BR112018015979B1 - Composições farmacêuticas e métodos para combater a cardiotoxicidade induzida por quimioterapia - Google Patents

Abstract

A PRESENTE DIVULGAÇÃO FORNECE MÉTODOS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS PARA REDUZIR OU ELIMINAR A CARDIOTOXIDADE, PARTICULARMENTE A CARDIOTOXIDADE INDUZIDA POR UM TRATAMENTO DE CÂNCER OU OUTRA TERAPIA. EM ALGUNS CASOS, OS MÉTODOS E COMPOSIÇÕES PREVINEM OU REDUZEM A CARDIOTOXICIDADE CAUSADA PELO TRATAMENTO COM ANTRACICLINA. OS MÉTODOS FORNECIDOS NO PRESENTE DOCUMENTO COMPREENDEM FREQUENTEMENTE A ADMINISTRAÇÃO DE UM AGENTE PROTETOR, COMO MIRICETINA, TRICETINA, ROBINETINA, FICETINA, VITEXINA, QUERCETINA, DI-HIDROROBINETINA, KAEMPFEROL, 7, 3', 4', 5'-TETRA- HIDROXIFLAVONA E MIRRICITRINA EM CONJUNÇÃO COM A ADMINISTRAÇÃO DE UM FÁRMACO CONTRA CÂNCER OU OUTRO TRATAMENTO. PODEM COMPREENDER A ADMINISTRAÇÃO DE UM AGENTE PROTETOR EM COMBINAÇÃO COM DEXRAZOXANO. AS COMPOSIÇÕES FORNECIDAS NO PRESENTE DOCUMENTO INCLUEM CO-FORMULAÇÕES DE UM AGENTE PROTETOR COM UM AGENTE PROTETOR DIFERENTE OU COM UM TRATAMENTO CONTRA O CÂNCER (POR EXEMPLO, FÁRMACO DE ANTRACICLINA).

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica a prioridade do pedido provisório dos EUA de Número de Série 62/291.480, depositado em 4 de fevereiro de 2016, e o pedido provisório dos EUA de Número de Série 62/348.102, depositado em 9 de junho de 2016, cada um dos quais é incorporado neste documento por referência em sua totalidade para todos os fins.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0002] Cardiotoxicidade e insuficiência cardíaca congestiva são sérios efeitos colaterais das terapias oncológicas, mais proeminentemente aquelas que compreendem antraciclinas, que são administradas a mais de um milhão de pacientes com câncer por ano e metade de todos os pacientes com câncer infantil. Efeitos colaterais cardíacos adversos também são observados em pacientes tratados com inibidores de proteína-quinase e biológicos baseados em anticorpos que têm como alvo a proteína-quinase. Certas reduções nas taxas de insuficiência cardíaca foram alcançadas limitando as doses máximas de antraciclinas e alterando os seus esquemas de administração, o que limita severamente os potenciais terapêuticos destes agentes anticancerígenos. A cardiotoxicidade dos fármacos contra o câncer também pode impedir que os pacientes com condições cardíacas pré-existentes recebam tratamento.

[0003] As antraciclinas são geralmente uma classe de compostos que têm o núcleo estrutural de antraceno. Elas geralmente são quimioterápicos altamente eficazes e, portanto, são usadas para o tratamento de muitos tipos de câncer, incluindo leucemias, linfomas, câncer de mama, útero, ovário, bexiga e pulmão e são frequentemente usados em regimes de tratamento contra o câncer infantil. Alguns fármacos antraciclinos incluem doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina e epirrubicina. Embora os mecanismos exatos ainda tenham de ser validados, foi relatado que as antraciclinas atuam inibindo a síntese de DNA e RNA; promovendo a formação de radicais livres através da ciclagem redox, com o ferro promovendo a conversão de superóxido em radicais hidroxila; inibindo topoisomerases (por exemplo, topoisomerases IIα e/ou IIβ); e expulsando histonas de áreas cromossômicas abertas.

[0004] Um efeito colateral comum do uso de antraciclinas está associado à cardiotoxicidade, que é dose-dependente e também pode resultar de exposições cumulativas. A cardiotoxicidade, em alguns casos, pode resultar da formação de espécies reativas de oxigênio tóxicas através do ciclo redox durante o metabolismo das antraciclinas e da formação de quebras de DNA de cadeia dupla causadas pela inibição da topoisomerase II. As espécies reativas de oxigênio (EROs) podem ativar vias apoptóticas, levando à morte celular tanto nas células cancerígenas quanto nas normais. Os cardiomiócitos podem ser sensíveis à tensão oxidativa. As mitocôndrias cardíacas podem ser facilmente lesadas pelos complexos antraciclina e antraciclina-ferro, os quais têm uma alta afinidade pela cardiolipina fosfolipídica dianiônica que está presente em alta concentração na membrana mitocondrial interna.

[0005] Alguns inibidores de proteínas-quinases, incluindo inibidores biológicos e de pequenas moléculas, também podem causar cardiotoxicidade. Inibidores da proteína-quinase são uma ampla classe de compostos que inibem a atividade das proteínas-quinases e podem ser usados em tratamentos contra o câncer. As tirosina-quinases regulam uma variedade de funções celulares, incluindo o crescimento celular (por exemplo, o fator de crescimento epidérmico ("EGFR")) e a desregulação podem levar a certas formas de câncer. A inibição de tais proteínas-quinases de tirosina pode ser conseguida utilizando moléculas pequenas que se ligam ao local de ligaçãode ATP de uma certa proteína-quinase, impedindo-a de catalisar a fosforilação de proteínas alvo. Pequenas moléculas podem causar cardiotoxicidade: (1) inibindo seletivamente quinases que também desempenham um papel nas células do coração (por exemplo, efeitos colaterais no alvo); (2) visando a várias quinases na mesma via (por exemplo, impactando quinases fora do alvo); e (3) inibindo alvos não-quinases que desempenham um papel na função cardíaca; pequenas moléculas também podem causar cardiotoxicidade através de um mecanismo diferente. A cardiotoxicidade dos inibidores de TKI, como o mesilato de imatinibe (Gleevec®), Nilotinib (Tasigna®), sorafenibe (Nexavar®), sunitinibe (Sutent®) e dasatinibe (Sprycel®) foi relatada anteriormente (Chu et al. Lancet (2007) 370: 2011-2019; Xu et al. Hematol Rev. (2009) Marl; 1 (1): e4; Kerketla et al. Nature Medicine (2006) 12:908-916).

[0006] A atividade da proteína-quinase também pode ser inibida por fármacos biológicos, como anticorpos monoclonais contra proteínas- quinases receptoras. Estes agentes terapêuticos podem exercer eficácia prevenindo a ativação das proteínas-quinases receptoras e são geralmente capazes de ligar antígenos da superfície celular com elevada especificidade. Vários anticorpos monoclonais têm como alvo proteínas-quinases receptoras que desempenham um papel importante na função cardíaca e, portanto, podem causar cardiotoxicidade como resultado. O trastuzumabe e o bevacizumabe são exemplos de anticorpos monoclonais que podem causar cardiotoxicidade (por exemplo, insuficiência cardíaca resultante de dano ao tecido cardíaco, disfunção eletrofisiológica, toxicidade mitocondrial, apoptose ou tensão oxidativa). Os compostos quimioterápicos inibidores de proteassoma (por exemplo, bortezomibe) também são conhecidos por estarem associados à cardiotoxicidade e à insuficiência cardíaca.

[0007] Atualmente, o bisdioxopiperazina dexrazoxano (DEX) é o único fármaco aprovado para reduzir a incidência de cardiotoxicidade e insuficiência cardíaca em pacientes com câncer que recebem agentes anticancerígenos. Apesar de seu efeito clínico, o DEX só é aprovado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático que já receberam dose acumulada de 300 a 500 mg/m2 de antraciclinas como doxorrubicina ou epirrubicina. O DEX não é aprovado para uso em crianças e adolescentes, e é particularmente desanimador encontrar relatos de alta incidência de insuficiência cardíaca em crianças pequenas tratadas com antraciclina em fases posteriores da vida pós-câncer. Além disso, a aprovação e o usode indicação limitada são também um testemunho das deficiências do DEX, que incluem a interferência na eficácia antitumoral das antraciclinas, a indução de malignidades secundárias e o desencadeamento de distúrbios do sangue e da medula óssea.

[0008] Dado o sério impacto que muitas terapias do câncer exercem sobre a função cardíaca, existe uma clara necessidade clínica de desenvolver um fármaco eficaz que previna, alivie ou elimine a cardiotoxicidade causada por antraciclinas, inibidores de proteína-quinase (inibidor de tirosina-quinase), inibidores de proteassoma e outros tratamentos de câncer. De particular importância é o desenvolvimento de fármacos que possam prevenir ou reduzir a cardiotoxicidade induzida por fármacos contra o câncer sem interferir significativamente na ação anticancerígena do fármaco contra o câncer. Também é importante o desenvolvimento de fármacos cardioprotetores que não causem efeitos colaterais graves, como neutropenia, piora dos problemas cardíacos ou aumento do risco de malignidades secundárias. Esses fármacos potenciais irão melhorar significativamente a terapia contra o câncer existente, não apenas protegendo contra potenciais lesões cardíacas em pacientes com câncer, mas também possibilitando doses de quimioterapia otimizadas para alcançar os efeitos anti-cancerígenos máximos.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0009] A Fig. 1 representa em linhas gerais um método de redução da cardiotoxicidade induzida pelo tratamento contra o câncer em um paciente por co-administração ao paciente de um tratamento contra o câncer e um agente protetor.

[0010] A Fig. 2 representa em linhas gerais a co- administração de um tratamento contra o câncer, o dexrazoxano (DEX) e um agente protetor.

[0011] A Fig. 3 representa os efeitos do tratamento simulado, doxorrubicina (DOX), miricetina ou uma co-administração de doxorrubicina e miricetina na sobrevivência celular em cardiomiócitos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas humanas (iPSC-CM) 3 dias após o tratamento.

[0012] As Fig. 4A-B representam os efeitos da doxorrubicina (DOX) (4A), ou uma co-administração de doxorrubicina e miricetina (4B) na saúde mitocondrial em cardiomiócitos derivados de células- tronco pluripotentes induzidas humanas (iPSC-CM) 2 dias após o tratamento.

[0013] A Fig. 5 representa os efeitos do tratamento simulado, doxorrubicina ou uma co-administração de doxorrubicina e miricetina na contratilidade em cardiomiócitos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas humanas (iPSC-CM) 3 dias após o tratamento.

[0014] As Fig. 6A-C representam um gráfico fornecendo os dados brutos (6A) ou dados normalizados (6B) para as experiências representadas na Fig. 3, ou os dados brutos para as experiências representadas na Fig. 5 (6C).

[0015] As Fig. 7A-C representam os efeitos da miricetina (7A), mirricitrina/mirricetrina (7B) ou di-hidromicetina (7C) na apoptose induzida pela doxorrubicina em concentrações crescentes em cardiomiócitos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas humanas (iPSC-CM) 3 dias após o tratamento.

[0016] A Fig. 8 é um gráfico que ilustra o efeito protetor da miricetina (MYR; 100 μM) na cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina (DOX) em concentrações crescentes de doxorrubicina por 72 horas. O eixo Y, porcentagem de sobrevivência celular; e o eixo X, concentrações crescentes de DOX.

[0017] A Fig. 9 é um gráfico que ilustra o resgate percentual aumentando as concentrações (eixo X) de miricetina (MYR; círculo) e dexrazoxano (DEX; quadrado) de cardiomiócitos derivados de células estaminais pluripotentes induzidas humanas tratadas com 0,5 μM de doxorrubicina (DOX).

[0018] A Fig. 10 retrata os efeitos protetores da miricetina contra a disfunção de contratilidade induzida pela doxorrubicina (DOX) em cardiomiócitos, representada em uma escala de batimentos (por minuto; painel esquerdo), duração (em segundos; painel central) e picos (em unidade arbitrária; painel direito) para tratamento simulado, DOX (0,5 μM), DOX mais DEX (100 μM), ou DOX mais MYR (100 μM) após 48 horas de tratamento.

[0019] A Fig. 11 representa o efeito da miricetina (MYR) na ruptura de fita dupla de DNA induzida por DOX em cardiomiócitos derivados de iPSC humanos tratados com DMSO, DOX sozinha (0,5 μM), DOX mais DEX (100 μM) ou DOX mais MYR (100 μM), medido após 48 horas de tratamento, apresentado em porcentagem de células positivas para YH2AX quantificadas para cada condição (direita) e imagens representativas das células (esquerda).

[0020] A Fig. 12 representa o efeito da miricetina (MYR) na interrupção do sarcômero induzida pela doxorrubicina (DOX) mostrada em imagens representativas para tratamento simulado (DMSO; esquerda), DOX sozinha (0,5μM; centro) ou DOX mais MYR (100μM; direita).

[0021] A Fig. 13 representa o efeito da miricetina (MYR) na inibição das topoisomerases IIα e β (TOPOIIα e TOPOIIβ) em comparação com o dexrazoxano (DEX).

[0022] A Fig. 14 representa os efeitos da miricetina (MYR) e do dexrazoxano (DEX) na degradação da proteína TOPOIIβ ilustrada em um gráfico (em cima) e imagens representativas (embaixo).

[0023] A Fig. 15 representa o efeito da miricetina (MYR) e da di-hidromiricetina (DHM) na inibição enzimática das topoisomerases IIβ (TOPOIIβ) e sua potência relativa como ilustrado em um gel de decatenação (em cima) e um gráfico (embaixo).

[0024] A Fig. 16 é um gráfico que ilustra a potência relativa de MYR e DHM na recuperação de cardiomiócitos de morte celular induzida por DOX.

[0025] A Fig. 17 é um gráfico que ilustra a potência relativa de MYR e DHM na recuperação de cardiomiócitos da quebra de cadeia dupla induzida por DOX.

[0026] A Fig. 18 é um gráfico que ilustra o efeito da MYR nos níveis de expressão de RNA de TOPOIIα (direita) e TOPOIIβ (esquerda) como demonstrado em cardiomiócitos tratados apenas com DOX ou DOX mais MYR.

[0027] A Fig. 19 representa dois gráficos que ilustram a potência da miricetina (MYR) na proteção de cardiomiócitos da citotoxicidade induzida pela epirrubicina (EPI; esquerda) e idarrubicina (IDA; direita).

[0028] A Fig. 20 é um gráfico que ilustra o efeito da miricetina (MYR) na morte celular induzida por sunitinibe (SUN).

[0029] A Fig. 21 é um gráfico que ilustra o efeito da miricetina (MYR) na disfunção contrátil induzida por sorafenibe (SOR).

[0030] A Fig. 22 é um gráfico que ilustra o efeito da miricetina (MYR) na morte celular induzida por bortezomibe (BOR).

[0031] A Fig. 23 é um gráfico que ilustra a falta de efeito da miricetina (MYR) na atividade anticancerígena da DOX.

[0032] A Fig. 24 representa o efeito da MYR na disfunção contrátil induzida por DOX em camundongos, medida em porcentagem de encurtamento fracional (esquerda) e fração de ejeção (direita).

[0033] A Fig. 25 representa os efeitos de DOX, DEX e vários agentes protetores na toxicidade mitocondrial em cardiomiócitos derivados de células estaminais pluripotentes induzidas humanas.

[0034] A Fig. 26 representa os efeitos de DOX, DEX e vários agentes protetores na apoptose em cardiomiócitos derivados de células estaminais pluripotentes induzidas humanas.

[0035] As Fig. 27A-D representam os efeitos do tratamento simulado (27A), DEX (27B), uma co-administração de doxorrubicina e dexrazoxano (27C), ou uma co-administração de doxorrubicina e vitexina (27D) sobre a saúde mitocondrial em cardiomiócitos derivados de células- tronco pluripotentes induzidas humanas.

[0036] As Fig. 28A-B representam os efeitos da DOX, ou co-administração de DOX com várias concentrações de vitexina (VIT) sobre a atividade eletrofisiológica em cardiomiócitos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas humanas durante um período de três dias (esquerda), ou em um momento de 30 horas (direita)

[0037] As Fig. 29A-B representam os efeitos da co- administração de doxorrubicina com kaempferol (KAE; esquerda) e vitexina (VIT; direita) sobre a viabilidade em células de câncer de mama metastático MDA-MB-231.

SUMÁRIO

[0038] Esta divulgação fornece uma composição, kits e métodos para proteger o coração e para prevenir a insuficiência cardíaca em pacientes tratados com antraciclinas, inibidores de proteína-quinase e/ou agentes biológicos. Ao minimizar o risco de insuficiência cardíaca potencialmente devastadora em pacientes com câncer em quimioterapia, o tratamento convencional do câncer pode alcançar uma eficácia e segurança melhoradas com a invenção descrita neste documento.

[0039] As composições incluem um ou mais agentes protetores com ou sem um agente anticancerígeno. Os kits geralmente incluem um ou mais agentes protetores e, às vezes, agentes anticancerígenos. Os métodos incluem métodos de redução, prevenção ou eliminação de cardiotoxicidade induzida por um fármaco ou outra terapia incluindo tratamentos contra o câncer.

[0040] Em Alguns Aspectos, Esta Descrição Fornece Uma Composição Farmacêutica Compreendendo Um Agente Protetor De Acordo Com A Fórmula 1, Fórmula 1 Em Que: X1 É Cr5r6, Nr5, O, S, C=O Ou C=S; Cada Um De R1, R2, R3, R5, R6, R9 E R10 É Independentemente Alquil, Alcenila, Alcinila, Alcóxido, Acila, Acilóxido, Ácido Carboxílico, Éster, Amina, Amida, Carbonato, Carbamato, Nitro, Tioéter, Tioéster, Cicloalquil, Heteroalquil, Heterociclila, Monossacarídeo, Arila Ou Heteroarila, Qualquer Um Dos Quais É Substituído Ou Não-substituído, Halogêneo, Hidroxila, Sulfidrila, Nitro, Nitroso, Ciano, Azida Ou H; R4, R7 E R8 São Alcóxido, Hidroxila Ou H; W1 É O Ou S; Ou Ou Um Sal Dos Mesmos.

[0041] Em alguns aspectos, X1 pode ser O ou S; cada um de R1, R2, R3, R9e R10 pode ser independentemente alcóxido, cicloalquil, halogêneo, hidroxila, sulfidrila, nitro, nitroso, ciano, azida ou H; e cada um de R4, R7 e R8 pode ser independentemente alcóxido, hidroxila ou H.

[0042] Em alguns aspectos, X1 é O; cada um de R1, R2, R3, R9e R10 pode ser independentemente alcóxido, cicloalquil, halogêneo, hidroxila, sulfidrila, nitro, nitroso, ciano, azida ou H; e cada um de R4, R7 e R8 pode ser independentemente alcóxido, hidroxila ou H.

[0043] Ainda em outros aspectos, X1 é O; cada um de R1 e R2 pode ser independentemente hidroxila ou H; cada um de R3, R9 e R10 pode ser independentemente cicloalquil, heterociclila, hidroxila ou H; R4 é hidroxila; e cada um de R7 e R8 pode ser independentemente hidroxila ou H.

[0044] Ainda em outros aspectos, X1 é O; R1 é hidroxila; cada um de R2 e R3 pode ser independentemente hidroxila ou H; R9 e R10 são H; R4 é hidroxila; e cada um de R7 e R8 pode ser independentemente hidroxila ou H.

[0045] Ainda em outros aspectos, X1 é O; R1 é hidroxila; cada um de R2 e R3 pode ser independentemente hidroxila ou H; R9 pode ser heterociclila ou H; de R10 é H; R4 pode ser independentemente hidroxila ou H; e cada um de R7 e R8 pode ser independentemente hidroxila ou H.

[0046] Ainda em outros aspectos, X1 é O; R1 é hidroxila; cada um de R2 e R9 pode ser independentemente hidroxila ou H; R3 pode ser cicloalquil, hidroxila ou H; R10 é H; R4 é hidroxila; e cada um de R7 e R8 pode ser independentemente hidroxila ou H. Em uma modalidade, o cicloalquil de R3 pode ser um monossacarídeo.

[0047] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode compreender miricetina e é um composto de acordo com a seguinte fórmula.

[0048] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode compreender miricetrina/mirricitrina e é um composto de acordo com a seguinte fórmula.

[0049] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode compreender robinetina e é um composto de acordo com a seguinte fórmula.

[0050] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode compreender tricetina e é um composto de acordo com a seguinte fórmula.

[0051] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode compreender 7,3',4',5'-tetra-hidroxiflavona e é um composto de acordo com a seguinte fórmula.

[0052] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ficetina. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende quercetina. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende kaempferol. Em algumas modalidades, o agente protetor dentro da composição farmacêutica pode ser um composto com a seguinte estrutura:

[0053] Em um exemplo específico, o agente protetor na composição farmacêutica pode ser vitexina.

[0054] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode incluir um ou mais fármaco(s) (agente anticancerígeno) ou agente(s) biológico(s) de quimioterapia. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode incluir um fármaco quimioterápico. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode incluir um ou mais fármacos quimioterápicos (agente anticancerígeno) e um ou mais do(s) agente(s) protetor(es) selecionado(s) do grupo que consiste em miricetina, tricina (5,7,3',4',5'-penta-hidroxiflavona), robinetina, ficetina, vitexina, 7,3',4',5'- tetra- hidroxiflavona e miricetrina.

[0055] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode compreender uma antraciclina ou um sal da mesma. Em algumas modalidades, a antraciclina pode ser daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona ou valrubicina. Em algumas modalidades, a antraciclina é doxorrubicina. Em algumas modalidades, a antraciclina é epirubicina. Em algumas modalidades, a antraciclina é idarrubicina.

[0056] Em algumas modalidades, o fármaco quimioterápico pode ser um inibidor de proteína-quinase. Em algumas modalidades, o inibidor de proteína-quinase é afatinibe, axitinibe, bosutinibe, cabozantinibe, carfilzomibe, ceritinibe, cobimetanibe, crizotinibe, dabrafenibe, dasatinibe, erlotinibe, everolimo, gefitinib, ibrutinibe, imatinibe, lapatinibe, lenvatinibe, nilotinibe, nintedanibe, osimertinibe, palbociclibe, pazopanibe, pegaptanibe, ponatinibe, regorafenibe, ruxolitinibe, sirolimo, sorafenibe, sunitinibe, tofacitinibe, tofacitinibe, temsirolimo, trametinibe, vandetanibe, vemurafenibe ou vismodegibe.

[0057] Em algumas modalidades, o fármaco quimioterápico pode ser um inibidor de proteassoma. Em um exemplo específico, o inibidor de proteassoma pode ser bortezomibe.

[0058] Em algumas modalidades, o inibidor de proteína- quinase pode ser um inibidor de tirosina-quinase. Em algumas modalidades, por exemplo, o inibidor de tirosina-quinase é selecionado do grupo que consiste em sorafenibe, sunitinibe, bosutinibe, gefitinibe, dasatinibe, dabrafenibe, vemurafenibe, imatinibe, lapatinibe, mesilato e nilotinibe. Em um exemplo específico, o inibidor da tirosina-quinase é o sorafenibe. Em outro exemplo específico o inibidor da tirosina-quinase é sunitinibe.

[0059] Em algumas modalidades, o fármaco quimioterápico pode ser um agente biológico. Em algumas modalidades, o agente biológico é um anticorpo. Em algumas modalidades, o anticorpo pode ser adotrastuzumabemtansina, alemtuzumabe, bevacizumabe, blinatumomabe, brentuximabe vedotina, catumaxomabe, cetuximabe, gemtuzumabe ozogamicina, ibritumomabe tiuxetano, ipilimumabe, necitumumabe, nivolumabe, obinutuzumabe, ofatumumabe, panitumumabe, pembrolizumabe, pertuzumabe, ramucirumabe, rituximabe, tositumomabe-I131 ou trastuzumabe. Em um exemplo específico, o anticorpo é trastuzumabe.

[0060] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode ser uma composição líquida. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode ser uma cápsula, uma cápsula de gel ou um lipossoma. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode ser um comprimido.

[0061] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode também incluir dexrazoxano como um agente protetor adicional.

[0062] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode compreender pelo menos 1 mg de um ou mais agentes protetores. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode compreender entre 0,1 mg e 200 mg de um ou mais agentes protetores. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode compreender entre 0,1 mg e 300 mg de um ou mais agentes protetores.

[0063] Em algumas modalidades, dois agentes protetores estão presentes e co-formulados em conjunto. Em algumas modalidades, os dois agentes protetores podem estar presentes como entidades distintas dentro da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode compreender o fármaco quimioterápico e o fármaco quimioterápico é co-formulado com um dos dois agentes protetores.

[0064] Em alguns aspectos, esta divulgação fornece uma composição farmacêutica compreendendo (a) um agente protetor selecionado do grupo que consiste em:

[0065] um composto de acordo com a Fórmula 2, Fórmula 2 em que: representa uma ligação simples ou dupla; X1 é CR5R6, NR5, O, S, C=O ou C=S; 1 2 3 5 6 9 10 cada um de R , R , R , R , R , R e R é independentemente alquil, alcenila, alcinila, alcóxido, acila, acilóxido, ácido carboxílico, éster, amina, amida, carbonato, carbamato, nitro, tioéter, tioéster, cicloalquil, heteroalquil, heterociclila, arila ou heteroarila, qualquer um dos quais é substituído ou não-substituído, halogêneo, hidroxila, sulfidrila, nitro, nitroso, ciano, azida ou H; R4, R7 e R8 são hidroxila; W1 é O ou S; ou um sal dos mesmos; e (b) um fármaco ou um agente biológico.

[0066] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode compreender um agente anticancerígeno ou um fármaco quimioterápico. Em algumas modalidades, o agente protetor é selecionado do grupo que consiste em miricetina, tricetina, robinetina, ficetina, vitexina, dihidrorobinetina, 7,3',4',5'-tetra-hidroxiflavona e miricetrina.

[0067] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode compreender um ou mais agentes protetores. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode compreender miricetina. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode compreender miricetrina. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode compreender robinetina. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode compreender di-hidrorobinetina. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode compreender vitexina. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode compreender tricetrina. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende quercetina. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende kaempferol.

[0068] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode compreender uma antraciclina ou um sal da mesma. Em algumas modalidades, a antraciclina pode ser daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona ou valrubicina. Em algumas modalidades, a antraciclina é doxorrubicina. Em algumas modalidades, a antraciclina é epirubicina. Em algumas modalidades, a antraciclina é idarrubicina.

[0069] Em algumas modalidades, o fármaco quimioterápico pode ser um inibidor de proteína-quinase. Em algumas modalidades, o inibidor de proteína-quinase é afatinibe, axitinibe, bosutinibe, cabozantinibe, carfilzomibe, ceritinibe, cobimetanibe, crizotinibe, dabrafenibe, dasatinibe, erlotinibe, everolimo, gefitinib, ibrutinibe, imatinibe, lapatinibe, lenvatinibe, nilotinibe, nintedanibe, osimertinibe, palbociclibe, pazopanibe, pegaptanibe, ponatinibe, regorafenibe, ruxolitinibe, sirolimo, sorafenibe, sunitinibe, tofacitinibe, tofacitinibe, temsirolimo, trametinibe, vandetanibe, vemurafenibe ou vismodegibe.

[0070] Em algumas modalidades, o fármaco quimioterápico pode ser um inibidor de proteassoma. Em um exemplo específico, o inibidor de proteassoma é o bortezomibe.

[0071] Em algumas modalidades, o inibidor de proteína- quinase pode ser um inibidor de tirosina-quinase. Em algumas modalidades, por exemplo, o inibidor de tirosina-quinase é selecionado do grupo que consiste em sorafenibe, sunitinibe, bosutinibe, gefitinibe, dasatinibe, dabrafenibe, vemurafenibe, imatinibe, lapatinibe, mesilato e nilotinibe. Em um exemplo específico, o inibidor da tirosina-quinase é o sorafenibe. Em outro exemplo específico o inibidor da tirosina-quinase é sunitinibe.

[0072] Em algumas modalidades, o fármaco quimioterápico pode ser um agente biológico. Em algumas modalidades, o agente biológico é um anticorpo. Em algumas modalidades, o anticorpo pode ser adotrastuzumabemtansina, alemtuzumabe, bevacizumabe, blinatumomabe, brentuximabe vedotina, catumaxomabe, cetuximabe, gemtuzumabe ozogamicina, ibritumomabe tiuxetano, ipilimumabe, necitumumabe, nivolumabe, obinutuzumabe, ofatumumabe, panitumumabe, pembrolizumabe, pertuzumabe, ramucirumabe, rituximabe, tositumomabe-I131 ou trastuzumabe. Em um exemplo específico, o anticorpo é trastuzumabe. Em um exemplo específico, o anticorpo é bevacizumabe.

[0073] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode compreender pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, ou 300 mg de um ou mais agentes protetores.

[0074] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode compreender entre 0,1 mg e 50 mg do agente protetor. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode compreender entre 1 mg e 10 mg do agente protetor. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode compreender entre 1 mg e 20 mg do agente protetor. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode compreender entre 1 mg e 30 mg do agente protetor. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode compreender entre 1 mg e 40 mg do agente protetor. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode compreender entre 1 mg e 50 mg do agente protetor. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode compreender entre 1 mg e 100 mg do agente protetor. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode compreender entre 1 mg e 200 mg do agente protetor. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode compreender entre 40 mg e 300 mg do agente protetor. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode compreender entre 50 mg e 400 mg do agente protetor.

[0075] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode compreender o fármaco quimioterápico; e o fármaco quimioterápico e o agente protetor são misturados na composição farmacêutica.

[0076] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o fármaco quimioterápico em que a dose do fármaco quimioterápico é de pelo menos 0,1 mg. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o fármaco quimioterápico em que a dose do fármaco quimioterápico está entre 0,01 mg e 50 mg. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o fármaco quimioterápico em que a dose do fármaco quimioterápico está entre 0,01 mg e 100 mg. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o fármaco quimioterápico em que a dose do fármaco quimioterápico está entre 0,01 mg e 200 mg.

[0077] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o agente biológico em uma dose de pelo menos 50 mg. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um agente biológico em uma dose entre 0,1 mg e 100 mg. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um agente biológico em uma dose entre 0,1 mg e 200 mg.

