JP2022017518A - 化学療法による心毒性を阻止するための医薬組成物および方法 - Google Patents

化学療法による心毒性を阻止するための医薬組成物および方法 Download PDF

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Abstract

【課題】心毒性、詳細には癌処置または他の治療により誘導される心毒性を低減または排除するための方法および医薬組成物を提供する。
【解決手段】抗癌剤と式１に従う保護剤またはその塩とを含む医薬組成物を投与する。
Figure 2022017518000035

[Ｘ１は、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｓであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０のそれぞれは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ等であり；Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、アルコキシ、ヒドロキシル、またはＨであり；Ｗ１は、ＯまたはＳである]
【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年２月４日出願の米国特許仮出願第６２／２９１，４８０号、および２０１６年６月９日出願の米国特許仮出願第６２／３４８，１０２号の優先権を主張するものであり、それらの出願は、全ての目的で全体として参照により本明細書に組み入れられる。
背景
心毒性およびうっ血性心不全は、腫瘍治療、最も顕著なものとして１年あたり１００万人を超える癌患者と、全ての小児癌患者の半数に投与されるアントラサイクリン系を含む腫瘍治療による重篤な副作用である。有害な心臓副作用は、プロテインキナーゼ阻害剤、およびプロテインキナーゼを標的とする抗体系生物製剤で処置された患者でも観察される。心不全率の特定の低下が、最大用量のアントラサイクリン系をキャッピングすることにより、そして投与計画を変更することにより実現されたが、それらの全てがこれらの抗癌剤の治療効力を重度に限定する。抗癌剤の心毒性はまた、心臓の既往症を有するそれらの患者が処置を受けるのを妨げる可能性がある。
アントラサイクリン系は一般に、アントラセンの構造中心を有する化合物類である。それらは多くの場合、効果の高い化学療法剤であり、それゆえ白血病、リンパ腫、乳癌、子宮癌、卵巣癌、膀胱癌および肺癌をはじめとする多くの癌の処置に用いられ、多くの場合、小児癌の処置レジメンに用いられる。一部のアントラサイクリン薬としては、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、およびエピルビシンが挙げられる。厳密な機構は、いまだ検証され得ないが、アントラサイクリン系は、ＤＮＡおよびＲＮＡ合成を阻害すること；スーパーオキシドからヒドロキシルラジカルへの変換を促進する鉄で、レドックスサイクルを通してフリーラジカル形成を促進すること；トポイソメラーゼ（例えば、トポイソメラーゼＩＩαおよび／またはＩＩβ）を阻害すること；ならびにオープンな染色体エリアからヒストンを退けること、により作用することが報告されている。
アントラサイクリン使用で共通の副作用は、心毒性に関連するが、該心毒性は、用量依存性で、累積暴露から生じる場合もある。心毒性は、幾つかの例において、アントラサイクリン系の代謝の際のレドックスサイクルを通した毒性活性酸素種の形成から、そしてトポイソメラーゼＩＩの阻害により誘発された二本鎖ＤＮＡ切断の形成から生じる場合がある。活性酸素種（ＲＯＳ）は、アポトーシス経路を活性化して、癌細胞および正常細胞の両方を細胞死に導く可能性がある。心筋細胞は、酸化ストレスに感受性になり得る。心臓ミトコンドリアは、内部ミトコンドリア膜内に高濃度に存在する二価陰イオンリン脂質カルジオリピンに対して高親和性を有するアントラサイクリンおよびアントラサイクリン－鉄複合体によって容易に損傷され得る。
一部のプロテインキナーゼ阻害剤を含む小分子および生物阻害剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）もまた、心毒性を誘発し得る。プロテインキナーゼ阻害剤は、プロテインキナーゼの活性を阻害し、癌処置に用いることができる、広い分類の化合物である。チロシンキナーゼは、細胞成長（例えば、上皮成長因子（「ＥＧＦＲ」））をはじめとする種々の細胞機能を調節し、調節不全が、特定の癌形成に導く可能性がある。そのようなチロシンプロテインキナーゼの阻害は、所与のプロテインキナーゼのＡＴＰポケットに結合する小分子を使用して、該プロテインキナーゼが標的タンパク質のリン酸化を触媒するのを遮断することにより遂行され得る。小分子は、（１）心臓細胞においても役割を担うキナーゼを選択的に阻害すること（例えば、オンターゲット副作用）；（２）同じ経路で複数のキナーゼを標的とすること（例えば、オフターゲットキナーゼに影響を及ぼすこと）；および（３）心臓の機能において役割を担う非キナーゼターゲットを阻害すること、により心毒性を誘発する場合があり；小分子もまた、異なる機構を通して心毒性を誘発する場合がある。イマチニブメシル酸塩（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））およびダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））などのＴＫＩ阻害剤の心毒性が、過去に報告されている（Ｃｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ（２００７）３７０：２０１１－２０１９；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｍａｔｏｌ Ｒｅｖ．（２００９）Ｍａｒｌ；１（１）：ｅ４；Ｋｅｒｋｅｔｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００６）１２：９０８－９１６）。
プロテインキナーゼ活性は、受容体プロテインキナーゼに対するモノクローナル抗体などの生物製剤によっても阻害され得る。これらの治療薬は、受容体プロテインキナーゼが活性化するのを防止することにより有効性を発揮することができ、一般には高特異性で細胞表面抗原に結合することができる。複数のモノクローナル抗体は、心臓機能において重要な役割を担う受容体プロテインキナーゼを標的とし、こうして結果的に心毒性を誘発し得る。トラスツズマブおよびベバシズマブは、心毒性を誘発し得るモノクローナル抗体の例である（例えば、心組織損傷、電気生理学的機能不全、ミトコンドリア毒性、アポトーシス、または酸化ストレスから生じた心不全）。プロテアソーム阻害剤の化学療法化合物（例えば、ボルテゾミブ）もまた、心毒性および心不全に関連することが知られている。
現在、ビスジオキソピペラジンデクスラゾキサン（ＤＥＸ）が、抗癌剤を受けている癌患者の心毒性および心不全の発症を低減することで認可された唯一の薬物である。その臨床効果にもかかわらず、ＤＥＸは、ドキソルビシンまたはエピルビシンのようなアントラサイクリン系３００～５００ｍｇ／ｍ２の蓄積用量を既に受けた転移乳癌患者の処置にしか認可されていない。ＤＥＸは、小児および青年への使用は認可されておらず、アントラサイクリンを処置された低年齢小児が癌の後の後期生涯で心不全を高い割合で発症するという報告を見出すのは非常に落胆させられる。さらに、限定された処方の認可および使用もまた、アントラサイクリンの抗腫瘍有効性を妨害すること、続発性悪性腫瘍を誘発すること、ならびに血液および骨髄障害を誘発すること、をはじめとするＤＥＸの欠点の証拠である。
多くの癌治療が心臓の機能で発揮する重篤な影響を前提とすれば、アントラサイクリン系、プロテインキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）、プロテアソーム阻害剤、および他の癌処置剤により誘発された心毒性を予防、緩和または排除する効果的薬物を開発するための明確な臨床要件が存在する。特に重要なのは、抗癌剤の抗癌作用を有意に妨害せずに、抗癌剤による心毒性を予防または低減し得る薬物の開発である。同じく重要なのは、好中球減少症、心臓の問題の増悪、または続発性悪性腫瘍のリスク増大などの重篤な副作用を誘発しない心保護剤の開発である。これらの潜在的薬物は、癌患者の潜在的心臓傷害を防御するだけでなく、最大抗癌効果を実現するように最適化された化学療法用量を可能にすることにより、既存の癌治療を有意に改善するであろう。
概して、癌処置剤および保護剤を患者に同時投与することにより、患者における癌処置による心毒性を低減する方法を示す。 概して、癌処置剤、デクスラゾキサン（ＤＥＸ）、および保護剤の同時投与を示す。 処置の３日後のヒト人工多能性幹細胞由来心筋細胞（ｉＰＳＣ－ＣＭ）の細胞生存に及ぼす偽処置、ドキソルビシン（ＤＯＸ）、ミリセチン、またはドキソルビシンとミリセチンの同時投与の影響を示す。 処置の２日後のヒト人工多能性幹細胞由来心筋細胞（ｉＰＳＣ－ＣＭ）のミトコンドリア健常性に及ぼすドキソルビシン（ＤＯＸ）（４Ａ）、またはドキソルビシンとミリセチンの同時投与（４Ｂ）の影響を示す。 処置の３日後のヒト人工多能性幹細胞由来心筋細胞（ｉＰＳＣ－ＣＭ）の収縮性に及ぼす偽処置、ドキソルビシン、またはドキソルビシンとミリセチンの同時投与の影響を示す。 図３に示された実験の生データ（６Ａ）もしくは正規化データ（６Ｂ）、または図５に示された実験の生データ（６Ｃ）を提供するチャートを示す。 処置の３日後のヒト人工多能性幹細胞由来心筋細胞（ｉＰＳＣ－ＣＭ）のドキソルビシンによるアポトーシスに及ぼす上昇濃度のミリセチン（７Ａ）、ミリシトリン／ミリセトリン（７Ｂ）、またはジヒドロミリセチン（７Ｃ）の影響を示す。 ７２時間の上昇濃度のドキソルビシンでのドキソルビシン（ＤＯＸ）による心毒性に及ぼすミリセチン（ＭＹＲ；１００μＭ）の保護効果を示すグラフである。Ｙ軸：細胞生存率％、Ｘ軸：上昇濃度のＤＯＸ。 ０．５μＭドキソルビシン（ＤＯＸ）で処置されたヒト人工多能性幹細胞由来心筋細胞の、上昇濃度の（Ｘ軸）ミリセチン（ＭＹＲ：円形）およびデクスラゾキサン（ＤＥＸ；正方形）による救済の割合％を示したグラフである。 偽処置、ドキソルビシン（ＤＯＸ）（０．５μＭ）、ＤＯＸ＋ＤＥＸ（１００μＭ）、またはＤＯＸ＋ＭＹＲ（１００μＭ）での処置４８時間後の心拍数（１分あたり；左図）、期間（秒；中央図）およびピーク高（任意単位；右図）のスケールで表された、心筋細胞のＤＯＸによる収縮不全に対するミリセチンの保護効果を示す。 各条件で定量されたγＨ２ＡＸ陽性細胞の割合％（右）および細胞の代表的画像（左）で表された、処置４８時間後に測定された、ＤＭＳＯ、ＤＯＸのみ（０．５μＭ）、ＤＯＸ＋ＤＥＸ（１００μＭ）、またはＤＯＸ＋ミリセチン（ＭＹＲ）（１００μＭ）で処置されたヒトｉＰＳＣ由来心筋細胞におけるＤＯＸによるＤＮＡ二本鎖切断に及ぼすＭＹＲの影響を示す。 偽処置（ＤＭＳＯ；左）、ドキソルビシン（ＤＯＸ）のみ（０．５μＭ；中央）、またはＤＯＸ＋ミリスチン（ＭＹＲ）（１００μＭ；右）の代表的画像に示されたＤＯＸによるサルコメア破壊に及ぼすＭＹＲの影響を示す。 デクスラゾキサン（ＤＥＸ）に比較したトポイソメラーゼＩＩαおよびβ（ＴＯＰＯＩＩαおよびＴＯＰＯＩＩβ）の阻害に及ぼすミリセチン（ＭＹＲ）の影響を示す。 グラフ（上）および代表的画像（下）で示されたＴＯＰＯＩＩβタンパク質分解に及ぼすミリセチン（ＭＹＲ）およびデクスラゾキサン（ＤＥＸ）の影響を示す。 脱連環ゲル（上）およびグラフ（下）で示されたトポイソメラーゼＩＩβ（ＴＯＰＯＩＩβ）酵素阻害およびその相対的能力に及ぼすミリセチン（ＭＹＲ）およびジヒドロミリセチン（ＤＨＭ）の影響を示す。 ＤＯＸによる細胞死から心筋細胞を救済することにおけるＭＹＲおよびＤＨＭの相対的能力を示したグラフである。 ＤＯＸによる二本鎖切断から心筋細胞を救済することにおけるＭＹＲおよびＤＨＭの相対的能力を示したグラフである。 ＤＯＸのみまたはＤＯＸ＋ＭＹＲで処置された心筋細胞において実証された、ＴＯＰＯＩＩα（右）およびＴＯＰＯＩＩβ（左）のＲＮＡ発現レベルに及ぼすＭＹＲの影響を示したグラフである。 エピルビシン（ＥＰＩ；左）およびイダルビシン（ＩＤＡ；右）による細胞障害性から心筋細胞を保護するミリセチン（ＭＹＲ）の能力を示した２つのグラフを示す。 スニチニブ（ＳＵＮ）による細胞死に及ぼすミリセチン（ＭＹＲ）の影響を示したグラフである。 ソラフェニブ（ＳＯＲ）による収縮不全に及ぼすミリセチン（ＭＹＲ）の影響を示したグラフである。 ボルテゾミブ（ＢＯＲ）による細胞死に及ぼすミリセチン（ＭＹＲ）の影響を示したグラフである。 ＤＯＸの抗癌活性に及ぼすミリセチン（ＭＹＲ）の影響の欠如を示したグラフである。 短縮率（左）および駆出率（右）の割合％で測定されたマウスのＤＯＸによる収縮不全に及ぼすＭＹＲの影響を示す。 ヒト人工多能性幹細胞に由来する心筋細胞のミトコンドリア毒性に及ぼすＤＯＸ、ＤＥＸおよび様々な保護剤の影響を示す。 ヒト人工多能性幹細胞に由来する心筋細胞のアポトーシスに及ぼすＤＯＸ、ＤＥＸおよび様々な保護剤の影響を示す。 ヒト人工多能性幹細胞由来心筋細胞のミトコンドリア健常性に及ぼす偽処置（２７Ａ）、ＤＥＸ（２７Ｂ）、ドキソルビシンとデクスラゾキサンの同時投与（２７Ｃ）、またはドキソルビシンとビテキシンの同時投与（２７Ｄ）の影響を示す。 ３日間（左）または３０時間目の時点の（右）ヒト人工多能性幹細胞由来心筋細胞の電気生理学的活性に及ぼすＤＯＸ、またはＤＯＸと様々な濃度のビテキシン（ＶＩＴ）の同時投与の影響を示す。 ＭＤＡ－ＭＢ－２３１転移乳癌細胞の生存可能性に及ぼすドキソルビシンとケンペロール（ＫＡＥ；左）およびビテキシン（ＶＩＴ；右）の同時投与の影響を示す。
簡単な概要
本開示は、アントラサイクリン系、プロテインキナーゼ阻害剤および／または生物製剤で処置された患者において心臓を保護するため、そして心不全を予防するための組成物、キット、および方法を提供する。化学療法の下で癌患者の心不全を潜在的に増悪させるリスクを最小限にすることにより、従来の癌処置が本明細書に記載された発明で改善された有効性および安全性を実現することができる。
該組成物は、抗癌剤と共に、または抗癌剤を伴わずに、１種または複数の保護剤を含む。該キットは多くの場合、１種または複数の保護剤と、時には抗癌剤も含む。該方法は、癌処置を含む薬物または他の治療による心毒性を低減、予防、または排除する方法を包含する。
幾つかの態様において、本開示は、式１
Figure 2022017518000001
（式中、
Ｘ１は、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｓであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０のそれぞれは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボン酸、エステル、アミン、アミド、カルボナート、カルバマート、ニトロ、チオエーテル、チオエステル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、単糖、アリール、またはヘテロアリールであり、それらのいずれも置換または非置換であり、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジドまたはＨであり；
Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、アルコキシ、ヒドロキシル、またはＨであり；
Ｗ１は、ＯまたはＳである）に従う保護剤、またはその塩を含む医薬組成物を提供する。
幾つかの態様において、Ｘ１は、ＯまたはＳであり得；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、およびＲ１０のそれぞれは、独立して、アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジドまたはＨであり得；Ｒ４、Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、独立してアルコキシ、ヒドロキシルまたはＨであり得る。
幾つかの態様において、Ｘ１は、Ｏであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、およびＲ１０のそれぞれは、独立して、アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジドまたはＨであり得；Ｒ４、Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、独立してアルコキシ、ヒドロキシルまたはＨであり得る。
さらに別の態様において、Ｘ１は、Ｏであり；Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、ヒドロキシルまたはＨであり得；Ｒ３、Ｒ９、およびＲ１０のそれぞれは、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルまたはＨであり得；Ｒ４は、ヒドロキシルであり、Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、独立してヒドロキシルまたはＨであり得る。
さらに別の態様において、Ｘ１は、Ｏであり；Ｒ１は、ヒドロキシルであり；Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立してヒドロキシルまたはＨであり得；Ｒ９およびＲ１０は、Ｈであり；Ｒ４は、ヒドロキシルであり；Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、独立してヒドロキシルまたはＨであり得る。
さらに別の態様において、Ｘ１は、Ｏであり；Ｒ１は、ヒドロキシルであり；Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立してヒドロキシルまたはＨであり得；Ｒ９は、ヘテロシクリルまたはＨであり得；Ｒ１０は、Ｈであり；Ｒ４は、独立して、ヒドロキシルまたはＨであり得；Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、独立してヒドロキシルまたはＨであり得る。
さらに別の態様において、Ｘ１は、Ｏであり；Ｒ１は、ヒドロキシルであり；Ｒ２およびＲ９のそれぞれは、独立してヒドロキシルまたはＨであり得；Ｒ３は、シクロアルキル、ヒドロキシルまたはＨであり得；Ｒ１０は、Ｈであり；Ｒ４は、ヒドロキシルであり；Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、独立してヒドロキシルまたはＨであり得る。一実施形態において、Ｒ３のシクロアルキルは、単糖であり得る。
幾つかの態様において、該医薬組成物は、ミリセチンを含み得、以下の式に従う化合物である。
Figure 2022017518000002
幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、ミリセトリン／ミリシトリンを含み得、以下の式に従う化合物である。
Figure 2022017518000003
幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、ロビネチンを含み得、以下の式に従う化合物である。
Figure 2022017518000004
幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、トリセチンを含み得、以下の式に従う化合物である。
Figure 2022017518000005
幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボンを含み得、以下の式に従う化合物である。
Figure 2022017518000006
幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、フィセチンを含む。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、ケルセチンを含む。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、ケンペロールを含む。幾つかの実施形態において、該医薬組成物中の該保護剤は、以下の構造を有する化合物であり得る：
Figure 2022017518000007
特別な例において、該医薬組成物中の該保護剤は、ビテキシンであり得る。
幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、１種または複数の化学療法剤（複数可）（抗癌剤）または生物剤（複数可）を含み得る。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、化学療法剤を含み得る。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、１種または複数の化学療法剤（複数可）（抗癌剤）と、ミリセチン、トリセチン（５，７，３’，４’，５’－ペンタヒドロキシフラボン）、ロビネチン、フィセチン、ビテキシン、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボン、およびミリセトリンからなる群から選択される保護剤（複数可）のうちの１種または複数と、を含み得る。
幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、アントラサイクリンまたはその塩を含み得る。幾つかの実施形態において、該アントラサイクリンは、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、またはバルルビシンであり得る。幾つかの実施形態において、該アントラサイクリンは、ドキソルビシンである。幾つかの実施形態において、該アントラサイクリンは、エピルビシンである。幾つかの実施形態において、該アントラサイクリンは、イダルビシンである。
幾つかの実施形態において、該化学療法剤は、プロテインキナーゼ阻害剤であり得る。幾つかの実施形態において、該プロテインキナーゼ阻害剤は、アファチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、カルフィルゾミブ、セリチニブ、コビメタニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、シロリムス、ソラフェニブ、スニチニブ、トファシチニブ、トファシチニブ、テムシロリムス、トラメチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、またはビスモデギブである。
幾つかの実施形態において、該化学療法剤は、プロテアソーム阻害剤であり得る。特別な例において、該プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブであり得る。
幾つかの実施形態において、該プロテインキナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤であり得る。幾つかの実施形態において、例えば該チロシンキナーゼ阻害剤は、ソラフェニブ、スニチニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、イマチニブ、ラパチニブ、メシラートおよびニロチニブからなる群から選択される。特別な例において、該チロシンキナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。別の特別な例において、該チロシンキナーゼ阻害剤は、スニチニブである。
幾つかの実施形態において、該化学療法剤は、生物製剤であり得る。幾つかの実施形態において、該生物製剤は、抗体である。幾つかの実施形態において、該抗体は、アドトラスツズマブエムタンシン、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イブリツモマブ・チウキセタン、イピリムマブ、ネシツムマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ、リツキシマブ、トシツモマブ－Ｉ１３１、またはトラスツズマブであり得る。１つの特別な例において、該抗体は、トラスツズマブである。
幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、液体組成物であり得る。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、カプセル、ゲルカプセル、またはリポソームであり得る。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、錠剤であり得る。
幾つかの実施形態において、該医薬組成物はまた、デクスラゾキサンを追加の保護剤として含み得る。
幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、少なくとも１ｍｇの１種または複数の保護剤を含み得る。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、０．１ｍｇ～２００ｍｇの間の１種または複数の保護剤を含み得る。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、０．１ｍｇ～３００ｍｇの間の１種または複数の保護剤を含み得る。
幾つかの実施形態において、２種の保護剤が存在し、互いに共配合されている（ｃｏ－ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ）。幾つかの実施形態において、該２種の保護剤は、該医薬組成物中に別個の物体として存在し得る。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、化学療法剤を含み得、該化学療法剤は、２種の保護剤のうちの一方と共配合されている。
幾つかの態様において、本開示は、
（ａ）式２
Figure 2022017518000008
（式中、
Figure 2022017518000009
 は、単結合または二重結合を表し；
Ｘ１は、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｓであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０のそれぞれは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボン酸、エステル、アミン、アミド、カルボナート、カルバマート、ニトロ、チオエーテル、チオエステル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらのいずれも置換または非置換であり、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジドまたはＨであり；
Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、ヒドロキシルであり；
Ｗ１は、ＯまたはＳである）に従う化合物またはその塩からなる群から選択される保護剤と；
（ｂ）化学療法剤または生物製剤と、
を含む医薬組成物を提供する。
幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、抗癌剤または化学療法剤を含み得る。幾つかの実施形態において、該保護剤は、ミリセチン、トリセチン、ロビネチン、フィセチン、ビテキシン、ジヒドロロビネチン、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボンおよびミリセトリンからなる群から選択される。
幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、１種または複数の保護剤を含み得る。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、ミリセチンを含み得る。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、ミリセトリンを含み得る。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、ロビネチンを含み得る。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、ジヒドロロビネチンを含み得る。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、ビテキシンを含み得る。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、トリセチンを含み得る。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、ケルセチンを含む。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、ケンペロールを含む。
幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、アントラサイクリンまたはその塩を含む。幾つかの実施形態において、該アントラサイクリンは、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、またはバルルビシンである。幾つかの実施形態において、該アントラサイクリンは、ドキソルビシンである。幾つかの実施形態において、該アントラサイクリンは、エピルビシンである。幾つかの実施形態において、該アントラサイクリンは、イダルビシンである。
幾つかの実施形態において、該化学療法剤は、プロテインキナーゼ阻害剤であり得る。幾つかの実施形態において、該プロテインキナーゼ阻害剤は、アファチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、カルフィルゾミブ、セリチニブ、コビメタニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、シロリムス、ソラフェニブ、スニチニブ、トファシチニブ、トファシチニブ、テムシロリムス、トラメチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、またはビスモデギブである。
幾つかの実施形態において、該化学療法剤は、プロテアソーム阻害剤である。特別な例において、該プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブである。
幾つかの実施形態において、該プロテインキナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。幾つかの実施形態において、該チロシンキナーゼ阻害剤は、ソラフェニブ、スニチニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、イマチニブ、ラパチニブ、メシラートおよびニロチニブからなる群から選択される。特別な例において、該チロシンキナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。別の特別な例において、該チロシンキナーゼ阻害剤は、スニチニブである。
幾つかの実施形態において、該化学療法剤は、生物製剤である。幾つかの実施形態において、該生物製剤は、抗体である。幾つかの実施形態において、該抗体は、アドトラスツズマブエムタンシン、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イブリツモマブ・チウキセタン、イピリムマブ、ネシツムマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ、リツキシマブ、トシツモマブ－Ｉ１３１、またはトラスツズマブである。特別な例において、該抗体は、トラスツズマブである。特別な例において、該抗体は、ベバシズマブである。
幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、または３００ｍｇの１種または複数の保護剤を含み得る。
幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、０．１ｍｇ～５０ｍｇの間の該保護剤を含み得る。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、１ｍｇ～１０ｍｇの間の該保護剤を含み得る。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、１ｍｇ～２０ｍｇの間の該保護剤を含み得る。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、１ｍｇ～３０ｍｇの間の該保護剤を含み得る。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、１ｍｇ～４０ｍｇの間の該保護剤を含み得る。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、１ｍｇ～５０ｍｇの間の該保護剤を含み得る。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、１ｍｇ～１００ｍｇの間の該保護剤を含み得る。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、１ｍｇ～２００ｍｇの間の該保護剤を含み得る。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、４０ｍｇ～３００ｍｇの間の該保護剤を含み得る。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、５０ｍｇ～４００ｍｇの間の該保護剤を含み得る。
幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、化学療法剤を含み得、該化学療法剤および該保護剤は、該医薬組成物中に混合される。
幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、該化学療法剤を含み、該化学療法剤の用量は、少なくとも０．１ｍｇである。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、該化学療法剤を含み、該化学療法剤の用量は、０．０１ｍｇ～５０ｍｇの間である。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、該化学療法剤を含み、該化学療法剤の用量は、０．０１ｍｇ～１００ｍｇの間である。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、該化学療法剤を含み、該化学療法剤の用量は、０．０１ｍｇ～２００ｍｇの間である。
幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、少なくとも５０ｍｇの用量の該生物製剤を含む。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、０．１ｍｇ～１００ｍｇの間の用量の該生物製剤を含む。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、０．１ｍｇ～２００ｍｇの間の用量の該生物製剤を含む。
幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、該化学療法剤を含み、該保護剤と該化学療法剤のモル比は、少なくとも１：１である。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、該化学療法剤を含み、該保護剤と該化学療法剤のモル比は、少なくとも２：１である。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、該化学療法剤を含み、該保護剤と該化学療法剤のモル比は、少なくとも３：１である。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、該化学療法剤を含み、該保護剤と該化学療法剤のモル比は、少なくとも４：１である。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、該化学療法剤を含み、該保護剤と該化学療法剤のモル比は、少なくとも５：１である。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、該化学療法剤を含み、該保護剤と該化学療法剤のモル比は、少なくとも６：１である。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、該化学療法剤を含み、該保護剤と該化学療法剤のモル比は、少なくとも７：１である。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、該化学療法剤を含み、該保護剤と該化学療法剤のモル比は、少なくとも８：１である。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、該化学療法剤を含み、該保護剤と該化学療法剤のモル比は、少なくとも９：１である。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、該化学療法剤を含み、該保護剤と該化学療法剤のモル比は、少なくとも１０：１である。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、該化学療法剤を含み、該保護剤と該化学療法剤のモル比は、少なくとも２０：１である。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、該化学療法剤を含み、該保護剤と該化学療法剤のモル比は、少なくとも１００：１である。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、該化学療法剤を含み、該保護剤と該化学療法剤のモル比は、少なくとも１：２である。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、該化学療法剤を含み、該保護剤と該化学療法剤のモル比は、少なくとも１：３である。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、該化学療法剤を含み、該保護剤と該化学療法剤のモル比は、少なくとも１：４である。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、該化学療法剤を含み、該保護剤と該化学療法剤のモル比は、少なくとも１：５である。
本開示は、本明細書に開示された医薬組成物のいずれかを対象に投与するための方法を提供する。幾つかの態様において、本開示は、概して心毒性または心不全を予防、低減または排除するための方法を提供する。幾つかの態様において、本開示は、対象において化学療法剤または生物製剤による心毒性を予防、低減、または排除するための方法であって、式１に従う１種または複数の保護剤を該対象に投与し、それにより対象において化学療法剤または生物製剤による心毒性を予防、低減、または排除することを含む、方法を提供する。幾つかの例において、該医薬組成物は、ミリセチン、ビテキシン、ロビネチン、トリセチン、フィセチン、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボン、およびミリシトリンなどからなる群から選択される化合物を含む。
幾つかの態様において、本開示は、対象において化学療法剤または生物製剤による心毒性を予防、低減、または排除するための方法であって、式１または式２に従う少なくとも１種の保護剤を該対象に投与し、それにより対象において化学療法剤または生物製剤による心毒性を予防、低減、または排除することを含む、方法を提供する。
幾つかの実施形態において、該対象は、該対象への式１または２で示される１種または複数の保護剤（複数可）の投与の前に、化学療法剤または生物製剤が投与される。
幾つかの実施形態において、該対象は、該対象への式１または２で示される少なくとも２種の保護剤の投与に続いて、化学療法剤または生物製剤が投与される。
幾つかの態様において、本開示は、（ａ）癌を有する対象に、該対象において心毒性を誘発する可能性がある化学療法剤または生物製剤を投与すること、および（ｂ）該対象に式１または式２に従う少なくとも１種の保護剤を投与し、該保護剤が対象における心毒性を予防、低減、または排除すること、を含む、癌を処置するための方法を提供する。
幾つかの実施形態において、該対象は、癌に罹患したヒトを有する。幾つかの実施形態において、該癌は、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、食道癌、胃腸癌、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、骨髄腫、卵巣癌、前立腺癌、肉腫、胃癌、または甲状腺癌である。
幾つかの実施形態において、該保護剤の投与前に、該対象は、心臓病を有するか、または心臓病の病歴を有する。幾つかの実施形態において、該保護剤の投与は、対象が該化学療法剤または該生物製剤による心毒性に見舞われるリスクを低減する。幾つかの実施形態において、該保護剤の投与は、対象が該化学療法剤または該生物製剤による心毒性に見舞われるリスクを少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９５％低減する。幾つかの実施形態において、該心毒性は、心組織損傷、電気生理学的機能不全、ミトコンドリア毒性、アポトーシス、または酸化ストレスを含み得る。幾つかの実施形態において、該心毒性は、心組織損傷である。幾つかの実施形態において、該心毒性は、電気生理学的機能不全である。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載された方法において用いられる化学療法剤は、アントラサイクリンまたはその塩を含み得る。幾つかの実施形態において、該アントラサイクリンは、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、またはバルルビシンである。幾つかの実施形態において、該アントラサイクリンは、ドキソルビシンである。幾つかの実施形態において、該アントラサイクリンは、エピルビシンである。幾つかの実施形態において、該アントラサイクリンは、イダルビシンである。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載された方法において用いられる化学療法剤は、プロテインキナーゼ阻害剤である。幾つかの実施形態において、該プロテインキナーゼ阻害剤は、アファチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、カルフィルゾミブ、セリチニブ、コビメタニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、シロリムス、ソラフェニブ、スニチニブ、トファシチニブ、トファシチニブ、テムシロリムス、トラメチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、またはビスモデギブである。
幾つかの実施形態において、該プロテインキナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。幾つかの実施形態において、該プロテインキナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。幾つかの実施形態において、該チロシンキナーゼ阻害剤は、ソラフェニブ、スニチニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、イマチニブ、ラパチニブ、メシラートおよびニロチニブからなる群から選択される。特別な例において、該チロシンキナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。別の特別な例において、該チロシンキナーゼ阻害剤は、スニチニブである。
幾つかの態様において、該化学療法剤は、プロテアソーム阻害剤である。１つの特別な例において、該プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブである。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載された方法において用いられる生物製剤は、抗体であり得る。幾つかの実施形態において、該抗体は、アドトラスツズマブエムタンシン、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イブリツモマブ・チウキセタン、イピリムマブ、ネシツムマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ、リツキシマブ、トシツモマブ－Ｉ１３１、またはトラスツズマブである。１つの特別な例において、該抗体は、トラスツズマブである。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載された方法に従う対象は、該保護剤を投与した後に減少したＱＴｃ時間を有する。幾つかの態様において、該保護剤は、ミリセチン、ビテキシン、ロビネチン、トリセチン、フィセチン、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボンおよびミリシトリンなどからなる群から選択される。１つの特別な例において、該保護剤は、ミリセチンである。
幾つかの実施形態において、化学療法剤、および式１または式２で示される保護剤は、対象に同時に投与される。幾つかの実施形態において、該化学療法剤および保護剤は、対象に連続で投与される。幾つかの実施形態において、該保護剤は、化学療法剤の投与前に対象に投与される。幾つかの実施形態において、該保護剤は、該化学療法剤の投与後に対象に投与される。
幾つかの実施形態において、式１または式２で示される少なくとも２種の保護剤が、投与され得る。例えば該少なくとも２種の保護剤は、ミリセチン、ビテキシン、ロビネチン、トリセチン、フィセチン、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボン、ジヒドロロビネチンおよびミリシトリンなどからなる群から選択され得る。
幾つかの実施形態において、１種または複数の保護剤（複数可）は、デクスラゾキサンをさらに含み得る。
本開示は、ミリセチン、ビテキシン、ロビネチン、トリセチン、フィセチン、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボン、およびミリシトリンなどからなる群から選択される１種または複数の保護剤を、臓器損傷を有する対象に投与し、それにより該対象における臓器損傷を処置または予防することを含む、対象における臓器損傷を処置または予防するための方法を提供する。
本開示はまた、キットを提供する。幾つかの態様において、本開示は、（ａ）ミリセチン、ビテキシン、ロビネチン、トリセチン、フィセチン、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボン、およびミリシトリンからなる群から選択される保護剤と；（ｂ）化学療法剤または生物製剤と、を含むキットを提供する。
幾つかの態様において、本開示は、（ａ）ミリセチン、ビテキシン、ロビネチン、トリセチン、フィセチン、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボン、およびミリシトリンからなる群から選択される保護剤と；（ｂ）化学療法剤または生物製剤と、（ｃ）デクスラゾキサンと、を含むキットを提供する。幾つかの実施形態において、該保護剤は、ミリセチンである。
詳細な説明
特定の抗癌剤（例えば、アントラサイクリン薬、プロテインキナーゼ阻害剤）および他の治療薬は、患者において心毒性を誘発し得る。例えばアントラサイクリンによる心毒性は、ドキソルビシンなどの薬物がトポイソメラーゼＩＩ酵素によるＤＮＡ断裂の際にＤＮＡに挿入され、それによりＴＯＰＯＩＩαまたはＴＯＰＯＩＩβが断裂された鎖を互いに再度ライゲートするのを効果的に防止する時に生じる。
本開示は、そのような心毒性を予防、低減、または排除し得る、そして心組織損傷、電気生理学的機能不全、ミトコンドリア毒性、アポトーシス、または酸化ストレスにより誘発される臓器損傷も予防、低減または排除し得る、医薬組成物および方法を提供する。本明細書で提供される組成物および方法の多くは、１種または複数の癌処置と併せて特異的保護剤を投与し、それにより癌処置が患者において心毒性イベントを誘発または悪化させるリスクを低減することに関する。本明細書に記載された保護剤としては、ミリセチン、ビテキシン、ロビネチン、トリセチン、フィセチン、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボン、ジヒドロロビネチン、ミリシトリン、および／またはそれらの誘導体もしくは塩などが挙げられる。幾つかの例において、該保護剤は、フラボノイドであり得る。幾つかの例において、該保護剤は、異なる保護剤と併用で投与され得る。幾つかの例において、該保護剤は、デクスラゾキサンおよび他の保護剤を含む併用など、併用で投与され得る。
本開示は、心毒性のリスクによって投与レジメンを有意に改変させることなく、癌患者（心臓が健常な患者および心臓の既往症を有する患者を含む）に、所望の投与量の治療薬（例えば、アントラサイクリンまたはその塩）を受けさせることができる。本開示の別の利点は、心臓の既往症を有する、または年齢制限のある特定の患者など、より大きな患者人口に所与の治療薬を受けさせ得ることである。加えて、心毒性の低減または予防は、癌患者に、心臓病を処置する薬剤の投薬の必要を回避させることができる。まとめると、本明細書で提示される利点は、患者にとってより良好な治療転帰の促進を支援することができる。
本明細書で提供された医薬組成物および方法（使用方法など）は概して、化学療法剤、生物製剤、または放射線療法剤により誘発される心毒性を低減、排除または予防することに関し、それらは、電気生理学的機能不全、ミトコンドリア毒性、アポトーシス、または酸化ストレスにより誘発された臓器損傷を低減または排除するために用いることもできる。図１は、本明細書で提供された方法の幾つかの実施形態の一般的な図を示す。上図は、患者［１２０］に投与される化学療法剤、生物製剤、または放射線療法剤などの癌処置剤［１１０］を示し、該患者は、心毒性を発症し、その後、癌処置剤の用量が経時的に徐々に低減される［１３０］。それゆえ、保護剤［１４０］の非存在下での癌処置剤［１１０］の投与に関連する心毒性は、処置に適合する患者人口を限定し得る。下図において、癌処置剤［１１０］は、患者にミリセチン、ビテキシン、ロビネチン、トリセチン、フィセチン、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボン、ジヒドロロビネチンおよびミリシトリンなどの保護剤［１４０］と共投与（ｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｅｒｅｄ）され、例えば患者［１５１］は、低い心毒性に見舞われるか、または心毒性に全く見舞われず［１６０］、それにより患者に投与レジメンを耐容させることができる。癌処置剤および保護剤用に別個のビヒクルが示されているが、幾つかの例において、該癌処置および保護剤は、一緒に共配合される。癌処置剤［１１０］と保護剤［１４０］の共投与は、健常な患者および心臓の既往症を有する患者［１５２、１５３］などより大きな患者人口［１５０］に所与の癌処置剤を受けさせることができる。
図２もまた、本明細書で提供された実施形態の一般的な図を示す。上図は、癌処置剤［２１０］（例えば、化学療法剤、生物製剤、または放射線療法剤）と、後に経時的に何らかの心毒性に見舞われる［２４０］患者［２３０］に共投与されるデクスラゾキサン［２２０］と、を示す。保護剤［２５０］の非存在下での癌処置剤［２１０］とデクスラゾキサン［２２０］との共投与は、処置に適合する患者人口を限定し得る。下図において、癌処置剤［２１０］、デクスラゾキサン［２２０］および保護剤［２５０］（ミリセチン、ビテキシン、ロビネチン、トリセチン、フィセチン、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボン、ジヒドロロビネチンおよびミリシトリンなど）が患者［２６１］に投与されると、該患者は、低い心毒性に見舞われるか、または心毒性に全く見舞われない［２７０］。この実施形態において、保護剤［２５０］と癌処置剤［２１０］およびデクスラゾキサン［２２０］との共投与は、デクスラゾキサンの活性を増強して、患者［２６１］における心毒性を予防、緩和、または排除し、それにより、心臓の既往症を有さない患者および有する患者［２６２、２６３］など、より大きな患者人口［２６０］に所与の治療薬を受けさせることができる。幾つかの例において、該保護剤、デクスラゾキサンおよび／または癌処置剤は、別個に投与され；幾つかの例において、それらは、同時に、または共配合剤として投与される。一般に、本明細書で提供される共配合剤および方法は、化学療法剤、生物製剤、または放射線療法剤により患者に誘導される心毒性を低減することができる。
本明細書で提供される組成物は、２種以上の保護剤の共配合を含み得る。例えば該共配合剤は、ミリセチン、ビテキシン、ロビネチン、トリセチン、フィセチン、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボン、ジヒドロロビネチン、ミリシトリン、およびデクスラゾキサンなどを含み得る。幾つかの例において、該組成物は、保護剤（例えば、ミリセチン、ビテキシン、ロビネチン、トリセチン、フィセチン、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボン、ジヒドロロビネチン、およびミリシトリンなど）と特定の癌処置剤（例えば、化学療法剤または生物製剤）との共配合剤を含み得る。幾つかの例において、本明細書で提供されるのは、多くの場合は使用説明書と共に、少なくとも２種の保護剤（または保護剤および癌処置剤）を別個の成分として含むキットである。
方法
本明細書で提供されるのは、癌処置剤（例えば、化学療法剤、生物製剤、または放射線療法剤）により誘導される心毒性を低減、排除、または予防し得る医薬組成物を、患者、特に癌患者に投与するための方法である。本明細書で提供される方法はまた、本明細書で提供される組成物の少なくとも１種を用いて、患者の癌を処置することを含む。幾つかの例において、該患者は、心臓が健常であり得、幾つかの例において、該患者は、心臓病のリスクがある。
一般に本明細書で提供される方法は、本明細書に記載された少なくとも１種の保護剤を含む、または少なくとも１種の保護剤と癌処置剤（例えば、アントラサイクリン薬、プロテインキナーゼ阻害剤、生物製剤、または放射線療法剤）を含む医薬組成物を、患者に投与することを含む。該保護剤および癌処置剤はまた、異なる心保護剤（例えば、デクスラゾキサン）と併用され得る。幾つかの例において、該保護剤および癌処置剤は、同じ医薬組成物（例えば、錠剤、カプセル、リポソーム、液体、または蒸気）中で混合されて共配合され得、幾つかの例においてそれらは、別個の物体として存在する。
対象
本明細書に開示された方法および組成物は一般に、対象において癌処置による心毒性を予防、低減、処置、または排除するために用いられる。該対象は、任意のヒト患者、特に癌患者、癌のリスクがある患者、または癌の家族歴もしくは個人の癌病歴を有する患者であり得る。幾つかの例において、該患者は、癌処置の特定のステージにいる。例えば、本明細書に記載された医薬組成物は、癌処置により誘発される心毒性を低減するために、早期または後期癌を有するヒト患者に投与され得る。
該癌患者は、任意のタイプの癌を有し得る。癌の例としては、副腎癌、肛門癌、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、血液の癌、骨癌、脳癌、乳癌、気管支癌、心血管系の癌、子宮頸癌、結腸癌、大腸癌、消化器系の癌、内分泌系の癌、子宮内膜癌、食道癌、眼癌、胆嚢癌、胃腸腫瘍、腎臓癌、造血系悪性腫瘍、喉頭癌、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、黒色腫、中皮腫、筋肉系の癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄腫、鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経系の癌、リンパ系の癌、口腔癌、口咽頭癌、骨肉腫、カポジ肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、脳下垂体癌、前立腺癌、直腸癌、腎盂癌、生殖系の癌、呼吸器系の癌、肉腫、唾液腺癌、骨格系の癌、皮膚癌、小腸癌、胃癌、精巣癌、咽頭癌、胸腺癌、甲状腺癌、腫瘍、泌尿器系の癌、子宮癌、膣癌、または外陰癌を挙げることができるが、これらに限定されない。用語「リンパ腫」は、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、または原発性中枢神経系リンパ腫）またはＴ細胞リンパ腫（例えば、前駆Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫または末梢性Ｔ細胞リンパ腫）をはじめとする任意のタイプのリンパ腫を指し得る。用語「白血病」は、急性白血病または慢性白血病をはじめとする任意のタイプの白血病を指し得る。白血病のタイプとしては、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、急性未分化白血病、または慢性リンパ球性白血病が挙げられる。幾つかの例において、癌患者は、特定のタイプの癌を有さない。例えば幾つかの例において、該患者は、乳癌でない癌を有し得る。
癌の例としては、固形腫瘍を誘発する癌、および固形腫瘍を誘発しない癌が挙げられる。さらに、本明細書で挙げられた癌のいずれも、原発癌（例えば、癌が最初に成長し始めた身体部分に由来して命名された癌）または続発もしくは転移癌（例えば、別の身体部分から発生した癌）であり得る。
癌のリスクがある患者は、前癌状態などの特定の状態のためリスクがあり得る。前癌状態としては、日光角化症、バレット食道、萎縮性胃炎、非浸潤性乳管癌、先天性角化異常症、鉄欠乏性嚥下困難症、扁平苔癬、口腔粘膜下線維症、光線性弾力線維症、子宮頸部異形成、白板症、および紅板症が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの例において、患者は、細胞または組織異形成（例えば、細胞数の異常な変化、細胞形状の異常な変化、細胞サイズの異常な変化、または細胞色素の異常な変化）のため癌のリスクがあり得る。
癌のリスクがある患者は、発癌性物質に暴露された患者であり得る。そのような患者としては、公知のもしくは予想される発癌物質（例えば、アセチルアルデヒド、アスベスト、またはタバコ製品）に暴露された患者、または電離放射線（例えば、γ放射線、β放射線、Ｘ線、または紫外線）に暴露された患者を挙げることができる。幾つかの例において、癌のリスクがある患者は、癌の家族歴のためリスクがある。
本明細書に開示された方法および組成物はまた、癌の病歴を有する患者、特に心毒性作用を有する癌処置剤（例えば、アントラサイクリン薬、プロテインキナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、または生物製剤）を投与されたことのある患者における心毒性を予防、低減、または排除するために用いられ得る。癌の病歴を有する患者の例としては、寛解状態の患者、完全寛解した患者、癌が再燃した患者、または癌が再発した患者が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示された方法および組成物は一般に、心毒性誘導剤（例えば、癌処置剤）を投与された、または現在投与されている患者で用いられる。心毒性誘導剤の非限定的例は、本明細書の他の箇所に記載されており、癌処置剤、化学療法剤、アントラサイクリン系（例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、およびイダルビシン）、プロテインキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）、生物製剤（例えば、トラスツズマブ）、または放射線療法剤、および他の方法で心毒性を誘発することで知られる任意の癌処置剤を挙げることができる。幾つかの例において、本明細書に開示された医薬組成物は、患者の現在の癌処置レジメンに関連した心毒性のリスクを低減するために、心毒性作用を有することで知られる癌処置剤に過去に暴露された癌患者に投与される。幾つかの例において、該医薬組成物は、癌処置剤もしくは薬物、または心毒性を誘発する他の物質への過去の暴露の累積効果を低減または相殺するために癌患者に投与される。幾つかの例において、ミリセチンおよびアントラサイクリンを含む医薬共配合剤が、過去の癌処置剤により誘発された拡張型心筋症も有する前立腺癌患者に投与され得る。別の例において、ビテキシンを含む医薬共配合剤が、アントラサイクリンで同時に処置されている肺癌患者に投与され得る。さらに別の例において、ロビネチンを含む医薬共配合剤が、乳癌患者に投与され得る。さらに別の例において、トリセチンを含む医薬共配合剤が、カポジ肉腫癌患者に投与され得る。さらに別の例において、フィセチンを含む医薬共配合剤が、乳癌患者に投与され得る。さらに別の例において、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボンを含む医薬共配合剤が、乳癌患者に投与され得る。さらに別の例において、ミリシトリンを含む医薬共配合剤が、乳癌患者に投与され得る。さらに別の例において、ミリセチンおよびアントラサイクリンを含む医薬共配合剤が、過去の癌処置剤により誘発された拡張型心筋症も有する肝臓癌患者に投与され得る。さらに別の例において、ミリセチンおよびドキソルビシンを含む医薬共配合剤が、肉腫癌患者に投与され得る。
幾つかの例において、本明細書の方法および組成物は、癌処置剤により誘発されていない心毒性を緩和するために用いられる。そのため該患者は、プロテインキナーゼ阻害剤などの癌に特異的でない薬物により誘導された心毒性を有し得、または該心毒性を有するリスクがあり得る。そのような患者は、神経障害または心臓傷害などの状態を有し得る。幾つかの例において、該状態は、プロテインキナーゼ阻害剤により処置可能な状態であり得る。
幾つかの例において、該患者は、臓器損傷を有し得るか、または臓器損傷を有するリスクがあり得る。例えば該患者は、心組織損傷、電気生理学的機能不全、ミトコンドリア毒性、アポトーシス、または酸化ストレスの結果、臓器損傷を有し得る（または臓器損傷のリスクがあり得る）。そのような患者の場合、本明細書で提供される方法および組成物は、心組織損傷、電気生理学的機能不全、ミトコンドリア毒性、アポトーシス、または酸化ストレスにより誘発された臓器損傷を低減または排除し得る。
幾つかの例において、本明細書に記載された方法または組成物のいずれかにより処置される患者は、心臓疾患を有し得るか、または心臓疾患の家族歴を有し得る。心臓疾患の例としては、不整脈原性心筋症、動脈疾患、ブルガダ症候群、先天性心疾患、拡張型心筋症、動悸、心臓弁疾患、高血圧性心臓疾患、肥大型心筋症、ＱＴ延長症候群、リウマチ性心臓疾患、または血管疾患が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの例において、該心臓疾患は、心毒性剤（例えば、アントラサイクリン）により誘発される。例えば該心臓疾患は、本明細書で挙げられた心毒性剤のいずれかにより誘発され得る。１つの特別な例において、ミリセチンおよびドキソルビシンを含む医薬共配合剤が、肥大型心筋症も有する乳癌患者に投与され得る。別の例において、ミリセチン、ビテキシン、ロビネチン、トリセチン、フィセチン、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボン、ジヒドロロビネチン、およびミリシトリンからなる群から選択される化合物の１種または複数の共配合剤が、過去に投与された化学療法剤から心毒性に見舞われた癌患者に投与され得る。
