KR20140088893A - 치환된 퀴나졸리논을 위한 경구 즉시 방출 제형 - Google Patents

치환된 퀴나졸리논을 위한 경구 즉시 방출 제형 Download PDF

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Abstract

본 개시는, 경구 즉시 방출의 고체 약제학적 제형 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 개시는 또한, 부분적으로는 아포리포단백질 A-I(ApoA-I)의 발현을 조절하기 위한 약제학적 제형의 사용 방법 및 죽상동맥경화증과 같은 콜레스테롤- 또는 지질-관련 장애를 비롯한 심혈관 질환 및 관련 질환 상태를 치료 및 예방하기 위한 상기 제형의 용도의 제공에 관한 것이다.

Description

치환된 퀴나졸리논을 위한 경구 즉시 방출 제형{ORAL IMMEDIATE RELEASE FORMULATIONS FOR SUBSTITUTED QUINAZOLINONES}
고밀도 리포단백질 콜레스테롤(HDL-C)의 순환 수준(circulating level)과 임상적으로 유의한 죽상동맥경화증의 발생률과의 사이에 역관계(inverse relationship)가 있는 것으로 역학 자료는 입증하고 있다. HDL-C 혈청 수준의 매 1 mg/dl씩의 증가는 심장혈관 위험성의 2 내지 3% 감소와 관련되고; LDL-C의 1% 감소는 관상 심장 질환(CHD: coronary heart disease)의 위험성을 2% 만큼 감소시킨다[참조: Gordon et al. (1997) Am . J. Med. 62, 707-714]. 심혈관 질환에 대한 HDL-C의 보호 효과를 실험적 증거가 추가로 지지한다. 예를 들면, 낮은 HDL-C를 가진 대상에서, 젬피브로질(gemfibrozil)의 투여로 HDL-C 수준이 6% 증가하고 상응하는 CHD의 위험이 22% 감소한다[참조: Rubins et al. (1999) N. Engl . J. Med. 341, 410-418]. 감소된 ApoA-I 발현으로 인한 낮은 HDL-C와 관련된 유전병에서 상승된 CHD 위험성과 낮은 HDL-C 사이의 관련성이 또한 관찰된다.
HDL-C는 콜레스테롤이 말초 조직으로부터 모여서 간으로 수송되는 역 콜레스테롤 수송(RCT: reverse cholesterol transport)을 매개함으로써 이의 항-죽상생성 효과(anti-atherogenic effect)를 발휘하는 것처럼 보인다. 또한, HDL-C는 또한 소염 및 항산화 효과를 보여 주고, 섬유소용해를 촉진시킨다. HDL-C 입자는 동맥 대식세포에 의한 콜레스테롤 흡수를 촉진하는데 있어서 중요한 초기 단계인 LDL 산화를 막는다. HDL-C는 2개의 주요 형태로 존재하는데, 하나는 아포리포단백질 A-I(ApoA-I) 및 아포리포단백질 A-II(ApoA-II) 둘 다를 함유하고, 다른 하나는 ApoA-II 없이 ApoA-I을 함유한다[참조: Schultz et al. (1993) Nature 365, 762-764]. HDL-C의 심장보호 효과는 주로(전적이진 않지만) ApoA-I에 기인한다.
임상 및 실험 자료는, ApoA-I 생성이 HDL-C 순환의 중요 결정요소임을 보여 준다. 예를 들어, 가족성 고알파리포단백혈증(ApoA-I 상승)이 있는 사람들은 죽상동맥경화증으로부터 보호되는 것처럼 보이는 반면, ApoA-I 결핍(저알파리포단백혈증)인 사람들은 가속된 심혈관 질환을 보여준다. 또한, ApoA-I 생성을 증가시키는 다양한 실험 조작은 감소된 죽상생성과 관련된다. 예를 들어, 사람 ApoA-I은 이식유전자 동물 모델에서 보호적이고[참조: Shah et al. (1998) Circulation 97, 780-785; Rubin et al. (1991) Nature 353, 265-267], ApoA-I밀라노에 의한 치료는 사람 환자에게서 죽상동맥경화증 병변을 예방하고 죽상동맥경화반의 퇴행을 초래한다[참조: Nissen et al. (2003) JAMA 290, 2292-2300]. 추가의 연구에서, ApoA-I이 역 콜레스테롤 수송의 증진, 산화 스트레스의 감소, 파라옥소나아제 활성의 증가, 항응고 활성의 증진 및 항염증 활성의 증가에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다[참조: Andersson (1997) Curr . Opin . Lipidol. 8, 225-228]. 따라서, ApoA-I은 치료학적 중재를 위한 매력적인 목표이다.
ApoA-I, 예를 들어, 재조합 ApoA-I 또는 ApoA-I을 모방한 펩티드의 혈장 농도를 증가시키는 현재 사용가능한 치료제는, 예를 들어, 저장 동안의 안정성, 활성 생성물의 전달 및 생체내 반감기에서 잠재적인 결함을 갖는다. 따라서, 예를 들어, ApoA-I 발현의 상향조절제와 같이, 내인성 ApoA-I 생성을 상향조절하는 소분자 화합물들이 심혈관 질환을 위한 신규한 치료제로서 매우 매력적일 것이다.
암 및 심혈관 질환을 포함하는 여러 질환의 예방에 기여하는 것으로 생각되는 화합물 중 한 부류는 폴리페놀이다. 폴리페놀은 대부분 식물 기원의 식품 및 음료에 존재하며 가장 풍부한 식이성 항산화물질이다[참조: Scalbert & Williamson (2000) J. Nutr. 130, 2073S-2085S]. 그러나, 폴리페놀의 보호 성질들은 불량한 생체이용률[참조: Manach et al. (2005) Am . J. Clin . Nutr. 81, 230S-242S], 폴리페놀 평가에 대한 여러 보고된 연구에서 임상적 유의성 부족[참조: Williamson & Manach (2005) Am . J. Clin . Nutr. 81, 243S-255S] 및 더 높은 투여 농도에서의 유해 효과 때문에 완전히 실현되지 못하였다. 예를 들어, 널리 공지된 스틸벤 폴리페놀인 레스베라트롤의 풍부하고 이용가능한 원료는 적포도주이다[참조: Wu et al. (2001) Int . J. Mol . Med. 8, 3-17]. 그러나, 적포도주는 과량의 알콜 섭취에 대한 다수의 잘 증명된 유해 효과 때문에 1일 기준의 치료학적 유효량으로 섭취될 수는 없다. 레스베라트롤의 효과는 알콜의 부재 하에서 더욱 양호하거나 더욱 안전할 수 있다.
다양한 식품 또는 음료에서의 다양한 폴리페놀의 항산화 효과와 관련된 사람에 대한 수 개의 임상 연구에서 산화 스트레스(oxidative stress), 지질혈증 및 염증과 같은 주요 임상적 종점과 관련된 분명한 이점을 증명하는데 실패하였다[참조: Williamson & Manach (2005) Am . J. Clin . Nutr. 81, 243S-255S]. 예를 들어, 상이한 폴리페놀 원료를 사용한 최근의 12개의 중재 연구(intervention study) 중에서, 6개의 연구에서는 지질 변수에 대해 어떠한 효과도 나타내지 않았고, 6개의 연구에서는 지질 변수의 개선을 나타내었다[참조: Manach (2005) Curr . Opin . Lipidol. 16, 77-84]. 폴리페놀의 많은 유리한 성질들에도 불구하고 상기와 같은 결론을 내릴 수 없는 자료 때문에 폴리페놀의 잠재적 용도가 제한되어 왔다.