[0078] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o fármaco quimioterápico e uma razão molar do agente protetor para o fármaco quimioterápico é pelo menos 1:1. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o fármaco quimioterápico e uma razão molar do agente protetor para o fármaco quimioterápico é de pelo menos 2:1. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o fármaco quimioterápico e uma razão molar do agente protetor para o fármaco quimioterápico é de pelo menos 3:1. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o fármaco quimioterápico e uma razão molar do agente protetor para o fármaco quimioterápico é pelo menos 4:1. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o fármaco quimioterápico e uma razão molar do agente protetor para o fármaco quimioterápico é de pelo menos 5:1. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o fármaco quimioterápico e uma razão molar do agente protetor para o fármaco quimioterápico é de pelo menos 6:1. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o fármaco quimioterápico e uma razão molar do agente protetor para o fármaco quimioterápico é pelo menos 7:1. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o fármaco quimioterápico e uma razão molar do agente protetor para o fármaco quimioterápico é pelo menos 8:1. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o fármaco quimioterápico e uma razão molar do agente protetor para o fármaco quimioterápico é pelo menos 9:1. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o fármaco quimioterápico e uma razão molar do agente protetor para o fármaco quimioterápico é pelo menos 10:1. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o fármaco quimioterápico e uma razão molar do agente protetor para o fármaco quimioterápico é pelo menos 20:1. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o fármaco quimioterápico e uma razão molar do agente protetor para o fármaco quimioterápico é pelo menos 100:1. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o fármaco quimioterápico e uma razão molar do agente protetor para o fármaco quimioterápico é pelo menos 1:2. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o fármaco quimioterápico e uma razão molar do agente protetor para o fármaco quimioterápico é pelo menos 1:3. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o fármaco quimioterápico e uma razão molar do agente protetor para o fármaco quimioterápico é pelo menos 1:4. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o fármaco quimioterápico e uma razão molar do agente protetor para o fármaco quimioterápico é pelo menos 1:5.

[0079] Esta divulgação fornece métodos para administrar a um sujeito qualquer uma das composições farmacêuticas divulgadas neste documento. Em alguns aspectos, esta divulgação fornece um método para prevenir, reduzir ou eliminar cardiotoxicidade ou insuficiência cardíaca em geral. Em alguns aspectos, esta divulgação fornece um método para prevenir, reduzir ou eliminar a cardiotoxicidade induzida por um fármaco quimioterápico ou agente biológico em um sujeito, compreendendo o método: administrar um ou mais agentes protetores de acordo com a Fórmula 1, ao sujeito, desse modo prevenindo, reduzindo ou eliminando a cardiotoxicidade induzida pelo fármaco quimioterápico ou agente biológico no sujeito. Em alguns casos, a composição farmacêutica compreende um composto selecionado do grupo que consiste em, por exemplo, miricetina, vitexina, robinetina, tricetina, ficetina, 7,3',4',5'-tetra-hidroxiflavona e mirricitrina.

[0080] Em alguns aspectos, esta divulgação fornece um método para prevenir, reduzir ou eliminar a cardiotoxicidade induzida por um fármaco quimioterápico ou agente biológico em um sujeito, compreendendo o método: administrar um ou mais agentes protetores de acordo com a Fórmula 1 ou a Fórmula 2, ao sujeito, desse modo prevenindo, reduzindo ou eliminando a cardiotoxicidade induzida pelo fármaco quimioterápico ou agente biológico no sujeito.

[0081] Em algumas modalidades, o sujeito é administrado com um fármaco quimioterápico ou agente biológico antes da administração de um ou mais agentes protetores de acordo com a Fórmula 1 ou 2, ao sujeito.

[0082] Em algumas modalidades, o indivíduo é administrado com um fármaco quimioterápico ou agente biológico após a administração de pelo menos dois agentes protetores de Fórmula 1 ou 2 ao sujeito.

[0083] Em alguns aspectos, esta divulgação fornece um método para tratar câncer, compreendendo o método: (a) administrar um fármaco quimioterápico ou agente biológico a um sujeito, em que o sujeito tem câncer e o fármaco quimioterápico ou agente biológico é capaz de causar cardiotoxicidade no sujeito; e (b) administrar pelo menos um agente protetor de acordo com a Fórmula 1 ou Fórmula 2 ao sujeito, em que o agente protetor previne, reduz ou elimina a cardiotoxicidade no sujeito.

[0084] Em algumas modalidades, o sujeito é um humano sofrendo de câncer. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de bexiga, câncer ósseo, tumor cerebral, câncer de mama, câncer de esôfago, câncer gastrointestinal, leucemia, câncer de fígado, câncer de pulmão, linfoma, mieloma, câncer de ovário, câncer de próstata, sarcoma, câncer de estômago, ou câncer de tireoide.

[0085] Em algumas modalidades, antes da administração do agente protetor, o sujeito tem uma condição cardíaca ou tem um histórico de condição cardíaca. Em algumas modalidades, a administração do agente protetor reduz o risco do sujeito sofrer de cardiotoxicidade induzida pelo fármaco quimioterápico ou agente biológico. Em algumas modalidades, a administração do agente protetor reduz o risco de o sujeito sofrer de cardiotoxicidade induzida pelo fármaco quimioterápico ou agente biológico em pelo menos 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, ou 95%. Em algumas modalidades, a cardiotoxicidade pode compreender danos ao tecido cardíaco, disfunção eletrofisiológica, toxicidade mitocondrial, apoptose ou tensão oxidativa. Em algumas modalidades, a cardiotoxicidade é um dano ao tecido cardíaco. Em algumas modalidades, a cardiotoxicidade é uma disfunção eletrofisiológica.

[0086] Em algumas modalidades, o fármaco quimioterápico utilizado nos métodos descritos neste documento pode compreender uma antraciclina ou um sal da mesma. Em algumas modalidades, a antraciclina pode ser daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona ou valrubicina. Em algumas modalidades, a antraciclina é doxorrubicina. Em algumas modalidades, a antraciclina é epirubicina. Em algumas modalidades, a antraciclina é idarrubicina.

[0087] Em algumas modalidades, o fármaco quimioterápico utilizado nos métodos descritos neste documento é um inibidor de proteína-quinase. Em algumas modalidades, o inibidor de proteína-quinase é afatinibe, axitinibe, bosutinibe, cabozantinibe, carfilzomibe, ceritinibe, cobimetanibe, crizotinibe, dabrafenibe, dasatinibe, erlotinibe, everolimo, gefitinib, ibrutinibe, imatinibe, lapatinibe, lenvatinibe, nilotinibe, nintedanibe, osimertinibe, palbociclibe, pazopanibe, pegaptanibe, ponatinibe, regorafenibe, ruxolitinibe, sirolimo, sorafenibe, sunitinibe, tofacitinibe, tofacitinibe, temsirolimo, trametinibe, vandetanibe, vemurafenibe ou vismodegibe.

[0088] Em algumas modalidades, o inibidor de proteína- quinase pode ser um inibidor de tirosina-quinase. Em algumas modalidades, o inibidor de proteína-quinase pode ser um inibidor de tirosina-quinase. Em algumas modalidades, por exemplo, o inibidor de tirosina-quinase é selecionado do grupo que consiste em sorafenibe, sunitinibe, bosutinibe, gefitinibe, dasatinibe, dabrafenibe, vemurafenibe, imatinibe, lapatinibe, mesilato e nilotinibe. Em um exemplo específico, o inibidor da tirosina-quinase é o sorafenibe. Em outro exemplo específico o inibidor da tirosina-quinase é sunitinibe.

[0089] Em algumas modalidades, o fármaco quimioterápico pode ser um inibidor de proteassoma. Em um exemplo específico, o inibidor de proteassoma é o bortezomibe.

[0090] Em algumas modalidades, o agente biológico utilizado nos métodos descritos neste documento pode ser um anticorpo. Em algumas modalidades, o anticorpo pode ser adotrastuzumabemtansina, alemtuzumabe, bevacizumabe, blinatumomabe, brentuximabe vedotina, catumaxomabe, cetuximabe, gemtuzumabe ozogamicina, ibritumomabe tiuxetano, ipilimumabe, necitumumabe, nivolumabe, obinutuzumabe, ofatumumabe, panitumumabe, pembrolizumabe, pertuzumabe, ramucirumabe, rituximabe, tositumomabe-I131 ou trastuzumabe. Em um exemplo específico, o anticorpo é trastuzumabe.

[0091] Em algumas modalidades, o sujeito de acordo com os métodos descritos neste documento tem um intervalo QTc diminuído após a administração do agente protetor. Em alguns casos, o agente protetor é selecionado do grupo que consiste em, por exemplo, miricetina, vitexina, robinetina, tricetina, ficetina, 7,3',4',5'-tetra-hidroxiflavona e mirricitrina. Em um exemplo específico, o agente protetor é miricetina.

[0092] Em algumas modalidades, o fármaco quimioterápico e o agente protetor de Fórmula 1 ou Fórmula 2 são administrados concomitantemente ao indivíduo. Em algumas modalidades, o fármaco quimioterápico e o agente protetor são administrados sequencialmente ao indivíduo. Em algumas modalidades, o agente protetor é administrado ao sujeito antes da administração do fármaco quimioterápico. Em algumas modalidades, o agente protetor é administrado ao sujeito após a administração do fármaco quimioterápico.

[0093] Em algumas modalidades, pelo menos dois agentes protetores de Fórmula 1 ou Fórmula 2 podem ser administrados. Por exemplo, os pelo menos dois agentes protetores podem ser selecionados do grupo que consiste em, por exemplo, miricetina, vitexina, robinetina, tricetina, ficetina, 7,3',4',5'-tetra-hidroxiflavona, di-hidrorobinetina e mirricitrina.

[0094] Em algumas modalidades, um ou mais agentes protetores podem compreender adicionalmente dexrazoxano.

[0095] Esta divulgação fornece um método para tratar ou prevenir danos em órgãos de um sujeito compreendendo: administrar um ou mais agentes protetores selecionados do grupo que consiste em, por exemplo, miricetina, vitexina, robinetina, tricetina, ficetina, 7,3',4',5'-tetra-hidroxiflavona e mirricitrina a um sujeito com danos aos órgãos, desse modo tratando ou prevenindo danos aos órgãos do sujeito.

[0096] Essa divulgação também fornece kits. Em alguns aspectos, esta divulgação proporciona um kit compreendendo: (a) um agente protetor selecionado do grupo que consiste em miricetina, vitexina, robinetina, tricetina, ficetina, 7,3',4',5'-tetra-hidroxiflavona e mirricitrina; e (b) um fármaco quimioterápico ou um agente biológico.

[0097] Em alguns aspectos, esta divulgação fornece um kit compreendendo: (a) um agente protetor selecionado dentre o grupo que consiste em miricetina, vitexina, robinetina, tricetina, ficetina, 7,3',4',5'-tetra- hidroxiflavona e mirricitrina; (b) um fármaco quimioterápico ou um agente biológico; e (c) dexrazoxano. Em algumas modalidades, o agente protetor é miricetina.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0098] Certos fármacos contra o câncer (por exemplo, fármacos de antraciclina, inibidores de proteína-quinase) e outras terapias podem causar cardiotoxicidade em pacientes. Por exemplo, a cardiotoxicidade induzida pela antraciclina ocorre quando o fármaco, tal como a doxorrubicina, intercala o DNA após uma clivagem do DNA pelas enzimas da topoisomerase II, impedindo assim a TOPOIIα ou β de ligar as cadeias clivadas de volta.

[0099] Esta divulgação fornece composições farmacêuticas e métodos que podem prevenir, reduzir ou eliminar essa cardiotoxicidade e que também podem prevenir, reduzir ou eliminar danos em órgãos causados por danos ao tecido cardíaco, disfunção eletrofisiológica, toxicidade mitocondrial, apoptose ou tensão oxidativa. Muitas das composições e métodos fornecidos neste documento referem-se à administração de um agente protetor específico em conjunto com um ou mais tratamentos contra o câncer, reduzindo assim o risco do tratamento contra o câncer causarem ou agravarem eventos cardiotóxicos em um paciente. Os agentes protetores descritos neste documento incluem, por exemplo, miricetina, vitexina, robinetina, tricetina, ficetina, 7,3',4',5'-tetra-hidroxiflavona, di-hidrorobinetina, mirricitrina e/ou derivados ou sais dos mesmos. Em alguns casos, os agentes protetores podem ser flavonoides. Em alguns casos, o agente protetor pode ser administrado em combinação com um agente protetor diferente. Em alguns casos, o agente protetor pode ser administrado em combinações tais como combinações incluindo dexrazoxano e outro agente protetor.

[0100] A presente divulgação pode permitir que pacientes com câncer - incluindo pacientes cardíacos saudáveis e pacientes com condições cardíacas pré-existentes - recebam uma dosagem desejada de uma terapia (por exemplo, uma antraciclina ou sal) sem ter o regime de dosagem significativamente alterado pelo risco de cardiotoxicidade. Outra vantagem da presente divulgação é que pode permitir que uma população de pacientes maior receba uma certa terapia, tal como certos pacientes com condições cardíacas pré-existentes ou com limites de idade. Além disso, a redução ou prevenção da cardiotoxicidade pode permitir que um paciente com câncer evite ter de tomar um medicamento para tratar uma condição cardíaca. No geral, as vantagens apresentadas neste documento podem ajudar a facilitar um melhor resultado terapêutico para os pacientes.

[0101] As composições e métodos farmacêuticos (incluindo métodos de utilização) fornecidos neste documento referem-se geralmente à redução, eliminação ou prevenção de cardiotoxicidade causada por fármacos quimioterápicos, agentes biológicos ou radioterapia; eles também podem ser usados para reduzir ou eliminar danos aos órgãos causados por disfunção eletrofisiológica, toxicidade mitocondrial, apoptose ou tensão oxidativa. A Figura 1 representa um diagrama esquemático geral de algumas modalidades dos métodos fornecidos neste documento. O painel superior mostra um tratamento contra o câncer [110] como um fármaco quimioterápico, agente biológico ou radioterapia, sendo administrado a um paciente [120] que desenvolve cardiotoxicidade e, em seguida, lhe são gradualmente aplicadas doses reduzidas do tratamento de câncer ao longo do tempo [130] Portanto, a cardiotoxicidade associada à administração do tratamento contra o câncer [110] na ausência de um agente protetor [140] pode limitar a população de pacientes elegíveis para receber tratamento. No painel inferior, o tratamento do câncer [110] é co-administrado com um agente protetor [140] como miricetina, vitexina, robinetina, tricetina, ficetina, 7,3',4',5'-tetra-hidroxiflavona di- halorobinetina e mirricitrina a um paciente, 20 por exemplo, [151] que sofre de cardiotoxicidade reduzida, ou cardiotoxicidade nenhuma [160] permitindo assim que o paciente tolere o regime de dosagem. Embora sejam representados veículos separados para o tratamento contra o câncer e o agente protetor, em alguns casos o tratamento contra o câncer e o agente protetor são co- formulados em conjunto. A co-administração do tratamento contra o câncer [110] com o agente protetor [140] pode permitir que uma população maior de pacientes [150] receba o tratamento contra o câncer, incluindo pacientes saudáveis e pacientes com condições cardíacas pré-existentes [152, 153].

[0102] A Figura 2 também representa um diagrama esquemático geral de modalidades fornecidas neste documento. O painel superior mostra um tratamento contra o câncer [210] (por exemplo, um fármaco quimioterápico, um agente biológico ou radioterapia) e dexrazoxano [220] sendo co-administrados a um paciente [230] que então sofre de alguma cardiotoxicidade ao longo do tempo [240] A co-administração do tratamento contra o câncer [210] e dexrazoxano [220] na ausência do agente protetor [250] pode limitar a população de pacientes elegíveis para receber tratamento. No painel inferior, o tratamento do câncer [210], o dexrazoxano [220] e um agente protetor [250] (como miricetina, vitexina, robinetina, tricetina, ficetina, 7,3',4',5'- tetra-hidroxiflavona, diidrorobinetina e mirricitrina) são administrados a um paciente [261] que sofre de cardiotoxicidade reduzida, ou cardiotoxicidade nenhuma [270] Nesta modalidade, a co-administração do agente de proteção [250] com o tratamento contra o câncer [210] e dexrazoxano [220] pode aumentar a atividade do dexrazoxano para prevenir, aliviar ou eliminar a cardiotoxicidade em um paciente [261] permitindo assim a uma maior população de pacientes [260] receber tratamento, incluindo pacientes sem e com condições cardíacas pré-existentes [262, 263], Em alguns casos, o agente protetor, o dexrazoxano e/ou o tratamento contra o câncer são administrados separadamente; em alguns casos, eles são administrados concomitantemente ou como co-formulações. Geralmente, as co-formulações e métodos fornecidos neste documento podem reduzir a cardiotoxicidade induzida em pacientes por fármacos quimioterápicos, agentes biológicos ou radioterapia.

[0103] As composições fornecidas neste documento podem incluir uma co-formulação de dois ou mais agentes protetores. Por exemplo, a co-formulação pode compreender tais como miricetina, vitexina, robinetina, tricetina, ficetina, 7,3',4',5'-tetra-hidroxiflavona, di-hidrorobinetina, mirricitrina e dexrazoxano. Em alguns casos, as composições podem incluir uma co-formulação de um agente protetor (por exemplo, como miricetina, vitexina, robinetina, tricetina, ficetina, 7,3',4',5'-tetra-hidroxiflavona, dihidrorobinetina e mirricitrina) com um certo tratamento contra o câncer (por exemplo, fármaco quimioterápico ou agente biológico). Em alguns casos, são fornecidos neste documento kits que contêm pelo menos dois agentes protetores (ou um agente protetor e um tratamento contra o câncer) como componentes separados, frequentemente juntamente com instruções de utilização.

MÉTODOS

[0104] São fornecidos neste documento métodos para administrar a um paciente, particularmente um paciente com câncer, uma composição farmacêutica que pode reduzir, eliminar ou prevenir a cardiotoxicidade causada por um tratamento contra o câncer (por exemplo, fármacos quimioterápicos, agentes biológicos ou radioterapia). Os métodos fornecidos neste documento também compreendem tratamento contra o câncer em um paciente utilizando pelo menos uma das composições fornecidas neste documento. Em alguns casos, o paciente pode ser saudável do coração; em alguns casos, o paciente corre risco de condição cardíaca.

[0105] Os métodos fornecidos neste documento geralmente compreendem a administração a um paciente de uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um agente protetor descrito neste documento, ou pelo menos um agente protetor e um tratamento contra o câncer (por exemplo, fármaco de antraciclina, inibidor de proteína-quinase, agente biológico ou radioterapia). O agente protetor e o tratamento contra o câncer também podem ser combinados com um agente cardioprotetor diferente (por exemplo, dexrazoxano). Em alguns casos, o agente protetor e o tratamento contra o câncer podem ser co-formulados, na medida em que são misturados na mesma composição farmacêutica (por exemplo, comprimido, cápsula, lipossoma, líquido ou vapor); em alguns casos, eles existem como entidades distintas.

Sujeitos

[0106] Os métodos e composições descritos neste documento são geralmente utilizados para prevenir, reduzir, tratar ou eliminar a cardiotoxicidade induzida pelo tratamento contra o câncer em um sujeito. O sujeito pode ser qualquer paciente humano, particularmente um paciente com câncer, um paciente com risco de câncer, ou um paciente com um histórico familiar ou pessoal de câncer. Em alguns casos, o paciente está em um estágio específico do tratamento contra o câncer. Por exemplo, uma composição farmacêutica descrita neste documento pode ser administrada a um paciente humano com câncer em estágio inicial ou tardio de modo a reduzir a cardiotoxicidade causada por um tratamento contra o câncer.

[0107] Os pacientes com câncer podem ter qualquer tipo de câncer. Exemplos de câncer podem incluir, mas não estão limitados a, câncer adrenal, câncer anal, carcinoma basocelular, câncer do canal biliar, câncer de bexiga, câncer do sangue, câncer ósseo, um tumor cerebral, câncer de mama, câncer dos brônquios, câncer do sistema cardiovascular, câncer cervical, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer do sistema digestivo, câncer do sistema endócrino, câncer de endométrio, câncer de esôfago, câncer de olho, câncer da vesícula biliar, tumor gastrointestinal, câncer de rim, malignidade hematopoiética, câncer de laringe, leucemia, câncer de fígado, câncer de pulmão, linfoma, melanoma, mesotelioma, câncer do sistema muscular, síndrome mielodisplásica (MDS), mieloma, câncer da cavidade nasal, câncer nasofaríngeo, câncer do sistema nervoso, câncer do sistema linfático, câncer oral, câncer orofaríngeo, osteossarcoma, sarcoma de Kaposi, câncer de ovário, câncer de pâncreas, câncer de pênis, tumores da hipófise, câncer de próstata, câncer retal, câncer de pelve renal, câncer do sistema reprodutivo, câncer do sistema respiratório, sarcoma, câncer de glândula salivar, câncer do sistema esquelético, câncer de pele, câncer do intestino delgado, câncer de estômago, câncer testicular, câncer de garganta, câncer do timo, câncer da tireoide, um tumor, câncer do sistema urinário, câncer uterino, câncer vaginal ou câncer vulvar. O termo "linfoma" pode referir-se a qualquer tipo de linfoma, incluindo linfoma de células B (por exemplo, linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular, linfoma linfocítico pequeno, linfoma de células do manto, linfoma de células B da zona marginal, linfoma de Burkitt, linfoma linfoplasmocitário, leucemia de células pilosas ou linfoma primário do sistema nervoso central) ou um linfoma de células T (por exemplo, linfoma linfoblástico T precursor ou linfoma de células T periférico). O termo "leucemia" pode se referir a qualquer tipo de leucemia, incluindo leucemia aguda ou leucemia crônica. Os tipos de leucemia incluem leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfocítica aguda, leucemia indiferenciada aguda ou leucemia linfocítica crônica. Em alguns casos, o paciente com câncer não tem um tipo específico de câncer. Por exemplo, em alguns casos, o paciente pode ter um câncer que não é de mama.

[0108] Exemplos de câncer incluem cânceres que causam tumores sólidos, bem como cânceres que não causam tumores sólidos. Além disso, qualquer um dos cânceres mencionados neste documento pode ser um câncer primário (por exemplo, um câncer que é nomeado a partir da parte do corpo onde começou a crescer) ou um câncer secundário ou metastático (por exemplo, um câncer que se originou em outra parte do corpo).

[0109] Um paciente com risco de câncer pode estar em risco por causa de uma condição específica, como uma condição pré- cancerosa. Condições pré-cancerosas incluem mas não estão limitadas a queratoses actínicas, esôfago de Barrett, gastrite atrófica, carcinoma ductal in situ, disqueratose congênita, disfagia sideropênica, líquen plano, fibrose submucosa oral, elastose solar, displasia cervical, leucoplasia e eritroplasia. Em alguns casos, um paciente pode correr risco de câncer devido à displasia de células ou tecidos (por exemplo, uma alteração anormal no número de células, alteração anormal no formato celular, alteração anormal no tamanho da célula ou alteração anormal da pigmentação celular).

[0110] Um paciente com risco de câncer pode ser um paciente que foi exposto a um agente carcinogênico. Esses pacientes podem incluir pacientes com exposição a carcinógenos conhecidos ou prováveis (por exemplo, acetil aldeído, amianto ou produtos derivados do tabaco) ou pacientes expostos a radiação ionizante (por exemplo, radiação gama, radiação beta, radiação X ou radiação ultravioleta). Em alguns casos, um paciente com risco de câncer corre risco por causa de um histórico familiar de câncer.

[0111] Os métodos e composições divulgados neste documento também podem ser usados para prevenir, reduzir ou eliminar a cardiotoxicidade em pacientes com histórico de câncer, particularmente pacientes que receberam tratamento contra o câncer (por exemplo, fármacos de antraciclina, inibidores de proteína-quinase, inibidores de proteassoma ou agentes biológicos) com efeitos cardiotóxicos. Exemplos de um paciente com um histórico de câncer incluem, mas não estão limitados a, um paciente em remissão, um paciente em remissão completa, um paciente com câncer recidivado ou um paciente com câncer recorrente.

[0112] Os métodos e composições descritos neste documento são geralmente utilizados em um paciente que foi administrado, ou que está presentemente sendo administrado, com um agente indutor de cardiotoxicidade (por exemplo, um tratamento contra o câncer). Exemplos não- limitantes de agentes indutores de cardiotoxicidade são descritos em outras partes deste documento e podem incluir tratamentos contra o câncer, fármacos quimioterápicos, antraciclinas (por exemplo, doxorrubicina, epirrubicina e idarrubicina), inibidores de proteína-quinase (por exemplo, inibidor de tirosina- quinase), agentes biológicos (por exemplo, trastuzumabe), ou radioterapia, bem como qualquer tratamento contra o câncer conhecido por causar cardiotoxicidade. Em alguns exemplos, uma composição farmacêutica divulgada neste documento é administrada a um paciente com câncer com exposição prévia a um tratamento contra o câncer conhecido por ter efeitos cardiotóxicos, a fim de reduzir o risco de cardiotoxicidade associado ao atual regime de tratamento contra o câncer do paciente. Em alguns casos, a composição farmacêutica é administrada a um paciente com câncer de modo a reduzir ou compensar os efeitos cumulativos de exposições anteriores a tratamento ou fármacos contra o câncer, ou a outros agentes que causem cardiotoxicidade. Em alguns exemplos, uma co-formulação farmacêutica compreendendo miricetina e antraciclina pode ser administrada a um paciente com câncer de próstata que também tenha cardiomiopatia dilatada causada por um tratamento prévio contra o câncer. Em outro exemplo, uma co-formulação farmacêutica compreendendo vitexina pode ser administrada a um paciente com câncer de pulmão que está sendo tratado concomitantemente com uma antraciclina. Ainda em outro exemplo, uma co-formulação farmacêutica compreendendo robinetina pode ser administrada a um paciente com câncer de mama. Ainda em outro exemplo, uma co-formulação farmacêutica compreendendo tricetina pode ser administrada a um doente com câncer do sarcoma de Kaposi. Ainda em outro exemplo, uma co-formulação farmacêutica compreendendo ficetina pode ser administrada a um paciente com câncer de mama. Ainda em outro exemplo, uma co-formulação farmacêutica compreendendo 7,3',4',5'-tetra-hidroxiflavona pode ser administrada a um paciente com câncer de mama. Ainda em outro exemplo, uma co-formulação farmacêutica compreendendo mirricitrina pode ser administrada a um paciente com câncer de mama. Em alguns exemplos, uma co-formulação farmacêutica compreendendo miricetina e antraciclina pode ser administrada a um paciente com câncer de próstata que também tenha cardiomiopatia dilatada causada por um tratamento prévio contra o câncer. Ainda em outro exemplo, uma co- formulação farmacêutica compreendendo miricetina e doxorubicina pode ser administrada a um paciente com um sarcoma.

[0113] Em alguns casos, os métodos e composições neste documento podem ser utilizados para aliviar cardiotoxicidade que não é causada por um tratamento contra o câncer. Assim, o paciente pode ter ou correr risco de ter cardiotoxicidade induzida por um fármaco que não é especificamente para o câncer, tal como um inibidor de proteína-quinase. Tais pacientes podem ter uma condição como um distúrbio neurológico ou cardíaco. Em alguns casos, a condição pode ser uma condição tratável por um inibidor de proteína-quinase.

[0114] Em alguns casos, o paciente pode sofrer danos aos órgãos ou correr risco de sofrer danos aos órgãos. Por exemplo, o paciente pode sofrer danos aos órgãos (ou correr risco de danos aos órgãos) como resultado de danos ao tecido cardíaco, disfunção eletrofisiológica, toxicidade mitocondrial, apoptose ou tensão oxidativa. Para tais pacientes, os métodos e composições fornecidos neste documento podem reduzir ou eliminar os danos aos órgãos causados por danos ao tecido cardíaco, disfunção eletrofisiológica, toxicidade mitocondrial, apoptose ou tensão oxidativa.

[0115] Em alguns casos, os pacientes tratados com qualquer um dos métodos ou composições descritos neste documento podem ter doença cardíaca ou ter um histórico familiar de doença cardíaca. Exemplos de doença cardíaca incluem, mas não estão limitados a, cardiomiopatia arritmogênica, doença arterial, síndrome de Brugada, cardiopatia congênita, cardiomiopatia dilatada, palpitações cardíacas, doença valvular cardíaca, cardiopatia hipertensiva, cardiomiopatia hipertrófica, síndrome do QT longo, cardiopatia reumática, ou doença vascular. Em alguns casos, a doença cardíaca é causada por um agente cardiotóxico (por exemplo, antraciclina). Por exemplo, a doença cardíaca pode ser causada por qualquer um dos agentes cardiotóxicos mencionados neste documento. Em um exemplo específico, uma co-formulação farmacêutica compreendendo miricetina e doxorrubicina pode ser administrada a um paciente com câncer de mama que também tenha cardiomiopatia hipertrófica. Em outro exemplo, pode ser administrada uma co- formulação de um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em miricetina, vitexina, robinetina, tricetina, ficetina, 7,3',4',5'-tetra-hidroxiflavona, di-hidrorobinetina e mirricitrina em um paciente com câncer que sofra de cardiotoxicidade por causa de um fármaco quimioterápico administrado anteriormente.

[0116] Um paciente tratado com qualquer um dos métodos ou composições descritos neste documento pode ser de qualquer idade e pode ser um adulto, bebê ou criança. Em alguns casos, o paciente tem 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 ou 99 anos, ou está dentro desta faixa (por exemplo, entre 2 e 20 anos de idade, entre 20 e 40 anos de idade, ou entre 40 e 90 anos de idade). Uma classe específica de pacientes que podem se beneficiar são pacientes com idade acima de 40 anos. Outra classe específica de pacientes que podem se beneficiar são pacientes pediátricos, que podem correr risco de vida por conta de sintomas cardíacos crônicos. Além disso, um paciente tratado por qualquer um dos métodos ou composições descritos neste documento pode ser do sexo masculino ou feminino.

[0117] Qualquer uma das composições divulgadas neste documento pode também ser administrada a um sujeito não-humano, tal como um animal de criação ou de laboratório. Exemplos não-limitantes de um sujeito não-humano incluem um cão, uma cabra, uma cobaia, um hamster, um rato, um porco, um primata não-humano (por exemplo, um gorila, um macaco, um orangotango, um lêmure, ou um babuíno), um rato, uma ovelha, uma vaca ou um peixe-zebra.

Administração de Fármaco

[0118] A divulgação fornecida neste documento descreve métodos para prevenir, reduzir ou eliminar cardiotoxicidade induzida por tratamento contra o câncer em pacientes através da administração a um paciente de um ou mais agentes protetores de Fórmula 1, Fórmula 2 ou um derivado ou sal dos mesmos. A presente divulgação também descreve métodos para prevenir, reduzir ou eliminar a cardiotoxicidade induzida pelo tratamento contra o câncer em pacientes por administração a um paciente de um ou mais agentes protetores selecionados do grupo que consiste em miricetina, vitexina, robinetina, tricetina, ficetina, 7,3',4',5'-tetra-hidroxiflavona, di-hidrorobinetina e mirricitrina (ou um derivado ou sal das mesmas). A divulgação fornecida neste documento também descreve métodos de administração a um sujeito, em que o sujeito tem câncer e o tratamento contra o câncer é capaz de causar cardiotoxicidade e danos aos órgãos do sujeito, e administrar um ou mais agentes protetores (ou um derivado ou sal dos mesmos) selecionados do grupo que consiste em miricetina, vitexina, robinetina, tricetina, ficetina, 7,3',4',5'-tetra-hidroxiflavona, di-hidrorobinetina e mirricitrina, em que o agente protetor previne, reduz ou elimina a cardiotoxicidade no sujeito.

[0119] Os métodos divulgados neste documento podem ainda compreender administrar ao paciente uma combinação de dexrazoxano (ou um derivado ou sal do mesmo) e um agente protetor de acordo com a Fórmula 1, Fórmula 2, ou um derivado ou sal do mesmo; os agentes combinados podem ser administrados como uma co-formulação ou separadamente. Em alguns aspectos, os métodos compreendem administrar ao paciente uma combinação de dexrazoxano (ou um derivado ou sal do mesmo) e mirricetrina (ou um derivado ou sal da mesma); os agentes combinados podem ser administrados como uma co-formulação ou separadamente.