本明細書に記載された方法または組成物のいずれかにより処置される患者は、任意の年齢であり得、成人、幼児または小児であり得る。幾つかの例において、該患者は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、もしくは９９歳、またはその範囲内（例えば、２～２０歳の間、２０～４０歳の間、または４０～９０歳の間）である。利益を受け得る患者の特定の分類は、４０歳より高齢の患者である。利益を受け得る患者の別の特定の分類は、慢性心臓症状による人命危機を有し得る小児科患者である。さらに、本明細書に記載された方法または組成物のいずれかにより処置される患者は、男性または女性であり得る。
本明細書に開示された組成物のいずれかは、実験動物または畜産動物などの非ヒト対象にも投与され得る。非ヒト対象の非限定的例としては、犬、山羊、モルモット、ハムスター、マウス、豚、非ヒト霊長類（例えば、ゴリラ、サル、オランウータン、キツネザル、またはヒヒ）、ラット、羊、牛、またはゼブラフィッシュが挙げられる。
薬物投与
本明細書で提供される開示は、式１、式２またはそれらの誘導体もしくは塩の１種または複数の保護剤を患者に投与することにより、患者の癌処置剤による心毒性を予防、低減、または排除する方法を記載する。本明細書の開示は、ミリセチン、ビテキシン、ロビネチン、トリセチン、フィセチン、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボン、ジヒドロロビネチン、およびミリシトリン（またはその誘導体もしくは塩）からなる群から選択される１種または複数の保護剤を患者に投与することにより、患者の癌処置剤による心毒性を予防、低減、または排除する方法も記載する。本明細書で提供された開示は、癌処置が対象において心毒性および臓器損傷を誘発する可能性がある、癌を有する対象に投与すること、およびミリセチン、ビテキシン、ロビネチン、トリセチン、フィセチン、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボン、ジヒドロロビネチン、およびミリシトリンからなる群から選択される１種または複数の保護剤（またはその誘導体もしくは塩）を投与すること、の方法であって、該保護剤が該対象における心毒性を予防、低減または排除する、方法も記載する。
本明細書に開示された方法は、デクスラゾキサン（またはその誘導体もしくは塩）と、式１、式２に従う保護剤またはその誘導体もしくは塩と、の組み合わせを該患者に投与することをさらに含み得、該組み合わせられた薬剤は、共配合剤として、または別個に投与され得る。幾つかの態様において、該方法は、デクスラゾキサン（またはその誘導体もしくは塩）と、ミリセトリン（またはその誘導体もしくは塩）と、の組み合わせを該患者に投与することを含み、該組み合わせられた薬剤は、共配合剤として、または別個に投与され得る。
本明細書に開示された方法は、デクスラゾキサン（またはその誘導体もしくは塩）と、ミリセチン、ビテキシン、ロビネチン、トリセチン、フィセチン、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボン、ジヒドロロビネチン、およびミリシトリンからなる群から選択される保護剤（またはその誘導体もしくは塩）と、の組み合わせを含む組み合わせられた薬剤を患者に投与することをさらに含み得、該組み合わせられた薬剤は、共配合剤として、または別個に投与され得る。
該保護剤は、式１または式２で示される化合物の任意の組み合わせで該対象または患者に投与され得る。幾つかの例において、１種のみの保護剤（例えば、ミリセチンまたはその誘導体もしくは塩）が、対象または患者に投与される。幾つかの例において、１種のみの保護剤（例えば、ミリシトリンまたはその誘導体もしくは塩）が、対象または患者に投与される。幾つかの例において、１種のみの保護剤（例えば、ビテキシンまたはその誘導体もしくは塩）が、対象または患者に投与される。幾つかの例において、１種のみの保護剤（例えば、ロビネチンまたはその誘導体もしくは塩）が、対象または患者に投与される。幾つかの例において、１種のみの保護剤（例えば、トリセチンまたはその誘導体もしくは塩）が、対象または患者に投与される。幾つかの例において、１種のみの保護剤（例えば、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボンまたはその誘導体もしくは塩）が、対象または患者に投与される。特定の例において、本明細書に記載された対象または患者は、ミリセチン（またはその誘導体もしくは塩）の治療有効用量を投与され得る。別の例において、本明細書に記載された対象または患者は、ロビネチン（またはその誘導体もしくは塩）の治療有効用量を投与され得る。さらに別の例において、本明細書に記載された対象または患者は、ビテキシン（またはその誘導体もしくは塩）の治療有効用量を投与され得る。
幾つかの例において、ミリセチン、ビテキシン、ロビネチン、トリセチン、フィセチン、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボン、ジヒドロロビネチン、ミリシトリンおよびデクスラゾキサンからなる群から選択される２種の保護剤（またはその誘導体もしくは塩）が、対象に投与される。２種以上の保護剤が患者に投与される場合、該保護剤は、別個の物体として、または共配合剤中で投与され得る。例えば心毒性に見舞われた患者が、ミリセチンとロビネチンの；ミリセチンとデクスラゾキサンの治療有効性共配合剤；または本明細書に記載された他の共配合剤を投与され得る。該２種以上の保護剤は、同時に、または連続して投与され得る。幾つかの例において、該２種以上の保護剤は、連続で特定の順序で投与され得る。例えば、患者は最初、ミリセチンを投与され得、次にデクスラゾキサンを投与され得るか、または最初にデクスラキソザン（ｄｅｘｒａｘｏｚａｎｅ）を与えられ、その後、ミリセチンを与えられ得る。
幾つかの例において、抗癌剤（例えば、化学療法剤、生物製剤、プロテインキナーゼ阻害剤、放射線療法剤）（または他の処置剤）および式１または式２で示される１種または複数の保護剤（例えば、ミリセチン、ビテキシン、ロビネチン、トリセチン、フィセチン、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボン、ジヒドロロビネチン、およびミリシトリン）が、患者に投与され得る。癌処置剤（または他の処置剤）および少なくとも２種の保護剤が患者に投与される場合、該癌処置剤（または他の処置剤）および該少なくとも２種の保護剤（またはその誘導体もしくは塩）は、共配合剤として任意の組み合わせで投与され得る。例えば患者は、保護剤と化学療法剤の共配合剤、または１種または複数の化学療法剤と少なくとも２種の保護剤を含有する共配合剤を投与され得る。
幾つかの例において、患者または対象は、１種または複数の保護剤（またはその誘導体もしくは塩）、および１種または複数の癌処置剤（または他の処置剤）を同時に投与され得る。例えば該方法は、保護剤および化学療法剤を別個の物体として、しかし同時に患者に投与することを含み得る。
幾つかの例において、患者または対象が、式１または式２で示される１種または複数の保護剤（またはその誘導体もしくは塩）、および１種または複数の癌処置剤（または他の処置剤）を連続で投与され得る。例えば該保護剤は、癌処置剤（または他の処置剤）の投与の前に投与され得る。例えば癌患者が、心毒性を予防するためにミリセチンの治療有効用量を投与され、次に化学療法剤（例えば、ドキソルビシン）を投与され得る。別の例において、癌患者が、心毒性を予防するためにミリシトリンの治療有効用量を投与され、次に化学療法剤（例えば、ドキソルビシン）を投与され得る。さらに別の例において、癌患者が、心毒性を予防するためにビテキシンの治療有効用量を投与され、次に化学療法剤（例えば、ドキソルビシン）を投与され得る。別の例において、癌患者が、心毒性を予防するためにロビネチンの治療有効用量を投与され、次に化学療法剤（例えば、ドキソルビシン）を投与され得る。別の例において、癌患者が、心毒性を予防するためにトリセチンの治療有効用量を投与され、次に化学療法剤（例えば、ドキソルビシン）を投与され得る。別の例において、該癌処置剤（または他の処置剤）は、式１または式２で示される保護剤（複数可）の投与の前に患者または対象に投与される。幾つかの例において、該患者は、癌処置剤（または他の処置剤）を受ける前に１種または複数の保護剤を投与され、その後、癌処置に続いて１種または複数の保護剤を投与される。
連続投与の場合、該１種または複数の保護剤の投与と、該１種または複数の癌処置剤（または他の処置剤）の投与の間に遅延期間が存在し得る。例えば該保護剤は、癌処置剤または他の処置剤の投与の数分前、数時間前、数日前、または数週間前（例えば、癌処置剤の投与の少なくとも５分前、少なくとも１０分前、少なくとも３０分前、少なくとも１時間前、少なくとも２時間前、少なくとも３時間前、少なくとも４時間前、少なくとも５時間前、少なくとも６時間前、少なくとも７時間前、少なくとも８時間前、少なくとも９時間前、少なくとも１０時間前、少なくとも１日前、少なくとも２日前、少なくとも３日前、少なくとも５日前、少なくとも１週間前、少なくとも２週間前、少なくとも３週間前、少なくとも４週間前、少なくとも２ヶ月前、最長でも２ヶ月前、最長でも１ヶ月前、最長でも３週間前、最長でも２週間前、最長でも１週間前、最長でも６日前、最長でも５日前、最長でも４日前、最長でも３日前、最長でも２日前、最長でも１日前、最長でも１２時間前、最長でも６時間前、最長でも４時間前、最長でも３時間前、最長でも２時間前または最長でも１時間前）に投与され得る。幾つかの例において、該保護剤は、癌処置の少なくとも１日前に患者に投与されている。幾つかの例において、該保護剤は、癌処置の最長でも１日前に投与されている。幾つかの例において、該保護剤は、癌処置後最長でも２時間以内に投与される。幾つかの例において、該保護剤は、癌処置後最長でも４時間以内に投与される。幾つかの例において、該保護剤は、癌処置後最長でも６時間以内に投与される。幾つかの例において、該保護剤は、癌処置後最長でも１２時間以内に投与される。幾つかの例において、該保護剤は、癌処置後最長でも１日以内に投与される。幾つかの例において、該保護剤は、癌処置後最長でも２日以内に投与される。幾つかの例において、該保護剤は、癌処置後最長でも３日以内に投与される。幾つかの例において、該保護剤は、癌処置後最長でも４日以内に投与される。幾つかの例において、該保護剤は、癌処置後最長でも５日以内に投与される。
本開示の化合物（例えば、式１で示される保護剤）は、患者が抗癌剤を本明細書に記載された投与レジメンで投与される際に毎回、該患者に投与され得る。例えば、該保護剤は、患者が抗癌剤を投与されるように計画された時間より前の２４時間以内に毎回、該患者に投与され得る。幾つかの例において、該保護剤は、患者が抗癌剤を投与されるように計画された時間より前の４８時間以内に毎回、該患者に投与され得る。幾つかの例において、該保護剤は、患者が抗癌剤を投与される際に毎回同時に、該患者に投与され得る。幾つかの例において、該保護剤は、患者が癌処置後少なくとも２４時間以内に抗癌剤を投与されたら毎回、該患者に投与され得る。
本開示の化合物は、類似の用途を有する薬剤の許容された投与様式のいずれかにより、例えば皮膚、経口、局所、皮内、髄腔内、静脈内、皮下、筋肉内、動脈内、脊髄内もしくは脊髄、鼻腔、硬膜外、直腸、膣、または経皮／経粘膜経路により、投与され得る。最も適した経路は、処置される病気の性質および重症度に依存するであろう。皮下、皮内および経皮注射は、本開示の化合物の経路になり得る。舌下投与は、本開示の化合物の投与経路になり得る。静脈内投与は、本開示の化合物の投与経路になり得る。特別な例において、本明細書で提供された医薬組成物は、患者に経口投与され得る。別の特別な例において、本明細書で提供された保護剤を含む医薬組成物は、患者に静脈内投与（例えば注射または輸液を介して）され得る。別の特別な例において、本明細書で提供された保護剤を含む医薬組成物は、患者に筋肉内投与され得る。別の特別な例において、本明細書で提供された保護剤を含む医薬組成物は、患者に鼻腔投与され得る。
医薬組成物（例えば、経口投与用、または注射、輸液、皮下送達、筋肉内送達、腹腔内送達、舌下送達、もしくは他の方法のため）は、液体の形態であり得る。液体医薬組成物は、例えば以下のものの１つまたは複数を含み得る：滅菌希釈剤、例えば水、生理食塩液、好ましくは生理学的生理食塩水（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓａｌｉｎｅ）、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム、溶媒もしくは懸濁媒体として作用し得る不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の溶媒；抗菌剤；抗酸化剤；キレート剤；塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張度の調整のための緩衝液および薬剤。非経口組成物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、ディスポーザブルシリンジまたは反復投与用バイアル中に封止され得る。生理学的生理食塩水の使用が好ましく、注射可能な医薬組成物は、好ましくは滅菌されている。別の実施形態において、眼科の病気または疾患の処置では、液体医薬組成物が、点眼薬の形態で目に適用され得る。液体医薬組成物は、経口送達され得る。
経口配合剤の場合、本明細書に記載された化合物または薬剤の少なくとも１種が、単独で、または錠剤、粉末、顆粒もしくはカプセルを作製するのに適した添加剤と併せて、そして所望なら希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤、着色剤および香味剤と併せて、用いられえる。該化合物は、胃環境の低ｐＨから化合物を保護するために提供された緩衝剤と共に、および／または腸溶性コーティングと共に、配合され得る。医薬組成物中に含まれる化合物は、例えば液体、固形もしくは半固形配合剤中で、香味剤と共に、そして／または腸溶性コーティングと共に経口送達用に配合され得る。幾つかの例において、本開示の化合物は、可溶化されて封入され得るか（例えば、リポソームまたは生分解性ポリマー中に）、または適当な非毒性脂質でコーティングされた微結晶の形態で用いられ得る。幾つかの例において、本開示の化合物は、可溶化されて、リポソーム、ミセルまたはその両方に封入され得る。
本明細書に記載された化合物または薬剤の任意の１種を含む医薬組成物が、持続放出性または徐放性（持効性または制御放出性とも呼ばれる）になるように配合され得る。そのような組成物は一般に、周知の技術を利用して調製されて、例えば経口、直腸、皮内、もしくは皮下移植により、または所望の標的部位での移植により投与され得る。持続放出性配合剤は、担体マトリックス中に分散された該化合物、および／または速度制御膜に取り囲まれたリザーバ内に含まれた該化合物を含有し得る。そのような配合剤中で使用される賦形剤は、生体適合性であり、生分解性でもあり得、好ましくは該配合剤は、比較的一定レベルの活性成分放出を提供する。賦形剤の非限定的例としては、水、アルコール、グリセロール、キトサン、アルギナート、コンドロイチン、ビタミンＥ、鉱物油、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられる。持続放出性配合剤中に含まれる化合物の量は、移植部位、放出速度および予測される放出期間、ならびに処置または予防される病気、疾患または障害の性質に依存する。
本明細書で提供される開示はまた、式１または式２で示される１種または複数の保護剤を患者に投与することにより対象における臓器損傷を予防、低減または排除するための方法を記載する。対象における臓器損傷を予防、低減または排除するための式１または式２で示される保護剤としては、ミリセチン、ビテキシン、ロビネチン、トリセチン、フィセチン、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボン、ジヒドロロビネチン、またはミリシトリン（またはその誘導体もしくは塩）を挙げることができるが、これらに限定されない。特に該臓器損傷は、心組織損傷、電気生理学的機能不全、ミトコンドリア毒性、アポトーシス、または酸化ストレスにより誘発されて、心不全に導き得る。例えば式１で示される化合物（即ち、保護剤）を含む医薬組成物は、癌処置剤による心不全に見舞われている患者に投与され、さらなる心不全が該医薬組成物の投与により予防され得る。
本明細書に記載された医薬方法および組成物は、患者の癌処置剤による心毒性を予防、低減、または排除する。したがって本明細書で提供された方法および組成物は、心毒性のリスクによって投与レジメンを有意に改変させることなく、患者（例えば、心臓が健常な患者、心臓疾患を有する患者）に、より高用量の治療薬を受けさせることができる。幾つかの例において、本明細書の医薬組成物を患者に投与することは、０．１ｍｇ／ｍ２、１ｍｇ／ｍ２、２ｍｇ／ｍ２、３ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１６ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１９ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２１ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２３ｍｇ／ｍ２、２４ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、２６ｍｇ／ｍ２、２７ｍｇ／ｍ２、２８ｍｇ／ｍ２、２９ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、３１ｍｇ／ｍ２、３２ｍｇ／ｍ２、３３ｍｇ／ｍ２、３４ｍｇ／ｍ２、３５ｍｇ／ｍ２、３６ｍｇ／ｍ２、３７ｍｇ／ｍ２、３８ｍｇ／ｍ２、３９ｍｇ／ｍ２、４０ｍｇ／ｍ２、４１ｍｇ／ｍ２、４２ｍｇ／ｍ２、４３ｍｇ／ｍ２、４４ｍｇ／ｍ２、４５ｍｇ／ｍ２、４６ｍｇ／ｍ２、４７ｍｇ／ｍ２、４８ｍｇ／ｍ２、４９ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、３５０ｍｇ／ｍ２、４００ｍｇ／ｍ２、４５０ｍｇ／ｍ２、５００ｍｇ／ｍ２、７５０ｍｇ／ｍ２、１０００ｍｇ／ｍ２、１２５０ｍｇ／ｍ２、１５００ｍｇ／ｍ２、１７５０ｍｇ／ｍ２、または２０００ｍｇ／ｍ２よりも多い日用量の化学療法剤（例えば、アントラサイクリン、ドキソルビシン、またはそれらの誘導体もしくは塩）を患者に投与することを含み得る。
幾つかの例において、本明細書の医薬組成物を患者に投与することは、約０．１ｍｇ／ｍ２、０．２ｍｇ／ｍ２、０．３ｍｇ／ｍ２、０．４ｍｇ／ｍ２、０．５ｍｇ／ｍ２、０．６ｍｇ／ｍ２、０．７ｍｇ／ｍ２、０．８ｍｇ／ｍ２、０．９ｍｇ／ｍ２、１ｍｇ／ｍ２、１．１ｍｇ／ｍ２、１．２ｍｇ／ｍ２、１．３ｍｇ／ｍ２、１．４ｍｇ／ｍ２、１．５ｍｇ／ｍ２、１．６ｍｇ／ｍ２、１．７ｍｇ／ｍ２、１．８ｍｇ／ｍ２、１．９ｍｇ／ｍ２、２ｍｇ／ｍ２、２．１ｍｇ／ｍ２、２．２ｍｇ／ｍ２、２．３ｍｇ／ｍ２、２．４ｍｇ／ｍ２、２．５ｍｇ／ｍ２、２．６ｍｇ／ｍ２、２．７ｍｇ／ｍ２、２．８ｍｇ／ｍ２、２．９ｍｇ／ｍ２、３ｍｇ／ｍ２、３．１ｍｇ／ｍ２、３．２ｍｇ／ｍ２、３．３ｍｇ／ｍ２、３．４ｍｇ／ｍ２、３．５ｍｇ／ｍ２、３．６ｍｇ／ｍ２、３．７ｍｇ／ｍ２、３．８ｍｇ／ｍ２、３．９ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、４．１ｍｇ／ｍ２、４．２ｍｇ／ｍ２、４．３ｍｇ／ｍ２、４．４ｍｇ／ｍ２、４．５ｍｇ／ｍ２、４．６ｍｇ／ｍ２、４．７ｍｇ／ｍ２、４．８ｍｇ／ｍ２、４．９ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、５．１ｍｇ／ｍ２、５．２ｍｇ／ｍ２、５．３ｍｇ／ｍ２、５．４ｍｇ／ｍ２、５．５ｍｇ／ｍ２、５．６ｍｇ／ｍ２、５．７ｍｇ／ｍ２、５．８ｍｇ／ｍ２、５．９ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、６．１ｍｇ／ｍ２、６．２ｍｇ／ｍ２、６．３ｍｇ／ｍ２、６．４ｍｇ／ｍ２、６．５ｍｇ／ｍ２、６．６ｍｇ／ｍ２、６．７ｍｇ／ｍ２、６．８ｍｇ／ｍ２、６．９ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、７．１ｍｇ／ｍ２、７．２ｍｇ／ｍ２、７．３ｍｇ／ｍ２、７．４ｍｇ／ｍ２、７．５ｍｇ／ｍ２、７．６ｍｇ／ｍ２、７．７ｍｇ／ｍ２、７．８ｍｇ／ｍ２、７．９ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、８．１ｍｇ／ｍ２、８．２ｍｇ／ｍ２、８．３ｍｇ／ｍ２、８．４ｍｇ／ｍ２、８．５ｍｇ／ｍ２、８．６ｍｇ／ｍ２、８．７ｍｇ／ｍ２、８．８ｍｇ／ｍ２、８．９ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、９．１ｍｇ／ｍ２、９．２ｍｇ／ｍ２、９．３ｍｇ／ｍ２、９．４ｍｇ／ｍ２、９．５ｍｇ／ｍ２、９．６ｍｇ／ｍ２、９．７ｍｇ／ｍ２、９．８ｍｇ／ｍ２、９．９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１６ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１９ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２１ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２３ｍｇ／ｍ２、２４ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、２６ｍｇ／ｍ２、２７ｍｇ／ｍ２、２８ｍｇ／ｍ２、２９ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、３１ｍｇ／ｍ２、３２ｍｇ／ｍ２、３３ｍｇ／ｍ２、３４ｍｇ／ｍ２、３５ｍｇ／ｍ２、３６ｍｇ／ｍ２、３７ｍｇ／ｍ２、３８ｍｇ／ｍ２、３９ｍｇ／ｍ２、４０ｍｇ／ｍ２、４１ｍｇ／ｍ２、４２ｍｇ／ｍ２、４３ｍｇ／ｍ２、４４ｍｇ／ｍ２、４５ｍｇ／ｍ２、４６ｍｇ／ｍ２、４７ｍｇ／ｍ２、４８ｍｇ／ｍ２、４９ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、５１ｍｇ／ｍ２、５２ｍｇ／ｍ２、５３ｍｇ／ｍ２、５４ｍｇ／ｍ２、５５ｍｇ／ｍ２、５６ｍｇ／ｍ２、５７ｍｇ／ｍ２、５８ｍｇ／ｍ２、５９ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、６１ｍｇ／ｍ２、６２ｍｇ／ｍ２、６３ｍｇ／ｍ２、６４ｍｇ／ｍ２、６５ｍｇ／ｍ２、６６ｍｇ／ｍ２、６７ｍｇ／ｍ２、６８ｍｇ／ｍ２、６９ｍｇ／ｍ２、７０ｍｇ／ｍ２、７１ｍｇ／ｍ２、７２ｍｇ／ｍ２、７３ｍｇ／ｍ２、７４ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、７６ｍｇ／ｍ２、７７ｍｇ／ｍ２、７８ｍｇ／ｍ２、７９ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、８１ｍｇ／ｍ２、８２ｍｇ／ｍ２、８３ｍｇ／ｍ２、８４ｍｇ／ｍ２、８５ｍｇ／ｍ２、８６ｍｇ／ｍ２、８７ｍｇ／ｍ２、８８ｍｇ／ｍ２、８９ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、９１ｍｇ／ｍ２、９２ｍｇ／ｍ２、９３ｍｇ／ｍ２、９４ｍｇ／ｍ２、９５ｍｇ／ｍ２、９６ｍｇ／ｍ２、９７ｍｇ／ｍ２、９８ｍｇ／ｍ２、９９ｍｇ／ｍ２、または１００ｍｇ／ｍ２の日用量の生物製剤を患者に投与することを含み得る。
幾つかの例において、本明細書の医薬組成物を患者に投与することは、約０．１ｍｇ／ｍ２、１ｍｇ／ｍ２、２ｍｇ／ｍ２、３ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１６ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１９ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２１ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２３ｍｇ／ｍ２、２４ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、２６ｍｇ／ｍ２、２７ｍｇ／ｍ２、２８ｍｇ／ｍ２、２９ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、３１ｍｇ／ｍ２、３２ｍｇ／ｍ２、３３ｍｇ／ｍ２、３４ｍｇ／ｍ２、３５ｍｇ／ｍ２、３６ｍｇ／ｍ２、３７ｍｇ／ｍ２、３８ｍｇ／ｍ２、３９ｍｇ／ｍ２、４０ｍｇ／ｍ２、４１ｍｇ／ｍ２、４２ｍｇ／ｍ２、４３ｍｇ／ｍ２、４４ｍｇ／ｍ２、４５ｍｇ／ｍ２、４６ｍｇ／ｍ２、４７ｍｇ／ｍ２、４８ｍｇ／ｍ２、４９ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、５１ｍｇ／ｍ２、５２ｍｇ／ｍ２、５３ｍｇ／ｍ２、５４ｍｇ／ｍ２、５５ｍｇ／ｍ２、５６ｍｇ／ｍ２、５７ｍｇ／ｍ２、５８ｍｇ／ｍ２、５９ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、６１ｍｇ／ｍ２、６２ｍｇ／ｍ２、６３ｍｇ／ｍ２、６４ｍｇ／ｍ２、６５ｍｇ／ｍ２、６６ｍｇ／ｍ２、６７ｍｇ／ｍ２、６８ｍｇ／ｍ２、６９ｍｇ／ｍ２、７０ｍｇ／ｍ２、７１ｍｇ／ｍ２、７２ｍｇ／ｍ２、７３ｍｇ／ｍ２、７４ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、７６ｍｇ／ｍ２、７７ｍｇ／ｍ２、７８ｍｇ／ｍ２、７９ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、８１ｍｇ／ｍ２、８２ｍｇ／ｍ２、８３ｍｇ／ｍ２、８４ｍｇ／ｍ２、８５ｍｇ／ｍ２、８６ｍｇ／ｍ２、８７ｍｇ／ｍ２、８８ｍｇ／ｍ２、８９ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、９５ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１１０ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１３０ｍｇ／ｍ２、１４０ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１６０ｍｇ／ｍ２、１７０ｍｇ／ｍ２、１８０ｍｇ／ｍ２、１９０ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、４００ｍｇ／ｍ２、５００ｍｇ／ｍ２の日用量の式１または式２で示される保護剤薬物（例えば、ミリセチン、ビテキシン、ロビネチン、トリセチン、フィセチン、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボン、ジヒドロロビネチン、ミリシトリン、および／またはそれらの誘導体もしくは塩）を投与することを含み得る。
本明細書に記載された保護剤の固定日用量、または保護剤の併用の集合的用量は、０．１ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇを超える保護剤（またはそれらの誘導体もしくは塩）であり得る。幾つかの例において、該保護剤または複数の該保護剤は、ミリセチン、ビテキシン、ロビネチン、トリセチン、フィセチン、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボン、ジヒドロロビネチン、ミリシトリン、および／またはそれらの誘導体もしくは塩からなる群から選択される。特別な例において、医薬組成物を患者に投与することは、化学療法剤（例えば、ドキソルビシン）と少なくとも１０ｍｇのミリセチンとの共配合剤を投与することを含み得る。幾つかの例において、本明細書の医薬組成物を患者に投与することは、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、５ｍｇ、５．１ｍｇ、５．２ｍｇ、５．３ｍｇ、５．４ｍｇ、５．５ｍｇ、５．６ｍｇ、５．７ｍｇ、５．８ｍｇ、５．９ｍｇ、６ｍｇ、６．１ｍｇ、６．２ｍｇ、６．３ｍｇ、６．４ｍｇ、６．５ｍｇ、６．６ｍｇ、６．７ｍｇ、６．８ｍｇ、６．９ｍｇ、７ｍｇ、７．１ｍｇ、７．２ｍｇ、７．３ｍｇ、７．４ｍｇ、７．５ｍｇ、７．６ｍｇ、７．７ｍｇ、７．８ｍｇ、７．９ｍｇ、８ｍｇ、８．１ｍｇ、８．２ｍｇ、８．３ｍｇ、８．４ｍｇ、８．５ｍｇ、８．６ｍｇ、８．７ｍｇ、８．８ｍｇ、８．９ｍｇ、９ｍｇ、９．１ｍｇ、９．２ｍｇ、９．３ｍｇ、９．４ｍｇ、９．５ｍｇ、９．６ｍｇ、９．７ｍｇ、９．８ｍｇ、９．９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、または１ｇの日用量のミリセチン（またはそれらの誘導体もしくは塩）を患者に投与することを含み得る。
別の例において、医薬組成物を患者に投与することは、化学療法剤（例えば、ドキソルビシン）と少なくとも１０ｍｇのミリセトリンとの共配合剤を投与することを含み得る。幾つかの例において、本明細書の医薬組成物を患者に投与することは、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、５ｍｇ、５．１ｍｇ、５．２ｍｇ、５．３ｍｇ、５．４ｍｇ、５．５ｍｇ、５．６ｍｇ、５．７ｍｇ、５．８ｍｇ、５．９ｍｇ、６ｍｇ、６．１ｍｇ、６．２ｍｇ、６．３ｍｇ、６．４ｍｇ、６．５ｍｇ、６．６ｍｇ、６．７ｍｇ、６．８ｍｇ、６．９ｍｇ、７ｍｇ、７．１ｍｇ、７．２ｍｇ、７．３ｍｇ、７．４ｍｇ、７．５ｍｇ、７．６ｍｇ、７．７ｍｇ、７．８ｍｇ、７．９ｍｇ、８ｍｇ、８．１ｍｇ、８．２ｍｇ、８．３ｍｇ、８．４ｍｇ、８．５ｍｇ、８．６ｍｇ、８．７ｍｇ、８．８ｍｇ、８．９ｍｇ、９ｍｇ、９．１ｍｇ、９．２ｍｇ、９．３ｍｇ、９．４ｍｇ、９．５ｍｇ、９．６ｍｇ、９．７ｍｇ、９．８ｍｇ、９．９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、または１ｇの日用量のミリセトリン（またはそれらの誘導体もしくは塩）を患者に投与することを含み得る。
さらに別の例において、医薬組成物を患者に投与することは、化学療法剤（例えば、ドキソルビシン）と少なくとも１０ｍｇのビテキシンとの共配合剤を投与することを含み得る。幾つかの例において、本明細書の医薬組成物を患者に投与することは、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、５ｍｇ、５．１ｍｇ、５．２ｍｇ、５．３ｍｇ、５．４ｍｇ、５．５ｍｇ、５．６ｍｇ、５．７ｍｇ、５．８ｍｇ、５．９ｍｇ、６ｍｇ、６．１ｍｇ、６．２ｍｇ、６．３ｍｇ、６．４ｍｇ、６．５ｍｇ、６．６ｍｇ、６．７ｍｇ、６．８ｍｇ、６．９ｍｇ、７ｍｇ、７．１ｍｇ、７．２ｍｇ、７．３ｍｇ、７．４ｍｇ、７．５ｍｇ、７．６ｍｇ、７．７ｍｇ、７．８ｍｇ、７．９ｍｇ、８ｍｇ、８．１ｍｇ、８．２ｍｇ、８．３ｍｇ、８．４ｍｇ、８．５ｍｇ、８．６ｍｇ、８．７ｍｇ、８．８ｍｇ、８．９ｍｇ、９ｍｇ、９．１ｍｇ、９．２ｍｇ、９．３ｍｇ、９．４ｍｇ、９．５ｍｇ、９．６ｍｇ、９．７ｍｇ、９．８ｍｇ、９．９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、または１ｇの日用量のビテキシン（またはそれらの誘導体もしくは塩）を患者に投与することを含み得る。
幾つかの例において、本明細書の医薬組成物を患者に投与することは、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、５ｍｇ、５．１ｍｇ、５．２ｍｇ、５．３ｍｇ、５．４ｍｇ、５．５ｍｇ、５．６ｍｇ、５．７ｍｇ、５．８ｍｇ、５．９ｍｇ、６ｍｇ、６．１ｍｇ、６．２ｍｇ、６．３ｍｇ、６．４ｍｇ、６．５ｍｇ、６．６ｍｇ、６．７ｍｇ、６．８ｍｇ、６．９ｍｇ、７ｍｇ、７．１ｍｇ、７．２ｍｇ、７．３ｍｇ、７．４ｍｇ、７．５ｍｇ、７．６ｍｇ、７．７ｍｇ、７．８ｍｇ、７．９ｍｇ、８ｍｇ、８．１ｍｇ、８．２ｍｇ、８．３ｍｇ、８．４ｍｇ、８．５ｍｇ、８．６ｍｇ、８．７ｍｇ、８．８ｍｇ、８．９ｍｇ、９ｍｇ、９．１ｍｇ、９．２ｍｇ、９．３ｍｇ、９．４ｍｇ、９．５ｍｇ、９．６ｍｇ、９．７ｍｇ、９．８ｍｇ、９．９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、または１ｇの日用量のロビネチン（またはそれらの誘導体もしくは塩）を投与することを含み得る。
