CN116514797A - 美托哌丙嗪的新型多晶型形式 - Google Patents

美托哌丙嗪的新型多晶型形式 Download PDF

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Abstract

本文提供了美托哌丙嗪甲磺酸盐的新型多晶型形式。这些多晶型形式可用于治疗肠神经系统障碍的方法、组合物和试剂盒中。

Description

美托哌丙嗪的新型多晶型形式
本发明申请是基于申请日为2021年4月1日，申请号为202180037189.X，发明名称为“美托哌丙嗪的新型多晶型形式”的专利申请的分案申请。
相关申请
本申请要求2020年4月2日提交的美国临时专利申请号63/003,998和2020年4月2日提交的美国申请号16/838,402(现为美国专利号10,836,757)的优先权的权益，将其公开内容通过引用以其整体特此并入。
背景技术
肠神经系统(ENS)包括约一亿个嵌入胃肠道系统内层的神经元。ENS支配胃肠道系统，包括食道、胃(例如胃区域)和肠道。ENS的运动神经元控制胃肌肉收缩、蠕动和肠内容物的搅动。据估计，人体大约50％的多巴胺存在于ENS中。
胃肠(GI)道障碍影响许多人。肠易激综合征(IBS)是一种由于胃肠道肌肉或神经功能异常而导致肠道功能异常的障碍，其影响10％至15％的成年人群体。IBS的症状包括便秘、腹泻和腹痛。功能性消化不良(由与上胃肠道相关的肌肉或神经的功能异常引起的消化不良)影响10％至20％的成年人群体。胃轻瘫是一种导致胃对食物磨碎不足和胃排空延迟的疾病，其影响高达10％的普通群体。胃食管反流障碍(GERD)是一种当胃酸和/或胆汁回流到食管中时发生的慢性消化系统疾病，在美国据估计多达35％的婴儿在出生的前几个月内受影响并且多于一半的普通群体受影响。
此外，胃肠道障碍可能与许多其他疾病相关。例如，帕金森病(一种特征在于多巴胺神经元的神经变性的障碍)的一些早期症状包括，例如便秘和其他胃肠道症状，其可能是由于ENS多巴胺神经元的变性或功能异常所致。另一个例子是糖尿病，它是胃轻瘫最常见的原因之一，因为长期高血糖会损害调节肠道神经系统的迷走神经。多发性硬化是另一种与ENS障碍(例如像胃轻瘫)相关的疾病。偏头痛通常与胃滞留相关。据估计，化学疗法诱导的恶心和/或呕吐会影响85％的经历化学疗法的癌症患者，并且可能导致治疗中断。如果化学疗法诱导的恶心和/或呕吐处理不当，可能会导致脱水和生活质量下降，并且可能导致化学疗法中断。
ENS功能异常与上述几种障碍有关。例如，受损或功能异常的ENS神经元信号传导被强烈认为是胃轻瘫的致病因素。
目前没有足够的治疗方法来治疗这些障碍。例如，IBS治疗方法芦比前列酮和利那洛肽用于模拟感染性腹泻以便治疗便秘；然而，这些药剂并不能纠正潜在的ENS功能异常并且效果微乎其微。多巴胺D2受体拮抗剂多潘立酮和甲氧氯普胺先前已经被指示用于治疗恶心和呕吐，然而，由于严重的安全性问题而不鼓励使用，特别是不鼓励长时间使用。两个重要的安全性问题涉及：(1)药剂与参与心脏动作电位的离子通道的相互作用引起的不希望的心脏副作用，以及(2)穿过血脑屏障进入大脑的多巴胺拮抗剂的作用引起的运动功能异常。例如，已经证实，许多多巴胺受体拮抗剂抑制hERG通道(一类钾通道)，导致药物诱导的长QT综合征，这是一种特征在于心脏动作电位节律异常的心脏病。长QT综合征会增加心律失常的风险，这可能导致心源性猝死。确实，多巴胺D2拮抗剂多潘立酮已经被证明能抑制hERG活性，增加长QT综合征的风险，从而增加心源性猝死的风险。这导致美国FDA禁止使用多潘立酮，并且欧洲药品管理局(European Medicines Agency)开始对多潘立酮的安全性进行审查。甲氧氯普胺的服用时间不能多于12周，并且对于CNS相关的副作用(如迟发性运动障碍，这是一种特征在于不自主、重复的身体运动的难以治疗且通常无法治愈的障碍)有黑盒警告。
发明内容
本申请提供了一种美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式，在某些实施方案中，所述结晶形式包含小于10wt.％的无定形形式。在某些实施方案中，所述结晶形式呈非溶剂化物形式。在某些此类实施方案中，所述结晶形式包含小于10wt.％的溶剂化物形式。在前述的某些实施方案中，本申请提供了一种美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式，其中所述结晶形式包含美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A。
本申请提供了一种美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式，其特征在于包含两个或更多个以下2θ值的X射线粉末衍射(XRPD)图：9.37°、9.87°、14.33°、15.26°、15.91°、16.55°、17.52°、17.75°、18.75°、19.09°、19.72°、20.80°、21.22°、21.77°、23.29°、23.91°、24.44°、25.37°、26.39°、26.92°、27.96°、28.23°、28.78°、29.27°、29.64°、30.67°、31.29°、31.84°、32.09°、32.99°、33.40°、33.99°、35.91°、36.80°、37.41°、37.92°和39.27°±0.2°。在某些实施方案中，所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式的特征在于包含两个或更多个以下2θ值的XRPD图：9.37°、9.87°、14.33°、15.26°、15.91°、16.55°、17.52°、17.75°、18.75°、19.09°、19.72°、20.80°、21.22°、21.77°、23.29°、23.91°、24.44°和25.37°±0.2°。在某些实施方案中，所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式的特征在于包含三个或更多个以下2θ值的XRPD图：9.37°、9.87°、14.33°、15.26°、15.91°、16.55°、17.52°、17.75°、18.75°、19.09°、19.72°、20.80°、21.22°、21.77°、23.29°、23.91°、24.44°和25.37°±0.2°。在某些实施方案中，所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式的特征在于包含四个个或更多个以下2θ值的XRPD图：9.37°、9.87°、14.33°、15.26°、15.91°、16.55°、17.52°、17.75°、18.75°、19.09°、19.72°、20.80°、21.22°、21.77°、23.29°、23.91°、24.44°和25.37°±0.2°。
本申请提供了美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式，其特征在于包含以下2θ值处的峰的XRPD图：15.91°和18.75°±0.2°。本申请进一步提供了美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式，其特征在于包含以下2θ值处的峰的XRPD图：15.91°、18.75°和24.44°±0.2°。
本申请提供了美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式，其特征在于包含以下2θ值处的峰的XRPD图：18.75°。在某些实施方案中，所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式的特征在于包含以下2θ值处的峰的XRPD图：15.91°和18.75°。在某些实施方案中，所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式的特征在于包含以下2θ值处的峰的XRPD图：15.91°、18.75°和24.44°。
本申请提供了一种美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式，其特征在于包含一个或多个以下2θ值的XRPD图：9.37°、15.26°、15.91°、18.75°、19.09°、20.80°、21.22°、21.77°和24.44°±0.2°。在某些实施方案中，所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式的特征在于包含一个或多个以下2θ值的XRPD图：9.37°、15.26°、15.91°、18.75°、19.09°、20.80°、21.22°、21.77°和24.44°。在某些实施方案中，所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式的特征在于包含两个或更多个以下2θ值的X射线粉末衍射图：9.37°、15.26°、15.91°、18.75°、19.09°、20.80°、21.22°、21.77°和24.44°±0.2°。在某些此类实施方案中，所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式的特征在于包含两个或更多个以下2θ值的X射线粉末衍射图：9.37°、15.26°、15.91°、18.75°、19.09°、20.80°、21.22°、21.77°和24.44°。在某些实施方案中，所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式的特征在于包含三个或更多个以下2θ值的XRPD图：9.37°、15.26°、15.91°、18.75°、19.09°、20.80°、21.22°、21.77°和24.44°±0.2°。在某些此类实施方案中，所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式的特征在于包含三个或更多个以下2θ值的XRPD图：9.37°、15.26°、15.91°、18.75°、19.09°、20.80°、21.22°、21.77°和24.44°。