잠재적 치료제로서 자연 발생 폴리페놀의 사용은 또한, 부분적으로는 불량한 생체이용률 때문에 신체 내에서 효과적인 수준을 달성할 수 없어서 지연되어 왔다[참조: Manach et al. (2005) Am . J. Clin . Nutr. 81, 230S-242S]. 소정의 폴리페놀의 생체이용률은 개체에 따라 크게 다르다(1%에서 26%까지). 이러한 변동성은 또한 흡수, 대사 및 분비율의 차이로 인한 동일한 개체에서의 상이한 폴리페놀의 투여에 의해서도 확인된다. 예를 들어, 퀘세틴과 같은 폴리페놀 플라보노이드는 경구 투여 후에 1% 미만의 장 흡수도를 갖는 것으로 보고되었다[참조: Gugler et al. (1975) Eur . J. Clin . Pharm. 9, 229-234]. 또한, 일부 폴리페놀 대사물질은 모 화합물의 생물학적 활성에 부정적인 영향을 주는 것으로 알려져 있다[참조: Manach et al . (2005) Am . J. Clin . Nutr. 81, 230S-242S]. 상기 대사물질은 종종 독성, 효능 및 혈장 체류 시간이 모 화합물과 다르다. 또 다른 제한 요소는 잠재적인 투여 경로를 제한하는 많은 폴리페놀의 불량한 용해도이다. 상기 요소 및 다른 요소로 인해 사람에게 사용하기 위한 자연 발생 폴리페놀, 나린게닌 또는 레스베라트롤의 적절한 투여량을 결정하는 것을 어렵게 하였다.
따라서, 예를 들어, 죽상동맥경화증과 같은 심혈관 질환 및 관련 질환, 특히 콜레스테롤- 또는 지질-관련 장애의 치료 및 예방을 위한 치료제로서 폴리페놀-유사 화합물을 개발할 필요성이 존재한다. 그러므로, 본 개시의 목적 중의 하나는, ApoA-I의 발현을 상향조절하는 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 상기 화합물은 자연 발생 폴리페놀보다 더욱 유리한 약물학적 성질들을 가질 수 있다.
암은 이상조절된 세포 증식에 의해 발생하는 질환 그룹이다. 세포 복제를 억제하거나 또는 암세포 분화 또는 죽음을 유발함으로써 암세포의 수를 감소시키는 것이 치료학적 시도의 목적이지만, 더욱 효과적인 치료제에 대한 중요한 충족되지 않은 의학적 필요성이 여전히 존재한다. 암세포들은, 세포 증식, 및 프로그램화된 세포 사멸 또는 아폽토시스에 대한 증가된 저항성을 촉진시키기 위해 세포 성장 및 대사를 변경시키는 유전적 및 후생적 변화를 축적한다. 이러한 변화 중 일부에는 종양 억제 유전자의 불활성화, 발암유전자의 활성화 뿐만 아니라 염색질 구조의 조절 변경이 포함된다[참조: Watson, Cancer Discovery 1:477-480 (2011); Morin et al., Nature 476:298-303 (2011)].
히스톤 H3 및 H4 중의 다수의 라이신의 아세틸화를 비롯하여 염색질에서의 히스톤의 많은 변경은 이미 특성화되었다[참조: Peserico and Simone, J. Biomed . Biotechnol 2011:371832 (2011)]. 히스톤 아세틸화는 아세틸라아제(HAT) 뿐만 아니라 데아세틸라아제(HDAC)에 의해 조절되고, 소분자 HDAC 억제제가 하나의 표시로서 암과 함께 개발되었다[참조: Hoshino and Matsubara, Surg . Today 40:809-815 (2010)]. 히스톤 아세틸화는 브로모도메인을 통해 아세틸화된 라이신에 직접적으로 결합하는 단백질 복합체의 유입에 의해 유전자 발현을 조절한다[참조: Sanchez and Zhou, Curr . Opin . Drug Discov. Devel. 12(5):659-665 (2009)]. 이러한 패밀리(family) 중 하나인 브로모도메인 및 최말단 도메인(BET) 단백질은 Brd2, Brd3. Brd4 및 BrdT를 포함하는데, 이들 각각은 아세틸화 라이신에 독립적으로 결합할 수 있는 두 개의 브로모도메인을 동시에 함유한다[참조: Wu and Chiang, J. Biol . Chem. 282(18): 13141-13145 (2007)]. BET 단백질은 RNA 폴리머라아제 II의 C-말단 도메인을 포스포릴화함으로써 전사 연장을 자극하여, 예를 들어, c-Myc 및 잘 확립된 암 타겟 오로라(Aurora) B와 같은 성장 촉진 유전자의 발현을 증가시키는 포지티브 전사 연장 인자 b(p-TEFb: positive transcription elongation factor b)를 유입시킴으로써 전사에 얼마간의 영향을 발휘한다[참조: Filippakopoulos et al., Nature 468:1067-1073 (2010)].
BET 단백질에 결합하여 이것이 염색질에 결합하는 것을 방지하는 분자들은 전사를 억제하고 세포 복제를 방지하여 암 치료 및 기타 세팅(setting)에 유용하다. 예를 들어, BET 단백질은 BET 단백질 브로모도메인의 아세틸-라이신 결합 포켓과 특별하게 경쟁하여 타겟 유전자의 전사 연장을 방지하는, 예를 들어, JQ1, I-BET 및 I-BET151과 같은 소분자 억제제에 의해 염색질로부터 변위될 수 있는 것으로 밝혀졌다[참조: Filippakopoulos et al. (2010); Nicodeme et al., Nature 468:1119-1123 (2010); Dawson et al., Nature 478:529-533 (2011)].
BET 브로모도메인-촉진제 상호작용의 억제는 myc 전사 및 단백질 수준의 계속적인 감소를 초래한다. 이것은 여러 백혈병 및 림프종 세포주에서 G1 정지 및 광범위한 아폽토시스를 초래한다[참조: Mertz et al., PNAS 108(40): 16669-16674 (2011)]. 원발암유전자의 Myc 패밀리(c-myc, l-myc, n-myc)는 모든 사람 암 중 25 내지 35%에서 활성화된다[참조: Vita and Henrickson, Seminars in Cancer Biol. 16:318-330 (2006)]. c-myc의 과발현에 의해 촉진된 암에 걸린 마우스 모델에서 c-myc 발현을 일시적으로 억제함으로써 종양 퇴행, 세포 사멸 및 백혈병과 같은 일부 암에서 완전한 질환 완화를 유발할 수 있다는 것이 입증되었다[참조: Soucek et al., Nature 455:679-683 (2008)]. c-myc의 명백한 리간드-결합 도메인의 부재는 억제제의 개발에서 엄청난 도전거리이며, 따라서 c-myc 전사를 목표로 하는 대안적인 전략이 개발되어야만 한다[참조: Delmore et al., Cell 146:904-917 (2011)]. c-myc가 과발현된 공격성 사람 수모세포종에 걸린 마우스 모델에서는 BET 억제제가 myc-증폭된 수모세포종을 치료하는데 유용할 수 있다는 것을 제시한다[참조: Kawauchi et al., Cancer Cell 21:168-180 (2012); Pei et al., Cancer Cell 21:155-167 (2012)]. 유사하게는, RNA 간섭을 통한 n-myc의 억제가 신경모세포종 마우스 모델에서 종양 성장을 크게 감소시켰다[참조: Jiang et al., Biochem . Biophs. Res . Commun . 410:364-370 (2011)]. l-myc의 유사한 작용으로 소세포 폐 암종 세포주에서 안티센스 올리고뉴클레오티드를 사용하여 l-myc 증폭을 억제시키는 것이 제시되었다[참조: Dosaka-Akita et al., Cancer Res. 55: 1559-1564 (1995)]. 그러므로, BET 억제제는 다수 유형의 암을 치료하는데 효과적일 것이라는 가능성을 갖는다.