[0120] Os métodos divulgados neste documento podem ainda compreender a administração ao paciente de agentes combinados compreendendo uma combinação de dexrazoxano (ou um derivado ou sal do mesmo) e um agente protetor selecionado do grupo que consiste em miricetina, vitexina, robinetina, tricetina, ficetina, 7,3',4',5'-tetra-hidroxiflavona, di- hidrorobinetina e mirricitrina (ou um derivado ou sal das mesmas); os agentes combinados podem ser administrados como uma co-formulação ou separadamente.

[0121] Os agentes protetores podem ser administrados ao sujeito ou paciente em qualquer combinação de um composto de Fórmula 1 ou Fórmula 2. Em alguns casos, apenas um agente protetor (por exemplo, miricetina ou um derivado ou sal da mesma) é administrado a um sujeito ou paciente. Em alguns casos, apenas um agente protetor (por exemplo, mirricitrina ou um derivado ou sal da mesma) é administrado a um sujeito ou paciente. Em alguns casos, apenas um agente protetor (por exemplo, vitexina ou um derivado ou sal da mesma) é administrado a um sujeito ou paciente. Em alguns casos, apenas um agente protetor (por exemplo, robinetina ou um derivado ou sal da mesma) é administrado a um sujeito ou paciente. Em alguns casos, apenas um agente protetor (por exemplo, tricetina ou um derivado ou sal da mesma) é administrado a um sujeito ou paciente. Em alguns casos, apenas um agente protetor (por exemplo, 7,3',4',5'-tetra-hidroxiflavona ou um derivado ou sal da mesma) é administrado a um sujeito ou paciente. Em um exemplo específico, um sujeito ou paciente descrito neste documento pode ser administrado com uma dose terapeuticamente eficaz de miricetina (ou um derivado ou sal da mesma). Em outro exemplo, um sujeito ou paciente descrito neste documento pode ser administrado com uma dose terapeuticamente eficaz de robinetina (ou um derivado ou sal da mesma). Ainda em outro exemplo, um sujeito ou paciente descrito neste documento pode ser administrado com uma dose terapeuticamente eficaz de vitexina (ou um derivado ou sal da mesma).

[0122] Em alguns casos, dois agentes protetores (ou derivados ou sais dos mesmos) selecionados do grupo que consiste em miricetina, vitexina, robinetina, tricetina, ficetina, 7,3',4',5'-tetra-hidroxiflavona, dihidrorobinetina, mirricitrina e dexrazoxano são administrados a um sujeito. Nos casos em que dois ou mais agentes protetores são administrados a um paciente, os agentes protetores podem ser administrados como entidades distintas ou em uma co-formulação. Por exemplo, um paciente que sofra de cardiotoxicidade pode ser administrado com uma co-formulação terapeuticamente eficaz de miricetina e robinetina; miricetina e dexrazoxano; ou outra co-formulação descrita neste documento. Os dois ou mais agentes protetores podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente. Em alguns casos, os dois ou mais agentes protetores podem ser administrados sequencialmente em uma ordem específica. Por exemplo, um paciente pode ser primeiro administrado com miricetina e subsequentemente administrado com dexrazoxano, ou pode primeiro receber dexrazoxano e depois receber miricetina.

[0123] Em alguns casos, um agente anticancerígeno (por exemplo, fármaco quimioterápico, agente biológico, inibidor de proteína- quinase, radioterapia) (ou outro tratamento) e um ou mais agentes protetores de Fórmula 1 ou Fórmula 2 (por exemplo, miricetina, vitexina, robinetina, tricetina, ficetina, 7,3',4',5'-tetra-hidroxiflavona, di-hidrorobinetina e mirricitrina) podem ser administrados a um paciente. Nos casos em que um tratamento contra o câncer (ou outro tratamento) e pelo menos dois agentes protetores são administrados a um paciente, o tratamento contra o câncer (ou outro tratamento) e os pelo menos dois agentes protetores (ou derivados ou sais dos mesmos) podem ser administrados como co-formulações em qualquer combinação. Por exemplo, um paciente pode ser administrado com uma co- formulação de um agente protetor e um fármaco quimioterápico ou uma co- formulação contendo um ou mais fármacos quimioterápicos e pelo menos dois agentes protetores.

[0124] Em alguns casos, um paciente ou sujeito pode ser administrado com um ou mais agentes protetores (ou derivados ou sais dos mesmos) e um ou mais tratamentos contra o câncer (ou outro tratamento) simultaneamente. Por exemplo, o método pode compreender administrar a um paciente um agente protetor e uma quimioterapia como entidades separadas, mas simultaneamente.

[0125] Em alguns casos, um paciente ou sujeito pode ser administrado com um ou mais agentes protetores de Fórmula 1 ou Fórmula 2 (ou derivados ou sais dos mesmos) e um ou mais tratamentos contra o câncer (ou outro tratamento) sequencialmente. Por exemplo, o agente protetor pode ser administrado antes da administração do tratamento contra o câncer (ou outro tratamento). Por exemplo, um paciente com câncer pode receber uma dose terapeuticamente eficaz de miricetina para prevenir a cardiotoxicidade e ser subsequentemente administrado com um fármaco quimioterápico (por exemplo, doxorrubicina). Em outro exemplo, um paciente com câncer pode receber uma dose terapeuticamente eficaz de mirricitrina para prevenir a cardiotoxicidade e, subsequentemente, administrar um fármaco quimioterápico (por exemplo, doxorrubicina). Ainda em outro exemplo, um paciente com câncer pode ser administrado com uma dose terapeuticamente eficaz de vitexina para prevenir a cardiotoxicidade e, subsequentemente, administrado com um fármaco quimioterápico (por exemplo, doxorrubicina). Por exemplo, um paciente com câncer pode receber uma dose terapeuticamente eficaz de robinetina para prevenir a cardiotoxicidade e ser subsequentemente administrado com um fármaco quimioterápico (por exemplo, doxorrubicina). Em outro exemplo, um paciente com câncer pode receber uma dose terapeuticamente eficaz de mirricitrina para prevenir a cardiotoxicidade e, subsequentemente, administrar um fármaco quimioterápico (por exemplo, doxorrubicina). Em outros exemplos, o tratamento contra o câncer (ou outro tratamento) é administrado ao paciente ou ao sujeito antes da administração do(s) agente(s) protetor(es) de Fórmula 1 ou Fórmula 2. Em alguns casos, o paciente é administrado com um ou mais agentes protetores antes de receber tratamento contra o câncer (ou outro tratamento) e então é administrado com um ou mais agentes protetores após o tratamento contra o câncer.

[0126] Em casos de administração sequencial, pode haver um período de atraso entre a administração de um ou mais agentes protetores e um ou mais tratamentos contra o câncer (ou outros tratamentos). Por exemplo, o agente protetor pode ser administrado minutos, horas, dias ou semanas antes da administração de um tratamento contra o câncer ou outro tratamento (por exemplo, pelo menos 5 minutos, pelo menos 10 minutos, pelo menos 30 minutos, pelo menos 1 hora, pelo menos 2 horas, pelo menos 3 horas, pelo menos 4 horas, pelo menos 5 horas, pelo menos 6 horas, pelo menos 7 horas, pelo menos 8 horas, pelo menos, 9 horas, pelo menos 10 horas, pelo menos 1 dia, pelo menos 2 dias, pelo menos 3 dias, pelo menos 5 dias, pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos 4 semanas, pelo menos 2 meses, no máximo 2 meses, no máximo 1 mês, no máximo 3 semanas, no máximo 2 semanas, no máximo 1 semana, no máximo 6 dias, no máximo 5 dias, no máximo 4 dias, no máximo 3 dias, no máximo 2 dias, no máximo 1 dia, no máximo 12 horas, no máximo 6 horas, no máximo 4 horas, no máximo 3 horas, no máximo 2 horas ou no máximo 1 hora antes da administração do tratamento contra o câncer). Em alguns casos, o agente protetor foi administrado ao paciente pelo menos 1 dia antes do tratamento contra o câncer. Em alguns casos, o agente protetor foi administrado no máximo 1 dia antes do tratamento contra o câncer. Em alguns casos, o agente protetor é administrado no máximo dentro de 2 horas após o tratamento contra o câncer. Em alguns casos, o agente protetor é administrado no máximo dentro de 4 horas após o tratamento contra o câncer. Em alguns casos, o agente protetor é administrado no máximo dentro de 6 horas após o tratamento contra o câncer. Em alguns casos, o agente protetor é administrado no máximo dentro de 12 horas após o tratamento contra o câncer. Em alguns casos, o agente protetor é administrado no máximo dentro de 1 dia após o tratamento contra o câncer. Em alguns casos, o agente protetor é administrado no máximo dentro de 2 dias após o tratamento contra o câncer. Em alguns casos, o agente protetor é administrado no máximo dentro de 3 dias após o tratamento contra o câncer. Em alguns casos, o agente protetor é administrado no máximo dentro de 4 dias após o tratamento contra o câncer. Em alguns casos, o agente protetor é administrado no máximo dentro de 5 dias após o tratamento contra o câncer.

[0127] Os compostos da presente divulgação (por exemplo, os agentes protetores da Fórmula 1) podem ser administrados a um paciente toda vez que o paciente é medicado com um agente anticancerígeno em um regime de dosagem descrito neste documento. Por exemplo, o agente protetor pode ser administrado a um paciente dentro de 24 horas antes de cada hora em que o paciente esteja programado para ser administrado com um agente anticancerígeno. Em alguns casos, o agente protetor pode ser administrado a um paciente dentro de 48 horas antes de cada hora em que o paciente esteja programado para receber um agente anticancerígeno. Em alguns casos, o agente protetor pode ser administrado concomitantemente a um paciente sempre que o paciente for administrado com um agente anticancerígeno. Em alguns casos, o agente protetor pode ser administrado a um paciente toda vez que o paciente tiver sido medicado com um agente anticancerígeno dentro de pelo menos 24 horas após o tratamento contra o câncer.

[0128] Os compostos da presente divulgação podem ser administrados por qualquer um dos modos de administração aceitos de agentes com utilidades semelhantes, por exemplo, cutânea, oral, tópica, intradérmica, intratecal, intravenosa, subcutânea, intramuscular, intra-articular, intraespinhal ou espinhal, nasal, epidural, retal, vaginal ou transdérmica/transmucosa. A via mais adequada dependerá da natureza e gravidade da condição a ser tratada. Injeções subcutâneas, intradérmicas e percutâneas podem ser vias para os compostos desta divulgação. A administração sublingual pode ser uma via de administração para compostos desta divulgação. A administração intravenosa pode ser uma via de administração para compostos desta divulgação. Em um exemplo específico, a composição farmacêutica fornecida neste documento pode ser administrada a um paciente oralmente. Em outro exemplo específico, a composição farmacêutica compreendendo um agente protetor fornecida neste documento pode ser administrada a um paciente intravenosamente (via, por exemplo, injeção ou infusão). Em outro exemplo específico, a composição farmacêutica compreendendo um agente protetor fornecida neste documento pode ser administrada a um paciente intramuscularmente. Em um exemplo particular, a composição farmacêutica compreendendo um agente protetor fornecido neste documento pode ser administrada a um paciente por via nasal.

[0129] Uma composição farmacêutica (por exemplo, para administração oral ou para injeção, infusão, administração subcutânea, administração intramuscular, administração intraperitoneal, administração sublingual ou outro método) pode assumir a forma de um líquido. Uma composição farmacêutica líquida pode incluir, por exemplo, um ou mais dos seguintes: um diluente estéril tal como água para injeção, solução salina, preferencialmente salina fisiológica, solução de Ringer, cloreto de sódio isotônico, óleos fixos, que podem servir como solvente ou meio de suspensão, polietilenoglicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes; agentes antibacterianos; antioxidantes; agentes quelantes; tampões e agentes para o ajuste da tonicidade tais como cloreto de sódio ou dextrose. Uma preparação parenteral pode ser colocada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de doses múltiplas de vidro ou plástico. A utilização de salina fisiológica é preferida, e uma composição farmacêutica injetável é preferencialmente estéril. Em outra modalidade, para o tratamento de uma condição ou doença oftalmológica, uma composição farmacêutica líquida pode ser aplicada ao olho sob a forma de colírio. Uma composição farmacêutica líquida pode ser administrada oralmente.

[0130] Para formulações orais, pelo menos um dos compostos ou agentes descritos neste documento pode ser usado sozinho ou em combinação com aditivos apropriados para fazer comprimidos, pós, grânulos ou cápsulas, e se desejado, com diluentes, agentes tamponadores, agentes umectantes, conservantes, agentes corantes e agentes aromatizantes. Os compostos podem ser formulados com um agente tamponador para proteger o composto do pH baixo do ambiente gástrico e/ou um revestimento entérico. Um composto incluído em uma composição farmacêutica pode ser formulado para distribuição oral com um agente aromatizante, por exemplo, em uma formulação líquida, sólida ou semi-sólida e/ou com um revestimento entérico. Em alguns casos, os compostos desta divulgação podem ser solubilizados e encapsulados (por exemplo, em um lipossoma ou em um polímero biodegradável) ou usados sob a forma de microcristais revestidos com um lipídio não-tóxico adequado. Em alguns casos, os compostos desta divulgação podem ser solubilizados e encapsulados em um lipossoma, micela ou ambos.

[0131] Uma composição farmacêutica compreendendo qualquer um dos compostos ou agentes descritos neste documento pode ser formulada para liberação prolongada ou lenta (também denominada liberação temporizada ou liberação controlada). Tais composições podem geralmente ser preparadas utilizando tecnologia bem conhecida e administradas, por exemplo, por implantação oral, retal, intradérmica ou subcutânea, ou por implantação no sítio alvo desejado. As formulações de liberação prolongada podem conter o composto disperso em uma matriz transportadora e/ou contido em um reservatório rodeado por uma membrana de controle de velocidade. Excipientes para uso dentro de tais formulações são biocompatíveis, e podem também ser biodegradáveis; de preferência, a formulação fornece um nível relativamente constante de liberação do componente ativo. Exemplos não- limitantes de excipientes incluem água, álcool, glicerol, quitosana, alginato, condroitina, vitamina E, óleo mineral e dimetilsulfóxido (DMSO). A quantidade de composto contido dentro de uma formulação de liberação prolongada depende do local de implantação, da taxa e da duração esperada da liberação e da natureza da condição, doença ou distúrbio a ser tratado ou prevenido.

[0132] A divulgação fornecida neste documento também descreve métodos para prevenir, reduzir ou eliminar danos aos órgãos de um sujeito por administração a um paciente de um ou mais agentes protetores de Fórmula 1 ou Fórmula 2. O agente protetor de Fórmula 1 ou Fórmula 2 para prevenir, reduzir ou eliminar danos aos órgãos de um sujeito pode incluir, sem limitação, miricetina, vitexina, robinetina, tricetina, ficetina, 7,3',4',5'-tetra- hidroxiflavona, di-hidrorrobinetina, ou mirricitrina (ou um derivado ou sal das mesmas). Em particular, os danos aos órgãos podem ser causados por danos ao tecido cardíaco, disfunção eletrofisiológica, toxicidade mitocondrial, apoptose ou tensão oxidativa, levando à insuficiência cardíaca. Por exemplo, uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula 1 (ou seja, agente protetor) pode ser administrada a um paciente que sofra de insuficiência cardíaca induzida por tratamento contra o câncer, em que insuficiência cardíaca adicional é prevenida pela administração da composição farmacêutica.

[0133] Os métodos e composições farmacêuticas descritos neste documento previnem, reduzem ou eliminam a cardiotoxicidade induzida pelo tratamento contra o câncer em um paciente. Consequentemente, os métodos e composições fornecidos neste documento permitem que um paciente (por exemplo, um paciente saudável do coração, um paciente com doença cardíaca) receba uma dosagem mais elevada de uma terapia sem que o regime de dosagem seja significativamente alterado por conta do risco de cardiotoxicidade. Em alguns casos, administrar uma composição farmacêutica neste documento a um paciente pode compreender a administração de uma dose diária superior a 0,1 mg/m2, 1 mg/m2, 2 mg/m2, 3 mg/m2, 4mg/m2, 5 mg/m2, 6 mg/m2, 7 mg/m2, 8 mg/m2, 9 mg/m2, 10 mg/m2, 11 mg/m2, 12 mg/m2, 13 mg/m2, 14 mg/m2, 15 mg/m2, 16 mg/m2, 17 mg/m2, 18 mg/m2, 19 mg/m2, 20 mg/m2, 21 mg/m2, 22 mg/m2, 23 mg/m2, 24 mg/m2, 25 mg/m2, 26 mg/m2, 27 mg/m2, 28 mg/m2, 29 mg/m2, 30 mg/m2, 31 mg/m2, 32 mg/m2, 33 mg/m2, 34 mg/m2, 35 mg/m2, 36 mg/m2, 37 mg/m2, 38 mg/m2, 39 mg/m2, 40 mg/m2, 41 mg/m2, 42 mg/m2, 43 mg/m2, 44 mg/m2, 45 mg/m2, 46 mg/m2, 47 mg/m2, 48 mg/m2, 49 mg/m2, 50 mg/m2, 100 mg/m2, 150 mg/m2, 200 mg/m2, 300 mg/m2, 350 mg/m2, 400 mg/m2, 450 mg/m2, 500 mg/m2, 750 mg/m2, 1000 mg/m2, 1250 mg/m2, 1500 mg/m2, 1750 mg/m2ou 2000 mg/m2 de fármacos quimioterápicos (por exemplo, antraciclina, doxorrubicina ou derivados ou sais das mesmas) a um paciente.

[0134] Em alguns casos, a administração de uma composição farmacêutica neste documento a um paciente pode compreender a administração de uma dose diária de cerca de 0,1 mg/m2, 0,2 mg/m2, 0,3 mg/m2, 0,4 mg/m2, 0,5 mg/m2, 0,6 mg/m2, 0,7 mg/m2, 0,8 mg/m2, 0,9 mg/m2, 1 mg/m2, 1,1 mg/m2, 1,2 mg/m2, 1,3 mg/m2, 1,4 mg/m2, 1,5 mg/m2, 1,6 mg/m2, 1,7 mg/m2, 1,8 mg/m2, 1,9 mg/m2, 2 mg/m2, 2,1 mg/m2, 2,2 mg/m2, 2,3 mg/m2, 2,4 mg/m2, 2,5 mg/m2, 2,6 mg/m2, 2,7 mg/m2, 2,8 mg/m2, 2,9 mg/m2, 3 mg/m2, 3,1 mg/m2, 3,2 mg/m2, 3,3 mg/m2, 3,4 mg/m2, 3,5 mg/m2, 3,6 mg/m2, 3,7 mg/m2, 3,8 mg/m2, 3,9 mg/m2, 4 mg/m2, 4,1 mg/m2, 4,2 mg/m2, 4,3 mg/m2, 4,4 mg/m2, 4,5 mg/m2, 4,6 mg/m2, 4,7 mg/m2, 4,8 mg/m2, 4,9 mg/m2, 5 mg/m2, 5,1 mg/m2, 5,2 mg/m2, 5,3 mg/m2, 5,4 mg/m2, 5,5 mg/m2, 5,6 mg/m2, 5,7 mg/m2, 5,8 mg/m2, 5,9 mg/m2, 6 mg/m2, 6,1 mg/m2, 6,2 mg/m2, 6,3 mg/m2, 6,4 mg/m2, 6,5 mg/m2, 6,6 mg/m2, 6,7 mg/m2, 6,8 mg/m2, 6,9 mg/m2, 7 mg/m2, 7,1 mg/m2, 7,2 mg/m2, 7,3 mg/m2, 7,4 mg/m2, 7,5 mg/m2, 7,6 mg/m2, 7,7 mg/m2, 7,8 mg/m2, 7,9 mg/m2, 8 mg/m2, 8,1 mg/m2, 8,2 mg/m2, 8,3 mg/m2, 8,4 mg/m2, 8,5 mg/m2, 8,6 mg/m2, 8,7 mg/m2, 8,8 mg/m2, 8,9 mg/m2, 9 mg/m2, 9,1 mg/m2, 9,2 mg/m2, 9,3 mg/m2, 9,4 mg/m2, 9,5 mg/m2, 9,6 mg/m2, 9,7 mg/m2, 9,8 mg/m2, 9,9 mg/m2, 10 mg/m2, 11 mg/m2, 12 mg/m2, 13 mg/m2, 14 mg/m2, 15 mg/m2, 16 mg/m2, 17 mg/m2, 18 mg/m2, 19 mg/m2, 20 mg/m2, 21 mg/m2, 22 mg/m2, 23 mg/m2, 24 mg/m2, 25 mg/m2, 26 mg/m2, 27 mg/m2, 28 mg/m2, 29 mg/m2, 30 mg/m2, 31 mg/m2, 32 mg/m2, 33 mg/m2, 34 mg/m2, 35 mg/m2, 36 mg/m2, 37 mg/m2, 38 mg/m2, 39 mg/m2, 40 mg/m2, 41 mg/m2, 42 mg/m2, 43 mg/m2, 44 mg/m2, 45 mg/m2, 46 mg/m2, 47 mg/m2, 48 mg/m2, 49 mg/m2, 50 mg/m2, 51 mg/m2, 52 mg/m2, 53 mg/m2, 54 mg/m2, 55 mg/m2, 56 mg/m2, 57 mg/m2, 58 mg/m2, 59 mg/m2, 60 mg/m2, 61 mg/m2, 62 mg/m2, 63 mg/m2, 64 mg/m2, 65 mg/m2, 66 mg/m2, 67 mg/m2, 68 mg/m2, 69 mg/m2, 70 mg/m2, 71 mg/m2, 72 mg/m2, 73 mg/m2, 74 mg/m2, 75 mg/m2, 76 mg/m2, 77 mg/m2, 78 mg/m2, 79 mg/m2, 80 mg/m2, 81 mg/m2, 82 mg/m2, 83 mg/m2, 84 mg/m2, 85 mg/m2, 86 mg/m2, 87 mg/m2, 88 mg/m2, 89 mg/m2, 90 mg/m2, 91 mg/m2, 92 mg/m2, 93 mg/m2, 94 mg/m2, 95 mg/m2, 96 mg/m2, 97 mg/m2, 98 mg/m2, 99 mg/m2, ou 100 mg/m2 de um agente biológico a um paciente.

[0135] Em alguns casos, a administração de uma composição farmacêutica neste documento a um paciente pode compreender a administração de uma dose diária de cerca de 0,1 mg/m2, 1 mg/m2, 2 mg/m2, 3mg/m2, 4 mg/m2, 5 mg/m2, 6 mg/m2, 7 mg/m2, 8 mg/m2, 9 mg/m2, 10 mg/m2, 11 mg/m2, 12 mg/m2, 13 mg/m2, 14 mg/m2, 15 mg/m2, 16 mg/m2, 17 mg/m2, 18 mg/m2, 19 mg/m2, 20 mg/m2, 21 mg/m2, 22 mg/m2, 23 mg/m2, 24 mg/m2, 25 mg/m2, 26 mg/m2, 27 mg/m2, 28 mg/m2, 29 mg/m2, 30 mg/m2, 31 mg/m2, 32 mg/m2, 33 mg/m2, 34 mg/m2, 35 mg/m2, 36 mg/m2, 37 mg/m2, 38 mg/m2, 39 mg/m2, 40 mg/m2, 41 mg/m2, 42 mg/m2, 43 mg/m2, 44 mg/m2, 45 mg/m2, 46 mg/m2, 47 mg/m2, 48 mg/m2, 49 mg/m2, 50 mg/m2, 51 mg/m2, 52 mg/m2, 53 mg/m2, 54 mg/m2, 55 mg/m2, 56 mg/m2, 57 mg/m2, 58 mg/m2, 59 mg/m2, 60 mg/m2, 61 mg/m2, 62 mg/m2, 63 mg/m2, 64 mg/m2, 65 mg/m2, 66 mg/m2, 67 mg/m2, 68 mg/m2, 69 mg/m2, 70 mg/m2, 71 mg/m2, 72 mg/m2, 73 mg/m2, 74 mg/m2, 75 mg/m2, 76 mg/m2, 77 mg/m2, 78 mg/m2, 79 mg/m2, 80 mg/m2, 81 mg/m2, 82 mg/m2, 83 mg/m2, 84 mg/m2, 85 mg/m2, 86 mg/m2, 87 mg/m2, 88 mg/m2, 89 mg/m2, 90 mg/m2, 90 mg/m2, 95 mg/m2, 100 mg/m2, 110 mg/m2, 120 mg/m2, 130 mg/m2, 140 mg/m2, 150 mg/m2, 160 mg/m2, 170 mg/m2, 180 mg/m2, 190 mg/m2, 200 mg/m2, 300 mg/m2, 400 mg/m2, 500 mg/m2 do fármaco agente protetor de Fórmula 1 ou Fórmula 2 (por exemplo, miricetina, vitexina, robinetina, tricetina, ficetina, 7,3',4',5'-tetra-hidroxiflavona, di-hidrorobinetina, mirricitrina e/ou um derivado ou sal das mesmas).

[0136] A dose fixa diária de agente protetor descrita neste documento, ou dose coletiva de uma combinação de agentes protetores pode ser maior que 0,1 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 750 mg ou superior do agente protetor (ou qualquer derivado ou sal do mesmo). Em alguns casos, o agente ou agentes protetores são selecionados do grupo que consiste em miricetina, vitexina, robinetina, tricetina, ficetina, 7,3',4',5'-tetra- hidroxiflavona, di-hidrorobinetina, mirricitrina e/ou um derivado ou sal das mesmas. Em um exemplo específico, a administração de uma composição farmacêutica a um paciente pode compreender a administração de uma co- formulação de um fármaco quimioterápico (por exemplo, doxorrubicina) com pelo menos 10 mg de miricetina. Em alguns casos, administrar uma composição farmacêutica neste documento a um paciente pode incluir a administração de uma dose diária de 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg, 0,5 mg, 0,6 mg, 0,7 mg, 0,8 mg, 0,9 mg, 1 mg, 1,1 mg, 1,2 mg, 1,3 mg, 1,4 mg, 1,5 mg, 1,6 mg, 1,7 mg, 1,8 mg, 1,9 mg, 2 mg, 2,1 mg, 2,2 mg, 2,3 mg, 2,4 mg, 2,5 mg, 2,6 mg, 2,7 mg, 2,8 mg, 2,9 mg, 3 mg, 3,1 mg, 3,2 mg, 3,3 mg, 3,4 mg, 3,5 mg, 3,6 mg, 3,7 mg, 3,8 mg, 3,9 mg, 4 mg, 4,1 mg, 4,2 mg, 4,3 mg, 4,4 mg, 4,5 mg, 4,6 mg, 4,7 mg, 4,8 mg, 4,9 mg, 5 mg, 5,1 mg, 5,2 mg, 5,3 mg, 5,4 mg, 5,5 mg, 5,6 mg, 5,7 mg, 5,8 mg, 5,9 mg, 6 mg, 6,1 mg, 6,2 mg, 6,3 mg, 6,4 mg, 6,5 mg, 6,6 mg, 6,7 mg, 6,8 mg, 6,9 mg, 7 mg, 7,1 mg, 7,2 mg, 7,3 mg, 7,4 mg, 7,5 mg, 7,6 mg, 7,7 mg, 7,8 mg, 7,9 mg, 8 mg, 8,1 mg, 8,2 mg, 8,3 mg, 8,4 mg, 8,5 mg, 8,6 mg, 8,7 mg, 8,8 mg, 8,9 mg, 9 mg, 9,1 mg, 9,2 mg, 9,3 mg, 9,4 mg, 9,5 mg, 9,6 mg, 9,7 mg, 9,8 mg, 9,9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 100 mg, 500 mg, 750 mg ou 1 g de miricetina (ou qualquer derivado ou sal da mesma) a um paciente.

[0137] Em outro exemplo, a administração de uma composição farmacêutica a um paciente pode compreender a administração de uma co-formulação de um fármaco quimioterápico (por exemplo, doxorrubicina) com pelo menos 10 mg de miricetrina. Em alguns casos, administrar uma composição farmacêutica neste documento a um paciente pode compreender a administração de uma dose diária de 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg, 0,5 mg, 0,6 mg, 0,7 mg, 0,8 mg, 0,9 mg, 1 mg, 1,1 mg, 1,2 mg, 1,3 mg, 1,4 mg, 1,5 mg, 1,6 mg, 1,7 mg, 1,8 mg, 1,9 mg, 2 mg, 2,1 mg, 2,2 mg, 2,3 mg, 2,4 mg, 2,5 mg, 2,6 mg, 2,7 mg, 2,8 mg, 2,9 mg, 3 mg, 3,1 mg, 3,2 mg, 3,3 mg, 3,4 mg, 3,5 mg, 3,6 mg, 3,7 mg, 3,8 mg, 3,9 mg, 4 mg, 4,1 mg, 4,2 mg, 4,3 mg, 4,4 mg, 4,5 mg, 4,6 mg, 4,7 mg, 4,8 mg, 4,9 mg, 5 mg, 5,1 mg, 5,2 mg, 5,3 mg, 5,4 mg, 5,5 mg, 5,6 mg, 5,7 mg, 5,8 mg, 5,9 mg, 6 mg, 6,1 mg, 6,2 mg, 6,3 mg, 6,4 mg, 6,5 mg, 6,6 mg, 6,7 mg, 6,8 mg, 6,9 mg, 7 mg, 7,1 mg, 7,2 mg, 7,3 mg, 7,4 mg, 7,5 mg, 7,6 mg, 7,7 mg, 7,8 mg, 7,9 mg, 8 mg, 8,1 mg, 8,2 mg, 8,3 mg, 8,4 mg, 8,5 mg, 8,6 mg, 8,7 mg, 8,8 mg, 8,9 mg, 9 mg, 9,1 mg, 9,2 mg, 9,3 mg, 9,4 mg, 9,5 mg, 9,6 mg, 9,7 mg, 9,8 mg, 9,9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 100 mg, 500 mg, 750 mg ou 1 g de miricetrina (ou qualquer derivado ou sal da mesma) a um paciente.