本申请提供了一种美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式，其特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的选自以下的至少一个峰的13C固态核磁共振(ssNMR)波谱：176.8、176.4、142.2、141.7、140.9、140.0、128.3、127.0、126.2、125.1、121.1、119.9、114.7、110.9、57.0、55.7、50.6、47.1、45.6、42.1、40.2、27.4和21.3±0.20ppm。在某些实施方案中，所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的选自以下的至少三个峰的13C ssNMR波谱：176.8、176.4、142.2、141.7、140.9、140.0、128.3、127.0、126.2、125.1、121.1、119.9、114.7、110.9、57.0、55.7、50.6、47.1、45.6、42.1、40.2、27.4和21.3±0.20ppm。在某些实施方案中，所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的选自以下的至少四个峰的13CssNMR波谱：176.8、176.4、142.2、141.7、140.9、140.0、128.3、127.0、126.2、125.1、121.1、119.9、114.7、110.9、57.0、55.7、50.6、47.1、45.6、42.1、40.2、27.4和21.3±0.20ppm。在某些实施方案中，所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的选自以下的至少六个峰的13C ssNMR波谱：176.8、176.4、142.2、141.7、140.9、140.0、128.3、127.0、126.2、125.1、121.1、119.9、114.7、110.9、57.0、55.7、50.6、47.1、45.6、42.1、40.2、27.4和21.3±0.20ppm。在某些实施方案中，所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的选自以下的至少一个峰的13C ssNMR波谱：21.3、27.4、42.1、50.6、57.0、114.7、119.9、121.1、176.4和176.8±0.20ppm。在某些实施方案中，所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的选自以下的至少三个峰的13C ssNMR波谱：21.3、27.4、42.1、50.6、57.0、114.7、119.9、121.1、176.4和176.8±0.20ppm。在某些实施方案中，所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的选自以下的至少六个峰的13CssNMR波谱：21.3、27.4、42.1、50.6、57.0、114.7、119.9、121.1、176.4和176.8±0.20ppm。
本申请提供了一种美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式，其特征在于包含含有起始温度范围为208℃至212℃的单次吸热的差示扫描量热图。在某些实施方案中，所述单次吸热包含208℃至211℃的起始温度范围。在某些实施方案中，所述单次吸热包含209℃至210℃的起始温度范围。在前述任一项的某些实施方案中，所述单次吸热包含213℃至214℃的峰值温度范围。在前述任一项的某些实施方案中，所述单次吸热包含95-100J/g的转变焓。在某些此类实施方案中，所述单次吸热包含96-98J/g的转变焓。在进一步的实施方案中，所述单次吸热包含97-98J/g的转变焓。
本公开文本提供了一种美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式，其特征在于包含在高达150.0℃下总重量损失为0.4％的热重分析曲线。
在前述任一项的某些实施方案中，所述组合物包含小于10wt.％的其他结晶形式。在某些此类实施方案中，所述组合物包含小于1wt.％的其他结晶形式。在前述的某些实施方案中，所述组合物包含小于10wt.％的无定形形式。在某些此类实施方案中，所述组合物包含小于1wt.％的无定形形式。
本申请提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含前述任一种的结晶形式和药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述药物组合物适于口服、十二指肠内、结肠内、肠内、外用、鼻内、非口服、经颊、舌下、通过吸入或直肠施用。在某些实施方案中，所述组合物适于口服施用。在某些实施方案中，所述组合物适于舌下施用。在前述的某些实施方案中，所述药物组合物被配制为片剂、胶囊剂、糊剂、散剂、混悬剂、栓剂、延长释放配制品或修饰释放配制品。在某些此类实施方案中，所述组合物被配制为延长释放配制品。在进一步的实施方案中，所述组合物被配制为胶囊剂。
在任一种前述药物组合物的某些实施方案中，所述组合物包含5mg的美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式。在某些实施方案中，所述组合物包含10mg的美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式。在某些实施方案中，所述组合物包含15mg的美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式。在某些实施方案中，所述组合物包含20mg的美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式。
在任一种前述药物组合物的某些实施方案中，所述组合物适于每天施用一次。在某些实施方案中，所述组合物适于每天施用两次。在某些实施方案中，所述组合物适于每天施用三次。在某些实施方案中，所述组合物适于每天施用四次。
在任一种前述药物组合物的某些实施方案中，每天施用在约5mg与约160mg之间的美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式。在某些实施方案中，所述组合物适于每天施用多于20mg的美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式。
本申请提供了一种治疗有需要的人受试者的肠神经系统障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用任一种前述药物组合物。在某些实施方案中，所述肠神经系统障碍是慢性障碍。在其他实施方案中，所述肠神经系统障碍是急性障碍。在某些实施方案中，所述肠神经系统障碍选自胃轻瘫、肠易激综合征、溶酶体贮积障碍、肠动力功能紊乱、节细胞神经瘤、多发性内分泌瘤形成2B型(MEN2B)、胃肠道神经病变、功能性消化不良、胃食管反流疾病(GERD)和肠神经发育不良。在前述的某些实施方案中，所述肠神经系统障碍包括选自以下的症状：早饱、餐后饱胀感、腹部饱胀感、恶心、呕吐、胃排空延迟、腹泻、腹痛、胀气、腹胀、胃食管反流、食欲减退和便秘。在某些实施方案中，所述肠神经系统障碍症状包括恶心。在其他实施方案中，所述肠神经系统障碍症状包括呕吐。
本申请提供了一种治疗有需要的人受试者的胃轻瘫的方法，所述方法包括向所述受试者施用任一种前述药物组合物。在某些实施方案中，所述胃轻瘫是糖尿病性胃轻瘫。在其他实施方案中，所述胃轻瘫是特发性胃轻瘫。在前述的某些实施方案中，所述胃轻瘫包括选自以下的症状：早饱、餐后饱胀感、腹部饱胀感、恶心、呕吐、胃排空延迟、腹泻、腹痛、胀气、腹胀、胃食管反流、食欲减退和便秘。在某些此类实施方案中，所述胃轻瘫症状包括恶心。在其他实施方案中，所述胃轻瘫症状包括呕吐。
本申请提供了一种治疗有需要的人受试者的与胃轻瘫相关的恶心的方法，所述方法包括向所述受试者施用任一种前述药物组合物。
本申请提供了一种治疗有需要的人受试者的与胃轻瘫相关的呕吐的方法，所述方法包括向所述受试者施用任一种前述药物组合物。
本申请提供了一种改善有需要的人受试者的胃排空的方法，所述方法包括向所述受试者施用任一种前述药物组合物。
本申请提供了一种治疗有需要的人受试者的胃肠道功能和运动障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用任一种前述药物组合物。
在任一种前述方法的某些实施方案中，将所述药物组合物长期施用至所述受试者。在任一种前述方法的其他实施方案中，将所述药物组合物急性施用至所述受试者。
在任一种前述方法的某些实施方案中，将所述药物组合物施用至所述受试者持续至少6天。在某些此类实施方案中，将所述药物组合物施用至所述受试者持续至少7天。在某些实施方案中，所述受试者持续至少四周。在某些实施方案中，将所述药物组合物施用至所述受试者持续至少12周。
在任一种前述方法的某些实施方案中，将所述药物组合物每天一次施用至所述受试者。在某些实施方案中，将所述药物组合物每天两次施用至所述受试者。在某些实施方案中，将所述药物组合物每天三次施用至所述受试者。在某些实施方案中，将所述药物组合物每天四次施用至所述受试者。
在任一种前述方法的某些实施方案中，每天向所述受试者施用在约5mg与约160mg之间的美托哌丙嗪甲磺酸盐。在某些此类实施方案中，将多于20mg的美托哌丙嗪甲磺酸盐每天施用至所述受试者。
本发明包括：
1.一种美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式，
2.根据项1所述的结晶形式，其中所述结晶形式包含小于10wt.％的无定形形式。
3.根据项1或2所述的结晶形式，其中所述结晶形式呈非溶剂化物形式。
4.根据项3所述的结晶形式，其中所述结晶形式包含小于10wt.％的溶剂化物形式。
5.根据前述项所述的结晶形式，其中所述结晶形式包含美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A。
6.一种美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式，美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式特征在于包含两个或更多个以下2θ值的X射线粉末衍射(XRPD)图：9.37°、9.87°、14.33°、15.26°、15.91°、16.55°、17.52°、17.75°、18.75°、19.09°、19.72°、20.80°、21.22°、21.77°、23.29°、23.91°、24.44°、25.37°、26.39°、26.92°、27.96°、28.23°、28.78°、29.27°、29.64°、30.67°、31.29°、31.84°、32.09°、32.99°、33.40°、33.99°、35.91°、36.80°、37.41°、37.92°和39.27°±0.2°。
7.根据项6所述的结晶形式，所述结晶形式的特征在于包含两个或更多个以下2θ值的XRPD图：9.37°、9.87°、14.33°、15.26°、15.91°、16.55°、17.52°、17.75°、18.75°、19.09°、19.72°、20.80°、21.22°、21.77°、23.29°、23.91°、24.44°和25.37°±0.2°。
8.根据项6所述的结晶形式，所述结晶形式的特征在于包含三个或更多个以下2θ值的XRPD图：9.37°、9.87°、14.33°、15.26°、15.91°、16.55°、17.52°、17.75°、18.75°、19.09°、19.72°、20.80°、21.22°、21.77°、23.29°、23.91°、24.44°和25.37°±0.2°。
9.根据项6所述的结晶形式，所述结晶形式的特征在于包含四个或更多个以下2θ值的XRPD图：9.37°、9.87°、14.33°、15.26°、15.91°、16.55°、17.52°、17.75°、18.75°、19.09°、19.72°、20.80°、21.22°、21.77°、23.29°、23.91°、24.44°和25.37°±0.2°。
10.根据项6所述的结晶形式，所述结晶形式的特征在于包含以下2θ值处的峰的XRPD图：15.91°和18.75°±0.2°。
11.根据项6所述的结晶形式，所述结晶形式的特征在于包含以下2θ值处的峰的XRPD图：15.91°、18.75°和24.44°±0.2°。
12.一种美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式，所述结晶形式的特征在于包含一个或多个以下2θ值的XRPD图：9.37°、15.26°、15.91°、18.75°、19.09°、20.80°、21.22°、21.77°和24.44°±0.2°。
13.根据项12所述的结晶形式，所述结晶形式的特征在于包含两个或更多个以下2θ值的XRPD图：9.37°、15.26°、15.91°、18.75°、19.09°、20.80°、21.22°、21.77°和24.44°±0.2°。