사실상, BET 패밀리 구성원(family member)의 브로모도메인을 목표로 하는 소분자들이 암의 치료에서 잠재적인 치료 용도를 갖는 것으로 입증되었다. 예를 들어, BET 패밀리의 소분자 억제제가 이른 세포 사이클 정지 및 아폽토시스에 의한 사람 및 뮤린 혼합 계열성 백혈병(MLL)-융합 세포주에 대해 뛰어난 효능을 가짐을 보여 주는 문헌[Dawson et al. (2011)]을 참조한다. 이의 효능 기전은 염색질로의 Brd3/4 유입의 선택적 실효(abrogation)이다. BET 억제제 JQ1은 NUT(고환에서의 핵 단백질: nuclear protein in testis) 정중선 암종(NMC: NUT midline carcinoma)(희귀하지만 치명적인 암 형태)의 뮤린 이종이식 모델에서 강한 항종양 활성을 갖는 것으로 입증되었다. NMC 종양 세포 성장은 Brd4 유전자의 뉴트린(nutlin) 1 유전자로의 전좌에 의해 촉진된다[참조: Filippakopoulos et al., (2010)]. JQ1은 또한 세포 사이클 정지 및 세포 노화와 관련된 다발성 골수종에서 강한 항증식제로서 밝혀졌다[참조: Delmore et al. (2011)].
BET 억제제는 다른 유형의 암에 대해 잠재적 치료제일 것으로도 예상된다. 예를 들어, 급성 골수성 백혈병(AML: acute myeloid leukemia)에서, Brd4는 myc 발현 및 연속 질환 진행을 유지하는데 요구된다[참조: Zuber et al., Nature 478:524-8 (2011)]. 더욱이, Brd4의 불활성화는 증폭된 세포주에서 원발암유전자 c-myc 및 n-myc 전사의 빠르고 급격한 하향조절을 초래한다[참조: Dawson et al. (2011); Delmore et al. (2011); Zuber et al. (2011); Mertz et al. (2011)]. 결과적으로, BET 억제제를 사용하여 c-myc 활성화를 갖는 종양의 치료는 c-myc 전사의 불활성화를 통해 종양 퇴행을 초래하였다. BET 억제제는 또한 다발성 골수종과 관련된 다발성 골수종 SET(MMSET: multiple myeloma SET) 도메인이 BET 단백질에 결합하기 때문에 다발성 골수종에의 사용이 또한 기대된다[참조: Dawson et al. (2011)].
암 이외에, BET 억제제는 또한 항염증 및 면역조절 성질들을 가질 것으로 예상된다[참조: Lamotte et al., Bioorganic & Med . Chem . Letters (February 24, 2012); Prinjha et al., Trends Pharmacol . Sci. 33(3): 146-153 (2012)]. BET 억제제 I-BET 및 I-BET151은 생체내에서 IL-6 발현을 감소시킨다. I-BET는 리포폴리사카라이드-유발 내독소 쇼크 및 세균-유발 패혈증을 방지하는 것으로 밝혀졌고, I-BET151은 뮤린 모델에서 세균-유발 염증 및 패혈증을 저지하는 것으로 밝혀졌다[참조: Nicodeme et al. (2010); Lamotte et al. (2012)]. 또한, BET 억제제는 HIV, 헤르페스 및 유두종 바이러스를 비롯한 바이러스 및 세균 감염에 대한 반응을 조절할 수 있다.
본 발명은,
(i) 활성 성분으로서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 수화물 또는 이의 토토머:
(ii) 하나 이상의 활주제(glidant); 및
(iii) 하나 이상의 붕해제
를 포함하는 즉시 방출 제형의 제공에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
R1 및 R3은 알콕시, 알킬 및 수소로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R6 및 R8은 알콕시, 알킬, 할로겐 및 수소로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7은 알콕시, 알킬, 에테르, 수소 및 하이드록실로부터 선택되거나; 또는
R1, R3, R6, R7, R8로부터 선택된 두 개의 인접 치환기들이 연결되어 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹을 형성하고; 단,
R1이 수소인 경우, R3은 알콕시이고;
R3이 수소인 경우, R1은 알콕시이고;
R7이 알킬, 하이드록실 및 알콕시로부터 선택되는 경우, R6 및 R8 중 하나 이상은 알킬 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
고체 약제학적 제형을 제조하는 동안에 고려할 중요 사항은 활성 성분의 화학적 및 물리적 성질들 유지, 생체이용률의 증진, 투여 용이성 및 전반적인 안정성을 포함한다. 각 경우에서, 제형은 활성/약물 물질의 성질들, 붕해, 용해와 같은 평형 인자, 입자 크기, 단위 크기, 성분들의 혼화성 및 안정성에 그 기본을 두어야 한다(예를 들어, 문헌[The Pharmaceutical Codex, Principles and Practice of Pharmaceutics. Ed: Walter Lund; 2008, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Lippincott Williams & Wilkins, 2010, Pharmaceutical Dosage forms: Tablets. Vol 1, 2. Eds: Liberman, Lachman and Schwartz. 2d edition]을 참조할 수 있다).
붕해 및 용해는 흡수를 위한 선행 단계이며, 이들 단계의 효능이 활성/약물 물질의 생체이용률에 영향을 줄 수 있다. 약산 및 약염기에서의 용해도 및 이에 따른 용해 속도는 위장관액의 pH에 의해 영향받는다. 소장에서와 같이 중성 및 염기성 환경에서의 감소된 용해도 및 위의 pH에서의 더 높은 용해도를 갖는 화합물에서, 산성 위액에서의 빠른 붕해 및 용해가 소장에서의 흡수에 중요할 수 있다[참조: Principles of Drug Absorption, Michael Mayersohn. In Modern Pharmaceutics : Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 72, edited by James Swarbrick].
화학식 I의 화합물을 비롯한 많은 활성 화합물들은 불량한 수용성을 가져서 위장관으로부터의 흡수 가능성을 감소시킨다. 불량한 수용성을 갖는 화합물을 사용하는 것에 대한 어려운 문제는, 이것이 화합물의 안정성을 감소시키고 따라서 허용될 수 없을 정도의 수준으로 저장 수명을 감소시키지 않고서는 용해도를 증가시키는 것이 어려울 수 있다는데 있다. 화학식 I의 화합물의 소수성은 아민 및/또는 아미드와 같은 이온성 염기 치환기로 치환될 때 변경될 수 있어서, 경구 투여시에 산성 위 환경으로부터 용해성 및 흡수성의 증가에 대한 기회를 제공할 수 있다. 그러나, 위장 강에서의 증가하는 pH 구배(pH 3에서 7로) 때문에, 용해 및 흡수에 대한 기회는 용해 속도에 좌우된다. 그 결과, 이들 화합물이 위 환경에서 바로 용해되지 않는다면, 소장에서의 흡수 및 생체이용률은 감소되거나 상실된다. 따라서, 이온성 염기 치환기로의 화학식 I의 화합물의 치환으로 얻어지는 임의의 개선된 생물학적 활성은 소장에서의 감소된 용해도 때문에 조절되어서, 활성 약물의 전반적인 효능 및 치료 효과가 감소된다.
화학식 I의 화합물이 ApoA-I의 발현을 조절하는 것으로 확인되었고 ApoA-I의 발현의 증가와 심혈관 및 콜레스테롤- 또는 지질-관련 장애의 치료 또는 예방 사이에 상관관계가 있기 때문에, 퀴나졸리논 약물의 용해도를 개선시키고 유리한 생체이용률을 가지며 투여가 편리하고 장시간 동안 안정한, 본원에 기술된 바와 같은 치환된 퀴나졸리논을 포함하는 고체 약제학적 제형을 개발시킬 필요성이 존재한다.
