CN108697646A - 用于抵抗化学疗法诱导的心脏毒性的药物组合物和方法 - Google Patents

用于抵抗化学疗法诱导的心脏毒性的药物组合物和方法 Download PDF

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Abstract

本公开提供了用于降低或消除心脏毒性尤其是由癌症治疗剂或其它疗法诱导的心脏毒性的方法和药物组合物。在一些情况下，所述方法和所述组合物预防或降低由蒽环类治疗引起的心脏毒性。本文提供的所述方法通常包括与施用抗癌药物或其它治疗联合施用保护剂，诸如杨梅素、五羟黄酮、洋槐黄素、ficetin、牡荆素、槲皮素、二氢洋槐黄素、山奈素、7,3',4',5'‑四羟基黄酮和杨梅苷。这些方法可包括与右雷佐生组合施用保护剂。本文提供的所述组合物包括保护剂与不同保护剂或保护剂与癌症治疗剂(例如，蒽环类药物)的共同制剂。

Description

用于抵抗化学疗法诱导的心脏毒性的药物组合物和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年2月4日提交的美国临时申请序列号62/291,480以及于2016年6月9日提交的美国临时申请序列号62/348,102的优先权，它们中的每一者据此全文以引用方式并入本文以用于所有目的。
背景技术
心脏毒性和充血性心力衰竭是肿瘤疗法的严重副作用，最显著的是那些包含蒽环类的肿瘤疗法，每年有超过一百万的癌症患者和半数儿童癌症患者施用蒽环类。在用靶向蛋白激酶的蛋白激酶抑制剂和基于抗体的生物剂治疗的患者中也观察到不良的心脏副作用。通过限制蒽环类的最大剂量以及通过改变其施用方案已实现了心力衰竭率的一定降低，但所有这些措施严重限制了这些抗癌剂的治疗潜力。癌症药物的心脏毒性也可使那些先前存在心脏病状的患者无法接受治疗。
蒽环类通常是一类具有蒽结构核心的化合物。它们通常是高效的化疗剂并因此用于治疗许多癌症，包括白血病、淋巴瘤、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、膀胱癌和肺癌，并且经常用于儿童癌症治疗方案中。一些蒽环类药物包括多柔比星、柔红霉素、伊达比星和表柔比星。虽然确切的机制还未能得到验证，但据报道蒽环类通过抑制DNA和RNA合成、通过氧化还原循环促进自由基形成、通过铁促进超氧化物转化为羟基自由基、抑制拓扑异构酶(例如，拓扑异构酶IIα和/或IIβ)以及从开放染色体区域驱逐组蛋白而起作用。
使用蒽环类的常见副作用与心脏毒性有关，其是剂量依赖性的并且也可由累积暴露导致。在一些情况下，心脏毒性可由蒽环类的代谢期间通过氧化还原循环形成的有毒活性氧所致以及由拓扑异构酶II的抑制引起的双链DNA断裂形成所致。活性氧(ROS)可激活凋亡通路，导致癌细胞和正常细胞死亡。心肌细胞可对氧化应激敏感。心脏线粒体可易于受到蒽环类和蒽环类铁络合物的损伤，这两种化合物对线粒体内膜中以高浓度存在的二价阴离子磷脂心磷脂具有高亲和力。
包括小分子和生物抑制剂的一些蛋白激酶抑制剂也可导致心脏毒性。蛋白激酶抑制剂是抑制蛋白激酶活性的一大类化合物，并且可用于癌症治疗。酪氨酸激酶调节多种细胞功能，包括细胞生长(例如，表皮生长因子(“EGFR”))，并且失调可导致某些形式的癌症。此类酪氨酸蛋白激酶的抑制可通过使用结合给定蛋白激酶的ATP袋的小分子来完成，从而阻止其催化靶蛋白的磷酸化。小分子可通过以下方式引起心脏毒性：(1)选择性地抑制也在心脏细胞中发挥作用的激酶(例如，靶向副作用)；(2)靶向同一通路中的多种激酶(例如，影响非靶向激酶)；以及(3)抑制在心脏功能中起作用的非激酶靶标；小分子也可通过不同机制引起心脏毒性。先前已经报道了TKI抑制剂诸如甲磺酸伊马替尼尼罗替尼索拉非尼舒尼替尼和达沙替尼的心脏毒性(Chu等人，Lancet(2007)370:2011-2019；Xu等人，Hematol Rev.(2009)Marl；1(1):e4；Kerketla等人，Nature Medicine(2006)12:908-916)。
蛋白激酶活性也可受到生物药物诸如针对受体蛋白激酶的单克隆抗体的抑制。这些治疗剂可通过防止受体蛋白激酶激活而发挥效力并且通常能够高特异性结合细胞表面抗原。几种单克隆抗体靶向在心脏功能中发挥重要作用的受体蛋白激酶，并因此可导致心脏毒性。曲妥珠单抗和贝伐单抗是可引起心脏毒性(例如，由心脏组织损伤、电生理异常、线粒体毒性、细胞凋亡或氧化应激导致的心力衰竭)的单克隆抗体的实例。已知蛋白酶体抑制剂化学疗法化合物(例如，硼替佐米)也与心脏毒性和心力衰竭有关。
目前，双二氧代哌嗪右雷佐生(DEX)是唯一批准用于降低接受抗癌剂的癌症患者的心脏毒性和心力衰竭发生率的药物。尽管有临床效果，但DEX仅被批准用于治疗已接受300-500mg/m2累积剂量的如多柔比星或表柔比星的蒽环类的转移性乳腺癌患者。DEX未被批准用于儿童和青少年，尤其令人沮丧的是，发现有报道称在蒽环类治疗的幼儿的癌后预后期心力衰竭的发生率较高。此外，有限的适应症批准和使用也证实了DEX的缺点，包括干扰蒽环类抗肿瘤的效力、诱导继发性恶性肿瘤以及引起血液和骨髓疾病。
鉴于许多癌症疗法对心脏功能产生严重影响，对于开发一种有效的预防、减轻或消除由蒽环类、蛋白激酶抑制剂(例如，酪氨酸激酶抑制剂)、蛋白酶体抑制剂和其它癌症治疗剂引起的心脏毒性的药物存在明确的临床需求。尤其重要的是开发能够预防或降低癌症药物诱导的心脏毒性而不显著干扰癌症药物的抗癌作用的药物。同样重要的是开发不会引起严重副作用诸如中性粒细胞减少症、心脏问题恶化或继发性恶性肿瘤风险增加的心脏保护药物。这些潜在药物将不仅仅通过防止癌症患者潜在的心脏损伤而且还通过使化学疗法剂量优化以实现最大的抗癌作用而显著改善现有的癌症治疗。
附图说明
图1总体描绘了通过向患者共同施用癌症治疗剂和保护剂来降低患者中癌症治疗剂诱导的心脏毒性的方法。
图2总体描绘了癌症治疗剂、右雷佐生(DEX)和保护剂的共同施用。
图3描绘了处理3天后模拟处理、多柔比星(DOX)、杨梅素或多柔比星和杨梅素的共同施用对人诱导多能干细胞衍生的心肌细胞(iPSC-CM)的细胞存活率的作用。
图4A至图4B描绘了处理2天后多柔比星(DOX)(图4A)或多柔比星和杨梅素的共同施用(图4B)对人诱导多能干细胞衍生的心肌细胞(iPSC-CM)中线粒体健康的作用。
图5描绘了处理3天后模拟处理、多柔比星或多柔比星和杨梅素的共同施用对人诱导多能干细胞衍生的心肌细胞(iPSC-CM)的收缩性的作用。
图6A至6C描绘了提供图3所示实验的原始数据(图6A)或归一化数据(图6B)或图5所示实验的原始数据(图6C)的图表。
图7A至图7C描绘了处理3天后浓度递增的杨梅素(图7A)、杨梅苷/杨梅苷(图7B)或二氢杨梅素(图7C)对人诱导多能干细胞衍生的心肌细胞(iPSC-CM)中多柔比星诱导的细胞凋亡的作用。
图8是示出72小时内随着多柔比星的浓度递增杨梅素(MYR；100μM)对多柔比星(DOX)诱导的心脏毒性的保护作用的图线。Y轴，细胞存活率百分比；X轴，DOX的递增浓度。
图9是示出浓度递增(X-轴)的杨梅素(MYR；圆形)和右雷佐生(DEX；方形)对用0.5μM多柔比星(DOX)处理的人诱导多能干细胞衍生的心肌细胞的挽救百分比的图线。
图10描绘了模拟处理、DOX(0.5μM)、DOX加DEX(100μM)或DOX加MYR(100μM)处理48小时后杨梅素对心肌细胞中多柔比星(DOX)诱导的收缩性异常的保护作用，以搏动率(每分钟；左图)、持续时间(秒；中图)和峰高度(任意单位；右图)示出。
图11描绘了处理48小时后测量的杨梅素(MYR)对用DMSO、单独DOX(0.5μM)、DOX加DEX(100μM)或DOX加MYR(100μM)处理的人iPSC衍生的心肌细胞中DOX诱导的DNA双链断裂的作用，以在每种条件下定量的γH2AX-阳性细胞百分比(右图)和细胞的代表性图像(左图)示出。
图12描绘了杨梅素(MYR)对多柔比星(DOX)诱导的肌节破坏的作用，针对模拟处理(DMSO；左图)、单独DOX(0.5μM；中图)或DOX加MYR(100μM；右图)处理以代表性图像示出。
图13描绘了与右雷佐生(DEX)的抑制作用相比杨梅素(MYR)对拓扑异构酶IIα和β(TOPOIIα和TOPOIIβ)的抑制作用。
图14描绘了杨梅素(MYR)和右雷佐生(DEX)对TOPOIIβ蛋白降解的作用，以图线(上图)和代表性图像(下图)示出。
图15描绘了杨梅素(MYR)和二氢杨梅素(DHM)对拓扑异构酶IIβ(TOPOIIβ)酶促抑制及其相对效力的作用，如脱色凝胶(decatenation gel)(上图)和图线(下图)所示。
图16是示出MYR和DHM抵抗DOX诱导的细胞死亡挽救心肌细胞的相对效力的图线。
图17是示出MYR和DHM抵抗DOX诱导的双链断裂挽救心肌细胞的相对效力的图线。
图18是示出MYR对TOPOIIα(右图)和TOPOIIβ(左图)的RNA表达水平的作用的图线，如在用单独的DOX或DOX加MYR处理的心肌细胞中所证实的。
图19描绘了示出杨梅素(MYR)对保护心肌细胞免受表柔比星(EPI；左图)和伊达比星(IDA；右图)诱导的细胞毒性的效力的两幅图线。
图20是示出杨梅素(MYR)对舒尼替尼(SUN)诱导的细胞死亡的作用的图线。
图21是示出杨梅素(MYR)对索拉非尼(SOR)诱导的收缩性异常的作用的图线。
图22是示出杨梅素(MYR)对硼替佐米(BOR)诱导的细胞死亡的作用的图线。
图23是示出杨梅素(MYR)对DOX的抗癌活性无作用的图线。
图24描绘了以缩短分数百分比(左图)和射血分数百分比(右图)测量的MYR在小鼠中对DOX诱导的收缩性异常的作用。
图25描绘了DOX、DEX和各种保护剂对人诱导多能干细胞衍生的心肌细胞中线粒体毒性的作用。
图26描绘了DOX、DEX和各种保护剂对人诱导多能干细胞衍生的心肌细胞中细胞凋亡的作用。
图27A至图27D描绘了模拟处理(27A)、DEX(27B)、多柔比星和右雷佐生的共同施用(27C)或多柔比星和牡荆素的共同施用(27D)对人诱导多能干细胞衍生的心肌细胞中线粒体健康的作用。
图28A至图28B描绘了在三天的时间段内(左图)或在第30小时的时间点上(右图)DOX或DOX与不同浓度的牡荆素(VIT)的共同施用对人诱导多能干细胞衍生的心肌细胞中电生理学活性的作用。
图29A至图29B描绘了多柔比星与山奈素(KAE；左图)和多柔比星与牡荆素(VIT；右图)的共同施用对MDA-MB-231转移性乳腺癌细胞活性的作用。
发明内容
本公开提供了用于在用蒽环类、蛋白激酶抑制剂和/或生物剂治疗的患者中保护心脏和预防心力衰竭的组合物、药盒和方法。通过使癌症患者在化学疗法中潜在的破坏性心力衰竭的风险最小化，常规癌症治疗可用本文所述的发明实现改善的效力和安全性。
组合物在具有或不具有抗癌剂的情况下包括一种或多种保护剂。药盒通常包括一种或多种保护剂，有时也包括抗癌剂。方法包括降低、预防或消除由药物或包括癌症治疗在内的其它疗法诱导的心脏毒性的方法。
在一些方面，本公开提供了包含根据式1的保护剂的药物组合物，
其中：
X1为CR5R6、NR5、O、S、C＝O或C＝S；
R1、R2、R3、R5、R6、R9和R10各自独立地为烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氧基、羧酸、酯、胺、酰胺、碳酸根、氨基甲酸根、硝基、硫醚、硫酯、环烷基、杂烷基、杂环基、单糖、芳基或杂芳基(其中任一者是取代或未取代的)、卤素、羟基、巯基、硝基、亚硝基、氰基、叠氮基或H；
R4、R7和R8为烷氧基、羟基或H；
W1为O或S；或
其盐。
在某些方面，X1可以为O或S；R1、R2、R3、R9和R10各自可独立地为烷氧基、环烷基、卤素、羟基、巯基、硝基、亚硝基、氰基、叠氮基或H；并且R4、R7和R8各自可独立地为烷氧基、羟基或H。
在某些方面，X1为O；R1、R2、R3、R9和R10各自可独立地为烷氧基、环烷基、卤素、羟基、巯基、硝基、亚硝基、氰基、叠氮基或H；并且R4、R7和R8各自可独立地为烷氧基、羟基或H。
在其它方面，X1为O；R1和R2各自可独立地为羟基或H；R3、R9和R10各自可独立地为环烷基、杂环基、羟基或H；R4为羟基；并且R7和R8各自可独立地为羟基或H。
在其它方面，X1为O；R1为羟基；R2和R3各自可独立地为羟基或H；R9和R10为H；R4为羟基；并且R7和R8各自可独立地为羟基或H。
在其它方面，X1为O；R1为羟基；R2和R3各自可独立地为羟基或H；R9可以为杂环基或H；R10为H；R4可独立地为羟基或H；并且R7和R8各自可独立地为羟基或H。
在其它方面，X1为O；R1为羟基；R2和R9各自可独立地为羟基或H；R3可以为环烷基、羟基或H；R10为H；R4为羟基；并且R7和R8各自可独立地为羟基或H。在一个实施方案中，R3的环烷基可以为单糖。
在一些实施方案中，药物组合物可包含杨梅素并且是根据下式的化合物。
在一些实施方案中，药物组合物可包含杨梅苷/杨梅苷并且是根据下式的化合物。
在一些实施方案中，药物组合物可包含洋槐黄素并且是根据下式的化合物。
在一些实施方案中，药物组合物可包含五羟黄酮并且是根据下式的化合物。
在一些实施方案中，药物组合物可包含7,3',4',5'-四羟基黄酮并且是根据下式的化合物。
在一些实施方案中，药物组合物包含ficetin。在一些实施方案中，药物组合物包含槲皮素。在一些实施方案中，药物组合物包含山奈素。在一些实施方案中，药物组合物内的保护剂可以是具有以下结构的化合物：
在具体实例中，药物组合物内的保护剂可以是牡荆素。
在一些实施方案中，药物组合物可包括一种或多种化学疗法药物(抗癌剂)或一种或多种生物剂。在一些实施方案中，药物组合物可包括化学疗法药物。在一些实施方案中，药物组合物可包括一种或多种化学疗法药物(抗癌剂)和一种或多种选自杨梅素、五羟黄酮(5,7,3',4',5'-五羟基黄酮)、洋槐黄素、ficetin、牡荆素、7,3',4',5'-四羟基黄酮和杨梅苷的保护剂。
在一些实施方案中，药物组合物可包含蒽环类或其盐。在一些实施方案中，蒽环类可以是柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌或戊柔比星。在一些实施方案中，蒽环类是多柔比星。在一些实施方案中，蒽环类是表柔比星。在一些实施方案中，蒽环类是伊达比星。
在一些实施方案中，化学疗法药物可以是蛋白激酶抑制剂。在一些实施方案中，蛋白激酶抑制剂是阿法替尼、阿西替尼、波舒替尼、卡博替尼、卡非佐米、色瑞替尼、考比替尼、克唑替尼、达拉菲尼、达沙替尼、厄洛替尼、依维莫司、吉非替尼、依鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、尼洛替尼、尼达尼布、奥希替尼、帕博西尼、帕唑帕尼、哌加他尼、普纳替尼、瑞戈非尼、鲁索替尼、西罗莫司、索拉非尼、舒尼替尼、托法替尼、托法替尼、替西罗莫司、曲美替尼、凡德他尼、维莫非尼或维莫德吉(vismodegib)。
在一些实施方案中，化学疗法药物可以是蛋白酶体抑制剂。在具体实例中，蛋白酶体抑制剂可以是硼替佐米。
在一些实施方案中，蛋白激酶抑制剂可以是酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方案中，例如，酪氨酸激酶抑制剂选自索拉非尼、舒尼替尼、波舒替尼、吉非替尼、达沙替尼、达拉菲尼、维莫非尼、伊马替尼、拉帕替尼、甲磺酸盐和尼洛替尼。在具体实例中，酪氨酸激酶抑制剂是索拉非尼。在另一个具体实例中，酪氨酸激酶抑制剂是舒尼替尼。
在一些实施方案中，化学疗法药物可以是生物剂。在一些实施方案中，生物剂是抗体。在一些实施方案中，抗体可以是曲妥珠单抗美坦新偶联物(adotrastuzumabemtansine)、阿仑单抗、贝伐单抗、博纳吐单抗(blinatumomab)、本妥昔单抗(brentuximab vedotin)、卡妥索单抗、西妥昔单抗、吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊匹单抗、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、纳武单抗(nivolumab)、奥比妥珠单抗(obinutuzumab)、奥法木单抗、帕尼单抗、派姆单抗(pembrolizumab)、帕妥珠单抗、雷莫芦单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗-I131或曲妥珠单抗。在一个具体实例中，抗体是曲妥珠单抗。
在一些实施方案中，药物组合物可以是液体组合物。在一些实施方案中，药物组合物可以是胶囊剂、凝胶胶囊剂或脂质体。在一些实施方案中，药物组合物可以是片剂。
在一些实施方案中，药物组合物还可包括右雷佐生作为附加保护剂。
在一些实施方案中，药物组合物可包含至少1mg的一种或多种保护剂。在一些实施方案中，药物组合物可包含在0.1mg至200mg之间的一种或多种保护剂。在一些实施方案中，药物组合物可包含在0.1mg至300mg之间的一种或多种保护剂。
在一些实施方案中，存在两种保护剂并且共同配制在一起。在一些实施方案中，两种保护剂可在药物组合物内作为不同实体存在。在一些实施方案中，药物组合物可包含化学疗法药物并且化学疗法药物与两种保护剂中的一者共同配制。
在一些方面，本公开提供了药物组合物，其包含：(a)选自以下的保护剂：
根据式2的化合物，
其中：
表示单键或双键；
X1为CR5R6、NR5、O、S、C＝O或C＝S；
R1、R2、R3、R5、R6、R9和R10各自独立地为烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氧基、羧酸、酯、胺、酰胺、碳酸根、氨基甲酸根、硝基、硫醚、硫酯、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基或杂芳基(其中任一者是取代或未取代的)、卤素、羟基、巯基、硝基、亚硝基、氰基、叠氮基或H；R4、R7和R8为羟基；
W1为O或S；
或其盐；以及
(b)化学疗法药物或生物剂。
在一些实施方案中，药物组合物可包含抗癌剂或化学疗法药物。在一些实施方案中，保护剂选自杨梅素、五羟黄酮、洋槐黄素、ficetin、牡荆素、二氢洋槐黄素(dihydrorobinetin)、7,3',4',5'-四羟基黄酮和杨梅苷。
在一些实施方案中，药物组合物可包含一种或多种保护剂。在一些实施方案中，药物组合物可包含杨梅素。在一些实施方案中，药物组合物可包含杨梅苷。在一些实施方案中，药物组合物可包含洋槐黄素。在一些实施方案中，药物组合物可包含二氢洋槐黄素。在一些实施方案中，药物组合物可包含牡荆素。在一些实施方案中，药物组合物可包含五羟黄酮。在一些实施方案中，药物组合物包含槲皮素。在一些实施方案中，药物组合物包含山奈素。
在一些实施方案中，药物组合物包含蒽环类或其盐。在一些实施方案中，蒽环类是柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌或戊柔比星。在一些实施方案中，蒽环类是多柔比星。在一些实施方案中，蒽环类是表柔比星。在一些实施方案中，蒽环类是伊达比星。
在一些实施方案中，化学疗法药物可以是蛋白激酶抑制剂。在一些实施方案中，蛋白激酶抑制剂是阿法替尼、阿西替尼、波舒替尼、卡博替尼、卡非佐米、色瑞替尼、考比替尼、克唑替尼、达拉菲尼、达沙替尼、厄洛替尼、依维莫司、吉非替尼、依鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、尼洛替尼、尼达尼布、奥希替尼、帕博西尼、帕唑帕尼、哌加他尼、普纳替尼、瑞戈非尼、鲁索替尼、西罗莫司、索拉非尼、舒尼替尼、托法替尼、托法替尼、替西罗莫司、曲美替尼、凡德他尼、维莫非尼或维莫德吉。
在一些实施方案中，化学疗法药物是蛋白酶体抑制剂。在具体实例中，蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
在一些实施方案中，蛋白激酶抑制剂是酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂选自索拉非尼、舒尼替尼、波舒替尼、吉非替尼、达沙替尼、达拉菲尼、维莫非尼、伊马替尼、拉帕替尼、甲磺酸盐和尼洛替尼。在具体实例中，酪氨酸激酶抑制剂是索拉非尼。在另一个具体实例中，酪氨酸激酶抑制剂是舒尼替尼。
在一些实施方案中，化学疗法药物是生物剂。在一些实施方案中，生物剂是抗体。在一些实施方案中，抗体是曲妥珠单抗美坦新偶联物、阿仑单抗、贝伐单抗、博纳吐单抗、本妥昔单抗、卡妥索单抗、西妥昔单抗、吉妥珠单抗奥佐米星、替伊莫单抗、伊匹单抗、耐昔妥珠单抗、纳武单抗、奥比妥珠单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、派姆单抗、帕妥珠单抗、雷莫芦单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗-I131或曲妥珠单抗。在具体实例中，抗体是曲妥珠单抗。在具体实例中，抗体是贝伐单抗。
在一些实施方案中，药物组合物可包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290或300mg的一种或多种保护剂。
在一些实施方案中，药物组合物可包含在0.1mg至50mg之间的保护剂。在一些实施方案中，药物组合物可包含在1mg至10mg之间的保护剂。在一些实施方案中，药物组合物可包含在1mg至20mg之间的保护剂。在一些实施方案中，药物组合物可包含在1mg至30mg之间的保护剂。在一些实施方案中，药物组合物可包含在1mg至40mg之间的保护剂。在一些实施方案中，药物组合物可包含在1mg至50mg之间的保护剂。在一些实施方案中，药物组合物可包含在1mg至100mg之间的保护剂。在一些实施方案中，药物组合物可包含在1mg至200mg之间的保护剂。在一些实施方案中，药物组合物可包含在40mg至300mg之间的保护剂。在一些实施方案中，药物组合物可包含在50mg至400mg之间的保护剂。
在一些实施方案中，药物组合物可包含化学疗法药物；并且化学疗法药物和保护剂在药物组合物内混合。
在一些实施方案中，药物组合物包含化学疗法药物，其中该化学疗法药物的剂量为至少0.1mg。在一些实施方案中，药物组合物包含化学疗法药物，其中该化学疗法药物的剂量在0.01mg至50mg之间。在一些实施方案中，药物组合物包含化学疗法药物，其中该化学疗法药物的剂量在0.01mg至100mg之间。在一些实施方案中，药物组合物包含化学疗法药物，其中该化学疗法药物的剂量在0.01mg至200mg之间。
在一些实施方案中，药物组合物包含至少50mg剂量的生物剂。在一些实施方案中，药物组合物包含剂量在0.1mg至100mg之间的生物剂。在一些实施方案中，药物组合物包含剂量在0.1mg至200mg之间的生物剂。