幾つかの例において、本明細書の医薬組成物を患者に投与することは、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、５ｍｇ、５．１ｍｇ、５．２ｍｇ、５．３ｍｇ、５．４ｍｇ、５．５ｍｇ、５．６ｍｇ、５．７ｍｇ、５．８ｍｇ、５．９ｍｇ、６ｍｇ、６．１ｍｇ、６．２ｍｇ、６．３ｍｇ、６．４ｍｇ、６．５ｍｇ、６．６ｍｇ、６．７ｍｇ、６．８ｍｇ、６．９ｍｇ、７ｍｇ、７．１ｍｇ、７．２ｍｇ、７．３ｍｇ、７．４ｍｇ、７．５ｍｇ、７．６ｍｇ、７．７ｍｇ、７．８ｍｇ、７．９ｍｇ、８ｍｇ、８．１ｍｇ、８．２ｍｇ、８．３ｍｇ、８．４ｍｇ、８．５ｍｇ、８．６ｍｇ、８．７ｍｇ、８．８ｍｇ、８．９ｍｇ、９ｍｇ、９．１ｍｇ、９．２ｍｇ、９．３ｍｇ、９．４ｍｇ、９．５ｍｇ、９．６ｍｇ、９．７ｍｇ、９．８ｍｇ、９．９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、または１ｇの日用量のトリセチン（またはそれらの誘導体もしくは塩）を投与することを含み得る。
幾つかの例において、本明細書の医薬組成物を患者に投与することは、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、５ｍｇ、５．１ｍｇ、５．２ｍｇ、５．３ｍｇ、５．４ｍｇ、５．５ｍｇ、５．６ｍｇ、５．７ｍｇ、５．８ｍｇ、５．９ｍｇ、６ｍｇ、６．１ｍｇ、６．２ｍｇ、６．３ｍｇ、６．４ｍｇ、６．５ｍｇ、６．６ｍｇ、６．７ｍｇ、６．８ｍｇ、６．９ｍｇ、７ｍｇ、７．１ｍｇ、７．２ｍｇ、７．３ｍｇ、７．４ｍｇ、７．５ｍｇ、７．６ｍｇ、７．７ｍｇ、７．８ｍｇ、７．９ｍｇ、８ｍｇ、８．１ｍｇ、８．２ｍｇ、８．３ｍｇ、８．４ｍｇ、８．５ｍｇ、８．６ｍｇ、８．７ｍｇ、８．８ｍｇ、８．９ｍｇ、９ｍｇ、９．１ｍｇ、９．２ｍｇ、９．３ｍｇ、９．４ｍｇ、９．５ｍｇ、９．６ｍｇ、９．７ｍｇ、９．８ｍｇ、９．９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、または１ｇの日用量の７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボン（またはそれらの誘導体もしくは塩）を投与することを含み得る。
幾つかの例において、本明細書の医薬組成物を患者に投与することは、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、５ｍｇ、５．１ｍｇ、５．２ｍｇ、５．３ｍｇ、５．４ｍｇ、５．５ｍｇ、５．６ｍｇ、５．７ｍｇ、５．８ｍｇ、５．９ｍｇ、６ｍｇ、６．１ｍｇ、６．２ｍｇ、６．３ｍｇ、６．４ｍｇ、６．５ｍｇ、６．６ｍｇ、６．７ｍｇ、６．８ｍｇ、６．９ｍｇ、７ｍｇ、７．１ｍｇ、７．２ｍｇ、７．３ｍｇ、７．４ｍｇ、７．５ｍｇ、７．６ｍｇ、７．７ｍｇ、７．８ｍｇ、７．９ｍｇ、８ｍｇ、８．１ｍｇ、８．２ｍｇ、８．３ｍｇ、８．４ｍｇ、８．５ｍｇ、８．６ｍｇ、８．７ｍｇ、８．８ｍｇ、８．９ｍｇ、９ｍｇ、９．１ｍｇ、９．２ｍｇ、９．３ｍｇ、９．４ｍｇ、９．５ｍｇ、９．６ｍｇ、９．７ｍｇ、９．８ｍｇ、９．９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、または１ｇの日用量のフィセチン（またはそれらの誘導体もしくは塩）を投与することを含み得る。
本明細書に記載された医薬方法および組成物は、患者の癌処置剤による心毒性を予防、低減、または排除する。したがって本明細書で提供された方法および組成物は、心毒性のリスクによって投与レジメンを有意に改変させることなく、患者に治療をより多い頻度で受けさせることができる。本明細書で提供された医薬組成物中の化学療法剤、生物製剤、または保護剤の日用量は、１日あたり１回または複数の用量で患者に投与され得る。幾つかの例において、該化学療法剤の日用量は、一用量で投与され得る。幾つかの例において、該化学療法剤の日用量は、１日あたり１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０用量に分割され得る。例えば該化学療法剤（例えば、ドキソルビシン）の日用量は、１日あたり３用量に分割され得る。幾つかの例において、該化学療法剤の日用量は、１時間あたり少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、または６０の輸液に分割され得る。幾つかの例において、化学療法剤を含む組成物の各輸液は、少なくとも５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、５．５時間、または６時間、継続し得る。幾つかの例において、該生物製剤の日用量は、一用量で投与され得る。幾つかの例において、該生物製剤の日用量は、１日あたり１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４用量に分割され得る。例えば生物製剤（例えば、ベバシズマブ）の日用量は、１日あたり３用量に分割され得る。幾つかの例において、該生物製剤の日用量は、１時間あたり少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、または６０の輸液に分割され得る。幾つかの例において、生物製剤を含む組成物の各輸液は、少なくとも５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、５．５時間、または６時間、継続し得る。幾つかの例において、該保護剤の日用量は、一用量で投与され得る。幾つかの例において、該保護剤の日用量は、１日あたり１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４用量に分割され得る。例えば保護剤（例えば、ミリセチン）の日用量は、１日あたり３用量に分割され得る。幾つかの例において、該保護剤の日用量は、１時間あたり少なくとも１、２、３、４、５、または６の輸液に分割され得る。幾つかの例において、１種または複数の保護剤（複数可）を含む組成物の各輸液は、少なくとも５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、５．５時間、または６時間、継続し得る。
本明細書に記載された医薬組成物は、１日あたり１回または複数回、患者に投与され得る。幾つかの例において、該医薬組成物は、１日あたり１回、患者に投与され得る。幾つかの例において、該医薬組成物は、１日あたり少なくとも２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２１回、２２回、２３回、または２４回、患者に投与され得る。例えば医薬組成物は、１日あたり３回、患者に投与され得る。
本明細書に記載された医薬組成物は、１日または数日の間、患者に投与され得る。幾つかの例において、該医薬組成物は、１日間、患者に投与され得る。幾つかの例において、該医薬組成物は、少なくとも２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年、２０年、３０年、４０年、または５０年の間、患者に投与され得る。例えば癌患者は、ドキソルビシンとミリセチンとの医薬共配合剤を、少なくとも１年間投与され得る。幾つかの例において、該医薬組成物は、２日以上の連続日の間、患者に投与され得る。幾つかの例において、該医薬組成物は、２日以上の非連続日の間、患者に投与され得る。例えば患者は、医薬組成物を４日間、毎日連続で投与され得る。別の例において、患者は、医薬組成物を１日、３日目、７日目、および１５日目に投与され得る。幾つかの例において、患者が、医薬組成物を一定期間にわたり投与される場合、１日目に患者に投与される投与量は、次の日に患者に投与される投与量と異なり得る。例えば患者は、初日に医薬組成物５ｍｇを投与され得、次の日に医薬組成物１０ｍｇを投与され得る。
本明細書に記載された医薬組成物は、時間を経ても効果的であり得る。幾つかの例において、該医薬組成物は、１日または数日間、効果的であり得る。幾つかの例において、医薬組成物の有効性の持続期間は、長期間にわたる。幾つかの例において、該医薬組成物の有効性は、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、または１ヶ月を超え得る。
本明細書で提供される方法は、デクスラゾキサン（またはその誘導体もしくは塩）を、本明細書に記載された医薬組成物のいずれかの一部として患者に投与することをさらに含み得る。そのような方法は、少なくとも１種の保護剤およびデクスラゾキサンを含む医薬組成物を患者に投与することを可能にし、少なくとも１種の保護剤およびデクスラゾキサンの共配合剤は、デクスラゾキサンのみの投与に比較してより大きな保護効果を提供し得る。幾つかの例において、本明細書に記載された医薬組成物のいずれかの投与は、患者集団全体の心毒性の可能性を１％、２％、３％、４％、５％、６％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％も低減し得る。例えば、デクスラゾキサンを投与された患者集団における患者が心毒性に見舞われる可能性８０％が存在する場合、ミリセチンおよびデクスラゾキサンの共配合剤を患者に投与することは、該患者が心毒性に見舞われる可能性を７５％低減することができ、患者が心毒性に見舞われる可能性を２０％にする。このより大きな保護効果により、心臓の既往症を有する患者などのより大きな患者人口に、他の方法では不可能である癌処置剤（例えば、ドキソルビシン）を受けさせることもできる。幾つかの例において、デクスラゾキサンは、医薬組成物中で混合されて、または別個の物体として存在して、該医薬組成物中で共配合され得る。幾つかの例において、該癌処置剤、保護剤、およびデクスラゾキサンは、同時に投与され得る。幾つかの例において、該癌処置、保護剤およびデクスラゾキサンは、連続で投与され得る。一例において、癌患者は、化学療法剤、デクスラゾキサンおよびミリセチンの共配合剤を一用量で１日あたり少なくとも１回、投与され得る。別の例において、癌患者は、デクスラゾキサンを投与され、次にミリセチンを投与され得る。
該医薬組成物中で投与されるデクスラゾキサン（またはその誘導体もしくは塩）の用量は、０．１ｍｇ／ｍ２、１ｍｇ／ｍ２、２ｍｇ／ｍ２、３ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１６ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１９ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２１ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２３ｍｇ／ｍ２、２４ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、２６ｍｇ／ｍ２、２７ｍｇ／ｍ２、２８ｍｇ／ｍ２、２９ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、３１ｍｇ／ｍ２、３２ｍｇ／ｍ２、３３ｍｇ／ｍ２、３４ｍｇ／ｍ２、３５ｍｇ／ｍ２、３６ｍｇ／ｍ２、３７ｍｇ／ｍ２、３８ｍｇ／ｍ２、３９ｍｇ／ｍ２、４０ｍｇ／ｍ２、４１ｍｇ／ｍ２、４２ｍｇ／ｍ２、４３ｍｇ／ｍ２、４４ｍｇ／ｍ２、４５ｍｇ／ｍ２、４６ｍｇ／ｍ２、４７ｍｇ／ｍ２、４８ｍｇ／ｍ２、４９ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、５１ｍｇ／ｍ２、５２ｍｇ／ｍ２、５３ｍｇ／ｍ２、５４ｍｇ／ｍ２、５５ｍｇ／ｍ２、５６ｍｇ／ｍ２、５７ｍｇ／ｍ２、５８ｍｇ／ｍ２、５９ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、６１ｍｇ／ｍ２、６２ｍｇ／ｍ２、６３ｍｇ／ｍ２、６４ｍｇ／ｍ２、６５ｍｇ／ｍ２、６６ｍｇ／ｍ２、６７ｍｇ／ｍ２、６８ｍｇ／ｍ２、６９ｍｇ／ｍ２、７０ｍｇ／ｍ２、７１ｍｇ／ｍ２、７２ｍｇ／ｍ２、７３ｍｇ／ｍ２、７４ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、７６ｍｇ／ｍ２、７７ｍｇ／ｍ２、７８ｍｇ／ｍ２、７９ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、８１ｍｇ／ｍ２、８２ｍｇ／ｍ２、８３ｍｇ／ｍ２、８４ｍｇ／ｍ２、８５ｍｇ／ｍ２、８６ｍｇ／ｍ２、８７ｍｇ／ｍ２、８８ｍｇ／ｍ２、８９ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、９１ｍｇ／ｍ２、９２ｍｇ／ｍ２、９３ｍｇ／ｍ２、９４ｍｇ／ｍ２、９５ｍｇ／ｍ２、９６ｍｇ／ｍ２、９７ｍｇ／ｍ２、９８ｍｇ／ｍ２、９９ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、３５０ｍｇ／ｍ２、４００ｍｇ／ｍ２、４５０ｍｇ／ｍ２、５００ｍｇ／ｍ２、７５０ｍｇ／ｍ２、１ｇ／ｍ２、５ｇ／ｍ２、１０ｇ／ｍ２よりも多くなり得る。特定の例において、医薬組成物を患者に投与することは、式１または式２で示される保護剤（例えば、ミリセチン）と５０ｍｇ／ｍ２のデクスラゾキサンの共配合剤を投与することを含み得る。
幾つかの例において、本明細書に記載された医薬組成物を患者に投与することは、約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２１ｍｇ／ｋｇ、２２ｍｇ／ｋｇ、２３ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２６ｍｇ／ｋｇ、２７ｍｇ／ｋｇ、２８ｍｇ／ｋｇ、２９ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３１ｍｇ／ｋｇ、３２ｍｇ／ｋｇ、３３ｍｇ／ｋｇ、３４ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、３６ｍｇ／ｋｇ、３７ｍｇ／ｋｇ、３８ｍｇ／ｋｇ、３９ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４１ｍｇ／ｋｇ、４２ｍｇ／ｋｇ、４３ｍｇ／ｋｇ、４４ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、４６ｍｇ／ｋｇ、４７ｍｇ／ｋｇ、４８ｍｇ／ｋｇ、４９ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５１ｍｇ／ｋｇ、５２ｍｇ／ｋｇ、５３ｍｇ／ｋｇ、５４ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、５６ｍｇ／ｋｇ、５７ｍｇ／ｋｇ、５８ｍｇ／ｋｇ、５９ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６１ｍｇ／ｋｇ、６２ｍｇ／ｋｇ、６３ｍｇ／ｋｇ、６４ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、６６ｍｇ／ｋｇ、６７ｍｇ／ｋｇ、６８ｍｇ／ｋｇ、６９ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７１ｍｇ／ｋｇ、７２ｍｇ／ｋｇ、７３ｍｇ／ｋｇ、７４ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、７６ｍｇ／ｋｇ、７７ｍｇ／ｋｇ、７８ｍｇ／ｋｇ、７９ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、８１ｍｇ／ｋｇ、８２ｍｇ／ｋｇ、８３ｍｇ／ｋｇ、８４ｍｇ／ｋｇ、８５ｍｇ／ｋｇ、８６ｍｇ／ｋｇ、８７ｍｇ／ｋｇ、８８ｍｇ／ｋｇ、８９ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、９５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１１０ｍｇ／ｋｇ、１２０ｍｇ／ｋｇ、１３０ｍｇ／ｋｇ、１４０ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１６０ｍｇ／ｋｇ、１７０ｍｇ／ｋｇ、１８０ｍｇ／ｋｇ、１９０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇの用量の式１または式２で示される保護剤を投与することを含み得る。幾つかの態様において、該保護剤は、ミリセチン、ビテキシン、ロビネチン、トリセチン、フィセチン、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボン、ジヒドロロビネチン、ミリシトリン、およびそれらの誘導体もしくは塩からなる群から選択され得る。一実施形態において、該患者は、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２１ｍｇ／ｋｇ、２２ｍｇ／ｋｇ、２３ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２６ｍｇ／ｋｇ、２７ｍｇ／ｋｇ、２８ｍｇ／ｋｇ、２９ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３１ｍｇ／ｋｇ、３２ｍｇ／ｋｇ、３３ｍｇ／ｋｇ、３４ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、３６ｍｇ／ｋｇ、３７ｍｇ／ｋｇ、３８ｍｇ／ｋｇ、３９ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４１ｍｇ／ｋｇ、４２ｍｇ／ｋｇ、４３ｍｇ／ｋｇ、４４ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、４６ｍｇ／ｋｇ、４７ｍｇ／ｋｇ、４８ｍｇ／ｋｇ、４９ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇ／ｋｇの保護剤を静脈内投与される。一実施形態において、該患者は、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、またはイダルビシン）の投与の少なくとも１０分前に約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの間の用量のミリセチンを投与される。一実施形態において、該患者は、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、またはイダルビシン）の投与の少なくとも１０分前に約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの間の用量のミリセチンを投与される。一実施形態において、該患者は、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、またはイダルビシン）の投与の少なくとも３０分前に約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇの間の用量のミリセチンを静脈内投与される。一実施形態において、該患者は、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、またはイダルビシン）の投与の少なくとも１時間前に約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇの間の用量のミリセチンを静脈内投与される。一実施形態において、該患者は、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、またはイダルビシン）の投与の少なくとも２時間前に約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇの間の用量のミリセチンを静脈内投与される。一実施形態において、該患者は、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、またはイダルビシン）の投与の少なくとも４時間前に約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇの間の用量のミリセチン静脈内を投与される。一実施形態において、該患者は、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、またはイダルビシン）の投与の少なくとも６時間前に約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇの間の用量のミリセチン静脈内を投与される。一実施形態において、該患者は、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、またはイダルビシン）の投与後６時間以内に約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇの間の用量のミリセチン静脈内を投与される。一実施形態において、ミリセチンは、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、またはイダルビシン）の投与の少なくとも０．５、１、２、３、４、５、または６時間前に０．５ｍｇ／ｋｇ～２００ｍｇ／ｋｇの間の用量で経口投与される。
幾つかの態様において、該患者は、例えば、患者が癌と診断された後のアントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、またはイダルビシン）の初回投与の少なくとも４時間前に、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇの間の用量の保護剤（例えば、ミリセチン、ビテキシン、ロビネチン、トリセチン、フィセチン、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボン、ジヒドロロビネチン、またはミリシトリン）を静脈内または経口投与される。
患者の応答
本明細書で提供される方法および組成物は、化学療法剤、生物製剤、または放射線療法剤により誘発された患者の心毒性を予防、低減、または排除する。さらに、本明細書に開示された医薬組成物を患者に投与することはまた、癌処置による臓器損傷（例えば、心組織損傷、電気生理学的機能不全、ミトコンドリア毒性、アポトーシス、または酸化ストレスにより誘発された臓器損傷）を予防、低減または排除し得る。
本明細書で開示された方法および組成物は一般に、患者において心毒性を低減し得る。心毒性の例としては、ミトコンドリア毒性、アポトーシス、電気生理学的機能不全（例えば、ＱＴ延長）、機械的機能不全（例えば、心駆出率の低下）、酸化ストレス、心組織損傷（例えば、酸化ストレスにより誘発された損傷、ミトコンドリア損傷、または活性酸素種の流動の増加により誘発された損傷）、および心臓でない任意の臓器（例えば、肝臓、腎臓、または膵臓）の細胞障害性傷害を挙げることができるが、これらに限定されない。
ミトコンドリア毒性は、所与の細胞、組織、臓器、または生物体の活性ミトコンドリアの数を減少させる任意の損傷を指し得る。幾つかの例において、ミトコンドリア毒性は、インビトロアッセイを利用して測定され得る。ミトコンドリア毒性を測定するために用いられ得る１つのそのような方法は、細胞を（１）細胞核を示す細胞透過性蛍光色素、および（２）活性ミトコンドリアにより封鎖される細胞透過性蛍光色素であるテトラメチルローダミンメチルエステル（ＴＭＲＭ）、に同時暴露することによる。ミトコンドリア毒性は、細胞核の総数に対するＴＭＲＭ陽性細胞の分率として計算され得る。インビトロアッセイにより測定される通り、癌処置によるミトコンドリア毒性は、非処置対照に比較して、心筋細胞が１％、２％、３％、４％、５％、６％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％より多くなり得る。例えば、少なくとも４８時間のドキソルビシン１μＭへの心筋細胞の暴露は、非処置対照に比較して、１００％のミトコンドリア毒性を誘発し得る。本明細書に記載された医薬方法および組成物は一般に、癌処置剤によるミトコンドリア毒性を低減する。インビトロアッセイでの測定で、本明細書に記載された医薬組成物のいずれかへの心筋細胞の暴露は、保護剤の非存在下で癌処置剤に暴露された心筋細胞に比較して、ミトコンドリア毒性を１００％、９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％、８９％、８８％、８７％、８６％、８５％、８４％、８３％、８２％、８１％、８０％、７９％、７８％、７７％、７６％、７５％、７４％、７３％、７２％、７１％、７０％、６９％、６８％、６７％、６６％、６５％、６４％、６３％、６２％、６１％、６０％、５９％、５８％、５７％、５６％、５５％、５４％、５３％、５２％、５１％、５０％、４９％、４８％、４７％、４６％、４５％、４４％、４３％、４２％、４１％、４０％、３９％、３８％、３７％、３６％、３５％、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、または１％も低減し得る。例えば、少なくとも４８時間のドキソルビシン１μＭとミリセチン１１５μＭの共配合剤への心筋細胞の暴露は、ドキソルビシン１μＭに暴露された心筋細胞に比較して、ミトコンドリア毒性を３０％低減し得る。
アポトーシスは、細胞がプログラム細胞死を受ける工程を指し得る。アポトーシスを受けている細胞内の検出可能な変化としては、ミトコンドリアからのチトクロームＣのトランスロケーション、ミトコンドリア機能の減少、膜構造の変化、タンパク質分解活性の上昇、およびＤＮＡ断片化が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの例において、アポトーシスは、インビトロアッセイを利用して測定され得る。アポトーシスを測定するために用いられ得る１つのそのような方法は、細胞を、（１）細胞核を示す細胞透過性蛍光色素、および（２）アポトーシス細胞中に特有に存在する活性化カスパーゼ３のための蛍光発生基質であるＣｅｌｌＥｖｅｎｔ Ｃａｓｐａｓｅ ３／７ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ、に同時暴露することによる。アポトーシス率％は、細胞核の総数に対するＣｅｌｌＥｖｅｎｔ陽性細胞の分率として計算され得る。インビトロアッセイによる測定で、癌処置剤によるアポトーシスは、非処置対照に比較して、心筋細胞の１％、２％、３％、４％、５％、６％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％より多くになり得る。例えば少なくとも４８時間のドキソルビシン１μＭへの心筋細胞の暴露は、非処置対照に比較して１００％のアポトーシスを誘発し得る。
本明細書に記載された医薬方法および組成物は一般に、癌処置剤によるアポトーシスを低減し得る。インビトロアッセイによる測定で、本明細書に記載された医薬組成物のいずれかへの心筋細胞の暴露は、保護剤の非存在下で癌処置剤に暴露された心筋細胞に比較して、アポトーシスを１００％、９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％、８９％、８８％、８７％、８６％、８５％、８４％、８３％、８２％、８１％、８０％、７９％、７８％、７７％、７６％、７５％、７４％、７３％、７２％、７１％、７０％、６９％、６８％、６７％、６６％、６５％、６４％、６３％、６２％、６１％、６０％、５９％、５８％、５７％、５６％、５５％、５４％、５３％、５２％、５１％、５０％、４９％、４８％、４７％、４６％、４５％、４４％、４３％、４２％、４１％、４０％、３９％、３８％、３７％、３６％、３５％、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、または１％も低減し得る。例えば、少なくとも４８時間のドキソルビシン１μＭとミリセチン１１５μＭの共配合剤への心筋細胞の暴露は、ドキソルビシン１μＭに暴露された心筋細胞に比較して、ミトコンドリア毒性を３０％低減し得る。
電気生理学的機能不全は、生体組織を通したイオンの流れを破壊する任意の損傷を指し得る。例えば、癌患者への化学療法剤（例えば、ドキソルビシン）の投与は、急性心筋梗塞を起こして、イオンが損傷した心組織にもはや流れなくなり、伝導ブロックを生じ得る。幾つかの例において、電気生理学的機能不全は、ＱＴ時間の延長を含み得、インビボアッセイを利用して測定され得る。ＱＴ時間は、心電図におけるＱ波の開始とＴ波の終了の間の時間を記載するために用いられ得る。ＱＴ延長は、心室再分極の遅延を示し得、心臓を早期後脱分極（ＥＡＤ）に仕向けて、リエントリー性不整脈（例えば、トルサード・ド・ポアンツ）に導き得る。ＱＴ時間はまた、１つのＱＲＳ群の開始と次のＱＲＳ群の開始の間の時間量である心周期（ＲＲ）の長さに依存し得る。補正ＱＴ（ＱＴｃ）時間は、周期長を説明するために補正されたＱＴ時間を表すために用いられ得る。バゼットの式（ＱＴｃ＝ＱＴ／√ＲＲ）、フリデリシアの式（ＱＴｃ＝ＱＴ／３√ＲＲ）、または回帰分析法（ＱＴｃ＝ＱＴ＋０．１５４（１－ＲＲ））は全て、ＱＴ時間からＱＴｃ時間を算出するために用いられ得る。
患者への化学療法剤、生物製剤、または放射線療法剤の投与は、保護剤の非存在下での患者のベースラインＱＴｃ時間を超えるＱＴｃ延長を誘発し得る。患者のベースラインＱＴｃ時間は、任意の薬物の投与前に、患者で測定されたＱＴｃ時間である。例えば、保護剤の非存在下での患者への化学療法剤（例えば、ドキソルビシン）の投与は、患者でのベースラインＱＴｃ時間を超える４０ミリ秒（ｍｓ）のＱＴｃ延長を誘発し得る。幾つかの例において、特に保護剤の非存在下での、患者への化学療法剤、生物製剤、または放射線療法剤の投与は、患者のベースラインＱＴｃ時間を超える少なくとも１ｍｓ、２ｍｓ、３ｍｓ、４ｍｓ、５ｍｓ、６ｍｓ、７ｍｓ、８ｍｓ、９ｍｓ、１０ｍｓ、１５ｍｓ、２０ｍｓ、２５ｍｓ、３０ｍｓ、３５ｍｓ、４０ｍｓ、４５ｍｓ、５０ｍｓ、５５ｍｓ、６０ｍｓ、６５ｍｓ、７０ｍｓ、７５ｍｓ、８０ｍｓ、８５ｍｓ、９０ｍｓ、９５ｍｓ、または１００ｍｓのＱＴｃ延長を誘発し得る。
本明細書に記載された医薬組成物のいずれかの投与は、患者のベースラインＱＴｃ時間を超える患者に見舞われた癌処置剤によるＱＴｃ延長を限定し得る。例えば患者への化学療法剤（例えば、ドキソルビシン）と保護剤（例えば、ミリセチン）の共配合剤の投与は、５ｍｓ未満のＱＴＣ延長を誘発し得る。幾つかの例において、本明細書に記載された医薬組成物は、患者のベースラインＱＴｃ時間を超えるＱＴｃ延長の１００ｍｓ、９５ｍｓ、９０ｍｓ、８５ｍｓ、８０ｍｓ、７５ｍｓ、７０ｍｓ、６５ｍｓ、６０ｍｓ、５５ｍｓ、５０ｍｓ、４５ｍｓ、４０ｍｓ、３５ｍｓ、３０ｍｓ、２５ｍｓ、２０ｍｓ、１５ｍｓ、１０ｍｓ、９ｍｓ、８ｍｓ、７ｍｓ、６ｍｓ、５ｍｓ、４ｍｓ、３ｍｓ、２ｍｓ、または１ｍｓ未満の増加を誘発し得る。
幾つかの例において、電気生理学的機能不全ははまた、減少した電気活性を含み得、インビトロアッセイを利用して測定し得る。マルチ電極アレイ（ＭＥＡ）は、細胞（例えば、心筋細胞）が接触し得る多平面導電性電極（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｐｌａｎａｒ ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｅ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ）を含む機器である。ＭＥＡから測定された電気記録のサイズおよび形状は、複数の因子（例えば、細胞の均質性、細胞と電極の間の接触、ＭＥＡの幾何学的構造）に依存し得るが、時間的変化を電極により測定して、接触する細胞の電気的活性に関する情報（例えば、活性電極の割合％、フィールド電位間隔、および心拍数）を提供することができる。