14.根据项12所述的结晶形式，所述结晶形式的特征在于包含三个或更多个以下2θ值的XRPD图：9.37°、15.26°、15.91°、18.75°、19.09°、20.80°、21.22°、21.77°和24.44°±0.2°。
15.一种美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式，所述结晶形式的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的选自以下的至少一个峰的13C固态核磁共振(ssNMR)波谱：176.8、176.4、142.2、141.7、140.9、140.0、128.3、127.0、126.2、125.1、121.1、119.9、114.7、110.9、57.0、55.7、50.6、47.1、45.6、42.1、40.2、27.4和21.3±0.20ppm。
16.根据项15所述的结晶形式，所述结晶形式的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的选自以下的至少三个峰的13C ssNMR波谱：176.8、176.4、142.2、141.7、140.9、140.0、128.3、127.0、126.2、125.1、121.1、119.9、114.7、110.9、57.0、55.7、50.6、47.1、45.6、42.1、40.2、27.4和21.3±0.20ppm。
17.根据项15所述的结晶形式，所述结晶形式的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的选自以下的至少四个峰的13C ssNMR波谱：176.8、176.4、142.2、141.7、140.9、140.0、128.3、127.0、126.2、125.1、121.1、119.9、114.7、110.9、57.0、55.7、50.6、47.1、45.6、42.1、40.2、27.4和21.3±0.20ppm。
18.根据项15所述的结晶形式，所述结晶形式的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的选自以下的至少六个峰的13C ssNMR波谱：176.8、176.4、142.2、141.7、140.9、140.0、128.3、127.0、126.2、125.1、121.1、119.9、114.7、110.9、57.0、55.7、50.6、47.1、45.6、42.1、40.2、27.4和21.3±0.20ppm。
19.根据项15所述的结晶形式，所述结晶形式的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的选自以下的至少一个峰的13C ssNMR波谱：21.3、27.4、42.1、50.6、57.0、114.7、119.9、121.1、176.4和176.8±0.20ppm。
20.根据项15所述的结晶形式，所述结晶形式的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的选自以下的至少三个峰的13C ssNMR波谱：21.3、27.4、42.1、50.6、57.0、114.7、119.9、121.1、176.4和176.8±0.20ppm。
21.根据项15所述的结晶形式，所述结晶形式的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的选自以下的至少六个峰的13C ssNMR波谱：21.3、27.4、42.1、50.6、57.0、114.7、119.9、121.1、176.4和176.8±0.20ppm。
22.一种美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式，所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式的特征在于包含含有起始温度范围为208℃至212℃的单次吸热的差示扫描量热图。
23.根据项22所述的结晶形式，其中所述单次吸热包含208℃至211℃的起始温度范围。
24.根据项22所述的结晶形式，其中所述单次吸热包含209℃至210℃的起始温度范围。
25.根据项22-24中任一项所述的结晶形式，其中所述单次吸热包含213℃至214℃的峰值温度范围。
26.根据项22-25中任一项所述的结晶形式，其中所述单次吸热包含95-100J/g的转变焓。
27.根据项26所述的结晶形式，其中所述单次吸热包含96-98J/g的转变焓。
28.根据项26所述的结晶形式，其中所述单次吸热包含97-98J/g的转变焓。
29.一种美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式，所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式的特征在于包含在高达150.0℃下总重量损失为0.4％的热重分析曲线。
30.一种组合物，所述组合物包含根据项6-29中任一项所述的结晶形式，其中所述组合物包含小于10wt.％的美托哌丙嗪甲磺酸盐的其他结晶形式。
31.根据项30所述的组合物，其中所述组合物包含小于1wt.％的美托哌丙嗪甲磺酸盐的其他结晶形式。
32.根据项30或31所述的组合物，其中所述组合物包含小于10wt.％的无定形形式的美托哌丙嗪甲磺酸盐。
33.根据项32所述的组合物，其中所述组合物包含小于1wt.％的无定形形式的美托哌丙嗪甲磺酸盐。
34.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据项1-33中任一项所述的结晶形式和药学上可接受的赋形剂。
35.根据项34所述的药物组合物，其中所述药物组合物适于口服、十二指肠内、结肠内、肠内、外用、鼻内、非口服、经颊、舌下、通过吸入或直肠施用。
36.根据项35所述的药物组合物，其中所述组合物适于口服施用。
37.根据项35所述的药物组合物，其中所述组合物适于舌下施用。
38.根据项34-37中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制为片剂、胶囊剂、糊剂、散剂、混悬剂、栓剂、延长释放配制品或修饰释放配制品。
39.根据项38所述的药物组合物，其中所述组合物被配制为延长释放配制品。
40.根据项38所述的药物配制品，其中所述组合物被配制为胶囊剂。
41.根据项34-40中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含5mg的所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式。
42.根据项34-40中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含10mg的所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式。
43.根据项34-40中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含20mg的所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式。
44.根据项34-43中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物适于每天施用一次。
45.根据项34-43中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物适于每天施用两次。
46.根据项34-43中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物适于每天施用三次。
47.根据项34-43中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物适于每天施用四次。
48.根据项34-47中任一项所述的药物组合物，其中每天施用在约5mg与约160mg之间的所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式。
49.根据项34-47中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物适于每天施用多于20mg的所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式。
50.一种治疗人受试者的肠神经系统障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据项34-49中任一项所述的药物组合物。
51.根据项50所述的方法，其中所述肠神经系统障碍是慢性障碍。
52.根据项50所述的方法，其中所述肠神经系统障碍是急性障碍。
53.根据项50所述的方法，其中所述肠神经系统障碍选自胃轻瘫、肠易激综合征、溶酶体贮积障碍、肠动力功能紊乱、节细胞神经瘤、多发性内分泌瘤形成2B型(MEN2B)、胃肠道神经病变、功能性消化不良、胃食管反流疾病(GERD)和肠神经发育不良。
54.根据项50-53中任一项所述的方法，其中所述肠神经系统障碍包括选自以下的症状：早饱、餐后饱胀感、腹部饱胀感、恶心、呕吐、胃排空延迟、腹泻、腹痛、胀气、腹胀、胃食管反流、食欲减退和便秘。
55.根据项54所述的方法，其中所述肠神经系统障碍症状包括恶心。
56.根据项54所述的方法，其中所述肠神经系统障碍症状包括呕吐。
57.一种治疗有需要的受试者的胃轻瘫的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据项34-49中任一项所述的药物组合物。
58.根据项57所述的方法，其中所述胃轻瘫是糖尿病性胃轻瘫。
59.根据项57所述的方法，其中所述胃轻瘫是特发性胃轻瘫。
60.根据项57-59中任一项所述的方法，其中所述胃轻瘫包括选自以下的症状：早饱、餐后饱胀感、腹部饱胀感、恶心、呕吐、胃排空延迟、腹泻、腹痛、胀气、腹胀、胃食管反流、食欲减退和便秘。
61.根据项60所述的方法，其中所述胃轻瘫症状包括恶心。
62.根据项60所述的方法，其中所述胃轻瘫症状包括呕吐。
63.一种治疗有需要的人受试者的与胃轻瘫相关的恶心的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据项34-49中任一项所述的药物组合物。
64.一种治疗有需要的人受试者的与胃轻瘫相关的呕吐的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据项34-49中任一项所述的药物组合物。
65.一种治疗有需要的人受试者的胃排空的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据项34-49中任一项所述的药物组合物。
66.一种治疗有需要的人受试者的胃肠道功能和运动障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据项34-49中任一项所述的药物组合物。
67.根据项50-66中任一项所述的方法，其中将所述药物组合物长期施用至所述受试者。
68.根据项50-66中任一项所述的方法，其中将所述药物组合物急性施用至所述受试者。
69.根据项50-66中任一项所述的方法，其中将所述药物组合物施用至所述受试者持续至少6天。
70.根据项69所述的方法，其中将所述药物组合物施用至所述受试者持续至少7天。
71.根据项69所述的方法，其中将所述药物组合物施用至所述受试者持续至少四周。