본 발명은, 상술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는 신규 고체 약제학적 제형 및 이의 제조 공정을 제공한다. 본 발명의 제형은 안정하고, 화학식 I의 화합물에 대한 개선된 붕해 및 용해 프로파일 및 개선된 약물 생체이용률을 갖는다. 본 발명은 또한, 부분적으로는 아포리포단백질 A-I(ApoA-I)의 발현을 조절하고, BET 억제제로서, 예를 들어, 대사 증후군, 염증 질환, 알츠하이머병, 죽상동맥경화증, 당뇨병 및 암을 비롯한 심혈관 질환 및 콜레스테롤- 또는 지질-관련 장애를 치료하고 예방하는데 유용한 본 발명의 약제학적 제형을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법으로 치료되거나 예방될 수 있는 암에는 NUT 정중선 암종을 비롯한, BET 패밀리 단백질의 브로모도메인에 결합하는 화합물에 민감한 암; 버킷(Burkitt) 림프종, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 공격성 사람 수모세포종이 포함되지만, 이로써 한정되지 않는 c-myc 과발현을 나타내는 암; n-myc을 과발현하는 암; 및 예를 들어, NOTCH1과 같은 활성화된 발암유전자를 조절하기 위해 p-TEFb의 유입에 의거하는 암이 포함된다.
본 명세서에 사용된 용어 "활성 성분"은 화학식 I의 화합물을 나타낸다. 이러한 화합물은 본원에 인용에 의해 포함된 미국 특허 출원 제 11/670,238호(미국 특허 제8,053,440호), 미국 특허 출원 제12/490,877호(미국 특허 제8,114,995호) 및 미국 가출원 제61/635,726호(2012년 4월 19일 출원)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
두 개의 문자 또는 부호 사이에 존재하지 않는 대시("-")는 치환기의 부착점을 나타내는데 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된다.
본원에 사용된 용어 "단위 용량형(dosage form)"은 치료될 대상에게 적절한 약제학적 제형의 물리적으로 분리된 단위를 나타낸다. 단일 단위 용량형의 총 중량은 단위 용량형 중의 성분들의 중량 모두를 더하여 결정되고, 단위 용량형에 도포될 수 있는 임의의 코팅(들) 또는 단위 용량형으로 충전될 수 있는 캡슐의 무게는 포함하지 않는다. 단일 단위 용량형의 총 중량은 단위 용량형을 포함하는 성분들 각각의 중량%를 계산하기 위한 기준으로서 사용된다.
본원에 사용된 "w/w %"는 총 중량을 기준으로 한 퍼센트로서의 중량을 의미한다.
용어 "약"은 대략(approximately), ~의 범위(in the region of), 어림잡아(roughly) 또는 근처(around)를 의미하려는 것이다. 수치 범위와 관련하여 용어 "약"이 사용되는 경우, 이것은 명시된 수치 값의 초과와 미만으로 그 경계를 연장함으로써 범위를 변경한다. 일반적으로, 용어 "약"은 수치값을 10% 이하의 변량만큼 명시된 값의 초과와 미만으로 변경하려는 것이다.
화학식 I의 화합물은 토토머로서 존재할 수 있다. 임의의 활성 성분, 즉 화학식 I의 화합물을 서술할 때 단지 하나의 토토머 구조가 도시되거나 하나의 화합물 명이 인용된다고 할지라도 그 화합물의 모든 토토머 형태를 포괄하는 의도를 갖는다. 예를 들어, 하기 활성 성분 A에 대한 임의의 서술은 토토머 구조 B 및 C(반대도 성립)를 개별적으로 또는 혼합물로서 동일하게 나타내는 것으로 이해된다.
Figure pct00002
본원에 사용된 용어 "수화물"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 혼입된 물을 갖는 결정 형태의 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소에 부착된 알킬(-O-알킬-) 그룹을 의미한다. "알콕시" 그룹은 또한 산소에 부착된 알케닐("알케닐옥시") 그룹 또는 산소 그룹에 부착된 알키닐("알키닐옥시") 그룹을 포함한다. 예시적인 알콕시 그룹에는 본원에서 (C1-C22)알콕시, (C1-C8)알콕시 및 (C1-C6)알콕시로서 각각 지칭되는 1 내지 22개, 1 내지 8개 또는 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹을 갖는 그룹이 포함되지만, 이로써 한정되지 않는다. 예시적인 알콕시 그룹에는 메톡시 및 에톡시가 포함되지만, 이로써 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 본원에서 (C1-C22)알킬, (C1-C8)알킬 및 (C1-C6)알킬로서 각각 지칭되는, 1 내지 22개, 1 내지 8개 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 그룹과 같은 포화 선형 또는 분지형 탄화수소를 의미한다. 예시적인 알킬 그룹에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸이 포함되지만, 이로써 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 모노-, 비-, 또는 기타 멀티-카보사이클릭, 방향족 환 시스템을 나타낸다. 아릴 그룹은 임의로 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 환에 융합될 수 있다. 본 발명의 제형에 사용된 화합물의 아릴 그룹은 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드 및 티오케톤으로부터 선택된 그룹으로 치환될 수 있다. 예시적인 아릴 그룹에는 페닐, 톨릴, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐 및 나프틸뿐만 아니라, 벤조-융합된 카보사이클릭 모이어티, 예를 들어, 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸을 포함되지만, 이로써 한정되지 않는다. 예시적인 아릴 그룹에는 또한 본원에서 "(C6)아릴"이라 지칭되는 6개의 탄소 원자를 포함하는 모노사이클릭 방향족 환 시스템이 포함되지만, 이로써 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 사이클로알칸으로부터 유도된 3 내지 12개의 탄소 또는 3 내지 8개의 탄소(본원에서 "(C3-C8)사이클로알킬"이라 지칭됨)의 포화 또는 불포화 사이클릭, 비사이클릭 또는 브릿지된 바이사이클릭 탄화수소 그룹을 의미한다. 예시적인 사이클로알킬 그룹에는 사이클로헥산, 사이클로헥센, 사이클로펜탄 및 사이클로펜텐이 포함되지만, 이로써 한정되지 않는다. 사이클로알킬 그룹은 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드 및 티오케톤으로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 그룹은 다른 사이클로알킬 포화 또는 불포화 아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹에 융합될 수 있다.
용어 "에테르"는 구조 -RlO-Rm-(여기서, Rl 및 Rm은, 독립적으로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 에테르일 수 있다)을 나타낸다. 에테르는 Rl 또는 Rm을 통해 모 분자 그룹에 부착될 수 있다. 예시적인 에테르에는 알콕시알킬 및 알콕시아릴 그룹이 포함되지만, 이로써 한정되지 않는다. 에테르에는, 예를 들어, Rl 및 Rm 중 하나 또는 둘 다가 에테르인 폴리에테르가 또한 포함된다.
용어 "할로" 및 "할로겐"은 상호교환적이며, F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들면 1 내지 3개의 헤테로원자, 예를 들어, 질소, 산소 및 황을 함유하는 모노-, 비-, 또는 멀티-사이클릭 방향족 환 시스템을 의미한다. 헤테로아릴은 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드 및 티오케톤을 비롯한 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴은 또한 비방향족 환에 융합될 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예시적인 예에는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미딜, 피라질, 트리아지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, (1,2,3)- 및 (1,2,4)-트리아졸릴, 피라지닐, 피리미딜일, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 페닐, 이속사졸릴 및 옥사졸릴이 포함되지만, 이로써 한정되지 않는다. 예시적인 헤테로아릴 그룹에는 본원에서 "(C2-C5)헤테로아릴"이라 지칭되는, 2 내지 5개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 방향족 환이 포함되지만, 이로써 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 환을 나타낸다. 헤테로사이클은 방향족(헤테로아릴) 또는 비방향족일 수 있다. 헤테로사이클은 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 시아노, 사이클로알킬. 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐. 설포닐, 설폰산, 설폰아미드 및 티오케톤을 비롯한 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로사이클에는 또한 바이사이클릭, 트리사이클릭, 및 테트라사이클릭 그룹이 포함되는데, 상기 헤테로사이클릭 환 중 임의의 하나는 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 환에 융합된다. 예시적인 헤테로사이클에는 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 바이오티닐, 신놀리닐, 디하이드로푸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디티아졸릴, 푸릴, 호모피페리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이속사졸리디닐, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리미딜, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-온일, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살로일, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 티오모르폴리닐, 티오피라닐 및 트리아졸릴이 포함된다.