[0138] Em ainda outro exemplo, administrar uma composição farmacêutica a um paciente pode compreender a administração de uma co-formulação de um fármaco quimioterápico (por exemplo, doxorrubicina) com pelo menos 10 mg de vitexina. Em alguns casos, administrar uma composição farmacêutica neste documento a um paciente pode compreender a administração de uma dose diária de 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg, 0,5 mg, 0,6 mg, 0,7 mg, 0,8 mg, 0,9 mg, 1 mg, 1,1 mg, 1,2 mg, 1,3 mg, 1,4 mg, 1,5 mg, 1,6 mg, 1,7 mg, 1,8 mg, 1,9 mg, 2 mg, 2,1 mg, 2,2 mg, 2,3 mg, 2,4 mg, 2,5 mg, 2,6 mg, 2,7 mg, 2,8 mg, 2,9 mg, 3 mg, 3,1 mg, 3,2 mg, 3,3 mg, 3,4 mg, 3,5 mg, 3,6 mg, 3,7 mg, 3,8 mg, 3,9 mg, 4 mg, 4,1 mg, 4,2 mg, 4,3 mg, 4,4 mg, 4,5 mg, 4,6 mg, 4,7 mg, 4,8 mg, 4,9 mg, 5 mg, 5,1 mg, 5,2 mg, 5,3 mg, 5,4 mg, 5,5 mg, 5,6 mg, 5,7 mg, 5,8 mg, 5,9 mg, 6 mg, 6,1 mg, 6,2 mg, 6,3 mg, 6,4 mg, 6,5 mg, 6,6 mg, 6,7 mg, 6,8 mg, 6,9 mg, 7 mg, 7,1 mg, 7,2 mg, 7,3 mg, 7,4 mg, 7,5 mg, 7,6 mg, 7,7 mg, 7,8 mg, 7,9 mg, 8 mg, 8,1 mg, 8,2 mg, 8,3 mg, 8,4 mg, 8,5 mg, 8,6 mg, 8,7 mg, 8,8 mg, 8,9 mg, 9 mg, 9,1 mg, 9,2 mg, 9,3 mg, 9,4 mg, 9,5 mg, 9,6 mg, 9,7 mg, 9,8 mg, 9,9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 100 mg, 500 mg, 750 mg ou 1 g de vitexina (ou qualquer derivado ou sal da mesma) a um paciente.

[0139] Em alguns casos, administrar uma composição farmacêutica neste documento a um paciente pode compreender a administração de uma dose diária de 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg, 0,5 mg, 0,6 mg, 0,7 mg, 0,8 mg, 0,9 mg, 1 mg, 1,1 mg, 1,2 mg, 1,3 mg, 1,4 mg, 1,5 mg, 1,6 mg, 1,7 mg, 1,8 mg, 1,9 mg, 2 mg, 2,1 mg, 2,2 mg, 2,3 mg, 2,4 mg, 2,5 mg, 2,6 mg, 2,7 mg, 2,8 mg, 2,9 mg, 3 mg, 3,1 mg, 3,2 mg, 3,3 mg, 3,4 mg, 3,5 mg, 3,6 mg, 3,7 mg, 3,8 mg, 3,9 mg, 4 mg, 4,1 mg, 4,2 mg, 4,3 mg, 4,4 mg, 4,5 mg, 4,6 mg, 4,7 mg, 4,8 mg, 4,9 mg, 5 mg, 5,1 mg, 5,2 mg, 5,3 mg, 5,4 mg, 5,5 mg, 5,6 mg, 5,7 mg, 5,8 mg, 5,9 mg, 6 mg, 6,1 mg, 6,2 mg, 6,3 mg, 6,4 mg, 6,5 mg, 6,6 mg, 6,7 mg, 6,8 mg, 6,9 mg, 7 mg, 7,1 mg, 7,2 mg, 7,3 mg, 7,4 mg, 7,5 mg, 7,6 mg, 7,7 mg, 7,8 mg, 7,9 mg, 8 mg, 8,1 mg, 8,2 mg, 8,3 mg, 8,4 mg, 8,5 mg, 8,6 mg, 8,7 mg, 8,8 mg, 8,9 mg, 9 mg, 9,1 mg, 9,2 mg, 9,3 mg, 9,4 mg, 9,5 mg, 9,6 mg, 9,7 mg, 9,8 mg, 9,9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 100 mg, 500 mg, 750 mg ou 1 g de robinetina (ou qualquer derivado ou sal da mesma) a um paciente.

[0140] Em alguns casos, administrar uma composição farmacêutica neste documento a um paciente pode compreender a administração de uma dose diária de 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg, 0,5 mg, 0,6 mg, 0,7 mg, 0,8 mg, 0,9 mg, 1 mg, 1,1 mg, 1,2 mg, 1,3 mg, 1,4 mg, 1,5 mg, 1,6 mg, 1,7 mg, 1,8 mg, 1,9 mg, 2 mg, 2,1 mg, 2,2 mg, 2,3 mg, 2,4 mg, 2,5 mg, 2,6 mg, 2,7 mg, 2,8 mg, 2,9 mg, 3 mg, 3,1 mg, 3,2 mg, 3,3 mg, 3,4 mg, 3,5 mg, 3,6 mg, 3,7 mg, 3,8 mg, 3,9 mg, 4 mg, 4,1 mg, 4,2 mg, 4,3 mg, 4,4 mg, 4,5 mg, 4,6 mg, 4,7 mg, 4,8 mg, 4,9 mg, 5 mg, 5,1 mg, 5,2 mg, 5,3 mg, 5,4 mg, 5,5 mg, 5,6 mg, 5,7 mg, 5,8 mg, 5,9 mg, 6 mg, 6,1 mg, 6,2 mg, 6,3 mg, 6,4 mg, 6,5 mg, 6,6 mg, 6,7 mg, 6,8 mg, 6,9 mg, 7 mg, 7,1 mg, 7,2 mg, 7,3 mg, 7,4 mg, 7,5 mg, 7,6 mg, 7,7 mg, 7,8 mg, 7,9 mg, 8 mg, 8,1 mg, 8,2 mg, 8,3 mg, 8,4 mg, 8,5 mg, 8,6 mg, 8,7 mg, 8,8 mg, 8,9 mg, 9 mg, 9,1 mg, 9,2 mg, 9,3 mg, 9,4 mg, 9,5 mg, 9,6 mg, 9,7 mg, 9,8 mg, 9,9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 100 mg, 500 mg, 750 mg ou 1 g de tricetina (ou qualquer derivado ou sal da mesma) a um paciente.

[0141] Em alguns casos, administrar uma composição farmacêutica neste documento a um paciente pode compreender a administração de uma dose diária de 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg, 0,5 mg, 0,6 mg, 0,7 mg, 0,8 mg, 0,9 mg, 1 mg, 1,1 mg, 1,2 mg, 1,3 mg, 1,4 mg, 1,5 mg, 1,6 mg, 1,7 mg, 1,8 mg, 1,9 mg, 2 mg, 2,1 mg, 2,2 mg, 2,3 mg, 2,4 mg, 2,5 mg, 2,6 mg, 2,7 mg, 2,8 mg, 2,9 mg, 3 mg, 3,1 mg, 3,2 mg, 3,3 mg, 3,4 mg, 3,5 mg, 3,6 mg, 3,7 mg, 3,8 mg, 3,9 mg, 4 mg, 4,1 mg, 4,2 mg, 4,3 mg, 4,4 mg, 4,5 mg, 4,6 mg, 4,7 mg, 4,8 mg, 4,9 mg, 5 mg, 5,1 mg, 5,2 mg, 5,3 mg, 5,4 mg, 5,5 mg, 5,6 mg, 5,7 mg, 5,8 mg, 5,9 mg, 6 mg, 6,1 mg, 6,2 mg, 6,3 mg, 6,4 mg, 6,5 mg, 6,6 mg, 6,7 mg, 6,8 mg, 6,9 mg, 7 mg, 7,1 mg, 7,2 mg, 7,3 mg, 7,4 mg, 7,5 mg, 7,6 mg, 7,7 mg, 7,8 mg, 7,9 mg, 8 mg, 8,1 mg, 8,2 mg, 8,3 mg, 8,4 mg, 8,5 mg, 8,6 mg, 8,7 mg, 8,8 mg, 8,9 mg, 9 mg, 9,1 mg, 9,2 mg, 9,3 mg, 9,4 mg, 9,5 mg, 9,6 mg, 9,7 mg, 9,8 mg, 9,9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 100 mg, 500 mg, 750 mg ou 1 g de 7,3’,4’,5’-tetrahidroxiflavona (ou qualquer derivado ou sal da mesma) a um paciente.

[0142] Em alguns casos, administrar uma composição farmacêutica neste documento a um paciente pode compreender a administração de uma dose diária de 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg, 0,5 mg, 0,6 mg, 0,7 mg, 0,8 mg, 0,9 mg, 1 mg, 1,1 mg, 1,2 mg, 1,3 mg, 1,4 mg, 1,5 mg, 1,6 mg, 1,7 mg, 1,8 mg, 1,9 mg, 2 mg, 2,1 mg, 2,2 mg, 2,3 mg, 2,4 mg, 2,5 mg, 2,6 mg, 2,7 mg, 2,8 mg, 2,9 mg, 3 mg, 3,1 mg, 3,2 mg, 3,3 mg, 3,4 mg, 3,5 mg, 3,6 mg, 3,7 mg, 3,8 mg, 3,9 mg, 4 mg, 4,1 mg, 4,2 mg, 4,3 mg, 4,4 mg, 4,5 mg, 4,6 mg, 4,7 mg, 4,8 mg, 4,9 mg, 5 mg, 5,1 mg, 5,2 mg, 5,3 mg, 5,4 mg, 5,5 mg, 5,6 mg, 5,7 mg, 5,8 mg, 5,9 mg, 6 mg, 6,1 mg, 6,2 mg, 6,3 mg, 6,4 mg, 6,5 mg, 6,6 mg, 6,7 mg, 6,8 mg, 6,9 mg, 7 mg, 7,1 mg, 7,2 mg, 7,3 mg, 7,4 mg, 7,5 mg, 7,6 mg, 7,7 mg, 7,8 mg, 7,9 mg, 8 mg, 8,1 mg, 8,2 mg, 8,3 mg, 8,4 mg, 8,5 mg, 8,6 mg, 8,7 mg, 8,8 mg, 8,9 mg, 9 mg, 9,1 mg, 9,2 mg, 9,3 mg, 9,4 mg, 9,5 mg, 9,6 mg, 9,7 mg, 9,8 mg, 9,9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 100 mg, 500 mg, 750 mg ou 1 g de ficetina (ou qualquer derivado ou sal da mesma) a um paciente.

[0143] Os métodos e composições farmacêuticas descritos neste documento previnem, reduzem ou eliminam a cardiotoxicidade induzida pelo tratamento contra o câncer em um paciente. Consequentemente, os métodos e composições fornecidos neste documento permitem que um paciente receba uma terapia mais frequentemente sem que o regime de dosagem seja significativamente alterado por conta do risco de cardiotoxicidade. A dose diária de um fármaco quimioterápico, agente biológico ou agente protetor na composição farmacêutica fornecida neste documento pode ser administrada a um paciente em uma ou mais doses por dia. Em alguns casos, a dose diária do fármaco quimioterápico pode ser administrada em uma dose única. Em alguns casos, a dose diária do fármaco quimioterápico pode ser dividida em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 doses por dia. Por exemplo, a dose diária de fármaco quimioterápico (por exemplo, doxorrubicina) pode ser dividida em 3 doses por dia. Em alguns casos, a dose diária do fármaco quimioterápico pode ser dividida em pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 ou 60 infusões por hora. Em alguns casos, cada infusão de uma composição compreendendo um fármaco quimioterápico pode durar pelo menos 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 20 minutos, 25 minutos, 30 minutos, 35 minutos, 40 minutos, 45 minutos, 50 minutos, 55 minutos, 1 hora, 1,5 horas, 2 horas, 2,5 horas, 3 horas, 3,5 horas, 4 horas, 4,5 horas, 5 horas, 5,5 horas ou 6 horas. Em alguns casos, a dose diária do agente biológico pode ser administrada em uma dose única. Em alguns casos, a dose diária do agente biológico pode ser dividida em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ou 24 doses por dia. Por exemplo, a dose diária de agente biológico (por exemplo, bevacizumabe) pode ser dividida em 3 doses por dia. Em alguns casos, a dose diária do agente biológico pode ser dividida em pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 ou 60 infusões por hora. Em alguns casos, cada infusão de uma composição compreendendo um agente biológico pode durar pelo menos 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 20 minutos, 25 minutos, 30 minutos, 35 minutos, 40 minutos, 45 minutos, 50 minutos, 55 minutos, 1 hora, 1,5 horas, 2 horas, 2,5 horas, 3 horas, 3,5 horas, 4 horas, 4,5 horas, 5 horas, 5,5 horas ou 6 horas. Em alguns casos, a dose diária do agente biológico pode ser administrada em uma dose única. Em alguns casos, a dose diária do agente protetor pode ser dividida em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ou 24 doses por dia. Por exemplo, a dose diária de agente protetor (por exemplo, miricetina) pode ser dividida em 3 doses por dia. Em alguns casos, a dose diária do agente protetor pode ser dividida em pelo menos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 infusões por hora. Em alguns casos, cada infusão de uma composição compreendendo um ou mais agente(s) protetor(es) pode durar pelo menos 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 20 minutos, 25 minutos, 30 minutos, 35 minutos, 40 minutos, 45 minutos, 50 minutos, 55 minutos, 1 hora, 1,5 horas, 2 horas, 2,5 horas, 3 horas, 3,5 horas, 4 horas, 4,5 horas, 5 horas, 5,5 horas ou 6 horas.

[0144] As composições farmacêuticas descritas neste documento podem ser administradas a um paciente uma ou mais vezes por dia. Em alguns casos, a composição farmacêutica pode ser administrada a um paciente uma vez por dia. Em alguns casos, a composição farmacêutica pode ser administrada a um paciente pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes 5 vezes, 6 vezes, 7 vezes, 8 vezes, 9 vezes, 10 vezes, 11 vezes, 12 vezes, 13 vezes, 14 vezes, 15 vezes, 16 vezes, 17 vezes, 18 vezes, 19 vezes, 20 vezes, 21 vezes, 22 vezes, 23 vezes ou 24 vezes por dia. Por exemplo, uma composição farmacêutica pode ser administrada a um paciente 3 vezes por dia.

[0145] As composições farmacêuticas descritas neste documento podem ser administradas a um paciente por um ou mais dias. Em alguns casos, a composição farmacêutica pode ser administrada a um paciente por um dia. Em alguns casos, a composição farmacêutica pode ser administrada ao paciente por pelo menos 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 1 ano, 2 anos, 3 anos, 4 anos, 5 anos, 6 anos, 7 anos, 8 anos, 9 anos, 10 anos, 20 anos, 30 anos, 40 anos, ou 50 anos. Por exemplo, um paciente com câncer pode receber uma co-formulação farmacêutica de doxorrubicina e miricetina durante um período de pelo menos 1 ano. Em alguns casos, a composição farmacêutica pode ser administrada a um paciente por dois ou mais dias consecutivos. Em alguns casos, a composição farmacêutica pode ser administrada a um paciente por dois ou mais dias não-consecutivos. Por exemplo, um paciente pode receber uma composição farmacêutica todos os dias, consecutivamente, durante 4 dias. Em outro exemplo, um paciente pode ser administrado com uma composição farmacêutica no dia 1, dia 3, dia 7 e dia 15. Em alguns casos, quando um paciente é administrado com uma composição farmacêutica durante um período de tempo, a quantidade de dosagem administrada ao paciente em um dia pode ser diferente da quantidade de dosagem administrada ao paciente em um dia subsequente. Por exemplo, um paciente pode administrado com 5 mg de uma composição farmacêutica no primeiro dia e administrado com 10 mg de uma composição farmacêutica em um dia subsequente.

[0146] As composições farmacêuticas descritas neste documento podem ser eficazes ao longo do tempo. Em alguns casos, a composição farmacêutica pode ser eficaz durante um ou mais dias. Em alguns casos, a duração da eficácia da composição farmacêutica é durante um longo período de tempo. Em alguns casos, a eficácia da composição farmacêutica pode ser superior a 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, ou 1 mês.

[0147] Os métodos fornecidos neste documento podem ainda compreender a administração ao paciente com dexrazoxano (ou qualquer derivado ou sal do mesmo) como parte de qualquer uma das composições farmacêuticas descritas neste documento. Tais métodos permitem a administração a um paciente de uma composição farmacêutica contendo pelo menos um agente protetor e dexrazoxano, em que a co- formulação de pelo menos um agente protetor e dexrazoxano pode fornecer um maior efeito protetor quando comparado com a administração de apenas dexrazoxano. Em alguns casos, a administração de qualquer uma das composições farmacêuticas descritas neste documento pode reduzir a probabilidade de cardiotoxicidade dentro de um grupo de pacientes em 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100%. Por exemplo, se houver uma probabilidade de 80% de pacientes em um grupo de pacientes que foram administrados com dexrazoxano sofrerem de cardiotoxicidade, administrar aos pacientes uma co- formulação de miricetina e dexrazoxano pode reduzir a probabilidade de sofrerem de cardiotoxicidade em 75%, resultando em uma probabilidade de 20% dos pacientes sofrerem de cardiotoxicidade. Esse maior efeito protetor também pode permitir que uma população maior de pacientes, incluindo aqueles com condições cardíacas pré-existentes, recebam um tratamento contra o câncer (por exemplo, doxorrubicina) do qual, de outra forma, seriam privados. Em alguns casos, o dexrazoxano pode ser co-formulado na composição farmacêutica, na medida em que é misturado na composição farmacêutica, ou existe como uma entidade distinta. Em alguns casos, o tratamento contra o câncer, o agente protetor e o dexrazoxano podem ser administrados concomitantemente. Em alguns casos, o tratamento contra o câncer, o agente protetor e o dexrazoxano podem ser administrados sequencialmente. Em um exemplo, um paciente com câncer pode receber uma co-formulação de fármaco quimioterápico, dexrazoxano e miricetina em dose única pelo menos uma vez por dia. Em outro exemplo, um paciente com câncer pode ser administrado com dexrazoxano e subsequentemente administrado com miricetina.

[0148] A dose de dexrazoxano (ou qualquer derivado ou sal do mesmo) administrada dentro da composição farmacêutica pode ser maior que 0,1 mg/m2, 1 mg/m2, 2 mg/m2, 3 mg/m2, 4mg/m2, 5 mg/m2, 6 mg/m2, 7 mg/m2, 8 mg/m2, 9 mg/m2, 10 mg/m2, 11 mg/m2, 12 mg/m2, 13 mg/m2, 14 mg/m2, 15 mg/m2, 16 mg/m2, 17 mg/m2, 18 mg/m2, 19 mg/m2, 20 mg/m2, 21 mg/m2, 22 mg/m2, 23 mg/m2, 24 mg/m2, 25 mg/m2, 26 mg/m2, 27 mg/m2, 28 mg/m2, 29 mg/m2, 30 mg/m2, 31 mg/m2, 32 mg/m2, 33 mg/m2, 34 mg/m2, 35 mg/m2, 36 mg/m2, 37 mg/m2, 38 mg/m2, 39 mg/m2, 40 mg/m2, 41 mg/m2, 42 mg/m2, 43 mg/m2, 44 mg/m2, 45 mg/m2, 46 mg/m2, 47 mg/m2, 48 mg/m2, 49 mg/m2, 50 mg/m2, 51 mg/m2, 52 mg/m2, 53 mg/m2, 54 mg/m2, 55 mg/m2, 56 mg/m2, 57 mg/m2, 58 mg/m2, 59 mg/m2, 60 mg/m2, 61 mg/m2, 62 mg/m2, 63 mg/m2, 64 mg/m2, 65 mg/m2, 66 mg/m2, 67 mg/m2, 68 mg/m2, 69 mg/m2, 70 mg/m2, 71 mg/m2, 72 mg/m2, 73 mg/m2, 74 mg/m2, 75 mg/m2, 76 mg/m2, 77 mg/m2, 78 mg/m2, 79 mg/m2, 80 mg/m2, 81 mg/m2, 82 mg/m2, 83 mg/m2, 84 mg/m2, 85 mg/m2, 86 mg/m2, 87 mg/m2, 88 mg/m2, 89 mg/m2, 90 mg/m2, 91 mg/m2, 92 mg/m2, 93 mg/m2, 94 mg/m2, 95 mg/m2, 96 mg/m2, 97 mg/m2, 98 mg/m2, 99 mg/m2, 100 mg/m2, 150 mg/m2, 200 mg/m2, 300 mg/m2, 350 mg/m2, 400 mg/m2, 450 mg/m2, 500 mg/m2, 750 mg/m2, 1g/m2, 5g/m2, 10g/m2, ou superior. Em um exemplo específico, administrar uma composição farmacêutica a um paciente pode compreender a administração de uma co formulação de um agente protetor de Fórmula 1 ou Fórmula 2 (por exemplo, miricetina) com 50 mg/m2 de dexrazoxano.

[0149] Em alguns casos, administrar uma composição farmacêutica descrita neste documento a um paciente pode compreender a administração de uma dose de 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,4 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,6 mg/kg, 0,7 mg/kg, 0,8 mg/kg, 0,9 mg/kg, 1 mg/kg, 1,5 mg/kg, 2 mg/kg, 2,5 mg/kg, 3 mg/kg, 3,5 mg/kg, 4 mg/kg, 4,5 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg, 20 mg/kg, 21 mg/kg, 22 mg/kg, 23 mg/kg, 24 mg/kg, 25 mg/kg, 26 mg/kg, 27 mg/kg, 28 mg/kg, 29 mg/kg, 30 mg/kg, 31 mg/kg, 32 mg/kg, 33 mg/kg, 34 mg/kg, 35 mg/kg, 36 mg/kg, 37 mg/kg, 38 mg/kg, 39 mg/kg, 40 mg/kg, 41 mg/kg, 42 mg/kg, 43 mg/kg, 44 mg/kg, 45 mg/kg, 46 mg/kg, 47 mg/kg, 48 mg/kg, 49 mg/kg, 50 mg/kg, 51 mg/kg, 52 mg/kg, 53 mg/kg, 54 mg/kg, 55 mg/kg, 56 mg/kg, 57 mg/kg, 58 mg/kg, 59 mg/kg, 60 mg/kg, 61 mg/kg, 62 mg/kg, 63 mg/kg, 64 mg/kg, 65 mg/kg, 66 mg/kg, 67 mg/kg, 68 mg/kg, 69 mg/kg, 70 mg/kg, 71 mg/kg, 72 mg/kg, 73 mg/kg, 74 mg/kg, 75 mg/kg, 76 mg/kg, 77 mg/kg, 78 mg/kg, 79 mg/kg, 80 mg/kg, 81 mg/kg, 82 mg/kg, 83 mg/kg, 84 mg/kg, 85 mg/kg, 86 mg/kg, 87 mg/kg, 88 mg/kg, 89 mg/kg, 90 mg/kg, 90 mg/kg, 95 mg/kg, 100 mg/kg, 110 mg/kg, 120 mg/kg, 130 mg/kg, 140 mg/kg, 150 mg/kg, 160 mg/kg, 170 mg/kg, 180 mg/kg, 190 mg/kg, 200 mg/kg, 300 mg/kg, 400 mg/kg, 500 mg/kg de um agente protetor de Fórmula 1 ou Fórmula 2. Em alguns casos, o agente protetor pode ser selecionado do grupo que consiste em miricetina, vitexina, robinetina, tricetina, ficetina, 7,3',4',5'-tetra- hidroxiflavona, di-hidrorobinetina, mirricitrina e/ou um derivado ou sal das mesmas. Em uma modalidade, o paciente é administrado por via intravenosa, com um agente protetor em 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 1,5 mg/kg, 2 mg/kg, 2,5 mg/kg, 3 mg/kg, 3,5 mg/kg, 4 mg/kg, 4,5 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg, 20 mg/kg, 21 mg/kg, 22 mg/kg, 23 mg/kg, 24 mg/kg, 25 mg/kg, 26 mg/kg, 27 mg/kg, 28 mg/kg, 29 mg/kg, 30 mg/kg, 31 mg/kg, 32 mg/kg, 33 mg/kg, 34 mg/kg, 35 mg/kg, 36 mg/kg, 37 mg/kg, 38 mg/kg, 39 mg/kg, 40 mg/kg, 41 mg/kg, 42 mg/kg, 43 mg/kg, 44 mg/kg, 45 mg/kg, 46 mg/kg, 47 mg/kg, 48 mg/kg, 49 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg ou 100 mg/kg, 150 mg/kg, ou 200 mg/kg. Em uma modalidade, o paciente é administrado com miricetina a uma dose entre cerca de 0,5 mg/kg e cerca de 50 mg/kg pelo menos 10 minutos antes da administração de uma antraciclina (por exemplo, doxorrubicina, epirrubicina ou idarrubicina). Em uma modalidade, o paciente é administrado com miricetina a uma dose entre cerca de 0,5 mg/k e cerca de 100 mg/kg pelo menos 10 minutos antes da administração de uma antraciclina (por exemplo, doxorrubicina, epirrubicina ou idarrubicina). Em uma modalidade, o paciente é administrado por via intravenosa com miricetina a uma dose entre cerca de 0,5 mg/kg e cerca de 200 mg/kg pelo menos 30 minutos antes da administração de uma antraciclina (por exemplo, doxorrubicina, epirrubicina ou idarrubicina). Em uma modalidade, o paciente é administrado por via intravenosa com miricetina a uma dose entre cerca de 0,5 mg/kg e cerca de 200 mg/kg pelo menos 1 hora antes da administração de uma antraciclina (por exemplo, doxorrubicina, epirrubicina ou idarrubicina). Em uma modalidade, o paciente é administrado por via intravenosa com miricetina a uma dose entre cerca de 0,5 mg/kg e cerca de 200 mg/kg de miricetina pelo menos 2 horas antes da administração de uma antraciclina (por exemplo, doxorrubicina, epirrubicina ou idarrubicina). Em uma modalidade, o paciente é administrado por via intravenosa com miricetina a uma dose entre cerca de 0,5 mg/kg e cerca de 200 mg/kg pelo menos 4 horas antes da administração de uma antraciclina (por exemplo, doxorrubicina, epirrubicina ou idarrubicina). Em uma modalidade, o paciente é administrado por via intravenosa com miricetina a uma dose entre cerca de 0,5 mg/kg e cerca de 200 mg/kg pelo menos 6 horas antes da administração de uma antraciclina (por exemplo, doxorrubicina, epirrubicina ou idarrubicina). Em uma modalidade, o paciente é administrado por via intravenosa com miricetina a uma dose entre cerca de 0,5 mg/kg e cerca de 200 mg/kg de miricetina pelo menos 6 horas após a administração de uma antraciclina (por exemplo, doxorrubicina, epirrubicina ou idarrubicina). Em uma modalidade, a miricetina é administrada oralmente a uma dose entre 0,5 mg/kg e 200 mg/kg pelo menos 0,5, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 hora(s) antes da administração de uma antraciclina (por exemplo, doxorrubicina, epirrubicina ou idarrubicina).

[0150] Em alguns aspectos, o paciente é administrado, por exemplo, por via intravenosa ou oral com um agente protetor (por exemplo, miricetina, vitexina, robinetina, tricetina, ficetina, 7,3',4',5'-tetrahidroxiflavona, dihidrorobinetina ou mirricitrina) a uma dose entre cerca de 0,5 mg/kg e cerca de 200 mg/kg pelo menos 4 horas antes da primeira administração de uma antraciclina (por exemplo, doxorrubicina, epirrubicina ou idarrubicina) após o paciente ter sido diagnosticado com câncer.

Resposta do Paciente

[0151] Os métodos e composições fornecidos neste documento previnem, reduzem ou eliminam a cardiotoxicidade em um paciente causada por fármacos quimioterápicos, agentes biológicos ou radioterapia. Além disso, a administração a um paciente de uma composição farmacêutica divulgada neste documento também pode prevenir, reduzir ou eliminar danos induzidos por tratamento contra o câncer (por exemplo, danos aos órgãos causados por dano ao tecido cardíaco, disfunção eletrofisiológica, toxicidade mitocondrial, apoptose ou tensão oxidativa).

[0152] Os métodos e composições descritos neste documento podem geralmente reduzir a cardiotoxicidade em um paciente. Exemplos de cardiotoxicidade podem incluir, mas não estão limitados a, toxicidade mitocondrial, apoptose, disfunção eletrofisiológica (por exemplo, prolongamento do intervalo QT), disfunção mecânica (por exemplo, redução da fração de ejeção cardíaca), tensão oxidativa, dano tecidual cardíaco (por exemplo, danos causados por tensão oxidativa, dano mitocondrial ou dano causado por um aumento no fluxo de espécies reativas de oxigênio) e lesão citotóxica em qualquer órgão (por exemplo, fígado, rim ou pâncreas) que não seja o coração.

[0153] A toxicidade mitocondrial pode se referir a qualquer dano que diminua o número de mitocôndrias ativas dentro de uma determinada célula, tecido, órgão ou organismo. Em alguns casos, a toxicidade mitocondrial pode ser medida usando um ensaio in vitro. Um desses métodos que pode ser usado para medir a toxicidade mitocondrial é co-expor as células a (1) um corante fluorescente permeável às células que indique os núcleos celulares e (2) éster metílico de tetrametil-rodamina (TMRM), um corante fluorescente permeável às células que é sequestrado por mitocôndrias ativas. A toxicidade mitocondrial pode ser calculada como a fração de células positivas para TMRM do número total de núcleos celulares. Como medido pelo ensaio in vitro, a toxicidade mitocondrial induzida por tratamento contra o câncer pode ser maior do que 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% em cardiomiócitos, em comparação com controles não-tratados. Por exemplo, expor cardiomiócitos a 1 micromolar de doxorrubicina por pelo menos 48 horas pode causar 100% de toxicidade mitocondrial, quando comparado ao controle não-tratado. Os métodos e composições farmacêuticas descritos neste documento reduzem geralmente a toxicidade mitocondrial induzida pelo tratamento contra o câncer. Conforme medido pelo ensaio in vitro, expor cardiomiócitos a qualquer uma das composições farmacêuticas descritas neste documento pode reduzir a toxicidade mitocondrial em 100%, 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%, 89%, 88%, 87%, 86%, 85%, 84%, 83%, 82%, 81%, 80%, 79%, 78%, 77%, 76%, 75%, 74%, 73%, 72%, 71%, 70%, 69%, 68%, 67%, 66%, 65%, 64%, 63%, 62%, 61%, 60%, 59%, 58%, 57%, 56%, 55%, 54%, 53%, 52%, 51%, 50%, 49%, 48%, 47%, 46%, 45%, 44%, 43%, 42%, 41%, 40%, 39%, 38%, 37%, 36%, 35%, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 28%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6% , 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% quando comparado a cardiomiócitos expostos a um tratamento contra o câncer na ausência de um agente protetor. Por exemplo, expor cardiomiócitos a uma co- formulação de 1 micromolar doxorrubicina e 115 micromolares de miricetina por pelo menos 48 horas pode reduzir a toxicidade mitocondrial em 30%, em comparação com cardiomiócitos expostos a 1 micromolar de doxorrubicina.

[0154] A apoptose pode se referir a um processo pelo qual uma célula sofre morte celular programada. Alterações detectáveis dentro de uma célula sofrendo apoptose incluem, mas não estão limitadas a, a translocação do citocromo C da mitocôndria, diminuição da função mitocondrial, alterações na estrutura da membrana, aumento da atividade proteolítica e fragmentação do DNA. Em alguns casos, a apoptose pode ser medida usando um ensaio in vitro. Um desses métodos que pode ser usado para medir a apoptose é co-expor células a (1) um corante fluorescente permeável às células que indique os núcleos celulares, e (2) CellEvent Caspase 3/7 Detection Reagent, um substrato fluorogênico para a caspase ativada 3 que está exclusivamente presente em células apoptóticas. A porcentagem de apoptose pode ser calculada como a fração de células positivas para CellEvent do número total de núcleos de células. Como medido pelo ensaio in vitro, a toxicidade mitocondrial induzida por tratamento contra o câncer pode ser maior do que 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% em cardiomiócitos, em comparação com controles não-tratados. Por exemplo, expor cardiomiócitos a 1 micromolar de doxorrubicina por pelo menos 48 horas pode causar 100% de apoptose, quando comparado ao controle não-tratado.

