単位形態の例は
、錠剤(開目1付lまた錠剤−または被〜した錠剤を虐
む)、カッ゛セル剤、ビル、粉末の小包(packe
I)、ウェーファー、注射町iトな浴液または懸11i
沿、茶さじ一杯、大さじ一杯など、およびそれらの分離
しに倍音である。 次の配合物は、本発明に従う、四考の全牙的役馬に適す
る投与単位形態の典型的な製薬学的組成物の例である。 経口的点滴剤 次の配合物は、活性成分(A、1.) として5〜/
IIItの3−(アミノカルボニルl−4−C4゜4−
ビス(4−フルオロフェニル)メチル〕−N−(2,6
−ジクロロフェニル)−1−ピペラジンアセトアミドを
含む経口的点/l111M液のlOlを提供する。 A、1.−−−−−−−−−−−−−50 W2−ヒ
ドロキシプロパン酸−−−−2,5z14−ヒドロキシ
安息香酸メチルー−18f4−ヒドロキシ安息香酸プロ
ピルー−2fピロゲン不含水−−−−10/とするのに
十分な旨 4−ヒドロキシ安息香酸メチルと4−ヒドロキシ安息香
酸プロピルを、約51の沸とうするピロゲン不含水中に
浴かす。約50℃に冷却した後、かき甘せながら2−ヒ
ドロキシプロパン酸を加え、次いでA、1.を加えた。 溶液を室温に冷却l1、ピロゲン不含水を要求する体積
に補光した。この浴液をP週によゆ滅菌しfrl、 8
. P、 XVII p、 8111、無酌芥l計こ入
れた。 上に記載する舛[]的点滴溶液を、注射可能な溶Rゲと
17で使用できる。 カプセル剤 各々が活呼成分子A、 1.’lとして207Niの3
−一87= (了ミノカルボニル)−4−[4,4−ビス(4−フル
オロフェニル)ブチル]−N−(2,6−シクロロフエ
ニル1−1−ピペラジンアセトアミドを含有する、10
,000個の6i[ゼラチンカプセルを、次の組成物か
ら製造I、た。 八、1.−−−−−−−−−−−−−20Orラクトー
スー−−−−−−−−−100Ofでんぷん一−−−−
−−−−−−−3002タルクー−−−−−−−−−−
−−3009ステアリン酸カル/ウムー−−−−−10
f活性成分と補助成分との均一な混合物を調製11.2
片の硬質ゼラチンカプセル中に充填1.−′fc0錠剤 各々が活性成分(A、 ]、 ) として25qの3
−(−rミノカルボニル)−4−[4,4−ビス(4−
フルオロフェニル)ブチル]−N−(2,6−ジクロロ
フェニル)−1−ピペラジンアセトアミ88− ドを含有する、5.000個の圧縮し7だ錠剤を、次の
配合物から製造した。 へ、1.−−−−−−−−−−−−−− 1259で
んぷん−−−−−−−−−−−−−15Of二堪埜性り
/酸カルノウム 水4(1物−−−−−−−−−−−−−−650?ステ
アリン酸カル/ウムー−−−−359倣扮砕した成分を
よく混合し、10%σ)でんぷん糊で造粒1.、た。粒
体を乾燥(2、錠剤に圧縮した。 経口的懸濁液 次の配合物は、活性成分(A、 1.1として茶さじ一
杯(5肩1)当L15wの3−(了ミノカルボニル)−
4−C4,4−ビス(4−フルオロフェニル)フチル]
−N^(2,6−ジクロロフェニル)−】−ピペラジン
アセトアミドを含む経口的懸濁液の5ノを提供する。 A、1.−−’−−−−−−−−−−−− 15.(
1スクロース−++−−++−+−−−3no、orス
ルポコハク酸フジオクチルナトリウ ム059 ベントナイトー−−−−−−−−−−22,5fメチル
パラベ/−−−−−−−−−−75fプロピルパラベン
−−−−−−−−]、FM消泡A、 F、x ? ル
ジaン−−−−−11,1ノM’ブロビレングリコール
ーー−−−52,0fFl)&CCイエロー+5−−−
−−− 0.1fツクラミン酸ナトリウノ、−−−
−−50,(IPザツカリンナトリウムー−−−−−5
,Of’オレンジ風味剤−−−−−−−−−−7,5f
沖過梢製水 −−−−−−−−−−51とする1パラベ
ンtJ1eプロビンンダリコール中に溶か17、この溶
液を半分量の水中のンクラミ/醪ナトリウム、ザツカリ
ンナトリウムおよびスクロースの溶液に加えた。ベント
ナイトを熱C約85℃)水中(て舵l紹し、60分間か
き盪ぜた。べ/トナイト溶#を前者の溶偕に加えた。ス
ルホ(り/ネートを−m)分の水中に溶かし、A、1.
を生じた浴液中に局ン1した。消泡A、F、エマルジョ
ノを最小指の水でロー7ヨノのコノメステン7 K希
釈L、加λ、ト〈混合する。へ、1.の検者の!V濁沿
を6カ考の混合4jyIpこ加え、よく混合する。次い
で少前の水中に渚かし* F I) & Cイエロー+
5を加え、オレンジIQ、7昧剤を跨υ++ L7、水
で要求する体積にしt。全体をかき一斗せて均ノロrな
114合物にした2、tM合物k・コロイドミル(′こ
+Itl17、適当な容器に光宿し/こ。 モ題化合物の製置:学的活1午會見て、本″iれ明によ
れば、有幼吋の氏illの化合物、tの製結学的にt′
1容しつる酸性υ1)瑞′または立体異性体を、東ソ梨
覚的相体と混合して、全身的に投与することによ−4+
1 一 つて、心臓の筋肉組織の血液のがん流を改書する方法、
および虚血症、無酸素IMiたけ低酸素症の多少短時間
のエピソードVCより生ずるIシ・筋の疾男からJLj
、M ’に、 4呆護する一方法が提1銭されることは
、明らかである。 次の実?#例にtす、本発明をさらして説明する。 特君己(、ない力・さ゛す、すべての部(−1市m(・
こよも。 実施例 実施例11 20部の2−クロロエタ/−ル、3i1σ)仇酸およr
メ16部のぺ/センの混合!171を7ト浴トでノJl
l勿・1゜た。次いで、32部のベンセン中に溶か(7
た35部の4−フルオロ−α−(4−フル:40−ノエ
ニル)ペノゼ/メタノールを面下1. lj o冷加ケ
艷rc、rシタ後、全体ン・かfA−tぜ、4時間還f
k、 L fe−0冷却後1反応混合物を水に注入(、
た。−;ンセン層を分離し、92− 増化カルノウムでヴ・燥11、蒸発1.六−9残留物全
直窒胎留し、:)5剖・の1 、]’−C(2−り「J
ロエトギゾ)メチレン〕ビス〔4−フルオロベンゼン〕
が州られた;沸点164〜166℃/ 1. !’1
wm llF :’ ”p ’ 154 ’ 2 ;
(+ :: ’ 1−2290 (中間体1)。 実施例11 11.7部の(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル
)(4−:フルオロフェニル)メタノンと45部のN、
N−ジメチルホルム了ミドとのかきまぜた混合物に、約
5℃に冷却(水浴)しながら、9素を泡立てて通人1〜
だ。次いで2.4部の水素化す) IJウムの50%愁
濁液を少[、づつ加え、高度の発泡が起こった。完結す
ると、236部の1−ブロモ−3−クロロプロパノを5
℃になお冷却しながら加えた。全体を40℃に加熱(7
、この温度を1時間かきまVた。、5℃に冷却[7た後
、I☆応混合物を400部の水上に注ぎ、生成物を18
0部のべ/ゼンで2回抽出した。抽出PDJをy:rν
)、L−1濾過
【〜、蒸発11.た。残留物?シリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィーによりillし、溶離剤
と1.て1リクロロメタンを使用17た。純粋なフラク
ンヨンを集め、溶離剤を蒸発1−、fc、l、残留物は
、石油エーテル中で粉砕すると、固化【7た。0′C,
に冷却し7た後、生成物を濾過し、乾燥すると、10.
7部(69%)の[2−(3−クロロプロポキシ)−5
−フルオロフェニル1(4−フルオロフェニル)メタノ
ン、融点60℃(中間体2)が得られた。 実施例111 16部の1−7クロプロビルー2 、2−)フェニルエ
タノ/と300部の塩酸との混合物ケ、4時間かきませ
かつ還流[7た。この尺応混合物を冷却し、2.21−
オキ/ビスプロパンで抽出した。 抽出液を水および希炭酸水素ナトリウムで洗浄(7、乾
燥し、濾過し、そして蒸発すると、17部の5−クロロ
−1,1−ジフェニル−2−ペンタノン(中間体3)が
・残留物と1.て得られた。 実施例1〜ノ 160引4の2−プロパツノ中の21.9部の4−フル
オロ−α−(4−フルオロフェニル)ベンゼンメタンア
ミンのかきまぜた溶液に、11.66部の炭酸ナトリウ
ムを加えた。(4いT、12.43Nの2−クロロ了セ
チルクロライドを30℃以下の温度において滴下(、た
(水浴中の冷却が必要であった)、完了したとき、かき
1せン−1ず室温で1時間砂は、さらに3I rAf下
に2時間続、けた。室温に冷却した後、炭酸ナトリウム
をr75過し、2−プロパノンで洗浄1.た。P′mを
蒸発し、残留物を2゜2′−オキ/ビスプロパンから再
結晶すると、20、6 g−+tノN−[ヒス(4−フ
ルオロフェニル)メチルクー2−クロロアセトアミド、
融点】27.6℃(中間体4)が11られた。 95一 実施例■ 68部のN、N−ジメチルホルムアミド中の106部の
N−(4−フルオロフェニル)−4−メチルベンゼンス
ルホン了ミドのかき1ぜた溶液に、2N部の水素化ナト
リウムの50%分散液を滴下り、fco?M度は35℃
に上昇する。20分間かへ−まぜた懐、全体を水浴中で
冷却1しくた:y 15 x: 1そし7て126部の
1−ブロモ−3−クロロプロパンを急速に加えた。かき
1ぜを1ず室温で20分間続け、次いで75℃で3時間
続け、さらに室温で一夜続けた。反応混合物を氷水上へ
注さ′、生成物1をメチルベンゼンで抽出し7た。抽出
液を水で3回洗浄し、乾燥I1、蒸発した。残留物を石
油エーテルから結晶
ルのカラムクロマトグラフィーによりillし、溶離剤
と1.て1リクロロメタンを使用17た。純粋なフラク
ンヨンを集め、溶離剤を蒸発1−、fc、l、残留物は
、石油エーテル中で粉砕すると、固化【7た。0′C,
に冷却し7た後、生成物を濾過し、乾燥すると、10.
7部(69%)の[2−(3−クロロプロポキシ)−5
−フルオロフェニル1(4−フルオロフェニル)メタノ
ン、融点60℃(中間体2)が得られた。 実施例111 16部の1−7クロプロビルー2 、2−)フェニルエ
タノ/と300部の塩酸との混合物ケ、4時間かきませ
かつ還流[7た。この尺応混合物を冷却し、2.21−
オキ/ビスプロパンで抽出した。 抽出液を水および希炭酸水素ナトリウムで洗浄(7、乾
燥し、濾過し、そして蒸発すると、17部の5−クロロ
−1,1−ジフェニル−2−ペンタノン(中間体3)が
・残留物と1.て得られた。 実施例1〜ノ 160引4の2−プロパツノ中の21.9部の4−フル
オロ−α−(4−フルオロフェニル)ベンゼンメタンア
ミンのかきまぜた溶液に、11.66部の炭酸ナトリウ
ムを加えた。(4いT、12.43Nの2−クロロ了セ
チルクロライドを30℃以下の温度において滴下(、た
(水浴中の冷却が必要であった)、完了したとき、かき
1せン−1ず室温で1時間砂は、さらに3I rAf下
に2時間続、けた。室温に冷却した後、炭酸ナトリウム
をr75過し、2−プロパノンで洗浄1.た。P′mを
蒸発し、残留物を2゜2′−オキ/ビスプロパンから再
結晶すると、20、6 g−+tノN−[ヒス(4−フ
ルオロフェニル)メチルクー2−クロロアセトアミド、
融点】27.6℃(中間体4)が11られた。 95一 実施例■ 68部のN、N−ジメチルホルムアミド中の106部の
N−(4−フルオロフェニル)−4−メチルベンゼンス
ルホン了ミドのかき1ぜた溶液に、2N部の水素化ナト
リウムの50%分散液を滴下り、fco?M度は35℃
に上昇する。20分間かへ−まぜた懐、全体を水浴中で
冷却1しくた:y 15 x: 1そし7て126部の
1−ブロモ−3−クロロプロパンを急速に加えた。かき
1ぜを1ず室温で20分間続け、次いで75℃で3時間
続け、さらに室温で一夜続けた。反応混合物を氷水上へ
注さ′、生成物1をメチルベンゼンで抽出し7た。抽出
液を水で3回洗浄し、乾燥I1、蒸発した。残留物を石
油エーテルから結晶
【7た。生成物を濾過1〜.2 +
2’−オキ/ビスプロパンから再結晶すると、11.
37部(83,2%)のN−(3−クロロプロピル)−
N −+ 4−フルオロフェニル)−4−7’チルベン
= 96− ゼンスルホンアミド(中間体5)が侍らねた。 1川じ+111にf疋い、4−フルオロ−N−(4−フ
ルオロフェニル)ベンズアミドから出発スルト、次の化
合物が同様に得られた: 残留物としてN−(3−クロロプロピル)−4=フルオ
ロ−N−(4−フルオロフェニル)ベンズアミド。 実施例■ 25部の1,3−インペンシフランジオンと108.5
部のフルオロベンゼンとのかきませた混合物に、50部
の塩化アルミニウム會少しずつ加えた。完結したとき、
全体をゆっくり還流捷で加熱(7、そしてかきまぜ全1
.50時間偉繍温度で続けた。欣応混合物を冷却シ2、
砕氷と60部の濃塩酸との混合物上へ注いだ。生成物を
ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた抽出液を水酸
化ナトリウム溶液lロチで洗浄した。水相を分離1..
2゜2′−オキ7ビスプロパンで洗浄し、v!4塩酸で
冷却しながら酸性にした。全体を1時間電路にでかきま
せた。沈殿した生成物を濾過し、べ/セン中に溶解した
。浴#を共沸蒸留乾固(7た。固体残笛物をヘキサン中
でかきまぜた。生成物を治過し、約50℃−’tJc2
乾燥t−ルと、33.lLl (80,7% )の2−
(4−フルオロベンゾイル)安息香酸、融点1292℃
(中間体7)が得られた。 1190部の1.1′−オキシビスエタノに、50部の
水素化リチウムアルミニラムラ一度に加えた。次いで、
875音((の1.]]′−オキンヒ゛スエタ7中ノ2
13.71+ノ2− (4−フルオロベンゾイル)安息
香酸の浴#を、混合物が還旅温度に保持されるようにし
て、滴下した。完結すると、かきまぜを゛ます30分間
室温において続け、次いで2時間′N流下に統け、さら
に−夜に室r品において続けた。反応混合物を0℃に冷
却]7、連続的に50 Hilの水、50州(の15%
水酸化ナトリウム溶#2よび150部の水分すべて0℃
において滴下した。反応混合物をヒフ口(Hyflo)
で岬過し、1.1′−オキシビスエタンでよく洗浄した
。五磯相を分離l7、水で洗浄12、乾燥L、炉遇し、
蒸発し7k。残貿物倉ベンゼンとヘキサンとの混合物か
ら結晶化すると、1704部の(χ−(4−フルオロフ
ェニルl−1,2−ベンゼンジメタツール、融点±75
℃(中間体8)、が得られた。 20()蛭(のα−(4−フルオロフェニル)−1,2
−ベンゼンジメタツールと2.295部のリン酸60%
との混合物i、100℃で3時間かきませた。かきまぜ
を室温で一夜続けた。反応混合物を水上に江き゛、そし
て生成物を1,1′−オキシビスエタンで2回佃出し7
た。合わせた抽出液を水、10L1)の炭酸ナトIIウ
ムおよび再び水で洗浄(1、乾燥12、濾過し、蒸発し
た。残留物を蒸留す99− ると、57fNの1−+4−フルオロフェニル)−1,
3−ジヒドロインベンゾフラン、?JeA1os℃/
0.2+a*Hf (中間体9)が侍られた。 実施例■ かき着せかつ冷却した(2−プロパン/(?O,−浴)
1.(180部のアンモニアに1部の塩化鉄f III
+を加え、次いで7.7部のす) IIウムを窒素雰
囲気のもとに少しずつ加えた。20分間かきませた後、
105部の1.1′−オキ/ビスエタン中の64.5部
の1−(4−フルオロフェニルl−1,3−ジヒドロイ
ソベンゾフランの溶射を、なお冷却しながら、力+1え
た。?Xいで、37旨1(の1.1−オキ7ピスエタン
中の75部の2−(3−ブロモプロポキン)テトラヒド
ロ−2H−ビランのg 沿’im下[7た。完結したと
き、かき1ぜを窒素雰囲気のもとに2−プロパン/CO
,−浴中で2時間続けた。 冷却せずかつ9索の不存在下に、490部の1.1′1
00− −オキシビスエタンをゆっくり滴下11、かき1せを一
在室搗でH・けた。225 p、1tのに一オロ堪化ア
ンモニウム溶淋に滴下17、次いで200部の水な・力
]1彎。 た。層を分縮(1、そl、て水相を1.ビーオキンビス
エタンで2回抽出1.た。台りせた七″機相を水で洸、
浄I1、乾燥1.7Pd11、蒸発1−1た。残留物j
を、ノリ力ゲルのカラムクロマトグラフィーにより、k
;離削と1.てトリクロロメタンとメタノールとの+
99.5 : fl、5’61市会物を用いて、精製し
た。 第2フラク/ヨンを果め、残留物を蒸発1.°τ、39
.6部の1−(4−フルオロフェニル1−1.:う−ジ
ヒドロ−1−43−fテトラヒドロ−28−ビラノー2
−イルオキ7)プロピル〕イソベンゾフラン(中間体]
0)が残1¥f物と1.て得られた。 396咎1(の1−(4−フルオロフェニル)−1,3
−ジヒドロ−1−〔3−(テトラヒドロ−2N−ビラン
−2−イルオキ7)プロピル]イソベンゾフラノ分、9
8部の塩酸に4液O1モルおよび788 @l+のエタ
ノール中に沼かし、そして全1本を1時間かき捷せかつ
]を疏(7た。溶媒を蒸発し、そして残留物をメチルベ
ンゼンおよび水中にJ収った。有機相101t12、水
で洗浄17、沖過【7、そして蒸発し、た。残留物ヲ、
/す力ゲルのカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤
と(7てトリクロロメタンとメタノールとのf99:1
旧ftl混合物を用いて、精製した。純粋なフラクノヨ
ンヲ集め、溶離剤を蒸発すると、24.2部の1−(4
−フルオロフェニル1−1.3−ジヒドロイソベンゾフ
ラン−1−プロパツール(中間体ll)が残留物として
得られた。 8部のピリジンおよび90部のトリクロロメタンの24
.2部のかき1せた溶液に、12.1部の塩化チオニル
を加えた。完結したとき、全体ヲ5OLにゆっくり加熱
し、この温度においてかきまぜ全3時間11・げた。こ
の反応混合物を氷水上にttいt0イイ蝋州を分動L、
炭酸水素す) IIウム浴液(10嗟)で洗浄12、が
燥11、蒸発すると、20部の1−(3−クロロプロピ
ルl−1−(4−フルオロフェニルl−1,:(−ジヒ
ドロイソベンゾフラン(中間体]2)が残″f3物と1
.て得られた。 実#lI汐11鳥111 7 fl 部の4−フルオロベンゼンアセトニトリルを
120℃4てノ用紡し、83 !Itの臭素を簡F 1
.、かき゛まぜ130分間けけた。午する17応γH合
物を、85州(の塩化了ルミニウムと200部のフルオ
ロフェニルとのかき−ませた混合物(室県)に病下し。 た(光熱反応:l昌1農は50[に上昇する)。50℃
で:(0分間かき捷せた段、N応混合9ツク?静水と7
5部の塩n7溶沿とのlH合セノ)上に注いた。生成物
り!メチルベンゼンで抽出E7た。抽出Rヤ會φ91M
1.、蒸宅(、fv0rシ′イイ物イr2−プロパツー
ルつ・ら2回結103− 晶すると、51部の4−フルオロ−α−(4−フルオロ
フェニル)ベンゼンアセトニトリル、融点63.5c(
中間体]3)が得られた。 229部の4−フルオロ−(χ−(4−フルオロフェニ
ル)ベンゼンアセトニトリル、23.6 和!ノ】−フ
ロモー3−クロロプロパンおよヒ(1,4R1’+のN
、N、N−17エチルベンセ゛ン了ミニウムクロライド
のかきまぜかつ冷却し7な(水府)混合物に、600部
の水酸化ナトリウム溶液50壬ン”3(Ic以下の硯I
IJ−において加えた。完結1−. *と6、か鳶1せ
を50〜60℃で3時間雌Qすた。メチルベンゼンと水
を加え、層を分離し7女。有機相を乾燥し、沖過:7、
蒸発1.た。残留物を100℃で30分間もう一度蒸発
I、で、倣知の1−ブロモ−3−クロロブロバ/★・除
去すると、29部(95ダ)のα−にう一クロロプロピ
ル)−4−フルオロ−11−(4−フルオロフェニル)
ヘノゼンアセトニトリ−1(14− ル(中1…($= 14 )が残′Iイイ物と[7て得
らオ]だ。 3部のα−(3−クロロプロピル)−4−フルオロ−(
X−+4−フルオロフェニル)ベンゼンア士トニトリル
、92音11の舛(〆1酸、50部の水および5Q f
!hの酢19の14合物を24時間かきまぜかつ瓜浦1
−2た。反応m合物ン・約100部に117、生成物★
・メチルベンゼンで抽出(−2た。抽出油分水で洗浄L
−1ttj過し、蒸発1−*、−浅留物を石油エーテル
中に懸濁12女。生り!物を沖I尚17.2.2′−オ
キ7ピスブロバンから結晶すると、1.41部の3゜3
−ビス(4−フルオロフェニル)テトラヒドロ−28−
ビラン−2−オン、鯖、4点122.4℃(中間体]5
)が14すらtlk。 5.8台14の3.;3−ビス(4−フルオロフェニル
)テトラヒドロ−28−ビラン−2−オンと30部の氷
酢酸中の臭化水素酸の溶液との混合物を、室温で1部間
かきまぜた。y9応混合物を水上に注いだ。沈殿した生
成物を沖過L、2.2’−オキシビスプロパン中に溶か
した。有機相を水で0c浄し、乾燥し、濾過し、蒸発し
た。残留物を、42部の2.2′−オキシビスプロパン
と42部の石油エーテルとの混合物中で沸とうさせた。 生成物F濾過し、2.2’−オキシビスプロパンから結
晶化すると、1.27部のα−(3−ブロモプロピル)
−4−7k オO−(χ−(4−フルオロフェニル)ベ
ンゼン酢酸、融点161℃(中間体16)が得られた。 300部のトリクロロメタン中の295部のα−(3−
ブロモプロピル)−4−フルオロ−(1−(4−フルオ
ロフェニル)ベンゼン酢酸のかきませた溶液に、28゜
8部の塩化チオニルを加λ1、全体をかきまぜ、3時間
速流[7た。ル混合合物f蒸発させると、30部のα−
(3−ブロモプロピル)−4−フルオロ−α−(4−フ
ルオロフェニル)ベンゼン了セチルクロライド(中間体
17+が残留物とし、1併らねた。 130部のα−(3−ブロモプロピル)−4−フルオロ
−α−(4−フルオロフェニル)ベンゼンアセチルフロ
ラ・イド、9.36t’lのエタノールおよび90部の
メチルベンゼンの混合物を、室温で一夜かきまぜた、)
y混合合物を蒸発し、残留物をエタノール甲に取り、そ
してエタノールを再び蒸発した。残留物を2.27−オ
キ・/ビスプロパン中に111!つた。全体を簡オ[]
炭炭水水素トリウム溶液と水で況浄し、Iy5′鏝[7
、沖過し、蒸発した。残留物を、ノリ力ゲルのカラムク
ロマトグラフィーにより、溶l1i1斉11とし7てト
リクロつメタンとヘギサンとのf50 : 5(1容情
)/井合物を一用いて、精製した。 用1枠ノrフラク/ヨンを東V″)、f#離剤?蒸発す
ると、19、6 部のエチルα−(3−ブロモプロピル
)−4−フルオ「J−α−(4−フルオロフェニル)ベ
−I(17− ンゼンアセテート(中間体18)が’?M ’44物と
して…られた。 実施沙IJIX 50部のフルオロベンゼンと41罰の4−(4−フルオ
ロフェニル1−4−ヒドロキン/クロヘキサノンとのか
さ1ぜかつ冷却した(水浴)混合物(・で、11部の塩
化アルミニウムを少しずつ加えた。完結すると、かきま
ぜをなお冷却しながら2時間続けた。反応混合物を砕氷
と堪醗溶αとの渭台物上へ注ぐことにより分解した。生
成物flメチルベンゼン抽出した。抽出冶金、中性(l
ζなる1で、水で洗浄し、賛燥し、沖過し、蒸発した。 残留物をンリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより
溶離剤と17でトリクロロメタンを用いて精製した。純
粋なフラク7ヨンを東め、溶離剤を蒸発すると、4.3
部(759チ)の4.4−ビス(4−フルオロフェニル
)−1−シクロヘキサ/(中−108= 同体19)が残留物として祷られた。 実施例X 10部のビス(フルオロフェニル)メタノン、22、1
部の3−クロロ−1,2−プロパ/ジオール、02=a
の4−メチルベノセンスルホン酸水和物および90%の
メチルベンゼンの混合物ヲ・、水分a器を用いて23時
間かき捷ぜかつ還流した。 斥[混合物をアルカII t’lの水上へ注いだ。かき
まぜると、層が分離した。有機相をアルカリ性の水で洗
浄し、乾燥し、蒸発すると、14部(100%Iの2.