在一些实施方案中，药物组合物包含化学疗法药物，并且保护剂与化学疗法药物的摩尔比至少为1:1。在一些实施方案中，药物组合物包含化学疗法药物，并且保护剂与化学疗法药物的摩尔比至少为2:1。在一些实施方案中，药物组合物包含化学疗法药物，并且保护剂与化学疗法药物的摩尔比至少为3:1。在一些实施方案中，药物组合物包含化学疗法药物，并且保护剂与化学疗法药物的摩尔比至少为4:1。在一些实施方案中，药物组合物包含化学疗法药物，并且保护剂与化学疗法药物的摩尔比至少为5:1。在一些实施方案中，药物组合物包含化学疗法药物，并且保护剂与化学疗法药物的摩尔比至少为6:1。在一些实施方案中，药物组合物包含化学疗法药物，并且保护剂与化学疗法药物的摩尔比至少为7:1。在一些实施方案中，药物组合物包含化学疗法药物，并且保护剂与化学疗法药物的摩尔比至少为8:1。在一些实施方案中，药物组合物包含化学疗法药物，并且保护剂与化学疗法药物的摩尔比至少为9:1。在一些实施方案中，药物组合物包含化学疗法药物，并且保护剂与化学疗法药物的摩尔比至少为10:1。在一些实施方案中，药物组合物包含化学疗法药物，并且保护剂与化学疗法药物的摩尔比至少为20:1。在一些实施方案中，药物组合物包含化学疗法药物，并且其中保护剂与化学疗法药物的摩尔比至少为100:1。在一些实施方案中，药物组合物包含化学疗法药物，并且其中保护剂与化学疗法药物的摩尔比至少为1:2。在一些实施方案中，药物组合物包含化学疗法药物，并且其中保护剂与化学疗法药物的摩尔比至少为1:3。在一些实施方案中，药物组合物包含化学疗法药物，并且其中保护剂与化学疗法药物的摩尔比至少为1:4。在一些实施方案中，药物组合物包含化学疗法药物，并且其中保护剂与化学疗法药物的摩尔比至少为1:5。
本公开提供了用于向受试者施用本文公开的药物组合物中的任一种的方法。在一些方面，一般来讲，本公开提供了用于预防、降低或消除心脏毒性或心力衰竭的方法。在一些方面，本公开提供了用于预防、减轻或消除受试者中由化学疗法药物或生物剂诱导的心脏毒性的方法，该方法包括：向受试者施用一种或多种根据式1的保护剂，从而预防、降低或消除受试者中由化学疗法药物或生物剂引起的心脏毒性。在一些情况下，药物组合物包含选自诸如杨梅素、牡荆素、洋槐黄素、五羟黄酮、ficetin、7,3',4',5'-四羟基黄酮和杨梅苷的化合物。
在一些方面，本公开提供了用于预防、减轻或消除受试者中由化学疗法药物或生物剂诱导的心脏毒性的方法，该方法包括：向受试者施用至少一种根据式1或式2的保护剂，从而预防、降低或消除受试者中由化学疗法药物或生物剂引起的心脏毒性。
在一些实施方案中，在向受试者施用一种或多种根据式1或式2的保护剂之前将化学疗法药物或生物剂施用于受试者。
在一些实施方案中，在向受试者施用至少两种式1或式2的保护剂之后将化学疗法药物或生物剂施用于受试者。
在一些方面，本公开提供了用于治疗癌症的方法，该方法包括：(a)向受试者施用化学疗法药物或生物剂，其中该受试者患有癌症并且该化学疗法药物或生物剂能够在受试者中引起心脏毒性；以及(b)将至少一种根据式1或式2的保护剂施用于受试者，其中该保护剂预防、减轻或消除受试者的心脏毒性。
在一些实施方案中，受试者是罹患癌症的人。在一些实施方案中，癌症是膀胱癌、骨癌、脑肿瘤、乳腺癌、食道癌、胃肠癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、卵巢癌、前列腺癌、肉瘤、胃癌或甲状腺癌。
在一些实施方案中，在施用保护剂之前，受试者具有心脏病状或具有患心脏病状的病史。在一些实施方案中，保护剂的施用降低受试者经受由化学疗法药物或生物剂诱导的心脏毒性的风险。在一些实施方案中，保护剂的施用降低受试者经受由化学疗法药物或生物剂诱导的心脏毒性的至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％的风险。在一些实施方案中，心脏毒性可包括心脏组织损伤、电生理异常、线粒体毒性、细胞凋亡或氧化应激。在一些实施方案中，心脏毒性是心脏组织损伤。在一些实施方案中，心脏毒性是电生理异常。
在一些实施方案中，本文所述方法中使用的化学疗法药物可包含蒽环类或其盐。在一些实施方案中，蒽环类是柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌或戊柔比星。在一些实施方案中，蒽环类是多柔比星。在一些实施方案中，蒽环类是表柔比星。在一些实施方案中，蒽环类是伊达比星。
在一些实施方案中，本文所述方法中使用的化学疗法药物是蛋白激酶抑制剂。在一些实施方案中，蛋白激酶抑制剂是阿法替尼、阿西替尼、波舒替尼、卡博替尼、卡非佐米、色瑞替尼、考比替尼、克唑替尼、达拉菲尼、达沙替尼、厄洛替尼、依维莫司、吉非替尼、依鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、尼洛替尼、尼达尼布、奥希替尼、帕博西尼、帕唑帕尼、哌加他尼、普纳替尼、瑞戈非尼、鲁索替尼、西罗莫司、索拉非尼、舒尼替尼、托法替尼、托法替尼、替西罗莫司、曲美替尼、凡德他尼、维莫非尼或维莫德吉。
在一些实施方案中，蛋白激酶抑制剂是酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方案中，蛋白激酶抑制剂是酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂选自索拉非尼、舒尼替尼、波舒替尼、吉非替尼、达沙替尼、达拉菲尼、维莫非尼、伊马替尼、拉帕替尼、甲磺酸盐和尼洛替尼。在具体实例中，酪氨酸激酶抑制剂是索拉非尼。在另一个具体实例中，酪氨酸激酶抑制剂是舒尼替尼。
在一些方面，化学疗法药物是蛋白酶体抑制剂。在一个具体实例中，蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
在一些实施方案中，本文所述方法中使用的生物剂可以是抗体。在一些实施方案中，抗体是曲妥珠单抗美坦新偶联物、阿仑单抗、贝伐单抗、博纳吐单抗、本妥昔单抗、卡妥索单抗、西妥昔单抗、吉妥珠单抗奥佐米星、替伊莫单抗、伊匹单抗、耐昔妥珠单抗、纳武单抗、奥比妥珠单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、派姆单抗、帕妥珠单抗、雷莫芦单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗-I131或曲妥珠单抗。
在一个具体实例中，抗体是曲妥珠单抗。在一些实施方案中，根据本文所述方法的受试者在施用保护剂后具有减小的QTc间期。在一些情况下，保护剂选自诸如杨梅素、牡荆素、洋槐黄素、五羟黄酮、ficetin、7,3',4',5'-四羟基黄酮和杨梅苷。在一个具体实例中，保护剂是杨梅素。
在一些实施方案中，向受试者同时施用化学疗法药物和式1或式2的保护剂。在一些实施方案中，向受试者依次施用化学疗法药物和保护剂。在一些实施方案中，在施用化学疗法药物之前将保护剂施用于受试者。在一些实施方案中，在施用化学疗法药物之后将保护剂施用于受试者。
在一些实施方案中，可施用至少两种式1或式2的保护剂。例如，该至少两种保护剂可选自杨梅素、牡荆素、洋槐黄素、五羟黄酮、ficetin、7,3',4',5'-四羟基黄酮、二氢洋槐黄素和杨梅苷。
在一些实施方案中，一种或多种保护剂可还包含右雷佐生。
本公开提供了用于治疗或预防受试者器官损伤的方法，该方法包括：向具有器官损伤的受试者施用一种或多种选自诸如杨梅素、牡荆素、洋槐黄素、五羟黄酮、ficetin、7,3',4',5'-四羟基黄酮和杨梅苷的保护剂，从而治疗或预防受试者的器官损伤。
本公开还提供了药盒。在一些方面，本公开提供了一种药盒，其包括：(a)选自杨梅素、牡荆素、洋槐黄素、五羟黄酮、ficetin、7,3',4',5'-四羟基黄酮和杨梅苷的保护剂；以及(b)化学疗法药物或生物剂。
在一些方面，本公开提供了一种药盒，其包括：(a)选自杨梅素、牡荆素、洋槐黄素、五羟黄酮、ficetin、7,3',4',5'-四羟基黄酮和杨梅苷的保护剂；(b)化学疗法药物或生物剂；以及(c)右雷佐生。在一些实施方案中，保护剂是杨梅素。
具体实施方式
某些癌症药物(例如，蒽环类、蛋白激酶抑制剂)和其它疗法可对患者造成心脏毒性。例如，当诸如多柔比星之类的药物通过拓扑异构酶II酶切割DNA而嵌入DNA从而有效地阻止TOPOIIα或β将切割后的链连接在一起时，发生蒽环类诱导的心脏毒性。
本公开提供了可预防、降低或消除此类心脏毒性并且还可预防、降低或消除由心脏组织损伤、电生理异常、线粒体毒性、细胞凋亡或氧化应激引起的器官损伤的药物组合物和方法。本文提供的许多组合物和方法涉及与一种或多种癌症治疗剂联合施用的特定保护剂，由此降低癌症治疗将引起或加重患者心脏毒性事件的风险。本文所述的保护剂包括诸如杨梅素、牡荆素、洋槐黄素、五羟黄酮、ficetin、7,3',4',5'-四羟基黄酮、二氢洋槐黄素、杨梅苷以及/或者其衍生物或盐。在一些情况下，保护剂可以是类黄酮。在一些情况下，保护剂可与不同的保护剂组合施用。在一些情况下，保护剂可以组合(诸如包括右雷佐生和另一种保护剂的组合)的形式施用。
本公开可使癌症患者(包括心脏健康患者和先前存在心脏病状的患者)能够接受期望剂量的疗法(例如，蒽环类或其盐)，而不会由于心脏毒性风险而显著改变剂量方案。本公开的另一个优势是它可使较大的患者群体(诸如先前存在心脏病状或具有年龄限制的某些患者)能够接受给定的疗法。此外，降低或预防心脏毒性可使癌症患者避免必须服用药物来治疗心脏病状。总之，本文提供的优势可有助于促进患者获得更好的治疗效果。
本文提供的药物组合物和方法(包括使用方法)整体涉及降低、消除或预防由化疗药物、生物剂或放射疗法引起的心脏毒性；它们也可用于减少或消除由电生理异常、线粒体毒性、细胞凋亡或氧化应激引起的器官损伤。图1描绘了本文提供的方法的一些实施方案的总体示意图。上图示出了向患者[120]施用的癌症治疗剂[110]，诸如化疗药物、生物剂或放射疗法，该患者产生心脏毒性，然后随时间逐渐降低癌症治疗剂的服用剂量[130]。因此，在不存在保护剂[140]的情况下与癌症治疗剂[110]的施用相关联的心脏毒性可限制有资格接受治疗的患者群体。在下图中，向患者[151]共同施用癌症治疗剂[110]与保护剂[140]，例如杨梅素、牡荆素、洋槐黄素、五羟黄酮、ficetin、7,3',4',5'-四羟基黄酮、二氢洋槐黄素和杨梅苷，该患者经受降低的心脏毒性或者完全无心脏毒性[160]，从而使患者能够耐受给药方案。尽管描绘了用于癌症治疗剂和保护剂的单独载体，但在一些情况下，癌症治疗剂和保护剂被共同配制在一起。癌症治疗剂[110]与保护剂[140]的共同施用可使较大的患者群体[150]能够接受癌症治疗，包括健康患者和先前存在心脏病状的患者[152,153]。
图2还描绘了本文提供的实施方案的总体示意图。上图示出了向患者[230]共同施用癌症治疗剂[210](例如，化疗药物、生物剂或放射疗法)和右雷佐生[220]，随后该患者随时间经受一定的心脏毒性[240]，在不存在保护剂[250]的情况下癌症治疗剂[210]和右雷佐生[220]的共同施用可限制有资格接受治疗的患者群体。在下图中，向患者[261]施用癌症治疗剂[210]、右雷佐生[220]和保护剂[250](诸如杨梅素、牡荆素、洋槐黄素、五羟黄酮、ficetin、7,3',4',5'-四羟基黄酮、二氢洋槐黄素和杨梅苷)，该患者经受降低的心脏毒性或完全无心脏毒性[270]。在该实施方案中，保护剂[250]与癌症治疗剂[210]和右雷佐生[220]的共同施用可增强右雷佐生的活性，以预防、缓解或消除患者[261]的心脏毒性，由此使更大的患者群体[260]能够接受治疗，包括没有心脏病状和先前存在心脏病状的患者[262,263]，在一些情况下，保护剂、右雷佐生和/或癌症治疗剂单独施用；在一些情况下，它们同时施用或作用共同制剂施用。一般来讲，本文提供的共同制剂和方法可降低化疗药物、生物剂或放射疗法在患者中引起的心脏毒性。
本文提供的组合物可包括两种或更多种保护剂的共同制剂。例如，该共同制剂可包含诸如杨梅素、牡荆素、洋槐黄素、五羟黄酮、ficetin、7,3',4',5'-四羟基黄酮、二氢洋槐黄素、杨梅苷和右雷佐生。在一些情况下，组合物可包括保护剂(例如，诸如杨梅素、牡荆素、洋槐黄素、五羟黄酮、ficetin、7,3',4',5'-四羟基黄酮、二氢洋槐黄素和杨梅苷)与某种癌症治疗剂(例如，化疗药物或生物剂)的共同制剂。在一些情况下，本文提供了包含至少两种保护剂(或保护剂和癌症治疗剂)作为单独组分的药盒，通常连同有使用说明。
方法
本文提供用于向患者(尤其是癌症患者)施用可降低、消除或预防由癌症治疗剂(例如，化疗药物、生物剂或放射疗法)引起的心脏毒性的药物组合物的方法。本文提供的方法还包括使用本文提供的至少一种组合物治疗患者的癌症。在一些情况下，患者心脏可以是健康的；在一些情况下，患者具有患心脏病状的风险。
本文提供的方法通常包括向患者施用包含本文所述的至少一种保护剂或至少一种保护剂和癌症治疗剂(例如，蒽环类药物、蛋白激酶抑制剂、生物剂或放射疗法)的药物组合物。保护剂和癌症治疗剂可与不同的心脏保护剂(例如，右雷佐生)组合。在一些情况下，保护剂和癌症治疗剂可共同配制，其中它们在同一药物组合物(例如，片剂、胶囊剂、脂质体、液体或蒸气)内混合；在一些情况下，它们作为不同实体存在。
主题
本文公开的方法和组合物通常用于预防、降低、治疗或消除受试者中癌症治疗剂诱导的心脏毒性。受试者可以是任何人类患者，尤其是癌症患者、具有患癌风险的患者或具有家族或个人癌症史的患者。在一些情况下，患者处于癌症治疗的特定阶段。例如，可将本文所述的药物组合物施用于患有早期或晚期癌症的人类患者，以降低由癌症治疗剂引起的心脏毒性。
癌症患者可具有任何类型的癌症。癌症的实例可包括但不限于肾上腺癌、肛门癌、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、血癌、骨癌、脑肿瘤、乳腺癌、支气管癌、心血管系统癌症、宫颈癌、结肠癌、结直肠癌、消化系统癌症、内分泌系统癌症、子宫内膜癌、食道癌、眼癌、胆囊癌、胃肠肿瘤、肾癌、造血系统恶性肿瘤、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑素瘤、间皮瘤、肌肉系统癌症、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓瘤、鼻腔癌、鼻咽癌、神经系统癌症、淋巴系统癌症、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、卡波西氏肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、直肠癌、肾盂癌、生殖系统癌症、呼吸系统癌症、肉瘤、唾液腺癌、骨骼系统癌症、皮肤癌、小肠癌、胃癌、睾丸癌、咽喉癌、胸腺癌、甲状腺癌、肿瘤、泌尿系统癌症、子宫癌、阴道癌或外阴癌。术语“淋巴瘤”可指任何类型的淋巴瘤，包括B细胞淋巴瘤(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、毛细胞白血病或原发性中枢神经系统淋巴瘤)或T细胞淋巴瘤(例如，前体T淋巴母细胞淋巴瘤或外周T细胞淋巴瘤)。术语“白血病”可指任何类型的白血病，包括急性白血病或慢性白血病。白血病的类型包括急性骨髓性白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性未分化白血病或慢性淋巴细胞白血病。在一些情况下，癌症患者不具有特定类型的癌症。例如，在一些情况下，患者可患有不是乳腺癌的癌症。
癌症的实例包括引起实体瘤的癌症以及不引起实体瘤的癌症。此外，本文提及的任何癌症可以是原发性癌症(例如，以其首先开始生长的身体部位命名的癌症)或继发性或转移性癌症(例如，源自身体的另一部分的癌症)。
具有患癌风险的患者可能因某种特定病状(诸如癌前病状)而具有风险。癌前病状包括但不限于光化性角化病、巴雷特食管病(Barrett's esophagus)、萎缩性胃炎、原位导管癌、先天性角化不良、缺铁性吞咽困难、扁平苔藓、口腔黏膜下纤维化、日光性弹力组织变性、宫颈异常、白斑症和红斑症。在一些情况下，患者可由于细胞或组织发育异常(例如，细胞数量异常改变、细胞形状异常改变、细胞大小异常改变或细胞色素沉着异常改变)而具有患癌风险。
具有患癌风险的患者可以是暴露于致癌物质的患者。此类患者可包括暴露于已知或可能的致癌物(例如，乙酰醛、石棉或烟草制品)的患者或暴露于电离辐射(例如，γ辐射、β辐射、X辐射或紫外辐射)的患者。在一些情况下，具有患癌风险的患者由于家族癌症史而具有风险。
本文公开的方法和组合物还可用于预防、降低或消除具有癌症病史的患者的心脏毒性，尤其是已经施用具有心脏毒性作用的癌症治疗剂(例如，蒽环类药物、蛋白激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂或生物剂)的患者。具有癌症病史的患者的实例包括但不限于缓解患者、完全缓解患者、复发性癌症患者或复发性癌症患者。
本文公开的方法和组合物通常用于已经施用或正在施用心脏毒性诱导剂(例如，癌症治疗剂)的患者。心脏毒性诱导剂的非限制性实例在本文其它地方有所描述，并且可包括癌症治疗剂、化疗药物、蒽环类(例如，多柔比星、表柔比星和伊达比星)、蛋白激酶抑制剂(例如，酪氨酸激酶抑制剂)、生物剂(例如，曲妥珠单抗)或放射疗法以及任何已知会引起心脏毒性的癌症治疗。在一些实例中，将本文公开的药物组合物施用于先前暴露于已知具有心脏毒性作用的癌症治疗剂的癌症患者，以降低与患者当前癌症治疗方案相关联的心脏毒性的风险。在一些情况下，将药物组合物施用于癌症患者以减少或抵消先前暴露于癌症治疗剂或药物或引起心脏毒性的其它试剂的累积作用。在一些实例中，可将包含杨梅素和蒽环类的药物共同制剂施用于还具有由先前的癌症治疗剂引起的扩张型心肌病的前列腺癌患者。在另一个实例中，可将包含牡荆素的药物共同制剂施用于同时正在用蒽环类治疗的肺癌患者。在又一个实例中，可将包含洋槐黄素的药物共同制剂施用于乳腺癌患者。在又一个实例中，可将包含五羟黄酮的药物共同制剂施用于卡波西氏肉瘤患者。在又一个实例中，可将包含ficetin的药物共同制剂施用于乳腺癌患者。在又一个实例中，可将包含7,3',4',5'-四羟基黄酮的药物共同制剂施用于乳腺癌患者。在又一个实例中，可将包含杨梅苷的药物共同制剂施用于乳腺癌患者。在又一个实例中，可将包含杨梅素和蒽环类的药物共同制剂施用于还具有由先前的癌症治疗剂引起的扩张型心肌病的肝癌患者。在又一个实例中，可将包含杨梅素和多柔比星的药物共同制剂施用于肉瘤癌症患者。
在一些情况下，本文的方法和组合物可用于缓解非癌症治疗剂引起的心脏毒性。因此，患者可具有由癌症非特异性药物(诸如蛋白激酶抑制剂)诱导的心脏毒性或具有这种风险。此类患者可具有诸如神经或心脏疾病之类的病状。在一些情况下，该病状可以是可用蛋白激酶抑制剂治疗的病状。
在一些情况下，患者可具有器官损伤或具有器官损伤的风险。例如，患者可具有由心脏组织损伤、电生理异常、线粒体毒性、细胞凋亡或氧化应激引起的器官损伤(或具有器官损伤风险)。对于此类患者，本文提供的方法和组合物可减少或消除由心脏组织损伤、电生理异常、线粒体毒性、凋亡或氧化应激引起的器官损伤。
在一些情况下，通过本文所述的任何方法或组合物治疗的患者可患有心脏疾病或具有心脏疾病家族史。心脏疾病的实例包括但不限于致心律失常性心肌病、动脉疾病、Brugada综合征、先天性心脏病、扩张型心肌病、心悸、心脏瓣膜病、高血压性心脏病、肥厚型心肌病、长QT综合征、风湿性心脏病或脉管疾病。在一些情况下，心脏疾病由心脏毒性剂(例如，蒽环类)引起。例如，心脏疾病可由本文提到的任何心脏毒性剂引起。在一个具体实例中，可将包含杨梅素和多柔比星的药物共同制剂施用于还患有肥厚型心肌病的乳腺癌患者。在另一个实例中，可将一种或多种选自杨梅素、牡荆素、洋槐黄素、五羟黄酮、ficetin、7,3',4',5'-四羟基黄酮、二氢洋槐黄素和杨梅苷的化合物的共同制剂施用于经受由先前施用的化学疗法药物引起的心脏毒性的癌症患者。
通过本文所述的任何方法或组合物治疗的患者可以是任何年龄并且可以是成人、婴儿或儿童。在一些情况下，患者为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98或99岁或在其中的范围内(例如，在2至20岁之间、在20至40岁之间或在40至90岁之间)。可受益的特定类别的患者是40岁以上的患者。另一类可受益的患者是可具有慢性心脏症状的儿科患者。此外，通过本文所述的任何方法或组合物治疗的患者可以是男性或女性。
也可将本文公开的任何组合物施用于非人受试者，诸如实验室动物或农场动物。非人受试者的非限制性实例包括狗、山羊、豚鼠、仓鼠、小鼠、猪、非人灵长类动物(例如，大猩猩、猿、猩猩、狐猴、或狒狒)、大鼠、绵羊、牛或斑马鱼。
药物施用
本文提供的公开内容描述了通过向患者施用一种或多种式1、式2的保护剂或其衍生物或盐来预防、降低或消除患者中癌症治疗剂诱导的心脏毒性的方法。本文的公开内容还描述了通过向患者施用一种或多种选自杨梅素、牡荆素、洋槐黄素、五羟黄酮、ficetin、7,3',4',5'-四羟基黄酮、二氢洋槐黄素和杨梅苷(或其衍生物或盐)的保护剂来预防、降低或消除癌症治疗剂诱导的心脏毒性的方法。本文提供的公开内容还描述了向受试者施用癌症治疗剂的方法，其中该受试者患有癌症并且该癌症治疗剂能够在受试者中引起心脏毒性和器官损伤，以及施用一种或多种选自杨梅素、牡荆素、洋槐黄素、五羟黄酮、ficetin、7,3',4',5'-四羟基黄酮、二氢洋槐黄素和杨梅苷(或其衍生物或盐)的保护剂的方法，其中该保护剂预防、降低或消除受试者的心脏毒性。
本文公开的方法可还包括向患者施用右雷佐生(或其衍生物或盐)和根据式1、式2的保护剂或其衍生物或盐的组合；该组合剂可作为共同制剂施用或单独施用。在一些方面，该方法包括向患者施用右雷佐生(或其衍生物或盐)和杨梅苷(或其衍生物或盐)的组合；该组合剂可作为共同制剂施用或单独施用。
本文公开的方法可还包括向患者施用包含右雷佐生(或其衍生物或盐)和选自杨梅素、牡荆素、洋槐黄素、五羟黄酮、ficetin、、7,3',4',5'-四羟基黄酮、二氢洋槐黄素和杨梅苷(或其衍生物或盐)的保护剂的组合的组合剂；该组合剂可作为共同制剂施用或单独施用。
保护剂可以式1或式2的化合物的任何组合的形式施用于受试者或患者。在一些情况下，仅向受试者或患者施用一种保护剂(例如，杨梅素或其衍生物或盐)。在一些情况下，仅向受试者或患者施用一种保护剂(例如，杨梅苷或其衍生物或盐)。在一些情况下，仅向受试者或患者施用一种保护剂(例如，牡荆素或其衍生物或盐)。在一些情况下，仅向受试者或患者施用一种保护剂(例如，洋槐黄素或其衍生物或盐)。在一些情况下，仅向受试者或患者施用一种保护剂(例如，五羟黄酮或其衍生物或盐)。在一些情况下，仅向受试者或患者施用一种保护剂(例如，7,3',4',5'-四羟基黄酮或其衍生物或盐)。在一个具体实例中，可向本文所述的受试者或患者施用治疗有效剂量的杨梅素(或其衍生物或盐)。在另一个实例中，可向本文所述的受试者或患者施用治疗有效剂量的洋槐黄素(或其衍生物或盐)。在又一个实例中，可向本文所述的受试者或患者施用治疗有效剂量的牡荆素(或其衍生物或盐)。
在一些情况下，向受试者施用两种选自杨梅素、牡荆素、洋槐黄素、五羟黄酮、ficetin、7,3',4',5'-四羟基黄酮、二氢洋槐黄素、杨梅苷和右雷佐生(或其衍生物或盐)的保护剂。在向患者施用两种或更多种保护剂的情况下，保护剂可作为不同实体施用或共同制剂施用。例如，可向经受心脏毒性的患者施用治疗有效的杨梅素和洋槐黄素的共同制剂、杨梅素和右雷佐生的共同制剂或本文所述的其它共同制剂。两种或更多种保护剂可同时或依次施用。在一些情况下，两种或更多种保护剂可以特定顺序依次施用。例如，可向患者首先施用杨梅素，然后施用右雷佐生，或者可首先施用右雷佐生，然后施用杨梅素。