72.根据项69所述的方法，其中将所述药物组合物施用至所述受试者持续至少12周。
73.根据项50-72中任一项所述的方法，其中将所述药物组合物每天一次施用至所述受试者。
74.根据项50-72中任一项所述的方法，其中将所述药物组合物每天两次施用至所述受试者。
75.根据项50-72中任一项所述的方法，其中将所述药物组合物每天三次施用至所述受试者。
76.根据项50-72中任一项所述的方法，其中将所述药物组合物每天四次施用至所述受试者。
77.根据项50-76中任一项所述的方法，其中每天向所述受试者施用在约5mg与约160mg之间的所述美托哌丙嗪甲磺酸盐。
78.根据项50-76中任一项所述的方法，其中每天向所述受试者施用多于20mg的美托哌丙嗪甲磺酸盐。
附图说明
图1描绘了美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的X射线粉末衍射图(XRPD)。
图2描绘了美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的热重分析(TGA)图。
图3描绘了美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的差示扫描量热法(DSC)图。
图4描绘了美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的X射线粉末衍射图(XRPD)。
图5描绘了美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的TGA和DSC图。
图6描绘了美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A(200ppm至0ppm)的13C ssNMR波谱。
图7描绘了美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B(200ppm至0ppm)的13C ssNMR波谱。
图8描绘了减去晶形A的美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B(200ppm至0ppm)的13C ssNMR波谱。
具体实施方式
本申请提供了一种美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式，
在本申请的某些实施方案中，所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式包含小于10wt.％的其他结晶形式，如小于5wt.％、小于4wt.％、小于3wt.％、小于2wt.％、小于1wt.％、小于0.1wt.％或小于0.01wt.％的其他结晶形式。
在本申请的某些实施方案中，所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式包含小于10wt.％的无定形形式，如小于5wt.％、小于4wt.％、小于3wt.％、小于2wt.％、小于1wt.％、小于0.1wt.％或小于0.01wt.％的无定形形式。
在本申请的某些实施方案中，所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式包含小于10wt.％的其他形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐的其他结晶形式或美托哌丙嗪甲磺酸盐的其他无定形形式)，如小于5wt.％、小于4wt.％、小于3wt.％、小于2wt.％、小于1wt.％、小于0.1wt.％或小于0.01wt.％的其他形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐的其他结晶形式或美托哌丙嗪甲磺酸盐的其他无定形形式)。
在本申请的某些实施方案中，所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式呈非溶剂化物形式。在本申请的某些此类实施方案中，所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式包含小于10wt.％的溶剂化物形式，如小于5wt.％、小于4wt.％、小于3wt.％、小于2wt.％、小于1wt.％、小于0.1wt.％或小于0.01wt.％的溶剂化物形式。
在本申请的某些实施方案中，所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式呈非水合物形式。在某些此类实施方案中，所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式包含在约10％美托哌丙嗪甲磺酸盐非水合物与约100％美托哌丙嗪甲磺酸盐非水合物之间。例如，所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式包含约10％美托哌丙嗪甲磺酸盐非水合物、约20％美托哌丙嗪甲磺酸盐非水合物、约30％美托哌丙嗪甲磺酸盐非水合物、约40％美托哌丙嗪甲磺酸盐非水合物、约50％美托哌丙嗪甲磺酸盐非水合物、约60％美托哌丙嗪甲磺酸盐非水合物、约70％美托哌丙嗪甲磺酸盐非水合物、约80％美托哌丙嗪甲磺酸盐非水合物、约90％美托哌丙嗪甲磺酸盐非水合物或约95％美托哌丙嗪甲磺酸盐非水合物。在本申请的某些此类实施方案中，所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式包含小于10wt.％的水合物形式，如小于5wt.％、小于4wt.％、小于3wt.％、小于2wt.％、小于1wt.％、小于0.1wt.％或小于0.01wt.％的水合物形式。
在本申请的某些实施方案中，所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式呈溶剂化物形式，如水合物形式(例如一水合物形式)。在某些此类实施方案中，所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式包含在约10％美托哌丙嗪甲磺酸盐一水合物与约100％美托哌丙嗪甲磺酸盐一水合物之间。例如，所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式包含约10％美托哌丙嗪甲磺酸盐一水合物、约20％美托哌丙嗪甲磺酸盐非水合物、约30％美托哌丙嗪甲磺酸盐一水合物、约40％美托哌丙嗪甲磺酸盐一水合物、约50％美托哌丙嗪甲磺酸盐一水合物、约60％美托哌丙嗪甲磺酸盐一水合物、约70％美托哌丙嗪甲磺酸盐一水合物、约80％美托哌丙嗪甲磺酸盐一水合物、约90％美托哌丙嗪甲磺酸盐一水合物或约95％美托哌丙嗪甲磺酸盐一水合物。在本申请的某些此类实施方案中，所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式包含小于10wt.％的其他溶剂化物形式或非溶剂化物形式，如小于5wt.％、小于4wt.％、小于3wt.％、小于2wt.％、小于1wt.％、小于0.1wt.％或小于0.01wt.％的其他溶剂化物形式或非溶剂化物形式。
本申请提供了美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A，其特征在于包含一个或多个表1中提供的2-theta(2θ)值的X射线粉末衍射(XRPD)图。用Cu,Kα辐射记录衍射图。
表1：美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的在XRPD上鉴定的峰
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在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含至少两个选自表1所示的那些的2θ值的XRPD图。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个选自表1所示的那些的2θ值的XRPD图。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于一个或多个表1中的范围为从约5至约25°2θ的2θ值。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于至少两个表1中的范围为从约5至约25°2θ的2θ值。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个表1中的范围为从约5至约25°2θ的2θ值。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含选自表1中所示的那些的2θ值的XRPD图。本领域技术人员将理解，由于包括优选取向在内的各种原因，XRPD强度可以在不同样品与不同样品制剂之间变化。本领域技术人员还将认识到，由于包括衍射仪中样品表面水平的变化在内的多种原因，测量的角度以及因此晶面间距可能发生较小的偏移。本领域技术人员将进一步理解，表1中提供的2θ度通常可以在从约±0.10 2θ度至约±0.20 2θ的范围(优选范围为约±0.10 2θ度)内再现。参见例如，美国药典(United States Pharmacopoeia)XXV(2002)，第2088-2089页。
在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含两个或更多个以下2θ值的XRPD图：9.37°、9.87°、14.33°、15.26°、15.91°、16.55°、17.52°、17.75°、18.75°、19.09°、19.72°、20.80°、21.22°、21.77°、23.29°、23.91°、24.44°、25.37°、26.39°、26.92°、27.96°、28.23°、28.78°、29.27°、29.64°、30.67°、31.29°、31.84°、32.09°、32.99°、33.40°、33.99°、35.91°、36.80°、37.41°、37.92°和39.27°。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含两个或更多个以下2θ值的XRPD图：9.37°、9.87°、14.33°、15.26°、15.91°、16.55°、17.52°、17.75°、18.75°、19.09°、19.72°、20.80°、21.22°、21.77°、23.29°、23.91°、24.44°和25.37°±0.2°。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含三个或更多个以下2θ值的XRPD图：9.37°、9.87°、14.33°、15.26°、15.91°、16.55°、17.52°、17.75°、18.75°、19.09°、19.72°、20.80°、21.22°、21.77°、23.29°、23.91°、24.44°和25.37°±0.2°。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含三个或更多个以下2θ值的XRPD图：9.37°、9.87°、14.33°、15.26°、15.91°、16.55°、17.52°、17.75°、18.75°、19.09°、19.72°、20.80°、21.22°、21.77°、23.29°、23.91°、24.44°和25.37°±0.1°。