保護剤の非存在下での化学療法剤、生物製剤、または放射線療法剤への心筋細胞の暴露は、インビトロアッセイによる測定で、活性電極（例えば、接触する細胞からの幾つかの電気的活性を測定することが可能な電極）の割合％の一時的減少を誘発し得る。例えば少なくとも２４時間のドキソルビシン１μＭへの心筋細胞の暴露は、０時間目に比較して、活性電極の数の５０％減少を誘発し得る。幾つかの例において、保護剤（例えば、ミリセチン）の非存在下での癌処置剤（例えば、ドキソルビシン）への心筋細胞の暴露は、インビトロアッセイによる測定で、活性電極数の１００％、９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％、８９％、８８％、８７％、８６％、８５％、８４％、８３％、８２％、８１％、８０％、７９％、７８％、７７％、７６％、７５％、７４％、７３％、７２％、７１％、７０％、６９％、６８％、６７％、６６％、６５％、６４％、６３％、６２％、６１％、６０％、５９％、５８％、５７％、５６％、５５％、５４％、５３％、５２％、５１％、５０％、４９％、４８％、４７％、４６％、４５％、４４％、４３％、４２％、４１％、４０％、３９％、３８％、３７％、３６％、３５％、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、または１％もの減少を誘発し得る。特定の例において、少なくとも２４時間のドキソルビシン１μＭへの心筋細胞の暴露は、活性電極数の５０％もの減少を誘発し得る。
本明細書に記載された医薬方法および組成物は一般に、癌処置剤による電気生理学的機能不全（例えば、活性電極数の減少）を低減する。インビトロアッセイによる測定では、本明細書に記載された医薬組成物のいずれかへの心筋細胞の暴露は、保護剤の非存在下で癌処置剤に暴露された心筋細胞に比較して、活性電極数の１％、２％、３％、４％、５％、６％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％未満の減少を誘導し得る。例えば少なくとも２４時間のドキソルビシン１μＭとミリセチン１００μＭの共配合剤への心筋細胞の暴露は、活性電極数の５％未満の減少を誘導し得る。
本明細書に記載された医薬方法および組成物は一般に、患者が癌処置剤の投与による心毒性に見舞われるリスクを低減する。幾つかの例において、本明細書に記載された医薬方法および組成物は、患者における心毒性のリスクを１００％、９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％、８９％、８８％、８７％、８６％、８５％、８４％、８３％、８２％、８１％、８０％、７９％、７８％、７７％、７６％、７５％、７４％、７３％、７２％、７１％、７０％、６９％、６８％、６７％、６６％、６５％、６４％、６３％、６２％、６１％、６０％、５９％、５８％、５７％、５６％、５５％、５４％、５３％、５２％、５１％、５０％、４９％、４８％、４７％、４６％、４５％、４４％、４３％、４２％、４１％、４０％、３９％、３８％、３７％、３６％、３５％、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、または１％低減し得る。幾つかの例において、本明細書に記載された医薬方法および組成物は、患者における心毒性のリスクを１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％より多く低減し得る。例えば、患者が、保護剤（例えば、ミリセチン、ビテキシン、ロビネチン、トリセチン、フィセチン、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボン、ミリシトリン、および／またはそれらの誘導体もしくは塩）の非存在下で化学療法剤（例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、またはイダルビシン）を投与された時にＱＴ延長に見舞われることに９０％のリスクがある場合、該患者は、保護剤が化学療法剤と別個で、または共配合剤として投与された場合にＱＴ延長のリスクの５０％低減を受けて、結果的に患者のＱＴ延長のリスクが４５％になり得る。例えば、１つの特別な実施形態において、該患者は、化学療法剤（例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、またはイダルビシン）投与の少なくとも３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、または６時間前に、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの間の用量で保護剤（例えば、ミリセチン、ビテキシン、ロビネチン、トリセチン、フィセチン、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボン、ミリシトリン、および／またはそれらの誘導体もしくは塩）を静脈内投与され、その場合のＱＴ延長のリスクが、保護剤を受けなかった対照に比較して、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％低減する。
収縮性に及ぼすアントラサイクリンによる心毒性の影響はまた、収縮機能の指数である短縮率（ＦＳ）および駆出率（ＥＦ）を測定することによっても評定することができる。ドキソルビシンなどのアントラサイクリンは、収縮特性に顕著な影響を有し得る。しかし、式１または式２で示される保護剤（例えば、ミリセチン、ビテキシン、ロビネチン、トリセチン、フィセチン、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボン、ジヒドロロビネチン、ミリシトリン、および／またはそれらの誘導体もしくは塩）を投与された患者は、有意に低減された、例えばＦＳおよびＥＦの著しい改善により観察されたドキソルビシンによる心毒性に見舞われ得る。例えば、ミリセチンは、アントラサイクリンで処置されたが保護剤を投与されていない対照群に比較して、患者においてアントラサイクリンによるＦＳおよびＥＦ機能不全を少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％救済し得る。
数または数値範囲を参照する場合の用語「約」は、参照された数または数値範囲が実験変動性以内（または統計学的実験誤差以内）の近似値であり、したがってその数または数値範囲が、例えば挙げられた数または数値範囲の１％～１０％の間で、変動し得ることを意味する。
用語「治療有効量」は一般に、化合物または他の治療薬を必要とする対象に投与する場合、病気またはそのリスクを予防、低減、処置または排除するのに最小限に十分となる該化合物または他の治療薬の量（または用量）を指し得る。幾つかの例において、用語「治療有効量」は、対象に投与されると、防御的効果を有するのに十分な化合物または他の治療薬の量を指し得る。治療有効量は、変動し得、例えばそれは、対象の状態、対象の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与の手法などに応じて変動し得、それらは全て、当業者により決定され得る。
組成物
本明細書に開示された医薬組成物は、式１または式２に開示された保護剤（例えば、ミリセチン、ビテキシン、ロビネチン、トリセチン、フィセチン、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボン、ジヒドロロビネチン、ミリシトリン、および／またはそれらの誘導体もしくは塩）を含み得る。該医薬組成物は、任意の組み合わせで１種または複数の保護剤を、任意の組み合わせで２種以上の薬剤を、任意の組み合わせで３種以上の保護剤を、または任意の組み合わせで４種以上の保護剤を含み得る。幾つかの例において、該医薬組成物は、少なくとも２種の保護剤（例えば、ミリセチン、ビテキシン、ロビネチン、トリセチン、フィセチン、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボン、ミリセチン（ミリシトリン）、デクスラゾキサン、および／またはそれらの誘導体もしくは塩）の共配合剤、または少なくとも１種の保護剤と癌処置剤（例えば、化学療法剤、生物製剤、プロテインキナーゼ阻害剤または放射線療法剤）との共配合剤であり得る。該医薬組成物中の該保護剤は、癌処置剤により誘導される心毒性を低減、排除または予防し得る。加えて該医薬組成物中の該保護剤はまた、癌処置剤による臓器損傷を低減、排除または予防し得る。一例において、本開示は、ミリセチンおよびデクスラゾキサンを含む共配合剤を提供する。別の例において、本開示は、化学療法剤ドキソルビシンおよびミリセチンを含む共配合剤を提供する。
幾つかの例において、該組成物中の該保護剤の少なくとも１種は、フラボノイドまたはその誘導体であり得る。一般にフラボノイドは、２つのフェニル環および１つの複素環からなる１５炭素骨格バックボーンの任意の化合物であり得る。フラボノイドは、非限定的にアントロキサンチン、フラバノン、フラボノール、フラバノノール、フラバン、アントシアナジン（ａｎｔｈｏｃｙａｎａｄｉｎｓ）、ビオフラボノイド、イソフラボノイド、イソフラボン、イソフラバン、イソフラバンジオール、イソフラベン、またはネオフラボノイドをはじめとする、以下の化合物類のいずれかに属し得る。フラボノイドの非限定的例としては、アヤニン、カルリノシド、ジヒドロダイドゼイン、ジヒドロオババチン（ｄｉｈｙｄｒｏｏｂａｖａｔｉｎ）、イリゲニン、イソアンヒドロイカリチン、イソクラリノン、イソキサントフモール、ガルデニン、ルピワイテオン、メトキシプエラリン、ミリフィシン、ミリセチン、ミリセトリン（ミリシトリン）、ジヒドロミリセチン、ピルロシド、ケンペロール、ケルセチン、スウェルチシン、シザルテリン、トリセチン、フィセチン、ロビネチン、ジヒドロロビネチン、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシル（ｈｙｄｏｘｙｌ）フラボン、５，７，３’，４’５’－ペンタヒドロキシ（ｈｙｄｏｘｙ）フラボンまたはテベチアフラボンが挙げられる。一例において、本明細書に開示された医薬組成物は、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシル（ｈｙｏｄｘｙ）フラボンおよびトリセチンなどのフラボンを含み得る。別の例において、本明細書に開示された医薬組成物は、ミリセチン、フィセチン、ロビネチン、ケルセチンおよびケンペロールなどのフラボノールを含み得る。別の例において、本明細書に開示された医薬組成物は、ミリセトリンを含み得る。追加の例において、本明細書に開示された医薬組成物は、ジヒドロミリセチンおよびジヒドロロビネチンなどのフラバノロールを含み得る。さらに別の例において、本明細書に開示された医薬組成物は、デクスラゾキサンとフラボノイドミリセチンとの共配合剤を含み得る。特に該フラボノイドミリセチンは、心組織中の酵素活性を調節し得るタンパク質：ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ（ＰＤＫ４）の活性を改変することにより心臓のミトコンドリア毒性を調節し得る。
幾つかの例において、本明細書に記載された医薬組成物は、式１
Figure 2022017518000010
（式中、
Ｘ１は、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｓであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０のそれぞれは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボン酸、エステル、アミン、アミド、カルボナート、カルバマート、ニトロ、チオエーテル、チオエステル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、単糖、アリール、またはヘテロアリールであり、それらのいずれも置換または非置換であり、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジドまたはＨであり；
Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、アルコキシ、ヒドロキシル、またはＨであり；
Ｗ１は、ＯまたはＳである）に従う化合物、またはその塩を含み得る。
幾つかの態様において、Ｘ１は、ＯまたはＳであり得；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、およびＲ１０のそれぞれは、独立して、アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジドまたはＨであり得；Ｒ４、Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、アルコキシ、ヒドロキシルまたはＨであり得る。
幾つかの態様において、Ｘ１は、Ｏであり得；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、およびＲ１０のそれぞれは、独立して、アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジドまたはＨであり得；Ｒ４、Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、アルコキシ、ヒドロキシルまたはＨであり得る。
さらに別の態様において、Ｘ１は、Ｏであり得；Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、ヒドロキシルまたはＨであり得；Ｒ３、Ｒ９、およびＲ１０のそれぞれは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルまたはＨであり得；Ｒ４は、ヒドロキシルであり得、Ｒ７およびＲ８は、ヒドロキシルまたはＨであり得る。
さらに別の態様において、Ｘ１は、Ｏであり得、Ｒ１は、ヒドロキシルであり得；Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立してヒドロキシルまたはＨであり得；Ｒ９およびＲ１０は、Ｈであり得；Ｒ４は、ヒドロキシルであり得；Ｒ７およびＲ８は、ヒドロキシルまたはＨであり得る。
さらに別の態様において、Ｘ１は、Ｏであり、Ｒ１は、ヒドロキシルであり；Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立してヒドロキシルまたはＨであり得；Ｒ９は、ヘテロシクリルまたはＨであり得；Ｒ１０は、Ｈであり；Ｒ４は、独立して、ヒドロキシルまたはＨであり得；Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、独立してヒドロキシルまたはＨであり得る。
さらに別の態様において、Ｘ１は、Ｏであり、Ｒ１は、ヒドロキシルであり；Ｒ２およびＲ９のそれぞれは、独立してヒドロキシルまたはＨであり得；Ｒ３は、シクロアルキル、ヒドロキシルまたはＨであり得；Ｒ１０は、Ｈであり；Ｒ４は、ヒドロキシルであり；Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、独立してヒドロキシルまたはＨであり得る。一実施形態において、Ｒ３のシクロアルキルは、単糖であり得る。
特定の例において、該化合物は、以下の式のものであり得る：
Figure 2022017518000011
特定の例において、該化合物は、ミリセチンであり得る。１つの特別な例において、該化合物は、ロビネチンであり得る。１つの特別な例において、該化合物は、トリセチンであり得る。１つの特別な例において、該化合物は、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボンであり得る。１つの特別な例において、該化合物は、フィセチンであり得る。１つの特別な例において、該化合物は、ケンペロールであり得る。１つの特別な例において、該化合物は、ケルセチンであり得る。
特定の例において、該医薬組成物中の保護剤は、以下の構造の化合物であり得る：
Figure 2022017518000012
特別な例において、該医薬組成物中の保護剤は、以下の構造を有するビテキシンであり得る：
Figure 2022017518000013
特定の実施例において、該化合物は、Ｒ１がヒドロキシルであり、Ｒ２がヒドロキシルであり、Ｒ３が単糖であり、Ｒ４がヒドロキシルであり、Ｒ７がヒドロキシルであり、Ｒ８がヒドロキシルであり、Ｒ９がＨであり、Ｒ１０がＨであり、Ｘ１がＯであり、Ｗ１がＯである、式１に従う化合物、またはその塩であり得る。特定の例において、該化合物は、以下の式のものであり得る：
Figure 2022017518000014
特定の例において、該化合物は、ミリセトリン／ミリシトリンであり得る。
幾つかの例において、該単糖は、天然または非天然糖分子であり得る。単糖の非限定的例としては、グルコース、デキストロース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、リボース、デオキシリボース、Ｄ－アロース、Ｌ－アロース、Ｄ－アルトロース、Ｌ－アルトロース、Ｄ－フコース、Ｌ－フコース、Ｄ－グロース、Ｌ－グロース、Ｄ－ソルボース、Ｄ－タガトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－アラビノース、Ｄ－リキソース、Ｌ－リキソース、ラムノース、Ｄ－リボース、リブロース、スクロリブロース、Ｄ－キシロース、Ｄ－エリトロース、Ｌ－エリトロース、エリトルロース、Ｄ－トレオース、およびＬ－トレオースが挙げられる。
幾つかの例において、本明細書に記載された医薬組成物は、式２：
Figure 2022017518000015
（式中、
Ｘ１は、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｓであり；
Figure 2022017518000016
 は、単結合または二重結合を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０のそれぞれは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボン酸、エステル、アミン、アミド、カルボナート、カルバマート、ニトロ、チオエーテル、チオエステル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、単糖、アリール、またはヘテロアリールであり、それらのいずれも置換または非置換であり、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジドまたはＨであり；
Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、ヒドロキシルであり；
Ｗ１は、ＯまたはＳである）に従う化合物またはその塩を含み得る。
１つの特別な例において、式２の医薬組成物は、ジヒドロロビネチンを含み得る。
幾つかの例において、本明細書に記載された医薬組成物中の癌処置剤は、化学療法剤（例えば、アントラサイクリン系、プロテインキナーゼ阻害剤、およびプロテアソーム阻害剤）であり得る。一般に該化学療法剤は、患者または対象において心毒性を誘導する可能性がある薬物であり得る。アントラサイクリンの非限定的例としては、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、またはバルルビシンを挙げることができる。プロテインキナーゼ阻害剤の非限定的例としては、チロシンキナーゼ阻害剤、アファチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、カルフィルゾミブ、セリチニブ、コビメタニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、シロリムス、ソラフェニブ、スニチニブ、トファシチニブ、トファシチニブ、テムシロリムス、トラメチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、またはビスモデギブを挙げることができる。心毒性を誘発するチロシンキナーゼ阻害剤の非限定的例としては、ダサチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、メシラート、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブが挙げられる。プロテアソーム阻害剤の非限定的例としては、ボルテゾミブが挙げられる。
幾つかの例において、本明細書に開示された医薬組成物は、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）と、式１または式２で示される化合物（例えば、ミリセチン、ビテキシン、ロビネチン、トリセチン、フィセチン、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボン、ジヒドロロビネチン、ミリシトリン、および／またはそれらの誘導体もしくは塩）との共配合剤を含み得る。例えば、該医薬組成物は、ドキソルビシンとミリセチンの共配合剤を含む。別の例において、本明細書に開示された医薬組成物は、プロテインキナーゼ阻害剤またはプロテアソーム阻害剤（例えば、アファチニブまたはボルテゾミブ）とミリセチンの共配合剤を含み得る。別の例において、本明細書に開示された医薬組成物は、チロシンキナーゼ阻害剤と保護剤の共配合剤を含み得る。一実施形態において、本明細書に開示された医薬組成物は、スニチニブとミリセチンの共配合剤を含み得る。別の例において、本明細書に開示された医薬組成物は、ソラフェニブとミリセチンの共配合剤を含み得る。
幾つかの例において、本明細書に記載された医薬組成物中の癌処置剤は、生物製剤（例えば、抗体）であり得る。生物製剤の非限定的例としては、アドトラスツズマブエムタンシン、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イブリツモマブ・チウキセタン、イピリムマブ、ネシツムマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ、リツキシマブ、トシツモマブ－Ｉ１３１、またはトラスツズマブが挙げられる。例えば、本明細書に開示された医薬組成物は、ベバシズマブとミリセチンの共配合剤を含み得る。例えば、本明細書に開示された医薬組成物は、トラスツズマブとミリセチンの共配合剤を含み得る。
本開示の化合物、またはその医薬的に許容できる塩は、１種または複数の不斉中心を含み得、したがって絶対立体化学に関して、アミノ酸の（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－として、または（Ｄ）－もしくは（Ｌ）－として定義される鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体形態を生じ得る。本発明は、そのような可能な異性体の全て、およびそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことを意味する。「立体異性体」は、同じ結合により結合された、同じ原子で構成されているが、互換性がない異なる三次元構造を有する、化合物を指す。本開示は、様々な立体異性体およびそれらの混合物を企図し、分子が互いの重ね合わせられない鏡像となる２つの立体異性体を指す「鏡像異性体」を包含する。光学活性の（＋）および（－）、（Ｒ）－および（Ｓ）－、または（Ｄ）－および（Ｌ）－異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製され得る、または従来の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶を利用して分解され得る。個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術としては、適切で光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分解が挙げられる。本明細書に記載された化合物が、オレフィン性二重結合、または幾何学的不斉の他の中心を含む場合、そして他に断りがなければ、該化合物はＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むものとする。
所望なら、本開示の化合物の（Ｒ）－および（Ｓ）－異性体が存在する場合、それらは、当業者に公知の方法により、例えば結晶化により、例えば分離され得るジアステレオ異性体塩もしくは複合体の形成により；例えば結晶化、ガス－液体もしくは液体クロマトグラフィーにより、分離され得るジアステレオ異性体誘導体の形成を介して；例えば酵素酸化もしくは還元と、それに続く修飾および非修飾鏡像異性体の分離による、１種の鏡像異性体と鏡像異性体特異性試薬との選択的反応により；またはキラル環境、例えば結合されたキラルリガンドを有するシリカなどのキラル支持体上での、もしくはキラル溶媒の存在下での、ガス－液体または液体クロマトグラフィーにより、分解され得る。あるいは特異的鏡像異性体が、光学活性のある試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いた不斉合成により、または不斉転換で１つの鏡像異性体を他に変換することにより、合成され得る。
化合物は、鏡像異性的に純粋な形態で投与され得る。幾つかの例において、該化合物は、約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％よりも大きな鏡像異性体過剰を有する。化合物は、ジアステレオマーとして純粋な形態で投与され得る。幾つかの例において、該化合物は、約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％よりも大きなジアステレオマー過剰を有する。
立体中心は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則を用いて定義され得る。化合物は、Ｒ－配置の立体中心を有し得る。化合物は、Ｓ－配置の立体中心を有し得る。
幾つかの化合物は、多形を示し得る。本開示が本明細書に記載された有用な特性を有する、本開示の化合物の任意のラセミ体、光学活性体、多形もしくは立体異性形態、またはそれらの混合物を包含し、光学活性形態を調製する方法（例えば、ラセミ形態の分解による、再結晶化技術による、光学活性の出発原料からの合成による、キラル合成による、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離による）が当該技術分野で周知であることが、理解されなければならない。
特定の特別な実施形態において、本開示の１種を超える化合物が、対象に一度に投与され得る。幾つかの実施形態において、併用される本開示の２種の化合物が、相乗的または相加的に作用され得、一方の化合物が、単独で投与された場合よりも少量で使用され得る。
特定の実施形態において、本明細書に開示された化合物および／またはその医薬組成物は、他の治療薬との併用療法で用いられ得る。本明細書に開示された化合物および／またはその医薬組成物と、該治療薬とは、相加的に、またはより好ましくは相乗的に作用し得る。幾つかの実施形態において、本明細書に開示された化合物および／またはその医薬組成物は、別の治療薬の投与と同時に投与される。例えば本明細書に開示された化合物および／またはその医薬組成物は、別の治療薬と一緒に投与され得る。別の実施形態において、本明細書に開示された化合物および／またはその医薬組成物は、別の治療薬の投与の前、または後に投与される。
本開示の化合物、またはその医薬的に許容できる塩は一般に、治療有効量で投与される。実際に投与される該化合物の量は、処置される病気、選択された投与経路、投与された化合物およびその相対的活性、個々の患者の年齢、体重、応答、患者の症状の重症度などの関連の状況に照らして、医師または看護者により決定され得る。
本開示はさらに、本明細書に記載された任意の化合物の塩を提供する。用語「塩」は、当該技術分野で周知の多種の有機および無機対イオンから得られる塩を指す。塩としては、例えば酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩を形成するために化合物に添加される酸は、有機酸または無機酸であり得る。塩を得ることができる無機酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩を得ることができる有機酸としては、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。塩基付加塩を形成する化合物に付加される塩基は、有機塩基または無機塩基であり得る。幾つかの例において、塩は、金属塩であり得る。幾つかの例において、塩は、アンモニウム塩であり得る。塩を得ることができる無機塩基としては、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられる。塩を得ることができる有機塩基としては、例えば第一級、第二級および第三級アミン、天然由来の置換アミンをはじめとする置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。
酸付加塩は、本明細書に記載された化合物への酸の付加から生じ得る。幾つかの例において、該酸は、有機性であり得る。幾つかの例において、該酸は、無機性であり得る。適切な酸の非限定的例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチジン酸、グルコン酸、グルカロン酸、サッカリン酸（ｓａｃｃａｒｉｃ ａｃｉｄ）、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、シュウ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、グリコール酸、リンゴ酸、桂皮酸、マンデル酸、２－フェノキシ安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、エンボン酸、フェニル酢酸、Ｎ－シクロヘキシルスルファミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、４－メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、２－ホスホグリセリン酸、３－ホスホグリセリン酸、グルコース－６－リン酸、およびアミノ酸が挙げられる。適切な酸付加塩の非限定的例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、炭酸塩、重炭酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、４－アミノサリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩（ｓａｃｃａｒａｔｅ ｓａｌｔ）、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、メチルマレイン酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、２－フェノキシ安息香酸塩、２－アセトキシ安息香酸塩、エンボン酸塩、フェニル酢酸塩、Ｎ－シクロヘキシルスルファミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、エタン－１，２－ジスルホン酸塩、４－メチルベンゼンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩、２－ホスホグリセリン酸塩、３－ホスホグリセリン酸塩、グルコース－６－リン酸塩、およびアミノ酸塩が挙げられる。