在一些情况下，可向患者施用抗癌剂(例如，化疗药物、生物剂、蛋白激酶抑制剂、放射疗法)(或其它治疗剂)和一种或多种式1或式2的保护剂(例如，杨梅素、牡荆素、洋槐黄素、五羟黄酮、ficetin、7,3',4',5'-四羟基黄酮、二氢洋槐黄素和杨梅苷)。在向患者施用癌症治疗剂(或其它治疗剂)和至少两种保护剂的情况下，癌症治疗剂(或其它治疗剂)和至少两种保护剂(或其衍生物或盐)可作为共同制剂以任何组合的形式施用。例如，可向患者施用保护剂和化疗药物的共同制剂或者包含一种或多种化疗药物和至少两种保护剂的共同制剂。
在一些情况下，可同时向患者或受试者施用一种或多种保护剂(或其衍生物或盐)和一种或多种癌症治疗剂(或其它治疗剂)。例如，该方法可包括同时向患者施用作为单独实体的保护剂和化学疗法。
在一些情况下，可向患者或受试者依次施用式1或式2的一种或多种保护剂(或其衍生物或盐)和一种或多种癌症治疗剂(或其它治疗剂)。例如，保护剂可在施用癌症治疗剂(或其它治疗剂)之前施用。例如，可向癌症患者施用治疗有效剂量的杨梅素以预防心脏毒性，随后施用化疗药物(例如，多柔比星)。在另一个实例中，可向癌症患者施用治疗有效剂量的杨梅苷以预防心脏毒性，随后施用化疗药物(例如，多柔比星)。在又一个实例中，可向癌症患者施用治疗有效剂量的牡荆素以预防心脏毒性，随后施用化疗药物(例如，多柔比星)。在另一个实例中，可向癌症患者施用治疗有效剂量的洋槐黄素以预防心脏毒性，随后施用化疗药物(例如，多柔比星)。在另一个实例中，可向癌症患者施用治疗有效剂量的五羟黄酮以预防心脏毒性，随后施用化疗药物(例如，多柔比星)。在其它实例中，在施用一种或多种式1或式2的保护剂之前向将癌症治疗剂(或其它治疗剂)施用于患者或受试者。在一些情况下，在接受癌症治疗(或其它治疗)之前向患者施用一种或多种保护剂，然后在癌症治疗之后施用一种或多种保护剂。
在依次施用的情况下，在一种或多种保护剂和一种或多种癌症治疗剂(或其它治疗剂)的施用之间可存在延迟周期。例如，保护剂可在施用癌症治疗剂或其它治疗剂之前的数分钟、数小时、数天或数周(例如，在施用癌症治疗剂之前的至少5分钟、至少10分钟、至少30分钟、至少1小时、至少2小时、至少3小时、至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少7小时、至少8小时、至少9小时、至少10小时、至少1天、至少2天、至少3天、至少5天、至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少2个月、至多2个月、至多1个月、至多3周、至多2周、至多1周、至多6天、至多5天、至多4天、至多3天、至多2天、至多1天、至多12个小时、至多6小时、至多4小时、至多3小时、至多2小时或至多1小时)施用。在一些情况下，已在癌症治疗之前至少1天向患者施用了保护剂。在一些情况下，已在癌症治疗之前至多1天施用了保护剂。在一些情况下，在癌症治疗之后至多2小时内施用保护剂。在一些情况下，在癌症治疗之后至多4小时内施用保护剂。在一些情况下，在癌症治疗之后至多6小时内施用保护剂。在一些情况下，在癌症治疗之后至多12小时内施用保护剂。在一些情况下，在癌症治疗之后至多1天内施用保护剂。在一些情况下，在癌症治疗之后至多2天内施用保护剂。在一些情况下，在癌症治疗之后至多3天内施用保护剂。在一些情况下，在癌症治疗之后至多4天内施用保护剂。在一些情况下，在癌症治疗之后至多5天内施用保护剂。
每当向患者施用本文所述的剂量方案的抗癌剂时，可向患者施用本公开的化合物(例如，式1的保护剂)。例如，每当在患者预定给药抗癌剂之前24小时内可向患者施用保护剂。在一些情况下，每当在患者预定给药抗癌剂之前48小时内可向患者施用保护剂。在一些情况下，每当患者给药抗癌剂时可同时向患者施用保护剂。在一些情况下，每当患者给药抗癌剂时可在癌症治疗后至少24小时内向患者施用保护剂。
本公开的化合物可通过具有类似用途的试剂的任何可接受的给药模式施用，例如通过皮肤、口腔、局部、皮内、鞘内、静脉内、皮下、肌内、关节内、脊柱内或脊髓、鼻腔、硬膜外、直肠、阴道或鼻内/跨粘膜途径。最合适的途径取决于待治疗病状的性质和严重程度。本公开化合物的途径可以是皮下、皮内和经皮注射。本公开化合物的施用途径可以是舌下施用。本公开化合物的施用途径可以是静脉内施用。在一个具体实例中，可向患者经口施用本文提供的药物组合物。在另一个具体实例中，可向患者静脉内(经由例如注射或输注)施用包含本文提供的保护剂的药物组合物。在另一个具体实例中，可向患者肌内施用包含本文提供的保护剂的药物组合物。在一个具体实例中，可向患者鼻内施用包含本文提供的保护剂的药物组合物。
药物组合物(例如，用于经口施用或用于注射、输注、皮下递送、肌内递送、腹膜内递送、舌下递送或其它方法)可呈液体形式。例如，液体药物组合物可包括以下中的一种或多种：无菌稀释剂，诸如水、盐溶液(优选生理盐水)、林格溶液、等渗氯化钠、可用作溶剂或悬浮介质的不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶剂；抗菌剂；抗氧化剂；螯合剂；缓冲剂和用于调节张力的试剂，诸如氯化钠或右旋糖。肠胃外组合物可被封装在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。优选使用生理盐水，并且可注射药物组合物优选是无菌的。在另一个实施方案中，为了治疗眼科病状或疾病，可以滴眼剂的形式将液体药物组合物施用于眼睛。液体药物组合物可经口递送。
对于经口制剂，本文所述的至少一种化合物或试剂可单独使用或与合适的添加剂(并且如果需要，与稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂、着色剂和调味剂)组合制成片剂、粉剂、颗粒剂或胶囊剂而使用。可用缓冲剂配制化合物，以保护化合物免受胃环境的低pH的影响和/或提供肠溶衣。药物组合物中所含的化合物可配制成用调味剂(例如，液体、固体或半固体制剂)和/或用肠溶衣经口递送。在一些情况下，本公开的化合物可被溶解和包封(例如，在脂质体或可生物降解的聚合物中)，或以涂有适当的无毒脂质的微晶形式使用。在一些情况下，本公开的化合物可被溶解和包封在脂质体、胶束或两者中。
包含本文所述的任何一种化合物或药剂的药物组合物可配制用于持续释放或缓慢释放(也称为定时释放或控制释放)。此类组合物通常可使用众所周知的技术来制备，并且通过例如经口、直肠、皮内或皮下植入或通过在期望靶点植入来施用。持续释放制剂可含有分散在载体基质中的化合物和/或包含在由速率控制膜包围的贮存器内。这种制剂中使用的赋形剂是生物相容的，并且也可以是可生物降解的；优选地，该制剂提供相对恒定水平的活性组分释放。赋形剂的非限制性实例包括水、醇、甘油、壳聚糖、海藻酸盐、软骨素、维生素E、矿物油和二甲基亚砜(DMSO)。持续释放制剂中所含化合物的量取决于植入部位、释放速率和预计持续时间以及待治疗或预防病状、疾病或失调的性质。
本文提供的公开内容还描述了通过向患者施用一种或多种式1或式2的保护剂来预防、降低或消除受试者器官损伤的方法。用于预防、降低或消除受试者器官损伤的式1或式2的保护剂可包括但不限于杨梅素、牡荆素、洋槐黄素、五羟黄酮、ficetin、7,3',4',5'-四羟基黄酮、二氢洋槐黄素、或杨梅苷(或其衍生物或盐)。具体地讲，器官损伤可由心脏组织损伤、电生理异常、线粒体毒性、细胞凋亡或氧化应激引起，从而导致心力衰竭。例如，可向正经受癌症治疗剂诱导的心力衰竭的患者施用包含式1的化合物(即保护剂)的药物组合物，其中通过施用药物组合物来防止进一步心力衰竭。
本文所述的药物方法和组合物预防、降低或消除患者中癌症治疗剂引起的心脏毒性。因此，本文提供的方法和组合物使患者(例如，心脏健康患者、具有心脏疾病的患者)能够接受更高剂量的治疗，而不会由于心脏毒性风险而显著改变剂量方案。在一些情况下，向患者施用本文的药物组合物可包括向患者施用日剂量大于0.1mg/m2、1mg/m2、2mg/m2、3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2、30mg/m2、31mg/m2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m2、35mg/m2、36mg/m2、37mg/m2、38mg/m2、39mg/m2、40mg/m2、41mg/m2、42mg/m2、43mg/m2、44mg/m2、45mg/m2、46mg/m2、47mg/m2、48mg/m2、49mg/m2、50mg/m2、100mg/m2、150mg/m2、200mg/m2、300mg/m2、350mg/m2、400mg/m2、450mg/m2、500mg/m2、750mg/m2、1000mg/m2、1250mg/m2、1500mg/m2、1750mg/m2或2000mg/m2的化疗药物(例如，蒽环类，多柔比星或其衍生物或盐)。
在一些情况下，向患者施用本文的药物组合物可包括向患者施用日剂量约0.1mg/m2、0.2mg/m2、0.3mg/m2、0.4mg/m2、0.5mg/m2、0.6mg/m2、0.7mg/m2、0.8mg/m2、0.9mg/m2、1mg/m2、1.1mg/m2、1.2mg/m2、1.3mg/m2、1.4mg/m2、1.5mg/m2、1.6mg/m2、1.7mg/m2、1.8mg/m2、1.9mg/m2、2mg/m2、2.1mg/m2、2.2mg/m2、2.3mg/m2、2.4mg/m2、2.5mg/m2、2.6mg/m2、2.7mg/m2、2.8mg/m2、2.9mg/m2、3mg/m2、3.1mg/m2、3.2mg/m2、3.3mg/m2、3.4mg/m2、3.5mg/m2、3.6mg/m2、3.7mg/m2、3.8mg/m2、3.9mg/m2、4mg/m2、4.1mg/m2、4.2mg/m2、4.3mg/m2、4.4mg/m2、4.5mg/m2、4.6mg/m2、4.7mg/m2、4.8mg/m2、4.9mg/m2、5mg/m2、5.1mg/m2、5.2mg/m2、5.3mg/m2、5.4mg/m2、5.5mg/m2、5.6mg/m2、5.7mg/m2、5.8mg/m2、5.9mg/m2、6mg/m2、6.1mg/m2、6.2mg/m2、6.3mg/m2、6.4mg/m2、6.5mg/m2、6.6mg/m2、6.7mg/m2、6.8mg/m2、6.9mg/m2、7mg/m2、7.1mg/m2、7.2mg/m2、7.3mg/m2、7.4mg/m2、7.5mg/m2、7.6mg/m2、7.7mg/m2、7.8mg/m2、7.9mg/m2、8mg/m2、8.1mg/m2、8.2mg/m2、8.3mg/m2、8.4mg/m2、8.5mg/m2、8.6mg/m2、8.7mg/m2、8.8mg/m2、8.9mg/m2、9mg/m2、9.1mg/m2、9.2mg/m2、9.3mg/m2、9.4mg/m2、9.5mg/m2、9.6mg/m2、9.7mg/m2、9.8mg/m2、9.9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2、30mg/m2、31mg/m2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m2、35mg/m2、36mg/m2、37mg/m2、38mg/m2、39mg/m2、40mg/m2、41mg/m2、42mg/m2、43mg/m2、44mg/m2、45mg/m2、46mg/m2、47mg/m2、48mg/m2、49mg/m2、50mg/m2、51mg/m2、52mg/m2、53mg/m2、54mg/m2、55mg/m2、56mg/m2、57mg/m2、58mg/m2、59mg/m2、60mg/m2、61mg/m2、62mg/m2、63mg/m2、64mg/m2、65mg/m2、66mg/m2、67mg/m2、68mg/m2、69mg/m2、70mg/m2、71mg/m2、72mg/m2、73mg/m2、74mg/m2、75mg/m2、76mg/m2、77mg/m2、78mg/m2、79mg/m2、80mg/m2、81mg/m2、82mg/m2、83mg/m2、84mg/m2、85mg/m2、86mg/m2、87mg/m2、88mg/m2、89mg/m2、90mg/m2、91mg/m2、92mg/m2、93mg/m2、94mg/m2、95mg/m2、96mg/m2、97mg/m2、98mg/m2、99mg/m2或100mg/m2的生物剂。
在一些情况下，向患者施用本文的药物组合物可包括向患者施用日剂量约0.1mg/m2、1mg/m2、2mg/m2、3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2、30mg/m2、31mg/m2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m2、35mg/m2、36mg/m2、37mg/m2、38mg/m2、39mg/m2、40mg/m2、41mg/m2、42mg/m2、43mg/m2、44mg/m2、45mg/m2、46mg/m2、47mg/m2、48mg/m2、49mg/m2、50mg/m2、51mg/m2、52mg/m2、53mg/m2、54mg/m2、55mg/m2、56mg/m2、57mg/m2、58mg/m2、59mg/m2、60mg/m2、61mg/m2、62mg/m2、63mg/m2、64mg/m2、65mg/m2、66mg/m2、67mg/m2、68mg/m2、69mg/m2、70mg/m2、71mg/m2、72mg/m2、73mg/m2、74mg/m2、75mg/m2、76mg/m2、77mg/m2、78mg/m2、79mg/m2、80mg/m2、81mg/m2、82mg/m2、83mg/m2、84mg/m2、85mg/m2、86mg/m2、87mg/m2、88mg/m2、89mg/m2、90mg/m2、90mg/m2、95mg/m2、100mg/m2、110mg/m2、120mg/m2、130mg/m2、140mg/m2、150mg/m2、160mg/m2、170mg/m2、180mg/m2、190mg/m2、200mg/m2、300mg/m2、400mg/m2、500mg/m2的式1或式2的保护剂药物(例如，杨梅素、牡荆素、洋槐黄素、五羟黄酮、ficetin、7,3',4',5'-四羟基黄酮、二氢洋槐黄素、杨梅苷和/或其衍生物或盐)。
本文所述的保护剂的日固定剂量或保护剂组合的总体剂量可含有大于0.1mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、100mg、150mg、200mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、750mg或更高的保护剂(或其任何衍生物或盐)。在一些情况下，该一种或多种保护剂选自杨梅素、牡荆素、洋槐黄素、五羟黄酮、ficetin、7,3',4',5'-四羟基黄酮、二氢洋槐黄素、杨梅苷和/或其衍生物或盐。在一个具体实例中，向患者施用药物组合物可包括施用化学疗法药物(例如，多柔比星)与至少10mg杨梅素的共同制剂。在一些情况下，向患者施用本文的药物组合物可包括向患者施用0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、5mg、5.1mg、5.2mg、5.3mg、5.4mg、5.5mg、5.6mg、5.7mg、5.8mg、5.9mg、6mg、6.1mg、6.2mg、6.3mg、6.4mg、6.5mg、6.6mg、6.7mg、6.8mg、6.9mg、7mg、7.1mg、7.2mg、7.3mg、7.4mg、7.5mg、7.6mg、7.7mg、7.8mg、7.9mg、8mg、8.1mg、8.2mg、8.3mg、8.4mg、8.5mg、8.6mg、8.7mg、8.8mg、8.9mg、9mg、9.1mg、9.2mg、9.3mg、9.4mg、9.5mg、9.6mg、9.7mg、9.8mg、9.9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、100mg、500mg、750mg或1g日剂量的杨梅素(或其任何衍生物或盐)。
在另一个实例中，向患者施用药物组合物可包括施用化学疗法药物(例如，多柔比星)与至少10mg的杨梅苷的共同制剂。在一些情况下，向患者施用本文的药物组合物可包括向患者施用0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、5mg、5.1mg、5.2mg、5.3mg、5.4mg、5.5mg、5.6mg、5.7mg、5.8mg、5.9mg、6mg、6.1mg、6.2mg、6.3mg、6.4mg、6.5mg、6.6mg、6.7mg、6.8mg、6.9mg、7mg、7.1mg、7.2mg、7.3mg、7.4mg、7.5mg、7.6mg、7.7mg、7.8mg、7.9mg、8mg、8.1mg、8.2mg、8.3mg、8.4mg、8.5mg、8.6mg、8.7mg、8.8mg、8.9mg、9mg、9.1mg、9.2mg、9.3mg、9.4mg、9.5mg、9.6mg、9.7mg、9.8mg、9.9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、100mg、500mg、750mg或1g日剂量的杨梅苷(或其任何衍生物或盐)。
在又一个实例中，向患者施用药物组合物可包括施用化学药物(例如，多柔比星)与至少10mg牡荆素的共同制剂。在一些情况下，向患者施用本文的药物组合物可包括向患者施用0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、5mg、5.1mg、5.2mg、5.3mg、5.4mg、5.5mg、5.6mg、5.7mg、5.8mg、5.9mg、6mg、6.1mg、6.2mg、6.3mg、6.4mg、6.5mg、6.6mg、6.7mg、6.8mg、6.9mg、7mg、7.1mg、7.2mg、7.3mg、7.4mg、7.5mg、7.6mg、7.7mg、7.8mg、7.9mg、8mg、8.1mg、8.2mg、8.3mg、8.4mg、8.5mg、8.6mg、8.7mg、8.8mg、8.9mg、9mg、9.1mg、9.2mg、9.3mg、9.4mg、9.5mg、9.6mg、9.7mg、9.8mg、9.9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、100mg、500mg、750mg或1g日剂量的牡荆素(或其任何衍生物或盐)。
在一些情况下，向患者施用本文的药物组合物可包括向患者施用0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、5mg、5.1mg、5.2mg、5.3mg、5.4mg、5.5mg、5.6mg、5.7mg、5.8mg、5.9mg、6mg、6.1mg、6.2mg、6.3mg、6.4mg、6.5mg、6.6mg、6.7mg、6.8mg、6.9mg、7mg、7.1mg、7.2mg、7.3mg、7.4mg、7.5mg、7.6mg、7.7mg、7.8mg、7.9mg、8mg、8.1mg、8.2mg、8.3mg、8.4mg、8.5mg、8.6mg、8.7mg、8.8mg、8.9mg、9mg、9.1mg、9.2mg、9.3mg、9.4mg、9.5mg、9.6mg、9.7mg、9.8mg、9.9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、100mg、500mg、750mg或1g日剂量的洋槐黄素(或其任何衍生物或盐)。
在一些情况下，向患者施用本文的药物组合物可包括向患者施用0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、5mg、5.1mg、5.2mg、5.3mg、5.4mg、5.5mg、5.6mg、5.7mg、5.8mg、5.9mg、6mg、6.1mg、6.2mg、6.3mg、6.4mg、6.5mg、6.6mg、6.7mg、6.8mg、6.9mg、7mg、7.1mg、7.2mg、7.3mg、7.4mg、7.5mg、7.6mg、7.7mg、7.8mg、7.9mg、8mg、8.1mg、8.2mg、8.3mg、8.4mg、8.5mg、8.6mg、8.7mg、8.8mg、8.9mg、9mg、9.1mg、9.2mg、9.3mg、9.4mg、9.5mg、9.6mg、9.7mg、9.8mg、9.9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、100mg、500mg、750mg或1g日剂量的五羟黄酮(或其任何衍生物或盐)。
在一些情况下，向患者施用本文的药物组合物可包括向患者施用0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、5mg、5.1mg、5.2mg、5.3mg、5.4mg、5.5mg、5.6mg、5.7mg、5.8mg、5.9mg、6mg、6.1mg、6.2mg、6.3mg、6.4mg、6.5mg、6.6mg、6.7mg、6.8mg、6.9mg、7mg、7.1mg、7.2mg、7.3mg、7.4mg、7.5mg、7.6mg、7.7mg、7.8mg、7.9mg、8mg、8.1mg、8.2mg、8.3mg、8.4mg、8.5mg、8.6mg、8.7mg、8.8mg、8.9mg、9mg、9.1mg、9.2mg、9.3mg、9.4mg、9.5mg、9.6mg、9.7mg、9.8mg、9.9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、100mg、500mg、750mg或1g日剂量的7,3',4',5'-四羟基黄酮(或其任何衍生物或盐)。
在一些情况下，向患者施用本文的药物组合物可包括向患者施用0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、5mg、5.1mg、5.2mg、5.3mg、5.4mg、5.5mg、5.6mg、5.7mg、5.8mg、5.9mg、6mg、6.1mg、6.2mg、6.3mg、6.4mg、6.5mg、6.6mg、6.7mg、6.8mg、6.9mg、7mg、7.1mg、7.2mg、7.3mg、7.4mg、7.5mg、7.6mg、7.7mg、7.8mg、7.9mg、8mg、8.1mg、8.2mg、8.3mg、8.4mg、8.5mg、8.6mg、8.7mg、8.8mg、8.9mg、9mg、9.1mg、9.2mg、9.3mg、9.4mg、9.5mg、9.6mg、9.7mg、9.8mg、9.9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、100mg、500mg、750mg或1g日剂量的ficetin(或其任何衍生物或盐)。