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含四个或更多个以下2θ值的XRPD图：9.37°、9.87°、14.33°、15.26°、15.91°、16.55°、17.52°、17.75°、18.75°、19.09°、19.72°、20.80°、21.22°、21.77°、23.29°、23.91°、24.44°和25.37°±0.2°。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含四个或更多个以下2θ值的XRPD图：9.37°、9.87°、14.33°、15.26°、15.91°、16.55°、17.52°、17.75°、18.75°、19.09°、19.72°、20.80°、21.22°、21.77°、23.29°、23.91°、24.44°和25.37°±0.1°。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含一个或多个以下2θ值的XRPD图：9.37°、15.26°、15.91°、18.75°、19.09°、20.80°、21.22°、21.77°和24.44°±0.10-0.20 2θ。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含两个或更多个以下2θ值的XRPD图：9.37°、15.26°、15.91°、18.75°、19.09°、20.80°、21.22°、21.77°和24.44°±0.10-0.20 2θ。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含三个或更多个以下2θ值的XRPD图：9.37°、15.26°、15.91°、18.75°、19.09°、20.80°、21.22°、21.77°和24.44°±0.10-0.20 2θ。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含四个或更多个以下2θ值的XRPD图：9.37°、15.26°、15.91°、18.75°、19.09°、20.80°、21.22°、21.77°和24.44°±0.10-0.20 2θ。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含五个或更多个以下2θ值的XRPD图：9.37°、15.26°、15.91°、18.75°、19.09°、20.80°、21.22°、21.77°和24.44°±0.10-0.20 2θ。
在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含以下2θ值处的峰的XRPD图：18.75°±0.10-0.20 2θ。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含以下2θ值处的峰的XRPD图：15.91°和18.75°±0.10-0.20 2θ。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含以下2θ值处的峰的XRPD图：15.91°、18.75°和24.44°±0.10-0.20 2θ。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含以下2θ值处的峰的XRPD图：15.91°、18.75°、21.22°和24.44°±0.10-0.20 2θ。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含以下2θ值处的峰的XRPD图：9.37°、15.91°、18.75°、21.22°和24.44°±0.10-0.20 2θ。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含以下2θ值处的峰的XRPD图：9.37°、15.26°、15.91°、18.75°、21.22°和24.44°±0.10-0.20 2θ。
本申请提供了美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A，其特征在于包含至少两个选自表1所示的那些的晶面间距值的XRPD图。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含至少三个、至少四个、至少五个或至少六个选自表1所示的那些的晶面间距值的XRPD图。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含选自表1所示的那些的晶面间距值的XRPD图。
在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于如表1所示的XRPD图。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A展现了如图1所示的XRPD图。
本申请提供了美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A，其特征在于包含表2中提供的表示为以ppm为单位的化学位移的一个或多个峰的13C固态核磁共振(ssNMR)波谱。在Bruker NEO波谱仪上获得所述波谱，其中对于13C在100.52MHz下运行并且对于1H在399.71MHz下运行或者对于13C在100.46MHz下运行并且对于1H在399.49MHz下运行。
表2：美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的在13C ssNMR波谱上鉴定的峰
在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含选自表2所示的那些的表示为以ppm为单位的化学位移的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个峰的13C ssNMR波谱。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的选自表2所示的那些的峰的13C ssNMR波谱。本领域技术人员将理解，13C ssNMR波谱(包括波谱中峰的外观、强度和位置)可以在不同样品、不同样品制剂以及获得波谱的不同条件之间变化。因此，本领域技术人员将理解，表2中提供的表示为以ppm为单位的化学位移的峰通常可以在从约±0.10ppm至约±0.20ppm的范围(优选范围为约±0.20ppm)内再现。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于如表2所示的13CssNMR波谱。在某些实施方案中，纯度为至少90％、至少95％或至少99％的美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A展现出如图6所示的13C ssNMR波谱。
在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下峰的13C ssNMR波谱：176.8±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下峰的13CssNMR波谱：176.4±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下一个或多个峰的13C ssNMR波谱：176.8和176.4±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下峰的13C ssNMR波谱：176.8和176.4±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下峰的13C ssNMR波谱：42.1±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于表示为以ppm为单位的化学位移的以下一个或多个或者两个或更多个峰的13CssNMR波谱：42.1、176.4和176.8±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下峰的13C ssNMR波谱：42.1、176.4和176.8±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下峰的13C ssNMR波谱：57.0±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下一个或多个、两个或更多个或者三个或更多个峰的13C ssNMR波谱：42.1、57.0、176.4和176.8±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下峰的13C ssNMR波谱：42.1、57.0、176.4和176.8±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下峰的13C ssNMR波谱：27.4±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下一个或多个、两个或更多个、三个或更多个或四个或更多个峰的13C ssNMR波谱：27.4、42.1、57.0、176.4和176.8±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下峰的13C ssNMR波谱：27.4、42.1、57.0、176.4和176.8±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下峰的13C ssNMR波谱：121.1±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个或五个或更多个峰的13CssNMR波谱：27.4、42.1、57.0、121.1、176.4和176.8±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下峰的13CssNMR波谱：27.4、42.1、57.0、121.1、176.4和176.8±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下峰的13CssNMR波谱：21.3±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个或者六个或更多个峰的13C ssNMR波谱：21.3、27.4、42.1、57.0、121.1、176.4和176.8±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下峰的13C ssNMR波谱：21.3、27.4、42.1、57.0、121.1、176.4和176.8±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下峰的13C ssNMR波谱：50.6±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个或者七个或更多个峰的13CssNMR波谱：21.3、27.4、42.1、50.6、57.0、121.1、176.4和176.8±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下峰的13C ssNMR波谱：21.3、27.4、42.1、50.6、57.0、121.1、176.4和176.8±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下峰的13C ssNMR波谱：114.7±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个或八个或更多个峰的13C ssNMR波谱：21.3、27.4、42.1、50.6、57.0、114.7、121.1、176.4和176.8±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下峰的13C ssNMR波谱：21.3、27.4、42.1、50.6、57.0、114.7、121.1、176.4和176.8±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下峰的13CssNMR波谱：119.9±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个或九个或更多个峰的13C ssNMR波谱：21.3、27.4、42.1、50.6、57.0、114.7、119.9、121.1、176.4和176.8±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下峰的13C ssNMR波谱：21.3、27.4、42.1、50.6、57.0、114.7、119.9、121.1、176.4和176.8±0.10-0.20ppm。