2−ビス(4−フルオロフェニル)=4−(クロロメチ
ルI−1,3−ジオキンラン(中間体20)が残留物と
して得られた。 実施例X’1 880部のア七ト二トリル中の112mの2゜3−ジブ
ロモブタンアミドのかきまぜたi濁液に、91部のN、
N−ジエチルエナミンを加え、全体を室温で4時間かき
まぜた。形成した沈殿を濾過シタ。F液に112部のN
、N’−ビス(フェニルメチル)−1,2−エタ/ジ了
ミンと45.5 miのN、N−ジエチルエタンアミノ
を加え、かき1ぜを2.50時間続けた。全体をざらに
還汁温用において36時間かき1ぜた。故旧混合物を冷
却し、濾過した。F液を真空蒸発した。残留物を675
部のメチルベンゼン中で加熱した。この混合?!I’c
炉遇し、F液を蒸発した。油状残留物を7す力ゲルのカ
ラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてトリクロロ
メタンとメタノールとの(95:5容t)混合物を用い
て精製した。純粋なフラクションを集め、溶離剤を蒸発
した。残留物を2−プロパツールから結晶すると、】】
部の1.4−ビス(フェニルメチル)−2−ピペラジン
アセトアミド、融点】138℃(中間体21)が得られ
た。 実施測知 55、2 台++のメチル2−ビラジンカルホキフレー
ト、48.9部の2−アミンエタノールおよび360部
の酢酸エチルの混合物を、室温で一夜装置した。 法服した生成物Jを濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥
すると、545部(80%)のN−12−ヒドロキンエ
チル)−2−ビラジ/カルホキンアミ全ド、融憬125
℃(中間体22)が得ら1″Lだ、実施)2すXll+ 53.7部のN−(2−ヒドロキンエチル)−2−ビラ
ジンカルポキシアミド、20部の酸化カル/ラムおよび
500部の2−メトキシエタノールの混合物を、常圧お
よび室温において、5部の木炭41持パラジウム触媒1
0チを用いて水素化した。 計算[dの水素が吸収された後、触媒を濾過し、F液を
蒸発すると、554部(100チ)のN−(2−ヒドロ
キンエチル)−2−ピペラジ7カルポ中ノアミド(中間
体23)が残留物とじて得ら111− れた。 同じ水素化手ハ1に従うと、次の生成物が同様&C得ら
れた: N、N−ジメチル−2−ピペラジ7カルポキ/アミド、
油状残留物として(中間体24)、N−メチル−2−ピ
ペラジンカルボキシアミド、残留物として(中間体25
)、 N −(1−メチルエチル)−2−ピペラジンカルボキ
シアミド、残留物として(中間体26)、および トランス−3−メチル−2−ピペラジンカルボキシアミ
ド、融点】65℃(中間体27)。 実施例■ 60.5部のα−メチル−1,・1−ビス(フェニルメ
チル)−2−ピペラジノメタノールと180部のN、N
−ジメチルホルムアミドとのかきまぜた混合物に、29
.8部の水素化ナトリウムの分散112− 液50チを、35℃以下において窒素雰囲気中で、少し
ずつ加えた。この混合物を冷却し、室温で3Vf+川か
き1ぜた。】()℃に冷却後、9.4部のヨードメタ/
を約20℃で滴下した。反応混合物を水J=VC注¥、
生成物を1,1′−オキンピスエタンで2回抽出した。 合わせた抽出液を水で洗浄し、乾燥し、蒸発し、452
部(71,5%)の2−(1−メトキシエチル)−1,
4−ビス(フェニルメチル)ピペラジン(中間体28)
が残留物として得られた。 同じ手順に従い、ヨウトメタンまたはブロモメタンをア
ルキル化剤として用いると、次の生成物が州られた: 2−(メトキシメチル)−1,4−ビス(フェニルメチ
ル)ピペラジン、残留物として(中間体29)、および 2−(エトキ/メチルl−1,4−ビス(フェニルメチ
ル)ピペラジン、残留物として(中間体30)。 実施例Xv 117部の2−(メトキシメチル1−1.4−ビス(フ
ェニルメチル)ピペラジンと400部のメタノールとの
混合物を、g圧および室温において、5部の木炭相持パ
ラジウム触媒10%を用いて水素化した。計算箪の水素
が吸収された後、触媒を濾過し、戸液″1蒸発した。残
留物を蒸発すると、38.6部(788チ)の2−(メ
トキノメチル)ピペラジン、沸点75〜80℃(中間体
3])が得られた。 陣1じ水素化手順に従い、次の生成物が同様に得られた
: 2−(エトキンメチル)ピペラジン、残留物トして(中
間体32)、 α−メチル−2−ピペラジンメタノール(中間体33)
、 2−ピペラジンアセトアミド、tM点+52℃(中間体
34)、および 2−(]−メトキシエチル)ピペラジ/、残留物(中間
体35)。 実施例X■ 40部のエタノール中の2部のチオフェンの溶液の】部
に、2.2tJのべ/ズアルデヒド、26部の2−ピペ
ラジンカルホキ/アミドおよび120部のメタノールを
加えた。全体を常圧および室温において2部の木炭相持
触媒5%を用いて水素化した。計箕聞の水素が吸収され
た後、触Wを濾過し、P液を蒸発した。固体残留物を6
4部のアセトニドIIル中で沸とうさせた。この混1合
物全濾過し、ろ液を室温で結晶化した。生成物全濾過し
、乾燥すると、2.4部(55%)の4−(フェニルメ
チル)−2−ピペラジンカルホキ/アミド、融115一 点1683℃(中間体36)が得られた。 同じ還元アミン化手順に従い、次の生成物が同様に得ら
れfc: 4−(フェニルメチル)−2−ピペラジンメタノール(
El−2−ブテンジオエートfl:2)、融点189.
8℃(中間体37)、 3−(メトキシメチル)−1−(フェニルメチル)ピペ
ラジン、残留物として(中間体38)、N、N−ジメ+
ルー4−(フェニルメチル)−2−ピペラジンカルボキ
シ了ミド、残留物として(中間体39)、 3−+!)キンメチルl−1−(フェニルメチル)ピペ
ラジン、残留物として(中間体40)、(1−メチル−
4−(フェニルメチル)−2−ピペラジ/メタノーンへ
融点100.3C(中間体411. 4−(フェニルメチル)−2−ピペラジンアセllfi
− lアミド、融点110.1℃(中間体42)、(、へ)
−3−+1−メ]・キノエチル)−1−(フェニルメチ
ル)ピペラジン、残留物として(中間体43)、 (l(1−3−(1−メトキンエチル)−1−(フェニ
ルメチル)ピペラジン、残留物として(中間体44)、
および エチル4−(フェニルメチル)−2−ビペiジンカルボ
キンレート、残留物として(中間体45)。 実施例X Vll 13.2部の4−(フェニルメチル)−2−ピペラジ/
カルボキシアミド、18.5部の1.1’−(4−クロ
ロブチリデン)ビス〔4−フルオロベンゼン〕、14.
s8++の炭酸ナトリウム、0.1部のヨウ化カリウム
および4−メチル−2−ペンタノンの混合物を、水分離
器?用いて72時間かきまぜかつ還流した。反応混合物
金室湛に冷却し、涙過し、涙液を蒸発した。油状残留物
を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより溶離
剤としてトリクロロメタンとメタノールとの(97:3
容量)混合物を用いて、絹製した。純粋なフラクンヨン
を集め、溶離剤を蒸発[7た。残留物を2゜2′−オキ
/ビスプロパンから結晶化した。生成物を濾過し、乾燥
すると、17.7部(636循)の1−[4,4−ビス
(4−フルオロフェニル)ブチル]−4−(フェニルメ
チル)−2−ピペラジ/カルボキシアミド、融点79.
2℃(中間体46)が得られた。 同じN−フルキル化手順に従い、次の生成物が同様にし
て得られた: l−〔4,4−ビス(4−フルオロフェニル)ブチル〕
−4−(フェニルメチル)−2−ピペラジンメタノール
エタンジオエート(1:2)、融点158.4C(中間
体47)、 エチル4−(ジフェニルメチル1−2−ピペラジ/カル
ボキンレート、融点951℃(中間体48)、 4−(3−フェニル−2−プロペニル)−2−ビペラジ
ンカルホ゛キシ了ミド、融点1496℃(中間体49)
、 1−C4,4−ビス(4−フルオロフェニル)ブチル]
−N、N−ジメチル−4−(フェニルメチル)−2−ピ
ペラジンカルボキンアミド、残留物(中間体50)、お
よび エチル1−[4,4−ビス(4−フルオロフェニル)ブ
チル]−4−(フェニルメチル1−2−ピペラジ7カル
ボキ/レート、残留物として(中間体52)。 実施例XtR1 14,8部の1−[4,4−ビス(4−フルオロフェニ
ルl−) ブチル]−4−(フェニルメチル)−119
− 2−ピペラジンカルボキシアミドと200部のメタノー
ルとの混合物を、常圧および室温において2部の木炭担
持パラジウム触媒10%’に用いて、水素化しな。計算
量の水素が吸収された佐、触媒を濾過し、P液を蒸発し
た。残留物置・、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ーにより浴1iilI剤としてトリクロロメタンとメタ
ノールとの(85゜15Wifl混1合物全用いて、梢
製した。純粋な7ラクンヨ/を集め、溶離剤を蒸発した
。残留物會2.2′−オキ/ビスプロパンから結晶化す
ると、79訃(66,4%)の1−C4,4−ビス(4
−フルオロフェニル)ブチル] −2−ピペラジ/カル
ボキシアミド、融a113.fir(中間体53)が得
られた。 同じ水素化手順に従い、次の生成物が同様(でして得ら
れた; 1−[4,4−ビス(4−フルオロフェニル)120− ブーt−/L= 〕−〕2−ビベランンメタノール中間
体54)、 1−C4、4−ビス(4−フルオロフェニル)ブチル]
−N、N−ジメチルー2−ピペラジンカルボキノアミド
、油状残留物として(中間体55)、1−[4,4−ビ
ス(4−フルオロフェニル)ブチル]−2−(メトキン
メチル)ピペラジン、!AWr慟として(中間体56)
、およびエチル1−C4、4−ビス(4−フルオロフェ
ニル)ブチル]−2−ビペラ・ジンカルボキンレート、
残留物として(中間体57)。 実施例XlX 150部のトリクロロメタン中の7.8部の3−(メト
キンメチル)−1−(フェニルメチル)ピペラジンのか
きまぜたかつ冷却した(10℃)溶液に、】0分間にわ
たり8.4部のトリフルオロ酢酸無水物を滴下しfc、
発熱ル応が起こり、硯度は25Cに上列する(氷水で冷
却)。完結したとき、かき呼ぜを室温で3時間続けた。 Jゾ混合台′吻を蒸発した。残留物を、ソリ力ゲルのカ
ラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてトリクロロ
メタンとメタノールとの、アンモニアで飽和(7k(9
5:5容量)混合物?用いて、精製した。第1フラク/
ヨンを果d)、溶離剤を蒸発すると、92部(8:(φ
)の2−(メトキシメチル1−4−(フェニルメチル)
−1−(トリフルオロアセチル)ピペラジン(中間体5
8)が残留物として得られた。 9.2部の2−(メトキンメチル)−4−(フェニルメ
チル)−1−(トリフルオロアセチル)ピペラジンと1
20部のメタノールとの混合物を、常圧および室温にお
いて2部の木炭相持触媒10チを用いて、水素化した。 PiI算Iの水素が吸収された後、触媒を沖過し、炉液
を蒸発すると、6.05部(92係)の2−(メトキン
メチル)−1−(トリフルオ
2’−オキ/ビスプロパンから再結晶すると、11.
37部(83,2%)のN−(3−クロロプロピル)−
N −+ 4−フルオロフェニル)−4−7’チルベン
= 96− ゼンスルホンアミド(中間体5)が侍らねた。 1川じ+111にf疋い、4−フルオロ−N−(4−フ
ルオロフェニル)ベンズアミドから出発スルト、次の化
合物が同様に得られた: 残留物としてN−(3−クロロプロピル)−4=フルオ
ロ−N−(4−フルオロフェニル)ベンズアミド。 実施例■ 25部の1,3−インペンシフランジオンと108.5
部のフルオロベンゼンとのかきませた混合物に、50部
の塩化アルミニウム會少しずつ加えた。完結したとき、
全体をゆっくり還流捷で加熱(7、そしてかきまぜ全1
.50時間偉繍温度で続けた。欣応混合物を冷却シ2、
砕氷と60部の濃塩酸との混合物上へ注いだ。生成物を
ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた抽出液を水酸
化ナトリウム溶液lロチで洗浄した。水相を分離1..
2゜2′−オキ7ビスプロパンで洗浄し、v!4塩酸で
冷却しながら酸性にした。全体を1時間電路にでかきま
せた。沈殿した生成物を濾過し、べ/セン中に溶解した
。浴#を共沸蒸留乾固(7た。固体残笛物をヘキサン中
でかきまぜた。生成物を治過し、約50℃−’tJc2
乾燥t−ルと、33.lLl (80,7% )の2−
(4−フルオロベンゾイル)安息香酸、融点1292℃
(中間体7)が得られた。 1190部の1.1′−オキシビスエタノに、50部の
水素化リチウムアルミニラムラ一度に加えた。次いで、
875音((の1.]]′−オキンヒ゛スエタ7中ノ2
13.71+ノ2− (4−フルオロベンゾイル)安息
香酸の浴#を、混合物が還旅温度に保持されるようにし
て、滴下した。完結すると、かきまぜを゛ます30分間
室温において続け、次いで2時間′N流下に統け、さら
に−夜に室r品において続けた。反応混合物を0℃に冷
却]7、連続的に50 Hilの水、50州(の15%
水酸化ナトリウム溶#2よび150部の水分すべて0℃
において滴下した。反応混合物をヒフ口(Hyflo)
で岬過し、1.1′−オキシビスエタンでよく洗浄した
。五磯相を分離l7、水で洗浄12、乾燥L、炉遇し、
蒸発し7k。残貿物倉ベンゼンとヘキサンとの混合物か
ら結晶化すると、1704部の(χ−(4−フルオロフ
ェニルl−1,2−ベンゼンジメタツール、融点±75
℃(中間体8)、が得られた。 20()蛭(のα−(4−フルオロフェニル)−1,2
−ベンゼンジメタツールと2.295部のリン酸60%
との混合物i、100℃で3時間かきませた。かきまぜ
を室温で一夜続けた。反応混合物を水上に江き゛、そし
て生成物を1,1′−オキシビスエタンで2回佃出し7
た。合わせた抽出液を水、10L1)の炭酸ナトIIウ
ムおよび再び水で洗浄(1、乾燥12、濾過し、蒸発し
た。残留物を蒸留す99− ると、57fNの1−+4−フルオロフェニル)−1,
3−ジヒドロインベンゾフラン、?JeA1os℃/
0.2+a*Hf (中間体9)が侍られた。 実施例■ かき着せかつ冷却した(2−プロパン/(?O,−浴)
1.(180部のアンモニアに1部の塩化鉄f III
+を加え、次いで7.7部のす) IIウムを窒素雰
囲気のもとに少しずつ加えた。20分間かきませた後、
105部の1.1′−オキ/ビスエタン中の64.5部
の1−(4−フルオロフェニルl−1,3−ジヒドロイ
ソベンゾフランの溶射を、なお冷却しながら、力+1え
た。?Xいで、37旨1(の1.1−オキ7ピスエタン
中の75部の2−(3−ブロモプロポキン)テトラヒド
ロ−2H−ビランのg 沿’im下[7た。完結したと
き、かき1ぜを窒素雰囲気のもとに2−プロパン/CO
,−浴中で2時間続けた。 冷却せずかつ9索の不存在下に、490部の1.1′1
00− −オキシビスエタンをゆっくり滴下11、かき1せを一
在室搗でH・けた。225 p、1tのに一オロ堪化ア
ンモニウム溶淋に滴下17、次いで200部の水な・力
]1彎。 た。層を分縮(1、そl、て水相を1.ビーオキンビス
エタンで2回抽出1.た。台りせた七″機相を水で洸、
浄I1、乾燥1.7Pd11、蒸発1−1た。残留物j
を、ノリ力ゲルのカラムクロマトグラフィーにより、k
;離削と1.てトリクロロメタンとメタノールとの+
99.5 : fl、5’61市会物を用いて、精製し
た。 第2フラク/ヨンを果め、残留物を蒸発1.°τ、39
.6部の1−(4−フルオロフェニル1−1.:う−ジ
ヒドロ−1−43−fテトラヒドロ−28−ビラノー2
−イルオキ7)プロピル〕イソベンゾフラン(中間体]
0)が残1¥f物と1.て得られた。 396咎1(の1−(4−フルオロフェニル)−1,3
−ジヒドロ−1−〔3−(テトラヒドロ−2N−ビラン
−2−イルオキ7)プロピル]イソベンゾフラノ分、9
8部の塩酸に4液O1モルおよび788 @l+のエタ
ノール中に沼かし、そして全1本を1時間かき捷せかつ
]を疏(7た。溶媒を蒸発し、そして残留物をメチルベ
ンゼンおよび水中にJ収った。有機相101t12、水
で洗浄17、沖過【7、そして蒸発し、た。残留物ヲ、
/す力ゲルのカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤
と(7てトリクロロメタンとメタノールとのf99:1
旧ftl混合物を用いて、精製した。純粋なフラクノヨ
ンヲ集め、溶離剤を蒸発すると、24.2部の1−(4
−フルオロフェニル1−1.3−ジヒドロイソベンゾフ
ラン−1−プロパツール(中間体ll)が残留物として
得られた。 8部のピリジンおよび90部のトリクロロメタンの24
.2部のかき1せた溶液に、12.1部の塩化チオニル
を加えた。完結したとき、全体ヲ5OLにゆっくり加熱
し、この温度においてかきまぜ全3時間11・げた。こ
の反応混合物を氷水上にttいt0イイ蝋州を分動L、
炭酸水素す) IIウム浴液(10嗟)で洗浄12、が
燥11、蒸発すると、20部の1−(3−クロロプロピ
ルl−1−(4−フルオロフェニルl−1,:(−ジヒ
ドロイソベンゾフラン(中間体]2)が残″f3物と1
.て得られた。 実#lI汐11鳥111 7 fl 部の4−フルオロベンゼンアセトニトリルを
120℃4てノ用紡し、83 !Itの臭素を簡F 1
.、かき゛まぜ130分間けけた。午する17応γH合
物を、85州(の塩化了ルミニウムと200部のフルオ
ロフェニルとのかき−ませた混合物(室県)に病下し。 た(光熱反応:l昌1農は50[に上昇する)。50℃
で:(0分間かき捷せた段、N応混合9ツク?静水と7
5部の塩n7溶沿とのlH合セノ)上に注いた。生成物
り!メチルベンゼンで抽出E7た。抽出Rヤ會φ91M
1.、蒸宅(、fv0rシ′イイ物イr2−プロパツー
ルつ・ら2回結103− 晶すると、51部の4−フルオロ−α−(4−フルオロ
フェニル)ベンゼンアセトニトリル、融点63.5c(
中間体]3)が得られた。 229部の4−フルオロ−(χ−(4−フルオロフェニ
ル)ベンゼンアセトニトリル、23.6 和!ノ】−フ
ロモー3−クロロプロパンおよヒ(1,4R1’+のN
、N、N−17エチルベンセ゛ン了ミニウムクロライド
のかきまぜかつ冷却し7な(水府)混合物に、600部
の水酸化ナトリウム溶液50壬ン”3(Ic以下の硯I
IJ−において加えた。完結1−. *と6、か鳶1せ
を50〜60℃で3時間雌Qすた。メチルベンゼンと水
を加え、層を分離し7女。有機相を乾燥し、沖過:7、
蒸発1.た。残留物を100℃で30分間もう一度蒸発
I、で、倣知の1−ブロモ−3−クロロブロバ/★・除
去すると、29部(95ダ)のα−にう一クロロプロピ
ル)−4−フルオロ−11−(4−フルオロフェニル)
ヘノゼンアセトニトリ−1(14− ル(中1…($= 14 )が残′Iイイ物と[7て得
らオ]だ。 3部のα−(3−クロロプロピル)−4−フルオロ−(
X−+4−フルオロフェニル)ベンゼンア士トニトリル
、92音11の舛(〆1酸、50部の水および5Q f
!hの酢19の14合物を24時間かきまぜかつ瓜浦1
−2た。反応m合物ン・約100部に117、生成物★
・メチルベンゼンで抽出(−2た。抽出油分水で洗浄L
−1ttj過し、蒸発1−*、−浅留物を石油エーテル
中に懸濁12女。生り!物を沖I尚17.2.2′−オ
キ7ピスブロバンから結晶すると、1.41部の3゜3
−ビス(4−フルオロフェニル)テトラヒドロ−28−
ビラン−2−オン、鯖、4点122.4℃(中間体]5
)が14すらtlk。 5.8台14の3.;3−ビス(4−フルオロフェニル
)テトラヒドロ−28−ビラン−2−オンと30部の氷
酢酸中の臭化水素酸の溶液との混合物を、室温で1部間
かきまぜた。y9応混合物を水上に注いだ。沈殿した生
成物を沖過L、2.2’−オキシビスプロパン中に溶か
した。有機相を水で0c浄し、乾燥し、濾過し、蒸発し
た。残留物を、42部の2.2′−オキシビスプロパン
と42部の石油エーテルとの混合物中で沸とうさせた。 生成物F濾過し、2.2’−オキシビスプロパンから結
晶化すると、1.27部のα−(3−ブロモプロピル)
−4−7k オO−(χ−(4−フルオロフェニル)ベ
ンゼン酢酸、融点161℃(中間体16)が得られた。 300部のトリクロロメタン中の295部のα−(3−
ブロモプロピル)−4−フルオロ−(1−(4−フルオ
ロフェニル)ベンゼン酢酸のかきませた溶液に、28゜
8部の塩化チオニルを加λ1、全体をかきまぜ、3時間
速流[7た。ル混合合物f蒸発させると、30部のα−
(3−ブロモプロピル)−4−フルオロ−α−(4−フ
ルオロフェニル)ベンゼン了セチルクロライド(中間体
17+が残留物とし、1併らねた。 130部のα−(3−ブロモプロピル)−4−フルオロ
−α−(4−フルオロフェニル)ベンゼンアセチルフロ
ラ・イド、9.36t’lのエタノールおよび90部の
メチルベンゼンの混合物を、室温で一夜かきまぜた、)
y混合合物を蒸発し、残留物をエタノール甲に取り、そ
してエタノールを再び蒸発した。残留物を2.27−オ
キ・/ビスプロパン中に111!つた。全体を簡オ[]
炭炭水水素トリウム溶液と水で況浄し、Iy5′鏝[7
、沖過し、蒸発した。残留物を、ノリ力ゲルのカラムク
ロマトグラフィーにより、溶l1i1斉11とし7てト
リクロつメタンとヘギサンとのf50 : 5(1容情
)/井合物を一用いて、精製した。 用1枠ノrフラク/ヨンを東V″)、f#離剤?蒸発す
ると、19、6 部のエチルα−(3−ブロモプロピル
)−4−フルオ「J−α−(4−フルオロフェニル)ベ
−I(17− ンゼンアセテート(中間体18)が’?M ’44物と
して…られた。 実施沙IJIX 50部のフルオロベンゼンと41罰の4−(4−フルオ
ロフェニル1−4−ヒドロキン/クロヘキサノンとのか
さ1ぜかつ冷却した(水浴)混合物(・で、11部の塩
化アルミニウムを少しずつ加えた。完結すると、かきま
ぜをなお冷却しながら2時間続けた。反応混合物を砕氷
と堪醗溶αとの渭台物上へ注ぐことにより分解した。生
成物flメチルベンゼン抽出した。抽出冶金、中性(l
ζなる1で、水で洗浄し、賛燥し、沖過し、蒸発した。 残留物をンリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより
溶離剤と17でトリクロロメタンを用いて精製した。純
粋なフラク7ヨンを東め、溶離剤を蒸発すると、4.3
部(759チ)の4.4−ビス(4−フルオロフェニル
)−1−シクロヘキサ/(中−108= 同体19)が残留物として祷られた。 実施例X 10部のビス(フルオロフェニル)メタノン、22、1
部の3−クロロ−1,2−プロパ/ジオール、02=a
の4−メチルベノセンスルホン酸水和物および90%の
メチルベンゼンの混合物ヲ・、水分a器を用いて23時
間かき捷ぜかつ還流した。 斥[混合物をアルカII t’lの水上へ注いだ。かき
まぜると、層が分離した。有機相をアルカリ性の水で洗
浄し、乾燥し、蒸発すると、14部(100%Iの2.