本文所述的药物方法和组合物预防、降低或消除患者中癌症治疗剂引起的心脏毒性。因此，本文提供的方法和组合物使患者能够更频繁地接受治疗，而不会由于心脏毒性风险而显著改变剂量方案。本文提供的药物组合物内的化疗药物、生物剂或保护剂的日剂量可以每天一次或多次剂量施用于患者。在一些情况下，化疗药物的日剂量可以单次剂量施用。在一些情况下，化疗药物的日剂量可分成每天1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次剂量。例如，化疗药物(例如，多柔比星)的日剂量可分成每天3次剂量。在一些情况下，化疗药物的日剂量可分成每小时至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60次输注。在一些情况下，包含化疗药物的组合物的每次输注可持续至少5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、35分钟、40分钟、45分钟、50分钟、55分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时或6小时。在一些情况下，生物剂的日剂量可以单次剂量施用。在一些情况下，生物剂的日剂量可分成每天1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24次剂量。例如，生物剂(例如，贝伐单抗)的日剂量可分成每天3次剂量。在一些情况下，生物剂的日剂量可分成每小时至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60次输注。在一些情况下，包含生物剂的组合物的每次输注可持续至少5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、35分钟、40分钟、45分钟、50分钟、55分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时或6小时。在一些情况下，保护剂的日剂量可以单次剂量施用。在一些情况下，保护剂的日剂量可分成每天1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24次剂量。例如，保护剂(例如，杨梅素)的日剂量可分成每天3次剂量。在一些情况下，保护剂的日剂量可分成每小时至少1、2、3、4、5或6次输注。在一些情况下，包含一种或多种保护剂的组合物的每次输注可持续至少5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、35分钟、40分钟、45分钟、50分钟、55分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时或6小时。
可每天一次或多次向患者施用本文所述的药物组合物。在一些情况下，可每天一次向患者施用药物组合物。在一些情况下，可每天至少2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次、20次、21次、22次、23次或24次向患者施用药物组合物。例如，可每天3次向患者施用药物组合物。
可持续一天或多天向患者施用本文所述的药物组合物。在一些情况下，可持续一天向患者施用药物组合物。在一些情况下，可持续至少2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年、20年、30年、40年或50年向患者施用药物组合物。例如，可持续至少1年的周期向癌症患者施用多柔比星和杨梅素的药物共同制剂。在一些情况下，可连续两天或更多天向患者施用药物组合物。在一些情况下，可持续两天或更多非连续天向患者施用药物组合物。例如，可连续4天每天向患者施用药物组合物。在另一个实例中，可在第1天、第3天、第7天和第15天向患者施用药物组合物。在一些情况下，当在一段时间内向患者施用药物组合物时，一天施用于患者的剂量可不同于随后一天施用于患者的剂量。例如，可在第一天向患者施用5mg药物组合物，并在随后一天施用10mg药物组合物。
本文所述的药物组合物可随时间有效。在一些情况下，药物组合物可持续一天或更多天有效。在一些情况下，药物组合物的效力持续较长的时间段。在一些情况下，药物组合物的效力可大于2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周或1个月。
本文提供的方法可还包括向患者施用作为本文所述任何药物组合物的一部分的右雷佐生(或其任何衍生物或盐)。此类方法允许向患者施用含有至少一种保护剂和右雷佐生的药物组合物，其中与单独施用右雷佐生相比，至少一种保护剂和右雷佐生的共制剂可提供更大的保护作用。在一些情况下，本文所述的任何药物组合物的施用可使患者库中心脏毒性的可能性降低多达1％、2％、3％、4％、5％、6％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。例如，如果施用右雷佐生的患者库中80％的患者可能会出现心脏毒性，则向患者施用杨梅素和右雷佐生的共同制剂可使心脏毒性的可能性降低75％，使得20％的患者可能会出现心脏毒性。这种更大的保护作用还可使更大的患者群体(包括先前存在心脏病状的患者)能够接受癌症治疗剂(例如，多柔比星)，否则它们将被排除在外。在一些情况下，右雷佐生可共同配制在药物组合物中，其中其在药物组合物内混合或作为不同实体存在。在一些情况下，癌症治疗剂、保护剂和右雷佐生可同时施用。在一些情况下，癌症治疗剂、保护剂和右雷佐生可依次施用。在一个实例中，可每天至少一次以单剂量向癌症患者施用化疗药物、右雷佐生和杨梅素的共同制剂。在另一个实例中，可向癌症患者施用右雷佐生，随后施用杨梅素。
施用的药物组合物内右雷佐生(或其任何衍生物或盐)的剂量可大于0.1mg/m2、1mg/m2、2mg/m2、3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2、30mg/m2、31mg/m2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m2、35mg/m2、36mg/m2、37mg/m2、38mg/m2、39mg/m2、40mg/m2、41mg/m2、42mg/m2、43mg/m2、44mg/m2、45mg/m2、46mg/m2、47mg/m2、48mg/m2、49mg/m2、50mg/m2、51mg/m2、52mg/m2、53mg/m2、54mg/m2、55mg/m2、56mg/m2、57mg/m2、58mg/m2、59mg/m2、60mg/m2、61mg/m2、62mg/m2、63mg/m2、64mg/m2、65mg/m2、66mg/m2、67mg/m2、68mg/m2、69mg/m2、70mg/m2、71mg/m2、72mg/m2、73mg/m2、74mg/m2、75mg/m2、76mg/m2、77mg/m2、78mg/m2、79mg/m2、80mg/m2、81mg/m2、82mg/m2、83mg/m2、84mg/m2、85mg/m2、86mg/m2、87mg/m2、88mg/m2、89mg/m2、90mg/m2、91mg/m2、92mg/m2、93mg/m2、94mg/m2、95mg/m2、96mg/m2、97mg/m2、98mg/m2、99mg/m2、100mg/m2、150mg/m2、200mg/m2、300mg/m2、350mg/m2、400mg/m2、450mg/m2、500mg/m2、750mg/m2、1g/m2、5g/m2、10g/m2或更高。在一个具体实例中，向患者施用药物组合物可包括施用式1或式2的保护剂(例如，杨梅素)与50mg/m2右雷佐生的共同制剂。
在一些情况下，向患者施用本文所述的药物组合物可包括施用约0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、4mg/kg、4.5mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg、21mg/kg、22mg/kg、23mg/kg、24mg/kg、25mg/kg、26mg/kg、27mg/kg、28mg/kg、29mg/kg、30mg/kg、31mg/kg、32mg/kg、33mg/kg、34mg/kg、35mg/kg、36mg/kg、37mg/kg、38mg/kg、39mg/kg、40mg/kg、41mg/kg、42mg/kg、43mg/kg、44mg/kg、45mg/kg、46mg/kg、47mg/kg、48mg/kg、49mg/kg、50mg/kg、51mg/kg、52mg/kg、53mg/kg、54mg/kg、55mg/kg、56mg/kg、57mg/kg、58mg/kg、59mg/kg、60mg/kg、61mg/kg、62mg/kg、63mg/kg、64mg/kg、65mg/kg、66mg/kg、67mg/kg、68mg/kg、69mg/kg、70mg/kg、71mg/kg、72mg/kg、73mg/kg、74mg/kg、75mg/kg、76mg/kg、77mg/kg、78mg/kg、79mg/kg、80mg/kg、81mg/kg、82mg/kg、83mg/kg、84mg/kg、85mg/kg、86mg/kg、87mg/kg、88mg/kg、89mg/kg、90mg/kg、90mg/kg、95mg/kg、100mg/kg、110mg/kg、120mg/kg、130mg/kg、140mg/kg、150mg/kg、160mg/kg、170mg/kg、180mg/kg、190mg/kg、200mg/kg、300mg/kg、400mg/kg、500mg/kg的式1或式2的保护剂。在一些方面，保护剂可选自杨梅素、牡荆素、洋槐黄素、五羟黄酮、ficetin、7,3',4',5'-四羟基黄酮、二氢洋槐黄素、杨梅苷及其衍生物或盐。在一个实施方案中，向患者静脉内施用0.5mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、4mg/kg、4.5mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg、21mg/kg、22mg/kg、23mg/kg、24mg/kg、25mg/kg、26mg/kg、27mg/kg、28mg/kg、29mg/kg、30mg/kg、31mg/kg、32mg/kg、33mg/kg、34mg/kg、35mg/kg、36mg/kg、37mg/kg、38mg/kg、39mg/kg、40mg/kg、41mg/kg、42mg/kg、43mg/kg、44mg/kg、45mg/kg、46mg/kg、47mg/kg、48mg/kg、49mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg或100mg/kg、150mg/kg或200mg/kg的保护剂。在一个实施方案中，在施用蒽环类(例如，多柔比星、表柔比星或伊达比星)之前至少10分钟向患者施用剂量在约0.5mg/kg至约50mg/kg之间的杨梅素。在一个实施方案中，在施用蒽环类(例如，多柔比星、表柔比星或伊达比星)之前至少10分钟向患者施用剂量在约0.5mg/k至约100mg/kg之间的杨梅素。在一个实施方案中，在施用蒽环类(例如，多柔比星、表柔比星或伊达比星)之前至少30分钟向患者静脉内施用剂量在约0.5mg/kg至约200mg/kg之间的杨梅素。在一个实施方案中，在施用蒽环类(例如，多柔比星、表柔比星或伊达比星)之前至少1小时向患者静脉内施用剂量在约0.5mg/kg至约200mg/kg之间的杨梅素。在一个实施方案中，在施用蒽环类(例如，多柔比星、表柔比星或伊达比星)之前至少2小时向患者静脉内施用剂量在约0.5mg/kg至约200mg/kg之间的杨梅素。在一个实施方案中，在施用蒽环类(例如，多柔比星、表柔比星或伊达比星)之前至少4小时向患者静脉内施用剂量在约0.5mg/kg至约200mg/kg之间的杨梅素。在一个实施方案中，在施用蒽环类(例如，多柔比星、表柔比星或伊达比星)之前至少6小时向患者静脉内施用剂量在约0.5mg/kg至约200mg/kg之间的杨梅素。在一个实施方案中，在施用蒽环类(例如，多柔比星、表柔比星或伊达比星)后6小时内向患者静脉内施用剂量在约0.5mg/kg至约200mg/kg之间的杨梅素。在一个实施方案中，在施用蒽环类(例如，多柔比星、表柔比星或伊达比星)之前至少0.5、1、2、3、4、5或6小时向患者经口施用剂量在0.5mg/kg至200mg/kg之间的杨梅素。
在一些方面，在患者被诊断患有癌症之后首次施用蒽环类(例如，多柔比星、表柔比星或伊达比星)之前至少4小时向患者例如静脉内或经口施用剂量在约0.5mg/kg至约200mg/kg之间的保护剂(例如，杨梅素、牡荆素、洋槐黄素、五羟黄酮、ficetin、7,3',4',5'-四羟基黄酮、二氢洋槐黄素或杨梅苷)。
患者反应
本文提供的方法和组合物预防、降低或消除患者中由化疗药物、生物剂或放射疗法引起的心脏毒性。此外，向患者施用本文公开的药物组合物还可预防、降低或消除癌症治疗剂诱导的器官损伤(例如，由心脏组织损伤、电生理异常、线粒体毒性、细胞凋亡或氧化应激引起的器官损伤)。
本文公开的方法和组合物通常可降低患者的心脏毒性。心脏毒性的实例可包括但不限于线粒体毒性、细胞凋亡、电生理异常(例如，QT延长)、机械性故障(例如，心脏射血分数减少)、氧化应激、心脏组织损伤(例如，由氧化应激、线粒体引起的损伤或由活性氧通量增加引起的损伤)以及对任何不是心脏的器官(例如，肝脏、肾脏或胰腺)的细胞毒性损伤。
线粒体毒性可指降低给定细胞、组织、器官或生物体内活性线粒体数量的任何损伤。在一些情况下，可使用体外测定来测量线粒体毒性。一种可用于测量线粒体毒性的此类方法是通过将细胞共暴露于：(1)指示细胞核的细胞渗透性荧光染料和(2)四甲基罗丹明甲基酯(TMRM)，即被活性线粒体吸收的细胞渗透性荧光染料。线粒体毒性可被计算为TMRM阳性细胞与细胞核总数的比例。如通过体外测定所测量的，与未处理的对照相比，在心肌细胞中癌症治疗剂诱导的线粒体毒性可大于1％、2％、3％、4％、5％、6％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。例如、与未处理的对照相比，将心肌细胞暴露于1微摩尔多柔比星至少48小时可引起100％的线粒体毒性。本文所述的药物方法和组合物通常降低癌症治疗剂诱导的线粒体毒性。如通过体外测定所测量的，与在不存在保护剂的情况下暴露于癌症治疗剂的心肌细胞相比，将心肌细胞暴露于本文所述的任何药物组合物可使线粒体毒性降低多达100％、99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％、90％、89％、88％、87％、86％、85％、84％、83％、82％、81％、80％、79％、78％、77％、76％、75％、74％、73％、72％、71％、70％、69％、68％、67％、66％、65％、64％、63％、62％、61％、60％、59％、58％、57％、56％、55％、54％、53％、52％、51％、50％、49％、48％、47％、46％、45％、44％、43％、42％、41％、40％、39％、38％、37％、36％、35％、34％、33％、32％、31％、30％、29％、28％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。例如，与将心肌细胞暴露于1微摩尔的多柔比星相比，将心肌细胞暴露于1微摩尔的多柔比星和115微摩尔的杨梅素的共同制剂至少48小时可使线粒体毒性降低30％。
细胞凋亡可指细胞经历程序性细胞死亡的过程。经历细胞凋亡的细胞内可检测变化包括但不限于细胞色素C自线粒体的易位、线粒体功能减弱、膜结构变化、蛋白水解活性增加和DNA断裂。在一些情况下，可使用体外测定来测量细胞凋亡。一种可用于测量细胞凋亡的此类方法是通过将细胞共暴露于：(1)指示细胞核的细胞渗透性荧光染料以及(2)CellEvent胱天蛋白酶3/7检测试剂，即唯一存在于凋亡细胞中的活化胱天蛋白酶3的荧光底物。细胞凋亡百分比可被计算为CellEvent阳性细胞与细胞核总数的比例。如通过体外测定所测量的，与未处理的对照相比，在心肌细胞中癌症治疗剂诱导的细胞凋亡可大于1％、2％、3％、4％、5％、6％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。例如，与未处理的对照相比，将心肌细胞暴露于1微摩尔多柔比星至少48小时可引起100％的细胞凋亡。
本文所述的药物方法和组合物通常可减少癌症治疗剂诱导的细胞凋亡。如通过体外测定所测量的，与在不存在保护剂的情况下暴露于癌症治疗剂的心肌细胞相比，将心肌细胞暴露于本文所述的任何药物组合物可使细胞凋亡减少多达100％、99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％、90％、89％、88％、87％、86％、85％、84％、83％、82％、81％、80％、79％、78％、77％、76％、75％、74％、73％、72％、71％、70％、69％、68％、67％、66％、65％、64％、63％、62％、61％、60％、59％、58％、57％、56％、55％、54％、53％、52％、51％、50％、49％、48％、47％、46％、45％、44％、43％、42％、41％、40％、39％、38％、37％、36％、35％、34％、33％、32％、31％、30％、29％、28％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。例如，与将心肌细胞暴露于1微摩尔多柔比星相比，将心肌细胞暴露于1微摩尔的多柔比星和115微摩尔的杨梅素的共同制剂至少48小时可使线粒体毒性降低30％。
电生理异常可指其中离子通过生物组织的流动被破坏的任何损伤。例如，向癌症患者施用化疗药物(例如，多柔比星)可引起急性心肌梗塞，其中离子不能再流经受损的心脏组织，从而导致传导阻滞。在一些情况下，电生理异常可包括QT间期延长，并且可使用体内测定来测量。QT间期可用于描述心电图中Q波开始和T波结束之间的时间。QT延长可指示心室复极化延迟，并且可使心脏易于发生早期后去极化(EAD)，从而导致折返性心律失常(例如，尖端扭转)。QT间期也可取决于心动周期(RR)的长度，即一个QRS波群起始到下一个QRS波群起始之间的时间量。经校正的QT(QTc)间期可用于表示考虑到周期长度经校正的QT间期。Bazett公式(QTc＝QT/√RR)、Fridericia公式(QTc＝QT/3√RR)或回归分析法(QTc＝QT+0.154(1-RR))都可用于从QT间期计算QTc间期。
在不存在保护剂的情况下，向患者施用化疗药物、生物剂或放射疗法可引起超过患者基线QTc间期的QTc延长。患者的基线QTc间期是在患者施用任何药物之前测量的QTc间期。例如，在不存在保护剂的情况下向患者施用化疗药物(例如，多柔比星)可使QTc延长超过患者基线QTc间期40毫秒(ms)。在一些情况下，向患者施用化疗药物、生物剂或放射疗法(尤其是在不存在保护剂的情况下)可使QTc延长超过患者基线QTc间期至少1ms、2ms、3ms、4ms、5ms、6ms、7ms、8ms、9ms、10ms、15ms、20ms、25ms、30ms、35ms、40ms、45ms、50ms、55ms、60ms、65ms、70ms、75ms、80ms、85ms、90ms、95ms或100ms。
本文所述的任何药物组合物的施用可限制患者经受的超过患者基线QTc间期的癌症治疗剂诱导的QTc延长。例如，向患者施用化疗药物(例如，多柔比星)和保护剂(例如，杨梅素)的共同制剂可使QTC延长小于5ms。在一些情况下，本文描述的药物组合物可使QTc延长超过患者基线QTc间期小于100ms、95ms、90ms、85ms、80ms、75ms、70ms、65ms、60ms、55ms、50ms、45ms、40ms、35ms、30ms、25ms、20ms、15ms、10ms、9ms、8ms、7ms、6ms、5ms、4ms、3ms、2ms或1ms。
在一些情况下，电生理异常还可包括电活性降低，并且可使用体外测定来测量。多电极阵列(MEA)是包含多个平面导电电极的装置，细胞(例如，心肌细胞)可接触这些电极。尽管从MEA测量的电记录的大小和形状可取决于若干因素(例如，细胞均匀性、细胞与电极之间的接触、MEA的几何形状)，但可通过电极测量时间变化来提供关于接触细胞的电活性信息(例如，活性电极的百分比、场电位持续时间和搏动率)。
如通过体外测定所测量的，在不存在保护剂的情况下将心肌细胞暴露于化疗药物、生物剂或放射疗法可引起活性电极(例如，能够测量接触细胞的某些电活性的电极)的百分比暂时降低。例如，与时间零点相比，将心肌细胞暴露于1微摩尔多柔比星至少24小时可引起活性电极数量减少50％。在一些情况下，在不存在保护剂(例如，杨梅素)的情况下将心肌细胞暴露于癌症治疗剂(例如，多柔比星)可使活性电极数量减少多达100％、99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％、90％、89％、88％、87％、86％、85％、84％、83％、82％、81％、80％、79％、78％、77％、76％、75％、74％、73％、72％、71％、70％、69％、68％、67％、66％、65％、64％、63％、62％、61％、60％、59％、58％、57％、56％、55％、54％、53％、52％、51％、50％、49％、48％、47％、46％、45％、44％、43％、42％、41％、40％、39％、38％、37％、36％、35％、34％、33％、32％、31％、30％、29％、28％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一个具体实例中，将心肌细胞暴露于1μM多柔比星至少24小时可引起活性电极数量减少50％。
本文描述的药物方法和组合物通常减少癌症治疗剂诱导的电生理异常(例如，活性电极数量减少)。如通过体外测定所测量的，与在不存在保护剂的情况下暴露于癌症治疗剂的心肌细胞相比，将心肌细胞暴露于本文所述的任何药物组合物可使活性电极的数量减少小于1％、2％、3％、4％、5％、6％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。例如，将心肌细胞暴露于1μM多柔比星和100μM杨梅素的共同制剂至少24小时可使活性电极数量减少少于5％。