"알킬" 그룹은 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 케톤, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드, 티오케톤, 우레이도 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되거나 또는 차단되거나 또는 분지될 수 있다. 치환기는 분지되어 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 또는 사이클로알킬을 형성할 수 있다.
"알콕시" 그룹은 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카보닐, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드, 티오케톤, 우레이도 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되거나 또는 차단되거나 또는 분지될 수 있다. 치환기는 분지되어, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클 또는 사이클로알킬을 형성할 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염(들)"은 화학식 I의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 그룹의 염을 나타낸다. 자연에서 염기성인 화학식 I의 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 함께 많은 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은 비독성 산 부가염, 즉 설페이트, 시트레이트, 마테이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하지만, 이로써 한정되지 않는 약물학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것이다. 아미노 모이어티를 포함하는 화학식 I의 화합물은, 상기 언급한 산 이외에, 다양한 아미노산과의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 자연에서 산성인 화학식 I의 화합물은 다양한 약물학적으로 허용가능한 양이온과의 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예에는 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염 및, 특히, 칼슘염, 마그네슘염, 나트륨염, 리튬염, 아연염, 칼륨염, 및 철염이 포함된다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있고, 따라서 입체이성체, 예를 들어, 기하이성체, 에난티오머 또는 부분입체이성체로서 존재한다. 본원에서 사용된 용어 "입체이성체"는 모든 기하이성체, 에난티오머 또는 부분입체이성체로 구성된다. 이러한 화합물들은 입체생성(stereogenic) 탄소 원자 주위의 치환기의 배위에 따라 부호 "R" 또는 "S"로 표기될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 입체이성체들 및 이들의 혼합물을 포함한다. 입체이성체는 에난티오머 및 부분입체이성체를 포함한다. 에난티오머들 또는 부분입체이성체들의 혼합물은 명명법에서 "(±)"로 표기될 수 있지만, 당업자들은 그 구조가 절대적 키랄 중심을 포함할 수 있음을 인식할 것이다.
화학식 I의 화합물의 개별적 입체이성체는 비대칭 또는 입체생성 중심을 포함하는 시판중인 출발물질로부터, 또는 당업자에게 널리 공지된 라세미 혼합물의 제조 후의 분할 방법에 의해, 합성적으로 제조될 수 있다. 상기 분할 방법에는 (1) 키랄 보조제에 대한 에난티오머 혼합물의 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해 수득된 부분입체이성체 혼합물의 분리 및 보조제로부터 광학적으로 순수한 생성물의 유리(liberation), (2) 광학적으로 활성인 분할제(resolving agent)를 사용하는 염 형성 또는 (3) 키랄 크로마토그래피 컬럼 상에서의 광학 에난티오머 혼합물의 직접 분리가 포함되지만, 이로써 한정되지 않는다. 입체이성체 혼합물은 또한 키랄상 가스 크로마토그래피, 키랄상 고성능 액체 크로마토그래피, 키랄 염 착물로서의 화합물의 결정화 및/또는 키랄 용매 중에서의 화합물의 결정화를 포함하지만, 이로써 한정되지 않는 널리 공지된 방법에 의해 입체이성체 혼합물의 구성성분 입체이성체들로 분리될 수 있다. 입체이성체는 또한, 널리 공지된 비대칭 합성 방법에 의해 입체이성체적으로- 순수한 중간체, 시약 및 촉매로부터 수득될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기의 배열 또는 카보사이클릭 환 주위의 치환기의 배열로부터 초래된 기하이성체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 "Z" 또는 "E" 배위(여기서, 용어 "Z" 및 "E"는 IUPAC 표준법에 따라 사용됨)로 표기된다. 달리 명시하지 않은 한, 이중 결합을 나타내는 구조는 E 및 Z 이성체 둘 다를 포함한다.
탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 달리 "시스" 또는 "트랜스"로서 지칭될 수 있는데, 이때 "시스"는 치환기들이 이중 결합의 동일 측면 상에 있음을 나타내고, "트랜스"는 치환기들이 이중 결합의 대향 측면들 상에 있음을 나타낸다. 카보사이클릭 환 주위의 치환기의 배열은 "시스" 또는 "트랜스"로서 표기된다. 용어 "시스"는 치환기들이 환의 면의 동일 측면 상에 있음을 나타내고, 용어 "트랜스"는 치환기들이 환의 면의 대향 측면들 상에 있음을 나타낸다. 치환기가 환의 면의 동일 측면 및 대향 측면들 상 둘 다에 배치되는 화학식 I의 화합물의 혼합물은 "시스/트랜스"로서 표기된다.
본 발명의 하나의 예시적인 양태는,
R1 및 R3이 알콕시, 알킬 및 수소로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R6 및 R8이 알킬, 알콕시 및 수소로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7이 알킬, 하이드록실 및 알콕시로부터 선택되고, 단
R1이 수소인 경우, R3은 알콕시이고;
R3이 수소인 경우, R1은 알콕시이고;
R7이 알킬, 하이드록실 및 알콕시로부터 선택되는 경우, R6 및 R8 중 하나 이상은 알킬 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택되는,
화학식 I의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 약제학적 제형에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 제형은,
R1 및 R3이 각각 알콕시이고;
R6 및 R8이 각각 알킬이고;
R7이 하이드록실로 치환된 알콕시로부터 선택되는,
화학식 I의 화합물을 활성 성분으로서 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명의 제형은,
R1 및 R3이 각각 메톡시이고;
R6 및 R8이 각각 메틸이고;
R7이 하이드록실로 치환된 알콕시로부터 선택되는,
화학식 I의 화합물을 활성 성분으로서 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명의 제형은, R7이 하이드록실, 및 하이드록실로 치환된 알콕시로부터 선택되는 활성 성분을 포함한다. 다른 양태에서, R7은 알콕시로 치환된 하이드록실이다. 추가의 양태에서, R7은 2-하이드록시에톡시이다.
일부 양태에서, 활성 성분은 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 수화물 또는 토토머이다.
다른 양태에서, 활성 성분은 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 입체이성체 또는 토토머의 하이드로클로라이드 염이다.
다른 양태에서, 본 발명의 제형은 하기로부터 선택된 활성 성분을 포함한다:
2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3-클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-하이드록시-3-(2-하이드록시에틸)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온; 및
2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3-메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온,
또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 수화물 또는 토토머.
특정 양태에서, 화학식 I의 활성 성분의 대응하는 산의 pKa는 3 미만이다. 일부 양태에서, 활성 성분의 입자 크기는 약 1 내지 250 마이크론, 약 1 내지 100 마이크론 또는 약 1 내지 10 마이크론 범위이다.
특정 양태에서, 본 발명의 제형은 연장된 기간 동안에 걸쳐 안정하다. 예를 들어, 일부 양태에서 제형은 2년 이상 동안 안정하다.
일부 양태에서, 본 발명의 제형에서 하나 이상의 활주제는 1 내지 10 % w/w, 또는 2 내지 4 % w/w, 또는 2.5 % w/w의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 활주제는, 예를 들어, Cab-O-Sil과 같은 콜로이드성 이산화규소이다.