2−ビス(4−フルオロフェニル)=4−(クロロメチ
ルI−1,3−ジオキンラン(中間体20)が残留物と
して得られた。 実施例X’1 880部のア七ト二トリル中の112mの2゜3−ジブ
ロモブタンアミドのかきまぜたi濁液に、91部のN、
N−ジエチルエナミンを加え、全体を室温で4時間かき
まぜた。形成した沈殿を濾過シタ。F液に112部のN
、N’−ビス(フェニルメチル)−1,2−エタ/ジ了
ミンと45.5 miのN、N−ジエチルエタンアミノ
を加え、かき1ぜを2.50時間続けた。全体をざらに
還汁温用において36時間かき1ぜた。故旧混合物を冷
却し、濾過した。F液を真空蒸発した。残留物を675
部のメチルベンゼン中で加熱した。この混合?!I’c
炉遇し、F液を蒸発した。油状残留物を7す力ゲルのカ
ラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてトリクロロ
メタンとメタノールとの(95:5容t)混合物を用い
て精製した。純粋なフラクションを集め、溶離剤を蒸発
した。残留物を2−プロパツールから結晶すると、】】
部の1.4−ビス(フェニルメチル)−2−ピペラジン
アセトアミド、融点】138℃(中間体21)が得られ
た。 実施測知 55、2 台++のメチル2−ビラジンカルホキフレー
ト、48.9部の2−アミンエタノールおよび360部
の酢酸エチルの混合物を、室温で一夜装置した。 法服した生成物Jを濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥
すると、545部(80%)のN−12−ヒドロキンエ
チル)−2−ビラジ/カルホキンアミ全ド、融憬125
℃(中間体22)が得ら1″Lだ、実施)2すXll+ 53.7部のN−(2−ヒドロキンエチル)−2−ビラ
ジンカルポキシアミド、20部の酸化カル/ラムおよび
500部の2−メトキシエタノールの混合物を、常圧お
よび室温において、5部の木炭41持パラジウム触媒1
0チを用いて水素化した。 計算[dの水素が吸収された後、触媒を濾過し、F液を
蒸発すると、554部(100チ)のN−(2−ヒドロ
キンエチル)−2−ピペラジ7カルポ中ノアミド(中間
体23)が残留物とじて得ら111− れた。 同じ水素化手ハ1に従うと、次の生成物が同様&C得ら
れた: N、N−ジメチル−2−ピペラジ7カルポキ/アミド、
油状残留物として(中間体24)、N−メチル−2−ピ
ペラジンカルボキシアミド、残留物として(中間体25
)、 N −(1−メチルエチル)−2−ピペラジンカルボキ
シアミド、残留物として(中間体26)、および トランス−3−メチル−2−ピペラジンカルボキシアミ
ド、融点】65℃(中間体27)。 実施例■ 60.5部のα−メチル−1,・1−ビス(フェニルメ
チル)−2−ピペラジノメタノールと180部のN、N
−ジメチルホルムアミドとのかきまぜた混合物に、29
.8部の水素化ナトリウムの分散112− 液50チを、35℃以下において窒素雰囲気中で、少し
ずつ加えた。この混合物を冷却し、室温で3Vf+川か
き1ぜた。】()℃に冷却後、9.4部のヨードメタ/
を約20℃で滴下した。反応混合物を水J=VC注¥、
生成物を1,1′−オキンピスエタンで2回抽出した。 合わせた抽出液を水で洗浄し、乾燥し、蒸発し、452
部(71,5%)の2−(1−メトキシエチル)−1,
4−ビス(フェニルメチル)ピペラジン(中間体28)
が残留物として得られた。 同じ手順に従い、ヨウトメタンまたはブロモメタンをア
ルキル化剤として用いると、次の生成物が州られた: 2−(メトキシメチル)−1,4−ビス(フェニルメチ
ル)ピペラジン、残留物として(中間体29)、および 2−(エトキ/メチルl−1,4−ビス(フェニルメチ
ル)ピペラジン、残留物として(中間体30)。 実施例Xv 117部の2−(メトキシメチル1−1.4−ビス(フ
ェニルメチル)ピペラジンと400部のメタノールとの
混合物を、g圧および室温において、5部の木炭相持パ
ラジウム触媒10%を用いて水素化した。計算箪の水素
が吸収された後、触媒を濾過し、戸液″1蒸発した。残
留物を蒸発すると、38.6部(788チ)の2−(メ
トキノメチル)ピペラジン、沸点75〜80℃(中間体
3])が得られた。 陣1じ水素化手順に従い、次の生成物が同様に得られた
: 2−(エトキンメチル)ピペラジン、残留物トして(中
間体32)、 α−メチル−2−ピペラジンメタノール(中間体33)
、 2−ピペラジンアセトアミド、tM点+52℃(中間体
34)、および 2−(]−メトキシエチル)ピペラジ/、残留物(中間
体35)。 実施例X■ 40部のエタノール中の2部のチオフェンの溶液の】部
に、2.2tJのべ/ズアルデヒド、26部の2−ピペ
ラジンカルホキ/アミドおよび120部のメタノールを
加えた。全体を常圧および室温において2部の木炭相持
触媒5%を用いて水素化した。計箕聞の水素が吸収され
た後、触Wを濾過し、P液を蒸発した。固体残留物を6
4部のアセトニドIIル中で沸とうさせた。この混1合
物全濾過し、ろ液を室温で結晶化した。生成物全濾過し
、乾燥すると、2.4部(55%)の4−(フェニルメ
チル)−2−ピペラジンカルホキ/アミド、融115一 点1683℃(中間体36)が得られた。 同じ還元アミン化手順に従い、次の生成物が同様に得ら
れfc: 4−(フェニルメチル)−2−ピペラジンメタノール(
El−2−ブテンジオエートfl:2)、融点189.
8℃(中間体37)、 3−(メトキシメチル)−1−(フェニルメチル)ピペ
ラジン、残留物として(中間体38)、N、N−ジメ+
ルー4−(フェニルメチル)−2−ピペラジンカルボキ
シ了ミド、残留物として(中間体39)、 3−+!)キンメチルl−1−(フェニルメチル)ピペ
ラジン、残留物として(中間体40)、(1−メチル−
4−(フェニルメチル)−2−ピペラジ/メタノーンへ
融点100.3C(中間体411. 4−(フェニルメチル)−2−ピペラジンアセllfi
− lアミド、融点110.1℃(中間体42)、(、へ)
−3−+1−メ]・キノエチル)−1−(フェニルメチ
ル)ピペラジン、残留物として(中間体43)、 (l(1−3−(1−メトキンエチル)−1−(フェニ
ルメチル)ピペラジン、残留物として(中間体44)、
および エチル4−(フェニルメチル)−2−ビペiジンカルボ
キンレート、残留物として(中間体45)。 実施例X Vll 13.2部の4−(フェニルメチル)−2−ピペラジ/
カルボキシアミド、18.5部の1.1’−(4−クロ
ロブチリデン)ビス〔4−フルオロベンゼン〕、14.
s8++の炭酸ナトリウム、0.1部のヨウ化カリウム
および4−メチル−2−ペンタノンの混合物を、水分離
器?用いて72時間かきまぜかつ還流した。反応混合物
金室湛に冷却し、涙過し、涙液を蒸発した。油状残留物
を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより溶離
剤としてトリクロロメタンとメタノールとの(97:3
容量)混合物を用いて、絹製した。純粋なフラクンヨン
を集め、溶離剤を蒸発[7た。残留物を2゜2′−オキ
/ビスプロパンから結晶化した。生成物を濾過し、乾燥
すると、17.7部(636循)の1−[4,4−ビス
(4−フルオロフェニル)ブチル]−4−(フェニルメ
チル)−2−ピペラジ/カルボキシアミド、融点79.
2℃(中間体46)が得られた。 同じN−フルキル化手順に従い、次の生成物が同様にし
て得られた: l−〔4,4−ビス(4−フルオロフェニル)ブチル〕
−4−(フェニルメチル)−2−ピペラジンメタノール
エタンジオエート(1:2)、融点158.4C(中間
体47)、 エチル4−(ジフェニルメチル1−2−ピペラジ/カル
ボキンレート、融点951℃(中間体48)、 4−(3−フェニル−2−プロペニル)−2−ビペラジ
ンカルホ゛キシ了ミド、融点1496℃(中間体49)
、 1−C4,4−ビス(4−フルオロフェニル)ブチル]
−N、N−ジメチル−4−(フェニルメチル)−2−ピ
ペラジンカルボキンアミド、残留物(中間体50)、お
よび エチル1−[4,4−ビス(4−フルオロフェニル)ブ
チル]−4−(フェニルメチル1−2−ピペラジ7カル
ボキ/レート、残留物として(中間体52)。 実施例XtR1 14,8部の1−[4,4−ビス(4−フルオロフェニ
ルl−) ブチル]−4−(フェニルメチル)−119
− 2−ピペラジンカルボキシアミドと200部のメタノー
ルとの混合物を、常圧および室温において2部の木炭担
持パラジウム触媒10%’に用いて、水素化しな。計算
量の水素が吸収された佐、触媒を濾過し、P液を蒸発し
た。残留物置・、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ーにより浴1iilI剤としてトリクロロメタンとメタ
ノールとの(85゜15Wifl混1合物全用いて、梢
製した。純粋な7ラクンヨ/を集め、溶離剤を蒸発した
。残留物會2.2′−オキ/ビスプロパンから結晶化す
ると、79訃(66,4%)の1−C4,4−ビス(4
−フルオロフェニル)ブチル] −2−ピペラジ/カル
ボキシアミド、融a113.fir(中間体53)が得
られた。 同じ水素化手順に従い、次の生成物が同様(でして得ら
れた; 1−[4,4−ビス(4−フルオロフェニル)120− ブーt−/L= 〕−〕2−ビベランンメタノール中間
体54)、 1−C4、4−ビス(4−フルオロフェニル)ブチル]
−N、N−ジメチルー2−ピペラジンカルボキノアミド
、油状残留物として(中間体55)、1−[4,4−ビ
ス(4−フルオロフェニル)ブチル]−2−(メトキン
メチル)ピペラジン、!AWr慟として(中間体56)
、およびエチル1−C4、4−ビス(4−フルオロフェ
ニル)ブチル]−2−ビペラ・ジンカルボキンレート、
残留物として(中間体57)。 実施例XlX 150部のトリクロロメタン中の7.8部の3−(メト
キンメチル)−1−(フェニルメチル)ピペラジンのか
きまぜたかつ冷却した(10℃)溶液に、】0分間にわ
たり8.4部のトリフルオロ酢酸無水物を滴下しfc、
発熱ル応が起こり、硯度は25Cに上列する(氷水で冷
却)。完結したとき、かき呼ぜを室温で3時間続けた。 Jゾ混合台′吻を蒸発した。残留物を、ソリ力ゲルのカ
ラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてトリクロロ
メタンとメタノールとの、アンモニアで飽和(7k(9
5:5容量)混合物?用いて、精製した。第1フラク/
ヨンを果d)、溶離剤を蒸発すると、92部(8:(φ
)の2−(メトキシメチル1−4−(フェニルメチル)
−1−(トリフルオロアセチル)ピペラジン(中間体5
8)が残留物として得られた。 9.2部の2−(メトキンメチル)−4−(フェニルメ
チル)−1−(トリフルオロアセチル)ピペラジンと1
20部のメタノールとの混合物を、常圧および室温にお
いて2部の木炭相持触媒10チを用いて、水素化した。 PiI算Iの水素が吸収された後、触媒を沖過し、炉液
を蒸発すると、6.05部(92係)の2−(メトキン
メチル)−1−(トリフルオ
【lアセチル)ピペラジ/
(中間体59)が残留物としてイ(4られた。 6.05部の2−(メトキ/メチルl−1−(ト11
フルオロアセチル)ピペラジン、5.25部のN、N−
ジエチルエタノ了ミンおよび36舊(のN、N−ジメヂ
ルホルム7ミドのかき゛まぜた混合iv+に、11部の
1.1’−(4−ヨードブチリゾ/)ビス〔4−フルオ
ロベンゼン〕ヲ加えた。かきませを75℃で4時間続け
た。1フ混合合物?玲却し1.ioo部の水上に注いだ
。生成物を140林1.の1,1′−オキノビ2、エタ
ンで2回佃出した。 合わせた抽出袖をI/J燥し、濾過12、蒸発すると、
115部(94係)の4−[4,4−ビス(4−フルオ
ロフェニル)ブチル]−2−(メトキ7メーフール暑−
1−1)リフルオロアセチル)ピペラジ/(中間体60
)が残留物として得られた。 123− 115部の4−C4,4−ビス(4−7)lオルフェニ
ル)ブチル]−2−(メトキシメチル)−1−(トリフ
ルオロアセチル)ピペラジンと606(5のj亀低浴酵
6Nとの混合物ケ、−孜かき1甘かつ泪流した。ル応混
合物を冷却し7.70部の1゜17−オキ/ビスエタン
でfk浄し、fL酸性水性を・水酸化アンモニウムでア
ルキル化した。生成物?、−7n t−、+の1,1′
−オギンビクエタ/で2回佃出した。合わせた抽出6髪
を1燥し、p計を〃シ発1−ると、67音b(72チ)
の1−C4,4−ヒソ(4−フルオロフェニル)ブチル
]−2−L’)キ、メチル)ピペラジン(中間体61)
が残留物とl−てイHられた。 夷すん例XX 50部の酢酸中の]17部の2−メトキノ−5−(トリ
フルオロメチル)ベンゼンアミ/のかき1ぜかつ冷却し
た約lC)℃)溶液に77部の均1(−124− アセチルを20℃坩、王の温度において滴下した。 30分間かきまぜた後、62部の水中の248部の酢酸
ナトリウムの浴液を面下した(発熱反応)。 完結したとき、かきませを室温で30分間続けた。 沈殿した生成物を・濾過し、少虻の水で洗浄し、乾燥す
ると、155部(93,3%)の2−クロロ−N−〔2
−メトキ7−5−(トリフルオロメチル)フェニル〕ア
セト了ミド、融点94.7r:(中間体62)が得られ
た。 圏様なノミ法により、次の生成物がまた祷られた:3−
クロローN −(2、6−ジクロロフェニル)プロパン
アミド、融点143℃(中間体63)、2−クロロ−N
−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)アセトアミド
、融点110.1 ’Cr中11J1体64)、および 2−クロロ−N−(5−クロロ−2−メチルフェニル)
アセトアミド、融点1385℃(中間体65)。 実施例XXI 492部の2−メトキシ−5−メチルベンゼ/アミンと
270部のメチルベンゼンとのがきまぜた溶液に、22
5部の塩化2−クロロアセチルを冷却しなから(氷浴)
10〜20℃において、滴下した。完結したとき、かき
捷せを室温で1.50時間続けた。200部の水を加え
た。有機相ケ分離し、水で洗浄し、瀝過し、蒸発した。 油状残留物?2.2’−オキシビスプロパンから結晶化
シた。生成物を沖過し、乾燥すると、28.2部(66
%)の2−クロロ−N−(2−メトキジ−2−メチルフ
ェニル)アセトアミド、融点83.9℃(中間体66)
が祷られた。 同様な方法で、次の生成物がまた得られた:2−クロロ
ーN−(2,6−ジクロロ−4−シアノフェニル)アセ
トアミド(中間体671、N −(4−了セチルー2.
6−ジクロロフェニル)−2−クロロアセトアミド(中
間体68)、および 2−クロロ−N−(5−クロロ−2−メトキ/−4−ニ
トロフェニル)アセトアミド、mA]30.9[(中間
体69)。 実施例XX11 40i1tRノエタノール中の2部のチオフェンの溶液
の1部に、15部の2−クロロ−N−(2−メチル−4
−ニトロフェニル)アセトアミドと400部のメタノー
ルを加えた。全体を、常圧および室温において、2部の
木炭担持パラジウム5チを用いて、水素化した。計′?
PNiの水素が吸収された後、触媒tr遇し、P液を蒸
発した。固体残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィーにより溶離剤としてトリクロロメタ/とメタノ
ールとの(95: 5各ti11′)混合物を用いて、
精製した。純127− 枠なフラクションを東め、溶離剤を蒸発した。生成物を
P遇し、乾燥すると、12部(92%)のN−(4−ア
ミノ−2−メチルフェニル)−2=クロロ了セトアミド
(中間体70)が得られた。 実施例XXII+ 36.8部の濃硫酸をかきまぜ、そして0℃に冷却し、
42部の2−クロロ−N−(2,6−ジクロロ−4−)
7ノフエニル)アセトアミド會少シずつ加えた。完結し
たとき、かきまぜ全水浴中で3時間続けた。1女混合合
物を室温で一夜装置し、氷水上へ注いだ。沈殿した生成
物上P遇し、水で洗浄し、乾燥し、アセトニトリル中で
沸とうさせた。生成物を濾過し、乾燥すると、2.7部
の3゜5−ジクロロ−4−[(2−クロロアセチル)了
ミノ〕ベンズアミド、融点+260℃(中間体71)が
得られた。 実施例XXIV 128− 12.8部のN’−(2,6−ジメチルフェニル)−4
−(フェニルメチル)−112−ピペラジンジアセトア
ミドと120部のメタノールとの混合物ケ、常圧および
室温において2部の木炭相持パラジウム触媒10%を用
いて、水素化した。計算値の水素が吸収された懐、触媒
をヂ過し、P液を蒸発1−だ。油状残留物會アセトニド
IJルから結晶化すると、7.7部(97,5%)のN
’−+2.6−ジメチルフェニル)−1,2−ピペラジ
ンジアセトアミド、融点(中間体72)が得られた。 同じ水素化手順に従い、対応するフェニルメチル訪導体
から出発すると、次の生成物がまた得られた: N−(2,6−ジメチルフェニル)−2−1ヒドロキ/
メチル)−1−ピペラジンアセトアミド、融点134.