本文所述的药物方法和组合物通常降低患者在施用癌症治疗剂时将经历心脏毒性的风险。在一些情况下，本文所述的药物方法和组合物可使患者心脏毒性的风险降低100％、99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％、90％、89％、88％、87％、86％、85％、84％、83％、82％、81％、80％、79％、78％、77％、76％、75％、74％、73％、72％、71％、70％、69％、68％、67％、66％、65％、64％、63％、62％、61％、60％、59％、58％、57％、56％、55％、54％、53％、52％、51％、50％、49％、48％、47％、46％、45％、44％、43％、42％、41％、40％、39％、38％、37％、36％、35％、34％、33％、32％、31％、30％、29％、28％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些情况下，本文公开的药物方法和组合物可使患者心脏毒性的风险降低大于10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。例如，如果在不存在保护剂(例如，杨梅素、牡荆素、洋槐黄素、五羟黄酮、ficetin、7,3',4',5'-四羟基黄酮、杨梅苷和/或其衍生物或盐))的情况下施用化疗药物(例如，多柔比星、表柔比星或伊达比星)时患者具有90％的经受QT延长的风险，则在单独施用保护剂或与化疗药物作为共同制剂施用时，患者可经受降低50％的QT延长风险，使得患者QT间期延长的风险为45％。例如，在一个具体实施方案中，在施用化疗药物(例如，多柔比星、表柔比星或伊达比星))之前至少30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时或6小时向患者静脉内施用剂量在约0.5mg/kg和约100mg/kg之间的保护剂(例如，杨梅素、牡荆素、洋槐黄素、五羟黄酮、ficetin、7,3',4',5'-四氢黄酮、杨梅苷和/或其衍生物或盐)，其中QT延长风险与未接收保护剂的对照组相比降低至少30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
蒽环类诱导的心脏毒性对收缩性的作用还可通过测量收缩功能指标-缩短分数(FS)和射血分数(EF)来评估。蒽环类诸如多柔比星可对收缩特性产生深远影响。然而，施用了式1或式2的保护剂(例如，杨梅素、牡荆素、洋槐黄素、五羟黄酮、ficetin、7,3',4',5'-四羟基黄酮、二氢洋槐黄素、杨梅苷和/或衍生物或盐)的患者可经历显著降低的例如多柔比星诱导的心脏毒性，如通过FS和EF的显著改善观察到的。例如，与已用蒽环类治疗但没有与保护剂一起给药的对照组相比，杨梅素可挽救患者中至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％的蒽环类诱导的FS和EF异常。
当提及数值或数值范围时，术语“约”意指所提及的数值或数值范围是实验可变性内(或实验统计误差内)的近似值，并且因此该数值或数值范围可在例如所述数值或数值范围的1％和10％之间变化。
术语“治疗有效量”通常可指在向需要化合物或其它疗法的个体施用时足以预防、减少、治疗或消除病状或其风险的此类化合物或其它疗法的最小量(或剂量)。在一些情况下，术语“治疗有效量”可指施用于受试者时足以具有预防作用的化合物或其它疗法的量。治疗有效量可以变化；例如，其可根据受试者的状况、受试者的体重和年龄、疾病病状的严重程度、施用方式等而变化，所有这些可由本领域的普通技术人员来确定。
组合物
本文公开的药物组合物可包含式1或式2中公开的保护剂(例如，杨梅素、牡荆素、洋槐黄素、五羟黄酮、十五烷酸、7,3',4',5'-四羟基黄酮、二氢洋槐黄素、杨梅苷和/或衍生物或盐)。该药物组合物可包含一种或多种任意组合的保护剂、两种或更多种任意组合的保护剂、三种或更多种任意组合的保护剂或者四种或更多种任意组合的保护剂。在一些情况下，药物组合物可以是至少两种保护剂(例如，杨梅素、牡荆素、洋槐黄素、五羟黄酮、ficetin、7,3',4',5'-四羟基黄酮、杨梅苷(杨梅苷)、右雷佐生和/或其衍生物或盐)的共同制剂或者至少一种保护剂和癌症治疗剂(例如，化疗药物、生物剂、蛋白激酶抑制剂或放射疗法)的共同制剂。药物组合物内的保护剂可降低、消除或预防癌症治疗剂引起的心脏毒性。另外，药物组合物内的保护剂还可减少、消除或预防由癌症治疗剂引起的器官损伤。在一个实例中，本公开提供了包含杨梅素和右雷佐生的共同制剂。在另一个实例中，本公开提供了包含化疗药物多柔比星和杨梅素的共同制剂。
在一些情况下，组合物中的至少一种保护剂可以是类黄酮或其衍生物。一般来讲，类黄酮可以是具有由两个苯基和一个杂环组成的15-碳骨架的任何化合物。类黄酮可属于以下类型的化合物中的任一种，包括但不限于：表氧化玉米黄质(anthroxanthin)、黄烷酮、黄酮醇、二氢黄酮醇、黄烷、花青素、生物类黄酮、异类黄酮、异黄酮、异黄烷、异黄烷醇、异黄烷或新类黄酮。类黄酮的非限制性实例包括阿亚黄素、刺苞菊苷、二氢大豆苷元、dihydroobavatin、野鸢尾黄素、异去氢淫羊藿素、异苦参酮、异黄腐醇、栀子黄素、黄羽扇豆魏特酮、甲氧基葛根素、葛根素芹菜糖苷、杨梅素、杨梅苷(杨梅苷)、二氢杨梅素、吡罗糖苷、山奈素、槲皮素、当药黄素、二甲基芹菜苷元、五羟黄酮、ficetin、洋槐黄素、二氢洋槐黄素、7,3',4',5'-四氢氧基黄酮，5,7,3',4',5'-五羟基黄酮或黄花夹竹桃黄酮。在一个实例中，本文公开的药物组合物可包含黄酮，诸如7,3',4',5'-四羟基黄酮和五羟黄酮。在另一个实例中，本文公开的药物组合物可包含黄酮醇，诸如杨梅素、ficetin、洋槐黄素、槲皮素和山奈素。在另一个实例中，本文公开的药物组合物可包含杨梅苷。在另外的实例中，本文公开的药物组合物可包含黄烷酮醇，诸如二氢杨梅素和二氢洋槐黄素。在又一个实例中，本文公开的药物组合物可包含右雷佐生和类黄酮杨梅素的共同制剂。具体地讲，类黄酮杨梅素可通过改变丙酮酸脱氢酶激酶(PDK4)(一种可调节心脏组织中酶活性的蛋白质)的活性来调节心脏中的线粒体毒性。
在一些情况下，本文所述的药物组合物可包含根据式1的化合物，
其中：
X1为CR5R6、NR5、O、S、C＝O或C＝S；
R1、R2、R3、R5、R6、R9和R10各自独立地为烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氧基、羧酸、酯、胺、酰胺、碳酸根、氨基甲酸根、硝基、硫醚、硫酯、环烷基、杂烷基、杂环基、单糖、芳基或杂芳基(其中任一者是取代或未取代的)、卤素、羟基、巯基、硝基、亚硝基、氰基、叠氮基或H；
R4、R7和R8为烷氧基、羟基或H；
W1为O或S；或
其盐。
在某些方面，X1可以为O或S；R1、R2、R3、R9和R10各自可独立地为烷氧基、环烷基、卤素、羟基、巯基、硝基、亚硝基、氰基、叠氮基或H；并且R4、R7和R8各自可以为烷氧基、羟基或H。
在某些方面，X1可以为O；R1、R2、R3、R9和R10各自可独立地为烷氧基、环烷基、卤素、羟基、巯基、硝基、亚硝基、氰基、叠氮基或H；并且R4、R7和R8各自可以为烷氧基、羟基或H。
在其它方面，X1可以为O；R1和R2各自可独立地为羟基或H；R3、R9和R10各自可以为环烷基、杂环基、羟基或H；R4可以为羟基；R7和R8可以为羟基或H。
在其它方面，X1可以为O；R1可以为羟基；R2和R3各自可独立地为羟基或H；R9和R10可以为H；R4可以为羟基；R7和R8可以为羟基或H。
在其它方面，X1为O；R1为羟基；R2和R3各自可独立地为羟基或H；R9可以为杂环基或H；R10为H；R4可独立地为羟基或H；并且R7和R8各自可独立地为羟基或H。
在其它方面，X1为O；R1为羟基；R2和R9各自可独立地为羟基或H；R3可以为环烷基、羟基或H；R10为H；R4为羟基；并且R7和R8各自可独立地为羟基或H。在一个实施方案中，R3的环烷基可以为单糖。
在具体实例中，该化合物可以具有下式：
在具体实例中，该化合物可以是杨梅素。在一个具体实例中，该化合物可以是洋槐黄素。在一个具体实例中，该化合物可以是五羟黄酮。在一个具体实例中，该化合物可以是7,3',4',5'-四羟基黄酮。在一个具体实例中，该化合物可以是ficetin。在一个具体实例中，该化合物可以是山奈素。在一个具体实例中，该化合物可以是槲皮素。
在具体实例中，药物组合物内的保护剂可以是具有以下结构的化合物：
在具体实例中，药物组合物内的保护剂可以是牡荆素，其中牡荆素具有以下结构：
在具体实例中，该化合物可以是根据式1的化合物，其中R1为羟基，R2为羟基，R3为单糖，R4为羟基，R7为羟基，R8为羟基，R9为H，R10为H，X1为O，并且W1为O或其盐。在具体实例中，该化合物可以具有下式：
在具体实例中，该化合物可以是杨梅苷/杨梅苷。
在一些情况下，单糖可以是天然或非天然的糖分子。单糖的非限制性实例包括葡萄糖、右旋糖、果糖、半乳糖甘露糖、核糖、脱氧核糖、D-阿洛糖、L-阿洛糖、D-阿卓糖、L-阿卓糖、D-岩藻糖、L-岩藻糖、D-古洛糖、L-古洛糖、D-山梨糖、D-塔格糖、D-阿拉伯糖、L-阿拉伯糖、D-来苏糖、L-来苏糖、鼠李糖、D-核糖、核糖、sucroribulose、D-木糖、D-赤藓糖、L-赤藓糖、赤藓酮糖、D-苏糖和L-苏糖。
在一些情况下，本文所述的药物组合物可包含根据式2的化合物，
其中：
X1为CR5R6、NR5、O、S、C＝O或C＝S；
表示单键或双键；
R1、R2、R3、R5、R6、R9和R10各自独立地为烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氧基、羧酸、酯、胺、酰胺、碳酸根、氨基甲酸根、硝基、硫醚、硫酯、环烷基、杂烷基、杂环基、单糖、芳基或杂芳基(其中任一者是取代或未取代的)、卤素、羟基、巯基、硝基、亚硝基、氰基、叠氮基或H；
R4、R7和R8为羟基；
W1为O或S；
或其盐。
在一个具体实例中，式2的药物组合物可包含二氢洋槐黄素。
在一些情况下，本文所述药物组合物内的癌症治疗剂可以是化疗药物(例如，蒽环类、蛋白激酶抑制剂和蛋白酶体抑制剂)。通常，化疗药物可以是可在患者或受试者中引起心脏毒性的药物。蒽环类的非限制性实例可包括柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌或戊柔比星。蛋白激酶抑制剂的非限制性实例可包括酪氨酸激酶抑制剂、阿法替尼、阿西替尼、波舒替尼、卡博替尼、卡非佐米、色瑞替尼、考比替尼、克唑替尼、达拉菲尼、达沙替尼、厄洛替尼、依维莫司、吉非替尼、依鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、尼洛替尼、尼达尼布、奥希替尼、帕博西尼、帕唑帕尼、哌加他尼、普纳替尼、瑞戈非尼、鲁索替尼、西罗莫司、索拉非尼、舒尼替尼、托法替尼、托法替尼、替西罗莫司、曲美替尼、凡德他尼、维莫非尼或维莫德吉。引起心脏毒性的酪氨酸激酶抑制剂的非限制性实例包括达沙替尼、伊马替尼、拉帕替尼、甲磺酸盐、尼洛替尼、索拉非尼和舒尼替尼。蛋白酶体抑制剂的非限制性实例包括硼替佐米。
在一些情况下，本文公开的药物组合物可包含蒽环类(例如，多柔比星)和式1或式2化合物(例如，杨梅素、牡荆素、洋槐黄素、五羟黄酮、ficetin、7,3',4',5'-四羟基黄酮、二氢洋槐黄素、杨梅苷和/或其衍生物或盐)。例如，药物组合物包含多柔比星和杨梅素的共同制剂。在另一个实例中，本文公开的药物组合物可包含蛋白激酶抑制剂或蛋白酶体抑制剂(例如，阿法替尼或硼替佐米)和杨梅素的共同制剂。在另一个实例中，本文公开的药物组合物可包含酪氨酸激酶抑制剂和保护剂的共同制剂。在一个实施方案中，本文公开的药物组合物可包含舒尼替尼和杨梅素的共同制剂。在另一个实例中，本文公开的药物组合物可包含索拉非尼和杨梅素的共同制剂。
在一些情况下，本文所述的药物组合物内的癌症治疗剂可以是生物剂(例如，抗体)。生物剂的非限制性实例包括曲妥珠单抗美坦新偶联物、阿仑单抗、贝伐单抗、博纳吐单抗、本妥昔单抗、卡妥索单抗、西妥昔单抗、吉妥珠单抗奥佐米星、替伊莫单抗、伊匹单抗、耐昔妥珠单抗、纳武单抗、奥比妥珠单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、派姆单抗、帕妥珠单抗、雷莫芦单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗-I131或曲妥珠单抗。例如，本文公开的药物组合物可包含贝伐单抗和杨梅素的共同制剂。例如，本文公开的药物组合物可包含曲妥珠单抗和杨梅素的共同制剂。
本公开的化合物或其药学上可接受的盐可含有一个或多个不对称中心，并因此可产生对映体、非对映体和其它立体异构形式，其就绝对立体化学被定义为相对于氨基酸的(R)-或(S)-或者(D)-或(L)-构型。本发明意在包括所有这些可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯形式。“立体异构体”是指由通过相同的键结合的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本公开设想了各种立体异构体及其混合物，并且包括“对映体”，其是指其分子是彼此不可重叠的镜像的两种立体异构体。光学活性(+)和(-)的(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术例如色谱和分级结晶来拆分。用于制备/分离单个对映体的常规技术包括从合适的光学纯前体手性合成或者使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，否则该化合物包括E和Z几何异构体。
当需要时，本公开化合物的(R)-和(S)-异构体(如果存在)可通过本领域技术人员已知的方法来拆分，例如通过形成可通过例如结晶分离的非对映异构体盐或络合物；通过形成可通过例如结晶、气-液或液相色谱法分离的非对映异构体衍生物；通过使一种对映体与对映体特异性试剂选择性反应(例如酶促氧化或还原反应)，然后分离经修饰的和未修饰的对映体；或者通过手性环境中(例如在手性载体上(诸如在具有结合的手性配体的二氧化硅上)或在存在手性溶剂的情况下))的气液或液相色谱。另选地，可通过使用光学活性剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成或通过不对称转化将一种对映体转化为另一种对映体来合成特定的对映体。
化合物可以其对映体纯形式给药。在一些实例中，化合物具有大于约50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的对映体过量。化合物可以其非对映异构纯形式给药。在一些实例中，该化合物具有大于约50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的非对映异构体过量。
可使用Cahn-Ingold-Prelog顺序规则来定义立体中心。化合物可具有R构型的立体中心。化合物可具有S构型的立体中心。
一些化合物可表现出多态性。应当理解，本公开涵盖本公开化合物的具有本文所述有用性质的任何外消旋、光学活性、多晶型或立体异构形式或其混合物，如何制备光学活性形式是本领域众所周知的(例如，通过重结晶技术拆分外消旋形式、通过光学活性原料合成、通过手性合成或者通过使用手性固定相的色谱分离)。
在某些具体实施方案中，可向受试者施用超过一种本公开的化合物。在一些实施方案中，本公开的两种化合物组合可协同地或相加地起作用，并且任一化合物的使用量与单独施用时相比可较小。
在某些实施方案中，本文公开的化合物和/或其药物组合物可与其它治疗剂组合使用。本文公开的化合物和/或其药物组合物和治疗剂可相加或更优选地协同地起作用。在一些实施方案中，本文公开的化合物和/或其药物组合物与另一种治疗剂的施用同时施用。例如，本文公开的化合物和/或其药物组合物可与另一种治疗剂一起施用。在其它实施方案中，本文公开的化合物和/或其药物组合物在施用其它治疗剂之前或之后施用。
本公开的化合物或其药学上可接受的盐通常以治疗有效量施用。实际施用的化合物的量可由医生或护理员根据相关情况确定，包括待治疗的病状、所选择的施用途径、所施用的化合物及其相对活性、年龄、体重、个体患者的反应、患者症状的严重程度等。
本公开还提供了本文所述的任何化合物的盐。术语“盐”是指衍生自本领域众所周知的各种有机和无机抗衡离子的盐。盐包括例如酸加成盐和碱加成盐。加入到化合物中以形成酸加成盐的酸可以是有机酸或无机酸。可衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。加入到化合物中以形成碱加成盐的碱可以是有机碱或无机碱。在一些情况下，盐可以是金属盐。在一些情况下，盐可以是铵盐。可衍生盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。可衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环状胺、碱性离子交换树脂等。
可通过向本文所述的化合物中添加酸来产生酸加成盐。在一些情况下，可以是有机酸。在一些情况下，可以是无机酸。合适的酸的非限制性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、亚硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、烟酸、异烟酸、乳酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、酒石酸、抗坏血酸、龙胆酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、葡萄糖二酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、泛酸、乙酸、丙酸、丁酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、草酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、乙醇酸、苹果酸、肉桂酸、扁桃酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、扑酸、苯乙酸、N-环己基氨基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、4-甲基苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、2-磷酸甘油酸、3-磷酸甘油酸、葡萄糖-6-磷酸和氨基酸。合适的酸加成盐的非限制性实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、碳酸盐、碳酸氢盐、烟酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、龙胆酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、葡萄糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、泛酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、甲基马来酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、2-苯氧基苯甲酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、扑酸盐、苯乙酸盐、N-环己基氨基磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、4-甲基苯磺酸盐、萘-2-磺酸盐、萘-1,5-二磺酸盐、2-磷酸甘油酸盐、3-磷酸甘油酸盐、葡萄糖-6-磷酸盐和氨基酸盐。
可通过向本文所述的化合物添加无机碱来产生金属盐。无机碱由与碱性抗衡离子(例如，氢氧化物，碳酸盐、碳酸氢盐或磷酸盐)配对的金属阳离子组成。金属可以是碱金属、碱土金属、过渡金属或主族金属。合适金属的非限制性实例包括锂、钠、钾、铯、铈、镁、锰、铁、钙、锶、钴、钛、铝、铜、镉和锌。合适的金属盐的非限制性实例包括锂盐、钠盐、钾盐、铯盐、铈盐、镁盐、锰盐、铁盐、钙盐、锶盐、钴盐、钛盐、铝盐、铜盐、镉盐和锌盐。可通过向本文所述的化合物添加氨或有机胺来产生铵盐。合适的有机胺的非限制性实例包括三乙胺、二异丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二苄胺、哌嗪、吡啶、吡唑、哌吡唑(pipyrrazole)、咪唑、吡嗪、哌吡嗪(pipyrazine)、乙二胺、N,N'-二苄基乙二胺、普鲁卡因、氯普鲁卡因、胆碱、二环己胺和N-甲基葡糖胺。合适的铵盐的非限制性实例可以是三乙胺盐、二异丙胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、吗啉盐、N-甲基吗啉盐、哌啶盐、N-甲基哌啶盐、N-乙基哌啶盐、二苄基胺盐、哌嗪盐、吡啶盐、吡唑盐、哌吡唑盐、咪唑盐、吡嗪盐、哌吡嗪盐、乙二胺盐、N,N'-二苄基乙二胺盐、普鲁卡因盐、氯普鲁卡因盐、胆碱盐、二环己胺盐和N-甲基葡糖胺盐。
术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。此类介质和试剂对于药物活性物质的用途在本领域是众所周知的。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，否则考虑其在本公开的治疗组合物中的使用。还可将补充活性成分掺入到组合物中。
术语“药学上可接受的赋形剂”旨在包括能够与化合物共同施用以促进其预期功能性能的赋形剂和载体。此类介质对于药物活性物质的用途在本领域是众所周知的。此类介质和载体的实例包括溶液、溶剂、分散介质、延迟剂、乳剂等。适用于与多结合化合物一起使用的任何其它常规载体也落入本公开的范围内。
在制备本公开的组合物时，可用赋形剂稀释活性成分。合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、PEG、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、无菌盐水、糖浆和甲基纤维素。制剂可另外包括：润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，诸如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；以及调味剂。本公开的组合物可被配制成以便在通过采用本领域已知的规程向患者施用后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
在一些情况下，本文所述的药物组合物可包含可提供长期保存、填充含有效活性成分的制剂、促进药物吸收、降低粘度、添加风味或增强药物组合物溶解度的赋形剂。赋形剂的非限制性实例可包括抗粘连剂、粘合剂(例如，蔗糖、乳糖、淀粉、纤维素、明胶或聚乙二醇)、包衣(例如，羟丙基甲基纤维素或明胶)、崩解剂、染料、风味剂(例如，薄荷、桃子、覆盆子、香草)、助流剂、润滑剂、防腐剂(例如，酸、酯、酚、汞化合物或铵化合物)、吸附剂或载体(例如，石油或矿物油)。
制剂
本文公开的药物组合物可以是任何类型的制剂，包括包含式1或式2的化合物的固体制剂。
在一些情况下，固体制剂包含单独配制或与化疗药物或生物剂组合配制的至少0.01mg、0.1mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg或1000mg的一种或多种式1或式2的保护剂。
在一些情况下，固体制剂可包含至少0.1mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1g、5g、10g、25g、50g或100g的一种或多种保护剂(例如，杨梅素和/或其衍生物或盐)。例如，本文所述的药物组合物可以是杨梅素(100mg剂量中的75g)和多柔比星(100mg剂量中的25mg)的100mg固体共同制剂。