본 발명의 제형에서 하나 이상의 붕해제는 약 0 내지 25 % w/w, 약 4 내지 25 % w/w, 약 0 내지 10 % w/w, 약 0 내지 8 % w/w, 약 1 내지 8 % w/w, 약 2 내지 5 % w/w, 약 2 내지 4 % w/w, 또는 약 4 % w/w의 양으로 존재할 수 있다. 일부 양태에서, 하나 이상의 붕해제는 약 4 % w/w 내지 약 25 % w/w의 양으로 존재한다. 적합한 붕해제에는, 예를 들어, 셀룰로즈 분말, 규산칼슘, 크로스포비돈, 알킨산칼슘, 메틸 셀룰로즈, 키토산, 카복시 메틸 셀룰로즈, 크로스카멜로즈 나트륨, 카복시메틸 전분, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트(예, ExploTab), 예비젤란틴화 전분 및 이들의 혼합물이 포함된다. 예를 들어, 문헌[The Pharmaceutical Codex, Principles and Practice of Pharmaceutics. Ed: Walter Lund; 2008]을 참조한다.
특정 양태에서, 본 개시의 제형은 화학식 I의 활성 성분, 콜로이드성 이산화규소, 및 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로즈 나트륨 및 이들의 혼합물로부터 선택된 하나 이상의 붕해제를 포함한다.
특정 양태에서, 콜로이드성 이산화규소는 약 2.5 % w/w의 양으로 존재하며, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 크로스카멜로즈 나트륨 각각은 약 4 % w/w 내지 약 25 % w/w의 양으로 각각 존재한다.
다른 양태에서, 콜로이드성 이산화규소는 약 2.5 % w/w의 양으로 존재하며, 나트륨 전분 글리콜레이트는 약 4 % w/w의 양으로 존재한다.
활성 성분, 하나 이상의 활주제 및 하나 이상의 붕해제 이외에, 상기 제형은 하나 이상의 충전제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 충전제/희석제는 85 % w/w 이하, 또는 약 15 내지 65 % w/w, 또는 약 20 내지 45 % w/w의 양으로 존재한다. 적합한 충전제/희석제에는, 예를 들어, 미세결정성 셀룰로즈, 만니톨, 에틸 셀룰로즈, 소르비톨, 전분, 슈크로즈, 인산칼슘, 셀룰로즈 분말, 규화 미세결정성 셀룰로즈 및 이들의 혼합물이 포함된다.
일부 양태에서, 충전제/희석제는 미세결정성 셀룰로즈이다. 특정 양태에서, 미세결정성 셀룰로즈는 아비셀(Avicel) PH-301이다.
상기 제형은 하나 이상의 윤활제(lubricant)를 추가로 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 윤활제는 약 0 내지 2 % w/w, 약 0 내지 1 % w/w 또는 약 0.5 % w/w의 양으로 존재한다. 적합한 윤활제에는, 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 수소화 식물성 오일, 스테아르산아연, 스테아르산칼슘, 슈크로즈 스테아레이트, 폴리비닐 알콜, 마그네슘 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물이 포함된다. 일부 양태에서, 상기 윤활제는 스테아르산마그네슘이다.
본 발명의 제형은 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 계면활성제는 약 0 내지 5 중량%, 약 0 내지 3 % w/w 또는 약 1 % w/w의 양으로 존재한다. 적합한 계면활성제에는, 예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도데실 설페이트, 폴리소르베이트(예를 들어, Tween 20 및 Tween 80), 폴록사머(예를 들어, Poloxamer 188), 글리세릴 모노올레이트 및 이들의 혼합물이 포함된다. 일부 양태에서, 계면활성제는 폴록사머 188, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물이다.
본 발명의 예시적인 양태에서, 약제학적 제형은 화학식 I의 활성 성분, 10 내지 85%의 미세결정성 셀룰로즈, 1 내지 8%의 나트륨 전분 글리콜레이트, 0.5 내지 2%의 스테아르산마그네슘, 1 내지 10%의 콜로이드성 이산화규소, 0 내지 2%의 나트륨 라우릴 설페이트 및 0 내지 25%의 크로스카멜로즈 나트륨을 포함한다.
다른 양태에서, 상기 제형은 화학식 I의 활성 성분, 10 내지 85%의 미세결정성 셀룰로즈, 4%의 나트륨 전분 글리콜레이트, 0.5%의 스테아르산마그네슘 및 2.5%의 콜로이드성 이산화규소를 포함한다.
특정 양태에서, 상기 제형은 화학식 I의 활성 성분, 10 내지 85%의 미세결정성 셀룰로즈, 4%의 나트륨 전분 글리콜레이트, 25%의 크로스카멜로즈 나트륨, 0.5%의 스테아르산마그네슘 및 2.5%의 콜로이드성 이산화규소를 포함한다.
예시적인 양태에서, 본 발명의 제형은 다음을 포함한다:
(i) 약 10 내지 12 % w/w의 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
(ii) 약 82 내지 83 % w/w의 아비셀 PH 301;
(iii) 약 2.5 % w/w의 콜로이드성 이산화규소;
(iv) 약 4 % w/w의 나트륨 전분 글리콜레이트; 및
(v) 약 0.5 % w/w의 스테아르산마그네슘.
대안적인 양태에서, 상기 제형에서 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온을 대신하여 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 하이드로클로라이드 염이 대체될 수 있다.
또 다른 예시적인 양태에서, 본 발명의 제형은 다음을 포함한다:
(i) 약 20 내지 22 % w/w의 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
(ii) 약 70 내지 72 % w/w의 아비셀 PH 301;
(iii) 약 2.5 % w/w의 콜로이드성 이산화규소;
(iv) 약 4 % w/w의 나트륨 전분 글리콜레이트; 및
(v) 약 0.5 % w/w의 스테아르산마그네슘.
대안적인 양태에서, 상기 제형에서 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온을 대신하여 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 하이드로클로라이드 염이 대체될 수 있다.
또 다른 예시적인 양태에서, 본 발명의 제형은 다음을 포함한다:
(i) 약 31 내지 33 % w/w의 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
(ii) 약 60 내지 62 % w/w의 아비셀 PH 301;
(iii) 약 2.5 % w/w의 콜로이드성 이산화규소;
(iv) 약 4 % w/w의 나트륨 전분 글리콜레이트; 및
(v) 약 0.5 % w/w의 스테아르산마그네슘.
대안적인 양태에서, 상기 제형에서 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온을 대신하여 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 하이드로클로라이드 염이 대체될 수 있다.
또 다른 예시적인 양태에서, 본 발명의 제형은 다음을 포함한다:
(i) 약 41 내지 43 % w/w의 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
(ii) 약 50 내지 51 % w/w의 아비셀 PH 301;
(iii) 약 2.5 % w/w의 콜로이드성 이산화규소;
(iv) 약 4 % w/w의 나트륨 전분 글리콜레이트; 및
(v) 약 0.5 % w/w의 스테아르산마그네슘.
대안적인 양태에서, 상기 제형에서 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온을 대신하여 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 하이드로클로라이드 염이 대체될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 제형은 다음을 포함한다:
(i) 약 10 내지 12 % w/w의 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 하이드로클로라이드 염;
(ii) 약 56 내지 57 % w/w의 아비셀 PH 301;
(iii) 약 2.5 % w/w의 콜로이드성 이산화규소;
(iv) 약 4 % w/w의 나트륨 전분 글리콜레이트;
(v) 약 0.5 % w/w의 스테아르산마그네슘; 및
(vi) 약 25 % w/w의 크로스카멜로즈 나트륨.
대안적인 양태에서, 상기 제형에서 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온을 대신하여 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 하이드로클로라이드 염이 대체될 수 있다.