在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含起始温度范围为208℃至212℃或208℃至211℃，如209℃至210℃(例如，209.9℃)的单次吸热的差示扫描量热法(DSC)图。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含峰温度范围为213℃至214℃(例如，213.1℃)的单次吸热的DSC图。本领域技术人员将理解，上文和图3给出的吸热将在从±0.5至3℃的范围内，如在±2℃、±1℃或±0.5℃下典型地再现。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于包含具有95-100J/g，如96-98J/g、97-98J/g或97.5J/g(例如，97.47J/g)的转变焓的单次吸热的DSC图。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于如图3所示的DSC图。
在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于具有在高达150.0℃下总重量损失为0.4％(例如，0.42％)的热重分析(TGA)曲线。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的特征在于如图2所示的TGA曲线。
在本申请的某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A包含小于10wt.％的其他晶形(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐水合物晶形B)，如小于5wt.％、小于4wt.％、小于3wt.％、小于2wt.％、小于1wt.％、小于0.1wt.％或小于0.01wt.％的其他晶形(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐水合物晶形B)。
在本申请的某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A包含小于10wt.％的无定形形式，如小于5wt.％、小于4wt.％、小于3wt.％、小于2wt.％、小于1wt.％、小于0.1wt.％或小于0.01wt.％的无定形形式。
在本申请的某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A包含小于10wt.％的其他形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐的其他结晶形式，如美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B；或美托哌丙嗪甲磺酸盐的其他无定形形式)，如小于5wt.％、小于4wt.％、小于3wt.％、小于2wt.％、小于1wt.％、小于0.1wt.％或小于0.01wt.％的其他形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐的其他结晶形式，如美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B；或美托哌丙嗪甲磺酸盐的其他无定形形式)。
在本申请的某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A呈非溶剂化物形式。在本申请的某些此类实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A包含小于10wt.％的溶剂化物形式，如小于5wt.％、小于4wt.％、小于3wt.％、小于2wt.％、小于1wt.％、小于0.1wt.％或小于0.01wt.％的溶剂化物形式。
在本申请的某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A呈非水合物形式。在本申请的某些此类实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A包含小于10wt.％的水合物形式，如小于5wt.％、小于4wt.％、小于3wt.％、小于2wt.％、小于1wt.％、小于0.1wt.％或小于0.01wt.％的水合物形式。
本申请提供了美托哌丙嗪甲磺酸盐水合物晶形B，其特征在于包含一个或多个选自表3所示的那些的2θ值的XRPD图。用Cu,Kα辐射记录衍射图。
表3：美托哌丙嗪甲磺酸盐水合物晶形B的在XRPD上鉴定的峰
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在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含至少两个选自表3所示的那些的2θ值的XRPD图。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个选自表3中所示的那些的2θ值的XRPD图。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于一个或多个表3中范围为从约5至约25°2θ的2θ值。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于至少两个表3中范围为从约5至约25°2θ的2θ值。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个表3中范围为从约5至约25°2θ的2θ值。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐水合物晶形B的特征在于包含选自表3中所示的那些的2θ值的XRPD图。本领域技术人员将进一步理解，表3中提供的2θ度通常可以在从约±0.10 2θ度至约±0.20 2θ的范围(优选范围为约±0.10 2θ度)内再现。参见例如，美国药典(United States Pharmacopoeia)XXV(2002)，第2088-2089页。
在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含一个或多个以下2θ值的XRPD图：4.64°、10.71°、11.12°、16.30°、16.90°、17.89°、20.00°和27.12°±0.10-0.20 2θ。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含两个或更多个以下2θ值的XRPD图：4.64°、10.71°、11.12°、16.30°、16.90°、17.89°、20.00°和27.12°±0.10-0.20 2θ。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含三个或更多个以下2θ值的XRPD图：4.64°、10.71°、11.12°、16.30°、16.90°、17.89°、20.00°和27.12°±0.10-0.20 2θ。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含四个或更多个以下2θ值的XRPD图：4.64°、10.71°、11.12°、16.30°、16.90°、17.89°、20.00°和27.12°±0.10-0.20 2θ。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含五个或更多个以下2θ值的XRPD图：4.64°、10.71°、11.12°、16.30°、16.90°、17.89°、20.00°和27.12°±0.10-0.20 2θ。
在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含以下2θ值处的峰的XRPD图：16.90°±0.10-0.20 2θ。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含以下2θ值处的峰的XRPD图：16.90°和20.00°±0.10-0.20 2θ。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含以下2θ值处的峰的XRPD图：16.30°、16.90°和20.00°±0.10-0.20 2θ。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含以下2θ值处的峰的XRPD图：11.12°、16.30°、16.90°和20.00°±0.10-0.20 2θ。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含以下2θ值处的峰的XRPD图：10.71°、16.30°、16.90°和20.00°±0.10-0.20 2θ。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含以下2θ值处的峰的XRPD图：16.30°、16.90°、17.89°和20.00°±0.10-0.202θ。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含以下2θ值处的峰的XRPD图：16.30°、16.90°、20.00°和27.12°±0.10-0.20 2θ。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含以下2θ值处的峰的XRPD图：10.71°、11.12°、16.30°、16.90°和20.00°±0.10-0.202θ。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含以下2θ值处的峰的XRPD图：10.71°、11.12°、16.30°、16.90°、17.89°、20.00°和27.12°±0.10-0.20 2θ。
本申请提供了美托哌丙嗪甲磺酸盐水合物晶形B，其特征在于包含至少两个选自表3所示的那些的晶面间距值的XRPD图。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐水合物晶形B的特征在于包含至少三个、至少四个、至少五个或至少六个选自表3所示的那些的晶面间距值的XRPD图。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐水合物晶形B的特征在于包含选自表3所示的那些的晶面间距值的XRPD图。