在一些情况下，固体制剂(或其它类型的制剂)可包含至少0.1mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg或1000mg右雷佐生。例如，本文所述的药物组合物可包含杨梅素(100mg剂量中的75mg)和右雷佐生(100mg剂量中的25mg)的100mg固体共同制剂。
本文公开的药物组合物可以是液体制剂。在一些情况下，液体制剂可包含单独配制或与化疗药物或生物剂组合配制的至少0.1mg/ml、1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、20mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、50mg/ml、60mg/ml、70mg/ml、80mg/ml、90mg/ml、100mg/ml、150mg/ml、200mg/ml、250mg/ml、300mg/ml、350mg/ml、400mg/ml、450mg/ml、500mg/ml、550mg/ml、600mg/ml、650mg/ml、700mg/ml、750mg/ml、800mg/ml、850mg/ml、900mg/ml、950mg/ml或1000mg/ml浓度的一种或多种式1或式2的保护剂。例如，本文所述的药物组合物可包含100mg/mL浓度的保护剂杨梅素和50mg/mL浓度的多柔比星。
在一些情况下，液体制剂可包含至少0.1mg/ml、1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、20mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、50mg/ml、60mg/ml、70mg/ml、80mg/ml、90mg/ml、100mg/ml、150mg/ml、200mg/ml、250mg/ml、300mg/ml、350mg/ml、400mg/ml、450mg/ml、500mg/ml、550mg/ml、600mg/ml、650mg/ml、700mg/ml、750mg/ml、800mg/ml、850mg/ml、900mg/ml、950mg/ml或1000mg/ml浓度的杨梅素或其衍生物或盐。例如，本文所述的药物组合物可包含100mg/mL浓度的杨梅素。
在一些情况下，液体制剂可包含与一种或多种保护剂共同配制的至少0.1mg/ml、1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、20mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、50mg/ml、60mg/ml、70mg/ml、80mg/ml、90mg/ml、100mg/ml、150mg/ml、200mg/ml、250mg/ml、300mg/ml、350mg/ml、400mg/ml、450mg/ml、500mg/ml、550mg/ml、600mg/ml、650mg/ml、700mg/ml、750mg/ml、800mg/ml、850mg/ml、900mg/ml、950mg/ml或1000mg/ml浓度的右雷佐生。
在一些情况下，本文所述的药物组合物可包含至少2种保护剂。一种保护剂与至少一种其它保护剂的摩尔比可以是约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90、约1:100、约1:1,000、约1:10,000或约1:>10,000。
在一些情况下，本文所述的药物组合物可包含癌症治疗剂(例如，化疗药物或生物剂)和至少一种保护剂。癌症治疗剂与至少一种其它保护剂的摩尔比可以是约>10,000:1、约10,000:1、约1,000:1、约100:1、约90:1、约80:1、约70:1、约60:1、约50:1、约40:1、约30:1、约20:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90、约1:100、约1:1,000、约1:10,000或约1:>10,000。
药盒
在一些情况下，本文公开的药物组合物可组装成药盒。在一些情况下，药盒可包含保护剂，其中保护剂可作为药盒内的不同实体存在或作为共同制剂存在。例如，药盒可包含一种或多种选自杨梅素、五羟黄酮、洋槐黄素、ficetin、牡荆素、二氢洋槐黄素、7,3',4',5'-四羟基黄酮、杨梅苷和右雷佐生的保护剂。在一些情况下，药盒可包含至少两种保护剂，其中两种保护剂可作为药盒内的不同实体存在或作为共同制剂存在。例如，药盒可包含至少两种选自杨梅素、五羟黄酮、洋槐黄素、ficetin、牡荆素、二氢洋槐黄素、7,3',4',5'-四羟基黄酮、杨梅苷和右雷佐生的保护剂。在具体实例中，药盒可包含杨梅素和右雷佐生的共同制剂。在一些情况下，药盒可包含癌症治疗剂和至少一种保护剂，其中癌症治疗剂和至少一种保护剂可作为药盒内的不同实体存在或作为共同制剂存在。例如，药盒可包含癌症治疗剂和杨梅素和/或其衍生物。例如，药盒可包含癌症治疗剂和洋槐黄素和/或其衍生物。例如，药盒可包含癌症治疗剂和二氢洋槐黄素和/或其衍生物。例如，药盒可包含癌症治疗和五羟黄酮和/或其衍生物。例如，药盒可包含癌症治疗和ficetin和/或其衍生物。例如，药盒可包含癌症治疗剂和7,3',4',5'-四羟基黄酮和/或其衍生物。
在一个实施方案中，药盒可包含多柔比星和杨梅素的共同制剂。
在一些情况下，药盒还可包含使用说明。药盒还可包含小瓶、管、针、包装或其它材料。
提供具有单位剂量(通常为经口或注射剂量)的一种或多种本文所述化合物的药盒。此类药盒可包括含有单位剂量的容器、描述药物在疾病治疗中的用途和伴随益处的信息包装说明书以及任选地用于递送组合物的器具或装置。
药盒可还包含适用于组合物施用的任何装置。例如，包含药物组合物的可注射制剂的药盒可包含适用于皮下施用的针和用于注射部位消毒的酒精擦拭物。
在一些情况下，药盒可提供有说明。该说明可在药盒中提供，或可通过电子方式访问。该说明可提供关于如何使用本公开的组合物的信息。该说明还可提供关于如何使用本公开的装置的信息。该说明可提供关于如何执行本公开的方法的信息。在一些情况下，该说明可提供给药信息。该说明可提供药物信息，诸如作用机制、药物配制、不良风险、禁忌症等。在一些情况下，该药盒由医师或医疗服务人员购买，用于在诊所或医院施用。在一些情况下，药盒由实验室购买并用于筛选候选化合物。
实施例
实施例1.杨梅素提供长期的心脏保护(细胞活性)
通过将诱导多能干细胞分化成心肌细胞来制备细胞样品。细胞分化后培养4天，在第3天更换培养基，然后进行实验。模拟处理、用1.25μM多柔比星处理、用杨梅素处理或用1.25μM多柔比星和杨梅素共同处理样品72小时。处理后，用Hoeschst 33342孵育样品以指示细胞核。使用INCell Analyzer2200对细胞进行成像，分析图像以对细胞总数进行定量并绘制为相对于对照进行归一化的总细胞百分比(左图)，其中每个数据点得自三个生物学重复。呈现每个样品的代表性图像(图3，右图)，其中Hoechst 33342信号的增加表示离子细胞活性增加。
模拟处理、用1.25μM多柔比星处理、用杨梅素处理或者用1.25μM多柔比星和杨梅素共同处理心肌细胞72小时，随后进行染色以检测细胞总数(图3)。杨梅素是细胞活性的强效保护剂。与模拟处理对照相比，在不存在杨梅素的情况下用1.25μM多柔比星处理的心肌细胞表现出总细胞数减少62.6％，而用杨梅素和1.25μM多柔比星共同处理的心肌细胞表现出总细胞数减少27.57％。与模拟处理对照相比，与不存在多柔比星的情况下用杨梅素处理的心肌细胞表现出总细胞数没有显著差异。误差条表示标准偏差。呈现每个样品的代表性图像，其中Hoechst 33342信号的增加表示细胞活性增加。与模拟处理对照(图3，右：左上图)相比，在不存在杨梅素的情况下用1.25μM多柔比星处理的心肌细胞(图3，右：左下图)表现出Hoechst 33342信号减少，而用79μM杨梅素和1.25μM多柔比星共同处理的心肌细胞(图3，右：右下图)表现出更小的Hoechst 33342信号减少。与模拟处理对照相比，在不存在多柔比星的情况下用杨梅素处理的心肌细胞(图3，右：右上图)表现出Hoechst 33342信号没有显著差异。
实施例2.处理2天后杨梅素对多柔比星诱导的心脏毒性(线粒体毒性)的作用
通过将诱导多能干细胞分化成心肌细胞来制备人iPSC衍生的心肌细胞。细胞分化后培养4天，在第3天更换培养基，然后进行实验。用1.25μM多柔比星(图4A)处理或用1.25μM多柔比星和79μM杨梅素(图4B)共同处理心肌细胞2天。处理后，用四甲基罗丹明甲酯(TMRM)染料孵育样品以指示线粒体健康，并且用Hoechst 33342鉴定细胞核。使用INCellAnalyzer2200对细胞进行成像。呈现每个样品的代表性图像，其中TMRM信号的减少指示线粒体毒性增加。如与在不存在杨梅素的情况下用1.25μM多柔比星处理的细胞相比(图4A)用1.25μM多柔比星和79μM杨梅素共同处理的细胞(图4B)中TMRM信号更大所指示的，杨梅素是防止多柔比星诱导的线粒体毒性的强效保护剂。
实施例3.处理3天后杨梅素对多柔比星诱导的心脏毒性(收缩性)的作用
如上所述制备人iPSC衍生的心肌细胞。模拟处理、用1.25μM多柔比星处理、用79μM杨梅素处理或用1.25μM多柔比星和79μM杨梅素共同处理样品72小时。处理后，使用Pulse捕获搏动心肌细胞的视频，并进行分析以从细胞收缩图中定量搏动率(图5；左图)，其中每个数据点得自三个生物学重复。呈现每个样品细胞收缩的代表性图像(图5；右图)。杨梅素是细胞收缩性的强效保护剂。经模拟处理的心肌细胞以每分钟33.33次搏动进行收缩，而在不存在杨梅素的情况下用1.25μM多柔比星处理的心肌细胞的收缩完全受到抑制。用杨梅素处理或用杨梅素和1.25μM多柔比星共同处理的心肌细胞分别以每分钟39.33次搏动或37.33次搏动进行收缩。图6A至图6C描绘了提供图3所示实验的原始数据(图6A)或归一化数据(图6B)或图5所示实验的原始数据(图6C)的图表。
实施例4.处理3天后各种类黄酮和黄酮对多柔比星诱导的心脏毒性(细胞凋亡)的作用
如上所述制备心肌细胞。用1μM的多柔比星与杨梅素(图7A)、杨梅苷(图7B)或二氢杨梅素(图7C)共同处理细胞3天。处理后，用CellEvent染料孵育样品以指示凋亡阳性细胞，并用第二染料鉴定细胞核。使用INCell Analyzer2200对细胞进行成像，然后分析图像以定量凋亡细胞的百分比。数据来自两个独立的筛选组，其中每个数据点得自三个重复。
用多柔比星与杨梅素(图7A)、杨梅苷(图7B)或二氢杨梅素(图7C)共同处理的心肌细胞表现出抗细胞凋亡的保护作用，其中半数最小抑制浓度(IC50；例如，诱导50％细胞凋亡的药物浓度)分别为20.46μM、38.48μM、40.48μM。
实施例5.杨梅素降低心肌细胞中DOX的细胞毒性
为了评估MYR对DOX诱导的细胞毒性的作用，模拟处理(三角形)或用100μM杨梅素(MYR；圆形)和浓度递增的多柔比星(DOX)处理人iPSC衍生的心肌细胞72小时，然后用指示线粒体健康的染料(TMRM,Life Technologies)和指示细胞核的染料(Hoechst33342,LifeTechnologies)孵育。使用INCell Analyzer2200(GE)对细胞进行成像。对健康细胞的总数进行计数并绘制为模拟处理对照的百分比。对于iPSC心肌细胞，50％细胞被杀死的致死浓度(LC50)从模拟处理下的0.41μM变为MYR处理条件下的1.29μM(图8)。数据来自多个独立的筛选组，其中每个数据点得自三个重复。(n＝3)。Y轴：细胞存活率百分比；X轴：DOX的递增浓度(图8)。
实施例6.杨梅素防止心肌细胞中DOX诱导的细胞死亡
为了测量防止心肌细胞中DOX诱导的细胞死亡的挽救率，将杨梅素的保护作用直接与右雷佐生(DEX；标准护理)的保护作用进行比较。用0.5μM多柔比星和浓度递增的杨梅素(MYR，圆形)或右雷佐生(DEX，正方形)处理人iPSC衍生的心肌细胞。处理72小时后，用指示线粒体健康的染料(TMRM,Life Technologies)和指示细胞核的染料(Hoechst33342,Life Technologies)孵育细胞。使用INCell Analyzer2200(GE)对细胞进行成像。对健康细胞的总数进行计数并绘制为多柔比星治疗对照的百分比。MYR的半数最大有效浓度(EC50)为7.50μM(图9)。相反，DEX没有表现出任何挽救DOX诱导的细胞毒性的显著作用。(n＝3)。
实施例7.杨梅素防止心肌细胞中DOX诱导的收缩性异常和DNA双链断裂
为了评估杨梅素对心脏细胞收缩性的保护作用，通过将诱导多能干细胞分化成心肌细胞来制备细胞样品。细胞分化后培养4天，在第3天更换培养基，然后进行实验。然后用DMSO、DOX(0.5μM)、DOX加DEX(100μM)或DOX加MYR(100μM)处理人iPSC衍生的心肌细胞。处理48小时后，用Pulse(Cellogy)捕获搏动心肌细胞的视频。DOX处理诱导心肌细胞收缩性异常，如搏动、持续时间和峰高减少所证实的。与DEX相比，MYR显著纠正了这种收缩性异常(图10)。数据来自多个独立的实验组，其中每个数据点得自6个样品(n＝6)。使用学生T检验(未配对，双尾)来确定差异的显著性。
为了确定MYR是否防止细胞中DOX诱导的DNA双链断裂，用DMSO、DOX(0.5μM)、DOX加DEX(100μM)或DOX加MYR(100μM)处理人iPSC衍生的心肌细胞。处理48小时后，用抗γH2AX抗体(EMD Millipore)对细胞进行免疫染色以检测双链断裂。然后使用INCell Analyzer2200(GE)对细胞进行成像，并且定量每种条件下的γH2Ax阳性细胞百分比。尽管DEX在测试的心脏细胞中几乎没有或没有表现出对DOX诱导的双链断裂的保护作用，但MYR赋予对DOX相关的DNA损伤的显著保护作用(图11)。学生T检验(未配对，双尾；n＝6)。
实施例8.MYR防止DOX诱导的肌节破坏
DOX诱导的细胞死亡通常表现为心肌细胞组织(例如，肌节)结构的严重破坏。为了评估MYR对DOX诱导的肌节破坏的保护作用，用DMSO、DOX(0.5μM)或DOX加MYR(100μM)处理人iPSC衍生的心肌细胞。处理72小时后，用抗心脏肌钙蛋白T抗体(Abcam)对细胞进行免疫染色，以显示心脏细胞中的肌节组织。如图12所示，MYR赋予心肌细胞抗DOX诱导的肌节破坏的显著保护作用，从而表明MYR对DOX诱导的细胞死亡的保护作用通过心肌细胞的结构完整性充分表现出来。
实施例9.杨梅素是强效的TOPOIIα和β抑制剂
为了深入了解杨梅素(MYR)和右雷佐生(DEX)的心脏保护分子机制，评估了这两种化合物对拓扑异构酶II(即TOPOIIα和β)(DOX的明显靶标)的作用。
用一个酶单位的TOPOIIα或TOPOIIβ酶(Inspiralis)以及各种浓度的MYR或DEX在37℃下孵育200ng动基体DNA(kDNA)30分钟。然后在1％琼脂糖凝胶上分离反应物以使脱色的DNA可见(底部条带)。通过测量条带的相对强度来定量催化抑制的效率。
MYR和DEX在浓度分别为1.18μM和52.70μM时表现出对TOPOIIα酶活性50％的抑制(IC50)(图13；n＝3)。MYR和DEX对TOPOIIβ酶活性的IC50分别为2.07μM和34.43μM(图13；n＝3)。这些数据表明，对于两种拓扑异构酶IIα和β，MYR是一种比DEX显著更有效的抑制剂。
实施例10.与DEX不同，MYR不诱导TOPOII蛋白降解
为了进一步区分MYR与DEX的分子机制，并且还为了确定在上述脱色测定中观察到的MYR对TOPOII的抑制作用是否是由于TOPOII蛋白降解引起的，用DMSO、DEX(100μM)或MYR(100μM)处理人iPSC衍生的心肌细胞24小时，并用抗拓扑异构酶IIβ抗体(BD Biosciences)进行免疫染色。
使用INCell Analyzer2200(GE)对细胞进行成像，并且对拓扑异构酶IIβ蛋白水平进行定量。使用学生T检验(未配对，双尾)来确定差异的显著性。
如图14所示，用DEX处理导致iPSC-CM中TOPOIIβ显著消失，而MYR对拓扑异构酶IIβ蛋白水平没有作用(图14)(n＝3)。结果证实了这一假设：DEX可对拓扑异构酶IIβ(TOPOIIβ)的稳定性产生不利作用，这可导致这些酶从心脏细胞中消耗掉，从而有效地防止蒽环类对这些酶的毒性作用而产生的DNA损伤。这些结果还证实，MYR赋予对蒽环类诱导的毒性的保护机制是完全独立的，并且可与DEX的机制区别开来。此外，在拓扑异构酶抑制中观察到的MYR的作用不是由于DOX对心脏细胞的负面作用导致的TOPOIIβ蛋白降解或该酶的消耗。可得出结论，抑制拓扑异构酶II活性(尤其是在不影响TOPOII酶的稳定性的情况下)是MYR赋予心脏保护作用的重要因素。
实施例11.DHM和DHR都不抑制TOPOIIα或TOPOIIβ
由于MYR赋予对DOX诱导的毒性的心脏保护作用独立于DEX，因此进一步研究以确定其它类黄酮化合物对拓扑异构酶II活性是否具有如MYR的相似作用。
首先，测试MYR(黄酮醇)和二氢杨梅素(二氢黄酮醇)对拓扑异构酶II酶功能的抑制作用。除了在类黄酮支架的主C环中存在单键之外，二氢杨梅素(DHM)共享类似的化学结构。
用一个酶单位的TOPOIIβ和不同浓度的MYR(圆形)或DHM(三角形)在37℃下孵育200ng动基体DNA(kDNA)30分钟(图15)。然后在1％琼脂糖凝胶上分离反应物以使脱色的DNA可见(底部条带)，并且通过测量条带的相对强度来定量催化抑制的效率。令人惊讶的是，DHM不抑制TOPOIIβ酶活性(n＝3)(图15)或TOPOIIα酶活性，即使在极端浓度(>200μM)下也是如此。
此外，关于DHM的这一结果在二氢洋槐黄素(DHR)和洋槐黄素(ROB)的单独实验中也得到证实，其中DHR与DHM一样对这些拓扑异构酶没有显示出抑制活性，而洋槐黄素与MYR一样对TOPOIIβ和TOPOIIα两者均显示出高水平的抑制作用。这些数据指示，黄酮/类黄酮支架的C环上的结构差异在TOPOII抑制中起重要作用。
实施例12.MYR在保护DOX诱导的细胞死亡方面的效力是DHM的2倍
接下来，将MYR赋予心脏保护作用的能力与DHM的能力直接进行比较，因为这两种化合物在其结构和TOPOII抑制活性方面显示出独特的性质。通过将诱导多能干细胞分化成心肌细胞来制备细胞样品。细胞分化后培养4天，在第3天更换培养基，然后进行实验。用0.5μM多柔比星和浓度递增的杨梅素(MYR，圆形)或二氢杨梅素(DHM，三角形)处理人iPSC衍生的心肌细胞。处理72小时后，用指示线粒体健康和细胞核的染料孵育细胞。然后对细胞进行成像并对健康细胞总数进行计数，并且如上所述绘制为多柔比星处理对照的百分比。
如图16所示，MYR在保护DOX诱导的细胞死亡方面表现出的效力是DHM的2倍，因为MYR和DHM的半数最大有效浓度(EC50)分别为7.50μM和13.96μM。(n＝3)基于这些结果，得出结论：黄酮/类黄酮支架的C环上的双键通过赋予对拓扑异构酶II的抑制作用而增强心脏保护特性的效力。
这些观察随后通过DOX诱导的DNA双链断裂测定进行。用0.5μM多柔比星和浓度递增的MYR(圆形)或DHM(三角形)处理人心肌细胞。处理48小时后，用抗γH2AX抗体(EMDMillipore)对细胞进行免疫染色以检测DNA双链断裂。使用INCell Analyzer2200(GE)对细胞进行成像，并且定量每种条件下的γH2AX阳性细胞百分比。与其细胞死亡拯救率一致，MYR在保护DOX诱导的双链断裂方面的效力是DHM的2倍。使DOX诱导的双链断裂降低50％(IC50)的MYR和DHM浓度分别为5.28μM和11.30μM(图17)。(n＝3)
为了研究杨梅素对暴露于多柔比星的心肌细胞的作用，在仅用DOX处理、仅用杨梅霉素处理和DOX加杨梅素处理的细胞中测定mRNA表达水平。令人惊讶的是，虽然杨梅素本身对TOPOIIβmRNA表达没有任何作用，但DOX在第24小时和48小时时显著抑制TOPOIIβ表达(图18)。然而，在存在杨梅素的情况下，杨梅素使TOPOIIβ表达恢复至接近正常水平，从而有效地防止DOX引起的任何转录改变(图18)。该数据表明DOX和杨梅素对TOPOIIβ表达似乎有协同作用。相对于TOPOIIα的表达，DOX随着时间推移缓慢地抑制TOPOIIα的表达。然而，在存在DOX的情况下，杨梅素进一步抑制TOPOIIα，表明杨梅素对这些拓扑异构酶II在分子和细胞水平上具有不同的作用。杨梅素和DOX对TOPOIIα的组合下调作用大于单独用DOX观察到的作用。
实施例13.MYR类似物的心脏保护特性
为了进一步研究结构(例如，黄酮/类黄酮支架)与生物活性(例如，心脏保护、TOPOII抑制等)之间的关系，鉴定了一组与黄杨素相关的另外的类黄酮化合物并测试其活性。
I.具有通过TOPOII抑制介导的心脏保护特性的类黄酮的鉴定
当诸如多柔比星之类的药物通过拓扑异构酶II酶切割DNA而嵌入DNA从而有效地防止TOPOIIα或β将切割后的DNA链连接在一起时，发生蒽环类诱导的心脏毒性。因此，基于类黄酮通过拓扑异构酶IIα和β(TOPOIIα和TOPOIIβ)抑制介导的心脏保护特性提出工作假设。
对MYR支架的羟基取代基进行系统研究以确定生物活性。目的是探索MYR周围的化学空间以鉴定在各个位置哪些取代基(例如，羟基、烷氧基或杂环)是必需的，并且确定哪种或哪些化学结构是产生心脏保护的基本组分。
对于生物活性，如上所述使用脱色测定来评估TOPOIIα和TOPOIIβ抑制。采用多柔比星处理的人iPSC衍生的心肌细胞来测量这些类似物对心肌细胞的保护作用。
从裸黄酮开始，鉴定了在3、5、7、3'、4'或5'位存在或缺失羟基取代基的48种杨梅素类似物化合物(杨梅素是存在全部六个羟基取代基的化合物)。除了48种杨梅素类似物之外，还有缺少黄酮B环的色酮以及在C环中均缺乏双键的二氢杨梅素和二氢洋槐黄素(DHR)。
由于取代基可类似于牡荆素在A环上的8位和/或6位以及在C环上的2'位和/或6'位掺入到黄酮支架中，还设想了羟基、烷氧基、烷基和杂环基、卤化物以用于分析。研究还包括除了MYR支架(式1)上存在的羟基取代基之外的化学部分，诸如3、5、7、3'、4'和/或5'位上的烷氧基(尤其是甲氧基)、烷基(甲基)、杂环或卤化物。
这项研究使得能够确定基于MYR支架的终点活性所需的最小结构。在针对心脏保护生物学活性(例如，TOPOIIβ抑制和DNA双链断裂)而选择的在3、5、7、3'、4'、5'位上具有特定组合的羟基的化合物中，发现在3、5、7、3'、4'、5'位上存在或缺失特定组合的取代基的某些化合物组对于产生心脏保护作用和降低的细胞毒性的生物学性质是关键的。
表1
+化合物表现出对相应生物特性的积极作用
-化合物表现出对相应生物特性的负面作用
初始筛查时化合物在10μM或100μM下没有表现出>30％的最大保护作用。
*化合物在100μM下表现出细胞毒性
N/A，由于化合物表现出细胞毒性以及无心脏保护活性而没有进行实验
对于产生TOPOIIβ抑制和心脏保护作用的羟基取代基的最低要求