1℃(中間体73)、 2−(アミノカルボニル1−N−(2,6−ジメチルフ
ェニル)−1−ピペラジンアセトアミド、固体残留物と
して(中間体74)、 エチルl−[2−C(2,6−シメチルフエニル〕了ミ
ノ〕−2−オキソエチル〕−2−ピベラジンカルボキ7
レート、残留物として(中間体75)、 N−(2,6−ジメチルフェニル)−2−(メトキノエ
チル)−1−ピペラジンアセトアミド、残留物として(
中間体76)、 2−(ジメチルアミノカルボニル1−N−(2゜6−ジ
メチルフェニル)−1−ピペラジンアセトアミド、残留
物として(中間体77)、(A+I3 ) −N −(
2、6−ジメチルフェニル)−2−(エトキンメチル)
−α−メチル−1−ピペラジンアセトアミド、残留物と
して(中間体78)、 N−(2,6−ジメチルフェニル)−2−(エトキンメ
チル)−1−ピペラジンアセトアミド、残留物として(
中間体79)、 N−12,6−シメチルフエニルl−2−(]−ヒドロ
キ7エチル)−1−ピペラジンアセトアミド、融点15
1.9tl中間体80)、(Bl−N−(2,6−ジメ
チルフェニル)−2−11−メ]・キシエチル1−1−
ピペラジノアセ1了ミド、残留物として(中間体81)
、および fAl−N−(2,6−ジメチルフェニル)−2−it
−メトキノエチル)−1−tペラジンアセトアミド、残
留物として(中間体82)。 実施例XXv 16部の2−メトキンエタノール中の3部の2=ピペラ
ジ7カルボキ/アミドのかきまぜた澁かい溶液1/こ、
51.2部の2−プロパノンを加えた。 全体を20時間かきまぜかつa流した。反応混合131
− 物を蒸発した。固体残留物をア七ト二トリルから結晶化
すると、2.5部(64%)のへキサヒドロ−3,3−
ジメチルイミダゾ[l、5−a]ピリジン−1i5H1
−オン、融点174.2r、(中間体83)が得られた
。 同様な方法で、次の生成物も製造された:ヘキサヒドロ
ー2.3.3−1リメチルイミタゾ[1,5−a]ピラ
ジン−1(5H1−オン、残留物として(中間体84)
、 ヘキサヒドロ−2−(2−ヒドロキンエチル)−3,3
−ジメチルイミダゾ[1,5−alヒラジン−1(5H
1−オン、融点95℃(甲+1Ji体85)、 ヘキサヒドロ−3,3−ジメチル−2−(l−メチルエ
チル)イミダゾ[1,5−a’)ピラノン−1(5H)
−オン(中間体86)、 ヘキサヒトロー:う、3.8−)リメチルイミタ゛−1
:う2− ゾ〔1,5−a〕ピラジン−1(2H)−オン(中間体
87)、および N−12,6−ジクロロフェニル)へキサヒドロ−3−
メチル−(2−メチルプロピル)−1−オキソイミダゾ
[1,5−a’)ピラジン−7(811)=アセ1了ミ
ド、融点227.3C(中間体88)。 パ施例XXV+ 2】】部中のあたたかい2−メ1キシエタノール中の4
5部の2−ピペラジンメタノールのかきまぜた浴液に6
75部の2−プロパノンを加え、かき1ぜ全27時間浦
流温度で続けた。反応混合tηを週末にわたって室温に
冷却した。溶媒全蒸発し、残留物をメチルベンゼン中に
取った。この混合物を渥過すると、41.4部のへキサ
ヒドロ−3,3−ジメチル−3日−オキサゾロ[3、4
−a]ピラジンを中間体89)が得られた。 実施例XX■ 】698部の1.1’ =+4−クロロブチリデン)ビ
ス〔4−フルオロベンゼン]、93.5 sのへキサヒ
ドロ−3,3−ジメチルイミダゾ[1,5−a)ピラシ
アー1(5H1−オ/、128.3部の炭酸ナトリウム
、0.1部のヨウ化カリウムおよび1200部の4−メ
チル−2−ペンタノ/の混合物會、水分離器?用いて、
8時間かき1せかつ還流した。室温で一夜冷却したのら
、反応混合物をP遇した。P液全蒸発した。残留物を、
・/リカゲルのカラムクロマトグラフィーにより溶離剤
としてトリクロロメタンとメタノールとの(95:5容
M)混合物を用いて、絹製した。純粋な7ラク7:オン
を集め、溶離剤を蒸発し7た。残留物を2.2′−オキ
7ヒスプロパン中で粉砕した。生成物t濾過し、乾燥す
ると、108部の7−r4゜4−ビス(4−フルオロフ
ェニル)フチル〕ヘキサヒドロー3.3−ジメチルイミ
ダゾ[]、]S−a〕ビラシアー1f5H1−オン、融
点148.4℃(中間体9r))が得られた。 1i+じN−アルキル化手111で従い、盾せの適昌な
用発物實を1史用すると、次の生成物も製造された:’
7−[4,−s−ビス(4−フルオロフェニル)ブチル
]−・キリヒドロ−2,3,3−トリメナルイミダゾ[
1,5−a〕ピラジン−+f5Hl−オノモノ堆酸塩(
中間体91)、 7−[4,4−ビス(4−〕〕へオロフェニルブチル]
ノ\キサヒドロ−2−(2−ヒト′ロギノエチルl−3
,3−ジメチルイミダゾ11.5−a’lピラジノ−+
(51N−オン、残留物として(中1川[本92)、お
よび 7−[4,4−ビス(1−フルオロフェニル)シーfル
〕ヘキサヒトTフー3.3−ジメチル−2−(1−メ千
)V工千ル)イミダゾ[1,5−a〕ビー1:(5− ラジンー1 (5H)−オン、残留物として(中間体9
3)。 実施例XX)liI 30.7部の1.]’−(4−ヨードブチリデン)ビス
〔4−フルオロベンゼン] 、11.5 部のへキサヒ
ドロ−3,3−ジメチル−I B−オキサゾロ[3,4
−a〕ピラジン、148部の炭酸ナトリウムおよび27
0部のN、N−ジメチルホルムアミドの混合物を約70
℃にお−いて5時間かき4せた。反応混合物を一夜室温
に冷却1.、溶媒を蒸発した。残留物をトリクロロメタ
ン中に溶力・した。 イイ磯相?水で洗浄;7、乾燥し、、濾過し、蒸発する
と、34部の7−[4,4−ビス(4−フルオロフェニ
ル)メチル〕へキサヒトo−3,3−)1チル〜1H−
オキサゾロC3,4−331927191171体94
)が残留物として得られた。 実施例XXrX 136− 40部の7−[4,4−ビス(4−フルオロフェニル)
ブチル〕ヘキサヒドロ−2−(2−ヒドロキンエチル)
−3、3−ジメチルイミダゾ[1゜5−a〕ピラジノ−
1(5111−オン、lc+=++の錫酸m液105N
および400部の水の混合物を、ロータペイパー fR
otavaporl上の沸とうする水浴中で]時間かき
捷ぜ斤。冷却後、ル応混合物を140部の1,1′−オ
キシビスエタンで2回洗浄した。水相を水酸化アンモニ
ウムで2回抽出した。合わせた抽出液ケ乾燥し、濾過し
、蒸発した。 残留物音、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによ
り溶離剤としてまずl・リクロロメタンとメタノールと
の(90:10芥叶1混合物、次いでトリクロロメタン
とアンモニアで飽和したメタノールとの+90:10谷
1)m合物を用いて、精製した。 同様な方法で、次の生成物がまた得られた:4−[4,
4−ビス(4−フルオロフェニル)ブチル]−N−メチ
ルー2−ピベラジンカルボキ7了ミド、残留物と[7て
(中間体96)、4−C4,4−ビス(4−フルオロフ
ェニル)ブチル〕−2−ビペラジンカルポキソアミド、
油状残留物として(中間体97)、 4−C4,4−ビス(4−フルオロフェニル)ブチル)
−N−(]−メチルエチル)−2−ピペラジ7カルボキ
/アミド(中間体98)、およびトランス−3−(アミ
ノカルボニル)−N−(2,6−ジクロロフェニル)−
2−メチル−1−ピペラジンアセトアミド、融点254
.6℃(中間体99)。 実施例XXX 34部の7−C4,4−ビス(4−フルをロフェニル)
ブチル〕へキサヒドロ−3,3−ジメチル−】H−オキ
サゾロ[3,4−a:)ピラジンと272 M’の堝酸
水R薔計0.5Nとの混合物を、2時間かきまぜかつ還
流した。故旧混合物を室温に冷却シ、生成物”41.1
’−オキ/ビスエタンで20抽出した。水相を分離し、
アルカリ性とし、炭酸ナトリウムで塩析した。生成物を
トリクロロメタ/で抽出した。抽出液を乾燥し、沢過し
、蒸発シタ。残留物ヲ・、シリカゲルのカラムクロマト
グラフィーにより溶離剤としてトリクロロメタンとアン
モニアで飽和したメタノールとの(85:15容Id′
)混合物を用いて、N!製した。純粋なフラク/ヨ7全
染め、溶離剤を蒸発すると、1760部の4−C4,4
−ビス(4−フルオロフェニル)ブチル〕−2−ピペラ
ジンメタノール(中間体]00)が油状残留物とし°〔
得られた。 実施例XXXl 8.2部の2−クロロ−N −(2、6−シタチルフエ
ニル)アセトアミド、7.2部のへキサヒドロ139− −3.3−ジメチル−2−C1−メチルエチル)−イミ
ダゾ[1,5−a〕ピラジン−l (sol−オン、
7部のN、N−ジエチルエタンアミンおよび54部のN
、N−ジメチルホルム了ミドの混合物音、75℃で3時
間かきまぜかつ加納した、0℃に冷却後、沈殿を瀘過し
、r液を蒸発した。 残留物1に300部のトリクロロメタン中に溶かした。 この溶液を50部の氷で洗浄し、藪燥し、戸遇し、蒸発
した。残留物を2.2′−オそ・/ビスプロパン中で粉
砕した。0℃に冷却後、q−成物會濾過し、乾燥すると
、9.2部(727チ)のN−(2,6−シタチルフエ
ニル)へキサヒドロ−3,3−ジメチル−2−(1−メ
チルエチル)−】−オキソイミダゾ[1,5−a]ピラ
ジノ−7(8H)−アセトアミド、融点155℃C中間
体10】)が得られた。 同じN−アルキル化手順に従い、等量の適当な出発物質
を用いると、次の生成物がまた得られた。 実施例XX■ 66部の2−クロロ−N−(5−フルオロ−2−メチル
フェニル)アセトアミド、5部のへキサヒドロ−3,3
−ジメチル−3H−オキサゾロ[:3.4−a〕ピラジ
”、6.1 fjlIのN、N−ジエチルエタン了ミド
および67.5部のN、N−ジメチルホルムアミドの混
合物を、約70℃で8時間かきまぜかつ加熱した。室温
に一夜冷却した後、板石混合物を蒸発した。残留物をト
リクロロメタン中に溶かした。溶液を水で洗浄し、乾燥
し、蒸発すると、8.5部のN−(5−フルオロ−2−
メチルフェニル)−テトラヒドロ−3,3−ジメチル−
3H−オキサゾロ[3,4−a〕ピラジン−7(8H)
−7セトアミド冒中間体12】)が油状残留物として得
られた。 同じN−アルキル化手順に従い、等楡の適当な出発物質
を用いると、次の生成物も得られた:142− N−12,6−シメチルー4−ニトロフェニル)テトラ
ヒドロ−3,3−ジメチル−3H−オキサゾロ[3,4
−a]ビラシアー7(8H)−アセトアミド、油状残留
物として(中間体122)、N−12,6−ジクロロフ
ェニル)テトラヒドロ−3,3−ジメチル−3H−オキ
サゾロ〔3,4−’a〕ピラジン−7(8H1−アセト
アミド、油状残留物として(中間体123)、およびN
−(2−10ロー6−メチルフェニル)テトラヒドロ−
3,3−ジメチル−3H−オキサゾロ[3,4−a〕ピ
ラジン−7(8H)−アセトアミド、油状残留物として
(中間体124)。 実施例XXX1n 23.8部のN−(2,6−ジクロロフェニル)へキサ
ヒドロ−3,3−ジメチル−1−オキソイミダゾ[1,
5−a〕ピラジy−7(8H)−7セトアミドと256
部の塩酸溶液0.5Nとの混合143− 物を、2時間かきまぜかつ還流
(中間体59)が残留物としてイ(4られた。 6.05部の2−(メトキ/メチルl−1−(ト11
フルオロアセチル)ピペラジン、5.25部のN、N−
ジエチルエタノ了ミンおよび36舊(のN、N−ジメヂ
ルホルム7ミドのかき゛まぜた混合iv+に、11部の
1.1’−(4−ヨードブチリゾ/)ビス〔4−フルオ
ロベンゼン〕ヲ加えた。かきませを75℃で4時間続け
た。1フ混合合物?玲却し1.ioo部の水上に注いだ
。生成物を140林1.の1,1′−オキノビ2、エタ
ンで2回佃出した。 合わせた抽出袖をI/J燥し、濾過12、蒸発すると、
115部(94係)の4−[4,4−ビス(4−フルオ
ロフェニル)ブチル]−2−(メトキ7メーフール暑−
1−1)リフルオロアセチル)ピペラジ/(中間体60
)が残留物として得られた。 123− 115部の4−C4,4−ビス(4−7)lオルフェニ
ル)ブチル]−2−(メトキシメチル)−1−(トリフ
ルオロアセチル)ピペラジンと606(5のj亀低浴酵
6Nとの混合物ケ、−孜かき1甘かつ泪流した。ル応混
合物を冷却し7.70部の1゜17−オキ/ビスエタン
でfk浄し、fL酸性水性を・水酸化アンモニウムでア
ルキル化した。生成物?、−7n t−、+の1,1′
−オギンビクエタ/で2回佃出した。合わせた抽出6髪
を1燥し、p計を〃シ発1−ると、67音b(72チ)
の1−C4,4−ヒソ(4−フルオロフェニル)ブチル
]−2−L’)キ、メチル)ピペラジン(中間体61)
が残留物とl−てイHられた。 夷すん例XX 50部の酢酸中の]17部の2−メトキノ−5−(トリ
フルオロメチル)ベンゼンアミ/のかき1ぜかつ冷却し
た約lC)℃)溶液に77部の均1(−124− アセチルを20℃坩、王の温度において滴下した。 30分間かきまぜた後、62部の水中の248部の酢酸
ナトリウムの浴液を面下した(発熱反応)。 完結したとき、かきませを室温で30分間続けた。 沈殿した生成物を・濾過し、少虻の水で洗浄し、乾燥す
ると、155部(93,3%)の2−クロロ−N−〔2
−メトキ7−5−(トリフルオロメチル)フェニル〕ア
セト了ミド、融点94.7r:(中間体62)が得られ
た。 圏様なノミ法により、次の生成物がまた祷られた:3−
クロローN −(2、6−ジクロロフェニル)プロパン
アミド、融点143℃(中間体63)、2−クロロ−N
−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)アセトアミド
、融点110.1 ’Cr中11J1体64)、および 2−クロロ−N−(5−クロロ−2−メチルフェニル)
アセトアミド、融点1385℃(中間体65)。 実施例XXI 492部の2−メトキシ−5−メチルベンゼ/アミンと
270部のメチルベンゼンとのがきまぜた溶液に、22
5部の塩化2−クロロアセチルを冷却しなから(氷浴)
10〜20℃において、滴下した。完結したとき、かき
捷せを室温で1.50時間続けた。200部の水を加え
た。有機相ケ分離し、水で洗浄し、瀝過し、蒸発した。 油状残留物?2.2’−オキシビスプロパンから結晶化
シた。生成物を沖過し、乾燥すると、28.2部(66
%)の2−クロロ−N−(2−メトキジ−2−メチルフ
ェニル)アセトアミド、融点83.9℃(中間体66)
が祷られた。 同様な方法で、次の生成物がまた得られた:2−クロロ
ーN−(2,6−ジクロロ−4−シアノフェニル)アセ
トアミド(中間体671、N −(4−了セチルー2.
6−ジクロロフェニル)−2−クロロアセトアミド(中
間体68)、および 2−クロロ−N−(5−クロロ−2−メトキ/−4−ニ
トロフェニル)アセトアミド、mA]30.9[(中間
体69)。 実施例XX11 40i1tRノエタノール中の2部のチオフェンの溶液
の1部に、15部の2−クロロ−N−(2−メチル−4
−ニトロフェニル)アセトアミドと400部のメタノー
ルを加えた。全体を、常圧および室温において、2部の
木炭担持パラジウム5チを用いて、水素化した。計′?
PNiの水素が吸収された後、触媒tr遇し、P液を蒸
発した。固体残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィーにより溶離剤としてトリクロロメタ/とメタノ
ールとの(95: 5各ti11′)混合物を用いて、
精製した。純127− 枠なフラクションを東め、溶離剤を蒸発した。生成物を
P遇し、乾燥すると、12部(92%)のN−(4−ア
ミノ−2−メチルフェニル)−2=クロロ了セトアミド
(中間体70)が得られた。 実施例XXII+ 36.8部の濃硫酸をかきまぜ、そして0℃に冷却し、
42部の2−クロロ−N−(2,6−ジクロロ−4−)
7ノフエニル)アセトアミド會少シずつ加えた。完結し
たとき、かきまぜ全水浴中で3時間続けた。1女混合合
物を室温で一夜装置し、氷水上へ注いだ。沈殿した生成
物上P遇し、水で洗浄し、乾燥し、アセトニトリル中で
沸とうさせた。生成物を濾過し、乾燥すると、2.7部
の3゜5−ジクロロ−4−[(2−クロロアセチル)了
ミノ〕ベンズアミド、融点+260℃(中間体71)が
得られた。 実施例XXIV 128− 12.8部のN’−(2,6−ジメチルフェニル)−4
−(フェニルメチル)−112−ピペラジンジアセトア
ミドと120部のメタノールとの混合物ケ、常圧および
室温において2部の木炭相持パラジウム触媒10%を用
いて、水素化した。計算値の水素が吸収された懐、触媒
をヂ過し、P液を蒸発1−だ。油状残留物會アセトニド
IJルから結晶化すると、7.7部(97,5%)のN
’−+2.6−ジメチルフェニル)−1,2−ピペラジ
ンジアセトアミド、融点(中間体72)が得られた。 同じ水素化手順に従い、対応するフェニルメチル訪導体
から出発すると、次の生成物がまた得られた: N−(2,6−ジメチルフェニル)−2−1ヒドロキ/
メチル)−1−ピペラジンアセトアミド、融点134.