또 다른 예시적인 양태에서, 본 발명의 제형은 다음을 포함한다:
(i) 약 42 내지 43 % w/w의 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 하이드로클로라이드 염;
(ii) 약 24 내지 25 % w/w의 아비셀 PH 301;
(iii) 약 2.5 % w/w의 콜로이드성 이산화규소;
(iv) 약 4 % w/w의 나트륨 전분 글리콜레이트;
(v) 약 0.5 % w/w의 스테아르산마그네슘;
(vi) 약 25 % w/w 크로스카멜로즈 나트륨; 및
(vii) 약 1 % w/w의 나트륨 라우릴 설페이트.
대안적인 양태에서, 상기 제형에서 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온을 대신하여 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 하이드로클로라이드 염이 대체될 수 있다.
상기 제형의 물리적 및 화학적 안정성은 통상의 방법, 예를 들어, 용해 또는 붕해 시간의 측정 또는 수분 함량 또는 상이한 온도 및 상대 습도에서 상이한 기간 동안 저장한 후에 활성 성분 또는 분해 생성물에 대한 분석으로 시험될 수 있다.
본 발명의 약제학적 제형은 질환 치료에 효과적인 임의의 양을 사용하여 투여될 수 있다. 정확한 필요량은 대상의 종, 연령 및 일반적인 증상, 질환 및/또는 장애의 중증도, 특정 활성 성분, 이의 투여 방식 등에 따라 대상마다 다를 것이다. 하나의 측면에서, 약제학적 제형은 투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해 경구 약제학적 단위 용량형으로 제형화된다. 그러나, 본 발명의 약제학적 제형의 총 1일 사용량은 담당 의사에 의해 건전한 의료적 판단 범위 내에서 결정됨을 이해할 것이다.
임의의 특정 대상에 대한 특정 유효 용량 수준은, 예를 들어, 치료될 질환 및 질환의 중증도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 대상의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식이 상태; 사용된 특정 화합물의 투여 기간 및 배출 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물과 병용하거나 또는 이와 동시에 사용된 약물 및 의료 분야에서 널리 공지된 유사 요소를 비롯한 다양한 요소에 따라 좌우될 것이다.
일부 양태에서, 단위 용량형은 25 내지 150 mg의 활성 약제학적 성분을 포함한다. 일부 양태에서, 단위 용량형은 약 25, 50, 75, 100 또는 150 mg의 활성 약제학적 성분을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 개시는 고체 경구 약제학적 용량형의 약제학적 제형에 관한 것이다. 고체 경구 약제학적 용량형의 예에는, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 환제, 산제 및 과립제가 포함된다. 특정 양태에서, 약제학적 제형은 캡슐형이다. 본 발명의 제형이 예시적인 용량형으로서 캡슐과 관련하여 서술되었지만, 다른 용량형도 본 발명의 범위 내에 속한다.
일부 양태에서, 캡슐은 캡슐당 100 내지 500 mg의 총 중량으로 충전된다. 일부 양태에서, 캡슐은 캡슐당 약 200 내지 250 mg의 총 중량으로 충전되고; 일부 양태에서, 캡슐은 캡슐당 약 230 mg의 총 중량으로 충전된다.
본원에 사용된 용어 "심혈관 질환"은 심장 및 순환계 질환 및 장애를 의미한다. 콜레스테롤- 또는 지질-관련 장애를 포함하는 예시적인 심혈관 질환에는 급성 관상동맥 증후군, 협심증, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 경동맥 죽상동맥경화증, 뇌혈관 질환, 뇌경색, 울혈성 심부전, 선천성 심장 질환, 관상동맥 심장 질환, 관상동맥 질환, 관상동맥반 안정화, 이상지질혈증, 리포단백대사이상, 내피세포 기능장애, 가족성 고콜레스테롤혈증, 가족성 결합 고지혈증, 고알파리포단백혈증, 과트리글리세라이드혈증, 고베타리포단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 고지혈증, 간헐성 파행증, 허혈, 허혈성 재관류 손상, 허혈성 심장 질환, 심장 허혈, 대사 증후군, 다발성 경색 치매, 심근경색, 비만, 말초 혈관 질환, 재관류 손상, 재협착, 신동맥 죽상동맥경화증, 류마티스성 심장 질환, 뇌졸중, 혈전 장애, 일과성 뇌허혈 발작 및 알츠하이머병과 관련된 리포단백질 비정상, 비만, 당뇨병, 증후군 X, 성교 불능, 다발성 경화증, 파킨슨병 및 염증 질환이 포함되지만, 이로써 한정되지 않는다.
본원에 정의된 "당뇨병"과 관련된 질환 및 증상은 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 인슐린 저항성, 손상된 글루코즈 대사, 비만, 당뇨병성 신증, 황반변성, 백내장, 당뇨병성 신증, 사구체경화증, 당뇨병 신경병증, 발기불능, 월경전증후군, 혈관 재협착, 궤양성 대장염, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양, 대사 산증, 관절염, 골다공증 및 손상된 내당성을 포함하지만, 이로써 한정되지 않는 절대 또는 상대 인슐린 결핍에 의해 유발되는 만성 대사 장애(들)를 나타낸다.
특정 양태에서, 치료될 암은 정중선 암종이다. 일부 양태에서, 암은 c-myc 활성화 또는 과발현을 특징으로 한다. 다른 양태에서, 암은 n-myc의 과발현 또는 활성화를 특징으로 한다. 특정 양태에서, 암은 버킷 림프종, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종 또는 공격성 사람 수모세포종이다. 일부 양태에서, 암은, 예를 들어, NOTCH1과 같이 활성화된 발암유전자를 조절하는 p-TEFb의 유입에 의거한다. 일부 양태에서, 본 발명의 방법에 의해 치료되거나 예방될 암은 혈액, 상피 포함 폐, 가슴 및 결장 암종, 정중선 암종, 간충직, 간, 신장 및 신경학적 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 암에 걸린 포유류에게의 투여는 항-아폽토시스 유전자 Bcl2의 발현을 감소시킴으로써 암 세포에서 아폽토시스를 유발한다. 따라서, 본 발명의 일부 양태는 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여를 포함하는, 증가된 세포 사멸 또는 분화 또는 감소된 세포 증식에 의해 이점을 얻을 수 있는 질환 또는 장애를 포유류에서 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은, 하기 비제한적인 실시예에 의해 추가로 설명된다.
실시예
본원에 인용에 의해 포함된 미국 특허 출원 제11/670,238호 및 제12/490,877호에 기술된 합성 방법들에 따라 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(화합물 1)을 제조하였다.
임의의 적합한 장치 또는 절차를 사용하여 본 발명의 제형을 함유한 캡슐을 제조할 수 있다. 전형적으로, 활성 약제학적 성분 및 선택적으로 나트륨 전분 글리콜레이트의 적절한 양을 칭량하고, V-블렌더 또는 빈(bin)-블렌더로 옮겨서, 예를 들어, 약 2분 동안 약 25 rpm에서 블렌딩한다. 콜로이드성 이산화규소 및 미세결정성 셀룰로즈와 같은 충전제/희석제의 목적하는 양의 대략 1/3을 스크리닝하여 상기 V-블렌더에 첨가하고, 상기 성분들을 약 2분 동안 약 25 rpm에서 블렌딩한다. 미세결정성 셀룰로즈와 같은 잔류 충전제/희석제를 상기 V-블렌더에 첨가하고, 상기 성분들을 약 4분 동안 약 25 rpm에서 블렌딩한다.
스테아르산마그네슘과 같은 윤활제를 30 메시 스크린을 통해 스크리닝하고 다른 성분들을 함유한 V-블렌더로 옮긴다. 최종 제형을 약 3분 동안 약 25 rpm에서 블렌딩한다.