如上表1所示，TOPOIIβ抑制剂(1-5)的共同特征允许这一推论：为了使类黄酮化合物抑制TOPOIIβ，在3、7、3'和4’位需要羟基取代基。唯一的例外是不含3-羟基取代基的五羟黄酮(3)；所有其它四种TOPOIIβ抑制剂在3、7、3'和4’位具有羟基取代基。此外，上表1中的心脏保护化合物(1-12)的共同特征允许另外的推论：B环上的4'羟基取代基可能是基本特征，连同在3、7和3’位的其它三个羟基取代基中的两个(其中优选在7位的羟基)以产生心脏保护活性；唯一的例外是在3位和7位上不具有羟基但在B环上的3'、4'和5'位具有全部三个羟基取代基的化合物8。此外，考虑到所测试化合物的毒性(参见表1)，可推断出这一趋势：在B环上具有全部三个3’、4’和5’羟基取代基的心脏保护化合物(1-12)在浓度小于100μM时不表现出毒性作用，而仅在3’位和4’位具有羟基取代基的那些心脏保护化合物在浓度小于100μM时确实表现出毒性作用。同样，这种趋势的一个例外是五羟黄酮(3)，其在浓度小于100μM时表现出一些毒性作用，尽管该化合物在B环上含有全部三个羟基取代基。在仅在B环上具有4’羟基取代基的两种心脏保护化合物(山奈素7和5-去羟山奈素10)中，山奈素在低于100μM时显示出无毒性作用，而5-去羟山奈素在低于100μM的浓度下表现出毒性作用。基于这一分析，得出以下结论：
(1)对于心脏保护，需要B环上的4'羟基取代基连同以下中的一者：(a)3、7和3’位上的三个羟基取代基中的两个(优选7位)，或者(b)B环上3'、4'和5'位的全部三个羟基取代基；
(2)对于心脏毒性，B环上的3’、4’和5’羟基取代基优于B环上的3’和4’羟基取代基，以缓解浓度低于100μM时的毒性作用；或者仅B环上的4’羟基连同A/C环体系上的所有三个3、5和7羟基取代基；以及
(3)对于TOPOIIβ抑制，需要3、7、3'和4’位上的全部四个羟基取代基。五羟黄酮(3)不遵循这些要求，是一个异常。
对B环的分析
从表1所列出的化合物中显而易见的是，B环上的4'位需要羟基取代基以产生心脏保护作用。在通过初始筛选的十二种化合物(1-12)中，它们中的所有都具有4'-羟基取代基。此外，在未通过初始筛选的十六种化合物(13-28)中，有十一种(18-28)缺乏4’-羟基取代基。剩余的未通过初始筛选的五种4’-羟基化合物(13-17)具有最少的取代，例如，化合物17仅具有4’-羟基或化合物14、15和16仅具有连同4’-羟基的一个其它羟基取代基。化合物13仅具有上述3、7和3’位置组中所需羟基取代基中的一个；因此，它也不满足心脏保护活性的最低要求。总之，B环4'位上的羟基取代基的存在是类黄酮化合物产生心脏保护作用的必要但非充分条件。这种结构要求强烈暗示在保护剂的B环上的4'羟基与生物靶标复合之间存在氢键。
1.色酮相关化合物
各自完全缺乏黄酮支架B环的色酮(29)和7-羟基-4-色酮(38)在心脏保护方面均显示无积极作用。这两种化合物都不赋予TOPOIIβ或α抑制作用(表1)。此外，7-羟基-4-色酮在100μM时表现出高水平的细胞毒性。将这两种无B环化合物与对应的三取代B环黄酮化合物(分别为8和6)相比较，得出结论：B环的存在是心脏保护所必需的。
接下来，在具有B环但缺乏全部B环取代基的3,5,7-三羟基黄酮中进一步探索从7-羟基-4-色酮得到的观察结果。3,5,7-三羟基黄酮既不表现出心脏保护作用也不表现出TOPOII抑制，并且显示出广泛的细胞毒性，从而表明要产生心脏保护活性在B环上需要一个或多个部分。
2.B环上的甲氧基取代基
由于B环似乎是产生生物活性所必需的组分，因此测试了具有B环的化合物的活性，其中B环具有羟基和/或甲氧基的各种位置组合。
在3'位具有甲氧基的3'-O-甲基杨梅素不能抑制TOPOII酶，但赋予心脏保护作用而不显示广泛的细胞毒性。然而，其表现出显著的心脏保护效力损失(EC50，～59μM)。类似地，在4'位具有甲氧基的4'-O-甲基杨梅素赋予心脏保护作用而不具有TOPOII抑制作用。与MYR的心脏保护效力相比，该化合物表现出心脏保护效力的损失(EC50，～48.7μM)。这表明，在B环的3'或4’位存在单个甲氧基取代基是产生心脏保护作用的重要因素。在4位缺少甲氧基取代基但在B环的3'和5'位具有甲氧基的3',5'-O-二甲基杨梅素不显示出心脏保护作用也不显示出TOPOIIα和TOPOIIβ抑制作用，其证实了这一观察结果。该化合物还表现出显著的细胞毒性。还测试了在3’、4'和5'位具有多个甲氧基取代的其它化合物的心脏保护作用和TOPOII抑制作用。例如，3',4',5'-O-三甲基杨梅素、3',4',5'-O-三甲基洋槐黄素、3,7,3',4',5'-O-五甲基洋槐黄素、7,3',4',5'-O-四甲基洋槐黄素中的所有完全不显示出心脏保护作用或TOPOII抑制作用。所有这些化合物在100μM时表现出增加的细胞毒性水平。
因此，用甲氧基代替4'或3'羟基显著降低效力并且导致TOPOII抑制作用完全损失。此外，因为甲氧基取代基从B环轻微增大和扩展化合物，据推测具有从B环延伸的较大取代基(即使处于边缘水平)也可对TOPOII酶与化合物之间的相互作用构成空间位阻。因此，B环上(3'、4'、5’位)的羟基似乎是产生心脏保护作用的关键组分，并且可在TOPOII酶抑制中起重要作用。
3.槲皮素和山奈素
或者
槲皮素赋予心脏保护作用并且表现出TOPOII抑制作用。然而，在浓度为100μM时观察到高水平的对心肌细胞的一般细胞毒性。
山奈素在100μM时表现出中等水平的心脏保护作用而无一定水平的细胞毒性，但对TOPOIIα或TOPOIIβ没有表现出任何抑制作用。然而，山奈素表现出降低的效力并且未能实现最大50％的挽救率。
从该数据推断：如在槲皮素中观察到的，移除3'(或5')羟基可不一定导致TOPOII抑制作用的损失，但导致细胞毒性增加和效力降低。然而，这些数据导致这一结论：从B环移除3'、4'或5'(尤其是4'位)羟基导致效力显著降低和/或TOPOII抑制作用的损失。
总之，用烷氧基(例如，甲氧基)代替一个或两个3’、4'或5'羟基使得化合物具有细胞毒性。从MYR支架中移除3’位和5’位羟基(如在山奈素中观察到的)或者移除3’位或5’位羟基(如在槲皮素中观察到的)可降低心脏保护效力并且使化合物具有细胞毒性。然而，如在3,5,7-三羟基黄酮中观察到的，移除B环上的所有羟基导致心脏保护和TOPOII抑制作用的完全损失，并且引起严重的细胞毒性。此外，B环的4'羟基似乎是导致具有TOPOII抑制的心脏保护作用效力增加和最小细胞毒性的增强物理属性所必需的。
因此，如杨梅素和洋槐黄素所证实的，B环的优选取代基为在所有3'、4'和5'位的-OH，以确保效力和最小毒性。
A环和C环分析
评估黄酮-类黄酮支架的杂二环A/C环体系上的取代基的心脏保护活性。基于对B环进行的观察，测试了一组在B环上具有羟基与在A-C环的3、5、7位具有各种组合的-OH的化合物。
1.杨梅素、洋槐黄素和五羟黄酮
MYR(3,5,7,3',4',5'-六羟基黄酮)和ROB(3,7,3',4',5'-五羟基黄酮)在小于10μM时显示出水平相当的心脏保护作用以及TOPOIIβ和TOPOIIα抑制作用，其中EC50约为10-20μM。类似地，在3位缺少-OH的五羟黄酮(5,7,3',4',5'-五羟基黄酮)在100μM时也显示出心脏保护和TOPOII抑制作用以及低水平的细胞毒性。此外，在A/C环体系的3位和5位都缺少-OH的7,3',4',5'-四羟基黄酮显示出心脏保护作用，但不抑制TOPOII酶。
然而，3',4',5'-三羟基黄酮和其它在7位不具有-OH的化合物在小于30μM时未显示出心脏保护或TOPOII抑制的效力。这些数据表明，A环的7位上的羟基(-OH)可能是心脏保护的必需但不充分条件，因为3位和/或5位上的至少一个-OH基团可极大地增强这些化合物的心脏保护活性(例如，效力和/或TOPOII抑制)。因此，A/C环(3位、7位)体系中的羟基对于心脏保护和TOPOII抑制起重要作用，前提条件是B环上存在3'、4'、5'羟基。尤其是A环上7位的-OH对于该活性似乎是关键的。
实施例14.MYR对抗癌剂的保护作用
1.蒽环类
MYR防止表柔比星诱导的细胞死亡和伊达比星诱导的细胞死亡
表柔比星和伊达比星是与患者心力衰竭有关的蒽环类。除了上述多柔比星之外，还测试了MYR对表柔比星和伊达比星诱导的心脏损伤的作用。如图19所示，模拟处理(三角形)或用100μM的MYR处理(圆形)和用浓度递增的表柔比星或伊达比星处理人iPSC衍生的心肌细胞72小时，然后如上所述用指示线粒体健康和细胞核的染料孵育。对细胞进行成像并对健康细胞的总数进行计数并绘制为模拟处理对照的百分比。
50％细胞被表柔比星杀死的致死浓度(LC50)从模拟处理下的0.49μM变为MYR处理条件下的1.28μM，表明MYR有效地防止心肌细胞中表柔比星诱导的细胞死亡(图19，左图)。(n＝3)
类似地，伊达比星的LC50从模拟处理下的0.59μM变为MYR处理条件下的1.04μM，表明MYR也防止伊达比星诱导的细胞死亡(图19，右图)。(n＝3)
2.蛋白激酶和蛋白酶体抑制剂
MYR防止硼替佐米、舒尼替尼和索拉非尼诱导的细胞死亡
心脏毒性可由通过各种抗癌剂引起的氧化还原循环形成的有毒活性氧(ROS)导致。活性氧(ROS)可激活凋亡通路，导致癌细胞和正常细胞死亡。心肌细胞可对氧化应激尤其敏感，并且心脏线粒体可易于被如蒽环类、TKI或蛋白酶体抑制剂的癌症药物破坏。根据上面呈现的数据，假设本文描述的MYR及其类似物保护心脏细胞的能力可以是多方面的：(1)如在蒽环类中通过与心脏细胞中的TOPOII酶相互作用起保护作用；以及(2)独立于TOPOII的分子机制发挥作用(例如，ROS螯合、促进线粒体完整性)。为了确定MYR是否赋予对非蒽环类药物的心脏保护作用，测试该化合物在保护心脏细胞免受蛋白激酶抑制剂诱导的细胞毒性方面的能力。
舒尼替尼和索拉非尼是酪氨酸激酶拮抗剂，用于治疗包括白血病和肉瘤的各种癌症。然而，据报道舒尼替尼和索拉非尼在患者中引起如心力衰竭等的不良事件。酪氨酸激酶是负责激活参与信号转导通路的许多蛋白质的酶类。这些蛋白质通过磷酸化被激活，这是已知的TKI进行靶向抑制的一个步骤。
硼替佐米是用于治疗多发性骨髓瘤和淋巴瘤的蛋白酶体抑制剂。在一些癌症中，通常破坏癌细胞的蛋白质被过早地分解。硼替佐米中断这一过程，从而允许这些蛋白质破坏分裂的癌细胞。
通过将诱导多能干细胞分化成心肌细胞来制备细胞样品。细胞分化后培养4天，在第3天更换培养基，然后进行实验。随后用DMSO、舒尼替尼(10μM)或舒尼替尼加浓度递增的MYR(1至100μM)处理人干细胞衍生的心肌细胞72小时，然后用指示线粒体健康和细胞核的染料孵育。对细胞进行成像以及对健康细胞的总数进行计数，并且绘制为舒尼替尼处理对照的百分比。MYR显示对心肌细胞中舒尼替尼诱导的细胞死亡起保护作用(图20)。(n＝3)。同样，MYR成功纠正了5μM索拉非尼处理的心肌细胞中超过80％的心脏功能异常(图21)。用100μM杨梅素处理也挽救了硼替佐米诱导的心脏毒性(图22)。这些数据表明，MYR能够防止蛋白激酶抑制剂诱导的心肌细胞死亡。
实施例15.不干扰多柔比星的抗癌活性
双二氧哌嗪右雷佐生(DEX)是唯一可用于降低接收抗癌剂的癌症患者的心力衰竭发生率的药物。尽管DEX有临床效果，但会产生若干副作用，诸如干扰蒽环类的抗肿瘤效力、诱导继发性恶性肿瘤以及引起血液和骨髓疾病。这些局限性严重限制了其用于某些癌症患者。
研究MYR的作用以确定该化合物是否具有与在DEX中观察到的那些缺点类似的缺点。模拟处理或用100μM MYR和浓度递增的多柔比星处理乳腺癌细胞(MDA-MB-231)72小时(图23)。然后进行细胞活性测定(CellTiter-Glo,Promega)。通过Synergy HT(Biotek)酶标仪记录发光量并绘制为模拟处理对照的百分比。据观察，模拟处理(0.53μM)与用MYR处理(0.48μM)之间的细胞活性(LC50)基本上没有差异，表明MYR不干扰多柔比星的抗癌活性(图23)(n＝3)。
实施例16.抗DOX诱导毒性的心脏保护作用的体内验证
在从美国杰克逊实验室获得的9-10周龄的C57BL/6小鼠中建立蒽环类诱导的急性心脏毒性模型。将动物分成三组：盐水处理(n＝8)，多柔比星处理(n＝16)或多柔比星+MYR处理(n＝17)。通过单一腹膜内注射施用多柔比星(20mg/kg)、MYR(40mg/kg)和盐水。MYR在多柔比星处理前30分钟施用。在整个研究过程中，每天监测动物的总体健康状况。在处理前4天，用异氟烷(约1.0％)麻醉小鼠，并使用VevoLAZR成像系统(VisualSonics Inc.,Toronto,Canada)进行经胸超声心动图检查以获得基线测量值，然后在处理后第5天重复。在靠近乳头肌的二维短轴视图中获取左心室(LV)的M-模式图像。离线制作收缩和舒张期间心内膜组织的描记线。然后使用这些数据计算整体指示收缩功能的缩短分数(FS)和射血分数(EF)。
在研究过程中，盐水组的收缩特性没有改变。相反，多柔比星处理对收缩特性有深远影响。在该组中，FS和EF随时间(P<0.001)分别显著降低15％和19％。MYR处理显著降低了多柔比星诱导的心脏毒性(P<0.05)，如观察到的FS和EF分别提高了7％和10％(图24)。在浓度是多柔比星的2倍时，MYR引发对多柔比星引起的异常的52％的FS挽救率和49％的EF挽救率(图24)。
实施例17.各种保护剂(包括牡荆素)对多柔比星诱导的有关线粒体毒性的心脏毒性的作用
通过将诱导多能干细胞分化成心肌细胞来制备细胞样品。细胞分化后培养4天，在第3天更换培养基，然后进行实验。模拟处理、用1μM多柔比星处理或用1μM多柔比星和指定药物处理样品48小时。处理后，用指示线粒体健康的四甲基罗丹明甲酯(TMRM)染料和鉴定细胞核的第二染料孵育样品。使用INCell Analyzer2200对细胞进行成像，并通过CellProfiler分析图像以定量TMRM阴性细胞的百分比。呈现来自两个独立筛选组的保护剂的代表性数据，其中每个数据点从三个生物学重复获得。通过重新校准基于模拟处理样品(0％线粒体毒性)和lμM多柔比星处理样品(100％线粒体毒性)的数据进行数据归一化。
模拟处理(未处理)、用1μM多柔比星(‘Dox 1μM’)处理或用1μM多柔比星和指定药物处理心肌细胞，随后进行染色以检测线粒体健康(图25)。与在不存在保护剂(‘Dox 1μM’)的情况下用多柔比星处理的心肌细胞相比，暴露于17μM山奈素(“KAE17μM”)的心肌细胞表现出至少60％的线粒体毒性降低。与在不存在保护剂(‘Dox 1μM’)的情况下用多柔比星处理的心肌细胞相比，暴露于0.76μM氨溴索(‘AMB 0.76μM’)、10μM美沙拉嗪(‘MES 10μM’)或50μM N-乙酰半胱氨酸(‘NAC 50μM’)的心肌细胞表现出至少40％的线粒体毒性降低；与在不存在保护剂(‘Dox 1μM’)的情况下用多柔比星处理的心肌细胞相比，暴露于160μM右雷佐生(‘Dex 160μM’)或115μM牡荆素(‘VIT 115μM’)的心肌细胞表现出至少30％的线粒体毒性降低。
实施例18.各种保护剂(包括牡荆素)对多柔比星诱导的心脏毒性(细胞凋亡)的作用
通过将诱导多能干细胞分化成心肌细胞来制备细胞样品。细胞分化后培养4天，在第3天更换培养基，然后进行实验。模拟处理、用1μM多柔比星处理或用1μM多柔比星和指定药物处理样品48小时。处理后，用指示凋亡阳性细胞的TUNEL染料和鉴定细胞核的第二染料孵育样品。使用INCell Analyzer2200对细胞进行成像，并且通过CellProfiler分析图像以定量凋亡阳性细胞的百分比。呈现来自两个独立筛选组的保护剂的代表性数据，其中每个数据点从三个生物学重复获得。通过重新校准基于模拟处理样品(0％凋亡)和1微摩尔多柔比星处理样品(100％凋亡)的数据进行数据归一化。
模拟处理(‘未处理’)、用1μM多柔比星(‘Dox 1μM’)处理或用1μM多柔比星和指定药物共同处理心肌细胞，随后进行染色以检测细胞凋亡(图26)。与在不存在保护剂(‘Dox 1μM’)的情况下用多柔比星处理的心肌细胞相比，用115μM牡荆素(‘VIT 115μM’)处理的心肌细胞表现出至少60％的细胞凋亡减少；与在不存在保护剂(‘Dox 1μM’)的情况下用多柔比星处理的心肌细胞相比，暴露于160μM右雷佐生(‘Dex 160μM’)、0.76μM氨溴索(‘AMB 0.76μM’)或50μM N-乙酰半胱氨酸(‘NAC 50μM)的心肌细胞表现出至少50％的细胞凋亡减少；与在不存在保护剂(‘Dox 1μM’)的情况下用多柔比星处理的心肌细胞相比，暴露于17μM山奈素(‘KAE 17μM’)或10μM美沙拉嗪(‘MES 10μM’)的心肌细胞表现出至少40％的细胞凋亡减少。
实施例19.牡荆素提供长期的心脏保护(线粒体健康)
通过将诱导多能干细胞分化成心肌细胞来制备细胞样品。细胞分化后培养4天，在第3天更换培养基，然后进行实验。模拟处理(图27A)、用1μM多柔比星处理(图27B)、用1μM多柔比星和16μM右雷佐生共同处理(图27C)或用1μM多柔比星和116μM右雷佐生共同处理(图27D)样品7天。处理后，用指示线粒体健康的四甲基罗丹明甲酯(TMRM)染料孵育样品。使用INCell Analyzer2200对细胞进行成像，并通过CellProfiler分析图像以定量TMRM阴性细胞的百分比。呈现每个样品的代表性图像，其中TMRM信号的损失表示线粒体毒性。
与模拟处理的心肌细胞(图27A)相比，暴露于多柔比星(图27B)或用多柔比星和右雷佐生共同处理(图27C)的心肌细胞表现出线粒体毒性增加，如通过TMRM阳性细胞的显著减少所指示的。与暴露于多柔比星(图27B)或多柔比星和右雷佐生(图27C)的心肌细胞相比，用多柔比星和牡荆素处理(图27D)的心肌细胞表现出改善的长期线粒体保护。
实施例20.牡荆素提供剂量依赖性心脏保护(电生理学活性)
通过将诱导多能干细胞分化成心肌细胞来制备细胞样品。细胞分化后培养4天，在第3天更换培养基，然后进行实验。用0.1％DMSO模拟处理、用1μM多柔比星处理或用1μM多柔比星和各种浓度的牡荆素(例如，11.6μM、37μM或116μM)共同处理样品。处理后，持续72小时测量每个样品中活性电极的百分比。对活性电极的百分比进行定量，并在时间进程中作图(图28A)。在处理30小时后，对每孔中活性电极的平均数进行定量并作图(图28B，n＝6，标准偏差显示为误差条)。
在不存在牡荆素的情况下暴露于1μM多柔比星的心肌细胞表现出在药物处理(时间零点)24小时后活性电极数量减少约50％，并且在药物处理30小时后相对于时间零点活性电极数量减少约95％(图28A)。共暴露于多柔比星和牡荆素的心肌细胞表现出活性电极百分比的剂量依赖性增加(图28A)。药物处理24小时后，共暴露于1μM多柔比星和11.6μM、37μM或116μM牡荆素的心肌细胞分别表现出约50％、约25％或约0％的活性电极数量减少。在处理30小时后，与在不存在牡荆素的情况下暴露于1μM多柔比星的样品(约2个活性电极)(图28B)相比，共暴露于1μM多柔比星和116μM牡荆素的样品表现出具有统计学上显著更高的活性电极平均数(约10个活性电极)。
实施例21.保护剂不抑制多柔比星介导的乳腺癌细胞死亡
在进行实验之前，将MDA-MB-231细胞(转移性乳腺癌)培养1天。用浓度递增(例如0μM、0.016μM、0.05μM、0.16μM、0.5μM、1.6μM、5μM、16μM或50μM)的多柔比星或用浓度递增的多柔比星和指定保护剂处理样品72小时。随后用CellTiter-Glo试剂裂解细胞以鉴定具有代谢活性的(例如，活的)细胞，其中从裂解细胞悬浮液中测得的发光量与存在于培养物中的活细胞数量成正比。通过测量发光量的减少对细胞死亡百分比进行定量。使用XLFit进行曲线拟合。用来自三个重复的平均值作图，并且标准偏差显示为误差条。
与在不存在保护剂的情况下用多柔比星处理的细胞相比，用浓度递增的多柔比星和右雷佐生、氨溴索、山奈素(图29A)、美沙拉嗪、N-乙酰半胱氨酸或牡荆素(图29B)共同处理的MDA-MB-231细胞没有显示出细胞死亡百分比上的显著差异。这些结果表明，如通过体外测定所测量的，本文所述的药物组合物不赋予对MDA-MB-231乳腺癌细胞的保护益处。
实施例22.保护剂不抑制多柔比星介导的肺癌细胞死亡
在进行实验之前，将A549细胞(肺癌)培养1天。用浓度递增的(例如，0μM、0.016μM、0.05μM、0.16μM、0.5μM、1.6μM、5μM、16μM或50μM)的多柔比星或用浓度递增的多柔比星和指定药物处理样品72小时。随后用CellTiter-Glo试剂裂解细胞以鉴定具有代谢活性的(例如，活的)细胞，其中从裂解细胞悬浮液中测得的发光量与存在于培养物中的活细胞数量成正比。通过测量发光量的减少对细胞死亡百分比进行定量。使用XLFit进行曲线拟合。用来自三个重复的平均值作图，并且标准偏差显示为误差条。
与在不存在保护剂的情况下用多柔比星处理的细胞相比，用浓度递增的多柔比星和右雷佐生、氨溴索、山奈素、美沙拉嗪、N-乙酰半胱氨酸或牡荆素共同处理的A549细胞没有显示出细胞死亡百分比上的显著差异。这些结果表明，如通过体外测定所测量的，本文所述的药物组合物不赋予对A549肺癌细胞的保护益处。
实施例23.各种保护剂(包括牡荆素)对电生理学的急性毒性
通过将诱导多能干细胞分化成心肌细胞来制备细胞样品。细胞分化后培养4天，在第3天更换培养基，然后进行实验。用0.1％DMSO模拟处理或用浓度递增的指定药物处理样品至少20分钟。作为对照，心肌细胞用hERG钾通道阻滞剂E4031处理。处理后，使用MEA测量每个样品的搏动周期和场电位持续时间(FPD)。
与对照样品相比，在较低的药物浓度下，暴露于右雷佐生、氨溴索、鹅去氧胆酸、去铁胺、N-乙酰半胱氨酸、柚皮素或牡荆素的心肌细胞没有表现出搏动周期或场电位持续时间上的显著差异。在较高浓度下，暴露于鹅去氧胆酸或柚皮素的心肌细胞表现出急性药物毒性导致的搏动中止。
实施例24.各种保护剂(包括牡荆素)对电生理学的长期毒性
通过将诱导多能干细胞分化成心肌细胞来制备细胞样品。细胞分化后培养4天，在第3天更换培养基，然后进行实验。用0.1％DMSO模拟处理或用各种浓度的指定药物处理样品。处理后，持续至少5天测量每个样品中活性电极的百分比。对活性电极的百分比进行定量，并在时间进程中作图。
相对于模拟处理样品，暴露于氨溴索、山奈素、美沙拉嗪或牡荆素的心肌细胞没有显示出活性电极数量可察觉的减少。暴露于临床批准的心脏保护剂右雷佐生的心肌细胞表现出长期的剂量依赖性心脏毒性作用。在处理约2天后，暴露于167μM或500μM右雷佐生的心肌细胞分别显示出约25％或50％的活性电极数量减少。在处理约3天后，暴露于167μM或500μM右雷佐生的心肌细胞分别表现出约50％或100％的活性电极数量减少。
实施例25.通过经口施用含多柔比星和牡荆素的丸剂治疗患有心脏病的乳腺癌患者
一名具有心脏病史的患者被诊断患有乳腺癌。由于心力衰竭的风险增加，所以患者不能接受已知会诱导心脏毒性的多柔比星的标准治疗方案。作为替代，护理员施用多柔比星(10mg)和牡荆素(100mg)的共同制剂。进行超声心动图检查并测量血流速度以确定该治疗是否对患者产生心脏毒性作用。患者没有显示出心脏功能异常的指示。因为没有表现出心脏毒性，所以患者能够在接下来的几周接受更高剂量的治疗。随后对该患者进行组织活检，其未显示有乳腺癌的指示。
实施例26.通过静脉内施用多柔比星、右雷佐生和牡荆素治疗肝癌患者