1℃(中間体73)、 2−(アミノカルボニル1−N−(2,6−ジメチルフ
ェニル)−1−ピペラジンアセトアミド、固体残留物と
して(中間体74)、 エチルl−[2−C(2,6−シメチルフエニル〕了ミ
ノ〕−2−オキソエチル〕−2−ピベラジンカルボキ7
レート、残留物として(中間体75)、 N−(2,6−ジメチルフェニル)−2−(メトキノエ
チル)−1−ピペラジンアセトアミド、残留物として(
中間体76)、 2−(ジメチルアミノカルボニル1−N−(2゜6−ジ
メチルフェニル)−1−ピペラジンアセトアミド、残留
物として(中間体77)、(A+I3 ) −N −(
2、6−ジメチルフェニル)−2−(エトキンメチル)
−α−メチル−1−ピペラジンアセトアミド、残留物と
して(中間体78)、 N−(2,6−ジメチルフェニル)−2−(エトキンメ
チル)−1−ピペラジンアセトアミド、残留物として(
中間体79)、 N−12,6−シメチルフエニルl−2−(]−ヒドロ
キ7エチル)−1−ピペラジンアセトアミド、融点15
1.9tl中間体80)、(Bl−N−(2,6−ジメ
チルフェニル)−2−11−メ]・キシエチル1−1−
ピペラジノアセ1了ミド、残留物として(中間体81)
、および fAl−N−(2,6−ジメチルフェニル)−2−it
−メトキノエチル)−1−tペラジンアセトアミド、残
留物として(中間体82)。 実施例XXv 16部の2−メトキンエタノール中の3部の2=ピペラ
ジ7カルボキ/アミドのかきまぜた澁かい溶液1/こ、
51.2部の2−プロパノンを加えた。 全体を20時間かきまぜかつa流した。反応混合131
− 物を蒸発した。固体残留物をア七ト二トリルから結晶化
すると、2.5部(64%)のへキサヒドロ−3,3−
ジメチルイミダゾ[l、5−a]ピリジン−1i5H1
−オン、融点174.2r、(中間体83)が得られた
。 同様な方法で、次の生成物も製造された:ヘキサヒドロ
ー2.3.3−1リメチルイミタゾ[1,5−a]ピラ
ジン−1(5H1−オン、残留物として(中間体84)
、 ヘキサヒドロ−2−(2−ヒドロキンエチル)−3,3
−ジメチルイミダゾ[1,5−alヒラジン−1(5H
1−オン、融点95℃(甲+1Ji体85)、 ヘキサヒドロ−3,3−ジメチル−2−(l−メチルエ
チル)イミダゾ[1,5−a’)ピラノン−1(5H)
−オン(中間体86)、 ヘキサヒトロー:う、3.8−)リメチルイミタ゛−1
:う2− ゾ〔1,5−a〕ピラジン−1(2H)−オン(中間体
87)、および N−12,6−ジクロロフェニル)へキサヒドロ−3−
メチル−(2−メチルプロピル)−1−オキソイミダゾ
[1,5−a’)ピラジン−7(811)=アセ1了ミ
ド、融点227.3C(中間体88)。 パ施例XXV+ 2】】部中のあたたかい2−メ1キシエタノール中の4
5部の2−ピペラジンメタノールのかきまぜた浴液に6
75部の2−プロパノンを加え、かき1ぜ全27時間浦
流温度で続けた。反応混合tηを週末にわたって室温に
冷却した。溶媒全蒸発し、残留物をメチルベンゼン中に
取った。この混合物を渥過すると、41.4部のへキサ
ヒドロ−3,3−ジメチル−3日−オキサゾロ[3、4
−a]ピラジンを中間体89)が得られた。 実施例XX■ 】698部の1.1’ =+4−クロロブチリデン)ビ
ス〔4−フルオロベンゼン]、93.5 sのへキサヒ
ドロ−3,3−ジメチルイミダゾ[1,5−a)ピラシ
アー1(5H1−オ/、128.3部の炭酸ナトリウム
、0.1部のヨウ化カリウムおよび1200部の4−メ
チル−2−ペンタノ/の混合物會、水分離器?用いて、
8時間かき1せかつ還流した。室温で一夜冷却したのら
、反応混合物をP遇した。P液全蒸発した。残留物を、
・/リカゲルのカラムクロマトグラフィーにより溶離剤
としてトリクロロメタンとメタノールとの(95:5容
M)混合物を用いて、絹製した。純粋な7ラク7:オン
を集め、溶離剤を蒸発し7た。残留物を2.2′−オキ
7ヒスプロパン中で粉砕した。生成物t濾過し、乾燥す
ると、108部の7−r4゜4−ビス(4−フルオロフ
ェニル)フチル〕ヘキサヒドロー3.3−ジメチルイミ
ダゾ[]、]S−a〕ビラシアー1f5H1−オン、融
点148.4℃(中間体9r))が得られた。 1i+じN−アルキル化手111で従い、盾せの適昌な
用発物實を1史用すると、次の生成物も製造された:’
7−[4,−s−ビス(4−フルオロフェニル)ブチル
]−・キリヒドロ−2,3,3−トリメナルイミダゾ[
1,5−a〕ピラジン−+f5Hl−オノモノ堆酸塩(
中間体91)、 7−[4,4−ビス(4−〕〕へオロフェニルブチル]
ノ\キサヒドロ−2−(2−ヒト′ロギノエチルl−3
,3−ジメチルイミダゾ11.5−a’lピラジノ−+
(51N−オン、残留物として(中1川[本92)、お
よび 7−[4,4−ビス(1−フルオロフェニル)シーfル
〕ヘキサヒトTフー3.3−ジメチル−2−(1−メ千
)V工千ル)イミダゾ[1,5−a〕ビー1:(5− ラジンー1 (5H)−オン、残留物として(中間体9
3)。 実施例XX)liI 30.7部の1.]’−(4−ヨードブチリデン)ビス
〔4−フルオロベンゼン] 、11.5 部のへキサヒ
ドロ−3,3−ジメチル−I B−オキサゾロ[3,4
−a〕ピラジン、148部の炭酸ナトリウムおよび27
0部のN、N−ジメチルホルムアミドの混合物を約70
℃にお−いて5時間かき4せた。反応混合物を一夜室温
に冷却1.、溶媒を蒸発した。残留物をトリクロロメタ
ン中に溶力・した。 イイ磯相?水で洗浄;7、乾燥し、、濾過し、蒸発する
と、34部の7−[4,4−ビス(4−フルオロフェニ
ル)メチル〕へキサヒトo−3,3−)1チル〜1H−
オキサゾロC3,4−331927191171体94
)が残留物として得られた。 実施例XXrX 136− 40部の7−[4,4−ビス(4−フルオロフェニル)
ブチル〕ヘキサヒドロ−2−(2−ヒドロキンエチル)
−3、3−ジメチルイミダゾ[1゜5−a〕ピラジノ−
1(5111−オン、lc+=++の錫酸m液105N
および400部の水の混合物を、ロータペイパー fR
otavaporl上の沸とうする水浴中で]時間かき
捷ぜ斤。冷却後、ル応混合物を140部の1,1′−オ
キシビスエタンで2回洗浄した。水相を水酸化アンモニ
ウムで2回抽出した。合わせた抽出液ケ乾燥し、濾過し
、蒸発した。 残留物音、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによ
り溶離剤としてまずl・リクロロメタンとメタノールと
の(90:10芥叶1混合物、次いでトリクロロメタン
とアンモニアで飽和したメタノールとの+90:10谷
1)m合物を用いて、精製した。 同様な方法で、次の生成物がまた得られた:4−[4,
4−ビス(4−フルオロフェニル)ブチル]−N−メチ
ルー2−ピベラジンカルボキ7了ミド、残留物と[7て
(中間体96)、4−C4,4−ビス(4−フルオロフ
ェニル)ブチル〕−2−ビペラジンカルポキソアミド、
油状残留物として(中間体97)、 4−C4,4−ビス(4−フルオロフェニル)ブチル)
−N−(]−メチルエチル)−2−ピペラジ7カルボキ
/アミド(中間体98)、およびトランス−3−(アミ
ノカルボニル)−N−(2,6−ジクロロフェニル)−
2−メチル−1−ピペラジンアセトアミド、融点254
.6℃(中間体99)。 実施例XXX 34部の7−C4,4−ビス(4−フルをロフェニル)
ブチル〕へキサヒドロ−3,3−ジメチル−】H−オキ
サゾロ[3,4−a:)ピラジンと272 M’の堝酸
水R薔計0.5Nとの混合物を、2時間かきまぜかつ還
流した。故旧混合物を室温に冷却シ、生成物”41.1
’−オキ/ビスエタンで20抽出した。水相を分離し、
アルカリ性とし、炭酸ナトリウムで塩析した。生成物を
トリクロロメタ/で抽出した。抽出液を乾燥し、沢過し
、蒸発シタ。残留物ヲ・、シリカゲルのカラムクロマト
グラフィーにより溶離剤としてトリクロロメタンとアン
モニアで飽和したメタノールとの(85:15容Id′
)混合物を用いて、N!製した。純粋なフラク/ヨ7全
染め、溶離剤を蒸発すると、1760部の4−C4,4
−ビス(4−フルオロフェニル)ブチル〕−2−ピペラ
ジンメタノール(中間体]00)が油状残留物とし°〔
得られた。 実施例XXXl 8.2部の2−クロロ−N −(2、6−シタチルフエ
ニル)アセトアミド、7.2部のへキサヒドロ139− −3.3−ジメチル−2−C1−メチルエチル)−イミ
ダゾ[1,5−a〕ピラジン−l (sol−オン、
7部のN、N−ジエチルエタンアミンおよび54部のN
、N−ジメチルホルム了ミドの混合物音、75℃で3時
間かきまぜかつ加納した、0℃に冷却後、沈殿を瀘過し
、r液を蒸発した。 残留物1に300部のトリクロロメタン中に溶かした。 この溶液を50部の氷で洗浄し、藪燥し、戸遇し、蒸発
した。残留物を2.2′−オそ・/ビスプロパン中で粉
砕した。0℃に冷却後、q−成物會濾過し、乾燥すると
、9.2部(727チ)のN−(2,6−シタチルフエ
ニル)へキサヒドロ−3,3−ジメチル−2−(1−メ
チルエチル)−】−オキソイミダゾ[1,5−a]ピラ
ジノ−7(8H)−アセトアミド、融点155℃C中間
体10】)が得られた。 同じN−アルキル化手順に従い、等量の適当な出発物質
を用いると、次の生成物がまた得られた。 実施例XX■ 66部の2−クロロ−N−(5−フルオロ−2−メチル
フェニル)アセトアミド、5部のへキサヒドロ−3,3
−ジメチル−3H−オキサゾロ[:3.4−a〕ピラジ
”、6.1 fjlIのN、N−ジエチルエタン了ミド
および67.5部のN、N−ジメチルホルムアミドの混
合物を、約70℃で8時間かきまぜかつ加熱した。室温
に一夜冷却した後、板石混合物を蒸発した。残留物をト
リクロロメタン中に溶かした。溶液を水で洗浄し、乾燥
し、蒸発すると、8.5部のN−(5−フルオロ−2−
メチルフェニル)−テトラヒドロ−3,3−ジメチル−
3H−オキサゾロ[3,4−a〕ピラジン−7(8H)
−7セトアミド冒中間体12】)が油状残留物として得
られた。 同じN−アルキル化手順に従い、等楡の適当な出発物質
を用いると、次の生成物も得られた:142− N−12,6−シメチルー4−ニトロフェニル)テトラ
ヒドロ−3,3−ジメチル−3H−オキサゾロ[3,4
−a]ビラシアー7(8H)−アセトアミド、油状残留
物として(中間体122)、N−12,6−ジクロロフ
ェニル)テトラヒドロ−3,3−ジメチル−3H−オキ
サゾロ〔3,4−’a〕ピラジン−7(8H1−アセト
アミド、油状残留物として(中間体123)、およびN
−(2−10ロー6−メチルフェニル)テトラヒドロ−
3,3−ジメチル−3H−オキサゾロ[3,4−a〕ピ
ラジン−7(8H)−アセトアミド、油状残留物として
(中間体124)。 実施例XXX1n 23.8部のN−(2,6−ジクロロフェニル)へキサ
ヒドロ−3,3−ジメチル−1−オキソイミダゾ[1,
5−a〕ピラジy−7(8H)−7セトアミドと256
部の塩酸溶液0.5Nとの混合143− 物を、2時間かきまぜかつ還流
【7だ。反応混合物を一
夜室嵩に冷だ112、アルカリ性とし、炭酸ナトリウム
で塩析した。生成物をトリクロロメタンで抽出した。抽
出液を治過し、P沿全乾燥し、沖過1−1蒸発した。残
留物を了七ト二トリルから結晶化すると、13.6部(
64チ)の3−(アミノカルホ゛ニルl −N −(2
、6−シクロロフエニル)−1−ピペラジ/アセトアミ
ド、融点180.4−182.8℃(中間体125)が
得られた。 同じ加水分解手順に従い、対応する・イミダゾ[1,5
−a’)ピラジンから出発すると、次の生成物がまた得
られた。 実施例\XXIV 85部のN −(5−フルオロ−2−メチルフェニル)
テトラヒドロ−3,3−ジメチル−38−オキサゾo[
3,4−a]ピラジ:y−7(8H)−丁セドアミドと
1056音すの塩酸溶液(1,FI Nとの混合物を、
2時11;1かき渣ぜかつ還蒲した。Iゾ応M合勺勿を
室温に冷却jした。全体を炭酸ナトIIウムでアルカリ
性とし、塩析した。生成物をトリクロロメタンで抽出し
た。抽出液?水で洗浄し、乾燥し、D5過し、蒸発した
。残留物を、ノリ力ゲルのカラムクロマトグラフィーに
【り溶離剤としてトリクロロメタンとアンモニアで飽和
したメタ楽ノールとの185:15容匍)混合物を用い
て、絹製した。純粋なフラクンヨンを集め、溶離剤を蒸
発した。残幣物を2.2′−オキ/ビスプロパン中で粉
砕した。生成物ヲ計過し、乾燥すると、4.4部+59
.4壬)のN−(5−フルオロ−2−メチルフエニルl
−3−(ヒドロキンメチル)−1−ピペラジンアセト了
ミド、融点127.7r(中間体145)が得られた。 同じ加水分解手11v4に従い、対応するオキャゾロ〔
3,4−a)ピラジンから出発して、次の生成1勿が筐
だ得られた: N−(2,6−シメチルー4−ニトロフェニル)〜3−
(ヒドロキンメチル)−1−ピペラジンアセト了ミド、
融点1fi1.8tT(中間体146)、N−(2,6
−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキンメチル)−1−
ピペラジンアセト了ミド、融点117.2℃(中間体1
471、およびN−(2−クロロ−6−メチルフェニル
)−3−(ヒドロキンメチルl −1−ピペラジンアセ
ト了ミド、融廓]163℃(中間体148)。 実施例xxxv 4.56台すのN −12、6−ンメチルフエニル)−
3−(7’チルアミノカルボニル)−】−ヒ°ペラジ/
アセトアミド、32部の炭酸ナトリウムおよび36部の
N、N−ジメチルホルムアミドのかき寸せた混合物に、
6.7部の1.1’−(4−ヨードブチリデン)ビス〔
4−フルオロペノゼン〕ヲ加えた。かきまぜを75℃で
1時間続けた。この故応混合物を冷却し、400部の水
上に注いた。 沈1した生成物をF5週1..360部のジクロロメタ
ノ中に溶かした。溶液を100部の水で洗浄し、乾燥し
、許過し、蒸発した。残留物を2−プロパツール中で塩
酸基Kfえた。全体全蒸発し、油状avI4物′lr1
.1’−オキシビスエタン中に3回懸濁した。1.1′
−オキノビスエタンをデカントし、残留物をアセトニト
リルとともに1時間靜置した。固体の沈殿kf濾過し、
あたたかい了セトニトリルで況浄し、乾燥すると、7.
44部(79,8148− 循)の4−C4,4−ビス(4−フルオロフェニル)ブ
チル]−N−(2,6−シタチルフエニル)−3−(7
’チル了ミノカルボニル)−1−ピペラジン了セトアミ
ドニ塩酸塩、融点228.2℃(化合物])が得られた
。 同じアルキル化手j1に従い、等量の適当な出発物質を
用いると、次の化合物が1百1@にして得られた。 149− 実施例XXXVI 5部の1,1’−(5−クロロペ/チリデン)ビス(4
−フルオロベンゼン)、5Mノ3−(7ミノカルボニル
1−N−(2,6−シクロロフエ=ル1−1−ピペラジ
ンアセトアミド、2.2部の炭酸ナトリウム、01部の
ヨウ化カリワムおよび120部の4−メチル−2−ペン
タノンの混合物?、24時間かきまぜかつ還流した。反
応混合物を冷凹し、シリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィー (2X1てより、@離削として、まずトリクロロ
メタンとメタノールとの(95:5谷量)混合物、次い
でトリクロロメタンとメタノールとの(97:3答量)
混合物を用いて、精製した。純粋なフラゾ/ヨン全集め
、溶離液を蒸発した。残留物ヲアセトニトリルおよび2
−プロパツール甲で塩酸塩に変えた。室温で1時瞥力・
きでせた彼、囁をv5壊し、乾燥すると、1.53部の
3−fアミノカルボニル1−4−[4,4−ビス(4−
フルオロフェニル)ペンチル]−N−(2,fi−ジク
ロロフェニル)−1−ビペラジンアセトアミドニ塩酸堪
−水和物、融点206.2℃(化合物49)が得られた
。 同僅な方法で、次の化合物も製造された:3−(了ミノ
カルボニル1−N−(2,6−ジクロロフェニルl−4
−(2−[ビス(4−フルオロフェニル)メトキン〕エ
チル〕−1−ピペラジンアセトアミド、融点185.8
c(化合物50)が得られた。 実施例X\XVI+ 7.4部のi、1’−(4−ヨードブチリデン)ビス〔
4−フルオロベンゼン1.5.5部のN−(2−クロロ
−6−メチルフェニルl−3−(ヒドロキノメチル)−
1−ピペラジンアセトアミド、4.0部のNlN−ジエ
チルエタンアミンおよびI′に8部のN、N−ジメチル
ホルムアミドの混合物を、約70℃で4時間かきまぜた
。i混合合物を一夜室温に冷却し、溶媒を蒸発した。残
留物?トリクロロエタン中に取った。有機相?水で洗浄
し、乾燥し、濾過し、蒸発した。油状残留物を シリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤とトリ
クロロメタンとメタノールとの(95:5簑′@)混合
物を用いて、絹製した。純粋カーフラク/ヨンを集め、
溶離剤を蒸発した。油状残留物は、2゜2′−オキンビ
スプロパン中で451fると、固化した。生成物を沢過
し、乾燥すると、3.21部(33,1係)の4−C4
、4−ビス(4−フルオロフェニル)メチル’:]−N
−(2−70ロー6−メチルフェニル)−3−(ヒド
ロキノメチル)−1−ピペラジンアセトアミド、融点1
49.8℃(化合物5])が得られた。 同じN−アルキル化手順に従い、等量の適当な156− 実施例xxxvm 25部の12−ナフタレニルオキ7)メチル〕オキ7ラ
ン、a、3H+tの3−(アミノカルボニル)−N−(
2,6−ジクロロフェニル1−1−ピペラジンアセトア
ミド、45部のべ/ゼンおよび20部のメタノールの混
合et+lr、4ず室温で3時間、そしてさらに還流温
間で30分間かきませた。 1y応混合物を冷却し、そしてンリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーにより溶離剤としてトリクロロメタンと
メタノールとの/90:10容f)を用いて、悄製した
。純粋なフラクションを集め、溶離剤(r#発した。残
留物を2−プロパツールおよび了セトニトリル中で塩酸
塩に変えた。−夜かきまぜた抜、塙kW過し、週末にわ
たって乾燥すると、1.39部(23%)の3−(アミ
ノカルボニル1−N−(2,6−ジクロロフェニル)−
4−〔2−ヒドロキシ−3−(2−ナフタレンオキシ)
プロピル〕−1−ピペラジンアセト了ミドニ塩酸増−水
和物、@点1553℃(化合物69)が得られた。 IT51挿な方法で、次の化合物がまた製造された:3
−(アミノカルボニルl−4−C4,4−ビス(4−フ
ルオロフェニル1−2−ヒドロキ/フチル)−N−(2
,6−シタチルフエニル)−1−ピペラジンアセトアミ
ド、融点110.2℃(化合物70)。 実施例XXXTX 4.3N()4 、4−ヒス(4−フルオロフェニル)
シクロヘキサノン、4.35部の3−(アミノカルボニ
ル1−N−(2,6−シタチルフエニル)−1−ピペラ
ジンアセトアミド、1都のチオフェンのエタノール溶液
4チおよび150部の2−メトキノエタノールの混合物
を、常圧および室温において、2部の木炭和持パラジウ
ム10%を用いて、水素化12斤。計′1?−誓の水素
が吸収された後、触媒ktJi過し、涙液會蒸発した。 残留物を、ソリ力ゲルのカラムクロマトグラフィーによ
り溶離剤としてトリクロロメタンとメタノールとの(9
7:3′6晴)混合物を用いて、精製1−7斤。純粋な
フラクンヨ/を集め、溶離剤を蒸発した。残留物から1
、N t’を体k、H)’Lsによりに、離削としてメ
チルベンゼンとエタノールとの混合物を用いて、分離し
た。B異性体管含有するフラクション′f集め、溶Ni
剤′fr蒸発した。残留物を石油エーテル中に懸濁(7
た。生成物全濾過し、乾燥し、145℃で減圧乾燥する
と、1.73部の(81−3−(了ミノカルボニルl−
4−44゜4−ビス(4−フルオロフェニル)ンクロヘ
キンル〕−N −12、6−シタチルフエニル)−1−
ピペラジンアセトアミド、融点2121℃
夜室嵩に冷だ112、アルカリ性とし、炭酸ナトリウム
で塩析した。生成物をトリクロロメタンで抽出した。抽
出液を治過し、P沿全乾燥し、沖過1−1蒸発した。残
留物を了七ト二トリルから結晶化すると、13.6部(
64チ)の3−(アミノカルホ゛ニルl −N −(2
、6−シクロロフエニル)−1−ピペラジ/アセトアミ
ド、融点180.4−182.8℃(中間体125)が
得られた。 同じ加水分解手順に従い、対応する・イミダゾ[1,5
−a’)ピラジンから出発すると、次の生成物がまた得
られた。 実施例\XXIV 85部のN −(5−フルオロ−2−メチルフェニル)
テトラヒドロ−3,3−ジメチル−38−オキサゾo[
3,4−a]ピラジ:y−7(8H)−丁セドアミドと
1056音すの塩酸溶液(1,FI Nとの混合物を、
2時11;1かき渣ぜかつ還蒲した。Iゾ応M合勺勿を
室温に冷却jした。全体を炭酸ナトIIウムでアルカリ
性とし、塩析した。生成物をトリクロロメタンで抽出し
た。抽出液?水で洗浄し、乾燥し、D5過し、蒸発した
。残留物を、ノリ力ゲルのカラムクロマトグラフィーに
【り溶離剤としてトリクロロメタンとアンモニアで飽和
したメタ楽ノールとの185:15容匍)混合物を用い
て、絹製した。純粋なフラクンヨンを集め、溶離剤を蒸
発した。残幣物を2.2′−オキ/ビスプロパン中で粉
砕した。生成物ヲ計過し、乾燥すると、4.4部+59
.4壬)のN−(5−フルオロ−2−メチルフエニルl
−3−(ヒドロキンメチル)−1−ピペラジンアセト了
ミド、融点127.7r(中間体145)が得られた。 同じ加水分解手11v4に従い、対応するオキャゾロ〔
3,4−a)ピラジンから出発して、次の生成1勿が筐
だ得られた: N−(2,6−シメチルー4−ニトロフェニル)〜3−
(ヒドロキンメチル)−1−ピペラジンアセト了ミド、
融点1fi1.8tT(中間体146)、N−(2,6
−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキンメチル)−1−
ピペラジンアセト了ミド、融点117.2℃(中間体1
471、およびN−(2−クロロ−6−メチルフェニル
)−3−(ヒドロキンメチルl −1−ピペラジンアセ
ト了ミド、融廓]163℃(中間体148)。 実施例xxxv 4.56台すのN −12、6−ンメチルフエニル)−
3−(7’チルアミノカルボニル)−】−ヒ°ペラジ/
アセトアミド、32部の炭酸ナトリウムおよび36部の
N、N−ジメチルホルムアミドのかき寸せた混合物に、
6.7部の1.1’−(4−ヨードブチリデン)ビス〔
4−フルオロペノゼン〕ヲ加えた。かきまぜを75℃で
1時間続けた。この故応混合物を冷却し、400部の水
上に注いた。 沈1した生成物をF5週1..360部のジクロロメタ
ノ中に溶かした。溶液を100部の水で洗浄し、乾燥し
、許過し、蒸発した。残留物を2−プロパツール中で塩
酸基Kfえた。全体全蒸発し、油状avI4物′lr1
.1’−オキシビスエタン中に3回懸濁した。1.1′
−オキノビスエタンをデカントし、残留物をアセトニト
リルとともに1時間靜置した。固体の沈殿kf濾過し、
あたたかい了セトニトリルで況浄し、乾燥すると、7.