在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐水合物晶形B的特征在于如表3所示的XRPD图。
本申请提供了美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B，其特征在于包含表4中提供的表示为以ppm为单位的化学位移的一个或多个峰的13C固态NMR(ssNMR)波谱。在Bruker NEO波谱仪上获得所述波谱，其中对于13C在100.52MHz下运行并且对于1H在399.71MHz下运行或者对于13C在100.46MHz下运行并且对于1H在399.49MHz下运行。
表4：美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的在13C ssNMR波谱上鉴定的峰
在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含选自表4所示的那些的表示为以ppm为单位的化学位移的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个峰的13C ssNMR波谱。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含选自表4所示的那些的表示为以ppm为单位的化学位移的峰的13C ssNMR波谱。本领域技术人员将理解，13C ssNMR波谱(包括波谱中峰的外观、强度和位置)可以在不同样品、不同样品制剂以及获得波谱的不同条件之间变化。因此，本领域技术人员将理解，表4中提供的表示为以ppm为单位的化学位移的峰通常可以在从约±0.10ppm至约±0.20ppm的范围(优选范围为约±0.20ppm)内再现。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于如表4所示的13CssNMR波谱。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B展现出如图7或图8所示的13CssNMR波谱。在某些实施方案中，纯度为至少90％、至少95％或至少99％的美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B展现出如图8所示的13CssNMR波谱。
在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下峰的13C ssNMR波谱：180.2±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下峰的13CssNMR波谱：177.7±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下一个或多个峰的13C ssNMR波谱：177.7和180.2±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下峰的13C ssNMR波谱：177.7和180.2±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下峰的13C ssNMR波谱：136.1±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于表示为以ppm为单位的以下一个或多个或者两个或更多个峰的13C ssNMR波谱：136.1、177.7和180.2±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下峰的13C ssNMR波谱：136.1、177.7和180.2±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下峰的13CssNMR波谱：149.0±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下一个或多个、两个或更多个或者三个或更多个峰的13C ssNMR波谱：136.1、149.0、177.7和180.2±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下峰的13C ssNMR波谱：136.1、149.0、177.7和180.2±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下峰的13C ssNMR波谱：39.4±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下一个或多个、两个或更多个、三个或更多个或四个或更多个峰的13C ssNMR波谱：39.4、136.1、149.0、177.7和180.2±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含表达为以ppm为单位的化学位移的以下峰的13C ssNMR波谱：39.4、136.1、149.0、177.7和180.2±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下峰的13C ssNMR波谱：45.2±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个或五个或更多个峰的13CssNMR波谱：39.4、45.2、136.1、149.0、177.7和180.2±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下峰的13CssNMR波谱：39.4、45.2、136.1、149.0、177.7和180.2±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下峰的13C ssNMR波谱：132.3±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个或者六个或更多个峰的13C ssNMR波谱：39.4、45.2、132.3、136.1、149.0、177.7和180.2±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下峰的13CssNMR波谱：39.4、45.2、132.3、136.1、149.0、177.7和180.2±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下峰的13C ssNMR波谱：131.6±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个或者七个或更多个峰的13C ssNMR波谱：39.4、45.2、131.6、132.3、136.1、149.0、177.7和180.2±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下峰的13C ssNMR波谱：39.4、45.2、131.6、132.3、136.1、149.0、177.7和180.2±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下峰的13C ssNMR波谱：123.0±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个或八个或更多个峰的13CssNMR波谱：39.4、45.2、123.0、131.6、132.3、136.1、149.0、177.7和180.2±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下峰的13CssNMR波谱：39.4、45.2、123.0、131.6、132.3、136.1、149.0、177.7和180.2±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下峰的13C ssNMR波谱：130.2±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个或九个或更多个峰的13C ssNMR波谱：39.4、45.2、123.0、130.2、131.6、132.3、136.1、149.0、177.7和180.2±0.10-0.20ppm。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含表示为以ppm为单位的化学位移的以下峰的13CssNMR波谱：39.4、45.2、123.0、130.2、131.6、132.3、136.1、149.0、177.7和180.2±0.10-0.20ppm。
在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含两个吸热峰和单一放热峰的DSC图。在某些此类实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含起始温度范围为122℃至125℃或123℃至124℃(例如，123.5℃)的第一吸热峰的DSC图。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含峰温度范围为125℃至127℃，如126℃至127℃(例如，126.1℃)的第一吸热的DSC图。在某些此类实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含具有81-86J/g，如82-85J/g、83-84J/g或83.5J/g(例如，83.47J/g)的转变焓的第一吸热的DSC图。在某些此类实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含起始温度范围为207℃至210℃或208℃至209℃(例如，208.6℃)的第二吸热峰的DSC图。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含峰温度范围为210℃至212℃，如211℃至212℃(例如，211.2℃)的第二吸热的DSC图。在某些此类实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含具有82-87J/g，如83-86J/g、84-85J/g或84.5J/g(例如，84.48J/g)的转变焓的第二吸热的DSC图。在某些此类实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于包含峰温度范围为143℃至146℃，如144℃至145℃(例如，144.6℃)的单一吸热峰的DSC图。本领域技术人员将理解，上文和图5给出的吸热和放热将在从±0.5至3℃的范围内，如在±2℃、±1℃或±0.5℃下典型地再现。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于如图5所示的DSC图。
在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于具有在高达180.0℃下总重量损失为5.5％-6％(例如，5.8％)的TGA曲线。在某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的特征在于如图5所示的TGA曲线。
在本申请的某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐水合物晶形B包括小于10wt.％的其他晶形(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A)，如小于5wt.％、小于4wt.％、小于3wt.％、小于2wt.％、小于1wt.％、小于0.1wt.％或小于0.01wt.％的其他晶形(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A)。