金属塩は、本明細書に記載された化合物への無機塩基の付加から生じ得る。無機塩基は、例えば水酸化物イオン、炭酸イオン、重炭酸イオン、またはリン酸イオンなどの塩基性対イオンと対合した金属陽イオンからなる。該金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、または典型元素金属であり得る。適切な金属の非限定的例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウムおよび亜鉛が挙げられる。適切な金属塩の非限定的例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩および亜鉛塩が挙げられる。アンモニウム塩は、本明細書に記載された化合物へのアンモニアまたは有機アミンの付加から生じ得る。適切な有機アミンの非限定的例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ－メチルモルホリン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ジベンジルアミン、ピペラジン、ピリジン、ピラゾール、ピピラゾール（ｐｉｐｙｒｒａｚｏｌｅ）、イミダゾール、ピラジン、ピピラジン（ｐｉｐｙｒａｚｉｎｅ）、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、プロカイン、クロロプロカイン、コリン、ジシクロヘキシルアミン、およびＮ－メチルグルカミンが挙げられる。適切なアンモニウム塩の非限定的例は、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、Ｎ－メチルモルホリン塩、ピペリジン塩、Ｎ－メチルピペリジン塩、Ｎ－エチルピペリジン塩、ジベンジルアミン塩、ピペラジン塩、ピリジン塩、ピラゾール塩、ピピラゾール塩（ｐｉｐｙｒｒａｚｏｌｅ ｓａｌｔ）、イミダゾール塩、ピラジン塩、ピピラジン塩（ｐｉｐｙｒａｚｉｎｅ ｓａｌｔ）、エチレンジアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、プロカイン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、およびＮ－メチルグルカミン塩であり得る。
用語「医薬的に許容できる担体」または「医薬的に許容できる賦形剤」は、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを包含する。医薬活性物質のためのそのような媒体および薬剤の使用は、当該技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤は、有効成分と不適合である場合を除き、本開示の医薬組成物中での使用が企図される。補助的有効成分もまた、該組成物に組み込まれ得る。
用語「医薬的に許容できる賦形剤」は、意図する機能の性能を促進する化合物と共投与され得るビヒクルおよび担体を包含するものとする。医薬活性物質のためのそのような媒体の使用は、当該技術分野で周知である。そのようなビヒクルおよび担体の例としては、溶液、溶媒、分散媒、遅延剤、エマルジョンなどが挙げられる。多重結合化合物との使用に適した任意の他の従来の担体もまた、本開示の範囲に含まれる。
本開示の組成物を作製する際、有効成分を賦形剤により希釈することができる。適切な賦形剤の幾つかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、滅菌生理食塩水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。該配合剤は、追加的に滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油；湿潤剤、乳化および懸濁剤；防腐剤、例えばメチル－およびプロピルヒドロキシ安息香酸塩；甘味剤；ならびに香味剤を含み得る。本開示の組成物は、当該技術分野で公知の手順を利用することにより患者への投与後の有効成分の急速放出、持続放出または遅延放出を提供するように配合することができる。
幾つかの例において、本明細書に記載された医薬組成物は、該医薬組成物の長期保存を提供すること、強力な有効成分を含有する配合剤をひとまとめにすること、薬物吸収を促進すること、粘度を低減すること、香味を添加すること、または溶解度を上昇させることを可能とする賦形剤を含み得る。賦形剤の非限定的例としては、抗接着剤、結合剤（例えば、スクロース、ラクトース、デンプン、セルロース、ゼラチン、またはポリエチレングリコール）、コーティング（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはゼラチン）、崩壊剤、色素、香味（例えば、ミント、ピーチ、ラズベリー、またはバニラ）、滑剤、滑沢剤、防腐剤（例えば、酸、エステル、フェノール類、水銀含有化合物、またはアンモニウム化合物）、吸着剤、またはビヒクル（例えば、石油または鉱物油）を挙げることができる。
配合剤
本明細書に開示された医薬組成物は、式１または式２で示される化合物を含む固体配合剤をはじめとする任意のタイプの配合剤であり得る。
幾つかの例において、該固体配合剤は、単独で配合された、または化学療法剤もしくは生物製剤と組み合わせて配合された少なくとも０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇの式１または式２で示される１種または複数の保護剤を含む。
幾つかの例において、該固体配合剤は、少なくとも０．１ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１ｇ、５ｇ、１０ｇ、２５ｇ、５０ｇまたは１００ｇの１種または複数の保護剤（例えば、ミリセチン、および／またはその誘導体もしくは塩）を含み得る。例えば、本明細書に記載された医薬組成物は、ミリセチン（１００ｍｇ用量のうちの７５ｇ）とドキソルビシン（１００ｍｇ用量のうちの２５ｍｇ）の固体共配合剤１００ｍｇであり得る。
幾つかの例において、該固体配合剤（または他のタイプの配合剤）は、少なくとも０．１ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇのデクスラゾキサンを含み得る。例えば、本明細書に記載された医薬組成物は、ミリセチン（１００ｍｇ用量のうちの７５ｍｇ）とデクスラゾキサン（１００ｍｇ用量のうちの２５ｍｇ）の固体共配合剤１００ｍｇを含み得る。
本明細書に開示された医薬組成物は、液体配合剤であり得る。幾つかの例において、該液体配合剤は、単独で配合された、または化学療法剤もしくは生物製剤と組み合わせて配合された少なくとも０．１ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、１５０ｍｇ／ｍｌ、２００ｍｇ／ｍｌ、２５０ｍｇ／ｍｌ、３００ｍｇ／ｍｌ、３５０ｍｇ／ｍｌ、４００ｍｇ／ｍｌ、４５０ｍｇ／ｍｌ、５００ｍｇ／ｍｌ、５５０ｍｇ／ｍｌ、６００ｍｇ／ｍｌ、６５０ｍｇ／ｍｌ、７００ｍｇ／ｍｌ、７５０ｍｇ／ｍｌ、８００ｍｇ／ｍｌ、８５０ｍｇ／ｍｌ、９００ｍｇ／ｍｌ、９５０ｍｇ／ｍｌ、または１０００ｍｇ／ｍｌの濃度の式１または式２で示される１種または複数の保護剤（複数可）を含み得る。例えば、本明細書に記載された医薬組成物は、１００ｍｇ／ｍＬ濃度の保護剤ミリセチンと、５０ｍｇ／ｍＬ濃度のドキソルビシンと、を含み得る。
幾つかの例において、該液体配合剤は、少なくとも０．１ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、１５０ｍｇ／ｍｌ、２００ｍｇ／ｍｌ、２５０ｍｇ／ｍｌ、３００ｍｇ／ｍｌ、３５０ｍｇ／ｍｌ、４００ｍｇ／ｍｌ、４５０ｍｇ／ｍｌ、５００ｍｇ／ｍｌ、５５０ｍｇ／ｍｌ、６００ｍｇ／ｍｌ、６５０ｍｇ／ｍｌ、７００ｍｇ／ｍｌ、７５０ｍｇ／ｍｌ、８００ｍｇ／ｍｌ、８５０ｍｇ／ｍｌ、９００ｍｇ／ｍｌ、９５０ｍｇ／ｍｌ、または１０００ｍｇ／ｍｌの濃度のミリセチン、またはその誘導体もしくは塩を含み得る。例えば、本明細書に記載された医薬組成物は、１００ｍｇ／ｍＬの濃度のミリセチンを含み得る。
幾つかの例において、該液体配合剤は、少なくとも０．１ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、１５０ｍｇ／ｍｌ、２００ｍｇ／ｍｌ、２５０ｍｇ／ｍｌ、３００ｍｇ／ｍｌ、３５０ｍｇ／ｍｌ、４００ｍｇ／ｍｌ、４５０ｍｇ／ｍｌ、５００ｍｇ／ｍｌ、５５０ｍｇ／ｍｌ、６００ｍｇ／ｍｌ、６５０ｍｇ／ｍｌ、７００ｍｇ／ｍｌ、７５０ｍｇ／ｍｌ、８００ｍｇ／ｍｌ、８５０ｍｇ／ｍｌ、９００ｍｇ／ｍｌ、９５０ｍｇ／ｍｌ、または１０００ｍｇ／ｍｌの濃度の、１種または複数の保護剤と共配合されたデクスラゾキサンを含み得る。
幾つかの例において、本明細書に記載された医薬組成物は、少なくとも２種の保護剤を含み得る。１種の保護剤と少なくとも１種の他の保護剤とのモル比は、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１，０００、約１：１０，０００、または約１：＞１０，０００であり得る。
幾つかの例において、本明細書に記載された医薬組成物は、癌処置剤（例えば、化学療法剤または生物製剤）および少なくとも１種の保護剤を含み得る。癌処置剤と少なくとも１種の他の保護剤とのモル比は、約＞１０，０００：１、約１０，０００：１、約１，０００：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、約２：１、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１，０００、約１：１０，０００、または約１：＞１０，０００であり得る。
キット
幾つかの例において、本明細書に開示された医薬組成物は、キットに構成させられ得る。幾つかの例において、該キットは、キット内の別の物体として、または共配合剤として存在し得る保護剤を含み得る。例えば該キットは、ミリセチン、トリセチン、ロビネチン、フィセチン、ビテキシン、ジヒドロロビネチン、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボン、ミリシトリン、およびデクスロゾキサン（ｄｅｘｒｏｚｏｘａｎｅ）からなる群から選択される１種または複数の保護剤を含み得る。幾つかの例において、該キットは、キット内の別の物体として、または共配合剤として存在し得る少なくとも２種の保護剤を含み得る。例えば該キットは、ミリセチン、トリセチン、ロビネチン、フィセチン、ビテキシン、ジヒドロロビネチン、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボン、ミリシトリン、およびデクスロゾキサンからなる群から選択される少なくとも２種の保護剤を含み得る。特別な例において、該キットは、ミリセチンとデクスラゾキサンの共配合剤を含み得る。幾つかの例において、該キットは、キット内の別の物体として、または共配合剤として存在し得る、癌処置剤および少なくとも１種の保護剤を含み得る。例えば該キットは、癌処置剤と、ミリセチンおよび／またはその誘導体とを含み得る。例えば該キットは、癌処置剤と、ロビネチンおよび／またはその誘導体とを含み得る。例えば該キットは、癌処置剤と、ジヒドロロビネチンおよび／またはその誘導体とを含み得る。例えば該キットは、癌処置剤と、トリセチンおよび／またはその誘導体とを含み得る。例えば該キットは、癌処置剤と、フィセチンおよび／またはその誘導体とを含み得る。例えば該キットは、癌処置剤と、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボンおよび／またはその誘導体とを含み得る。
一実施形態において、該キットは、ドキソルビシンとミリセチンの共配合剤を含み得る。
幾つかの例において、該キットはまた、使用説明書を含み得る。該キットはまた、バイアル、試験管、針、包装、または他の材料を含み得る。
通常は経口または注射用用量での、本明細書に記載された化合物の１種または複数の単位用量を含むキットが、提供される。そのようなキットは、単位用量を含むコンテナ、疾患を処置する際の薬物の使用および付帯利益を説明した情報の包装挿入物、および場合により該組成物の送達のための器具または機器を含み得る。
該キットは、該組成物の投与に適した任意の機器をさらに含み得る。例えば、医薬組成物の注射可能な配合剤を含むキットは、皮下投与に適した針、および注射部位の滅菌のためのアルコールワイプを含み得る。
幾つかの例において、キットは、説明書と共に提供され得る。該説明書は、キット内に提供され得るか、またはそれは、電子的にアクセスされ得る。該説明書は、本開示の組成物を使用する方法についての情報を提供し得る。該説明書はさらに、本開示の機器を使用する方法についての情報を提供し得る。該説明書は、本開示の方法を実施する方法についての情報を提供し得る。幾つかの例において、該説明書は、投与情報を提供し得る。該説明書は、作用機序、薬物の配合、有害なリスク、禁忌などの薬物情報を提供し得る。幾つかの例において、該キットは、医院または病院での投与のための医師または医療提供者により購入される。幾つかの例において、該キットは、研究所により購入され、候補化合物をスクリーニングするために用いられる。
実施例
実施例１．ミリセチンは長期心保護を提供する（細胞生存率）
人工多能性幹細胞を心筋細胞に分化させることにより、細胞試料を調製した。細胞を分化後４日間培養し、３日目に培地を交換した後、実験を実施した。試料を７２時間、偽処置するか、１．２５μＭドキソルビシンで処置するか、ミリセチンで処置するか、または１．２５μＭドキソルビシンとミリセチンで同時処置した。処置後に、試料を、細胞核を示すＨｏｅｓｃｈｓｔ ３３３４２と共にインキュベートした。ＩＮＣｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ２２００を用いて細胞を撮像し、画像を分析して細胞総数を定量し、対照に対して正規化された細胞総数に対する割合としてプロットした（各データポイントは、３つの生物学的反復測定から得た）（左）。代表的画像（図３の右）を各試料で示しているが、Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３３４２シグナルの上昇は、イオン細胞生存率の上昇を表している。
心筋細胞を７２時間、偽処置されるか、１．２５μＭドキソルビシンで処置されるか、ミリセチンで処置されるか、または１．２５μＭドキソルビシンおよびミリセチンで同時処置し、次に染色して細胞総数を検出した（図３）。ミリセチンは、細胞生存性の強力な保護剤であった。ミリセチンの非存在下で１．２５μＭドキソルビシンにより処置された心筋細胞は、偽処置対照に比較して、細胞総数の６２．６％減少を示したが、ミリセチンと１．２５μＭドキソルビシンで同時処置された心筋細胞は、細胞総数の２７．５７％減少を示した。ドキソルビシンの非存在下でミリセチンにより処置された心筋細胞は、偽処置対照に比較して細胞総数の有意差を示さなかった。エラーバーは、標準偏差を表す。代表的画像を、各試料で示しているが、Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３３４２シグナルの上昇は、細胞生存率の上昇を表している。ミリセチンの非存在下で１．２５μＭドキソルビシンにより処置された心筋細胞（図３の右：下左図）は、偽処置対照（図３右：上左図）に比較して、Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３３４２シグナルの低下を示したが、７９μＭミリセチンと１．２５μＭドキソルビシンで同時処置された心筋細胞（図３右：下右図）は、Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３３４２シグナルのより少ない低下を示した。ドキソルビシンの非存在下でミリセチンにより処置された心筋細胞（図３右：上右図）は、偽処置対照に比較して、Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３３４２シグナルの有意差を示さなかった。
実施例２．処置後２日間のドキソルビシンによる心毒性に及ぼすミリセチンの影響（ミトコンドリア毒性）
人工多能性幹細胞を心筋細胞に分化させることにより、ヒトｉＰＳＣ由来心筋細胞を調製した。細胞を分化後４日間培養し、３日目に培地を交換した後、実験を実施した。心筋細胞を２日間、１．２５μＭドキソルビシンで処置するか（図４Ａ）、または１．２５μＭドキソルビシンと７９μＭミリセチンで同時処置した（図４Ｂ）。処置後に、試料を、ミトコンドリア健常性を示すテトラメチルローダミンメチルエステル（ＴＭＲＭ）色素、および細胞核を同定するＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２と共にインキュベートした。ＩＮＣｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ２２００を用いて細胞を撮像した。代表的な画像を各試料で示しているが、ＴＭＲＭシグナルの低下は、ミトコンドリア毒性の増加を示す。ミリセチンの非存在下で１．２５μＭドキソルビシンにより処置された細胞（図４Ａ）に比較して、１．２５μＭドキソルビシンと７９μＭミリセチンで同時処置された細胞（図４Ｂ）でＴＭＲＭシグナルがより大きかったことに示される通り、ミリセチンは、ドキソルビシンによるミトコンドリア毒性に対して強力な保護剤となった。
実施例３．処置後３日間のドキソルビシンによる心毒性に及ぼすミリセチンの影響（収縮性）
ヒトｉＰＳＣ由来心筋細胞を、上記の通り調製した。試料を７２時間、偽処置するか、１．２５μＭドキソルビシンで処置するか、７９μＭミリセチンで処置するか、または１．２５μＭドキソルビシンと７９μＭミリセチンで同時処置した。処置後に、Ｐｕｌｓｅを用いて拍動する心筋細胞のビデオを撮影し、分析して細胞収縮のプロットから心拍数を定量した（図５左）（各データポイントは、３つの生物学的反復測定から得た）。細胞収縮の代表的なプロット（図５右）を、各試料で示している。ミリセチンは、細胞収縮性の強力な保護剤であった。偽処置心筋細胞は、１分あたり３３．３３回収縮したが、ミリセチンの非存在下での１．２５μＭドキソルビシンによる処置は、収縮を完全に阻害した。ミリセチンで処置された、またはミリセチンと１．２５μＭドキソルビシンで同時処置された心筋細胞は、それぞれ１分あたり３９．３３または３７．３３回収縮した。図６Ａ～Ｃは、図３に示された実験の生データ（６Ａ）もしくは正規化データ（６Ｂ）、または図５に示された実験の生データ（６Ｃ）を提供するチャートを示す。
実施例４．処置後３日間のドキソルビシンによる心毒性に及ぼす様々なフラボノールおよびフラボンの影響（アポトーシス）
心筋細胞を、上記の通り調製した。細胞を３日間、１μＭのドキソルビシンと、ミリセチン（図７Ａ）、ミリセトリン（図７Ｂ）またはジヒドロミリセチン（図７Ｃ）のいずれかと、で同時処置した。処置後に、試料を、アポトーシス陽性細胞を示すＣｅｌｌＥｖｅｎｔ色素、および細胞核を同定する第二の色素と共にインキュベートした。ＩＮＣｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ２２００を用いて細胞を撮像し、画像を分析して、アポトーシス細胞の割合％を定量した。データは、２つの独立したスクリーニングセットから示され、各データポイントは、三重測定から得られた。
ドキソルビシンと、ミリセチン（図７Ａ）、ミリシトリン（図７Ｂ）またはジヒドロミリセチン（図７Ｃ）のいずれかと、で同時処置された心筋細胞は、アポトーシスに対して保護効果を示し、最小半数阻害濃度（ｈａｌｆ ｍｉｎｉｍａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ）（ＩＣ５０；例えば、５０％アポトーシスを誘導する薬物濃度）はそれぞれ２０．４６μＭ、３８．４８μＭ、４０．４８μＭであった。
実施例５．ミリセチンは心筋細胞のＤＯＸ細胞障害性を低減する
ＤＯＸによる細胞障害性に対するＭＹＲの影響を評定するために、ヒトｉＰＳＣ由来心筋細胞を７２時間、偽処置するか（三角形）、または１００μＭミリセチン（ＭＹＲ；円形）および上昇濃度のドキソルビシン（ＤＯＸ）で処置し、その後、ミトコンドリア健常性を示す色素（ＴＭＲＭ、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および細胞核を示す色素（Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）と共にインキュベートした。ＩＮＣｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ２２００（ＧＥ）を用いて、細胞を撮像した。健常細胞の総数を計数し、偽処置対照に対する割合％としてプロットした。ドキソルビシンにより細胞の５０％が死滅された致死濃度（ＬＣ５０）は、ｉＰＳＣ心筋細胞で偽処置の０．４１μＭからＭＹＲ処置状態の１．２９μＭにシフトした（図８）。データは、複数の独立したスクリーニングセットから示され、各データポイントは、三重測定（ｎ＝３）から得られた。Ｙ軸：細胞生存率の割合％；Ｘ軸：上昇濃度のＤＯＸ（図８）。
実施例６．ミリセチンは心筋細胞のＤＯＸによる細胞死に対して保護する
心筋細胞のＤＯＸによる細胞死からの救済率を測定するために、ミリセチンの保護効果を、デクスラキソザン（ＤＥＸ；標準治療）と直接比較した。ヒトｉＰＳＣ由来心筋細胞を、０．５μＭドキソルビシンと、上昇濃度のミリセチン（ＭＹＲ、円形）またはデクスラキソザン（ＤＥＸ、正方形）で処置した。処置の７２時間後に、細胞を、ミトコンドリア健常性を示す色素（ＴＭＲＭ、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および細胞核を示す色素（Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）と共にインキュベートした。ＩＮＣｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ２２００（ＧＥ）を用いて、細胞を撮像した。健常細胞の総数を計数し、ドキソルビシン処置対照に対する割合％としてプロットした。ＭＹＲの半数効果濃度（ＥＣ５０）は、７．５０μＭであった（図９）。これに対してＤＥＸは、ＤＯＸによる細胞障害性からの任意の有意な救済を示さなかった（ｎ＝３）。
実施例７．ミリセチンは心筋細胞のＤＯＸによる収縮不全およびＤＮＡ二本鎖切断に対して保護する
心臓細胞の収縮性に及ぼすミリセチンの保護効果を評定するために、人工多能性幹細胞を心筋細胞に分化させることにより細胞試料を調製した。細胞を分化後４日間培養して、３日目に培地を交換した後、実験を実施した。ヒトｉＰＳＣ由来心筋細胞をその後、ＤＭＳＯ、ＤＯＸ（０．５μＭ）、ＤＯＸ＋ＤＥＸ（１００μＭ）、またはＤＯＸ＋ＭＹＲ（１００μＭ）で処置した。処置の４８時間後に、拍動する心筋細胞のビデオを、Ｐｕｌｓｅ（Ｃｅｌｌｏｇｙ）で撮影した。拍動、持続時間、およびピーク高の減少により示される通り、ＤＯＸ処置は、心筋細胞収縮の機能不全を誘導した。この収縮機能不全は、ＤＥＸに比較して、ＭＹＲにより有意に修正された（図１０）。データは、複数の独立した実験セットから示され、各データポイントは、６つの試料（ｎ＝６）から得られた。スチューデントＴ検定（対応のない両側検体）を利用して、差の有意性を決定した。
ＭＹＲが細胞においてＤＯＸによるＤＮＡ二本鎖切断に対して保護するか否かを決定するために、ヒトｉＰＳＣ由来心筋細胞をその後、ＤＭＳＯ、ＤＯＸ（０．５μＭ）、ＤＯＸ＋ＤＥＸ（１００μＭ）、またはＤＯＸ＋ＭＹＲ（１００μＭ）で処置した。処置の４８時間後に、細胞をγＨ２ＡＸに対する抗体（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）で免疫染色して、二本鎖切断を検出した。その後、ＩＮＣｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ２２００（ＧＥ）を用いて細胞を撮像し、γＨ２ＡＸ陽性細胞の割合％を、各条件について定量した。ＤＥＸは、テストされた心臓細胞においてＤＯＸによる二本鎖切断への保護をほとんど、または全く示さなかったが、ＭＹＲは、ＤＯＸ関連ＤＮＡ損傷からの有意な保護を付与した（図１１）。スチューデントＴ検定（対応のない両側検定；ｎ＝６）。
実施例８．ＭＹＲはＤＯＸによるサルコメア破壊に対して保護する
ＤＯＸによる細胞死は多くの場合、心筋細胞組織化（例えば、サルコメア）の構造破壊の重症度により発現される。ＤＯＸによるサルコメア破壊に対するＭＹＲの保護効果を評定するために、ヒトｉＰＳＣ由来心筋細胞を、ＤＭＳＯ、ＤＯＸ（０．５μＭ）、またはＤＯＸ＋ＭＹＲ（１００μＭ）で処置した。処置の７２時間後に、心臓細胞のサルコメア組織化を示すＣａｒｄｉａｃ Ｔｒｏｐｏｎｉｎ Ｔに対する抗体（Ａｂｃａｍ）で、細胞を免疫染色した。図１２に示される通り、ＭＹＲは、心筋細胞のＤＯＸによるサルコメア破壊に対して有意な保護を付与しており、ＤＯＸによる細胞死に対するＭＹＲの保護効果が、心筋細胞の構造的完全性により十分に発現されることが示唆された。
実施例９．ミリセチンはＴＯＰＯＩＩαおよびβの強力な阻害剤である
心保護に及ぼすミリセチン（ＭＹＲ）の分子機構およびデクスラキソザン（ＤＥＸ）の分子機構への見識を高めるために、ＤＯＸの明白な標的であるトポイソメラーゼＩＩ（即ち、ＴＯＰＯＩＩαおよびβ）に及ぼすこれらの２種の化合物の影響を評定した。
キネトプラストＤＮＡ（ｋＤＮＡ）２００ｎｇを、１酵素単位のＴＯＰＯＩＩαまたはＴＯＰＯＩＩβ酵素（Ｉｎｓｐｉｒａｌｓ）、および様々な濃度のＭＹＲまたはＤＥＸと共に３７℃で３０分間インキュベートした。その後、脱連環されたＤＮＡ（下のバンド）の視覚化のために、この反応物を１％アガロースゲルで分離した。バンドの相対強度を測定することにより、触媒阻害の効率を定量した。
ＭＹＲおよびＤＥＸは、それぞれ１．１８μＭおよび５２．７０μＭの濃度でＴＯＰＯＩＩα酵素活性の５０％阻害（ＩＣ５０）を示した（図１３；ｎ＝３）。ＭＹＲおよびＤＥＸでのＴＯＰＯＩＩβ酵素活性のＩＣ５０は、それぞれ２．０７μＭおよび３４．４３μＭであった（図１３；ｎ＝３）。データから、ＭＹＲがトポイソメラーゼＩＩαおよびβの両方でＤＥＸよりも有意に強力な阻害剤であることが示唆される。
実施例１０．ＭＹＲは、ＤＥＸとは異なり、ＴＯＰＯＩＩタンパク質分解を誘導しない
ＭＹＲの分子機構とＤＥＸの分子機構をさらに識別するため、そして先の脱連環アッセイで観察されたＴＯＰＯＩＩに及ぼすＭＹＲの阻害効果がＴＯＰＯＩＩタンパク質の分解によるものか否かを決定するためにも、ヒトｉＰＳＣ由来心筋細胞を、ＤＭＳＯ、ＤＥＸ（１００μＭ）、またはＭＹＲ（１００μＭ）で２４時間処置し、トポイソメラーゼＩＩβに対する抗体（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で免疫染色した。
ＩＮＣｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ２２００（ＧＥ）を用いて細胞を撮像し、トポイソメラーゼＩＩβタンパク質レベルを定量した。スチューデントＴ検定（対応のない両側検定）を利用して、差の有意性を決定した。
図１４に示される通り、ＤＥＸでの処置は、ｉＰＳＣ－ＣＭにおいてＴＯＰＯＩＩβの著しい消失をもたらしたが、ＭＹＲは、トポイソメラーゼＩＩβタンパク質レベルに及ぼす影響を発揮しなかった（図１４）（ｎ＝３）。結果から、ＤＥＸがトポイソメラーゼＩＩβ（ＴＯＰＯＩＩβ）の安定性にマイナス効果を示す可能性があり、それが心臓細胞からのこれらの酵素の欠損を導いて、アントラサイクリンによるこれらの酵素への有毒作用により生じるＤＮＡ損傷の予防を効果的にもたらし得るという仮説が確認された。これらの結果から、ＭＹＲがアントラサイクリンによる毒性からの保護を付与する機構が、全体として独立しており、ＤＥＸの機構と識別され得ることも確認された。さらに、トポイソメラーゼ阻害で観察されたＭＹＲの影響は、心臓細胞に及ぼすＤＯＸの脆弱化効果からのＴＯＰＯＩＩβタンパク質分解または該酵素の欠損によるものではない。特にＴＯＰＯＩＩ酵素の安定性に影響を及ぼすことのない、トポイソメラーゼＩＩ活性の阻害が、心保護を付与するＭＹＲの能力にとって重要な要因であると結論づけることができる。
実施例１１．ＤＨＭまたはＤＨＲのいずれもＴＯＰＯＩＩαまたはＴＯＰＯＩＩβを阻害しない
ＤＯＸによる毒性に対する心保護を付与するＭＹＲの能力は、ＤＥＸと独立しているため、他のフラボノイド化合物がＭＹＲのようなトポイソメラーゼＩＩ活性に類似の影響を有するか否かを決定するためにさらに調査した。
最初に、ＭＹＲ（フラボノール）およびジヒドロミリセチン（フラバノノール）を、トポイソメラーゼＩＩ酵素機能に及ぼす阻害効果についてテストした。ジヒドロミリセチン（ＤＨＭ）は、フラボノイド骨格の主なＣ環の中の単結合の存在以外は、類似の化学構造を共有する。
キネトプラストＤＮＡ（ｋＤＮＡ）２００ｎｇを、１酵素単位のＴＯＰＯＩＩβおよび異なる濃度のＭＹＲ（円形）またはＤＨＭ（三角形）と共に３７℃で３０分間インキュベートした（図１５）。その後、脱連環されたＤＮＡ（下のバンド）の視覚化のために、この反応物を１％アガロースゲルで分離して、バンドの相対強度を測定することにより、触媒阻害の効率を定量した。驚くべきことに、ＤＨＭは、極度に高い濃度（＞２００μＭ）であっても、ＴＯＰＯＩＩβ（ｎ＝３）（図１５）またはＴＯＰＯＩＩα酵素活性を阻害しなかった。
さらにＤＨＭについてのこの結果は、ジヒドロロビネチン（ＤＨＲ）およびロビネチン（ＲＯＢ）での別個の実験で確認され、その中でＤＨＲはＤＨＭと同様に、これらのトポイソメラーゼに対する阻害活性を示さず、ロビネチンはＭＹＲと同様に、ＴＯＰＯＩＩβおよびＴＯＰＯＩＩαの両方に対して高レベルの阻害を示した。これらのデータから、フラボン／フラボノイド骨格のＣ環における構造的差異がＴＯＰＯＩＩ阻害において重要な役割を担うことが示される。
実施例１２．ＭＹＲはＤＯＸによる細胞死の保護がＤＨＭの２倍強力である
次に、ＭＹＲおよびＤＨＭは、これらの構造およびＴＯＰＯＩＩ阻害活性において特有の性質を示すため、心保護を付与するＭＹＲの能力を、ＤＨＭの能力と直接比較した。人工多能性幹細胞を心筋細胞に分化させることにより、細胞試料を調製した。細胞を分化後４日間培養し、３日目に培地を交換した後、実験を実施した。ヒトｉＰＳＣ由来心筋細胞を、０．５μＭドキソルビシンと、上昇濃度のミリセチン（ＭＹＲ、円形）またはジヒドロミリセチン（ＤＨＭ、三角形）で処置した。処置の７２時間後に、細胞を、ミトコンドリア健常性および細胞核を示す色素と共にインキュベートした。その後、細胞を撮像し、健常細胞の総数を計数し、先に記載された通りドキソルビシン処置対照に対する割合％としてプロットした。
図１６に示される通り、ＭＹＲおよびＤＨＭの半数効果濃度（ＥＣ５０）は、それぞれ７．５０μＭおよび１３．９６μＭであったため（ｎ＝３）、ＭＹＲは、ＤＯＸによる細胞死の保護においてＤＨＭの２倍大きな能力を示した。これらの結果に基づき、フラボン／フラボノイド骨格のＣ環における二重結合が、トポイソメラーゼＩＩへの阻害効果を付与することにより、心保護特性の能力を増強すると結論づけられた。
これらの観察を、ＤＯＸによるＤＮＡ二本鎖切断アッセイによって追跡調査した。ヒト心筋細胞を、０．５μＭドキソルビシンと、上昇濃度のＭＹＲ（円形）またはＤＨＭ（三角形）で処置した。処置の４８時間後に、細胞をγＨ２ＡＸに対する抗体（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）で免疫染色し、ＤＮＡ二本鎖切断を検出した。ＩＮＣｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ２２００（ＧＥ）を用いて細胞を撮像し、γＨ２ＡＸ陽性細胞の割合％を、各条件について定量した。ＭＹＲは、細胞死救済率と一致して、ＤＯＸによる二本鎖切断の保護がＤＨＭの２倍強力であった。ＤＯＸによる二本鎖切断をＭＹＲおよびＤＨＭで５０％に低下させる濃度（ＩＣ５０）は、それぞれ５．２８μＭおよび１１．３０μＭであった（図１７）（ｎ＝３）。
ドキソルビシンに暴露された心筋細胞に及ぼすミリセチンの影響を調査するために、ｍＲＮＡ発現レベルを、ＤＯＸのみ、ミリセチンのみ、およびＤＯＸ＋ミリセチンで処置された細胞において計測した。驚くべきことに、ミリセチンは、それ自体はＴＯＰＯＩＩβ ｍＲＮＡ発現にいずれの影響も有さなかったが、ＤＯＸは、２４および４８時間目にＴＯＰＯＩＩβ発現を有意に抑制した（図１８）。しかし、ミリセチンの存在下では、ＴＯＰＯＩＩβ発現は、ミリセチンにより正常に近いレベルまで回復され、ＤＯＸによる任意の転写改変が効果的に予防された（図１８）。このデータから、ＴＯＰＯＩＩβ発現に及ぼすＤＯＸとミリセチンとの相乗効果が存在し得ることが示唆された。ＴＯＰＯＩＩαの発現に関しては、ＤＯＸは、経時的にＴＯＰＯＩＩαの発現を緩徐に抑制した。しかしＤＯＸの存在下では、ミリセチンは、ＴＯＰＯＩＩαをさらに抑制しており、分子および細胞レベルでのこれらのトポイソメラーゼＩＩに及ぼすミリセチンの差示的影響が示唆された。ＴＯＰＯＩＩαにおけるミリセチンとＤＯＸの併用での下方制御効果は、ＤＯＸのみで観察されたものよりも大きい。