44部(79,8148− 循)の4−C4,4−ビス(4−フルオロフェニル)ブ
チル]−N−(2,6−シタチルフエニル)−3−(7
’チル了ミノカルボニル)−1−ピペラジン了セトアミ
ドニ塩酸塩、融点228.2℃(化合物])が得られた
。 同じアルキル化手j1に従い、等量の適当な出発物質を
用いると、次の化合物が1百1@にして得られた。 149− 実施例XXXVI 5部の1,1’−(5−クロロペ/チリデン)ビス(4
−フルオロベンゼン)、5Mノ3−(7ミノカルボニル
1−N−(2,6−シクロロフエ=ル1−1−ピペラジ
ンアセトアミド、2.2部の炭酸ナトリウム、01部の
ヨウ化カリワムおよび120部の4−メチル−2−ペン
タノンの混合物?、24時間かきまぜかつ還流した。反
応混合物を冷凹し、シリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィー (2X1てより、@離削として、まずトリクロロ
メタンとメタノールとの(95:5谷量)混合物、次い
でトリクロロメタンとメタノールとの(97:3答量)
混合物を用いて、精製した。純粋なフラゾ/ヨン全集め
、溶離液を蒸発した。残留物ヲアセトニトリルおよび2
−プロパツール甲で塩酸塩に変えた。室温で1時瞥力・
きでせた彼、囁をv5壊し、乾燥すると、1.53部の
3−fアミノカルボニル1−4−[4,4−ビス(4−
フルオロフェニル)ペンチル]−N−(2,fi−ジク
ロロフェニル)−1−ビペラジンアセトアミドニ塩酸堪
−水和物、融点206.2℃(化合物49)が得られた
。 同僅な方法で、次の化合物も製造された:3−(了ミノ
カルボニル1−N−(2,6−ジクロロフェニルl−4
−(2−[ビス(4−フルオロフェニル)メトキン〕エ
チル〕−1−ピペラジンアセトアミド、融点185.8
c(化合物50)が得られた。 実施例X\XVI+ 7.4部のi、1’−(4−ヨードブチリデン)ビス〔
4−フルオロベンゼン1.5.5部のN−(2−クロロ
−6−メチルフェニルl−3−(ヒドロキノメチル)−
1−ピペラジンアセトアミド、4.0部のNlN−ジエ
チルエタンアミンおよびI′に8部のN、N−ジメチル
ホルムアミドの混合物を、約70℃で4時間かきまぜた
。i混合合物を一夜室温に冷却し、溶媒を蒸発した。残
留物?トリクロロエタン中に取った。有機相?水で洗浄
し、乾燥し、濾過し、蒸発した。油状残留物を シリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤とトリ
クロロメタンとメタノールとの(95:5簑′@)混合
物を用いて、絹製した。純粋カーフラク/ヨンを集め、
溶離剤を蒸発した。油状残留物は、2゜2′−オキンビ
スプロパン中で451fると、固化した。生成物を沢過
し、乾燥すると、3.21部(33,1係)の4−C4
、4−ビス(4−フルオロフェニル)メチル’:]−N
−(2−70ロー6−メチルフェニル)−3−(ヒド
ロキノメチル)−1−ピペラジンアセトアミド、融点1
49.8℃(化合物5])が得られた。 同じN−アルキル化手順に従い、等量の適当な156− 実施例xxxvm 25部の12−ナフタレニルオキ7)メチル〕オキ7ラ
ン、a、3H+tの3−(アミノカルボニル)−N−(
2,6−ジクロロフェニル1−1−ピペラジンアセトア
ミド、45部のべ/ゼンおよび20部のメタノールの混
合et+lr、4ず室温で3時間、そしてさらに還流温
間で30分間かきませた。 1y応混合物を冷却し、そしてンリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーにより溶離剤としてトリクロロメタンと
メタノールとの/90:10容f)を用いて、悄製した
。純粋なフラクションを集め、溶離剤(r#発した。残
留物を2−プロパツールおよび了セトニトリル中で塩酸
塩に変えた。−夜かきまぜた抜、塙kW過し、週末にわ
たって乾燥すると、1.39部(23%)の3−(アミ
ノカルボニル1−N−(2,6−ジクロロフェニル)−
4−〔2−ヒドロキシ−3−(2−ナフタレンオキシ)
プロピル〕−1−ピペラジンアセト了ミドニ塩酸増−水
和物、@点1553℃(化合物69)が得られた。 IT51挿な方法で、次の化合物がまた製造された:3
−(アミノカルボニルl−4−C4,4−ビス(4−フ
ルオロフェニル1−2−ヒドロキ/フチル)−N−(2
,6−シタチルフエニル)−1−ピペラジンアセトアミ
ド、融点110.2℃(化合物70)。 実施例XXXTX 4.3N()4 、4−ヒス(4−フルオロフェニル)
シクロヘキサノン、4.35部の3−(アミノカルボニ
ル1−N−(2,6−シタチルフエニル)−1−ピペラ
ジンアセトアミド、1都のチオフェンのエタノール溶液
4チおよび150部の2−メトキノエタノールの混合物
を、常圧および室温において、2部の木炭和持パラジウ
ム10%を用いて、水素化12斤。計′1?−誓の水素
が吸収された後、触媒ktJi過し、涙液會蒸発した。 残留物を、ソリ力ゲルのカラムクロマトグラフィーによ
り溶離剤としてトリクロロメタンとメタノールとの(9
7:3′6晴)混合物を用いて、精製1−7斤。純粋な
フラクンヨ/を集め、溶離剤を蒸発した。残留物から1
、N t’を体k、H)’Lsによりに、離削としてメ
チルベンゼンとエタノールとの混合物を用いて、分離し
た。B異性体管含有するフラクション′f集め、溶Ni
剤′fr蒸発した。残留物を石油エーテル中に懸濁(7
た。生成物全濾過し、乾燥し、145℃で減圧乾燥する
と、1.73部の(81−3−(了ミノカルボニルl−
4−44゜4−ビス(4−フルオロフェニル)ンクロヘ
キンル〕−N −12、6−シタチルフエニル)−1−
ピペラジンアセトアミド、融点2121℃
【化合物71
1が得られた。 実施例XL −161= 405部の2−クロロ−N−(2,6−ジク【Jロフェ
ニル)〜アセトアミド、5.6Mの1− 〔4゜4−ビ
ス(4−フルオロフェニル)ブチル〕−2−ビペラジン
力ルポキ/アミド、2.94部のN。 N−ジエチルエタンアミンおよび63部のN、N−ジメ
チルホルム了ミドの混合1金、70℃で5時間かきまぜ
た。1メ混合合物を氷水上に注いた。 沈殿した生成物を濾過し、ジクロロメタノ中に溶かした
。溶液を水で洗浄し、乾燥し、P遇し、蒸発しfCo残
留物分1ノリ力ゲルのカラムクロマトグラフィーにより
溶離剤としてトリクロロメタンとメタノールとの(95
:5’J甘)混合物を用いて、f#製した。純粋なフラ
クションを集め、溶離剤を蒸発した。残留物を2−7゛
ロバノンおよび2−プロパツール中で塩f1!塩に変え
た。場を′IF2′Aシ、l、1′−オキシビスエタン
中で゛30分間かきまぜると、4.54部の3−(了ミ
ノカルボニル)−162− 4−[4,4−ビス(4−フルオロフェニル]ブチル:
]−N−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ピペラジ
ン了セトアミドニtm酸1u−水和物、融点182.7
℃(化合物72)が得られた。 回じN−アルキル化手ハロにイ疋い、等量の適当な出発
物質を用いて、次の化合物が捷だ製造された:/ 実施例 24.OSのα−,ノチルー4−(フェニルメチル)−
2−ピペラジンメタノール、273部の2−クロロ−N
−(2,6−)lチルフェニル)アセトアミド、25.
4部の炭酸ナトリウム、0.1部のヨウ化カリウムおよ
び180部のN、N−ジメチルホルムアミドの混合物を
、60℃で18時間かき4ぜた。Jv応混合物を水上に
注ぎ、生成物を・ジクロロメタンで抽出シ1.た。抽出
液?水でflC浄し、乾燥し、v5過(−1蒸発した1
、残留物を、ノリ力ゲルのカラムクロマトグラフィーに
より溶離剤としてトリクロロメタンとメタノールとの(
90:10腎1混合物を用いて、梢1B1−念。純粋な
フラクノヨンを集め、溶離剤全蒸発した。残留物を1゜
1′−オキシブスエタンカ・ら結晶化すると、35、1
9部(84,8%)のN−+2.6−ンメチルフエニル
+−2−(1−ヒドロキシエチル)−168− −167− 4−(フェニルメチル1−1−ピペラジンアセトアミド
、融点148.8℃C化合物113)が得られた。 同じN−アルキル化手順に従い、等量の適当な出発物を
用いて、次の化合物がまた製造された;/ 169− 実施例XLr1 117部の1−[4,4−ビス(4−フルオロフェニル
)ブチル]−2−ピペラジンカルボキシアミド、2.3
部の3−クロロ−N−(2,6−シタチルフエニル)プ
ロパン了ミド、2.3部の3−クロロ−N−(2,6−
ジメチアミェニル1プロパン了ミド、2.1部の炭酸ナ
トリウム、0.1部のヨウ化ナトリウムおよび200部
の4−メチル−2−ペンタノンの混合物ケ、水分離器を
用いて20時間か^甘ぜかつ還流]7た。反応混合物を
室温に冷却し、沖過した。ろ液を蒸発(7な。油状残留
物を、ノリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより溶
離剤としてトリクロロメタンとメタノールとの(95:
5谷鳥1)混合物を用いて、精製した。 純粋なフラクションを東め、溶離剤?蒸発した。 残留物は、2.2′−オキノビスプロパン中で粉砕する
と、固化lまた。生成物を濾過し、乾燥する171− 170− と、3.87部(708壬)の3−(アミ7カルボニル
1−4−r4,4−ビス(4−フルオロフェニル)メチ
ル)−N−(2,6−シタチルフエニルl −1−ピペ
ラジンプロパン−rミド、融点120.9℃C化合物1
22)が得られた。 凹じN−アルキル化手哨に従い、8f#の適当な出発物
’*11r用い、次の化合物がまた製造された:/ / //′ 、/′ 172− 実施例XLI11 5部の1−C4,4−ビス(4−フルオロフェニル)ブ
チル1−4−(2−[(2、6−ジメチルフェニル)了
ミノ’) −2−Jキソエチル〕−2−ピペラジンカル
ボン醸す?よび200部の無水アルコールのかき1ぜか
つ復流1〜た混合物(で、順化水素ガスを5時間かけて
通人した。室幅で一夜静−“区、攻応混合物を蒸発した
。残留物を200部の水中に取り、水酸化す) +1ウ
ムでアルカリ性にした。生bv物(r JJ、 Q部の
4−メチル−2−プロパノンで2回抽■した。合わせた
抽出沿ヲ乾燥し、p過し、蒸発(−た。残留物を、ノリ
力ゲルのカラムクロマトグラフィーにより溶離剤として
トリクロロメタンとメタノールとの190:10容t)
混合物を用いて、精製し六〇純粋な7ラクシヨンを染め
、′溶離剤を蒸発した。残留物をエタノールおよび2−
プロパツール中で塩酸塩に変えた。溶錬を蒸発I−1半
固体の残留物を16部の2−プロパノンと2部の水との
混合物中に溶かした。全体全蒸発した。固体残留物1會
粉砕し、乾燥すると、2.37部(40チ)のエチル1
−[4,4−ビス(4−フルオロフェニル)ブチル]−
4−[2−[(2,6−ジメチルフェニル)アミノコ−
2−オキンエチル〕−2−ビペラジン力ルポキシレート
ニ喘酸塩半水和物、融点118.8℃(化合物]54)
が得られた。 実施例XLIV 52部のエチル1−[4,4−ビ、<(4−フルオロフ
ェニル)ブチル゛]−4−[2−((2,6−−ジメチ
ルフェニル)了ミノ〕−2−オキソエチル〕−2−ヒペ
ラジン力ルポキシレートと600部の濃塩酸との混合物
を、沸とうする水浴中で8時間かき1せた。成心混合物
で約200部の体積に!i!縮した。上澄水相iデカン
トし、油状残留物を400部の2−プロパノンと500
部の水の中に溶かした。全体を、炭酸水素ナトIIウム
を少しずつ添加することにより、中和し、た。2−プロ
パ/7k【”−タペイパーf)(ojav、Iporf
上で蒸発した。水相を・デカントし、残留物を温かい4
−メチル−2−ペンタツノ中で粉砕した。冷却抜、生成
物を沖過(7,200部のメタノール申K 7111熱
し7々から溶解した。固体の生成物金済過(,2、了セ
トニトリルから結晶化すると、110℃で3時間真空乾
燥後、16.32部の1−(4,4−ビス(4−フルオ
ロフェニル)ブチル1−4−C2−r 12゜6−ジメ
チルフェニル)γミノ〕−2−オキソエチル〕−2−ピ
ペラジンカルボン酸、融点1865℃(化合物155)
が得られた。 実施例XLv 40部のエタノール中の2部のチオフェンの溶液の1部
に、3.4部の4−C4,4−ビス(4−17フー フルオロフェニル)ブチル]−N −(2、6−シメチ
ルー4−二トロフエ−ル1−2− (ヒドロキンメチル
)−1−ピペラジンアセトアミドおよび120部のメタ
ノールを加えた。全体を、常圧および室温において2部
の木炭相持パラジウム触媒5%を用いて、水素化(7斤
。計14帽の水素が吸収された後、触媒を1Fi過し、
r液を蒸発した。油状残留物を、ソリ力ゲルのカラムク
ロマトグラフィー[jり溶離剤としてトリクロロメタン
とメタノールとの(90: 10容犀)混合物を用いて
、祠製しt。純粋1こフラクションを集め、溶離剤を蒸
発した。油状残留物は、2−ブaパノン/CO1浴中で
冷7−11すると、固化した。生りシ、物を乾燥すると
、173衿t(54チ)のN−14−アミノ−2,6−
シメチルフエニルl−4−C4,4−ビス(4−フルオ
ロフェニル)フ゛チル’]−2−(ヒドロキノメチル)
−1−ピペラジンアセト了ミド、178− 融点85.2℃(化合物]56)が得られた。 同様な方法で、次の化合物がまた製造された:3−(了
ミノカルボニル1−N−(4−了ミノー2.6〜ジメチ
ルフェニル1−4−C4,4−ビス(4−フルオロフェ
ニル)ブチル1−1−ピペラジンγセト了ミド、融点1
]4.4c(化合物157)、 N−(4−アミノ−2,6−シタチルフエニル)−4−
[4,4−ビス(4−フルオロフェニル)ブチル]−3
−(ヒドロキシメチル)−1−ピペラジンアセトアミド
、融点81.3℃(化合物158)、N−(4−7ミノ
ー2−メチルフェニル)−4−[4,4−ビス(4−フ
ルオロフェニル)ブチル]−3−[(メチルアミノ)カ
ルボニルツー1−ピペラジン了セトアミド、融点86.
2’C(化合物159)、 3−1了ミノカルボニル)−N−(4−了ミノー2.6
−ジクロロフェニル1−4−[4,4−ビス(4−フル
オロフェニル)フチル〕−1−ヒペラジンアセト了ミド
ニ塩e堪二水第11物、融点196.3c(化合物16
0)、および2−(アミノカルボニル1−N−14−了
ミノー5〜クロロー2−メトキシフェニル)−4−(4
,4−ビス(4−フルオロフェニル)フチル〕−1−ピ
ペラジンアセトアミド、融点189.3℃(化合物16
1)。 実施例XLVI 40部のエタノール中の2部のチオフェンの溶tJvの
1部に、3部の4−[4,4−ビス(4−フルオロフェ
ニル)フチル]−N−12.6〜ジメチル−4−ニトロ
フェニル】−2−r(lチルアミノ)カルボニル〕−1
−ピペラジンアセトアミドおよび120部のメタノール
を加えた。全体を、常圧および室温において2部の木炭
担持触媒10係を用いて、水素化し左。計算11の水素
が吸収された後、触媒1j’過し、F沿1蒸発(7女
残留物?、シリカゲル音用いるカラムクロマトグラフィ
ーにより溶離剤としてトリクロロメタンとメタノールと
の(95:5容量)混合物音用いて、絹製した。純粋な
フラクションを集kfr、溶離剤を蒸発IJ。dM物1
2.2’−オキシビスプロパン中にM?蜀すると、21
4部のN −14−了ミノー2゜6=2メチルフェニル
1−4−C4,4−ビス(4−フルオロフェニル)ブチ
ル〕−2−r(メチルアミノ)カルボニルツー1−ピペ
ラジン了セトアミド、融点111.7C(化合物162
)が得られた。 同様な方法において、次の化合物がまた製造された: N−(4−了ミノー2.6−ジメ千ルフェニル)−4−
[4,4−ビス(4−フルオロフェニル)181− ブチル]−3−r(メチルアミノ)カルボニル〕−1−
ピペランン了セト了ミド、融点88.7℃(化合物]
63 )、および :ウー(アミノカルボニル1−N−(4−了ミノフェニ
ル)−4−[4,4−ビス(4−フルオロフェニル)ブ
チル〕−1−ピペラジンアセト7ミドー系和物、融点9
0.10(化合物164)。 実施例XI、Vl+ 55部の3−(了ミノカルボニル)−N−(4−了ミノ
ー2.6−シメチルフエニル)−4−(4,4−ビス(
4−フルオロフェニル)ブチル〕−1−ピペラジンアセ
トアミド、8部の2−プロパノン、1部のチオフェンの
エタノール溶液4係の混合物を、常圧および室淵におい
て2部の木炭相持パラジウム触媒を用いて、水素化した
。計算量の水素が吸収された後、触媒を濾過し、炉液を
蒸発した。残留物’i2.2’−オキシビスプロパ18
2− ン中にM fN l、た。生by物會濾過し、乾燥する
と、4.5部の3−(了ミノカルボニル)−4−[4゜
4−ビス(4−フルオロフェニル)メチル〕−N−[2
、6−シタチルー4〔(1−メチルエチル)了ミノ〕フ
ェニル〕−1−ピペラジン了セト了ミド−水和物、融点
100.7℃(化合物165)が得られた。 実施例XLVI 5.5部の3−(了ミノカルボニル1−N−(4−了ミ
ノー2.6−シメチルフエニル)−4−[4,4−ビス
14−フルオロフェニル)フチル〕−1−ピペラジン了
セトアミド、1部のチオフエ、ンのエタノール溶液5チ
、3部のポリ(オキ7メチレノ)および120部のメタ
ノールの混合物を、常圧および室温において2部の木炭
相持パラジウム触媒10%に用いて、水素化した。計算
−°の水素が吸収された後、触媒會濾過し、を戸液を蒸
発し。 た。残留物を希塩酸溶油中に取り、全体を2.2′−オ
キ/ビスプロパンで洗浄した。水相をアルカリ件にし、
ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄
し、乾燥し、濾過し、蒸発した。 残留物を了セトニトリルおよび2〜プロパツール中で塩
酸塩に変還た。この塩を沖過し、2−プロパツールから
結n化すると、2.86部の3−(アミノカルボニル)
−4−C4,4−ビス(4−フルオロフェニル)メチル
〕−N−C4−(ジメチルアミノ1−2 、 fi−ジ
メチルフェニル〕−1−ピペラジンアセトアミド三堪酸
順−水利物、融点194.5℃(化合物]66)が得ら
れた。 同様な方法で、次の化合物が製造された:3−(アミノ
カル頒ニル)−4−[4,4−ビスC4−フルオロフェ
ニル)ブチル]−N−[4−〔ジメチルアミノ)フェニ
ル〕−1−ピペラジン了セト了ミド−水和物、融点96
.3℃C化合物167)。 実施flllL 70部の酢酸中の5.5部の3−(了ミノカルボニル1
−N−(4−アミノ−2,6−シメチルフエニル1−4
−C4,4−ビス(4−フルオロフェニル)ブチル〕−
1−ピペラジン了セト了ミドのかきまぜた溶液に、20
部の水中の162部のイソシアン酸カリウムの溶液を滴
下した。完結したとき、室温においてかき1ぜを30分
間続けた。 室温で一夜靜嘴した後、埃応混合物を蒸発した。 水を残留物に加え、生成物をジクロロメタンで抽出した
。抽出液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発した。残
留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにtり
溶離剤としてトリ、クロロメタンとメタノールとの(9
0: 10容り混合物を用いて、精製した。純粋な7ラ
クシヨン′fr集め、溶離剤を蒸発した。残留物をアセ
トニトリルから185− 結晶すると、2.55部の3−(アミノカルボニル)−
N−〔4−C(アミノカルボニル)アミン〕−2,6−
ジメチルフェニル]−4−[4,4−ビス(4−フルオ
ロフェニル)ブチル〕−】−ピペラジンアセトアミド、
融点】425℃(化合物168)が得られた。 実施例L 55部の3−(アミノカルボニル1−N−(4−アミノ
−2,6−ジメチルフェニル)−4−[4,4−ビス(
4−フルオロフェニル)ブチル〕−】−ピペラジンアセ
ト了ミド、1.82部のプロパン酸無水物および90部
のメチルベンゼンの混合物を、20時間かきまぜかつ還
流した。水を反応混合物に加え、層を分離した。有機相
を炭酸ナトリウム溶液と水で洗浄し、乾燥し、濾過し、
蒸発した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラ
フィーにより溶離液とI−てトリクロロメタン186− とメタノールとの(95:5容1F)混合物を用いて、
精製した。第1フラク/ヨンを集め、溶離液を蒸留した
。残留物f2.2’−オキソビスプロパン中に懸濁した
。生i戊物t濾過し、了セトニトリルから結n化すると
、1.38部のN−[4−([2−[3−丁ミノカルボ
ニル1−4−4.4−ビス(4−フルオロフェニル)フ
チル]−1−ピペラジニル〕アセチル〕了ミノ’]−3
,5−ジメチルフェニル〕プロパン了ミド−水和物、融
点136tl:(化合物]69)が得られた。 実施例L1 4部の3−(アミノカルボニルl−4−(3゜3−ビス
C4−フルオロフェニル)−2−プロペニル]−N−(
2,6−シタチルフエニル)−1−ピペラジンアセトア
ミドと120部のメタノールとの混合物管、常圧および
室温において2部の木炭担持パラジウム触媒10%’を
用いて、水素化した。計X噴の水素が吸l1l(された
陵、触媒を濾過し、P液を蒸発した。残留物を1,7リ
カケルのカラムクロマトグラフィーにより溶離液として
トリクロロメタンとメタノールとの190:10’N敏
1混合′吻を用いて、楕ネ“(した。純粋hフラクショ
ン?集め、溶離剤を蒸発した。残留物f2.2’ −オ
キソビスプロパン中に懸濁した。生by物を濾過し、了
セトニトリル中に溶かした。溶液全濾過し、炉液を蒸発
した。残留物を2.2′−オキソビスプロパン中で結茜
化した。生bv、物’!r濾過し、乾燥すると、2.2
1部の3−(了ミノカルボ;、ル)−4−[:(、:(
−ビス〔4−フルオロフェニル)プロピル〕−N−(2
,6−ジメヂルフエニル)−1−ピペラジンアセトアミ
ド、姻点143.2℃
1が得られた。 実施例XL −161= 405部の2−クロロ−N−(2,6−ジク【Jロフェ
ニル)〜アセトアミド、5.6Mの1− 〔4゜4−ビ
ス(4−フルオロフェニル)ブチル〕−2−ビペラジン
力ルポキ/アミド、2.94部のN。 N−ジエチルエタンアミンおよび63部のN、N−ジメ
チルホルム了ミドの混合1金、70℃で5時間かきまぜ
た。1メ混合合物を氷水上に注いた。 沈殿した生成物を濾過し、ジクロロメタノ中に溶かした
。溶液を水で洗浄し、乾燥し、P遇し、蒸発しfCo残
留物分1ノリ力ゲルのカラムクロマトグラフィーにより
溶離剤としてトリクロロメタンとメタノールとの(95
:5’J甘)混合物を用いて、f#製した。純粋なフラ
クションを集め、溶離剤を蒸発した。残留物を2−7゛
ロバノンおよび2−プロパツール中で塩f1!塩に変え
た。場を′IF2′Aシ、l、1′−オキシビスエタン
中で゛30分間かきまぜると、4.54部の3−(了ミ
ノカルボニル)−162− 4−[4,4−ビス(4−フルオロフェニル]ブチル:
]−N−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ピペラジ
ン了セトアミドニtm酸1u−水和物、融点182.7
℃(化合物72)が得られた。 回じN−アルキル化手ハロにイ疋い、等量の適当な出発
物質を用いて、次の化合物が捷だ製造された:/ 実施例 24.OSのα−,ノチルー4−(フェニルメチル)−
2−ピペラジンメタノール、273部の2−クロロ−N
−(2,6−)lチルフェニル)アセトアミド、25.