[0155] Os métodos e composições farmacêuticas descritos neste documento reduzem geralmente a apoptose induzida pelo tratamento contra o câncer. Conforme medido pelo ensaio in vitro, expor cardiomiócitos a qualquer uma das composições farmacêuticas descritas neste documento pode reduzir a apoptose em 100%, 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%, 89%, 88%, 87%, 86%, 85%, 84%, 83%, 82%, 81%, 80%, 79%, 78%, 77%, 76%, 75%, 74%, 73%, 72%, 71%, 70%, 69%, 68%, 67%, 66%, 65%, 64%, 63%, 62%, 61%, 60%, 59%, 58%, 57%, 56%, 55%, 54%, 53%, 52%, 51%, 50%, 49%, 48%, 47%, 46%, 45%, 44%, 43%, 42%, 41%, 40%, 39%, 38%, 37%, 36%, 35%, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 28%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1% quando comparado a cardiomiócitos expostos a um tratamento contra o câncer na ausência de um agente protetor. Por exemplo, expor cardiomiócitos a uma co-formulação de 1 micromolar de doxorrubicina e 115 micromolares de miricetina por pelo menos 48 horas pode reduzir a toxicidade mitocondrial em 30%, em comparação com cardiomiócitos expostos a 1 micromolar de doxorrubicina.

[0156] Disfunção eletrofisiológica pode se referir a qualquer dano em que o fluxo de íons através de um tecido biológico é interrompido. Por exemplo, administrar a um paciente com câncer um fármaco quimioterápico (por exemplo, doxorrubicina) pode causar um infarto agudo do miocárdio, em que os íons já não podem fluir através do tecido cardíaco danificado, resultando num bloqueio de condução. Em alguns casos, a disfunção eletrofisiológica pode compreender prolongamento do intervalo QT e pode ser medida usando um ensaio in vivo. O intervalo QT pode ser usado para descrever o tempo entre o início da onda Q e o final da onda T em um eletrocardiograma. O prolongamento do intervalo QT pode indicar repolarização ventricular tardia e pode predispor o coração a pós- despolarizações precoces (EADs), levando a arritmia reentrante (por exemplo, Torsades de Pointes). Um intervalo QT também pode depender do comprimento do ciclo cardíaco (RR), a quantidade de tempo entre o início de um complexo QRS e o início do complexo QRS seguinte. Um intervalo QT (QTc) corrigido pode ser usado para representar um intervalo QT que foi corrigido para levar em conta a duração do ciclo. Fórmula de Bazett (QTc=QT/VRR), fórmula de Fridericia (QTc=QT/3VRR), ou um método de análise de regressão (QTc=QT+0,154 (1-RR)) podem todos ser usados para calcular o intervalo QTc a partir do intervalo QT.

[0157] A administração de um fármaco quimioterápico, agente biológico ou radioterapia a um paciente pode causar prolongamento do QTc, acima do intervalo QTc basal do paciente, na ausência de um agente protetor. O intervalo QTc basal para um paciente é o intervalo QTc medido no paciente antes da administração de qualquer fármaco. Por exemplo, administrar a um paciente um fármaco quimioterápico (por exemplo, doxorrubicina) na ausência de um agente protetor pode causar um prolongamento do intervalo QTc de 40 milissegundos (ms) acima do intervalo QTc basal para o paciente. Em alguns casos, a administração de um fármaco quimioterápico, agente biológico ou radioterapia a um paciente, particularmente na ausência de um agente protetor, pode causar um prolongamento do intervalo QTc de pelo menos 1 ms, 2 ms, 3 ms, 4 ms, 5 ms, 6 ms, 7 ms, 8 ms, 9 ms, 10 ms, 15 ms, 20 ms, 25 ms, 30 ms, 35 ms, 40 ms, 45 ms, 50 ms, 55 ms, 60 ms, 65 ms, 70 ms, 75 ms, 80 ms, 85 ms, 90 ms, 95 ms, ou 100 ms acima do intervalo QTc basal do paciente.

[0158] A administração de qualquer uma das composições farmacêuticas descritas neste documento pode limitar o prolongamento do intervalo QTc induzido pelo tratamento contra o câncer sofrido pelo paciente, acima do intervalo QTc basal do paciente. Por exemplo, administrar a um paciente uma co-formulação de um fármaco quimioterápico (por exemplo, doxorrubicina) e um agente protetor (por exemplo, miricetina) pode causar um prolongamento do intervalo QTc menor que 5 ms. Em alguns casos, as composições farmacêuticas descritas neste documento podem causar aumento de menos de 100 ms, 95 ms, 90 ms, 85 ms, 80 ms, 75 ms, 70 ms, 65 ms, 60 ms, 55 ms, 50 ms, 45 ms, 40 ms, 35 ms, 30 ms, 25 ms, 20 ms, 15 ms, 10 ms, 9 ms, 8 ms, 7 ms, 6 ms, 5 ms, 4 ms, 3 ms, 2 ms ou 1 ms no prolongamento do intervalo QTc acima do intervalo QTc basal do paciente.

[0159] Em alguns casos, a disfunção eletrofisiológica também pode compreender diminuição da atividade elétrica, e pode ser medida usando um ensaio in vitro. Matrizes multi-eletrodos (MEAs) são dispositivos que contêm múltiplos eletrodos condutores planares nos quais células (por exemplo, cardiomiócitos) podem ser contatadas. Embora o tamanho e a forma do registro elétrico medido a partir de um MEA possam depender de vários fatores (por exemplo, homogeneidade celular, contato entre a célula e um eletrodo, geometria de um MEA), as mudanças temporais podem ser medidas pelo eletrodo para fornecer informações sobre a atividade elétrica das células em contato (por exemplo, porcentagem de eletrodos ativos, duração do potencial de campo e taxa de batimento).

[0160] A exposição de cardiomiócitos a um fármaco quimioterápico, agente biológico ou radioterapia, na ausência de um agente protetor, pode causar uma diminuição temporal da porcentagem de eletrodos ativos (por exemplo, um eletrodo que é capaz de medir alguma atividade elétrica da célula em contato), medida pelo ensaio in vitro. Por exemplo, expor cardiomiócitos a 1 micromolar de doxorrubicina por pelo menos 24 horas pode causar uma diminuição de 50% no número de eletrodos ativos, em comparação ao tempo zero. Em alguns casos, expor cardiomiócitos para tratamento contra o câncer (por exemplo, doxorrubicina) na ausência de um agente protetor (por exemplo, miricetina) pode causar uma redução de 100%, 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%, 89%, 88%, 87%, 86%, 85%, 84%, 83%, 82%, 81%, 80%, 79%, 78%, 77%, 76%, 75%, 74%, 73%, 72%, 71%, 70%, 69%, 68%, 67%, 66%, 65%, 64%, 63%, 62%, 61%, 60%, 59%, 58%, 57%, 56%, 55%, 54%, 53%, 52%, 51%, 50%, 49%, 48%, 47%, 46%, 45%, 44%, 43%, 42%, 41%, 40%, 39%, 38%, 37%, 36%, 35%, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 28%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% ou 1% no número de eletrodos ativos, como medido pelo ensaio in vitro. Em um exemplo específico, a exposição de cardiomiócitos a 1 μM de doxorrubicina por pelo menos 24 horas pode causar até 50% de redução no número de eletrodos ativos.

[0161] Os métodos e composições farmacêuticos descritos neste documento geralmente reduzem a disfunção eletrofisiológica induzida pelo tratamento contra o câncer (por exemplo, diminuição do número de eletrodos ativos). Conforme medido pelo ensaio in vitro, expor cardiomiócitos a qualquer das composições farmacêuticas descritas neste documento pode induzir uma redução de menos de 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% no número de eletrodos ativos, em comparação com cardiomiócitos expostos a um tratamento contra o câncer, na ausência de um agente protetor.

[0162] Por exemplo, expor cardiomiócitos a uma co- formulação de 1 μM de doxorrubicina e 100 μM de miricetina por pelo menos 24 horas pode induzir uma redução de menos de 5% no número de eletrodos ativos.

[0163] Os métodos e composições farmacêuticos descritos no presente documento reduzem geralmente o risco de o paciente experimentar cardiotoxicidade com a administração de um tratamento contra câncer. Em alguns casos, os métodos e composições farmacêuticas descritas no presente documento podem reduzir o risco de cardiotoxicidade no paciente em 100%, 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%, 89%, 88%, 87%, 86%, 85%, 84%, 83%, 82%, 81%, 80%, 79%, 78%, 77%, 76%, 75%, 74%, 73%, 72%, 71%, 70%, 69%, 68%, 67%, 66%, 65%, 64%, 63%, 62%, 61%, 60%, 59%, 58%, 57%, 56%, 55%, 54%, 53%, 52%, 51%, 50%, 49%, 48%, 47%, 46%, 45%, 44%, 43%, 42%, 41%, 40%, 39%, 38%, 37%, 36%, 35%, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 28%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, ou 1%. Em alguns casos, os métodos e composições farmacêuticas divulgados neste documento podem reduzir o risco de cardiotoxicidade no paciente em mais de 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99%. Por exemplo, se um paciente tiver 90% de risco de apresentar prolongamento do intervalo QT, quando for administrado um fármaco quimioterápico a ele (por exemplo, doxorrubicina, epirrubicina ou idarrubicina) na ausência de um agente protetor (por exemplo, miricetina, vitexina, robinetina, tricetina, ficetina, 7,3',4',5'-tetra-hidroxiflavona, mirricitrina e/ou um derivado ou sal dos mesmos), o paciente pode experimentar uma redução de 50% do risco de prolongamento do intervalo QT quando o agente protetor é administrado separadamente ou como uma co-formulação com um fármaco quimioterápico, resultando em um risco de 45% de prolongamento do intervalo QT no paciente. Por exemplo, em uma modalidade particular, o paciente a quem é administrado intravenosamente um agente protetor (por exemplo, miricetina, vitexina, robinetina, tricetina, ficetina, 7,3', 4', 5'-tetra- hidroxiflavona, mirricitrina e/ou um derivado ou sal das mesmas) a uma dose de entre cerca de 0,5 mg/kg e cerca de 100 mg/kg pelo menos 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas ou 6 horas antes da administração do fármaco quimioterápico (por exemplo, doxorrubicina, epirrubicina ou idarrubicina), em que o risco de prolongamento do intervalo QT é reduzido em pelo menos 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90% em comparação com o controle que não recebeu o agente de proteção.

[0164] O efeito de cardiotoxicidade induzida pela antraciclina sobre a contratilidade também pode ser avaliado medindo-se o encurtamento fracional (FS) e a fração de ejeção (EF), os quais são índices da função sistólica. Uma antraciclina como a doxorrubicina pode ter um impacto profundo nas propriedades contráteis. No entanto, um paciente a quem foi administrado um agente protetor da Fórmula 1 ou Fórmula 2 (por exemplo, miricetina, vitexina, robinetina, tricetina, ficetina, 7,3’,4’,5’-tetrahidroxiflavona, dihidrorobinetina, mirricitrina e/ou um derivado ou sal das mesmas) pode experienciar de forma significativamente reduzida, por exemplo, uma cardiotoxicidade induzida por doxorrubicina, como observado por melhorias acentuadas no FS e EF. Por exemplo, a miricetina pode resgatar disfunções de FS e EF induzidas por antraciclina em pelo menos 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% no paciente em comparação com um grupo de controle que foi tratado com antraciclina, mas não dosada com o agente de proteção.

[0165] O termo "cerca de", quando referindo-se a um número ou um intervalo numérico, significa que o número ou intervalo numérico referido é uma aproximação dentro da variabilidade experimental (ou dentro da margem de erro estatístico experimental), e, portanto, o número ou intervalo numérico pode variar de, por exemplo, entre 1% e 10% do número ou intervalo numérico citados.

[0166] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” pode geralmente se referir à quantidade (ou dose) de um composto ou outra terapia que seja minimamente suficiente para prevenir, reduzir, tratar ou eliminar uma doença, ou risco da mesma, quando administrada a um indivíduo que necessite de tal composto ou de outra terapia. Em alguns casos, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” pode referir-se à quantidade de composto ou outra terapia que seja suficiente para ter um efeito profilático quando administrada a um sujeito. A quantidade terapeuticamente eficaz pode variar; por exemplo, pode variar dependendo da doença do indivíduo, do peso e da idade do indivíduo, da gravidade da condição da doença, do modo de administração e similares, os quais podem ser determinados por uma pessoa versada na técnica.

COMPOSIÇÕES

[0167] As composições farmacêuticas divulgadas no presente documento podem compreender um agente protetor divulgado na Fórmula 1 ou Fórmula 2 (por exemplo, miricetina, vitexina, robinetina, tricetina, ficetina, 7, 3 ', 4', 5'-tetra-hidroxiflavona, di-hidrorobinetina, mirricitrina e/ou um derivado ou sal das mesmas). A composição farmacêutica pode compreender um ou mais agentes protetores em qualquer combinação, dois ou mais agentes em qualquer combinação, três ou mais agentes protetores em qualquer combinação, ou quatro ou mais agentes protetores em qualquer combinação. Em alguns casos, a composição farmacêutica pode ser uma co-formulação de pelo menos dois agentes protetores (por exemplo, miricetina, vitexina, robinetina, tricetina, ficetina, 7, 3', 4', 5'-tetra-hidroxiflavona, miricetina (mirricitrina), dexrazoxano e/ou um derivado ou sal dos mesmos), ou uma co- formulação de pelo menos um agente protetor e um tratamento contra câncer (por exemplo, fármaco quimioterápico, agente biológico, inibidor de proteína- quinase ou radioterapia). Os agentes protetores dentro da composição farmacêutica podem reduzir, eliminar ou prevenir a cardiotoxicidade induzida pelo tratamento contra câncer. Adicionalmente, os agentes protetores dentro da composição farmacêutica também podem reduzir, eliminar ou prevenir lesões nos órgãos induzidos pelo tratamento contra câncer. Em um exemplo, esta divulgação proporciona uma co-formulação compreendendo miricetina e dexrazoxano. Em um outro exemplo, esta divulgação fornece uma co- formulação compreendendo o fármaco quimioterápico doxorrubicina e miricetina.

[0168] Em alguns casos, pelo menos um dos agentes protetores na composição pode ser um flavonoide, ou um derivado do mesmo. Geralmente, um flavonoide pode ser qualquer composto com uma estrutura principal de esqueleto com 15 carbonos, consistindo em dois fenis e um anel heterocíclico. Os flavonoides podem pertencer a qualquer das seguintes classes de compostos incluindo, mas não limitados a, antraxantinas, flavanonas, flavonóis, flavanonóis, flavans, antocianadinas, bioflavonoides, isoflavonoides, isoflavonas, isoflavonas, isoflavandióis, isoflavenos ou neoflavonoides. Exemplos não limitativos de flavonoides incluem aianina, carlinósido, dihidrodaidzeina, dihydroobavatin ("dihidroobavatina"), irigenina, isoanhydroicaritin ("isoanidroicaritina"), isokurarinone ("isokurarinone"), isoxantohumol, gardenina, lupiwighteone ("lupivigteona"), methoxypuerarin ("metoxipuerarina"), mirificina, miricetina, miricetrina (mirricitrina), dihidromiricetina, pyrroside ("pirrosida"), kaempferol, quercetina, swertisina, syzalterin ("sizalterina"), tricetina, ficetina, robinetina, dihidrorobinetina, 7,3’,4’,5’-tetrahidroxilflavona, 5, 7,3’,4’,5’-pentahidroxiflavona ou tevetiaflavona. Em um exemplo, uma composição farmacêutica divulgada no presente documento pode compreender a flavona tal como 7, 3', 4', 5'-tetra- hidroxiflavona e tricetina. Em um outro exemplo, uma composição farmacêutica divulgada no presente documento pode compreender o flavonol tal como miricetina, ficetina, robinetina, quercetina e kaempferol. Em um outro exemplo, uma composição farmacêutica divulgada no presente documento pode compreender mirricetrina. Em um exemplo adicional, uma composição farmacêutica divulgada no presente documento pode compreender o flavanolol, tal como di-hidromicetina e di-hidrorobinetina. Ainda em um outro exemplo, uma composição farmacêutica divulgada no presente documento pode compreender uma co-formulação de dexrazoxano e o flavonoide miricetina. Em particular, o flavonoide miricetina pode regular a toxicidade mitocondrial no coração, alterando a atividade da piruvato desidrogenase quinase (PDK4), uma proteína que pode regular a atividade enzimática no tecido cardíaco

[0169] Em alguns casos, as composições farmacêuticas descritas no presente documento podem compreender um composto de acordo com a Fórmula 1, Fórmula 1 em que: X1 é CR5R6, NR5, O, S, C=O, ou C=S; 1 2 3 5 6 9 10 cada um de R , R , R , R , R , R , e R é independentemente alquil, alquenil, alquinil, alcóxido, acil, acilóxido, ácido carboxílico, éster, amina, amida, carbonato, carbamato, nitro, tioéter, tioéster, cicloalquil, heteroalquil, heterociclil, monossacarídeo, aril ou heteroaril, qualquer um dos quais é substituído ou não-substituído, halogêneo, hidroxil, sulfidril, nitro, nitroso, ciano, azida ou H; R4, R7 e R8 são alcóxido, hidroxil ou H; W1 é O ou S; ou ou um sal dos mesmos. Em alguns aspectos, X1 pode ser O ou S; cada um de R1, R2, R3, R9, e R10 pode ser independentemente alcóxido, cicloalquil, halogêneo, hidroxil, sulfidril, nitro, nitroso, ciano, azida ou H; e cada um de R4, R7 e R8 pode ser alcóxido, hidroxil ou H.

[0170] Em alguns aspectos, X1 pode ser O; cada um de R1, R2, R3, R9, e R10 pode ser independentemente alcóxido, cicloalquil, halogêneo, hidroxil, sulfidril, nitro, nitroso, ciano, azida ou H; e cada um de R4, R7 e R8 pode ser alcóxido, hidroxil ou H.

[0171] Ainda em outros aspectos, X1 pode ser O; cada um de R1 e R2 pode ser independentemente hidroxil ou H; cada um de R3, R9 e R10 pode ser cicloalquil, heterociclil, hidroxil ou H; R4 pode ser hidroxil; e R7 e R8 pode ser hidroxil ou H.

[0172] Ainda em outros aspectos, X1pode ser O; R1 pode ser hidroxil; cada um de R2 e R3 pode ser independentemente hidroxil ou H; R9 e R10 pode ser H; R4 pode ser hidroxil; e R7 and R8 pode ser hidroxil ou H.

[0173] Ainda em outros aspectos, X1 é O; R1 é hidroxil; cada um de R2 e R3 pode ser independentemente hidroxil ou H; R9 pode ser heterociclil ou H; de R10 é H; R4 pode ser independentemente hidroxil ou H; e cada um de R7 e R8 pode ser independentemente hidroxil ou H.

[0174] Ainda em outros aspectos, X1 é O; R1 é hidroxil; cada um de R2 e R9 pode ser independentemente hidroxil ou H; R3 pode ser cicloalquil, hidroxil ou H; R10 é H; R4 é hidroxil; e cada um de R7 e R8 pode ser independentemente hidroxil ou H. Em uma modalidade, o cicloalquil de R3 pode ser um monossacarídeo.

[0175] Em um exemplo específico, o composto pode ter a seguinte fórmula:

[0176] Em um exemplo particular, o composto pode ser miricetina. Em um exemplo particular, o composto pode ser robinetina. Em um exemplo particular, o composto pode ser tricetina. Em um exemplo particular, o composto pode ser 7,3', 4', 5'-tetra-hidroxiflavona. Em um exemplo particular, o composto pode ser ficetina. Em um exemplo particular, o composto pode ser kampferol. Em um exemplo particular, o composto pode ser quercetina.

[0177] Em um exemplo particular, um agente protetor dentro da composição farmacêutica pode ser um composto com a seguinte estrutura:

[0178] Em um exemplo particular, um agente protetor dentro da composição farmacêutica pode ser a vitexina, em que a vitexina possui a seguinte estrutura:

[0179] Em um exemplo particular, o composto pode ser um composto de acordo com a Fórmula 1, em que R1 é hidroxil, R2 é hidroxil, R3 é monossacarídeo, R4 é hidroxil, R7 é hidroxil, R8 é hidroxil, R9 é H, R10 é H, X1 é O e W1 é O, ou um sal do mesmo. Em um exemplo específico, o composto pode ter a seguinte fórmula:

[0180] Em um exemplo particular, o composto pode ser miricetrina/miricitrina.

[0181] Em alguns casos, o monossacarídeo pode ser uma molécula de açúcar natural ou não natural. Exemplos não limitativos de um monossacarídeo incluem glicose, dextrose, frutose, manose galactose, ribose, desoxirribose, D-alose, L-alose, D-altrose, L-altrose, D-fucose, L-fucose, D-gulose, L -gulose, D-sorbose, D-tagatose, D-arabinose, L-arabinose, D- lipxose, L-lipxose, ramnose, D-ribose, ribulose, sucrorribulose, D-xilose, D- eritrose, L-eritrose, eritrulose, D-treose e L-treose.

[0182] Em alguns casos, as composições farmacêuticas descritas no presente documento podem compreender um composto de acordo com a Fórmula 2, Fórmula 2 em que: X1 é CR5R6, NR5, O, S, C=O, ou C=S; representa uma ligação simples ou dupla; 1 2 3 5 6 9 10 cada um de R , R , R , R , R , R , e R é independentemente alquil, alquenil, alquinil, alcóxido, acil, acilóxido, ácido carboxílico, éster, amina, amida, carbonato, carbamato, nitro, tioéter, tioéster, cicloalquil, heteroalquil, heterociclil, monossacarídeo, aril ou heteroaril, qualquer um dos quais é substituído ou não-substituído, halogêneo, hidroxil, sulfidril, nitro, nitroso, ciano, azida ou H; R4, R7 e R8 são hidroxil; W1 é O ou S; ou um sal do mesmo.

[0183] Em um exemplo particular, as composições farmacêuticas da fórmula 2 podem compreender uma di-hidrorrobinetina.

[0184] Em alguns casos, o tratamento contra câncer na composição farmacêutica descrita neste documento pode ser um fármaco quimioterápico (por exemplo, antraciclinas, inibidores de proteína quinase e inibidores de proteassoma). Geralmente, o fármaco quimioterápico pode ser um fármaco que pode induzir cardiotoxicidade em um paciente ou indivíduo. Exemplos não limitativos de antraciclina podem incluir daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona ou valrubicina. Exemplos não limitativos de um inibidor de proteína-quinase podem incluir um inibidor de tirosina quinase, afatinibe, axitinibe, bosutinibe, cabozantinibe, carfilzomibe, ceritinibe, cobimetanibe, crizotinibe, dabrafenibe, dasatinibe, erlotinibe, everolimo, gefitinib, ibrutinibe, imatinibe, lapatinibe, lenvatinibe, nilotinibe, nintedanibe, osimertinibe, palbociclibe, pazopanibe, pegaptanibe, ponatinibe, regorafenibe, ruxolitinibe, sirolimo, sorafenibe, sunitinibe, tofacitinibe, tofacitinibe, temsirolimo, trametinibe, vandetanibe, vemurafenibe ou vismodegibe. Exemplos não limitativos de inibidores de tirosina quinase que causam cardiotoxicidade incluem dasatinibe, imatinibe, lapatinibe, mesilato, nilotinibe, sorafenibe e sunitinibe. Um exemplo não limitante de inibidores de proteassoma inclui o bortezomibe.

[0185] Em alguns casos, uma composição farmacêutica divulgada no presente documento pode compreender uma co-formulação de uma antraciclina (por exemplo, doxorrubicina) e um composto da Fórmula 1 ou Fórmula 2 (por exemplo, miricetina, vitexina, robinetina, tricetina, ficetina, 7, 3', 4', 5'-tetra-hidroxiflavona, di-hidrorobinetina, mirricitrina e/ou um sal derivado dos mesmos). Por exemplo, a composição farmacêutica compreende uma co- formulação de doxorrubicina e miricetina. Em um outro exemplo, a composição farmacêutica divulgada no presente documento pode compreender uma co- formulação de um inibidor de proteína-quinase ou inibidor de proteassoma (por exemplo, afatinibe ou bortezomibe) e miricetina. Em um outro exemplo, a composição farmacêutica divulgada no presente documento pode compreender uma co-formulação de inibidor de tirosina-quinase e um agente protetor. Em uma modalidade, a composição farmacêutica divulgada no presente documento pode compreender uma co-formulação de sunitinibe e miricetina. Em um outro exemplo, a composição farmacêutica divulgada no presente documento pode compreender uma co-formulação de sorafenibe e miricetina.

[0186] Em alguns casos, o tratamento contra câncer na composição farmacêutica descrita no presente documento pode ser um agente biológico (por exemplo, um anticorpo). Exemplos não limitativos de um agente biológico incluem adotrastuzumabemtansina, alemtuzumabe, bevacizumabe, blinatumomabe, brentuximabe vedotina, catumaxomabe, cetuximabe, ozogamicina gemtuzumabe, ibritumomabe tiuxetano, ipilimumabe, necitumumabe, nivolumabe, obinutuzumabe, ofatumumabe, panitumumabe, pembrolizumabe, pertuzumabe, ramucirumabe, rituximabe, tositumomabe-I131 ou trastuzumabe. Por exemplo, uma composição farmacêutica divulgada no presente documento pode compreender uma co-formulação de bevacizumabe e miricetina. Por exemplo, uma composição farmacêutica divulgada no presente documento pode compreender uma co-formulação de trastuzumabe e miricetina.

[0187] Os compostos da presente divulgação, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem conter um ou mais centros assimétricos e podem, assim, dar origem a enantiômeros, diastereômeros, e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R) - ou (S) - ou, como (D) - ou (L) - para aminoácidos. A presente invenção destina-se a incluir todos os isômeros possíveis, bem como suas formas racêmicas e opticamente puras. Um "estereoisômero" refere-se a um composto constituído pelos mesmos átomos ligados pelas mesmas ligações, mas possuindo estruturas tridimensionais diferentes, que não são intercambiáveis. A presente divulgação contempla vários estereoisômeros e misturas dos mesmos e inclui "enantiômeros", que referem-se a dois estereoisômeros, cujas moléculas são imagens espelhadas não sobrepostas uma a outra. Isômeros opticamente ativos (+) e (-), (R) - e (S), ou (D)- e (L)- podem ser preparados usando synthons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos utilizando técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia e cristalização fracionada. As técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enantiômeros individuais incluem a síntese quiral a partir de um precursor opticamente puro adequado ou a resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado) utilizando, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão com fase quiral (HPLC). Quando os compostos descritos no presente documento contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que especificado de outra forma, pretende-se que os compostos incluam ambos os isômeros geométricos Z e E.

[0188] Quando desejado, os isômeros (R)- e (S)- dos compostos da presente divulgação, se presentes, podem ser resolvidos por métodos conhecidos dos versados na técnica, por exemplo, por formação de sais ou complexos diastereoisoméricos que podem ser separados, por exemplo, por cristalização; via formação de derivados diastereoisoméricos que podem ser separados, por exemplo, por cristalização, cromatografia gas-líquida ou líquida; reação seletiva de um enantiômero com um reagente específico de enantiômero, por exemplo oxidação ou redução enzimática, seguida de separação dos enantômeros modificados e não modificados; ou cromatografia gasoso-líquida ou líquida em um ambiente quiral, por exemplo em um suporte quiral, tal como sílica com um ligante quiral ligado ou na presença de um solvente quiral. Alternativamente, um enantiômero específico pode ser sintetizado por síntese assimétrica utilizando reagentes opticamente ativos, substratos, catalisadores ou solventes ou convertendo um enantiômero em outro por transformação assimétrica.

[0189] Os compostos podem ser dosados na sua forma enantiomericamente pura. Em alguns exemplos, o composto tem um excesso enantiomérico superior a cerca de 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%. Os compostos podem ser dosados na sua forma diasteriomericamente pura. Em alguns exemplos, o composto tem um excesso diastereomérico superior a cerca de 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%.

[0190] Estereocentros podem ser definidos usando as regras de prioridade de Cahn-Ingold-Prelog. Os compostos podem ter estereocentros na configuração R-. Os compostos podem ter estereocentros na configuração S-.

[0191] Alguns compostos podem exibir polimorfismo. Deve ser entendido que a presente divulgação abrange qualquer forma racêmica, opticamente ativa, polimórfica ou estereoisomérica, ou misturas das mesmas, de um composto da divulgação, que possui as propriedades úteis descritas no presente documento, em que é bem conhecido na técnica como para preparar formas opticamente ativas (por exemplo, por resolução da forma racêmica por técnicas de recristalização, por síntese a partir de materiais de partida opticamente ativos, por síntese quiral ou por separação cromatográfica utilizando uma fase estacionária quiral).

[0192] Em modalidades particulares, mais do que um composto da presente divulgação pode ser administrado de cada vez a um indivíduo. Em algumas modalidades, dois compostos da presente divulgação em combinação podem atuar sinergicamente ou aditivamente, e qualquer composto pode ser utilizado em uma quantidade menor do que se administrado isoladamente.

[0193] Em certas modalidades, os compostos divulgados no presente documento e/ou as suas composições farmacêuticas podem ser utilizados em terapia de combinação com outros agentes terapêuticos. Os compostos divulgados no presente documento e/ou as suas composições farmacêuticas e o agente terapêutico podem atuar aditivamente ou, mais preferencialmente, sinergicamente. Em algumas modalidades, os compostos divulgados no presente documento e/ou suas composições farmacêuticas são administrados simultaneamente com a administração de outro agente terapêutico. Por exemplo, os compostos divulgados no presente documento e/ou as suas composições farmacêuticas podem ser administrados em conjunto com outro agente terapêutico. Em outras modalidades, os compostos divulgados no presente documento e/ou as suas composições farmacêuticas são administrados antes ou após a administração de outros agentes terapêuticos.

[0194] Os compostos da presente divulgação, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são geralmente administrados numa quantidade terapeuticamente eficaz. A quantidade de composto realmente administrada pode ser determinada por um médico ou cuidador, levando em conta as circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a rota escolhida de administração, o real composto administrado, a idade, peso e resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente e o similares.

[0195] A presente divulgação fornece ainda sais de qualquer composto descrito no presente documento. O termo “sal” refere-se a sais derivados de uma variedade de contra-íons orgânicos e inorgânicos bem conhecidos na técnica. Os sais incluem, por exemplo, sais de adição de ácido e sais de adição de base. O ácido, que é adicionado a um composto para formar um sal de adição de ácido, pode ser um ácido orgânico ou um ácido inorgânico. Os ácidos inorgânicos a partir dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes. Os ácidos orgânicos a partir dos quais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e semelhantes. Uma base que é adicionada a um composto para formar um sal de adição de base pode ser uma base orgânica ou uma base inorgânica. Em alguns casos, um sal pode ser um sal de metal. Em alguns casos, um sal pode ser um sal de amônio. Bases inorgânicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e semelhantes. Bases orgânicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de permuta iônica básicas e semelhantes.