実施例１３．ＭＹＲ類似体の心保護特性
構造（例えば、フラボン／フラボノール骨格）と生物活性（例えば、心保護、ＴＯＰＯＩＩ阻害など）の関連性をさらに調査するために、ミリセチンに関係する追加的フラボノイド化合物の群を同定して、それらの活性をテストした。
Ｉ．ＴＯＰＯＩＩ阻害を介した心保護特性を有するフラボノイドの同定
アントラサイクリンによる心毒性は、ドキソルビシンなどの薬物が、トポイソメラーゼＩＩ酵素によるＤＮＡの断裂の際にＤＮＡに挿入され、それによりＴＯＰＯＩＩαまたはβが断裂されたＤＮＡ鎖を互いに再度ライゲートするのを効果的に防止する時に生じる。それゆえ、トポイソメラーゼＩＩαおよびβ（ＴＯＰＯＩＩαおよびＴＯＰＯＩＩβ）阻害を介するフラボノイドの心保護特性に基づいて、作業仮説が提案された。
ＭＹＲ骨格のヒドロキシル置換基についての系統的研究を、生物活性のために実施した。その目的は、どの置換基（例えば、ヒドロキシル、アルコキシルまたは複素環）が様々な位置に必要となるかを同定するために、そしてどの化学構造（複数可）が心保護剤に必須の成分であるかを決定するために、ＭＹＲ周辺の化学的空間を探索することであった。
生物活性に関連して、生化学的脱連環アッセイを先に記載された通り用いて、ＴＯＰＯＩＩαおよびＴＯＰＯＩＩβ阻害を評定した。ドキソルビシン処置ヒトｉＰＳＣ由来心筋細胞を利用して、心筋細胞上のこれらの類似体の保護効果を測定した。
Figure 2022017518000017
改変されていないフラボンから出発して、３、５、７、３’、４’、または５’位に存在する、またはそこから欠失したヒドロキシル置換基を備えた４８種のミリセチン類似体化合物を同定した（ミリセチンは、６つのヒドロキシル置換基全てが存在する化合物である）。４８種のミリセチン類似体に加えて、クロモンは、フラボンのＢ環が欠如し、ジヒドロミリセチンおよびジヒドロロビネチン（ＤＨＲ）は、両者ともＣ環の二重結合が不足している。
置換基は、ビテキシンと同様にＡ環上の８位および／または６位で、そしてＣ環上の２’位および／または６’位でもフラボン骨格に組み込まれ得るため、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルおよび複素環、ハロゲン化物が、分析用に企図された。この研究には、３、５、７、３’、４’、および／または５’位のアルコキシ（特にメトキシ）、アルキル（メチル）、複素環、またはハロゲン化物など、ＭＹＲ骨格（式１）中に存在するヒドロキシル置換基以外の化学的部分も含まれた。
この研究により、エンドポイント活性に必要なＭＹＲ骨格に基づく最小構造の同定を導いた。心保護の生物活性（例えば、ＴＯＰＯＩＩβ阻害、およびＤＮＡ二本鎖切断）のために選択された３、５、７、３’、４’、５’位のヒドロキシル基の特異的組み合わせを有する化合物のうち、３、５、７、３’、４’、５’位に存在する、またはそこから欠失した置換基の特異的組み合わせを有する特定の化合物群が、細胞障害性の低い心保護剤としての生物学的性質に不可欠であることが見出された。
Figure 2022017518000018
Figure 2022017518000019

+ 各生物学的特性に対してプラス効果を示した化合物
- 各生物学的特性に対してマイナス効果を示した化合物
† 最初のスクリーニングで１０μＭまたは１００μＭで最大保護効果の３０％を超えることができなかった化合物
* １００μＭで細胞障害性を示した化合物
N/A 化合物が細胞障害性を示し、心保護活性を示さなかったため、実験を実施しなかった
ＴＯＰＯＩＩβ阻害および心保護効果のためのヒドロキシル置換基の最小要件
先の表１に示された通り、ＴＯＰＯＩＩβ阻害剤（１～５）の共通の特徴により、フラボノイド化合物がＴＯＰＯＩＩβを阻害するために３、７、３’、および４’位でヒドロキシル置換基が必要となるという推論が可能になった。唯一の例外が、３－ヒドロキシル置換基を有さないトリセチン（３）であり、他の４種のＴＯＰＯＩＩβ阻害剤は全て、３、７、３’、および４’位にヒドロキシル置換基を有する。さらに、先の表１の心保護化合物（１～１２）の共通の特徴により、心保護活性のためにＢ環の４’ヒドロキシル置換基が、３、７、および３’位の他の３つのヒドロキシル置換基のうちの２つと共に本質的特徴であり得、７位のヒドロキシルが好ましい、という推論が可能になったが、唯一の例外が、３および７位にヒドロキシルを有さないが、Ｂ環の３’、４’、および５’位の３つのヒドロキシル置換基全てを有する化合物８である。さらに、被験化合物の毒性を考慮すると（表１参照）、Ｂ環の３つの３’、４’、および５’ヒドロキシル置換基の全てを有する心保護化合物（１～１２）は、１００μＭ未満の濃度で毒性作用を示さないが、３’および４’位のみにヒドロキシル置換基を有するそれらの心保護化合物は、１００μＭ未満の濃度で実際に毒性作用を示す、という傾向を推測することができる。再び、この傾向の１つの例外が、Ｂ環の３つのヒドロキシル置換基全てを含みながら１００μＭ未満の濃度で若干の毒性作用を示すトリセチン（３）であった。Ｂ環に４’ヒドロキシル置換基を有するのみの２種の心保護化合物（ケンペロール７およびレソケンペロール１０）のうち、ケンペロールは、１００μＭ未満で毒性作用を示さなかったが、レソケンペロールは、１００μＭ未満の濃度で毒性作用を示した。この分析に基づき、以下のように結論づけられた：
（１）心保護については、Ｂ環の４’ヒドロキシル置換基が、以下のもの（ａ）３、７、および３’位の３つのヒドロキシル置換基のうちの２つであり、７位が好ましい、または（ｂ）Ｂ環の３’、４’、および５’位の３つのヒドロキシル置換基全て、のうちの一方と共に必要となる；
（２）心毒性については、１００μＭ未満の濃度で毒性作用を緩和するために、Ｂ環の３’、４’および５’ヒドロキシル置換基がＢ環の３’および４’ヒドロキシル置換基よりも、またはＡ／Ｃ環系の３つの３、５、および７ヒドロキシル置換基全てとＢ環の４’ヒドロキシルのみよりも好ましい；そして
（３）ＴＯＰＯＩＩβ阻害については、３、７、３’および４’位の４つのヒドロキシル置換基全てが必要である。トリセチン（３）は、これらの要件に従わず、アウトライヤである。
Ｂ環での分析
Ｂ環の４’位が心保護のためにヒドロキシル置換基を必要とすることが、表１に列挙された化合物から即座に明白となる。初期スクリーニングを通過した１２種の化合物（１～１２）のうち、それらの全てが、４’－ヒドロキシル置換基を有する。その上、初期スクリーニングを通過しなかった１６種の化合物（１３～２８）のうち１１種（１８～２８）は、４’－ヒドロキシル置換基が存在しない。初期スクリーニングを通過しなかった残りの５種の４’－ヒドロキシル化合物（１３～１７）は、最小置換、例えば化合物１７のように唯一の４’－ヒドロキシル、または化合物１４、１５および１６のように４’－ヒドロキシルと唯一の他のヒドロキシル置換基、を有する。化合物１３は、先に記載された３、７、および３’の組み合わせのうち必要となるヒドロキシル置換基の１つを有するのみで、それゆえ化合物１３もまた、心保護活性のための最小要件を満たさない。要約すると、Ｂ環の４’位のヒドロキシル置換基の存在は、フラボノイド化合物が心保護性になるための必要条件ではあるが、十分条件ではない。この構造要件は、生物学的ターゲットとの複合体における保護剤のＢ環の４’－ヒドロキシル間の水素結合の存在を強く暗示している。
１．クロモン関連化合物
Figure 2022017518000020
クロモン（２９）および７－ヒドロキシ－４－クロモン（３８）は、それぞれが全体としてフラボン骨格のＢ環が欠如しているが、それらは両者とも、心保護においてプラス効果を示さなかった。どちらの化合物も、ＴＯＰＯＩＩβまたはα阻害を付与しなかった（表１）。さらに、７－ヒドロキシ－４－クロモンは、１００μＭで高レベルの細胞障害性を示した。これら２種のＢ環不含化合物を対応する三置換Ｂ環フラボン化合物（それぞれ８および６）と比較して、Ｂ環の存在が心保護に必要であると結論づけられた。
次に、７－ヒドロキシ－４－クロモンから得られた観察を、Ｂ環を有するが全てのＢ環置換基が欠如する３，５，７－トリヒドロキシフラボンにおいてさらに探求した。３，５，７－トリヒドロキシフラボンは、心保護およびＴＯＰＯＩＩ阻害を示さず、全般的な（ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ）細胞障害性を示しており、心保護活性のためには１つまたは複数の部分がＢ環で必要となることが示された。
Figure 2022017518000021
２．Ｂ環のメトキシ置換基
Figure 2022017518000022
Figure 2022017518000023
Figure 2022017518000024
Ｂ環が生物活性に必須の成分と思われたため、ヒドロキシル基および／またはメトキシ基のどちらかとの様々な位置的組み合わせを含むＢ環を有する化合物を、それらの活性についてテストした。
３’位にメトキシを有する３’－Ｏ－メチルミリセチンは、ＴＯＰＯＩＩ酵素を阻害することができなかったが、全般的な細胞障害性を示さずに心保護を付与した。しかし、心保護の能力の有意な損失を示した（ＥＣ５０、約５９μＭ）。同様に、４’位にメトキシを有する４’－Ｏ－メチルミリセチンは、ＴＯＰＯＩＩ阻害を含まない心保護を付与した。この化合物は、ＭＹＲと比較して、心保護の能力の損失を示した（ＥＣ５０、約４８．７μＭ）。このことは、Ｂ環の３’または４’位の１つのメトキシ置換基の存在が心保護の重要な因子であることを示唆している。この観察を確認すると、Ｂ環の４’位のメトキシ置換基が欠如するが、３’および５’位にメトキシを有する３’，５’－Ｏ－ジメチルミリセチンは、心保護、ならびにＴＯＰＯＩＩαおよびＴＯＰＯＩＩβ阻害のどちらも示さなかった。この化合物はまた、有意な細胞障害性を示した。３’、４’および５’位に複数のメトキシ置換を有する他の化合物も、心保護およびＴＯＰＯＩＩ阻害についてテストした。例えば３’，４’，５’－Ｏ－トリメチルミリセチン、３’，４’，５’－Ｏ－トリメチルロビネチン、３，７，３’，４’，５’－Ｏ－ペンタメチルロビネチン、７，３’，４’，５’－Ｏ－テトラメチルロビネチンの全てが、全体として心保護およびＴＯＰＯＩＩ阻害を示すことができなかった。全てが、１００μＭで高レベルの細胞障害性を示した。
したがって４’または３’ヒドロキシルをメトキシと置換すると、能力が有意に低減し、ＴＯＰＯＩＩ阻害の完全な損失をもたらす。さらに、メトキシ置換は、該化合物をＢ環からわずかに拡大および伸長するため、Ｂ環から伸長したより大きな置換基を有すると、限界レベルであっても、ＴＯＰＯＩＩ酵素と該化合物との相互作用への立体障害を有し得ると推測された。したがってＢ環のヒドロキシル基（３’、４’、５’）は、心保護に導き、ＴＯＰＯＩＩ酵素阻害において重要な役割を担い得る、不可欠な成分と思われる。
３．ケルセチンおよびケンペロール
Figure 2022017518000025
ケルセチンは、心保護を付与し、ＴＯＰＯＩＩ阻害を示した。しかし心筋細胞への高レベルの全般的細胞障害性が、１００μＭの濃度で観察された。
Figure 2022017518000026
ケンペロールは、１００μＭで若干の細胞障害性も有さず中等度の心保護を示したが、ＴＯＰＯＩＩαまたはＴＯＰＯＩＩβへの阻害作用を示さなかった。しかしケンペロールは、低い能力を示し、最大で５０％の救済率を実現することができなかった。
３’（または５’）ヒドロキシルを除去すると、必ずしもＴＯＰＯＩＩ阻害の損失をもたらし得ないが、ケルセチンで観察された通り細胞障害性が上昇し、能力が低減することが、データから推論された。しかしこれらのデータは、Ｂ環から３’、４’、または５’ヒドロキシル基を除去すると、特に４’位で、能力の著しい低減および／またはＴＯＰＯＩＩ阻害の損失をもたらす、という結論を導いた。
要するに、１つまたは２つの３’、４’、または５’ヒドロキシルをアルコキシ（例えば、メトキシ）基で置換すると、該化合物が細胞障害性になる。ケンペロールにおいて観察されたＭＹＲ骨格からの３’および５’ヒドロキシル基の除去、またはケルセチンのような３’または５’ヒドロキシルのどちらかの除去は、心保護の能力を低減して該化合物を細胞障害性にする可能性がある。しかし、Ｂ環のヒドロキシルを全て除去すると、３，５，７－トリヒドロキシフラボンで観察された通り、心保護およびＴＯＰＯＩＩ阻害が完全に損失し、重度の細胞障害性が誘発される。さらに、Ｂ環の４’ヒドロキシルは、高い心保護能力およびＴＯＰＯＩＩ阻害、そして最小限の細胞障害性を導く物理的属性の強化に必要と思われる。
したがって、ミリセチンおよびロビネチンにより実証された通り、能力および最小限の毒性を確保するためのＢ環の好ましい置換基は、３’、４’および５’位全ての－ＯＨである。
ＡおよびＣ環の分析
フラボン－フラボノール骨格の複素二環式Ａ／Ｃ環系の置換基を、心保護活性について評定した。Ｂ環で行われた観察に基づき、Ａ－Ｃ環の３、５、７位の－ＯＨと様々に組み合わせたＢ環のヒドロキシルを有する化合物のサブセットをテストした。
１．ミリセチン、ロビネチンおよびトリセチン
Figure 2022017518000027
ＭＹＲ（３，５，７，３’，４’，５’－ヘキサヒドロキシフラボン）およびＲＯＢ（３，７，３’，４’，５’－ペンタヒドロキシフラボン）は、ＥＣ５０約１０～２０μＭで同等レベルの心保護、ならびに１０μＭ未満でＴＯＰＯＩＩβおよびＴＯＰＯＩＩα阻害を示した。同様に、３位の－ＯＨが欠如したトリセチン（５，７，３’，４’，５’－ペンタヒドロキシフラボン）もまた、心保護およびＴＯＰＯＩＩ阻害を示し、１００μＭで低レベルの細胞障害性を有した。さらに、Ａ／Ｃ環系の３および５位の両方の－ＯＨが欠如した７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボンは、心保護を示したが、ＴＯＰＯＩＩ酵素を阻害しなかった。
Figure 2022017518000028
しかし、３’，４’，５’－トリヒドロキシフラボンおよび７位の－ＯＨを有さない他の化合物は、心保護またはＴＯＰＯＩＩ阻害について３０μＭ未満で能力を示すことができなかった。これらのデータから、３および／または５位の少なくとも１つの－ＯＨ基は、心保護のためのこれらの化合物の活性（例えば、能力および／またはＴＯＰＯＩＩ阻害）を大きく増強し得るため、Ａ環の７位のヒドロキシル（－ＯＨ）は、心保護に必要になり得るが、十分になり得ないことが示唆された。したがって、３’，４’，５’ヒドロキシルがＢ環に存在することを条件に、Ａ／Ｃ環（３，７）系のヒドロキシルは、心保護およびＴＯＰＯＩＩ阻害にとって重要な役割を担う。特に、Ａ環の７位の－ＯＨは、該活性にとって不可欠と思われる。
実施例１４．抗癌剤に及ぼすＭＹＲの保護効果
１．アントラサイクリン系
ＭＹＲはエピルビシンによる細胞死およびイダルビシンによる細胞死から保護する
エピルビシンおよびイダルビシンは、患者の心不全に関連するアントラサイクリン系である。先に記載されたドキソルビシンに加えて、ＭＹＲの効果を、エピルビシンおよびイダルビシンによる心臓傷害についてテストした。図１９に示される通り、ヒトｉＰＳＣ由来心筋細胞を７２時間、偽処置するか（三角形）、またはＭＹＲ１００μＭおよび上昇濃度のエピルビシンもしくはイダルビシンで処置し（円形）、その後、先に記載された通りミトコンドリア健常性および細胞核を示す色素と共にインキュベートした。細胞を撮像し、健常細胞の総数を計数して、偽処置対照に対する割合％としてプロットした。
細胞の５０％がエピルビシンにより死滅される致死濃度（ＬＣ５０）は、偽処置の０．４９μＭからＭＹＲ処置状態の１．２８μＭへシフトし、ＭＹＲが心筋細胞をエピルビシンによる細胞死から効果的に保護することが示された（図１９左）（ｎ＝３）。
同様に、イダルビシンのＬＣ５０は、偽処置の０．５９μＭからＭＹＲ処置状態の１．０４μＭへシフトし、ＭＹＲがイダルビシンによる細胞死からも保護することが示された（図１９右）（ｎ＝３）。
２．プロテインキナーゼおよびプロテアソーム阻害剤
ＭＹＲは、ボルテゾミブ、スニチニブおよびソラフェニブによる細胞死から保護する
心毒性は、様々な抗癌剤により誘発されるレドックスサイクルを通して毒性活性酸素種（ＲＯＳ）の形成から起こり得る。活性酸素種（ＲＯＳ）は、アポトーシス経路を活性化して、癌細胞および正常細胞の両方の細胞死に導き得る。心筋細胞は、酸化ストレスに対して特に感受性があり、心臓ミトコンドリアは、アントラサイクリン、ＴＫＩまたはプロテアソーム阻害剤のような抗癌剤によって容易に破壊され得る。先に提示されたデータにより、心臓細胞を保護する本明細書に記載されたＭＹＲおよびその類似体の可能性が（１）アントラサイクリン系と同様に心臓細胞内でＴＯＰＯＩＩ酵素と相互作用することによる保護；および（２）ＴＯＰＯＩＩの分子機構と独立して発揮される効果（例えば、ＲＯＳキレート化、ミトコンドリアの完全性促進）、と多面的であり得ると仮定した。ＭＹＲが非アントラサイクリン薬で心保護を付与するか否かを決定するために、該化合物を、プロテインキナーゼ阻害剤による細胞障害性に対して心臓細胞を保護する能力についてテストした。
スニチニブおよびソラフェニブは、白血病および肉腫をはじめとする広範囲の癌を処置するのに用いられるチロシンキナーゼアンタゴニストである。しかし、スニチニブおよびソラフェニブは、患者において心不全のような有害事象を引き起こすことが報告された。チロシンキナーゼは、シグナル伝達経路に関与する多くのタンパク質の活性化を担う酵素である。これらのタンパク質は、ＴＫＩが阻害のターゲットとすることが知られているステップであるリン酸化を介して活性化される。
ボルテゾミブは、多発性骨髄腫およびリンパ腫を処置するのに用いられるプロテアソーム阻害剤である。幾つかの癌において、癌細胞を正常に破滅するタンパク質は、早期に分解される。ボルテゾミブは、この工程を阻害して、このタンパク質に分裂癌細胞を破壊させる。
人工多能性幹細胞を心筋細胞に分化させることにより、細胞試料を調製した。細胞を分化後４日間培養して、３日目に培地を交換した後、実験を実施した。ヒト幹細胞由来心筋細胞をその後、ＤＭＳＯ、スニチニブ（１０μＭ）、またはスニチニブ＋上昇濃度のＭＹＲ（１～１００μＭ）で７２時間処置し、その後、ミトコンドリア健常性および細胞核を示す色素と共にインキュベートした。細胞を撮像し、健常細胞の総数を計数し、スニチニブ処置対照に対する割合％としてプロットした。ＭＹＲは、心筋細胞におけるスニチニブによる細胞死に対する保護を示した（図２０）（ｎ＝３）。同様にＭＹＲは、５μＭソラフェニブ処置心筋細胞における心機能不全の８０％より多くの修正に成功した（図２１）。１００μＭミリセチンでの処置もまた、ボルテゾミブによる心毒性を救済した（図２２）。これらのデータは、ＭＹＲがプロテインキナーゼ阻害剤による心筋細胞死に対して保護することを示唆している。
実施例１５．ドキソルビシンの抗癌活性との相互作用がない
ビスジオキソピペラジンのデクスラゾキサン（ＤＥＸ）は、抗癌剤を受ける癌患者の心不全の発症率を低減するために利用可能な唯一の薬物である。その臨床効果にもかかわらず、ＤＥＸは、アントラサイクリン系の抗腫瘍効力を妨害すること、続発性悪性腫瘍を誘導すること、ならびに血液および骨髄障害を誘発すること、など複数の副作用に関連する。これらの限定は、特定の癌患者での使用を大きく限定する。
ＭＹＲの効果を、該化合物がＤＥＸにおいて観察されたものと類似の欠点を有するか否かを決定するために調査した。乳癌細胞（ＭＤＡ－ＭＢ－２３１）を７２時間、偽処置するか、または１００μＭ ＭＹＲで、そして上昇濃度のドキソルビシンで処置した（図２３）。細胞生存率アッセイを、実施した（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）。発光をＳｙｎｅｒｇｙ ＨＴ（Ｂｉｏｔｅｋ）マイクロプレートリーダーを介して記録し、偽処置対照に対する割合％としてプロットした。偽処置（０．５３μＭ）とＭＹＲ処置（０．４８μＭ）の間に、細胞生存率（ＬＣ５０）の差は本質的に観察されず、ＭＹＲがドキソルビシンの抗癌活性を妨害しないことが示された（図２３）（ｎ＝３）。
実施例１６．ＤＯＸによる毒性に対する心保護のインビボ検証
急性のアントラサイクリンによる心毒性モデルを、Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから得られた９～１０週齢Ｃ５７ＢＬ／６マウスで樹立した。動物を、生理食塩水処置（ｎ＝８）、ドキソルビシン処置（ｎ＝１６）またはドキソルビシン＋ＭＹＲ処置（ｎ＝１７）の３群に分割した。ドキソルビシン（２０ｍｇ／ｋｇ）、ＭＹＲ（４０ｍｇ／ｋｇ）および生理食塩水を、単一の腹腔内注射を介して投与した。ＭＹＲを、ドキソルビシン処置の３０分前に投与した。動物の一般的健康状態を、試験経過中に１日１回ベースでモニタリングした。マウスにイソフルラン（約１．０％）を用いて麻酔をかけ、経胸壁心エコー法を、ＶｅｖｏＬＡＺＲ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＶｉｓｕａｌＳｏｎｉｃｓ Ｉｎｃ．、カナダ トロント所在）を用いて、ベースライン測定を得るために－４日目に、そして処置後５日目に実施した。左心室（ＬＶ）Ｍ－モード画像を、乳頭筋付近の二次元短軸像で得た。収縮期および拡張期の心内膜組織のトレーシングを、オフラインに設定した。その後、これらのデータを、収縮機能の総合指数である短縮率（ＦＳ）および駆出率（ＥＦ）を計算するために用いた。
収縮特性は、試験期間中、生理食塩水群では不変であった。これに対して、ドキソルビシン処置は、収縮特性に著しい影響を有した。この群では、ＦＳおよびＥＦは、時間と共にそれぞれ１５％および１９％、有意に（Ｐ＜０．００１）減少した。ＭＹＲ処置は、それぞれＦＳおよびＥＦの７％および１０％の改善により観察された通り、ドキソルビシンによる心毒性を有意に低減した（Ｐ＜０．０５）（図２４）。ドキソルビシンよりも２倍高い濃度で、ＭＹＲは、ドキソルビシンにより誘発されたＦＳの５２％救済、およびＥＦ機能不全の４９％救済を誘起した（図２４）。
実施例１７．ミトコンドリア毒性に関するドキソルビシンによる心毒性に及ぼす様々な保護剤（ビテキシンなど）の影響
人工多能性幹細胞を心筋細胞に分化させることにより、細胞試料を調製した。細胞を分化後４日間培養し、３日目に培地を交換した後、実験を実施した。試料を４８時間、偽処置するか、１μＭドキソルビシンで処置するか、または１μＭドキソルビシンと示された薬物で処置した。処置後に、試料を、ミトコンドリア健常性を示すテトラメチルローダミンメチルエステル（ＴＭＲＭ）色素、および細胞核を同定する第二の色素と共にインキュベートした。ＩＮＣｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ２２００を用いて細胞を撮像し、ＴＭＲＭ陰性細胞の割合％を定量するために画像をＣｅｌｌＰｒｏｆｉｌｅｒにより分析した。代表的なデータを、２つの独立したスクリーニングセットから保護剤について示し、各データポイントは、３つの生物学的反復測定から得た。データの正規化を、偽処置試料（０％ミトコンドリア毒性）および１μＭドキソルビシン処置試料（１００％ミトコンドリア毒性）に基づいてデータを再較正することにより実施した。
心筋細胞を、偽処置するか（「処置なし」）、１μＭドキソルビシンで処置するか（「Ｄｏｘ １μＭ」）、または１μＭドキソルビシンと示された薬物で処置して、次に染色して、ミトコンドリア健常性を検出した（図２５）。１７μＭケンペロールに暴露された心筋細胞（「ＫＡＥ １７μＭ」）は、保護剤の非存在下でドキソルビシンにより処置された心筋細胞（「Ｄｏｘ １μＭ」）に比較して、少なくとも６０％のミトコンドリア毒性低下を示した。０．７６μＭアンブロキソール（「ＡＭＢ ０．７６μＭ」）、１０μＭメサラミン（「ＭＥＳ １０μＭ」）、または５０μＭ Ｎ－アセチルシステイン（「ＮＡＣ ５０μＭ」）のいずれかに暴露された心筋細胞は、保護剤の非存在下でドキソルビシンにより処置された心筋細胞（「Ｄｏｘ １μＭ」）に比較して、少なくとも４０％のミトコンドリア毒性低下を示した。１６０μＭデクスラゾキサン（「Ｄｅｘ １６０μＭ」）または１１５μＭビテキシン（「ＶＩＴ １１５μＭ」）のどちらかに暴露された心筋細胞は、保護剤の非存在下でドキソルビシンにより処置された心筋細胞（「Ｄｏｘ １μＭ」）に比較して、少なくとも３０％のミトコンドリア毒性低下を示した。
実施例１８．ドキソルビシンによる心毒性に及ぼす様々な保護剤（ビテキシンなど）の影響（アポトーシス）
人工多能性幹細胞を心筋細胞に分化させることにより、細胞試料を調製した。細胞を分化後４日間培養し、３日目に培地を交換した後、実験を実施した。試料を４８時間、偽処置するか、１μＭドキソルビシンで処置するか、または１μＭドキソルビシンと示された薬物で処置した。処置後に、試料を、アポトーシス陽性細胞を示すＴＵＮＥＬ色素、および細胞核を同定する第二の色素と共にインキュベートした。ＩＮＣｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ２２００を用いて細胞を撮像し、アポトーシス陽性細胞の割合％を定量するために画像をＣｅｌｌＰｒｏｆｉｌｅｒにより分析した。代表的なデータを、２つの独立したスクリーニングセットから保護剤について示し、各データポイントは、３つの生物学的反復測定から得た。データの正規化を、偽処置試料（０％アポトーシス）および１μＭドキソルビシン処置試料（１００％アポトーシス）に基づいてデータを再較正することにより実施した。
心筋細胞を、偽処置するか（「処置なし」）、１μＭドキソルビシンで処置するか（「Ｄｏｘ １μＭ」）、または１μＭドキソルビシンと示された薬物で同時処置し、次に染色して、アポトーシスを検出した（図２６）。１１５μＭビテキシンで処置された心筋細胞（「ＶＩＴ １１５μＭ」）は、保護剤の非存在下でドキソルビシンにより処置された心筋細胞（「Ｄｏｘ １μＭ」）に比較して、少なくとも６０％のアポトーシス減少を示した。１６０μＭデクスラゾキサン（「Ｄｅｘ １６０μＭ」）、０．７６μＭアンブロキソール（「ＡＭＢ ０．７６μＭ」）、または５０μＭ Ｎ－アセチルシステイン（「ＮＡＣ ５０μＭ」）のいずれかに暴露された心筋細胞は、保護剤の非存在下でドキソルビシンにより処置された心筋細胞（「Ｄｏｘ １μＭ」）に比較して、少なくとも５０％のアポトーシス減少を示した。１７μＭケンペロール（「ＫＡＥ １７μＭ」）または１０μＭメサラミン（「ＭＥＳ １０μＭ」）のいずれかに暴露された心筋細胞は、保護剤の非存在下でドキソルビシンにより処置された心筋細胞（「Ｄｏｘ １μＭ」）に比較して、少なくとも４０％のアポトーシス減少を示した。
実施例１９．ビテキシンは長期心保護を提供する（ミトコンドリア健常性）
人工多能性幹細胞を心筋細胞に分化させることにより、細胞試料を調製した。細胞を分化後４日間培養し、３日目に培地を交換した後、実験を実施した。試料を７日間、偽処置するか（図２７Ａ）、１μＭドキソルビシンで処置するか（図２７Ｂ）、１μＭドキソルビシンと１６μＭデクスラゾキサンで同時処置するか（図２７Ｃ）、または１μＭドキソルビシンと１１６μＭデクスラゾキサンで同時処置した（図２７Ｄ）。処置後に、試料を、ミトコンドリア健常性を示すテトラメチルローダミンメチルエステル（ＴＭＲＭ）色素と共にインキュベートした。ＩＮＣｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ２２００を用いて細胞を撮像し、ＴＭＲＭ陰性細胞の割合％を定量するために画像をＣｅｌｌＰｒｏｆｉｌｅｒにより分析した。代表的な画像を、各試料について示すが、ＴＭＲＭシグナルの損失は、ミトコンドリア毒性を表す。
ドキソルビシンに暴露された（図２７Ｂ）、またはドキソルビシンとデクスラゾキサンで同時処置された（図２７Ｃ）心筋細胞は、偽処置心筋細胞（図２７Ａ）と比較して、ＴＭＲＭ陽性細胞の顕著な減少により示される通りミトコンドリア毒性の増加を示した。ドキソルビシンおよびビテキシンでの心筋細胞の処置（図２７Ｄ）は、ドキソルビシン（図２７Ｂ）またはドキソルビシンとデクスラゾキサン（図２７Ｃ）のどちらかに暴露された心筋細胞に比較して、長期ミトコンドリア保護の改善を実証した。
実施例２０．ビテキシンは用量依存性心保護を提供する（電気生理学的活性）
人工多能性幹細胞を心筋細胞に分化させることにより、細胞試料を調製した。細胞を分化後４日間培養し、３日目に培地を交換した後、実験を実施した。試料を、０．１％ＤＭＳＯで偽処置するか、１μＭドキソルビシンで処置するか、または１μＭドキソルビシンと様々な濃度のビテキシン（例えば、１１．６μＭ、３７μＭ、または１１６μＭ）で同時処置した。処置後に、各試料の活性電極の割合％を、７２時間測定した。活性電極の割合％を、タイムコースで定量してグラフ化した（図２８Ａ）。ウェルあたりの活性電極の平均数を、処置後３０時間目に定量してグラフ化した（図２８Ｂ、ｎ＝６、標準偏差をエラーバーとして示す）。
ビテキシンの非存在下で１μＭドキソルビシンに暴露された心筋細胞は、薬物処置後２４時間で（０時間目）活性電極数の約５０％の減少を示し、薬物処置後３０時間目の活性電極数では、０時間目に比較して約９５％の減少を示した（図２８Ａ）。ドキソルビシンとビテキシンに同時暴露された心筋細胞は、活性電極の割合％の用量依存性の上昇を示した（図２８Ａ）。薬物処置後２４時間目に、１μＭドキソルビシンと、１１．６μＭ、３７μＭ、または１１６μＭのいずれかのビテキシンに同時暴露された心筋細胞は、それぞれ活性電極数の約５０％、約２５％、または約０％の減少を示した。処置後３０時間目に、１μＭドキソルビシンと１１６μＭビテキシンに同時暴露された試料は、ビテキシンの非存在下で１μＭドキソルビシンに暴露された試料（約２の活性電極）に比較して、統計学的に有意に高い平均活性電極数（約１０の活性電極）を示した（図２８Ｂ）。
実施例２１．保護剤はドキソルビシンを介した乳癌細胞死を阻害しない
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞（転移乳癌）を１日間培養した後、実験を実施した。試料を７２時間、上昇濃度のドキソルビシン（例えば、０μＭ、０．０１６μＭ、０．０５μＭ、０．１６μＭ、０．５μＭ、１．６μＭ、５μＭ、１６μＭ、または５０μＭ）で処置するか、または上昇濃度のドキソルビシンと示された保護剤で同時処置した。次に細胞を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬で溶解して、代謝活性（例えば、生存性）細胞を同定した（溶解された細胞懸濁液から測定された発光は、培養物中に存在する生存性細胞の数と正比例する）。％細胞死を、発光の減少を測定することにより定量した。ＸＬＦｉｔを、カーブフィッティングに用いた。三重測定の平均をグラフ化し、標準偏差をエラーバーで示す。
上昇濃度のドキソルビシンと、デクスラゾキサン、アンブロキソール、ケンペロール（図２９Ａ）、メサラミン、Ｎ－アセチルシステイン、またはビテキシン（図２９Ｂ）のいずれかで同時処置されたＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞は、保護剤の非存在下でドキソルビシンにより処置された細胞に比較して、細胞死の割合％に有意差を示さなかった。これらの結果は、本明細書に記載された医薬組成物が、インビトロアッセイによる測定で、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１乳癌細胞に保護的利益を付与しないことを示している。
実施例２２．保護剤はドキソルビシンを介した肺癌細胞死を阻害しない
Ａ５４９細胞（肺癌）を、１日間培養した後、実験を実施した。試料を７２時間、上昇濃度のドキソルビシン（例えば、０μＭ、０．０１６μＭ、０．０５μＭ、０．１６μＭ、０．５μＭ、１．６μＭ、５μＭ、１６μＭ、または５０μＭ）で処置するか、または上昇濃度のドキソルビシンと示された保護剤で同時処置した。次に細胞を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬で溶解して、代謝活性（例えば、生存性）細胞を同定した（溶解された細胞懸濁液から測定された発光は、培養物中に存在する生存性細胞の数と正比例する）。％細胞死を、発光の減少を測定することにより定量した。ＸＬＦｉｔを、カーブフィッティングに用いた。三重測定の平均をグラフ化し、標準偏差をエラーバーで示す。