4部の炭酸ナトリウム、0.1部のヨウ化カリウムおよ
び180部のN、N−ジメチルホルムアミドの混合物を
、60℃で18時間かき4ぜた。Jv応混合物を水上に
注ぎ、生成物を・ジクロロメタンで抽出シ1.た。抽出
液?水でflC浄し、乾燥し、v5過(−1蒸発した1
、残留物を、ノリ力ゲルのカラムクロマトグラフィーに
より溶離剤としてトリクロロメタンとメタノールとの(
90:10腎1混合物を用いて、梢1B1−念。純粋な
フラクノヨンを集め、溶離剤全蒸発した。残留物を1゜
1′−オキシブスエタンカ・ら結晶化すると、35、1
9部(84,8%)のN−+2.6−ンメチルフエニル
+−2−(1−ヒドロキシエチル)−168− −167− 4−(フェニルメチル1−1−ピペラジンアセトアミド
、融点148.8℃C化合物113)が得られた。 同じN−アルキル化手順に従い、等量の適当な出発物を
用いて、次の化合物がまた製造された;/ 169− 実施例XLr1 117部の1−[4,4−ビス(4−フルオロフェニル
)ブチル]−2−ピペラジンカルボキシアミド、2.3
部の3−クロロ−N−(2,6−シタチルフエニル)プ
ロパン了ミド、2.3部の3−クロロ−N−(2,6−
ジメチアミェニル1プロパン了ミド、2.1部の炭酸ナ
トリウム、0.1部のヨウ化ナトリウムおよび200部
の4−メチル−2−ペンタノンの混合物ケ、水分離器を
用いて20時間か^甘ぜかつ還流]7た。反応混合物を
室温に冷却し、沖過した。ろ液を蒸発(7な。油状残留
物を、ノリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより溶
離剤としてトリクロロメタンとメタノールとの(95:
5谷鳥1)混合物を用いて、精製した。 純粋なフラクションを東め、溶離剤?蒸発した。 残留物は、2.2′−オキノビスプロパン中で粉砕する
と、固化lまた。生成物を濾過し、乾燥する171− 170− と、3.87部(708壬)の3−(アミ7カルボニル
1−4−r4,4−ビス(4−フルオロフェニル)メチ
ル)−N−(2,6−シタチルフエニルl −1−ピペ
ラジンプロパン−rミド、融点120.9℃C化合物1
22)が得られた。 凹じN−アルキル化手哨に従い、8f#の適当な出発物
’*11r用い、次の化合物がまた製造された:/ / //′ 、/′ 172− 実施例XLI11 5部の1−C4,4−ビス(4−フルオロフェニル)ブ
チル1−4−(2−[(2、6−ジメチルフェニル)了
ミノ’) −2−Jキソエチル〕−2−ピペラジンカル
ボン醸す?よび200部の無水アルコールのかき1ぜか
つ復流1〜た混合物(で、順化水素ガスを5時間かけて
通人した。室幅で一夜静−“区、攻応混合物を蒸発した
。残留物を200部の水中に取り、水酸化す) +1ウ
ムでアルカリ性にした。生bv物(r JJ、 Q部の
4−メチル−2−プロパノンで2回抽■した。合わせた
抽出沿ヲ乾燥し、p過し、蒸発(−た。残留物を、ノリ
力ゲルのカラムクロマトグラフィーにより溶離剤として
トリクロロメタンとメタノールとの190:10容t)
混合物を用いて、精製し六〇純粋な7ラクシヨンを染め
、′溶離剤を蒸発した。残留物をエタノールおよび2−
プロパツール中で塩酸塩に変えた。溶錬を蒸発I−1半
固体の残留物を16部の2−プロパノンと2部の水との
混合物中に溶かした。全体全蒸発した。固体残留物1會
粉砕し、乾燥すると、2.37部(40チ)のエチル1
−[4,4−ビス(4−フルオロフェニル)ブチル]−
4−[2−[(2,6−ジメチルフェニル)アミノコ−
2−オキンエチル〕−2−ビペラジン力ルポキシレート
ニ喘酸塩半水和物、融点118.8℃(化合物]54)
が得られた。 実施例XLIV 52部のエチル1−[4,4−ビ、<(4−フルオロフ
ェニル)ブチル゛]−4−[2−((2,6−−ジメチ
ルフェニル)了ミノ〕−2−オキソエチル〕−2−ヒペ
ラジン力ルポキシレートと600部の濃塩酸との混合物
を、沸とうする水浴中で8時間かき1せた。成心混合物
で約200部の体積に!i!縮した。上澄水相iデカン
トし、油状残留物を400部の2−プロパノンと500
部の水の中に溶かした。全体を、炭酸水素ナトIIウム
を少しずつ添加することにより、中和し、た。2−プロ
パ/7k【”−タペイパーf)(ojav、Iporf
上で蒸発した。水相を・デカントし、残留物を温かい4
−メチル−2−ペンタツノ中で粉砕した。冷却抜、生成
物を沖過(7,200部のメタノール申K 7111熱
し7々から溶解した。固体の生成物金済過(,2、了セ
トニトリルから結晶化すると、110℃で3時間真空乾
燥後、16.32部の1−(4,4−ビス(4−フルオ
ロフェニル)ブチル1−4−C2−r 12゜6−ジメ
チルフェニル)γミノ〕−2−オキソエチル〕−2−ピ
ペラジンカルボン酸、融点1865℃(化合物155)
が得られた。 実施例XLv 40部のエタノール中の2部のチオフェンの溶液の1部
に、3.4部の4−C4,4−ビス(4−17フー フルオロフェニル)ブチル]−N −(2、6−シメチ
ルー4−二トロフエ−ル1−2− (ヒドロキンメチル
)−1−ピペラジンアセトアミドおよび120部のメタ
ノールを加えた。全体を、常圧および室温において2部
の木炭相持パラジウム触媒5%を用いて、水素化(7斤
。計14帽の水素が吸収された後、触媒を1Fi過し、
r液を蒸発した。油状残留物を、ソリ力ゲルのカラムク
ロマトグラフィー[jり溶離剤としてトリクロロメタン
とメタノールとの(90: 10容犀)混合物を用いて
、祠製しt。純粋1こフラクションを集め、溶離剤を蒸
発した。油状残留物は、2−ブaパノン/CO1浴中で
冷7−11すると、固化した。生りシ、物を乾燥すると
、173衿t(54チ)のN−14−アミノ−2,6−
シメチルフエニルl−4−C4,4−ビス(4−フルオ
ロフェニル)フ゛チル’]−2−(ヒドロキノメチル)
−1−ピペラジンアセト了ミド、178− 融点85.2℃(化合物]56)が得られた。 同様な方法で、次の化合物がまた製造された:3−(了
ミノカルボニル1−N−(4−了ミノー2.6〜ジメチ
ルフェニル1−4−C4,4−ビス(4−フルオロフェ
ニル)ブチル1−1−ピペラジンγセト了ミド、融点1
]4.4c(化合物157)、 N−(4−アミノ−2,6−シタチルフエニル)−4−
[4,4−ビス(4−フルオロフェニル)ブチル]−3
−(ヒドロキシメチル)−1−ピペラジンアセトアミド
、融点81.3℃(化合物158)、N−(4−7ミノ
ー2−メチルフェニル)−4−[4,4−ビス(4−フ
ルオロフェニル)ブチル]−3−[(メチルアミノ)カ
ルボニルツー1−ピペラジン了セトアミド、融点86.
2’C(化合物159)、 3−1了ミノカルボニル)−N−(4−了ミノー2.6
−ジクロロフェニル1−4−[4,4−ビス(4−フル
オロフェニル)フチル〕−1−ヒペラジンアセト了ミド
ニ塩e堪二水第11物、融点196.3c(化合物16
0)、および2−(アミノカルボニル1−N−14−了
ミノー5〜クロロー2−メトキシフェニル)−4−(4
,4−ビス(4−フルオロフェニル)フチル〕−1−ピ
ペラジンアセトアミド、融点189.3℃(化合物16
1)。 実施例XLVI 40部のエタノール中の2部のチオフェンの溶tJvの
1部に、3部の4−[4,4−ビス(4−フルオロフェ
ニル)フチル]−N−12.6〜ジメチル−4−ニトロ
フェニル】−2−r(lチルアミノ)カルボニル〕−1
−ピペラジンアセトアミドおよび120部のメタノール
を加えた。全体を、常圧および室温において2部の木炭
担持触媒10係を用いて、水素化し左。計算11の水素
が吸収された後、触媒1j’過し、F沿1蒸発(7女
残留物?、シリカゲル音用いるカラムクロマトグラフィ
ーにより溶離剤としてトリクロロメタンとメタノールと
の(95:5容量)混合物音用いて、絹製した。純粋な
フラクションを集kfr、溶離剤を蒸発IJ。dM物1
2.2’−オキシビスプロパン中にM?蜀すると、21
4部のN −14−了ミノー2゜6=2メチルフェニル
1−4−C4,4−ビス(4−フルオロフェニル)ブチ
ル〕−2−r(メチルアミノ)カルボニルツー1−ピペ
ラジン了セトアミド、融点111.7C(化合物162
)が得られた。 同様な方法において、次の化合物がまた製造された: N−(4−了ミノー2.6−ジメ千ルフェニル)−4−
[4,4−ビス(4−フルオロフェニル)181− ブチル]−3−r(メチルアミノ)カルボニル〕−1−
ピペランン了セト了ミド、融点88.7℃(化合物]
63 )、および :ウー(アミノカルボニル1−N−(4−了ミノフェニ
ル)−4−[4,4−ビス(4−フルオロフェニル)ブ
チル〕−1−ピペラジンアセト7ミドー系和物、融点9
0.10(化合物164)。 実施例XI、Vl+ 55部の3−(了ミノカルボニル)−N−(4−了ミノ
ー2.6−シメチルフエニル)−4−(4,4−ビス(
4−フルオロフェニル)ブチル〕−1−ピペラジンアセ
トアミド、8部の2−プロパノン、1部のチオフェンの
エタノール溶液4係の混合物を、常圧および室淵におい
て2部の木炭相持パラジウム触媒を用いて、水素化した
。計算量の水素が吸収された後、触媒を濾過し、炉液を
蒸発した。残留物’i2.2’−オキシビスプロパ18
2− ン中にM fN l、た。生by物會濾過し、乾燥する
と、4.5部の3−(了ミノカルボニル)−4−[4゜
4−ビス(4−フルオロフェニル)メチル〕−N−[2
、6−シタチルー4〔(1−メチルエチル)了ミノ〕フ
ェニル〕−1−ピペラジン了セト了ミド−水和物、融点
100.7℃(化合物165)が得られた。 実施例XLVI 5.5部の3−(了ミノカルボニル1−N−(4−了ミ
ノー2.6−シメチルフエニル)−4−[4,4−ビス
14−フルオロフェニル)フチル〕−1−ピペラジン了
セトアミド、1部のチオフエ、ンのエタノール溶液5チ
、3部のポリ(オキ7メチレノ)および120部のメタ
ノールの混合物を、常圧および室温において2部の木炭
相持パラジウム触媒10%に用いて、水素化した。計算
−°の水素が吸収された後、触媒會濾過し、を戸液を蒸
発し。 た。残留物を希塩酸溶油中に取り、全体を2.2′−オ
キ/ビスプロパンで洗浄した。水相をアルカリ件にし、
ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄
し、乾燥し、濾過し、蒸発した。 残留物を了セトニトリルおよび2〜プロパツール中で塩
酸塩に変還た。この塩を沖過し、2−プロパツールから
結n化すると、2.86部の3−(アミノカルボニル)
−4−C4,4−ビス(4−フルオロフェニル)メチル
〕−N−C4−(ジメチルアミノ1−2 、 fi−ジ
メチルフェニル〕−1−ピペラジンアセトアミド三堪酸
順−水利物、融点194.5℃(化合物]66)が得ら
れた。 同様な方法で、次の化合物が製造された:3−(アミノ
カル頒ニル)−4−[4,4−ビスC4−フルオロフェ
ニル)ブチル]−N−[4−〔ジメチルアミノ)フェニ
ル〕−1−ピペラジン了セト了ミド−水和物、融点96
.3℃C化合物167)。 実施flllL 70部の酢酸中の5.5部の3−(了ミノカルボニル1
−N−(4−アミノ−2,6−シメチルフエニル1−4
−C4,4−ビス(4−フルオロフェニル)ブチル〕−
1−ピペラジン了セト了ミドのかきまぜた溶液に、20
部の水中の162部のイソシアン酸カリウムの溶液を滴
下した。完結したとき、室温においてかき1ぜを30分
間続けた。 室温で一夜靜嘴した後、埃応混合物を蒸発した。 水を残留物に加え、生成物をジクロロメタンで抽出した
。抽出液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発した。残
留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにtり
溶離剤としてトリ、クロロメタンとメタノールとの(9
0: 10容り混合物を用いて、精製した。純粋な7ラ
クシヨン′fr集め、溶離剤を蒸発した。残留物をアセ
トニトリルから185− 結晶すると、2.55部の3−(アミノカルボニル)−
N−〔4−C(アミノカルボニル)アミン〕−2,6−
ジメチルフェニル]−4−[4,4−ビス(4−フルオ
ロフェニル)ブチル〕−】−ピペラジンアセトアミド、
融点】425℃(化合物168)が得られた。 実施例L 55部の3−(アミノカルボニル1−N−(4−アミノ
−2,6−ジメチルフェニル)−4−[4,4−ビス(
4−フルオロフェニル)ブチル〕−】−ピペラジンアセ
ト了ミド、1.82部のプロパン酸無水物および90部
のメチルベンゼンの混合物を、20時間かきまぜかつ還
流した。水を反応混合物に加え、層を分離した。有機相
を炭酸ナトリウム溶液と水で洗浄し、乾燥し、濾過し、
蒸発した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラ
フィーにより溶離液とI−てトリクロロメタン186− とメタノールとの(95:5容1F)混合物を用いて、
精製した。第1フラク/ヨンを集め、溶離液を蒸留した
。残留物f2.2’−オキソビスプロパン中に懸濁した
。生i戊物t濾過し、了セトニトリルから結n化すると
、1.38部のN−[4−([2−[3−丁ミノカルボ
ニル1−4−4.4−ビス(4−フルオロフェニル)フ
チル]−1−ピペラジニル〕アセチル〕了ミノ’]−3
,5−ジメチルフェニル〕プロパン了ミド−水和物、融
点136tl:(化合物]69)が得られた。 実施例L1 4部の3−(アミノカルボニルl−4−(3゜3−ビス
C4−フルオロフェニル)−2−プロペニル]−N−(
2,6−シタチルフエニル)−1−ピペラジンアセトア
ミドと120部のメタノールとの混合物管、常圧および
室温において2部の木炭担持パラジウム触媒10%’を
用いて、水素化した。計X噴の水素が吸l1l(された
陵、触媒を濾過し、P液を蒸発した。残留物を1,7リ
カケルのカラムクロマトグラフィーにより溶離液として
トリクロロメタンとメタノールとの190:10’N敏
1混合′吻を用いて、楕ネ“(した。純粋hフラクショ
ン?集め、溶離剤を蒸発した。残留物f2.2’ −オ
キソビスプロパン中に懸濁した。生by物を濾過し、了
セトニトリル中に溶かした。溶液全濾過し、炉液を蒸発
した。残留物を2.2′−オキソビスプロパン中で結茜
化した。生bv、物’!r濾過し、乾燥すると、2.2
1部の3−(了ミノカルボ;、ル)−4−[:(、:(
−ビス〔4−フルオロフェニル)プロピル〕−N−(2
,6−ジメヂルフエニル)−1−ピペラジンアセトアミ
ド、姻点143.2℃
【化合物】70)が得られた。
実施例 1ノ11
445部の5−クロロ−1,1−ジフェニル−2−ペン
タノン、9.94 部の3−(了ミノカルボニル1−N
−+2.6−ジクロロフェニル)−1−ピペラジ/アセ
トアミドおよび90部のN、N−ジメチルホルムアミド
の混合物?、60℃で48時[!1かきまぜ、蒸発した
。残留物を水中に増り、アンモニアでアルカリ注にした
。生成物?ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた抽
出液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発した。残留物
を、ンリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより溶離
剤としてトリクロロメタンとメタノールとの(95:5
容11I[)混合物を用いて、2回梢製した。純粋なフ
ラクションを集め、残留物を蒸発した。残留物を2.2
′−オキ7ビスプロパン中に取り、10日間靜装した。 生成物を濾過し、空気乾燥すると、+1.32部(3,
7係)の3−(了ミノカルボニル) −N −(2、6
−ジクロロフェニル)−4−(4−オキソ−5,5−ジ
フエニルペンチ189− ル)−1−ピペラジンアセトアミド−水和物、融潰91
6℃(化合物]71)が得られた。 実施例 Llll 3.3部の二チル1−[4,4−ビス(4−フルオロフ
ェニル)ブチル:)−4−(2−[(2,6−ジクロロ
フェニル)了ミノ]−2−オキソエチル] −2−ヒペ
ラジンカルボキシレートおヨヒ60部の塩酸溶液12N
の混合物を、油浴中で100℃で8時間かきまぜた。2
−プロパノ/を加えると、溶液が得られた。pHt炭酸
水素ナトリウムで5に調整し、2−プロパノンを蒸留し
た。 粘稠な油が水中に維持された。水相をデカントし、粘稠
油を24部の4−メチル−2−ペンタノン中に加温しな
から嘔った。固体生成物fzrfp過し、120部の了
セトニトリル中で沸とうした。しばらく冷却した後、純
度に劣る生成物’k濾過し、涙液を冷却した。生成物を
濾過し、乾燥すると、190− (1,31部の1−[4,4−ビス(4−フルオロフェ
ニル)ブチル]−4−[2−[12、6−ジクロロフェ
ニル)了ミノ〕−2−オキソエチル〕−2−ピペラジン
カルボン酸、融点2043℃(化合物172)が得られ
た。 実施例LIV 24部のエタノール中の3都の3−(アミ7カルボニル
1−4−[4,4−ビス(4−フルオロフェニル)ブチ
ル]−N−(2,6−シメチルフエニル1−1−ピペラ
ジンアセトアミドのかきまぜた溶液に、24部のエタノ
ール中の0.94部の1−1−1−2.3−ジヒドロキ
シブタンジオン酸の溶液を加えた。全体を蒸発し、油状
残留物′frmかい4−メチル−2−ペンタノン中に溶
かした。On、に冷却後、生成物?沖遇し、2−プロパ
ノン中に溶かした。0.2部の2.3−ジヒドロキシブ
タンジオン酸?加え、4−メチル−2−ペンタノン中加
えると、生成物は沈殿した。それ゛會P遇し、乾燥する
と、0.8部のf+1−3−(了ミノカルボニル)−4
−[4,4−ビス(4−フルオロフェニル)ブチル]−
N−(2,6−ジメチルフェニル)−1−ピペラジンア
セトアミド[R−IR,l11−2.3〜ジヒドロキシ
ブタンジオエート(2:3)−水和物、融点7B、r℃
、(化合物173)が得られた。 実施例LV 、 80Fの2−プロパノン中の3部の3−(了ミノ
カルボニルl−4−(4,4−ビス(4−フルオロフェ
ニル)ブチル]−N −(2、6−ジメチルフェニル)
−】−ピペラジンアセトアミドの溶液を、40部の2−
プロパノン中の1.9部の(Z)−2−ブテンジオエー
トの溶液に加えた。ゆっくり結晶化が起こった。生成物
を濾過し、2−プロパツールから2回、2−プロパノン
から1回M結晶化すると、1.56部(39%)の3−
(アミンカルボニル1−4−(4,4−ビス(4−フル
オロフェニル)ブチル]−N−(2,6−ジメチルフェ
ニル)−1−ピペラジンアセトアミド(Z)−2−ブテ
ンジオニー)(]:21−水和物、融点119.6℃C
化合物174)が得られた。 ’h許出n人 ジャンセン・フ了−マンユーチヵ・ナー
ムローゼ、・フェンノートンヤ ノプ 193− 第1頁の続き 35100 241100 ) (C07D 405106 41100 317.100 ) (C07D 417106 41100 279100 ) (C07D 409106 241/’00 333100 ) 優先権主張 [株]・1982年3月29日・符米国(
US)[有]362814
タノン、9.94 部の3−(了ミノカルボニル1−N
−+2.6−ジクロロフェニル)−1−ピペラジ/アセ
トアミドおよび90部のN、N−ジメチルホルムアミド
の混合物?、60℃で48時[!1かきまぜ、蒸発した
。残留物を水中に増り、アンモニアでアルカリ注にした
。生成物?ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた抽
出液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発した。残留物
を、ンリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより溶離
剤としてトリクロロメタンとメタノールとの(95:5
容11I[)混合物を用いて、2回梢製した。純粋なフ
ラクションを集め、残留物を蒸発した。残留物を2.2
′−オキ7ビスプロパン中に取り、10日間靜装した。 生成物を濾過し、空気乾燥すると、+1.32部(3,
7係)の3−(了ミノカルボニル) −N −(2、6
−ジクロロフェニル)−4−(4−オキソ−5,5−ジ
フエニルペンチ189− ル)−1−ピペラジンアセトアミド−水和物、融潰91
6℃(化合物]71)が得られた。 実施例 Llll 3.3部の二チル1−[4,4−ビス(4−フルオロフ
ェニル)ブチル:)−4−(2−[(2,6−ジクロロ
フェニル)了ミノ]−2−オキソエチル] −2−ヒペ
ラジンカルボキシレートおヨヒ60部の塩酸溶液12N
の混合物を、油浴中で100℃で8時間かきまぜた。2
−プロパノ/を加えると、溶液が得られた。pHt炭酸
水素ナトリウムで5に調整し、2−プロパノンを蒸留し
た。 粘稠な油が水中に維持された。水相をデカントし、粘稠
油を24部の4−メチル−2−ペンタノン中に加温しな
から嘔った。固体生成物fzrfp過し、120部の了
セトニトリル中で沸とうした。しばらく冷却した後、純
度に劣る生成物’k濾過し、涙液を冷却した。生成物を
濾過し、乾燥すると、190− (1,31部の1−[4,4−ビス(4−フルオロフェ
ニル)ブチル]−4−[2−[12、6−ジクロロフェ
ニル)了ミノ〕−2−オキソエチル〕−2−ピペラジン
カルボン酸、融点2043℃(化合物172)が得られ
た。 実施例LIV 24部のエタノール中の3都の3−(アミ7カルボニル
1−4−[4,4−ビス(4−フルオロフェニル)ブチ
ル]−N−(2,6−シメチルフエニル1−1−ピペラ
ジンアセトアミドのかきまぜた溶液に、24部のエタノ
ール中の0.94部の1−1−1−2.3−ジヒドロキ
シブタンジオン酸の溶液を加えた。全体を蒸発し、油状
残留物′frmかい4−メチル−2−ペンタノン中に溶
かした。On、に冷却後、生成物?沖遇し、2−プロパ
ノン中に溶かした。0.2部の2.3−ジヒドロキシブ
タンジオン酸?加え、4−メチル−2−ペンタノン中加
えると、生成物は沈殿した。それ゛會P遇し、乾燥する
と、0.8部のf+1−3−(了ミノカルボニル)−4
−[4,4−ビス(4−フルオロフェニル)ブチル]−
N−(2,6−ジメチルフェニル)−1−ピペラジンア
セトアミド[R−IR,l11−2.3〜ジヒドロキシ
ブタンジオエート(2:3)−水和物、融点7B、r℃
、(化合物173)が得られた。 実施例LV 、 80Fの2−プロパノン中の3部の3−(了ミノ
カルボニルl−4−(4,4−ビス(4−フルオロフェ
ニル)ブチル]−N −(2、6−ジメチルフェニル)
−】−ピペラジンアセトアミドの溶液を、40部の2−
プロパノン中の1.9部の(Z)−2−ブテンジオエー
トの溶液に加えた。ゆっくり結晶化が起こった。生成物
を濾過し、2−プロパツールから2回、2−プロパノン
から1回M結晶化すると、1.56部(39%)の3−
(アミンカルボニル1−4−(4,4−ビス(4−フル
オロフェニル)ブチル]−N−(2,6−ジメチルフェ
ニル)−1−ピペラジンアセトアミド(Z)−2−ブテ
ンジオニー)(]:21−水和物、融点119.6℃C
化合物174)が得られた。 ’h許出n人 ジャンセン・フ了−マンユーチヵ・ナー