[0196] Os sais de adição de ácido podem surgir da adição de um ácido a um composto descrito no presente documento. Em alguns casos, o ácido pode ser orgânico. Em alguns casos, o ácido pode ser inorgânico. Exemplos não limitativos de ácidos adequados incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido nítrico, ácido nitroso, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, um ácido fosfórico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido gentisínico, ácido glucônico, ácido glucarônico, ácido sacárico, ácido fórmico, ácido benzóico, ácido glutâmico, ácido pantotênico, ácido acético, ácido propiônico, ácido butírico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido glicólico, ácido málico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido 2- fenoxibenzóico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido embônico, ácido fenilacético, ácido N-ciclohexilsulfâmico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p- toluenossulfico, ácido 2-hidroxi etanossulfico, ácido etano-1,2-dissulfico, ácido 4- metilbenzenossulfico, ácido naftaleno-2-sulfico, ácido naftaleno-1,5- dissulfico, ácido 2-fosfoglicico, ácido 3 -fosfoglicerico, ácido glicico-6-fosfico e um aminoácido. Exemplos não limitativos de sais de adição de ácido adequados incluem um sal cloridrato, um sal hidrobrometo, um sal iodidrato, um sal nitrato, um sal nitrito, um sal sulfato, um sal sulfito, um sal fosfato, um sal hidrogenofosfato, um sal di-hidrogenofosfato, um sal carbonato, um sal bicarbonato, um sal nicotinato, um sal isonicotinato, um sal lactato, um sal salicilato, um sal 4- aminossalicilato, um sal tartarato, um sal ascorbato, um sal gentisinato, um sal gluconato, um sal glucarona, um sal sacarato, um sal formato, um sal benzoato, um sal glutamato, um sal pantotenato, um sal acetato, um sal propionato, um sal butirato, um sal fumarato, um sal succinato, um sal citrato, um sal oxalato, um sal maleato, um sal hidroximaleato, um sal metilmaleato, um sal glicolato, um sal malato, um sal de cinamato, um sal mandelato, um sal 2-fenoxibenzoato, um sal 2-acetoxibenzoato, um sal embonato, um sal fenilacetato, um sal N-ciclo-hexilsulfamato, um sal metanossulfonato, um sal etanosulfonato, um sal de benzenossulfonato, um sal de ptoluenossulfonato, um sal de 2-hidroxi etanossulfonato, um sal etano-1,2-di sulfonato, um sal 4-metilbenzenossulfonato, um sal naftaleno-2-sulfonato, um sal naftaleno-1,5-dissulfonato, um sal 2-fosfoglicerato, um sal 3-fosfoglicerato, um sal glicose-6-fosfato e um sal de aminoácido.

[0197] Os sais de metal podem surgir da adição de uma base inorgânica a um composto descrito no presente documento. A base inorgânica consiste em um cátion metálico emparelhado com um contra-íon básico, tal como, por exemplo, hidróxido, carbonato, bicarbonato ou fosfato. O metal pode ser um metal alcalino, metal alcalino-terroso, metal de transição ou metal do grupo principal. Exemplos não limitativos de metais adequados incluem lítio, sódio, potássio, césio, cério, magnésio, manganês, ferro, cálcio, estrôncio, cobalto, titânio, alumínio, cobre, cádmio e zinco. Exemplos não limitativos de sais metálicos adequados incluem um sal de lítio, um sal de sódio, um sal de potássio, um sal de césio, um sal de cério, um sal de magnésio, um sal de manganês, um sal de ferro, um sal de cálcio, um sal de estrôncio, um sal de cobalto, um sal de titânio, um sal de alumínio, um sal de cobre, um sal de cálcio e um sal de zinco. Os sais de amônio podem surgir da adição de amônia ou de uma amina orgânica a um composto descrito no presente documento. Exemplos não limitativos de aminas orgânicas adequadas incluem trietilamina, diisopropilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, morfolina, N-metilmorfolina, piperidina, N-metilpiperidina, N- etilpiperidina, dibenzilamina, piperazina, piridina, pirazol, pipirazole, imidazole, pirazina, pipirazina, etilenodiamina, N, N'-dibenziletilenodiamina, procaína, cloroprocaína, colina, diciclo-hexilamina e N-metilglucamina. Exemplos não limitativos de sais de amônio adequados podem ser um sal de trietilamina, um sal de diisopropilamina, um sal de etanolamina, um sal de dietanolamina, um sal de trietanolamina, um sal de morfolina, um sal de N-metilmorfolina, um sal de piperidina, um sal de N-metilpiperidina, um sal de N-etilpiperidina, um sal de dibenzilamina, um sal de piperazina, um sal de piridina, um sal de pirazole, um sal de pipirazole, um sal de imidazole, um sal de pirazina, um sal de pipirazina, um sal de etileno diamina, um sal de N, N'-dibenziletileno diamina, um sal de procaína, um sal de cloroprocaína, um sal de colina, um sal de diciclo- hexilamina e um sal de N-metilglucamina.

[0198] O termo "transportador farmaceuticamente aceitável" ou "excipiente farmaceuticamente aceitável" inclui todos e quaisquer solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e agentes retardantes de absorção e similares. A utilização de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecida na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional é incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas da divulgação é contemplado. Ingredientes ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições.

[0199] O termo "excipiente farmaceuticamente aceitável" pretende incluir veículos e transportadores capazes de serem co-administrados com um composto para facilitar o desempenho da sua função pretendida. O uso de tais meios para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exemplos de tais veículos e transportadores incluem soluções, solventes, meios de dispersão, agentes retardadores, emulsões e semelhantes. Qualquer outro transportador convencional adequado para utilização com os compostos de ligação múltipla também está no âmbito da presente divulgação.

[0200] Ao preparar as composições desta divulgação, o ingrediente ativo pode ser diluído por um excipiente. Alguns exemplos de excipientes apropriados incluem, lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, PEG, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope e metilcelulose. As formulações podem incluir adicionalmente: agentes lubrificantes, tais como talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes molhantes; agentes de suspensão e emulsificantes; agentes conservantes, tais como metil- e propil-hidroxi-benzoatos; agentes adoçantes; e agentes aromatizantes. As composições da divulgação podem ser formuladas de modo a proporcionar uma liberação rápida, contínua ou retardada do ingrediente ativo após sua administração ao paciente, empregando-se os procedimentos conhecidos na técnica.

[0201] Em alguns casos, as composições farmacêuticas descritas no presente documento podem compreender um excipiente que pode proporcionar preservação a longo prazo, aumentar a formulação que contém ingredientes ativos potentes, facilitar a absorção do fármaco, reduzir a viscosidade, adicionar sabor ou aumentar a solubilidade da composição farmacêutica. Exemplos não limitativos de excipientes podem incluir antiaderentes, aglutinantes (por exemplo, sacarose, lactose, amidos, celulose, gelatina ou polietilenoglicol), revestimentos (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose ou gelatina), desintegrantes, corantes, aromas (por exemplo, menta, pêssego, framboesa ou baunilha), glidantes, lubrificantes, conservantes (por exemplo, ácidos, ésteres, fenóis, compostos mercuriais ou compostos de amônio), sorventes ou veículos (por exemplo, petróleo ou óleo mineral).

Formulações

[0202] As composições farmacêuticas descritas no presente documento podem ser qualquer tipo de formulação incluindo formulações sólidas compreendendo um composto da Fórmula 1 ou Fórmula 2.

[0203] Em alguns casos, a formulação sólida compreende pelo menos 0,01 mg, 0,1 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg ou 1000 mg de um ou mais agentes protetores da Fórmula 1 ou Fórmula 2 formulados isoladamente ou em combinação com um fármaco quimioterápico ou biológico.

[0204] Em alguns casos, a formulação sólida pode compreender pelo menos 0,1 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mgs, 700 mgs, 750 mgs, 800 mgs, 850 mgs, 900 mgs, 950 mgs, 1 g, 5 g, 10 g, 25 g, 50 g ou 100 g de um ou mais agentes protetores (por exemplo, miricetina, e/ou um derivado ou sal da mesma). Por exemplo, uma composição farmacêutica descrita no presente documento pode ser uma co-formulação sólida de 100 mg de miricetina (75 g da dose de 100 mg) e doxorrubicina (25 mg da dose de 100 mg).

[0205] Em alguns casos, a formulação sólida (ou outro tipo de formulação) pode compreender pelo menos 0,1 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 20 mgs, 30 mgs, 40 mgs, 50 mgs, 60 mgs, 70 mgs, 80 mgs, 90 mgs, 100 mgs, 150 mgs, 200 mgs, 250 mgs, 300 mgs, 350 mgs, 400 mgs, 450 mgs, 500 mgs 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg ou 1000 mg de dexrazoxano. Por exemplo, uma composição farmacêutica descrita no presente documento pode compreender uma co-formulação sólida de 100 mg de miricetina (75 mg da dose de 100 mg) e dexrazoxano (25 mg da dose de 100 mg).

[0206] As composições farmacêuticas aqui divulgadas podem ser uma formulação líquida. Em alguns casos, a formulação líquida pode compreender uma concentração de pelo menos 0,1 mg/ml, 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 20 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, 50 mg/ml, 60 mg/ml, 70 mg/ml, 80 mg/ml, 90 mg/ml, 100 mg/ml, 150 mg/ml, 200 mg/ml, 250 mg/ml, 300 mg/ml, 350 mg/ml, 400 mg/ml, 450 mg/ml, 500 mg/ml, 550 mg/ml, 600 mg/ml, 650 mg/ml, 700 mg/ml, 750 mg/ml, 800 mg/ml, 850 mg/ml, 900 mg/ml, 950 mg/ml ou 1000 mg/ml de um ou mais agentes protetores da Fórmula 1 ou Fórmula 2 formulados isoladamente ou em combinação com um fármaco quimioterápico ou um agente biológico. Por exemplo, uma composição farmacêutica descrita no presente documento pode compreender uma concentração de 100 mg/mL do agente protetor miricetina e uma concentração de 50 mg/mL de doxorrubicina.

[0207] Em alguns casos, a formulação líquida pode compreender uma concentração de pelo menos 0,1 mg/ml, 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 20 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, 50 mg/ml, 60 mg/ml, 70 mg/ml, 80 mg/ml, 90 mg/ml, 100 mg/ml, 150 mg/ml, 200 mg/ml, 250 mg/ml, 300 mg/ml, 350 mg/ml, 400 mg/ml, 450 mg/ml, 500 mg/ml, 550 mg/ml, 600 mg/ml, 650 mg/ml, 700 mg/ml, 750 mg/ml, 800 mg/ml, 850 mg/ml, 900 mg/ml, 950 mg/ml ou 1000 mg/ml de miricetina, ou derivado ou sal da mesma. Por exemplo, uma composição farmacêutica descrita no presente documento pode compreender uma concentração de 100 mg/mL de miricetina.

[0208] Em alguns casos, a formulação líquida pode compreender uma concentração de pelo menos 0,1 mg/ml, 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 20 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, 50 mg/ml, 60 mg/ml, 70 mg/ml, 80 mg/ml, 90 mg/ml, 100 mg/ml, 150 mg/ml, 200 mg/ml, 250 mg/ml, 300 mg/ml, 350 mg/ml, 400 mg/ml, 450 mg/ml, 500 mg/ml, 550 mg/ml, 600 mg/ml, 650 mg/ml, 700 mg/ml, 750 mg/ml, 800 mg/ml, 850 mg/ml, 900 mg/ml, 950 mg/ml ou 1000 mg/ml de dexrazoxano co-formulado com um ou mais agentes protetores.

[0209] Em alguns casos, uma composição farmacêutica descrita no presente documento pode compreender pelo menos 2 agentes protetores. A razão molar de um agente protetor para pelo menos um outro agente protetor pode ser de cerca de 1:1, cerca de 1:2, cerca de 1:3, cerca de 1: 4, cerca de 1:5, cerca de 1:6, cerca de 1:7, cerca de 1:8, cerca de 1:9, cerca de 1:10, cerca de 1:20, cerca de 1:30, cerca de 1:40, cerca de 1:50, cerca de 1:60, cerca de 1:70, cerca de 1:80, cerca de 1:90, cerca de 1: 100, cerca de 1: 1.000, cerca de 1: 10.000, ou cerca de 1:> 10.000.

[0210] Em alguns casos, uma composição farmacêutica descrita no presente documento pode compreender um tratamento contra câncer (por exemplo, fármaco quimioterápico ou agente biológico) e pelo menos um agente protetor. A razão molar do tratamento contra câncer para pelo menos um outro agente protetor pode ser cerca de > 10.000: 1, cerca de 10.000:1, cerca de 1.000:1, cerca de 100:1, cerca de 90:1, cerca de 80:1, cerca de 70:1, cerca de 60:1, cerca de 50:1, cerca de 40:1, cerca de 30:1, cerca de 20:1, cerca de 10:1, cerca de 9:1, cerca de 8:1, cerca de 7:1, cerca de 6:1, cerca de 5:1, cerca de 4:1, cerca de 3:1, cerca de 2:1, cerca de 1:1, cerca de 1:2, cerca de 1:3, cerca de 1:4, cerca de 1:5, cerca de 1:6, cerca de 1:7, cerca de 1:8, cerca de 1:9, cerca de 1:10, cerca de 1:20, cerca de 1:30, cerca de 1:40, cerca de 1:50, cerca de 1:60, cerca de 1: 70, cerca de 1:80, cerca de 1:90, cerca de 1:100, cerca de 1:1.000, cerca de 1:10.000, ou cerca de 1:> 10.000

Kits

[0211] Em alguns casos, as composições farmacêuticas divulgadas no presente documento podem ser montadas em kits. Em alguns casos, o kit pode compreender um agente protetor, em que o agente protetor pode existir como entidades distintas dentro do kit ou como uma co-formulação. Por exemplo, o kit pode compreender um ou mais agentes protetores selecionados do grupo que consiste em miricetina, tricetina, robinetina, ficetina, vitexina, dihidrorobinetina, 7,3', 4', 5'-tetrahidroxiflavona, mirricitrina e dexrozoxano. Em alguns casos, o kit pode compreender pelo menos dois agentes protetores, em que os dois agentes protetores podem existir como entidades distintas dentro do kit ou como uma co-formulação. Por exemplo, o kit pode compreender pelo menos dois agentes protetores selecionados do grupo que consiste em miricetina, tricetina, robinetina, ficetina, vitexina, di- hidrorobinetina, 7,3', 4', 5'-tetra-hidroxiflavona, mirricitrina e dexrozoxano. Em um exemplo particular, o kit pode compreender uma co-formulação de miricetina e dexrazoxano. Em alguns casos, o kit pode compreender um tratamento contra câncer e pelo menos um agente protetor, em que o tratamento contra câncer e pelo menos um agente protetor podem existir como entidades distintas dentro do kit ou como uma co-formulação. Por exemplo, o kit pode compreender um tratamento contra câncer e miricetina e/ou um derivado da mesma. Por exemplo, o kit pode compreender um tratamento contra câncer e robinetina e/ou um derivado da mesma. Por exemplo, o kit pode compreender um tratamento contra câncer e di-hidrorobinetina e/ou um derivado da mesma. Por exemplo, o kit pode compreender um tratamento contra câncer e tricetina e/ou um derivado da mesma. Por exemplo, o kit pode compreender um tratamento contra câncer e ficetina e/ou um derivado da mesma. Por exemplo, o kit pode compreender um tratamento contra câncer e 7, 3', 4', 5'-tetra-hidroxiflavona e/ou um derivado do mesmo.

[0212] Em uma modalidade, o kit pode compreender uma co-formulação de doxorrubicina e miricetina.

[0213] Em alguns casos, o kit também pode incluir instruções para uso. O kit pode também compreender frascos, tubos, agulhas, embalagens ou outros materiais.

[0214] São fornecidos kits com doses unitárias de um ou mais dos compostos descritos no presente documento, normalmente em doses orais ou injetáveis. Tais kits podem incluir um recipiente contendo a dose unitária, um folheto informativo que descreve o uso e os benefícios resultantes dos fármacos no tratamento da doença e, opcionalmente, um aparelho ou dispositivo para entrega da composição.

[0215] O kit pode ainda compreender qualquer dispositivo adequado para administração da composição. Por exemplo, um kit compreendendo uma formulação injetável de composições farmacêuticas pode compreender uma agulha adequada para administração subcutânea e um toalhete com álcool para esterilização do local da injeção.

[0216] Em alguns casos, os kits podem ser fornecidos com instruções. As instruções podem ser fornecidas no kit ou podem ser acessadas eletronicamente. As instruções podem fornecer informações sobre como usar as composições da presente divulgação. As instruções podem ainda fornecer informações sobre como usar os dispositivos da presente divulgação. As instruções podem fornecer informações sobre como executar os métodos da divulgação. Em alguns casos, as instruções podem fornecer informações de dosagem. As instruções podem fornecer informação sobre fármacos, tais como o mecanismo de ação, a formulação do fármaco, riscos adversos, contra- indicações e semelhantes. Em alguns casos, o kit é comprado por um médico ou profissional de saúde para administração em uma clínica ou hospital. Em alguns casos, o kit é comprado por um laboratório e usado para triagem de compostos candidatos.

EXEMPLOS Exemplo 1. A miricetina fornece cardioproteção a longo prazo (viabilidade celular)

[0217] As amostras de células foram preparadas pela diferenciação de células-tronco pluripotentes induzidas em cardiomiócitos. As células foram cultivadas durante 4 dias pós-diferenciação, mudando de meio no dia 3, antes de se realizarem experimentos. As amostras foram tratadas de forma simulada, tratadas com 1,25 μM de doxorrubicina, tratadas com miricetina ou co-tratadas com 1,25 μM de doxorrubicina e miricetina durante 72 horas. Após o tratamento, as amostras foram incubadas com Hoeschst 33342 para indicar os núcleos das células. As células foram fotografadas usando o INCell Analyzer 2200, e as imagens foram analisadas para quantificar o número total de células e plotadas como um percentual do total de células normalizadas para controlar (esquerda), onde cada ponto de dados foi obtido a partir de três replicados biológicos. Imagens representativas (Fig. 3, à direita) são apresentadas para cada amostra, onde um aumento no sinal Hoechst 33342 representa um aumento da viabilidade da célula iônica.

[0218] Os cardiomiócitos foram tratados de forma simulada, tratados com 1,25 μM de doxorrubicina, tratados com miricetina ou co-tratados com 1,25 μM de doxorrubicina e miricetina por 72 horas e, posteriormente, corados para detectar o número total de células. (Fig. 3). A miricetina foi um potente protetor da viabilidade celular. Os cardiomiócitos tratados com 1,25 μM de doxorrubicina, na ausência de miricetina, exibiram uma redução de 62,6% no número de células totais, enquanto os cardiomiócitos co-tratados com miricetina e 1,25 μM de doxorrubicina exibiram uma redução de 27,57% no número total de células, comparado ao controle tratado de forma simulada. Os cardiomiócitos tratados com miricetina, na ausência de doxorrubicina, não apresentaram diferença significativa no número de células totais, em comparação com o controle tratado de forma simulada. As barras de erro representam o desvio padrão. Imagens representativas são apresentadas para cada amostra, onde um aumento no sinal Hoechst 33342 representa um aumento da viabilidade da célula iônica. Os cardiomiócitos tratados com 1,25 μM de doxorrubicina (Fig. 3, à direita: painel inferior esquerdo), na ausência de miricetina, exibiram uma redução no sinal de Hoechst 33342, enquanto os cardiomiócitos co-tratados com 79 μM de miricetina e 1,25 μM de doxorrubicina (Fig. 3, à direita: painel inferior direito) exibiram menos redução no sinal Hoechst 33342, em comparação com o controle tratado de forma simulada (Fig. 3, à direita: painel superior esquerdo). Cardiomiócitos tratados com miricetina (Fig. 3, à direita: painel superior direito), na ausência de doxorrubicina, não apresentaram diferença significativa no sinal Hoechst 33342, em comparação com o controle tratado de forma simulada.

Exemplo 2. Efeitos da miricetina na cardiotoxicidade induzida por doxorrubicina, 2 dias após o tratamento (toxicidade mitocondrial)

[0219] Os cardiomiócitos derivados de iPSC humanos foram preparados por meio da diferenciação de células-tronco pluripotentes induzidas em cardiomiócitos. As células foram cultivadas durante 4 dias pós- diferenciação, mudando de meio no dia 3, antes de se realizarem experimentos. Os cardiomiócitos foram tratados com 1,25 μM de doxorrubicina (Fig. 4A), ou co-tratados com 1,25 μM de doxorrubicina e 79 μM de miricetina (Fig. 4B) por 2 dias. Após o tratamento, as amostras foram incubadas com um corante de éster metílico de tetrametilrodamina (TMRM) para indicar a saúde mitocondrial e Hoechst 33342 para identificar núcleos de células. As células foram visualizadas usando o INCell Analyzer2200. Imagens representativas são apresentadas para cada amostra, em que uma diminuição no sinal TMRM indica um aumento na toxicidade mitocondrial. A miricetina foi um potente protetor contra a toxicidade mitocondrial induzida pela doxorrubicina, como indicado por um sinal maior de TMRM em células co-tratadas com 1,25μM de doxorrubicina e 79μM de miricetina (Fig. 4B) em comparação com células tratadas com 1,25μM de doxorrubicina na ausência de miricetina (Fig. 4A).

Exemplo 3. Efeitos da miricetina na cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina, 3 dias após o tratamento (contratilidade)

[0220] Os cardiomiócitos derivados de iPSC humanos foram preparados como descrito acima. As amostras foram tratadas de forma simulada, tratadas com 1,25μM de doxorrubicina, tratadas com 79μM de miricetina ou co-tratadas com 1,25μM de doxorrubicina e 79μM de miricetina durante 72 horas. Após o tratamento, vídeos de cardiomiócitos pulsantes foram capturados usando Pulse e analisados para quantificar a taxa de batimento. (Fig. 5; esquerda) a partir de parcelas de contração celular, onde cada ponto de dados foi obtido a partir de três replicados biológicos. Parcelas representativas de contração celular (Fig. 5; à direita) são apresentadas para cada amostra. A miricetina foi um potente protetor de contratilidade celular. Os cardiomiócitos tratados de forma simulada foram contraídos a 33,33 batimentos por minuto, enquanto o tratamento com 1,25μM de doxorrubicina, na ausência de miricetina, inibiu completamente a contração. Os cardiomiócitos tratados com miricetina, ou co-tratados com miricetina e 1,25μM de doxorrubicina, contraíram-se a 39,33 ou 37,33 batimentos por minuto, respectivamente. As Fig. 6A-C representam um gráfico fornecendo os dados brutos (6A) ou dados normalizados (6B) para as experiências representadas na Fig. 3, ou os dados brutos para as experiências representadas na Fig. 5 (6C).

Exemplo 4. Efeitos de vários flavonóis e flavonas na cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina, 3 dias após o tratamento (apoptose)

[0221] Os cardiomiócitos foram preparados como descrito acima. As células foram co-tratadas com 1 μM de doxorrubicina e micetina (Fig. 7A), mirricitrina (Fig. 7B), ou di-hidromicetina (Fig. 7C) durante 3 dias. Após o tratamento, as amostras foram incubadas com um corante CellEvent para indicar células positivas para apoptose e um segundo corante para identificar os núcleos das células. As células foram visualizadas usando o INCell Analyzer 2200 e as imagens foram analisadas para quantificar o percentual de células apoptóticas. Os dados são apresentados a partir de dois conjuntos independentes de rastreio em que cada ponto de dados foi obtido a partir de triplicado.

[0222] Cardiomiócitos co-tratados com doxorrubicina e miricetina (Fig. 7A), miricitrina (Fig. 7B), ou di-hidromicetina (Fig. 7C) exibiram efeitos protetores contra a apoptose, com concentrações inibitórias de metade de mínimas (IC50; por exemplo, a concentração de fármaco que induz 50% de apoptose) de 20,46 μM, 38,48 μM, 40,48 μM, respectivamente.

Exemplo 5. Miricetina reduz a citotoxicidade da DOX em cardiomiócitos

[0223] Para avaliar o efeito da MYR contra a citotoxicidade induzida pela DOX, os cardiomiócitos derivados da iPSC humana foram tratados de forma simulada (triângulo) ou tratados com 100 μM de miricetina (MYR; círculo) e concentrações crescentes de doxorrubicina (DOX) durante 72 horas e depois incubados com corantes que indicam a saúde mitocondrial (TMRM, Life Technologies) e núcleos celulares (Hoechst33342, Life Technologies). As células foram visualizadas usando o INCell Analyzer2200 (GE). O número total de células saudáveis foi contado e plotado como percentual do controle do tratamento simulado. A concentração letal em que 50% das células foram mortas (LC50) pela doxorrubicina foi deslocada de 0,41 μM em tratamento simulado para 1,29 μM em condições tratadas com MYR para cardiomiócitos iPSC (Fig. 8). Os dados são apresentados a partir de vários conjuntos independentes de rastreio, em que cada ponto de dados foi obtido a partir de triplicado. (n = 3). Eixo Y: porcentagem de sobrevivência celular; e eixo X: aumento das concentrações de DOX (Fig. 8).

Exemplo 6. A miricetina protege contra a morte celular induzida por DOX em cardiomiócitos

[0224] Para medir as taxas de resgate da morte celular induzida por DOX em cardiomiócitos, o efeito protetor da miricetina foi diretamente comparado com o dexraxozano (DEX; padrão de tratamento). Os cardiomiócitos derivados de iPSC humanos foram tratados com 0,5 μM de doxorrubicina e concentrações crescentes de miricetina (MYR, círculo) ou dexraxozano (DEX, quadrado). Após 72 horas de tratamento, as células foram incubadas com corantes que indicam a saúde mitocondrial (TMRM, Life Technologies) e os núcleos celulares (Hoechst33342, Life Technologies). As células foram visualizadas usando o INCell Analyzer2200 (GE). O número total de células saudáveis foi contado e plotado como percentual do controle do tratamento simulado com doxorrubicina. Metade da concentração máxima eficaz (EC50) para a MYR foi de 7,50 μM (Fig. 9). Em contraste, a DEX não apresentou resgates significativos da citotoxicidade induzida pela DOX. (n = 3).

Exemplo 7. A miricetina protege contra a disfunção da contratilidade induzida pela DOX e quebra da fita dupla do DNA nos cardiomiócitos

[0225] Para avaliar o efeito protetor da miricetina sobre a contratilidade das células cardíacas, as amostras de células foram preparadas pela diferenciação de células-tronco pluripotentes induzidas em cardiomiócitos.

[0226] As células foram cultivadas durante 4 dias pós- diferenciação, mudando de meio no dia 3, antes de se realizarem experimentos. Os cardiomiócitos derivados de iPSC humanos foram então tratados com DMSO, DOX (0,5 μM), DOX mais DEX (100 μM) ou DOX mais MYR (100 μM). Após 48 horas de tratamento, vídeos de cardiomiócitos pulsantes foram capturados com o Pulse (Cellogy). O tratamento com DOX induziu uma disfunção na contração dos cardiomiócitos, como evidenciado pela redução no batimento, duração e altura do pico. Esta disfunção contrátil foi significativamente corrigida pela MYR em comparação com a DEX (Fig. 10). Os dados são apresentados a partir de múltiplos conjuntos independentes de experimentos em que cada ponto de dados foi obtido a partir de 6 amostras (n = 6). O Student T-Test (não pareado, bicaudal) foi usado para determinar a significância da diferença.

[0227] Para determinar se a MYR protege contra a quebra de cadeia dupla de DNA induzida por DOX em células, cardiomiócitos derivados de iPSC humanos foram tratados com DMSO, DOX (0,5 μM), DOX mais DEX (100 μM) ou DOX mais MYR (100 μM). Após 48 horas de tratamento, as células foram imunocoradas com anticorpo contra YH2AX (EMD Millipore) para detectar quebra de cadeia dupla. As células foram depois visualizadas utilizando o INCell Analyzer 2200 (GE) e os percentuais de células positivas para YH2AX foram quantificadas para cada condição. Embora a DEX exibisse pouca ou nenhuma proteção contra a ruptura de dupla fita induzida pela DOX nas células do coração testadas, a MYR conferiu proteção significativa contra lesões no DNA relacionados à DOX (Fig. 11). O Student T- Test (não pareado, bicaudal; n = 6).

Exemplo 8. A MYR protege contra disrupção de sarcômero por DOX

[0228] A morte celular induzida por DOX é freqüentemente manifestada pela gravidade das rupturas estruturais da organização dos cardiomiócitos (por exemplo, sarcômero). Para avaliar o efeito protetor da MYR contra a ruptura do sarcômero induzida pela DOX, os cardiomiócitos derivados da iPSC humana foram tratados com DMSO, DOX (0,5μM) ou DOX mais MYR (100μM). Após 72 horas de tratamento, as células foram imunocoradas com anticorpo contra Troponina Cardíaca T (Abeam) para mostrar organização sarcomérica nas células do coração. Como mostrado na Fig. 12, a MYR conferiu proteção significativa contra a ruptura do sarcômero induzida pela DOX em cardiomiócitos, sugerindo que os efeitos protetores da MYR contra a morte celular induzida pela DOX são bem manifestados pela integridade estrutural dos cardiomiócitos.

Exemplo 9. A miricetina é um potente inibidor de TOPOIIα e β

[0229] Para obter informações sobre um mecanismo molecular da miricetina (MYR) e do dexraxozano (DEX) na cardioproteção, o efeito desses dois compostos nas topoisomerases II (isto é, TOPOIIα e β), um alvo aparente da DOX, foi avaliado.

[0230] 200 ng de DNA de cinetoplasto (kDNA) foram incubados com uma unidade enzimática da enzima TOPOIIα ou TOPOIIβ (Inspiralis) e com várias concentrações de MYR ou DEX a 37° C durante 30 min. A reação foi, então, separada em gel de agarose a 1% para visualização de DNA decatenado (fita inferior). A eficiência da inibição catalítica foi quantificada medindo a intensidade relativa da fita.

[0231] A MYR e a DEX exibiram 50% de inibição (IC50) da atividade da enzima TOPOIIα nas concentrações de 1,18 μM e 52,70 μM, respectivamente (Fig. 13; n = 3). IC50 da atividade da enzima TOPOIIβ para MYR e DEX foram 2,07 μM e 34,43 μM, respectivamente (Fig. 13; n = 3). Os dados sugerem que a MYR é um inibidor significativamente mais potente do que a DEX para ambos os casos de topoisomáticos Ilα e β.

Exemplo 10. Ao contrário da DEX, a MYR não induz a degradação da proteína TOPOII

[0232] Para distinguir adicionalmente os mecanismos moleculares da MYR daqueles da DEX e também determinar se os efeitos inibitórios da MYR nos TOPOII observados nos ensaios de decatenação acima são devidos à degradação de proteínas TOPOII, cardiomiócitos derivados de iPSC humanos foram tratados com DMSO, DEX (100μM), ou MYR (100 μM) durante 24 horas e imunocoradas com anticorpo contra topoisomerase IIβ (BD Biosciences).