上昇濃度のドキソルビシンと、デクスラゾキサン、アンブロキソール、ケンペロール、メサラミン、Ｎ－アセチルシステイン、またはビテキシンのいずれかで同時処置されたＡ５４９細胞は、保護剤の非存在下でドキソルビシンにより処置された細胞に比較して、細胞死の割合％に有意差を示さなかった。これらの結果は、本明細書に記載された医薬組成物が、インビトロアッセイによる測定で、Ａ５４９肺癌細胞に保護的利益を付与しないことを示している。
実施例２３．電気生理学的検査に及ぼす様々な保護剤（ビテキシンなど）の急性毒性
人工多能性幹細胞を心筋細胞に分化させることにより、細胞試料を調製した。細胞を分化後４日間培養し、３日目に培地を交換した後、実験を実施した。試料を少なくとも２０分間、０．１％ＤＭＳＯで偽処置するか、または上昇濃度の示された薬物で処置した。対照として、心筋細胞をｈＥＲＧカリウムチャネルブロッカーＥ４０３１で処置した。処置後に、ＭＥＡを用いて、心拍周期およびフィールド電位間隔（ＦＰＤ）を各試料で測定した。
低濃度の薬物では、デクスラゾキサン、アンブロキソール、ケノデオキシコール酸、デフェロキサミン、Ｎ－アセチルシステイン、ナリンゲニン、またはビテキシンのいずれかに暴露された心筋細胞は、対照試料に比較して、心拍周期またはフィールド電位間隔に明らかな差を示さなかった。高濃度では、ケノデオキシコール酸またはナリンゲニンのどちらかに暴露された心筋細胞が、急性薬物毒性からの拍動停止を示した。
実施例２４．電気生理学的検査における様々な保護剤（ビテキシンなど）の長期毒性
人工多能性幹細胞を心筋細胞に分化させることにより、細胞試料を調製した。細胞を分化後４日間培養し、３日目に培地を交換した後、実験を実施した。試料を、０．１％ＤＭＳＯで偽処置するか、または様々な濃度の示された薬物で処置した。処置後に、各試料の活性電極の割合％を、少なくとも５日間測定した。活性電極の割合％を、タイムコースで定量してグラフ化した。
アンブロキソール、ケンペロール、メサラミン、またはビテキシンのいずれかに暴露された心筋細胞は、偽処置試料に比較して、活性電極数の観察可能な減少を示さなかった。臨床で認可された心保護剤デクスラゾキサンに暴露された心筋細胞は、長期の用量依存性心毒性作用を示した。１６７μＭまたは５００μＭのいずれかのデクスラゾキサンに暴露された心筋細胞は、処置後約２日目にそれぞれ約２５％または５０％の活性電極数減少を示した。処置後約３日目に、１６７μＭまたは５００μＭのいずれかのデクスラゾキサンに暴露された心筋細胞は、それぞれ約５０％または１００％の活性電極数減少を示した。
実施例２５．ドキソルビシンおよびビテキシンを含有する丸薬の経口投与による心臓疾患患者における乳癌の処置
心臓疾患の病歴を有する患者が、乳癌と診断される。心不全のリスク増大のため、患者は、心毒性を誘導することが知られるドキソルビシンの標準処置レジメンを受けることができない。代わりに介護者が、ドキソルビシン（１０ｍｇ）およびビテキシン（１００ｍｇ）の共配合剤を投与する。心エコーを実施し、血流速度を測定して、該治療が患者において心毒性作用を有するか否かを決定する。患者は、心機能不全の指標を示さない。心毒性の兆候を示さないため、患者は次の数週間、高用量の処置を受けることができる。次に患者は、組織生検を受けるが、乳癌の指標を示していない。
実施例２６．ドキソルビシン、デクスラゾキサンおよびビテキシンの静脈内投与による患者における肝臓癌の処置
患者は、肝臓癌と診断される。介護者が、ドキソルビシン（５ｍｇ／ｍＬ）およびデクスラゾキサン（５０ｍｇ／ｍＬ）の共配合剤を患者に投与する。心電図検査を実施して、デクスラゾキサンが患者における心毒性作用の鎮静に成功するか否かを決定する。患者は、２０ｍｓのＱＴ延長を示す。デクスラゾキサンの活性を増強するために、介護者は、ドキソルビシン（５ｍｇ／ｍＬ）およびビテキシン（１００ｍｇ／ｍＬ）の共配合剤を患者に投与する。処置後に、心電図検査を実施し、患者はＱＴ延長の兆候を示さない。患者は、数週間にわたり処置を受け続けることができ、その後、組織生検を実施し、肝臓癌が根絶されたことを確認する。
実施例２７．ドキソルビシンおよびミリセチンを含有する丸薬の経口投与による徐脈患者における肺癌の処置
患者は、ステージＩＩの肺癌と診断され、徐脈を有する。心不全のリスク増大のため、患者は、心収縮に影響を及ぼし、徐脈を誘導することで知られるドキソルビシンの標準処置レジメンを受けることができない。代わりに介護者が、ドキソルビシン（１０ｍｇ）およびミリセチン（１００ｍｇ）の共配合剤を投与する。心電図を利用して、患者の心拍数をモニタリングする。患者は、心機能不全の指標を示さない。心毒性の兆候を示さないため、患者は次の数週間、高用量の処置を受けることができる。肺癌は、ステージ１にダウンステージし、癌の手術による除去に成功する。経過観察時に、組織生検を実施し、癌の兆候を示していない。
実施例２８．ドキソルビシン、デクスラゾキサンおよびミリセチンを含有する溶液の静脈内投与による患者の肝臓癌の処置
患者は、肝臓癌と診断される。介護者が、ドキソルビシン（５ｍｇ／ｍＬ）およびデクスラゾキサン（５０ｍｇ／ｍＬ）の共配合剤を患者に投与する。処置後に、心電図検査を実施し、デクスラゾキサンが患者における心毒性作用の鎮静に成功するか否かを決定する。患者は、２０ｍｓのＱＴ延長を示す。デクスラゾキサンの活性を増強するために、介護者は、ドキソルビシン（５ｍｇ／ｍＬ）およびミリセチン（５０ｍｇ／ｍＬ）の共配合剤を患者に投与する。処置後に、心電図検査を実施し、患者はＱＴ延長の兆候を示さない。患者は、数週間にわたり処置を受け続けることができ、その後、組織生検を実施して、肝臓癌が根絶されたことを確認している。
実施例２９．ミリセチンを含有する丸薬の経口投与による徐脈患者における肺癌の処置
患者は、ステージＩＩの肺癌と診断され、徐脈を有する。心不全のリスク増大のため、患者は、心収縮に影響を及ぼし、徐脈を誘導することで知られるドキソルビシンの標準処置レジメンを受けることができない。代わりに介護者が、ドキソルビシン（１０ｍｇ）投与の２４時間前に、ミリセチン（１００ｍｇ）を投与する。心電図を利用して、患者の心拍数をモニタリングする。患者は、心機能不全の指標を示さない。心毒性の兆候を示さないため、患者は次の数週間、高用量の処置を受けることができる。肺癌は、ステージ１にダウンステージし、癌の手術による除去に成功する。経過観察時に、組織生検を実施し、癌の兆候を示していない。
実施例３０．ドキソルビシン、デクスラゾキサンおよびミリセチンを含有する溶液の静脈内投与による患者の肝臓癌の処置
患者は、肝臓癌と診断される。介護者が、ドキソルビシン（５ｍｇ／ｍＬ）およびデクスラゾキサン（５０ｍｇ／ｍＬ）の共配合剤を患者に投与する。心電図検査を実施して、デクスラゾキサンが患者における心毒性作用の鎮静に成功するか否かを決定する。患者は、２０ｍｓのＱＴ延長を示す。デクスラゾキサンの活性を増強するために、介護者は、ドキソルビシン（５ｍｇ／ｍＬ）および（１００ｍｇ／ｍＬ）の静脈内投与前に２４時間、ミリセチン（１００ｍｇ）を患者に投与する。処置後に、心電図検査を実施し、患者はＱＴ延長の兆候を示していない。患者は、数週間にわたり処置を受け続けることができ、その後、組織生検を実施して、肝臓癌が根絶されたことを確認している。
当業者に明白であろうが、本発明の主旨および範囲を逸脱することなく、本発明の多くの修正および改変が施され得る。本明細書に記載された特定の実施形態は、例を提示するに過ぎず、本発明は添付の特許請求の範囲およびそのような特許請求の範囲に権利を与えられた均等物の全範囲によってのみ限定されるべきである。そのような修正は、添付の特許請求の範囲に含まれるものとする。
本明細書に引用された全ての参考資料、特許および非特許は、個々の出版物、または特許もしくは特許出願が、全ての目的で全体として参照により具体的かつ個別に組み入れられることが示されているのと同程度に、全体として、そして全ての目的で、参照により本明細書に組み入れられる。

Claims (116)

  1. 抗癌剤と、式１
    Figure 2022017518000029
    （式中、
    Ｘ１は、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｓであり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０のそれぞれは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボン酸、エステル、アミン、アミド、カルボナート、カルバマート、ニトロ、チオエーテル、チオエステル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらのいずれも置換または非置換であり、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジドまたはＨであり；
    Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、アルコキシ、ヒドロキシル、またはＨであり；
    Ｗ１は、ＯまたはＳである）に従う保護剤またはその塩と
    を含む医薬組成物。
  2. Ｘ１が、ＯまたはＳであり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、およびＲ１０のそれぞれが、独立して、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジドまたはＨであり；
    Ｒ４、Ｒ７およびＲ８のそれぞれが、アルコキシ、ヒドロキシルまたはＨである、
    請求項１に記載の医薬組成物。
  3. Ｘ１が、Ｏであり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、およびＲ１０のそれぞれが、独立して、アルコキシ、シクロアルキル（ａｋｙｌ）、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジドまたはＨであり；
    Ｒ４、Ｒ７およびＲ８のそれぞれが、アルコキシ、ヒドロキシルまたはＨである、
    請求項２に記載の医薬組成物。
  4. Ｘ１が、Ｏであり；
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれが、独立して、ヒドロキシルまたはＨであり；
    Ｒ９およびＲ１０のそれぞれが、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはＨであり；
    Ｒ４が、ヒドロキシルであり；
    Ｒ７およびＲ８が、メトキシ、ヒドロキシルまたはＨである、
    請求項３に記載の医薬組成物。
  5. Ｘ１が、Ｏであり；
    Ｒ１が、ヒドロキシルであり；
    Ｒ２およびＲ３のそれぞれが、独立して、ヒドロキシルまたはＨであり；
    Ｒ９およびＲ１０が、Ｈであり；
    Ｒ４が、ヒドロキシルであり；
    Ｒ７およびＲ８が、ヒドロキシルまたはＨである、
    請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 前記保護剤が、ミリセチンであり、式：
    Figure 2022017518000030
    に従う化合物である、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 前記保護剤が、ロビネチンであり、式：
    Figure 2022017518000031
    に従う化合物である、請求項５に記載の医薬組成物。
  8. 前記保護剤が、トリセチンであり、式：
    Figure 2022017518000032
    に従う化合物である、請求項５に記載の医薬組成物。
  9. 前記保護剤が、フィセチンであり、式：
    Figure 2022017518000033
    または
    Figure 2022017518000034
    に従う化合物である、請求項５に記載の医薬組成物。
  10. 前記保護剤が、ミリセチン、ビテキシン、ロビネチン、トリセチン、フィセチン、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボン、およびミリシトリンからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
  11. 前記保護剤が、ケンペロールまたはケルセチンである、請求項１に記載の医薬組成物。
  12. 錠剤である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  13. 液体組成物である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  14. カプセル、ゲルカプセル、またはリポソームである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  15. 前記保護剤が、トポイソメラーゼＩＩαおよびβ阻害剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
  16. 少なくとも１０ｍｇの少なくとも１種の保護剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  17. 少なくとも５０ｍｇの少なくとも１種の保護剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  18. 少なくとも１００ｍｇの前記保護剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  19. 少なくとも２００ｍｇの少なくとも１種の保護剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  20. ０．１ｍｇ～５０ｍｇの間の式１で示される少なくとも２種の保護剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  21. 前記抗癌剤が、アントラサイクリンまたはその塩である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  22. 前記アントラサイクリンが、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、またはバルルビシンである、請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. 前記アントラサイクリンが、ドキソルビシンである、請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. 前記アントラサイクリンが、エピルビシンである、請求項２２に記載の医薬組成物。
  25. 前記抗癌剤が、プロテインキナーゼ阻害剤である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  26. 前記プロテインキナーゼ阻害剤が、アファチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、カルフィルゾミブ、セリチニブ、コビメタニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、シロリムス、ソラフェニブ、スニチニブ、トファシチニブ、トファシチニブ、テムシロリムス、トラメチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、またはビスモデギブである、請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. 前記抗癌剤が、ボルテゾミブである、請求項１～２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  28. 前記プロテインキナーゼ阻害剤が、チロシンキナーゼ阻害剤である、請求項２５に記載の医薬組成物。
  29. 前記チロシンキナーゼ阻害剤が、ソラフェニブ、スニチニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、イマチニブ、ラパチニブ、メシラートおよびニロチニブからなる群から選択される、請求項２８に記載の医薬組成物。
  30. 前記チロシンキナーゼ阻害剤が、ソラフェニブである、請求項２９に記載の医薬組成物。
  31. 前記チロシンキナーゼ阻害剤が、スニチニブである、請求項２９に記載の医薬組成物。
  32. 前記抗癌剤が、生物製剤である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  33. 前記生物製剤が、抗体である、請求項３２に記載の医薬組成物。
  34. 前記抗体が、アドトラスツズマブエムタンシン、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イブリツモマブ・チウキセタン、イピリムマブ、ネシツムマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ、リツキシマブ、トシツモマブ－Ｉ１３１、またはトラスツズマブである、請求項３３に記載の医薬組成物。
  35. 前記抗体が、トラスツズマブである、請求項３４に記載の医薬組成物。
  36. デクスラゾキサンである第二の保護剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  37. 癌に罹患した対象を処置する方法であって、請求項１～３６のいずれか１項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  38. 対象において抗癌剤または生物製剤により誘導される心毒性を予防、低減、または排除するための方法であって、有効量の式１に従う少なくとも１種の保護剤と、前記抗癌剤または生物製剤と、を前記対象に投与し、それにより前記対象において化学療法剤または生物製剤により誘導される前記心毒性を予防、低減、または排除することを含む、方法。
  39. 前記抗癌剤または生物製剤が、前記式１に従う少なくとも１種の保護剤の投与の前に前記対象に投与される、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記抗癌剤または生物製剤が、前記式１に従う少なくとも１種の保護剤の投与に続いて前記対象に投与される、請求項３８に記載の方法。
  41. 前記抗癌剤または生物製剤が、前記式１に従う少なくとも１種の保護剤と同時に前記対象に投与される、請求項３８に記載の方法。
  42. 前記抗癌剤または生物製剤、および前記少なくとも１種の保護剤が、１つの液体組成物中に配合される、請求項３８に記載の方法。
  43. 前記抗癌剤または生物製剤、および前記少なくとも１種の保護剤が、錠剤に配合される、請求項３８に記載の方法。
  44. 前記少なくとも１種の保護剤が、経口投与される、請求項３８に記載の方法。
  45. 前記少なくとも１種の保護剤が、静脈内投与される、請求項３８に記載の方法。
  46. 前記対象が、癌に罹患している、請求項３８に記載の方法。
  47. 前記対象が、ヒト対象である、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記癌が、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、食道癌、大腸癌、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、骨髄腫、卵巣癌、前立腺癌、肉腫、胃癌、または甲状腺癌である、請求項４６に記載の方法。
  49. 前記癌が、乳癌である、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記癌が、白血病である、請求項４８に記載の方法。
  51. 前記癌が、肉腫である、請求項４８に記載の方法。
  52. 前記肉腫が、カポジ肉腫である、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記抗癌剤が、プロテインキナーゼ阻害剤である、請求項３８に記載の方法。
  54. 前記プロテインキナーゼ阻害剤が、アファチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、カルフィルゾミブ、セリチニブ、コビメタニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、シロリムス、ソラフェニブ、スニチニブ、トファシチニブ、トファシチニブ、テムシロリムス、トラメチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、またはビスモデギブである、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記プロテインキナーゼ阻害剤が、チロシンキナーゼ阻害剤である、請求項５３に記載の方法。
  56. 前記チロシンキナーゼ阻害剤が、ソラフェニブ、スニチニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、イマチニブ、ラパチニブ、メシラートおよびニロチニブからなる群から選択される、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記チロシンキナーゼ阻害剤が、ソラフェニブである、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記チロシンキナーゼ阻害剤が、スニチニブである、請求項５６に記載の方法。
  59. 前記抗癌剤が、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）である、請求項３８に記載の方法。
  60. 前記抗癌剤が、生物製剤である、請求項３８に記載の方法。
  61. 前記生物製剤が、抗体である、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記抗体が、アドトラスツズマブエムタンシン、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イブリツモマブ・チウキセタン、イピリムマブ、ネシツムマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ、リツキシマブ、トシツモマブ－Ｉ１３１、またはトラスツズマブである、請求項６１に記載の方法。
  63. 前記抗体が、トラスツズマブである、請求項６２に記載の方法。
  64. 第二の保護剤を投与することをさらに含む、請求項３８に記載の方法。
  65. 前記第二の保護剤が、デクスラゾキサンである、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記式１に従う少なくとも１種の保護剤が、前記抗癌剤または生物製剤の投与の少なくとも２４時間前に前記対象に投与される、請求項３８に記載の方法。
  67. 前記式１に従う少なくとも１種の保護剤が、前記抗癌剤または生物製剤の投与の少なくとも１、２、３、４、５、６、６、７、９、１０、１１ １２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または４８時間前に前記対象に投与される、請求項３８に記載の方法。
  68. 前記式１に従う少なくとも１種の保護剤が、前記抗癌剤または生物製剤と同時に前記対象に投与される、請求項３８に記載の方法。
  69. 前記式１に従う少なくとも１種の保護剤が、前記抗癌剤または生物製剤の投与の少なくとも１、２、３、４、５、６、６、７、９、１０、１１ １２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または４８時間後に前記対象に投与される、請求項３８に記載の方法。
  70. 前記式１に従う少なくとも１種の保護剤が、前記抗癌剤と前記保護剤のモル比を少なくとも１：５単位として前記対象に投与される、請求項３８に記載の方法。
  71. 前記少なくとも１種の保護剤が、トポイソメラーゼＩＩαまたはβ阻害剤である、請求項３８に記載の方法。
  72. 前記少なくとも１種の保護剤が、トポイソメラーゼＩＩαおよびトポイソメラーゼβ阻害剤である、請求項７１に記載の方法。
  73. 前記抗癌剤が、アントラサイクリンまたはその塩である、請求項３８に記載の方法。
  74. 前記アントラサイクリンが、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、またはバルルビシンである、請求項７３に記載の方法。
  75. 前記アントラサイクリンが、ドキソルビシンである、請求項７４に記載の方法。
  76. 前記アントラサイクリンが、エピルビシンである、請求項７４に記載の方法。
  77. 前記アントラサイクリンが、イダルビシンである、請求項７４に記載の方法。
  78. 前記少なくとも１種の保護剤が、トポイソメラーゼＩＩαまたはβ阻害剤である、請求項７４に記載の方法。
  79. 前記少なくとも１種の保護剤が、ミリセチン、ビテキシン、ロビネチン、トリセチン、フィセチン、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボン、およびミリシトリンからなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
  80. （ａ）癌に罹患していて、対象において心毒性を誘発することが知られる化学療法剤または生物製剤を受けている前記対象に、前記化学療法剤または生物製剤を投与すること；および
    （ｂ）有効量の式１に従う保護剤またはその医薬的に許容し得る塩を前記対象に投与し、前記保護剤が前記対象における前記心毒性を予防、低減または排除すること
    を含む、癌を処置して１種または複数の抗癌剤からの心毒性を予防するための方法。
  81. 前記化学療法剤が、アントラサイクリンまたはその塩である、請求項８０に記載の方法。
  82. 前記アントラサイクリンが、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、またはバルルビシンである、請求項８１に記載の方法。
  83. 前記アントラサイクリンが、ドキソルビシンである、請求項８２に記載の方法。
  84. 前記アントラサイクリンが、エピルビシンである、請求項８２に記載の方法。
  85. 前記アントラサイクリンが、イダルビシンである、請求項８２に記載の方法。
  86. 前記保護剤が、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤である、請求項８０に記載の方法。
  87. 前記保護剤が、トポイソメラーゼＩＩαまたはβ阻害剤である、請求項８６に記載の方法。
  88. 前記保護剤が、ミリセチン、ビテキシン、ロビネチン、トリセチン、フィセチン、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボン、およびミリシトリンからなる群から選択される、請求項８０に記載の方法。
  89. 前記対象が、ヒト対象である、請求項８０に記載の方法。
  90. 前記癌が、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、食道癌、大腸癌、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、骨髄腫、卵巣癌、前立腺癌、肉腫、胃癌、または甲状腺癌である、請求項８０に記載の方法。
  91. 前記癌が、乳癌である、請求項９０に記載の方法。
  92. 前記癌が、白血病である、請求項９０に記載の方法。
  93. 前記癌が、肉腫である、請求項９０に記載の方法。
  94. 前記肉腫が、カポジ肉腫である、請求項９３に記載の方法。
  95. 前記ヒト対象が、心臓病を有するか、または心臓病の病歴を有する、請求項８０に記載の方法。
  96. 前記心毒性が、心組織損傷、電気生理学的機能不全、ミトコンドリア毒性、アポトーシス、および酸化ストレスを含む、請求項８０に記載の方法。
  97. 前記心毒性が、心組織損傷である、請求項９６に記載の方法。
  98. 前記化学療法剤が、プロテインキナーゼ阻害剤である、請求項８０に記載の方法。
  99. 前記プロテインキナーゼ阻害剤が、アファチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、カルフィルゾミブ、セリチニブ、コビメタニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、シロリムス、ソラフェニブ、スニチニブ、トファシチニブ、トファシチニブ、テムシロリムス、トラメチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、またはビスモデギブである、請求項９８に記載の方法。
  100. 前記プロテインキナーゼ阻害剤が、チロシンキナーゼ阻害剤である、請求項８０に記載の方法。
  101. 前記チロシンキナーゼ阻害剤が、ソラフェニブ、スニチニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、イマチニブ、ラパチニブ、メシラートおよびニロチニブからなる群から選択される、請求項１００に記載の方法。
  102. 前記チロシンキナーゼ阻害剤が、ソラフェニブである、請求項１０１に記載の方法。
  103. 前記チロシンキナーゼ阻害剤が、スニチニブである、請求項１０１に記載の方法。
  104. 前記抗癌剤が、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）である、請求項８０に記載の方法。
  105. 前記生物製剤が、抗体である、請求項８０に記載の方法。
  106. 前記抗体が、アドトラスツズマブエムタンシン、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イブリツモマブ・チウキセタン、イピリムマブ、ネシツムマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ、リツキシマブ、トシツモマブ－Ｉ１３１、またはトラスツズマブである、請求項１０５に記載の方法。
  107. 前記抗体が、トラスツズマブである、請求項１０６に記載の方法。
  108. 前記対象が、前記保護剤を投与した後に減少したＱＴｃ時間を有する、請求項８０に記載の方法。
  109. 前記化学療法剤および前記式１で示される保護剤が、前記対象に同時に投与される、請求項８０に記載の方法。
  110. 前記化学療法剤および前記式１で示される保護剤が、前記対象に連続で投与される、請求項８０に記載の方法。
  111. 前記保護剤が、前記化学療法剤の投与の前に前記対象に投与される、請求項１１０に記載の方法。
  112. 前記保護剤が、前記化学療法剤の投与の後に前記対象に投与される、請求項１１０に記載の方法。
  113. アントラサイクリン、チロシンキナーゼ阻害剤、またはトラスツズマブのうちの少なくとも１種を含む抗癌剤を受けている対象に有効な量の式１で示される保護剤を前記対象に投与することを含む、対象における臓器損傷を処置または予防するための方法。
  114. ミリセチン、ビテキシン、ロビネチン、トリセチン、フィセチン、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボン、およびミリシトリンからなる群から選択される保護剤の有効量を対象に投与することを含む、対象における臓器損傷または心不全を予防するための方法。
  115. ａ．ミリセチン、ビテキシン、ロビネチン、トリセチン、フィセチン、７，３’，４’，５’－テトラヒドロキシフラボン、およびミリシトリンからなる群から選択される保護剤と、
    ｂ．心毒性を誘発する化学療法剤または生物製剤と
    を含むキット。
  116. デクスラゾキサンをさらに含む、請求項１１５に記載のキット。
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