ムローゼ、・フェンノートンヤ ノプ 193− 第1頁の続き 35100 241100 ) (C07D 405106 41100 317.100 ) (C07D 417106 41100 279100 ) (C07D 409106 241/’00 333100 ) 優先権主張 [株]・1982年3月29日・符米国(
US)[有]362814
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 %式% 式中 R’ #−を水素および低級アルキルから成る群より選
ばれた一員であり; Xはヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオキン低級
アルキル、アミノカルボニル、モノ(低級アルキル)ア
ミノカルボニル、ジ(低級アルキル)アミノカルボニル
、カ1− !レホキシル、低級アルコキシカルボニル、Cアミノカ
ルボニル)低級アルキル、〔モノ(低級アルキル)アミ
ノカルボニル〕低級アルキル、〔ジC低級アルキル)ア
ミノカルボニル〕低級アルキル、カルボキシ低級アルキ
ル、(低級アルキルオキシカルボニル)低級アルキルお
よび(ヒドロキシ低級アルキル)アミノカルボニルから
成る群より選ばれた一員であり; mは1または2の整数であり: R1は水素および低級アルキルから成る群より選ばれた
一員であり; R” 、 R’およびallは各々独立に水素、ヒドロ
キン、低級アルキル、低級アルキルオキン、ハロ、トリ
フルオロメチル、低級アルキルカルボニル、アミノカル
ボニル、低級アルキルオキ7カルボニル、シアノ、2− アミン、モノ(低級アルキル)アミノ、ジ(低級アルキ
ル)アミン、(低級アルキルカルボニル)アミンおよび
(アミノカルホ。 ニル)アミンから成る群より独立に眞ばれる、但しR3
および/またげR4にその他に二)oであることもでき
る;そして Rは式 (式中Ar、およびAr、は各々アリール基である)の
基および式 %式% 〔式中Alk Viアルカンジイル基または低級アルケ
ンジイル基である、ただし前記低級アルカンジイル基は
ヒドロキシまたは低級アルキル基で置換されていてもよ
い;そして 3− Q +17リール、アリールメキ/、ンアリールメIキ
ン、2.2−ジアリールエテニノベジアリールメチル力
ルボニル、アリールカルボニル、モノアリールアミノカ
ルボニル、ジアリールアミノカルホ゛ニル、ジアリール
メチル(このジアリールメチル基中のメチル部分はシア
ン、アミノカルボニ/L/、モノ低級アルキルアミノカ
ルボニル、ジ低Mフルキルアミノカルボニルまたは低級
アルコキンカルボニル基で置換されていてもよい)、ア
リールアミン(このアミン部分はアリール、アリールカ
ルボニル、低級アリールカルボニル、アリールスルホニ
ルまたは(Itsアルキルスルホニル基でi換されてい
てもよい)、2.3−ジヒドロ−2−オキソ−】H−ベ
ンズイミダゾルー1−イル(この蓼に5またに6−位置
においてハロで置換 4− されていてもよい)、10I(−フェノチアジン−1O
−イルカルボニル(この基げハロ原子で置換されていて
もよい)、1.2゜3.6−テトラヒドロ−1,3−ジ
メチル=2.6−シオキソーrlH−ブリ/−7−イル
、l−アリール−1,3−ジヒドロ・イソベンゾフラノ
−1−イルおよび2.2−ジアリール−1,3−ジオキ
ソラン−4−イル〕の基から成る群より選ばれたーhで
あり; ここでアリールはフェニル、IC換フェニル、ナフタレ
ニル、チェニルおよびピリジニルからh’る群より選ば
れた一員であり、前記置換フェニルはハロお・よび(ハ
ロー置換フェニル)カルボニルから成る群より各々独立
に選ばれる1〜2個の簡換基を有する、を有する化合物
、その立体異性体およびその製薬5− 学的に許容しうる酸性カ11塩、。 2、 R[式fb)の基であり、ここでQσジアリー
ルメチルであり、そしてAl k &−j l 、 3
−フDハ/ジイル基である、特許請求の範囲第1項記載
の化合物。 3 Rは式(blの基であり、ここでQにジアリールメ
チルであり、セしてAIkHl 、3−プロパンジイル
であり、Xは了ミノカルボニルであり、m111であり
、そしてR1お・よびR”i−1両方とも水素である、
特許請求の範囲第1j自記載の化合物。 43−(アミノカルボニルl−4−[4゜4−ビス(4
−フルオロフェニル)メチル]−N−(2,,6−ジク
ロ[コフェニル)−1−ピペラジンアセトアミド、その
立体N性体およびその製薬学的に許容しつる酸伺加塙か
ら成る群より選ばれた化合物。 5、心臓の筋肉組織の血液のかん流の改善に6− 有効な掴および/または虚血症、無酸素症または低tl
l*症の多少短時間のエピソードによって生ずる心筋の
疾四から心臓を、部分的または児♀に、保−するために
有ダ11−の、式 %式%( 式中 R1は水素および低級アルキルから成る群より選ばれた
一員であり; xhヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ低級
アルキル、アミ7カルボ二ル、モノ(低級アルキル)ア
ミノカルボニル、ジ(低(kアルキル ルボキシル、低級アルコキシカルボニル、(アミノカル
ボニル)低級アルキル、〔モアー )(低縁了ルオ/l暑゛fミノl)ルボニル’II f
lt級アルキル カルボニル] 低N9 ’アルキル、リルボキシ低級ア
ルキル、(低級アルギルオキソカルボニル)低級アルキ
ルおよびCヒドロギシ低級了ルキへ・)了ミノカルボニ
ルから成る徂・より漣ばれた一員であり; mは1またけ2の整数であり; R2は水素および(+4級アルキルから成る群より選ば
れた一員であり; 1−4” 、 R’およびR″t1各々独立に水素、
ヒドロキシ、低級アルキル、低級ア2レキルオキ/、ハ
ロ、トリフルオロメチル、低級アルキルカルボニル、ア
ミノカルボニル、ルキシ)マミノ、(イ氏級アルキルカ
ルボニIs − ル暑アミノおよび(アミノカルボニル)アミンから成る
群より独立に選ばれる、但17R” および/またにR
4 にこの他にニトロであることもできる;+17で R轢式 (式中Ar,およびAr2は各々アリール蓼でちる)の
基および式 %式% r式中Alkはアルカ/ジイル基または低級アルケンジ
イル基でちる、但17前記低級アルカ/ジイル基はヒド
ロキシまたは低級アルキル基で置換されていてもよい;
そ(7て Qはアリール、アリールオキ/、ジアリールメトキシ、
2.2−ジアリールエチニル、9− ジアリールメチルカルボニル、アリールカルボニル、モ
ノアリールアミノカルボ;ル、ジアリールアミノカルボ
ニル、ジアリールメチル(このジアリールメチル基中の
メチル部分はシアノ、アミンカルボニル、モノ低級アJ
i・キル°fミノ力ルボニA s ジ低級アルWルアミ
ノカルボニルまたは低級アルコギンカルボニル基で置換
されていてもよい)、アリー?レアミノでこの了ミノ部
分にアリール、−rリール;リルホ゛二lし、(itl
&アルそルカル71,ニア1/、−7”)−ルスルホニ
A4たi−i低Xアルキルスルボニル淋でIF7 換さ
れていてもよい)、2.3−ジヒドロ−2−オキノー目
(−ペンズイiダ;/’ r+−1−イlしくこの基は
51だに6−位憤−(ζおいて〕・口で愼候されていて
もよい)、101(−フェノチアノン−10−イルカル
ボニル(この基はバー](1− 口原子でm換されていてもよい1.1.2゜3,6−テ
トラヒドロ−1,3−ジメチル−2,6−シオギソー7
H−プリン−7−イル、l−アリール−1,3−ジヒド
iコイソベンゾフランー1−イルおよび2.2−ジアリ
ール−1,3−ジオキソラン−4−イル〕の基から成る
群より運ばれた一員であり; ここでアリールはフェニル、ff/mフェニル、ナフタ
レニル、チェニルおよびヒリジニルから成る群より選ば
れた一員であり、前記置換フェニルはハロおヨヒ(ハロ
一員FAフェニル)カルボニルから成る群より各々独立
に選ばれる1〜2個のV?A基を有する、を有する化合
物、その立体異性体およびその製薬学的に許容しうる酸
付加塩を、投与単位当りに含むことを%徴とする投与単
位の形の製薬学的組成物。 6、llt式fhlの基であり、ここでQfdジアリー
ルメチルであり、そしてAlkは1.3−プロパンジイ
ル基である、特許請求の範囲第5項記載の製薬学的組成
物。 7 Rは式fblの基であり、ここでQはジアリールメ
チルであり、そしてAlkfqt 、3−プロハンシイ
ルであり、Xはアミノカルボニルテロ11)、mはlで
あり、そしてR1およびR2は両刀とも水素である、特
許請求の範囲第5項記載の製薬学的組成物。 8、心臓の筋肉組織の血液のかん流の改善に有効な胡お
よび/またに虚血症、無酸素症または低酸素症の多少短
時間のエピソードによって生ずる心筋の疾患から心臓を
、部分的またに完全に、保循するために有効量の3−(
アミノカルボニル)−4−[4,4−ビス(4−フルオ
ロフェニル)ブチル1−N−(2,6−ジクロロフェニ
ル)−1−ピペラジンアセトアミド、その立体異性体お
よびその製薬学的に許容しうる酸付加塩から成る群より
選ばれた化合物音、投与単位当りに含むことを%徴とす
る、投与単位の形の製薬学的組成物。 9、式 %式% 式中 R’ 14水素および低級アルキルから成る群より選ば
れた一員であり; Xはヒドロキン低級アルキル、低級アルキルオキシ低級
アルキル、アミ7カルボニル、モノ(低級アルキル)ア
ミノカルボニル、ジ(低級アルキル)アミノカルボニル
、カ 13− ルボキシル、低Nアルコキシカルボニル、(アミノカル
ボニル)低級アルキル、〔七)(低級アルキル)アミノ
カルボニル〕低級アルキル、〔ジ(低級アルキル)アミ
ノカルボニル〕低級アルキル、カルボキシ低級アルキル
、(低級アルキルオキ/カルボ=Al低4’7アルキル
およヒ(ヒドロキシ低級アルキル)アミノカルボニルか
ら成る群より選ばれた−1であり; mは1または2の整数であり; R1は水素および低級アルキルから成る群より選ばれた
一員であり; R3、+(’ オヨヒR’ +−r各kK’l立Vc水
素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルキルオキ7、
ハロ、トリフルオロメチル、低級アルキルカルホ゛ニル
、アミノカルボニノペ低級アルキルオキ7カルボニル、
シアノ、 14− 了ミノ、モノ(低級アルキル)丁ミノ、ジ(低級アルキ
ル)アミノ、(低級アルキルカルボニル)アミンおよび
(了ミノカルボニル)アミノから成る群より独立に選ば
れる、但しR3および/−またはR4けその他にニトロ
であることもできる;そして Rは式 (式中Ar、およびAr、は各々アリール基である)の
基および式 %式%() (式中Alk ijアルカ/ジイル基または低級アルケ
ンジイル基である、但し前記低級アルカンジイル基はヒ
ドロキシまたは低級アルキル基で置換されていてもよい
、そして 15− (之にアリール、了リールオキ7、ジアリールメトキシ
、2.2−ジアリールエチニル、ジアリールメチルカル
ボニル、アリールカルボニル、モノアリールアミノカル
ポール、ジアリールアミノカルボニル、ジアリールメチ
ルfこのジアリールメチル基中のメチルgl1分はシア
ン、アミノカルボニル、モノ低級アルキルアミノカルボ
ニル、ジ低級アルキルアミノカルボニルまたに低級アル
クキ/カルボニル基で置換されていてもよい)、アリー
ルアミノ(この了ミノ部分げアリーノヘ アリールカル
ボニル、低級アルキルカルボニル、アリールスルホニル
または低級アルキルスルホニル基で膚′換されていても
よい)、2.3−ジヒドロ−2−オキソ−I H−ベン
ズイミダゾルーl−イルにの4げ5または6−位Wにお
いて・飄口で置換−〕 6− されていてもよい)、1oH−フェノザア)ノー10−
イルカルボニルにの基は/・一原子で瞳侠されていても
よい1.1.2゜3.6−テトラヒドロ−1,3−ジメ
チル−2,6−シオキソー7H−プリン−7−イル、1
−アリール−】、3−ジヒドロイソベンツ゛フランー1
−イル、およ02.2−ジアリール−1,3−ジオキソ
ラン−4−イル〕の基から成る群より選ばれた一員であ
り; ここで7リールはフェニル、置換フェニル、ナフタレニ
ル、チェニルおよびピリジニルから成る群より選ばれた
一員であね、A’l記晒換フェニルにノ・口2よび(/
・ロー16挾フエニル)カルボニルから成る群より各々
独立に選ばれる1〜2個の置換基を有°する、會有する
化合物、その立体異性体j−よびその!!!薬 17− 学的に許容しつる酸付加堝の有効量を投与することから
なる、’L’!臓の筋肉組織の血液のかん流を改善しお
よび/またはfル血症、無酸素症′÷た11 (t:酸
’A4Eの多少短時間のエピソードによって生ずるll
:、1筋の疾患から、し臓を、部分的また(7を完全i
fC,保誇する方法。 10、 Rは式(blの抜であり、ここでQはジアリー
ルメチルであり、そしてAlkf”El、3−プロパン
ジイル基である、特許請求の範囲第9m記載の方法。 11、 Rは式fblの基であり、ここでQはジアリー
ルメチルであり、そして、AIki’m1.3−プロパ
ンジイルであり、Xにアミノカルボニルであり、mHl
であり、セしてR’およびRJ−J両方とも水素である
、特許請求の範囲風9珀記載の方法。 12.3−(了ミノカルボニル)−4−C4゜4−ビス
(4−フルオロフェニル)ブチル〕−N18− −(2,6−)クロロフェニル)−1−ピペラジ/アセ
トアミド、その立体異性体およびその製薬学的に許容し
つる酸付加塩から成る鼾より倒げれた化合物の有効11
1f投与することからなる1、b臓の筋肉組織の血液の
か、ん流を離宮(7および/捷たは虚血症、S酸素症ま
たは低酸素4fの多少短時間のエビンードによって生ず
る心筋の疾臂から心臓を、811分的捷た(1完全に、
保膿する方法。 ] 33. 式中 R1は水素および低級アルキルからf成る群より選ばれ
た一員であり: Xはヒドロキシ低級アルキル、低級アルキ19− ルオキシ低級アルキル、アミノカルボニル、モノ(低級
アルキル)アリーカルボニルジ(低級アルキル)アミノ
カルボニル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル
、(了ミノカルボニル)低級アルキル、〔モノ(低級ア
ルキル)アミノカルボニル〕低級アルキル、〔ジ(低級
アルキル)アミノカルボニル〕低級アルキル、カルボキ
シ低級アルキル、(低級アルキルオキシカルボニル)低
級アルキルおよび(ヒドロキシ低級アルキル)アミノカ
ルボニルから成る群より選ばれた一員であり; mは1またけ2の整数であり; R2に水素および低級アルキルから成る群より選ばれた
一員であり; R3、R’ お!びR’ i−I各’r独立に水素、ヒ
ドロキシ、低級アルキル、低級アルキル20− オキシ、ハロ、トリフルオロメチル、低級アルキルカル
ボニル、アミノカルボニル、低級アルキルオギシ力ルポ
ニル、シアノ、アミン、モノ(低級アルキル)アミン、
ジ(低級アルキル)アミン、(低級アルキルカルボニル
)アミノし・よび(アミノカルボニル)アミンから成る
群よりぎ生立に選ばれる、但しRsおよび/またσR4
11この他にニトロで!〕ることもできる。セしてRi
−’を式 (式中Ar、あ・よびAr 2id各々アリール基であ
る)の基ら・よび式 %式% 〔式中、・〜l k (−Jアルカノン・1ル基またに
低級アルクンジイル基である、ただし611記低−21
− 縁アルカンジイル基はヒドロキ7または低級゛γルキル
基で置換さnていてもよい、そして Qはアリール、アリールオキシ、ジアリールメチル7.
2.2−シフ′リールエチニル、ジアリールメチルカル
ボニル、アリールカルボニル、モノアリールアミノカル
ボニル、ジアリールアミノカルボニル、ジアリールメチ
ル(このジアリールメチル基中のメチル音1(分子−、
f /アノ、了ミノカルホ゛ニル、モノ低lJiアルキ
ルアミノカルボニル、ジ低級アルキルアミノbルポニル
または低級アルコキシカルボニル基で置換されていても
よい)、了リールアミノ(この7ミノ部分はアリール、
アリールカルボニ/へ低級アルキルカルボニル、アリー
ルスルホニル捷たは低級アルキルスルホニル基で置換さ
れていても22− よい)、2.3−ジヒドロ−2−オキソ−I B−ベン
ズイミダゾルー1−イル(このII−、は5または6−
位置においてハロで置換されていてもよい1.10t(
−フェノチア)ン−10−(ルカルボニル(この基it
ハロ原子でIk換されていてもよい)、1,2゜3.6
−テトラヒドロ−1,3−ジメチル−2,6−シオキソ
ー7 )(−プリン−7−イル、l−了リールー1.3
−ジヒドロインベンゾフラン−1−イル、および2.2
−ジアリール−1,3−ジオキソラン−4−イル〕の基
から成る群より選ばれた一員であり; ここでアリールはフェニル、置mフェニノペナフタレニ
ル、チェニルおよびピリジニルから成る群より選ばれた
一員であり、前記置換フェニルはハロおよび(ハロー1
錠換723− 官に選ばれる1〜2個の#換基を有している、 奮有する化合物、その立体異性体および製薬学的に許容
1.うる酸付加FMを製造する方法であって、l)式 %式%(1 式中〜Vは反応性離脱基である、 の試薬またはその対応するカルボニル−酸化した形のも
のを、それぞれ式 のピペラジンと、適活な反応に不活性な溶媒中で、泪し
式目l)または(1■)の試薬のカルボニル−酸化した
形のものを試薬として使用する場合には適当な還元注媒
質中で、反応させるか、あるいは2)式 式中R6仁1ヒドロキシ、低級プルキルオキン、アリー
ルオキン、アミノ、クロロ、ブロモまたにヨードである
、 の試薬と、適当な反応に不活性な溶媒中で反応さ亡るか
、あるいは 3)式 %式% 式中WおよびW′の各々は反応性離脱基を表わL、そし
て式(XIまたは(’11)および式(Xll)fたに
(X1ll 1における1、2−エタンジイル基は低級
アルキル基で置換さ26− れていてもよい、 の試薬と、反応−不活性溶媒中で、反応させるか、ある
いは のアミンを、式 %式%) 式中WおよびW′の各々は反応性離脱基を表わす、 の試薬と、反応性不活性溶媒中で、反応させ一必伸に応
じて、前述の方法のいずれか1つに従って得られ九式(
1)の化合物を、官能基転換法によって、弐Nlの他の
化合物に変え、前記転換法は、 x) Xがカルボキシル官能基である式N)の化合物
ヲ、過桶なアルコール、アンモニア、モノ(低級アルキ
ル)アミンまたはジ(低級アルキル)アミンと、適当な
酸性またはアルカリ性媒体中で、あるいは適当な低級ア
ルキルノ・ライドと、アルカリ性媒体中で、反応させる
、 b) xが低級アルキルオキ7カルポニル、アミノカル
ボニル、モノ(低級アルキル)アミノカルボニルまたは
ジ(低級アルキル)アミノカルボニル基である弐N)の
化合物音、酸性またはアルカQ lj−1gの水性媒体
中で、加水分解する、c ) Xが低級アルキルオキ7
カルポニル基である式(I)の化合物を、適当なアミ/
と、反応に不活性な適当な溶媒中で、反応させる、d)
Xがアミノカルボニル゛または低級アルキルアミノカ
ルボニル基である弐(Hの化合物を、適当なアルキルハ
ライドと、反応させる、el Xがカルボキシルまた
は低級アルコキンカルボニル基である式(Hの化合物を
、適当な金稿水素化物′またにジボランで還元する、f
) Xがヒドロキンル基である式(Hの化合物を、適当
な酸化性媒体中でかきまぜる、g) χがヒドロキノメ
チル基である式(Hの化合物を、適当なアルキルノ・ラ
イドと、適当な塩基の存在で反応させる、 h) xが低級アルキルオキソメチル基である式(T)
の化合物を、適当なルイス酸を含有する媒体中でかき1
ぜる、および i) R′およびR′の一方がニトロ基である式(1)
の化合物を、適当な溶媒中で、接触的に水素化する、 から成る群より選らばね、そして、必要にW、じて、式
(T)の化合物を、適当な酸で処理することにより、治
療学的に活性な非毒性の酸付加塩の形にfえるか、ある
いは逆に、前記酸付加塩を、アルカリで、遊離塩基の形
に変え、および/またはその立体異性体を製造−J−る
、ことを特徴とする方法。 14.3−(アミノカルボニル)−4−[4゜4−ビス
(4−フルオロフェニル)フチル]−N−(2,6−ジ
クロロフェニル)−1−ピペラジンアセトアミド、その
立体異性体およびその製薬学的に許容し7うる酸付加塩
から成る群より選ばれた化合物全製造する方法であって
、1−[4,4−ビス(4−フルオロフェニル)フチル
]−2−ピペラジンカルボキシアミドを2−クロロ−N
−(2,6−ジクロロフェニル)アセトアミドと反30
− 応させ、そして、必碧に工もして、その製薬学的に許容
しうる酸付加塩を製造する、ことを%徴とする方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US27662481A | 1981-06-23 | 1981-06-23 | |
US276624 | 1981-06-23 | ||
US362814 | 1982-03-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS584774A true JPS584774A (ja) | 1983-01-11 |
JPH0460988B2 JPH0460988B2 (ja) | 1992-09-29 |
Family
ID=23057427
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57104058A Granted JPS584774A (ja) | 1981-06-23 | 1982-06-18 | N−アリ−ル−ピペラジンアルカンアミド類 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS584774A (ja) |
ZA (1) | ZA824428B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006514066A (ja) * | 2003-01-03 | 2006-04-27 | シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 置換ヘテロ環化合物 |
JP2007211009A (ja) * | 2000-02-22 | 2007-08-23 | Cv Therapeutics Inc | 置換ピペラジン化合物 |
-
1982
- 1982-06-18 JP JP57104058A patent/JPS584774A/ja active Granted
- 1982-06-22 ZA ZA824428A patent/ZA824428B/xx unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007211009A (ja) * | 2000-02-22 | 2007-08-23 | Cv Therapeutics Inc | 置換ピペラジン化合物 |
JP2006514066A (ja) * | 2003-01-03 | 2006-04-27 | シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 置換ヘテロ環化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0460988B2 (ja) | 1992-09-29 |
ZA824428B (en) | 1984-02-29 |
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