一名患者被诊断患有肝癌。护理员向患者施用多柔比星(5mg/mL)和右雷佐生(50mg/mL)的共同制剂。进行心电图检查以确定右雷佐生是否成功减轻患者的心脏毒性作用。患者出现20ms的QT延长。为了增强右雷佐生的活性，护理员向患者施用多柔比星(5mg/mL)和牡荆素(100mg/mL)的共同制剂。治疗后，进行心电图检查，患者未表现出QT延长的迹象。患者能够在数周后继续接受治疗，之后进行组织活检以确认肝癌已被根除。
实施例27.通过经口施用含多柔比星和杨梅素的丸剂治疗具有心动过缓的肺癌患者
一名患者被诊断患有II期肺癌，并出现心动过缓。由于心力衰竭的风险增加，该患者不能接受已知会影响心脏收缩和引起心动过缓的多柔比星的标准治疗方案。作为替代，护理员施用多柔比星(10mg)和杨梅素(100mg)的共同制剂。进行心电图检查以监测患者的心率。患者没有显示出心脏功能异常的指示。因为没有表现出心脏毒性，所以患者能够在接下来的几周接受更高剂量的治疗。肺癌降级至1期，并且通过手术成功移除癌症。随访时，进行组织活检并且没有显示出癌症迹象。
实施例28.通过静脉内施用含多柔比星、右雷佐生和杨梅素的溶液治疗肝癌患者
一名患者被诊断患有肝癌。护理员向患者施用多柔比星(5mg/mL)和右雷佐生(50mg/mL)的共同制剂。进行心电图检查以确定右雷佐生是否成功减轻患者的心脏毒性作用。患者出现20ms的QT延长。为了增强右雷佐生的活性，护理员向患者施用多柔比星(5mg/mL)和杨梅苷(50mg/mL)的共同制剂。治疗后，进行心电图检查，患者未表现出QT延长的迹象。患者能够在数周后继续接受治疗，之后进行组织活检以确认肝癌已被根除。
实施例29.通过经口施用含杨梅素的丸剂治疗具有心动过缓的肺癌患者
一名患者被诊断患有II期肺癌，并出现心动过缓。由于心力衰竭的风险增加，该患者不能接受已知会影响心脏收缩和引起心动过缓的多柔比星的标准治疗方案。作为替代，护理员在施用多柔比星(10mg)前24小时施用杨梅素(100mg)。进行心电图检查以监测患者的心率。患者没有显示出心脏功能异常的指示。因为没有表现出心脏毒性，所以患者能够在接下来的几周接受更高剂量的治疗。肺癌降级至1期，并且通过手术成功移除癌症。随访时，进行组织活检并且显示没有癌症迹象。
实施例30.通过静脉内施用含多柔比星、右雷佐生和杨梅素的溶液治疗肝癌患者
一名患者被诊断患有肝癌。护理员向患者施用多柔比星(5mg/mL)和右雷佐生(50mg/mL)的共同制剂。进行心电图检查以确定右雷佐生是否成功减轻患者的心脏毒性作用。患者出现20ms的QT延长。为了增强右雷佐生的活性，护理员在静脉内施用(5mg/mL)和(100mg/mL)多柔比星之前24小时向患者施用杨梅素(100mg)。治疗后，进行心电图检查，患者未表现出QT延长的迹象。患者能够在数周后继续接受治疗，之后进行组织活检以确认肝癌已被根除。
对于本领域技术人员而言显而易见的是，可在不脱离本发明的精神和范围的情况下对本发明作出许多修改和变型。本文所述的具体实施方案仅以举例的方式提供，并且本发明仅受所附权利要求的条款以及此类权利要求所授权的等同物的全部范围的限制。此类修改旨在落入所附权利要求的范围内。
本文所引用的所有参考文献、专利和非专利全文以引用方式并入本文并且用于所有目的，其程度如同各个单独的出版物或专利或专利申请被具体地和单独地指示其全文以引用方式并入本文以用于所有目的。

Claims (116)

1.一种药物组合物，包含抗癌剂和根据式1的保护剂，
其中：
X1为CR5R6、NR5、O、S、C＝O或C＝S；
R1、R2、R3、R5、R6、R9和R10各自独立地为烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氧基、羧酸、酯、胺、酰胺、碳酸根、氨基甲酸根、硝基、硫醚、硫酯、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中任一者是取代或未取代的，卤素、羟基、巯基、硝基、亚硝基、氰基、叠氮基或H；
R4、R7和R8为烷氧基、羟基或H；
W1为O或S；或
其盐。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中
X1为O或S；
R1、R2、R3、R9和R10各自独立地为烷氧基、环烷基、杂环基、卤素、羟基、巯基、硝基、亚硝基、氰基、叠氮基或H；
并且
R4、R7和R8各自为烷氧基、羟基或H。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中
X1为O；
R1、R2、R3、R9和R10各自独立地为烷氧基、环烷基、杂环基、卤素、羟基、巯基、硝基、亚硝基、氰基、叠氮基或H；
并且
R4、R7和R8各自为烷氧基、羟基或H。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中
X1为O；
R1、R2和R3各自独立地为羟基或H；
R9和R10各自为环烷基、杂环基或H；
R4为羟基；并且
R7和R8为甲氧基、羟基或H。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其中
X1为O；
R1为羟基；
R2和R3各自独立地为羟基或H；
R9和R10为H；
R4为羟基；并且
R7和R8为羟基或H。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述保护剂是杨梅素并且是根据下式的化合物：
7.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述保护剂是洋槐黄素并且是根据下式的化合物：
8.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述保护剂是五羟黄酮并且是根据下式的化合物：
9.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述保护剂是ficetin并且是根据下式的化合物：
或者
10.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述保护剂选自杨梅素、牡荆素、洋槐黄素、五羟黄酮、ficetin、7,3',4',5'-四羟基黄酮和杨梅苷。
11.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述保护剂是山奈素或槲皮素。
12.如权利要求1-11中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是片剂。
13.如权利要求1-11中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是液体组合物。
14.如权利要求1-11中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是胶囊、凝胶胶囊或脂质体。
15.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述保护剂是拓扑异构酶IIα和β抑制剂。
16.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含至少10mg的至少一种保护剂。
17.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含至少50mg的至少一种保护剂。
18.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含至少100mg的所述保护剂。
19.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含至少200mg的至少一种保护剂。
20.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含在0.1mg至50mg之间的至少两种式1的保护剂。
21.如权利要求1-20中任一项所述的药物组合物，其中所述抗癌剂是蒽环类或其盐。
22.如权利要求21所述的药物组合物，其中所述蒽环类是柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌或戊柔比星。
23.如权利要求22所述的药物组合物，其中所述蒽环类是多柔比星。
24.如权利要求22所述的药物组合物，其中所述蒽环类是表柔比星。
25.如权利要求1-20中任一项所述的药物组合物，其中所述抗癌剂是蛋白激酶抑制剂。
26.如权利要求25所述的药物组合物，其中所述蛋白激酶抑制剂是阿法替尼、阿西替尼、波舒替尼、卡博替尼、卡非佐米、色瑞替尼、考比替尼、克唑替尼、达拉菲尼、达沙替尼、厄洛替尼、依维莫司、吉非替尼、依鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、尼洛替尼、尼达尼布、奥希替尼、帕博西尼、帕唑帕尼、哌加他尼、普纳替尼、瑞戈非尼、鲁索替尼、西罗莫司、索拉非尼、舒尼替尼、托法替尼、托法替尼、替西罗莫司、曲美替尼、凡德他尼、维莫非尼或维莫德吉。
27.如权利要求1-20中任一项所述的药物组合物，其中所述抗癌剂是硼替佐米。
28.如权利要求25所述的药物组合物，其中所述蛋白激酶抑制剂是酪氨酸激酶抑制剂。
29.如权利要求28所述的药物组合物，其中所述酪氨酸激酶抑制剂选自索拉非尼、舒尼替尼、波舒替尼、吉非替尼、达沙替尼、达拉菲尼、维莫非尼、伊马替尼、拉帕替尼、甲磺酸盐和尼洛替尼。
30.如权利要求29所述的药物组合物，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是索拉非尼。
31.如权利要求29所述的药物组合物，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是舒尼替尼。
32.如权利要求1-20中任一项所述的药物组合物，其中所述抗癌剂是生物剂。
33.如权利要求32所述的药物组合物，其中所述生物剂是抗体。
34.如权利要求33所述的药物组合物，其中所述抗体是曲妥珠单抗美坦新偶联物、阿仑单抗、贝伐单抗、博纳吐单抗、本妥昔单抗、卡妥索单抗、西妥昔单抗、吉妥珠单抗奥佐米星、替伊莫单抗、伊匹单抗、耐昔妥珠单抗、纳武单抗、奥比妥珠单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、派姆单抗、帕妥珠单抗、雷莫芦单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗-I131或曲妥珠单抗。
35.如权利要求34所述的药物组合物，其中所述抗体是曲妥珠单抗。
36.如权利要求1所述的药物组合物，还包含第二保护剂，其中所述第二保护剂是右雷佐生。
37.一种治疗罹患癌症的受试者的方法，包括向所述受试者施用权利要求1-36中任一项所述的药物组合物。
38.一种预防、减轻或消除受试者中由抗癌剂或生物剂诱导的心脏毒性的方法，所述方法包括：向所述受试者施用有效量的至少一种根据式1的保护剂和所述抗癌剂或所述生物剂，从而预防、降低或消除由化学疗法药物或生物剂在所述受试者中引起的所述心脏毒性。
39.如权利要求38所述的方法，其中在施用所述至少一种根据式1的保护剂之前将所述抗癌剂或所述生物剂施用于所述受试者。
40.如权利要求38所述的方法，其中在施用所述至少一种根据式1的保护剂之后将所述抗癌剂或所述生物剂施用于所述受试者。
41.如权利要求38所述的方法，其中向所述受试者同时施用所述抗癌剂或所述生物剂和所述至少一种根据式1的保护剂。
42.如权利要求38所述的方法，其中所述抗癌剂或所述生物剂和所述至少一种保护剂被配制在一种液体组合物中。
43.如权利要求38所述的方法，其中所述抗癌剂或所述生物剂和所述至少一种保护剂被配制在片剂中。
44.如权利要求38所述的方法，其中所述至少一种保护剂经口施用。
45.如权利要求38所述的方法，其中所述至少一种保护剂经静脉内施用。
46.如权利要求38所述的方法，其中所述受试者罹患癌症。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述受试者是人受试者。
48.如权利要求46所述的方法，其中所述癌症是膀胱癌、骨癌、脑肿瘤、乳腺癌、食道癌、结直肠癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、卵巢癌、前列腺癌、肉瘤、胃癌或甲状腺癌。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
50.如权利要求48所述的方法，其中所述癌症是白血病。
51.如权利要求48所述的方法，其中所述癌症是肉瘤。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述肉瘤是卡波西氏肉瘤。
53.如权利要求38所述的方法，其中所述抗癌剂是蛋白激酶抑制剂。
54.如权利要求53所述的方法，其中所述蛋白激酶抑制剂是阿法替尼、阿西替尼、波舒替尼、卡博替尼、卡非佐米、色瑞替尼、考比替尼、克唑替尼、达拉菲尼、达沙替尼、厄洛替尼、依维莫司、吉非替尼、依鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、尼洛替尼、尼达尼布、奥希替尼、帕博西尼、帕唑帕尼、哌加他尼、普纳替尼、瑞戈非尼、鲁索替尼、西罗莫司、索拉非尼、舒尼替尼、托法替尼、托法替尼、替西罗莫司、曲美替尼、凡德他尼、维莫非尼或维莫德吉。
55.如权利要求53所述的方法，其中所述蛋白激酶抑制剂是酪氨酸激酶抑制剂。
56.如权利要求55所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂选自索拉非尼、舒尼替尼、波舒替尼、吉非替尼、达沙替尼、达拉菲尼、维莫非尼、伊马替尼、拉帕替尼、甲磺酸盐和尼洛替尼。
57.如权利要求56所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是索拉非尼。
58.如权利要求56所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是舒尼替尼。
59.如权利要求38所述的方法，其中所述抗癌剂是蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米)。
60.如权利要求38所述的方法，其中所述抗癌剂是生物剂。
61.如权利要求60所述的方法，其中所述生物剂是抗体。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述抗体是曲妥珠单抗美坦新偶联物、阿仑单抗、贝伐单抗、博纳吐单抗、本妥昔单抗、卡妥索单抗、西妥昔单抗、吉妥珠单抗奥佐米星、替伊莫单抗、伊匹单抗、耐昔妥珠单抗、纳武单抗、奥比妥珠单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、派姆单抗、帕妥珠单抗、雷莫芦单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗-I131或曲妥珠单抗。
63.如权利要求62所述的方法，其中所述抗体是曲妥珠单抗。
64.如权利要求38所述的方法，还包括施用第二保护剂。
65.如权利要求64所述的方法，其中所述第二保护剂是右雷佐生。
66.如权利要求38所述的方法，其中在施用所述抗癌剂或所述生物剂之前至少24小时将所述至少一种根据式1的保护剂施用于所述受试者。
67.如权利要求38所述的方法，其中在施用所述抗癌剂或所述生物剂之前至少1、2、3、4、5、6、6、7、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或48小时将所述至少一种根据式1的保护剂施用于所述受试者。
68.如权利要求38所述的方法，其中在施用所述抗癌剂或所述生物剂的同时将所述至少一种根据式1的保护剂施用于所述受试者。
69.如权利要求38所述的方法，其中在施用所述抗癌剂或所述生物剂之后至少1、2、3、4、5、6、6、7、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或48小时将所述至少一种根据式1的保护剂施用于所述受试者。
70.如权利要求38所述的方法，其中将所述至少一种根据式1的保护剂以至少1:5单位的所述抗癌剂与所述保护剂的摩尔比施用于所述受试者。
71.如权利要求38所述的方法，其中所述至少一种保护剂是拓扑异构酶IIα或β抑制剂。
72.如权利要求71所述的方法，其中所述至少一种保护剂是拓扑异构酶IIα和拓扑异构酶β抑制剂。
73.如权利要求38所述的方法，其中所述抗癌剂是蒽环类或其盐。
74.如权利要求73所述的方法，其中所述蒽环类是柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌或戊柔比星。
75.如权利要求74所述的方法，其中所述蒽环类是多柔比星。
76.如权利要求74所述的方法，其中所述蒽环类是表柔比星。
77.如权利要求74所述的方法，其中所述蒽环类是伊达比星。
78.如权利要求74所述的方法，其中所述至少一种保护剂是拓扑异构酶IIα或β抑制剂。
79.如权利要求38所述的方法，其中所述至少一种保护剂选自杨梅素、牡荆素、洋槐黄素、五羟黄酮、ficetin、7,3',4',5'-四羟基黄酮和杨梅苷。
80.一种治疗癌症和预防由一种或多种抗癌剂引起的心脏毒性的方法，所述方法包括：
(a)向罹患癌症的受试者施用化学疗法药物或生物剂并且接收已知在所述受试者中引起心脏毒性的所述化学疗法药物或所述生物剂；以及
(b)向所述受试者施用有效量的根据式1的保护剂或其药学上可接受的盐，其中所述保护剂预防、减轻或消除所述受试者中的心脏毒性。
81.如权利要求80所述的方法，其中所述化学疗法药物是蒽环类或其盐。
82.如权利要求81所述的方法，其中所述蒽环类是柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌或戊柔比星。
83.如权利要求82所述的方法，其中所述蒽环类是多柔比星。
84.如权利要求82所述的方法，其中所述蒽环类是表柔比星。
85.如权利要求82所述的方法，其中所述蒽环类是伊达比星。
86.如权利要求80所述的方法，其中所述保护剂是拓扑异构酶II抑制剂。
87.如权利要求86所述的方法，其中所述保护剂是拓扑异构酶IIα或β抑制剂。
88.如权利要求80所述的方法，其中所述保护剂选自杨梅素、牡荆素、洋槐黄素、五羟黄酮、ficetin、7,3',4',5'-四羟基黄酮和杨梅苷。
89.如权利要求80所述的方法，其中所述受试者是人受试者。
90.如权利要求80所述的方法，其中所述癌症是膀胱癌、骨癌、脑肿瘤、乳腺癌、食道癌、结直肠癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、卵巢癌、前列腺癌、肉瘤、胃癌或甲状腺癌。
91.如权利要求90所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
92.如权利要求90所述的方法，其中所述癌症是白血病。
93.如权利要求90所述的方法，其中所述癌症是肉瘤。
94.如权利要求93所述的方法，其中所述肉瘤是卡波西氏肉瘤。
95.如权利要求80所述的方法，其中所述人受试者具有心脏病状或具有患心脏病状的病史。
96.如权利要求80所述的方法，其中所述心脏毒性包括心脏组织损伤、电生理异常、线粒体毒性、细胞凋亡和氧化应激。
97.如权利要求96所述的方法，其中所述心脏毒性是心脏组织损伤。
98.如权利要求80所述的方法，其中所述化学疗法药物是蛋白激酶抑制剂。
99.如权利要求98所述的方法，其中所述蛋白激酶抑制剂是阿法替尼、阿西替尼、波舒替尼、卡博替尼、卡非佐米、色瑞替尼、考比替尼、克唑替尼、达拉菲尼、达沙替尼、厄洛替尼、依维莫司、吉非替尼、依鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、尼洛替尼、尼达尼布、奥希替尼、帕博西尼、帕唑帕尼、哌加他尼、普纳替尼、瑞戈非尼、鲁索替尼、西罗莫司、索拉非尼、舒尼替尼、托法替尼、托法替尼、替西罗莫司、曲美替尼、凡德他尼、维莫非尼或维莫德吉。
100.如权利要求80所述的方法，其中所述蛋白激酶抑制剂是酪氨酸激酶抑制剂。
101.如权利要求100所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂选自索拉非尼、舒尼替尼、波舒替尼、吉非替尼、达沙替尼、达拉菲尼、维莫非尼、伊马替尼、拉帕替尼、甲磺酸盐和尼洛替尼。
102.如权利要求101所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是索拉非尼。
103.如权利要求101所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是舒尼替尼。
104.如权利要求80所述的方法，其中所述抗癌剂是蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米)。
105.如权利要求80所述的方法，其中所述生物剂是抗体。
106.如权利要求105所述的方法，其中所述抗体是曲妥珠单抗美坦新偶联物、阿仑单抗、贝伐单抗、博纳吐单抗、本妥昔单抗、卡妥索单抗、西妥昔单抗、吉妥珠单抗奥佐米星、替伊莫单抗、伊匹单抗、耐昔妥珠单抗、纳武单抗、奥比妥珠单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、派姆单抗、帕妥珠单抗、雷莫芦单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗-I131或曲妥珠单抗。
107.如权利要求106所述的方法，其中所述抗体是曲妥珠单抗。
108.如权利要求80所述的方法，其中在施用所述保护剂之后所述受试者具有减小的QTc间期。
109.如权利要求80所述的方法，其中向所述受试者同时施用所述化学疗法药物和所述式1的保护剂。
110.如权利要求80所述的方法，其中向所述受试者依次施用所述化学疗法药物和所述式1的保护剂。
111.如权利要求110所述的方法，其中在施用所述化学疗法药物之前将所述保护剂施用于所述受试者。
112.如权利要求110所述的方法，其中在施用所述化学疗法药物之后将所述保护剂施用于所述受试者。
113.一种治疗或预防受试者器官损伤的方法，包括：向所述受试者施用有效量的式1的保护剂，所述受试者接收包含蒽环类、酪氨酸激酶抑制剂或曲妥珠单抗中的至少一者的抗癌剂。
114.一种预防受试者器官损伤或心力衰竭的方法，包括：向受试者施用有效量的保护剂，所述保护剂选自杨梅素、牡荆素、洋槐黄素、五羟黄酮、ficetin、7,3',4',5'-四羟基黄酮和杨梅苷。
115.一种药盒，包含：
a.保护剂，所述保护剂选自杨梅素、牡荆素、洋槐黄素、五羟黄酮、ficetin、7,3',4',5'-四羟基黄酮和杨梅苷；以及
b.化学疗法药物或生物剂，
其中所述化学疗法药物或所述生物剂引起心脏毒性。
116.如权利要求115所述的药盒，还包含右雷佐生。
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