캡슐 쉘로부터 제형 블렌드를 이형 및 분산시키기 위해 캡슐을 터트림으로써 확인될 수 있는 바와 같이, 용해 시험을 실시하면서 캡슐의 붕해를 처음 5분 동안 육안으로 모니터링하였다. 0.1 N HCl 및 37℃에서 50 및/또는 75 rpm으로 USP 패들 타입 II 장치에서 용해 시험을 실시하였다. 5, 10, 15, 30, 45, 60 및 90분과 같이 여러 시간 지점에서 제형으로부터 용해 매질 중으로 방출된 API를 샘플링함으로써 제형의 용해 프로파일을 결정하였다. 샘플들의 약물 함량에 대해 HPLC로 분석하고 용해 프로파일을 얻었다. 이러한 실험에서, 용해 프로파일의 상부 임계치에는 75 rpm 패들 속도에서 30분 이하의 기간 내에 방출된 85% 초과의 약물을 나타내는 것들이 포함되었다. 유사하게 수행되는 제형의 용해 성능과 구별하기 위해 더 낮은 패들 속도(50 rpm)를 사용하였다.
예를 들어, 부형제의 수, 블렌드의 밀도, 안정성 및 확장성(scaleability)과 같은 요소들을 고려하여, 많은 제형을 다양한 API 중량%에서 제조하였다. 하기 제형들은 더 높은 약물 충전량 수준 및 더 높은 밀도를 제공하여 생산성을 증가시키고 비활성 성분의 대상에의 노출을 감소시켰다. 또한, 높은 수준의 활주제(예: 이산화규소)와 둘 이상의 붕해제와의 배합으로 붕해 및 용해 프로파일이 개선되었다.
제형 D4 (25 mg /캡슐)
Figure pct00003
제형 D4 (50 mg /캡슐)
Figure pct00004
제형 D4 (75 mg /캡슐)
Figure pct00005
제형 D4 (100 mg /캡슐)
Figure pct00006
제형 F3(25 mg /캡슐)
Figure pct00007
제형 F3"(100 mg /캡슐)
Figure pct00008
상기 제형 중에서, D4가 가장 적은 불활성 성분을 가졌으며, 따라서 약물 충전량 및 밀도가 가장 높은 수준이었으며, 이에 의해 불활성 성분에 대한 불필요한노출이 감소되었다. 상기 제형들의 용해 프로파일은 표 1에 제시되어 있다.
Figure pct00009
따라서, 본 개시는 부분적으로 화학식 I의 화합물의 생체이용률을 증가시키면서 화합물의 안정성 및 저장 수명을 유지하는 제형을 개발하고자 하는 현재의 문제에 대한 기술적 해결책을 제공한다. ApoA-I의 발현을 조절하는 그리고 BET 억제제로서의 화학식 I의 화합물의 공지된 능력 때문에, 전술된 즉시 방출 제형은 또한, 예를 들어, 대사 증후군, 염증 질환, 알츠하이머병, 죽상동맥경화증, 당뇨병 및 암을 비롯한 심혈관 질환 및 콜레스테롤- 또는 지질-관련 장애를 치료하고 예방하는 방안을 제공한다.

Claims (27)

  1. (i) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 수화물 또는 토토머:
    (ii) 하나 이상의 활주제(glidant); 및
    (iii) 하나 이상의 붕해제
    를 포함하는, 경구 즉시 방출 제형.
    화학식 I
    Figure pct00010

    상기 화학식 I에서,
    R1 및 R3은 알콕시, 알킬 및 수소로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R6 및 R8은 알콕시, 알킬, 할로겐 및 수소로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R7은 알킬, 하이드록실 및 알콕시로부터 선택되고; 단,
    R1이 수소인 경우, R3은 알콕시이고;
    R3이 수소인 경우, R1은 알콕시이고;
    R7이 알킬, 하이드록실 및 알콕시로부터 선택되는 경우, R6 및 R8 중 하나 이상은 알킬 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R3이 각각 알콕시이고;
    R6 및 R8이 각각 알킬이고;
    R7이 알콕시로부터 선택되는, 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1 및 R3이 각각 메톡시이고;
    R6 및 R8이 각각 메틸이고;
    R7이 하이드록실로 치환된 알콕시로부터 선택되는, 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 2-하이드록시에톡시인, 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 성분이 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온인, 제형.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 성분이 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 하이드로클로라이드 염인, 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 활주제가 콜로이드성 이산화규소인, 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 성분의 입자 크기가 약 1 내지 250 마이크론, 약 1 내지 100 마이크론, 또는 약 1 내지 10 마이크론 범위인, 제형.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 붕해제가 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로즈 나트륨 및 이들의 배합물로부터 선택되는, 제형.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 예비젤라틴화 전분 및 아비셀(Avicel) PH-301로부터 선택된 하나 이상의 희석제를 추가로 포함하는, 제형.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머(Poloxamer) 188로부터 선택된 하나 이상의 계면활성제를 추가로 포함하는, 제형.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 스테아르산마그네슘 및 활석으로부터 선택된 하나 이상의 윤활제(lubricant)를 추가로 포함하는, 제형.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활주제가 약 1% 내지 약 10% 범위의 양으로 존재하는, 제형.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 붕해제가 약 4 % w/w 내지 약 25 % w/w 범위의 양으로 존재하는, 제형.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 스테아르산마그네슘을 추가로 포함하는, 제형.
  16. 제15항에 있어서, 상기 스테아르산마그네슘이 약 0.5 % w/w의 양으로 존재하는, 제형.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 폴록사머 188, 나트륨 라우릴 설페이트 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 계면활성제를 추가로 포함하는 제형.
  18. 제17항에 있어서, 상기 계면활성제가 나트륨 라우릴 설페이트이고, 약 1 % w/w의 양으로 존재하는, 제형.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐 제형이 약 25 내지 150 mg의 상기 활성 약제학적 성분을 포함하는, 제형.
  20. 제19항에 있어서, 단위 용량형이 25, 50, 75, 100 또는 150 mg의 상기 활성 약제학적 성분으로부터 선택되는, 제형.
  21. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    10 내지 85%의 아비셀 PH-301;
    4%의 나트륨 전분 글리콜레이트;
    0.5%의 스테아르산마그네슘;
    2.5%의 콜로이드성 이산화규소;
    1%의 나트륨 라우릴 설페이트; 및
    25%의 크로스카멜로즈 나트륨
    을 추가로 포함하는, 제형.
  22. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    10 내지 85%의 아비셀 PH-301;
    4%의 나트륨 전분 글리콜레이트;
    0.5%의 스테아르산마그네슘;
    2.5%의 콜로이드성 이산화규소; 및
    25%의 크로스카멜로즈 나트륨
    을 추가로 포함하는, 제형.
  23. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    10 내지 85%의 아비셀 PH-301;
    4%의 나트륨 전분 글리콜레이트;
    0.5%의 스테아르산마그네슘; 및
    2.5%의 콜로이드성 이산화규소
    를 추가로 포함하는, 제형.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이, 120초 이하의 붕해 시간을 갖는, 제형.
  25. 제1항에 있어서, 상기 활성 성분이
    2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(3-클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(4-하이드록시-3-(2-하이드록시에틸)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온; 및
    2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3-메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 수화물 또는 토토머로부터 선택되는, 제형.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제형을 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환, 대사 증후군, 염증 질환, 알츠하이머병, 당뇨병 또는 암의 치료 또는 예방 방법.
  27. 심혈관 질환, 대사 증후군, 염증 질환, 알츠하이머병, 당뇨병 또는 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 사람에게서 상기 질환들을 치료 또는 예방하기 위한, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제형의 용도.
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