[0233] As células foram visualizadas utilizando o INCell Analyzer 2200 (GE) e os níveis de topoisomerase IIβ das proteínas foram quantificados. O Student T-Test (não pareado, bicaudal) foi usado para determinar o significado da diferença.

[0234] Como mostrado em Fig. 14, o tratamento com DEX resultou no desaparecimento do TOPOIIβ em iPSC-CMs, enquanto a MYR não exerceu efeito sobre os níveis de proteína da topoisomerase IIβ (Fig. 14) (n = 3). Os resultados confirmaram a hipótese de que o DEX pode afetar negativamente a estabilidade do "lip" (estrutura em forma de lábio") das topoisomerases IIβ (TOPOIIβ), o que pode originar o esgotamento destas enzimas das células do coração, efetivamente resultando na prevenção de lesões ao DNA gerado pelos efeitos venenosos sobre estas enzimas pela antraciclina. Estes resultados também confirmaram que o mecanismo pelo qual a MYR confere proteção contra a toxicidade induzida pela antraciclina é totalmente independente e pode ser distinguido daquele da DEX. Além disso, o efeito da MYR observado na inibição da topoisomerase não é devido à degradação da proteína TOPOIIβ ou depleção da enzima dos efeitos debilitantes da DOX nas células do coração. Pode-se concluir que a inibição da atividade da topoisomerase II, particularmente sem afetar a estabilidade das enzimas de TOPOII, é um fator importante para a capacidade da MYR de conferir cardioproteção.

Exemplo 11. Nem a DHM nem a DHR inibem TOPOIIα ou TOPOIIβ

[0235] Uma vez que a capacidade da MYR conferir cardioproteção contra toxicidade induzida pela DOX é independente da DEX, ela foi adicionalmente investigada para determinar se outros compostos flavonoides têm um efeito similar sobre a atividade da topoisomerase II como a MYR.

[0236] Primeiro, a MYR (flavonol) e a di-hidromiricetina (flavanonol) foram testados quanto ao seu efeito inibitório na função enzimática da topoisomerase II. A di-hidromiricetina (DHM) compartilha uma estrutura química similar, exceto pela presença de uma ligação simples no anel C principal da estrutura do flavonoide.

[0237] 200 ng de DNA de cinetoplasto (kDNA) foram incubados com uma unidade enzimática de TOPOIIβ e diferentes concentrações de MYR (círculo) ou DHM (triângulo) a 37° C durante 30 min (Fig. 15). A reação foi então separada em gel de agarose a 1% para visualização do DNA decatenado (banda de fundo) e a eficiência de inibição catalítica foi quantificada medindo a intensidade relativa da fita. Surpreendentemente, a DHM não inibiu a TOPOIIβ (n = 3) (Fig. 15) ou a atividade enzimática da TOPOIIα, mesmo em concentrações extremas (> 200 μM).

[0238] Além disso, este resultado sobre a DHM foi confirmado em experimentos separados com dihidrorobinetina (DHR) e robinetina (ROB) em que a DHR, como a DHM, não mostrou atividade inibitória em relação a estas topoisomerases, enquanto a robinetina, como a MYR, apresentou um alto nível de inibição sobre tanto a TOPOIIβ quanto a TOPOIIα. Estes dados indicam que a diferença estrutural no anel C da estrutura de flavona/flavonoide desempenha um papel importante na inibição da TOPOII.

Exemplo 12. A MYR é 2 vezes mais potente na proteção da morte celular induzida por DOX do que a DHM

[0239] Em seguida, a capacidade da MYR de conferir cardioproteção foi diretamente comparada com a da DHM, uma vez que esses dois compostos apresentam propriedades distintas em suas estruturas e atividade de inibição de TOPOII. As amostras de células foram preparadas pela diferenciação de células-tronco pluripotentes induzidas em cardiomiócitos. As células foram cultivadas durante 4 dias pós-diferenciação, mudando de meio no dia 3, antes de se realizarem experimentos. Os cardiomiócitos derivados de iPSC humanos foram tratados com 0,5 μM de doxorrubicina e concentrações crescentes de miricetina (MYR, círculo) ou di-hidromiricetina (DHM, triângulo). Após 72 horas de tratamento, as células foram incubadas com corantes que indicam a saúde mitocondrial e os núcleos celulares. As células foram então visualizadas e o número total de células saudáveis foi contado e representado como percentual do controle do tratamento com doxorubicina como descrito acima.

[0240] Como ilustrado na Fig. 16, a MYR exibiu uma potência 2 vezes maior na proteção da morte celular induzida por DOX do que a DHM, já que metade das concentrações efetivas máximas (EC50) para MYR e DHM foram 7,50 μM e 13,96 μM, respectivamente. (n = 3) Com base nesses resultados, concluiu-se que uma ligação dupla no anel C da estrutura da flavona/flavonoide aumenta a potência das propriedades cardioprotetoras, conferindo os efeitos inibitórios sobre as topoisomerases II.

[0241] Estas observações foram acompanhadas por um teste de quebra de fita dupla de DNA induzido por DOX. Cardiomiócitos humanos foram tratados com 0,5μM de doxorrubicina e com concentrações crescentes de MYR (círculo) ou DHM (triângulo). Após 48 horas de tratamento, as células foram imunocoradas com anticorpo contra YH2AX (EMD Millipore) para detectar quebra de fita dupla de DNA. As células foram visualizadas utilizando o INCell Analyzer 2200 (GE) e os percentuais de células positivas para YH2AX foram quantificadas para cada condição. Consistente com sua taxa de resgate de morte celular, a MYR foi 2 vezes mais potente na proteção da quebra da fita dupla induzida por DOX do que a DHM. Concentrações nas quais a quebra de fita dupla induzida por DOX foi reduzida para 50% (IC50) para a MYR e DHM foram de 5,28 μM e 11,30 μM, respectivamente (Fig. 17). (n = 3)

[0242] Para investigar o efeito da miricetina sobre os cardiomiócitos expostos à doxorrubicina, determinaram-se os níveis de expressão de RNAm nas células tratadas apenas com DOX, apenas miricetina e DOX mais miricetina. Surpreendentemente, enquanto a miricetina não teve qualquer efeito na expressão de mRNA de TOPOIIβ por si só, a DOX reprimiu significativamente a expressão de TOPOIIβ em 24 e 48 horas (Fig. 18). No entanto, na presença de miricetina, a expressão de TOPOIIβ foi restaurada a um nível próximo do normal pela miricetina, impedindo efetivamente qualquer alteração na transcrição por DOX (Fig. 18). Estes dados sugerem que parece haver um efeito sinérgico entre a DOX e a miricetina na expressão de TOPOIIβ. Em relação à expressão de TOPOIIα, a DOX reprimiu lentamente a expressão de TOPOIIα ao longo do tempo. Na presença de DOX, no entanto, a miricetina reprimiu ainda a TOPOIIα, sugerindo um efeito diferencial da miricetina sobre estas topoisomerases II em níveis moleculares e celulares. O efeito regulador combinado de miricetina e DOX na TOPOIIα é maior do que o observado com a DOX isoladamente.

Exemplo 13. Propriedades cardioprotetoras de análogos da MYR

[0243] Para investigar melhor a relação entre a estrutura (por exemplo, estrutura da flavona/flavonol) e atividade biológica (por exemplo, cardioproteção, inibição da TOPOII, etc.), um grupo de compostos flavonoides adicionais relacionados à miricetina foram identificados e testados para sua atividade.

I. Identificação de flavonoides com propriedades cardio-protetoras mediadas pela inibição de TOPOII

[0244] A cardiotoxicidade induzida pela antraciclina ocorre quando o fármaco, tal como a doxorrubicina, intercala o DNA após uma clivagem de DNA pelas enzimas da topoisomerase II, impedindo, assim, efetivamente a TOPOIIα ou β de ligar as cadeias de DNA clivadas novamente. Portanto, uma hipótese de trabalho foi oferecida com base nas propriedades cardioprotetoras dos flavonoides sendo mediada pela inibição das topoisomerases IIα e β (TOPOIIα e TOPOIIβ).

[0245] Um estudo sistemático sobre os substituintes hidroxil da estrutura da MYR foi realizado para atividade biológica. O objetivo foi explorar o espaço químico ao redor da MYR para identificar quais substituintes (por exemplo, hidroxil, alcoxil ou heterocíclico) são necessários em várias posições e determinar qual (is) estrutura (s) química (s) é (são) o (s) componente (s) esencial (is) para ser um cardioprotetor.

[0246] No que diz respeito à atividade biológica, utilizou- se um teste de decatenação bioquímica como descrito acima para avaliar a inibição de TOPOIIα e TOPOIIβ. Utilizaram-se cardiomiócitos derivados de iPSC humanos tratados com doxorubicina para medir o efeito protetor destes análogos nos cardiomiócitos. Estrutura da Flavona/Flavonol

[0247] Partindo da flavona simples, identificaram-se 48 compostos análogos a miricetina com substituintes hidroxil presentes ou ausentes nas posições 3, 5, 7, 3', 4' ou 5' (a miricetina é o composto com todos os seis substituintes hidroxil presentes). Para além dos 48 análogos da miricetina, a cromona é desprovida do anel B da flavona e da di-hidromicetina e di-hidrorrobinetina (DHR), que não possuem a dupla ligação no anel-C.

[0248] Porque os substituintes podem ser incorporados na estrutura da flavona nas posições 8 e/ou 6 no anel A semelhante à vitexina, e também nas posições 2' e/ou 6 'no anel C, hidroxil, alcoxi, alquil e heterocíclico, haletos foram contemplados para análise. O estudo incluiu também porções químicas diferentes de substituintes hidroxil presentes na estrutura da MYR (Fórmula 1), tais como alcoxi (particularmente metoxi), alquil (metil), heterocíclico ou haletos nas posições 3, 5, 7, 3', 4', e/ou 5'.

[0249] Este estudo levou à identificação da estrutura mínima baseada na estrutura da MYR necessária para a atividade final. Entre os compostos de combinação específica de grupos hidroxil nas posições 3, 5, 7, 3', 4', 5' selecionados para atividade biológica para cardioproteção (por exemplo, inibição de TOPOIIβ e quebra de fita dupla de DNA), um certo grupo de compostos com combinações específicas de substituintes presentes ou ausentes nas posições 3, 5, 7, 3', 4', 5' foi considerado crítico para propriedades biológicas como um cardioprotetor com citotoxicidade diminuída. TABELA 1 + Compostos exibiram efeitos positivos nas respectivas propriedades biológicas - Os compostos exibiram efeitos negativos nas respectivas propriedades biológicas t Os compostos falharam em exibir > 30% de efeito máximo de proteção a 10 μM ou 100 μM no rastreamento inicial. * Os compostos exibiram citotoxicidade a 100μM N/A, Experimento não realizado, como os compostos exibiram citotoxicidade e atividade de cardioproteção

Requisitos mínimos de substituintes hidroxil para inibição de TOPOIIβ e efeitos cardioprotetores

[0250] Como mostrado na Tabela 1 acima, as características comuns dos inibidores de TOPOIIβ (1 - 5) permitiu inferir que os substituintes de hidroxil são necessários nas posições 3, 7, 3' e 4' para que os compostos flavonoides inibam a TOPOIIβ. A única exceção é a tricetina (3) que não possui o substituinte 3-hidroxil; todos os outros quatro inibidores de TOPOIIβ têm substituintes de hidroxil nas posições 3, 7, 3 'e 4'. Além disso, as características comuns dos compostos cardioprotetores (1 - 12) na Tabela 1 acima, permitiram uma inferência adicional de que o substituinte 4 'hidroxil no anel B pode ser uma característica essencial, juntamente com dois dos outros três substituintes hidroxil nas posições 3, 7 e 3', para atividade cardioprotetora, com a hidroxil na posição 7 preferido; a única exceção sendo o composto 8 que não possui hidroxil nas posições 3 e 7, contudo tem todos os três substituintes de hidroxil nas posições 3 ', 4' e 5 'no anel B. Além disso, considerando a toxicidade dos compostos testados (vide Tabela 1), pode-se deduzir uma tendência de que os compostos cardioprotetores (1 - 12) que têm todos os três substituintes hidroxil 3', 4' e 5' no anel B não exibem efeitos tóxicos em concentrações inferiores a 100 μM, enquanto que os compostos cardioprotetores que possuem substituintes de hidroxil apenas nas posições 3' e 4' exibem efeitos tóxicos em concentrações inferiores a 100 μM. Mais uma vez, a única exceção a essa tendência foi a tricetina (3) que exibe alguns efeitos tóxicos em concentrações inferiores a 100 μM, apesar de conter todos os três substituintes de hidroxil no Bring. Dos dois compostos cardioprotetores que possuem apenas o substituinte hidroxil 4 'no anel B (kaempferol 7 e resokaempferol 10), o kaempferol não apresentou efeitos tóxicos abaixo de 100 μM, enquanto o resokaempferol exibiu efeitos tóxicos em concentrações abaixo de 100 μM. Com base nessa análise, concluiu-se que: (1) para cardioproteção, o substituinte 4 'hidroxil no anel B é necessário, juntamente com um dos seguintes, (a) dois dos três substituintes hidroxil nas posições 3, 7 e 3', com a posição 7 preferida, ou (b) todos os três substituintes hidroxil nas posições 3', 4' e 5' no Bring; (2) para cardiotoxicidade, os substituintes hidroxil 3', 4' e 5' no anel B são preferíveis aos substituintes hidroxil 3' e 4' no anel B, para aliviar os efeitos tóxicos em concentrações inferiores a 100 μM; ou, 4' hidroxil somente no anel B, juntamente com todos os três substituintes 3, 5 e 7 hidroxil no sistema de anel A/C; e (3) para a inibição de TOPOIIβ, todos os quatro substituintes de hidroxil nas posições 3, 7, 3 'e 4' são necessários. A tricetina (3) não segue esses requisitos e é um outlier.

Análise no anel B

[0251] É prontamente evidente, a partir dos compostos listados na Tabela 1, que a posição 4 'no anel B requer um substituinte hidroxil para cardioproteção. Dos doze compostos (1 - 12) que passaram a triagem inicial, todos eles têm o substituinte 4'-hidroxil. Além disso, dos dezesseis compostos (13 - 28) que não passaram na triagem inicial, onze (18 - 28) não tem o substituinte 4'-hidroxil. Os restantes cinco compostos 4'-hidroxil (13 - 17) que não passaram na triagem inicial tem substituição mínima, por exemplo apenas o 4'-hidroxil como no composto 17, ou apenas um outro substituinte hidroxil juntamente com o 4'-hidroxil como nos compostos 14, 15, e 16. O composto 13 tem apenas um dos substituintes hidroxil requeridos do conjunto de 3, 7, e 3' descrito acima; portanto, também não atende aos requisitos mínimos de atividade cardioprotetora. Em resumo, a presença de um substituinte hidroxil na posição 4' no anel B é uma condição necessária, mas não suficiente para os compostos flavonoides serem cardioprotetores. Este requisito estrutural sugere fortemente a presença de uma ligação de hidrogênio entre a hidroxil 4' no anel B do agente protetor no complexo com o alvo biológico. 1. Compostos relacionados à cromona

[0252] Tanto a cromona (29) como a 7-hidroxi-4-cromona (38), em que cada uma delas não possui o anel B da estrutura de flavonas, não apresentaram efeito positivo na proteção cardíaca. Nem um dos compostos conferiu TOPOIIβ ou α inibição (Tabela 1). Além disso, a 7-hidroxi-4-cromona exibiu um elevado nível de citotoxicidade a 100 μM. Comparando estes dois compostos nulos do anel B com o correspondente composto flavona do anel B trissubstituído (8 e 6, respectivamente), concluiu-se que a presença do anel B é necessária para a proteção cardíaca.

[0253] Em seguida, a observação obtida a partir de 7- hidroxi-4-cromona foi ainda explorada em 3,5,7-tri-hidroxiflavona com o anel B, mas sem todos os substituintes do anel-B. 3, 5, 7-tri-hidroxiflavona não mostrou nem cardioproteção nem inibição de TOPOII e apresentou citotoxicidade generalizada, indicando que uma ou mais frações são necessárias no anel B para a atividade de cardioproteção.

[0254] Uma vez que o anel B parecia ser um componente essencial para a atividade biológica, os compostos que possuíam o anel B com várias combinações posicionais com o grupo hidroxil e/ou metoxil foram testados quanto à sua atividade.

[0255] A 3'-O-metilimidicetina com metoxi na posição 3' não inibiu as enzimas de TOPOII, mas conferiu cardioproteção sem mostrar citotoxicidade generalizada. No entanto, exibiu uma perda significativa de potência para cardioproteção (EC50, -59 μM). De um modo semelhante, a 4'-O- metilmiricetina tendo metoxi na posição 4' conferiu cardioproteção sem inibição de TOPOII. Este composto exibiu uma perda de potência para cardioproteção (EC50, ~ 48,7 μM) em comparação com a da MYR. Isto sugere que a presença de um único substituinte metoxi a 3' ou 4' do anel B, é um fator importante para a cardioproteção. Confirmando esta observação, a 3', 5'-O-dimetil-miricetina, sem um substituinte metoxi na posição 4 mas tendo um metoxi nas posições 3' e 5' do anel B, não exibiu nem cardioproteção nem inibição de TOPOIIα e TOPOIIβ. Este composto também exibiu citotoxicidade significativa. Outros compostos com múltiplas substituições metoxi nas posições 3', 4' e 5' também foram testados para cardioproteção e inibição de TOPOII. Por exemplo, todos os 3', 4', 5'-O-trimetil-miricetina, 3', 4', 5'-O-trimetil-robinetina, 3, 7, 3', 4', 5'-O- pentametil-robinetina, 7, 3', 4', 5'-O-tetrametilrobinetina falharam totalmente em apresentar cardioproteção ou inibição de TOPOII. Todos exibiram níveis aumentados de citotoxicidade a 100 μM.

[0256] Consequentemente, a substituição de hidroxil 4' ou 3' com metoxi reduz significativamente a potência e resulta na perda completa da inibição de TOPOII. Além disso, como a substituição metoxi aumenta ligeiramente e estende o composto do anel B, postulou-se que ter um substituinte maior que se estende do anel B, mesmo em um nível marginal, pode representar um impedimento estérico para a interação entre a enzima TOPOII e o composto. Assim, os grupos hidroxil no anel B (3', 4', 5') parecem ser componentes críticos que levam à cardioproteção e podem desempenhar um papel importante na inibição da enzima TOPOII. 3. Quercetina e Kaempferol

[0257] A quercetina conferiu cardioproteção e exibiu inibição de TOPOII. No entanto, um alto nível de citotoxicidade geral para cardiomiócitos foi observado em uma concentração de 100 μM.

[0258] O Kaempferol apresentou um nível moderado de cardioproteção sem algum nível de citotoxicidade a 100μM, mas não exibiu qualquer efeito inibitório sobre TOPOIIα ou TOPOIIβ. Kaempferol, no entanto, apresentou diminuição da potência e não conseguiu atingir a taxa máxima de resgate de 50%.

[0259] Foi inferido a partir dos dados que a remoção do hidroxil 3 '(ou 5') pode não resultar necessariamente na perda de inibição de TOPOII, mas conduz à citotoxicidade aumentada e potência reduzida como observado na quercetina. No entanto, estes dados levaram à conclusão de que a remoção do grupo hidroxil 3 '4' ou 5 'do anel B resulta numa redução acentuada na potência e/ou perda de inibição de TOPOII, particularmente na posição 4'.

[0260] Em suma, a substituição de um ou dois hidroxil 3', 4' ou 5 'por um grupo alcoxi (por exemplo, metoxi) torna o composto citotóxico. A remoção de grupos hidroxil 3' e 5' da estrutura da MYR, como observado no kaempferol ou remoção do hidroxil 3' ou 5' como na quercetina, pode reduzir a potência para cardioproteção e tornar o composto citotóxico. No entanto, remover todos os hidroxil no anel B resulta na perda completa de cardioproteção e inibição de TOPOII, e causa citotoxicidade severa como observado na 3,5,7-tri-hidroxiflavona. Além disso, a hidroxil 4' do anel B parece ser necessário para os atributos físicos aumentados, conduzindo a uma potência aumentada para a cardioproteção com inibição de TOPOII e citotoxicidade mínima.

[0261] Consequentemente, os substituintes preferidos para o anel B são -OH em todas as posições 3', 4' e 5' de modo a assegurar potência e toxicidade mínima, como demonstrado pela miricetina e robinetina.

Análise do Anel A e C

[0262] Os substituintes no sistema de anéis A/C heterobicíclico da estrutura de flavona-flavonol foram avaliados quanto à atividade cardioprotetora. Com base nas observações feitas no anel B, um subconjunto de compostos com hidroxil no anel B com várias combinações com -OH a 3, 5, 7, posições do anel A-C foram testados. 1. Miricetina, Robinetina e Tricetina Miricetina (MYR)

[0263] A MYR (3, 5, 7, 3', 4', 5'-hexa-hidroxiflavona) e a ROB (3, 7, 3', 4', 5'-penta-hidroxiflavona) apresentaram níveis equivalentes de cardioproteção com um EC50 de cerca de 10-20 μM e inibição de TOPOIIβ e TOPOIIα a menos de 10 μM. Do mesmo modo, a tricetina (5,7,3', 4', 5'-penta- hidroxiflavona) carecendo de -OH na posição 3 também apresentou cardioproteção e inibição da TOPOII com baixo nível de citotoxicidade a 100μM. Além disso, a 7,3 ', 4', 5'-tetra-hidroxiflavona carecendo de -OH nas duas posições 3 e 5 do sistema de anel A/C exibiu cardioproteção, mas não inibiu as enzimas de TOPOII.

[0264] Contudo, a 3', 4', 5'-tri-hidroxiflavona e outros compostos que não possuem nenhum -OH na posição 7 não apresentaram potência inferior a 30 μM para a cardioproteção ou inibição da TOPOII. Estes dados sugerem que a hidroxil (-OH) na posição 7 do anel A pode ser necessária para a cardioproteção, mas não suficiente para que pelo menos um grupo -OH na posição 3 e/ou 5 possa aumentar bastante a atividade (por exemplo, potência e/ou inibição de TOPOII) destes compostos para cardioproteção. Assim, os hidroxil no sistema de anel A/C (3,7) desempenham um papel importante na cardioproteção e na inibição de TOPOII, desde que os hidroxil 3', 4', 5' estejam presentes no anel B. Particularmente -OH na posição 7 no anel A parece ser crítico para a atividade.

Exemplo 14. Efeitos protetores da MYR em agentes anticancerígenos 1. Antraciclinas A MYR protege contra a morte celular induzida pela epirrubicina e a morte celular induzida pela idarrubicina

[0265] A epirrubicina e a idarrubicina são antraciclinas associadas à insuficiência cardíaca em pacientes. Além da doxorrubicina descrita acima, o efeito da MYR foi testado na lesão cardíaca induzida pela epirrubicina e pela idarrubicina. Como ilustrado na Fig. 19, os cardiomiócitos derivados de iPSC humanos foram tratados de forma simulada (triângulo) ou tratados com 100 μM de MYR (círculo) e concentrações crescentes de epirrubicina ou idarrubicina durante 72 horas e depois incubados com corantes que indicam a saúde mitocondrial e núcleos celulares como descrito acima. As células foram visualizadas e o número total de células saudáveis foi contado e representado como percentual do controle de tratamento simulado.

[0266] A concentração letal em que 50% das células foram mortas pela epirrubicina (LC50) foi deslocada de 0,49 μM em tratamento simulado para 1,28 μM em condições tratadas com MYR, mostrando que a MYR protegeu eficazmente contra a morte celular induzida por epirrubicina em cardiomiócitos (Fig. 19, à esquerda). (n = 3)

[0267] De forma semelhante, a LC50 de Idarubicina foi alterada de 0,59 μM em tratamento simulado para 1,04 μM em condições tratadas com MYR, indicando que a MYR também protegeu contra a morte celular induzida por idarrubicina. (Fig. 19, à direita). (n = 3)

2. Proteína Quinase e Inibidor de Proteassoma A MYR protege contra morte celular induzida por Bortezomibe, Sunitinibe e Sorafenibe

[0268] A cardiotoxicidade pode resultar da formação de espécies reativas de oxigênio tóxico (ROS) através do ciclo redox causado por vários agentes anticâncer. As espécies reativas a oxigênio (ROS) podem ativar vias apoptóticas, levando à morte celular tanto nas células cancerígenas quanto nas normais. Os cardiomiócitos podem ser particularmente sensíveis ao estresse oxidativo e as mitocôndrias cardíacas podem ser facilmente destruídas por agentes cancerígenos como antraciclina, TKI ou inibidores do proteassoma. De acordo com os dados apresentados acima, foi hipotetizado que a capacidade da MYR e seus análogos descritos no presente documento protegerem as células do coração pode ser multifacetada: (1) proteção pela interação de enzimas de TOPOII nas células do coração como nas antraciclinas; e (2) o efeito exercido independentemente do mecanismo molecular de TOPOII (por exemplo, quelação de ROs, promovendo a integridade mitocondrial). Para determinar se a MYR confere cardioproteção a fármacos não-antraciclina, testou-se o composto quanto à sua capacidade para proteger as células do coração contra a citotoxicidade induzida pelo inibidor da proteína quinase.

[0269] O sunitinibe e o sorafenibe são antagonistas da tirosina quinase usados no tratamento de uma ampla gama de cânceres, incluindo leucemia e sarcoma. No entanto, sunitinibe e sorafenibe têm registros de causar eventos adversos, como insuficiência cardíaca em pacientes. As tirosina quinases são enzimas responsáveis pela ativação de muitas proteínas envolvidas nas vias de transdução de sinal. Estas proteínas são ativadas via fosforilação, uma etapa que os TKIs são conhecidos por alvejar a inibição.

[0270] O bortezomibe é um inibidor do proteassoma utilizado no tratamento do mieloma múltiplo e do linfoma. Em alguns tipos de câncer, as proteínas que normalmente destroem as células cancerígenas são quebradas prematuramente. O bortezomibe interrompe este processo, permitindo que essas proteínas perturbem as células cancerígenas em divisão.

[0271] As amostras de células foram preparadas pela diferenciação de células-tronco pluripotentes induzidas em cardiomiócitos. As células foram cultivadas durante 4 dias pós-diferenciação, mudando de meio no dia 3, antes de se realizar experimentos. Os cardiomiócitos derivados de células estaminais humanas foram então tratados com DMSO, sunitinibe (10 μM) ou sunitinibe mais concentrações crescentes de MYR (1 a 100 μM) durante 72 horas e depois incubados com corantes que indicam a saúde mitocondrial e os núcleos celulares. As células foram visualizadas e o número total de células saudáveis foi contado e representado como percentual do controle de tratamento simulado. A MYR apresentou proteção contra a morte celular induzida por sunitinibe em cardiomiócitos (Fig. 20). (n = 3) Da mesma forma, a MYR corrigiu com sucesso mais de 80% da disfunção cardíaca em cardiomiócitos tratados com sorafenibe 5 μM (Fig. 21). O tratamento com 100 μM de miricetina também resgatou a cardiotoxicidade induzida pelo bortezomibe (Fig. 22). Estes dados sugerem que a MYR protege contra a morte celular de cardiomiócitos induzida pelo inibidor da proteína quinase.

Exemplo 15. Nenhuma interferência com a atividade anticancerígena da Doxorrubicina

[0272] A bisdioxopiperazina dexrazoxano (DEX) é o único fármaco aprovado para reduzir a incidência de cardiotoxicidade e insuficiência cardíaca em pacientes com câncer que recebem agentes anticancerígenos. Apesar do seu efeito clínico, a DEX está associada a vários efeitos secundários, tais como interferir com a eficácia antitumoral das antraciclinas, induzir malignidades secundárias e causar perturbações no sangue e na medula óssea. Essas limitações limitam severamente seu uso para certos pacientes com câncer.

[0273] O efeito da MYR foi investigado para determinar se o composto tem as deficiências similares àquelas observadas na DEX. As células de câncer de mama (MDA-MB-231) foram tratadas de forma simulada ou tratadas com 100 μM de MYR e com concentrações crescentes de doxorrubicina durante 72 horas (Fig. 23). O teste de viabilidade celular foi realizado (CellTiter-Glo, Promega). A luminescência foi registrada via leitor de microplacas Synergy HT (Biotek) e plotada como percentual do controle tratado de forma simulada. Essencialmente nenhuma diferença foi observada na viabilidade celular (CL50) entre o tratamento simulado (0,53 μM) versus o tratamento com MYR (0,48μM), indicando que a MYR não interfere na atividade anti-câncer da doxorrubicina (Fig. 23) (n = 3).

Exemplo 16. Validação in vivo da cardioproteção contra toxicidade induzida por DOX

[0274] Um modelo agudo de cardiotoxicidade induzida por antraciclinas foi estabelecido em camundongos C57BL/6 com 9-10 semanas de idade, obtidos do The Jackson Laboratory. Os animais foram divididos em três grupos: tratados com solução salina (n = 8), tratados com doxorrubicina (n = 16) ou tratados com doxorrubicina + MYR (n = 17). Doxorrubicina (20 mg/kg), MYR (40 mg/kg) e solução salina foram administradas através de uma única injeção intraperitoneal. A MYR foi administrada 30 minutos antes do tratamento com doxorrubicina. A saúde geral dos animais foi monitorada diariamente ao longo do estudo. Os camundongos foram anestesiados utilizando isoflurano (-1,0%) e o ecocardiograma transtorácico foi realizado utilizando o sistema de imagens VevoLAZR (VisualSonics Inc., Toronto, Canadá) no dia -4 para obter medições da linha de base e depois no dia 5 após os tratamentos. As imagens do modo M do ventrículo esquerdo (VE) foram obtidas na visão bidimensional de eixo curto próximo aos músculos papilares. Traçados do tecido endocárdico durante a sístole e diástole foram feitos offline. Esses dados foram então utilizados para calcular o encurtamento fracional (FS) e a fração de ejeção (EF), que são índices globais da função sistólica.

[0275] Propriedades contráteis foram inalteradas no grupo salina durante o curso do estudo. Em contraste, o tratamento com doxorrubicina teve um profundo impacto nas propriedades contráteis. Neste grupo, FS e EF diminuíram significativamente com o tempo (P <0,001) em 15% e 19%, respectivamente. O tratamento com MYR reduziu significativamente a cardiotoxicidade induzida por doxorrubicina (P <0,05), como observado pela melhora do FS e EF em 7% e 10% respectivamente (Fig. 24). A uma concentração 2 vezes maior do que a doxorrubicina, a MYR provocou 52% de recuperação do FS e 49% de recuperação da disfunção da FE causada pela doxorrubicina. (Fig. 24).

Exemplo 17. Efeito de vários protetores (incluindo vitexina) na cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina em relação à toxicidade mitocondrial

[0276] As amostras de células foram preparadas pela diferenciação de células-tronco pluripotentes induzidas em cardiomiócitos. As células foram cultivadas durante 4 dias pós-diferenciação, mudando de meio no dia 3, antes de se realizarem experimentos. As amostras foram tratadas de forma simulada, tratadas com 1 μM de doxorrubicina ou tratadas com 1 μM de doxorrubicina e o fármaco indicado durante 48 horas. Após o tratamento, as amostras foram incubadas com um corante de éster metílico de tetrametilrodamina (TMRM) para indicar a saúde mitocondrial e um segundo corante para identificar núcleos de células. As células foram visualizadas usando o INCell Analyzer 2200 e as imagens foram analisadas para quantificar o percentual de células TMRM-negativas. Dados representativos são apresentados para agentes protetores de dois conjuntos independentes de triagens onde cada ponto de dados foi obtido a partir de três replicatas biológicas. A normalização dos dados foi realizada através da re-calibração dos dados com base na amostra simulada (0% de toxicidade mitocondrial) e 1 μM de amostra tratada com doxorrubicina (100% de toxicidade mitocondrial).

[0277] Os cardiomiócitos foram tratados de forma simulada ('No treat'), tratados com 1 μM de doxorrubicina ('Dox 1 μM '), ou tratados com 1 μM de doxorrubicina e o fármaco indicado, e subsequentemente corados para detectar a saúde mitocondrial (Fig. 25). Os cardiomiócitos expostos a kaempferol 17 μM ('KAE 17 μM') exibiram uma diminuição na toxicidade mitocondrial de pelo menos 60%, em comparação com os cardiomiócitos tratados com doxorrubicina na ausência de um agente protetor ('Dox 1 μM'). Os cardiomiócitos expostos a 0,76 μM ambroxol ('AMB 0,76 μM'), 10 μM mesalamina ('MES 10 μM'), ou 50 μM N-acetilcisteína ('NAC 50 μM') exibiram uma diminuição na toxicidade mitocondrial de pelo menos 40%, comparada aos cardiomiócitos tratados com doxorrubicina na ausência de um agente protetor (‘Dox 1 μM '), os cardiomiócitos expostos a 160 μM de dexrazoxano ('Dex 160 μM') ou 115 μM de vitexina ('VIT 115 μM') exibiram uma diminuição na toxicidade mitocondrial de pelo menos 30%, em comparação aos cardiomiócitos tratados com doxorrubicina na ausência de um agente protetor ('Dox 1 μM').

Exemplo 18. Efeito de vários protetores (incluindo a vitexina) na cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina (apoptose)

[0278] As amostras de células foram preparadas pela diferenciação de células-tronco pluripotentes induzidas em cardiomiócitos. As células foram cultivadas durante 4 dias pós-diferenciação, mudando de meio no dia 3, antes de se realizar experimentos. As amostras foram tratadas de forma simulada, tratadas com 1 μM de doxorrubicina ou tratadas com 1 μM de doxorrubicina e o fármaco indicado durante 48 horas. Após o tratamento, as amostras foram incubadas com um corante TUNEL para indicar células positivas para apoptose e um segundo corante para identificar os núcleos das células. As células foram visualizadas usando o INCell Analyzer 2200 e as imagens foram analisadas pelo CellProfiler para quantificar o percentual de células apoptose-positivas. Dados representativos são apresentados para agentes protetores de dois conjuntos independentes de triagens onde cada ponto de dados foi obtido a partir de três replicatas biológicas. A normalização dos dados foi realizada através da re-calibração dos dados com base na amostra simulada (0% apoptose) e na amostra tratada com doxorrubicina de 1 micromolar (100% apoptose).

[0279] Os cardiomiócitos foram tratados de forma simulada ('No treat'), tratados com 1 μM de doxorrubicina ('Dox 1μM'), ou co- tratados com 1 μM de doxorrubicina e o fármaco indicado, e subsequentemente corados para detectar apoptose (Fig. 26). Cardiomiócitos tratados com 115 μM de Vitexina ('VIT 115 μM') exibiram uma diminuição da apoptose de pelo menos 60%, em comparação com os cardiomiócitos tratados com doxorrubicina na ausência de um agente protetor ('Dox 1 μM'), os cardiomiócitos expostos a 160μM de dexrazoxano ('Dex 160 μM'), 0,76μM de ambroxol ('AMB 0,76μM'), ou 50 μM de N-acetilcisteína ('NAC 50 μM) exibiram uma diminuição da apoptose de pelo menos 50%, em comparação com os cardiomiócitos tratados com doxorrubicina na ausência de um agente protetor ('Dox 1 μM'), os cardiomiócitos expostos a 17 μM de kaempferol ('KAE 17μM') ou 10 μM de mesalamine ('MES 10μm) exibiram uma diminuição da apoptose de pelo menos 40%, em comparação com os cardiomiócitos tratados com doxorrubicina na ausência de um agente protetor ('Dox 1 μM').

Exemplo 19. Vitexin fornece cardioproteção a longo prazo (saúde mitocondrial)

[0280] As amostras de células foram preparadas pela diferenciação de células-tronco pluripotentes induzidas em cardiomiócitos. As células foram cultivadas durante 4 dias pós-diferenciação, mudando de meio no dia 3, antes de se realizarem experimentos. As amostras foram tratadas de forma simulada (Fig. 27A), tratadas com 1 μM de doxorrubicina (Fig. 27B), co- tratadas com 1 μM de doxorrubicina e 16 μM de dexrazoxano (Fig. 27C), ou co- tratadas com 1 μM de doxorrubicina e 116 μM de dexrazoxano (Fig. 27D) durante 7 dias. Após o tratamento, as amostras foram incubadas com um corante de éster metílico de tetrametil-rodamina (TMRM) para indicar a saúde mitocondrial. As células foram visualizadas usando o INCell Analyzer 2200 e as imagens foram analisadas para quantificar o percentual de células TMRM- negativas. Imagens representativas são apresentadas para cada amostra, em que a perda de sinal TMRM representa toxicidade mitocondrial.

[0281] Cardiomiócitos expostos a doxorrubicina (Fig. 27B) ou co-tratados com doxorrubicina e dexrazoxano (Fig. 27C) exibiram um aumento na toxicidade mitocondrial como indicado por uma diminuição notável nas células positivas para TMRM em comparação com cardiomiócitos tratados de forma simulada (Fig. 27A). O tratamento de cardiomiócitos com doxorrubicina e vitexina (Fig. 27D) demonstrou proteção mitocondrial melhorada a longo prazo, em comparação com os cardiomiócitos expostos à doxorrubicina (Fig. 27B) ou doxorrubicina e dexrazoxano (Fig. 27C).

Exemplo 20. A vitexina fornece cardioproteção dose- dependente (atividade eletrofisiológica)

[0282] As amostras de células foram preparadas pela diferenciação de células-tronco pluripotentes induzidas em cardiomiócitos. As células foram cultivadas durante 4 dias pós-diferenciação, mudando de meio no dia 3, antes de se realizarem experimentos. As amostras foram tratadas de forma simulada com 0,1% de DMSO, tratadas com 1 μM de doxorrubicina ou co-tratadas com 1 μM de doxorrubicina e várias concentrações de vitexina (por exemplo, 11,6 μM, 37 μM ou 116 μM). Após o tratamento, o percentual de eletrodos ativos em cada amostra foi medido durante 72 horas. O percentual de eletrodos ativos foi quantificado e representado graficamente em um intervalo de tempo (Fig. 28A). O número médio de eletrodos ativos por poço foi quantificado e representado graficamente 30 horas após o tratamento. (Fig. 28B, n = 6, o desvio padrão é mostrado como barras de erro).

[0283] Cardiomiócitos expostos a 1 μM de doxorrubicina, na ausência de vitexina, exibiram cerca de 50% de diminuição no número de eletrodos ativos 24 horas após o tratamento com o fármaco (tempo zero) e uma diminuição de cerca de 95%, em relação ao tempo zero, no número de eletrodos ativos 30 horas após o tratamento com o fármaco (Fig. 28A). Os cardiomiócitos coexpostos a doxorrubicina e vitexina exibiram um aumento dose-dependente no percentual de eletrodos ativos (Fig. 28A). 24 horas após o tratamento com fármaco, os cardiomiócitos co-expostos a 1 μM de doxorrubicina e 11,6 μM, 37 μM ou 116 μM de vitexina exibiram cerca de 50%, cerca de 25%, ou cerca de 0% de diminuição no número de eletrodos ativos, respectivamente. 30 horas após o tratamento, as amostras que foram coexpostas a 1 μM de doxorrubicina e 116 μM de vitexina exibiram um número médio de eletrodos ativos mais alto estatisticamente significativo (cerca de 10 eletrodos ativos) em comparação com amostras que foram expostas a 1 μM de doxorrubicina na ausência de vitexina (cerca de 2 eletrodos ativos) (Fig. 28B).

Exemplo 21. Os protetores não inibem a morte mediada pela doxorrubicina de células de câncer de mama

[0284] As células MDA-MB-231 (câncer de mama metástico) foram cultivadas durante 1 dia antes da realização dos experimentos. As amostras tratadas com concentrações crescentes de doxorrubicina (por exemplo, 0 μM, 0,016 μM, 0,05 μM, 0,16 μM, 0,5 μM, 1,6 μM, 5 μM, 16 μM ou 50 μM), ou co-tratadas com concentrações crescentes de doxorrubicina e o agente protetor indicado durante 72 horas. As células foram subsequentemente lisadas com o reagente CellTiter-Glo para identificar células metabolicamente ativas (por exemplo, viáveis), em que a luminescência medida a partir da suspensão das células lisadas é diretamente proporcional ao número de células viáveis presentes na cultura. O percentual de morte celular foi quantificado medindo a diminuição da luminescência. XLFit foi usado para ajuste de curva. As médias de triplicado são representadas graficamente e o desvio padrão é mostrado como barras de erro.

[0285] As células MDA-MB-231 co-tratadas com concentrações crescentes de doxorrubicina e dexrazoxano, ambroxol, kaempferol (Fig. 29A), mesalamina, N-acetilcisteína ou vitexina (Fig. 29B) não mostraram diferença significativa no percentual de morte celular em comparação com as células que foram tratadas com doxorrubicina na ausência de um agente protetor. Estes resultados indicam que as composições farmacêuticas descritas no presente documento não conferem um benefício protetor para as células de câncer de mama MDA-MB-231, medido pelo teste in vitro.

Exemplo 22. Os protetores não inibem a morte mediada pela doxorrubicina de células de câncer de mama

[0286] As células A549 (câncer de pulmão) foram cultivadas durante 1 dia antes de realizar experiências. As amostras tratadas com concentrações crescentes de doxorrubicina (por exemplo, 0 μM, 0,016 μM, 0,05 μM, 0,16 μM, 0,5 μM, 1,6 μM, 5 μM, 16 μM ou 50 μM), ou co-tratadas com concentrações crescentes de doxorrubicina e o fármaco indicado durante 72 horas. As células foram subsequentemente lisadas com o reagente CellTiter- Glo para identificar células metabolicamente ativas (por exemplo, viáveis), em que a luminescência medida a partir da suspensão das células lisadas é diretamente proporcional ao número de células viáveis presentes na cultura. O percentual de morte celular foi quantificado medindo a diminuição da luminescência. XLFit foi usado para ajuste de curva. As médias de triplicado são representadas graficamente e o desvio padrão é mostrado como barras de erro.

[0287] As células A549 co-tratadas com concentrações crescentes de doxorrubicina e dexrazoxano, ambroxol, kaempferol, mesalamina, N-acetilcisteína ou vitexina não apresentaram diferença significativa no percentual de morte celular em comparação com células que foram tratadas com doxorrubicina na ausência de um agente de proteção. Estes resultados indicam que as composições farmacêuticas descritas no presente documento não conferem um benefício protetor para as células de câncer de pulmão A549, conforme medido pelo teste in vitro.

Exemplo 23. Toxicidade aguda de vários protetores (incluindo a vitexina) na electrofisiologia

[0288] As amostras de células foram preparadas pela diferenciação de células-tronco pluripotentes induzidas em cardiomiócitos. As células foram cultivadas durante 4 dias pós-diferenciação, mudando de meio no dia 3, antes de realizar experimentos. As amostras foram tratadas de forma simulada com 0,1% de DMSO ou tratadas com concentrações crescentes do fármaco indicado durante pelo menos 20 minutos. Os cardiomiócitos foram tratados com o bloqueador do canal de potássio hERG E4031 como controle. Após o tratamento, o período de batimento e a duração do potencial de campo (FPD) foram medidos em cada amostra usando o MEA.

[0289] A menor concentração de fármaco, os cardiomiócitos expostos a dexrazoxano, ambroxol, ácido quenodesoxicólico, deferoxamina, N-acetilcisteína, naringenina ou vitexina não exibiram diferença apreciável no período de batimento ou na duração do potencial de campo, em comparação com as amostras de controle. Em concentrações mais elevadas, os cardiomiócitos expostos ao ácido quenodesoxicólico ou à naringenina exibiram a cessação da toxicidade aguda por drogas.

Exemplo 24. Toxicidade aguda de vários protetores (incluindo a vitexina) na electrofisiologia

[0290] As amostras de células foram preparadas pela diferenciação de células-tronco pluripotentes induzidas em cardiomiócitos. As células foram cultivadas durante 4 dias pós-diferenciação, mudando de meio no dia 3, antes de se realizarem experimentos. As amostras foram tratadas de forma simulada com 0,1% de DMSO, ou tratadas com várias concentrações do fármaco indicado. Após o tratamento, o percentual de eletrodos ativos em cada amostra foi medida por pelo menos 5 dias. O percentual de eletrodos ativos foi quantificado e representado graficamente em um intervalo de tempo.

[0291] Os cardiomiócitos expostos a ambroxol, kaempferol, mesalamina ou vitexina não mostraram diminuição observável no número de eletrodos ativos em relação à amostra tratada de forma simulada. Os cardiomiócitos expostos ao cardioprotetor clinicamente aprovado dexrazoxano exibiram um efeito cardiotóxico dose-dependente a longo prazo. Os cardiomiócitos expostos a dexrazoxano 167 μM ou 500 μM exibiram uma redução de aproximadamente 25% ou 50% no número de eletrodos ativos cerca de 2 dias pós-tratamento, respectivamente. Cerca de 3 dias após o tratamento, os cardiomiócitos expostos a dexrazoxano 167 μM ou 500 μM exibiram uma redução de cerca de 50% ou 100% no número de elétrodos ativos, respectivamente.

Exemplo 25. Tratamento contra o câncer de mama em uma paciente com doença cardíaca através da administração oral de uma pílula contendo doxorrubicina e vitexina

[0292] Uma paciente, com histórico de doença cardíaca, é diagnosticada com câncer de mama. Devido ao aumento do risco de insuficiência cardíaca, a paciente é incapaz de receber o regime de tratamento padrão de doxorrubicina, que é conhecida por induzir cardiotoxicidade. Em vez disso, o cuidador administra uma co-formulação de doxorrubicina (10mg) e vitexina (100mg). Um ecocardiograma é realizado e a taxa de fluxo sanguíneo é medida para determinar se a terapia tem um efeito cardiotóxico na paciente. A paciente não mostra indicação de disfunção cardíaca. Não exibindo sinais de cardiotoxicidade, a paciente pode aceitar doses mais altas de tratamento nas próximas semanas. Subsequentemente, a paciente é submetida a uma biópsia de tecido que não mostra indicação de câncer de mama.

Exemplo 26. Tratamento contra o câncer de fígado em um paciente por administração intravenosa de doxorrubicina, dexrazoxano e vitexina

[0293] Um paciente é diagnosticado com câncer de fígado. O cuidador administra ao paciente uma co-formulação de doxorrubicina (5mg/mL) e dexrazoxano (50mg/mL). Um eletrocardiograma é realizado para determinar se o dexrazoxano está mitigando com sucesso os efeitos cardiotóxicos no paciente. O paciente apresenta um prolongamento de QT de 20ms. Para melhorar a atividade do dexrazoxano, o cuidador administra ao paciente uma co-formulação de doxorrubicina (5mg/mL) e vitexina (100mg/mL). Após o tratamento, é realizado um eletrocardiograma e o paciente não apresenta sinais de prolongamento do intervalo QT. O doente pode continuar a receber tratamento ao longo de várias semanas, após o que é realizada uma biópsia de tecido para confirmar que o câncer de fígado foi erradicado.

Exemplo 27. Tratamento contra o câncer de pulmão em um paciente com bradicardia por administração oral de uma pílula contendo doxorrubicina e miricetina

[0294] Um paciente é diagnosticado com câncer de pulmão no estágio II e apresenta bradicardia. Devido ao aumento do risco de insuficiência cardíaca, o paciente é incapaz de receber o regime de tratamento padrão de doxorrubicina, que é conhecido por afetar a contração cardíaca e induzir à bradicardia. Em vez disso, o cuidador administra uma co-formulação de doxorrubicina (10mg) e miricetina (100mg). Um eletrocardiograma é usado para monitorar a frequência cardíaca do paciente. A paciente não mostra indicação de disfunção cardíaca. Não exibindo sinais de cardiotoxicidade, a paciente pode aceitar doses mais altas de tratamento nas próximas semanas. O câncer de pulmão é retrocedido para o estágio 1, e o câncer é removido com sucesso com cirurgia. Após o acompanhamento, uma biópsia de tecido é realizada e não mostra sinais de câncer.

Exemplo 28. Tratamento de câncer de fígado em um paciente por administração intravenosa de uma solução contendo doxorrubicina, dexrazoxano e miricetina

[0295] Um paciente é diagnosticado com câncer de fígado. O cuidador administra ao paciente uma co-formulação de doxorrubicina (5mg/mL) e dexrazoxano (50mg/mL). Um eletrocardiograma é realizado para determinar se o dexrazoxano está mitigando com sucesso os efeitos cardiotóxicos no paciente. O paciente apresenta um prolongamento de QT de 20ms. Para melhorar a atividade do dexrazoxano, o cuidador administra ao paciente uma co-formulação de doxorrubicina (5mg/mL) e miricetrina (50mg/mL). Após o tratamento, é realizado um eletrocardiograma e o paciente não apresenta sinais de prolongamento do intervalo QT. O doente pode continuar a receber tratamento ao longo de várias semanas, após o que é realizada uma biópsia de tecido para confirmar que o câncer de fígado foi erradicado.

Exemplo 29. Tratamento contra o câncer de pulmão em um paciente com bradicardia por administração oral de uma pílula contendo doxorrubicina e miricetina

[0296] Um paciente é diagnosticado com câncer de pulmão no estágio II e apresenta bradicardia. Devido ao aumento do risco de insuficiência cardíaca, o paciente é incapaz de receber o regime de tratamento padrão de doxorrubicina, que é conhecido por afetar a contração cardíaca e induzir à bradicardia. Em vez disso, o cuidador administra miricetina (100mg) 24 horas antes da administração da doxorrubicina (10mg). Um eletrocardiograma é usado para monitorar a frequência cardíaca do paciente. A paciente não mostra indicação de disfunção cardíaca. Não exibindo sinais de cardiotoxicidade, a paciente pode aceitar doses mais altas de tratamento nas próximas semanas. O câncer de pulmão é retrocedido para o estágio 1, e o câncer é removido com sucesso com cirurgia. Após o acompanhamento, uma biópsia de tecido é realizada e não mostra sinais de câncer.

Exemplo 30. Tratamento de câncer de fígado em um paciente por administração intravenosa de uma solução contendo doxorrubicina, dexrazoxano e miricetina

[0297] Um paciente é diagnosticado com câncer de fígado. O cuidador administra ao paciente uma co-formulação de doxorrubicina (5mg/mL) e dexrazoxano (50mg/mL). Um eletrocardiograma é realizado para determinar se o dexrazoxano está mitigando com sucesso os efeitos cardiotóxicos no paciente. O paciente apresenta um prolongamento de QT de 20ms. Para melhorar a atividade do dexrazoxano, o cuidador administra ao paciente uma miricetina (100mg) 24 horas antes da administração de doxorrubicina (5mg/mL) e (100mg/mL) por via intravenosa. Após o tratamento, é realizado um eletrocardiograma e o paciente não apresenta sinais de prolongamento do intervalo QT. O doente pode continuar a receber tratamento ao longo de várias semanas, após o que é realizada uma biópsia de tecido para confirmar que o câncer de fígado foi erradicado.

[0298] Muitas das modificações e variações desta invenção podem ser feitas sem que haja desvio de seu espírito e escopo, como será evidente para aqueles versados na técnica. As modalidades específicas descritas no presente documento são oferecidas a título de exemplo somente, e a invenção será limitada somente pelos termos das reivindicações acrescentadas, juntamente com o escopo completo de equivalentes a que as reivindicações têm direito. Tais modificações são destinadas a estar dentro do escopo das reivindicações anexas.

[0299] Todas as referências citadas no presente documento, patentes e não patentes, são incorporadas ao presente documento por referência na sua totalidade e para todos os efeitos, na mesma medida como se cada publicação ou patente ou pedido de patente individual tivesse sido especificamente e individualmente indicado para ser incorporado por referência, na sua totalidade para todos os propósitos.

Claims (30)

1. Composição farmacêutica anticâncer com cardiotoxicidade reduzida, caracterizada por compreender um agente anticancerígeno, e um agente protetor selecionado a partir do grupo que consiste em miricetina, robinetina, vitexina, tricetina, fisetina, caempferol, 7,3’, 4’, 5’-tetrahidroxiflavona, miricitrina e um sal dos mesmos; em que o agente anticancerígeno é um antraciclino ou um sal do mesmo; e em que a razão molar do agente de proteção para o agente anticâncer é de 1:1 a 200:1.

2. Composição farmacêutica anticâncer com cardiotoxicidade reduzida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ser um comprimido, uma cápsula, uma cápsula de gel, um lipossoma ou um líquido.

3. Composição farmacêutica anticâncer com cardiotoxicidade reduzida, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por ser aceitável para administração intravenosa.

4. Composição farmacêutica anticâncer com cardiotoxicidade reduzida, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizada por: a razão molar do agente protetor para o agente anticancerígeno é de 1: 1 a 100: 1, de 1:1 a 30:1, de 1: 1 a 20: 1, de 1:1 a 10:1, de 1:1 a 5:1, ou de 1: 1 a 2: 1; e/ou em que a razão de peso do agente protetor para o agente anticancerígeno é de 1:1 a 200:1, de 1:1 a 100:1, de 1:1 a 20:1, de 1:1 a 10:1, de 1:1 a 5:1 ou de 1:1 a 2:1, e/ou em que a composição farmacêutica anticâncer com cardiotoxicidade reduzida compreende entre de 0,1 mg e 50 mg, de 1 mg e 10 mg, de 1 mg e 20 mg, de 1 mg e 30 mg, de 1 mg e 40 mg, de 1 mg e 50 mg, cerca 1 mg e 100 mg, de 1 mg e 200 mg, de 40 mg e 300 mg, ou de 50 mg e 400 mg do agente de proteção.

5. Composição farmacêutica anticâncer com cardiotoxicidade reduzida, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizada por consistir no agente cancerígeno e no agente protetor.

6. Composição farmacêutica anticâncer com cardiotoxicidade reduzida, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizada por compreender ainda dexrazoxano ou um sal do mesmo.

7. Composição farmacêutica anticâncer com cardiotoxicidade reduzida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por a cardiotoxicidade compreende qualquer um dos dentre lesões ao tecido cardíaco, disfunção eletrofisiológica, disfunção contrátil, quebra de fita dupla de DNA em cardiomiócitos, toxicidade mitocondrial, apoptose e/ou estresse oxidativo.

8. Uso da composição farmacêutica anticâncer com cardiotoxicidade reduzida conforme definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado por ser na fabricação de um fármaco para tratar um sujeito sofrendo de câncer.

9. Uso de um agente protetor, caracterizado por ser na fabricação de um fármaco para prevenir, reduzir ou eliminar cardiotoxicidade induzida por um agente anticancerígeno em um sujeito sofrendo de câncer, em que o agente protetor é selecionado a partir do grupo que consiste em miricetina, robinetina, vitexina, tricetina, fisetina, caempferol, 7,3’, 4’, 5’-tetrahidroxiflavona, miricitrina e: um sal dos mesmos; em que o agente anticancerígeno é um antraciclino ou um sal do mesmo; e em que o fármaco deve ser administrado antes do ou simultaneamente com o agente anticancerígeno, dessa forma prevenindo, reduzindo ou eliminado a cardiotoxicidade induzida pelo agente anticangerígeno.

10. Uso de um agente de proteção, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para prevenir, reduzir ou eliminar a cardiotoxicidade induzida por um agente anticâncer em um sujeito que sofre de câncer, em que o agente anticâncer é uma antraciclina ou seu sal, em que o medicamento é para administração antes ou simultaneamente com o agente anticâncer, em que a administração do medicamento fornece uma quantidade eficaz de miricetina, robinetina, vitexina, tricetina, fisetina, caempferol, 7,3', 4', 5'-tetrahidroxiflavona, miricitrina ou sal dos mesmos, prevenindo, reduzindo ou eliminando o cardiotoxicidade induzida pelo agente anticâncer.

11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o agente protetor ser selecionado a partir do grupo que consiste em miricetina, robinetina, vitexina, tricetina, fisetina, caempferol, 7,3’, 4’, 5’-tetrahidroxiflavona, miricitrina e seu sal.

12. Uso de um agente protetor, caracterizado por ser na fabricação de um fármaco para tratar um sujeito, em que o agente protetor é selecionado a partir do grupo que consiste em miricetina, robinetina, vitexina, tricetina, fisetina, caempferol, 7,3’, 4’, 5’-tetrahidroxiflavona, miricitrina e: um sal dos mesmos; em que o tratamento compreende: (a) administrar uma quantidade eficaz de um agente anticancerígeno ao sujeito; e (b) administrar ao sujeito o referido fármaco antes do ou simultaneamente com o agente anticancerígeno; em que o agente anticancerígeno é uma antraciclina ou um sal da mesma; e em que o fármaco previne, reduz ou elimina a cardiotoxicidade induzida pelo agente anticancerígeno ao sujeito.

13. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizado por o fármaco deve ser administrado ao sujeito simultaneamente com o agente anticancerígeno.

14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por o agente anticancerígeno e o fármaco serem para coformulação em uma composição.

15. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizado por o fármaco ser administrado ao sujeito antes do agente anticancerígeno.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o fármaco ser para administração ao sujeito de 5 minutos, 10 minutos, 30 minutos ou 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 e 48 horas antes da administração do agente anticâncer.

17. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 9 a 16, caracterizado por o fármaco ser para administração intravenosa.

18. Uso de uma quantidade eficaz de um agente anticâncer, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o tratamento do câncer em um sujeito, em que o agente anticâncer é uma antraciclina ou seu sal, em que o medicamento é para administração ao sujeito, em que o sujeito tem uma quantidade eficaz de um agente protetor, em que o agente protetor é selecionado do grupo que consiste em miricetina, robinetina, vitexina, tricetina, fisetina, caempferol, 7,3', 4', 5'-tetrahidroxiflavona, miricitrina, e seu sal, prevenindo, reduzindo ou eliminando a cardiotoxicidade induzida pelo agente anticâncer no sujeito.

19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por o tratamento compreender ainda administrar ao sujeito uma quantidade eficaz do agente de proteção antes da administração do medicamento.

20. Uso, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por a quantidade eficaz do agente protetor ser para administração ao sujeito de 5 minutos, 10 minutos, 30 minutos ou 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 e 48 horas antes da administração do medicamento.

21. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 8 a 20, caracterizado por o câncer ser selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de bexiga, câncer ósseo, tumor cerebral, câncer de mama, câncer de esôfago, câncer colorretal, leucemia, câncer de fígado, câncer de pulmão, linfoma, mieloma, câncer de ovário, câncer de próstata, sarcoma, câncer de estômago, e câncer de tireoide.

22. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 9 a 21, caracterizado por a razão molar do agente protetor para o agente anticancerígeno ser de 1: 1 a 200: 1, de 1: 1 a 100: 1, de 1: 1 a 30: 1, de 1: 1 a 20: 1, de 1: 1 a 10: 1, de 1: 1 a 5: 1, ou de 1: 1 a 2: 1; e/ou em que a razão em peso do agente protetor para o agente anticancerígeno é de 1: 1 a 200: 1, de 1: 1 a 100: 1, de 1: 1 a 20: 1, de 1: 1 a 10: 1, de 1: 1 a 5: 1, ou de 1: 1 a 2: 1; e/ou em que o agente protetor está em uma quantidade entre 0,5 mg/kg e 200 mg/kg, entre 0,5 mg/kg e 50 mg/kg, ou entre 1 mg/kg e 5 mg/kg.

23. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 9 a 22, caracterizado por o tratamento compreender ainda administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de dexrazoxano ou sal do mesmo, antes ou simultaneamente com o agente anticancerígeno ou o medicamento compreendendo o agente anticancerígeno.

24. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 9 a 23, caracterizado por a cardiotoxidade compreender um ou mais de lesões no tecido cardíaco, disfunção eletrofisiológica, disfunção contrátil, toxicidade mitocondrial, quebra de cadeia dupla de DNA em cardiomiócitos, apoptose e/ou stress oxidativo.

25. Kit anticâncer com cardiotoxicidade reduzida, caracterizado por compreender: a. um agente protetor selecionado dentre o grupo consistindo em miricetina, robinetina, vitexina, tricetina, fisetina, 7, 3', 4', 5'-tetra-hidroxiflavona, miricitrina e seu sal; b. um agente anticangerígeno selecionado a partir do grupo que consiste numa antraciclina ou um sal do mesmo, em que o agente anticâncer induz cardiotoxicidade; e c. uma instrução para administrar o agente protetor antes do ou simultaneamente com o agente anticancerígeno para prevenir, reduzir ou eliminar a cardiotoxicidade induzida pelo agente anticâncer.

26. Composição farmacêutica anticâncer com cardiotoxicidade reduzida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 24, ou kit anticâncer com cardiotoxicidade reduzida, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por o agente protetor ser miricetina, robinetina, vitexina, ou sal do mesmo.

27. Composição farmacêutica anticancerígena com cardiotoxicidade reduzida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e 26, uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 24 e 26, ou kit anticâncer com cardiotoxicidade reduzida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 ou 26, caracterizada por a antraciclina ser selecionado do grupo que consiste em doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona e valrubicina.

28. Composição farmacêutica anticancerígena com cardiotoxicidade reduzida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, 26 e 27, uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 24, 26 e 27, ou kit anticâncer com cardiotoxicidade reduzida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 27, caracterizado por a cardiotoxicidade compreender disfunção eletrofisiológica, em que a disfunção eletrofisiológica compreende prolongamento do QT, prolongamento do QTc e/ou atividade elétrica diminuída.

29. Composição farmacêutica anticancerígena com cardiotoxicidade reduzida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, 26 e 27, uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 24, 26 e 27, ou kit anticâncer com cardiotoxicidade reduzida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 27, caracterizado por a cardiotoxicidade compreender disfunção contrátil, em que a disfunção contrátil compreende redução da fração de ejeção cardíaca e/ou redução da fração de encurtamento cardíaco.

30. Composição farmacêutica anticancerígena com cardiotoxicidade reduzida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, 26 e 27, uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 24, 26 e 27, ou kit anticâncer com cardiotoxicidade reduzida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 27, caracterizado por a redução da cardiotoxicidade compreender a diminuição do intervalo QTc.