在本申请的某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐水合物晶形B包括小于10wt.％的无定形形式，如小于5wt.％、小于4wt.％、小于3wt.％、小于2wt.％、小于1wt.％、小于0.1wt.％或小于0.01wt.％的无定形形式。
在本申请的某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B包含小于10wt.％的其他形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐的其他结晶形式，如美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A；或美托哌丙嗪甲磺酸盐的其他无定形形式)，如小于5wt.％、小于4wt.％、小于3wt.％、小于2wt.％、小于1wt.％、小于0.1wt.％或小于0.01wt.％的其他形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐的其他结晶形式，如美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A；或美托哌丙嗪甲磺酸盐的其他无定形形式)。
在本申请的某些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B呈一水合物形式。在本申请的某些此类实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B包含小于10wt.％的其他溶剂化物形式或非溶剂化物形式，如小于5wt.％、小于4wt.％、小于3wt.％、小于2wt.％、小于1wt.％、小于0.1wt.％或小于0.01wt.％的其他溶剂化物形式或非溶剂化物形式。
本申请提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A和药学上可接受的载体。在某些此类实施方案中，所述药物组合物包含在约10％美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A与约100％美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A之间，例如，所述药物组合物包含约10％美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A、约20％美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A、约30％美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A、约40％美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A、约50％美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A、约60％美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A、约70％美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A、约80％美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A、约90％美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或约95％美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A。
在本申请的某些实施方案中，包含美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的药物组合物含有小于10wt.％的其他形式的美托哌丙嗪甲磺酸盐(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐的其他结晶形式，如美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B；或美托哌丙嗪甲磺酸盐的其他无定形形式)，如小于5wt.％、小于4wt.％、小于3wt.％、小于2wt.％、小于1wt.％、小于0.1wt.％或小于0.01wt.％的其他形式的美托哌丙嗪甲磺酸盐(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐的其他结晶形式，如美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B；或美托哌丙嗪甲磺酸盐的其他无定形形式)。
本申请提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B和药学上可接受的载体。在某些此类实施方案中，所述药物组合物包含在约10％美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B与约100％美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B之间，例如，所述药物组合物包含约10％美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B、约20％美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B、约30％美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B、约40％美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B、约50％美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B、约60％美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B、约70％美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B、约80％美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B、约90％美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B或约95％美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B。
在本申请的某些实施方案中，包含美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的药物组合物含有小于10wt.％的其他形式的美托哌丙嗪甲磺酸盐(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐的其他结晶形式，如美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A；或美托哌丙嗪甲磺酸盐的其他无定形形式)，如小于5wt.％、小于4wt.％、小于3wt.％、小于2wt.％、小于1wt.％、小于0.1wt.％或小于0.01wt.％的其他形式的美托哌丙嗪甲磺酸盐(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐的其他结晶形式，如美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A；或美托哌丙嗪甲磺酸盐的其他无定形形式)。
在包含如本文所述的美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)的任一种药物组合物的某些实施方案中，所述组合物适于口服、十二指肠内、结肠内、肠胃外、肠内、腹膜内、外用、经皮、经眼、鼻内、局部、非口服、经由喷雾、皮下、静脉内、扁桃体内、肌内、经颊、舌下、直肠、动脉内、通过输注或鞘内施用。在某些实施方案中，所述组合物适于口服施用。在某些实施方案中，所述组合物适于舌下施用。
在包含如本文所述的美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)的任一种药物组合物的某些实施方案中，所述药物组合物被配制为片剂、胶囊剂、乳膏剂、洗剂、油剂、软膏剂、凝胶剂、糊剂、散剂、混悬剂、糖浆剂、灌肠剂、栓剂、乳剂或溶液剂、延长释放配制品或修饰释放配制品。在某些实施方案中，所述组合物被配制为延长释放配制品。在某些实施方案中，所述组合物被配制为胶囊剂。
在包含如本文所述的美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)的任一种药物组合物的某些实施方案中，所述组合物包含5mg的所述美托哌丙嗪甲磺酸盐。在包含如本文所述的美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)的任一种前述药物组合物的某些实施方案中，所述组合物包含10mg的所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)。在包含如本文所述的美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)的任一种前述药物组合物的某些实施方案中，所述组合物包含15mg的所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)。在包含如本文所述的美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)的任一种前述药物组合物的某些实施方案中，所述组合物包含20mg的所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)。
在包含如本文所述的美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)的任一种药物组合物的某些实施方案中，所述组合物适于每天施用一次。在包含美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)的任一种前述药物组合物的其他实施方案中，所述组合物适于每天施用两次。在包含美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)的任一种前述药物组合物的某些实施方案中，所述组合物适于每天施用三次。在包含美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)的任一种前述药物组合物的其他实施方案中，所述组合物适于每天施用四次。
在包含如本文所述的美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)的任一种药物组合物的某些实施方案中，每天施用在约5mg与约160mg之间的所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)。在包含如本文所述的美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)的任一种药物组合物的某些实施方案中，每天施用在约5mg与约240mg之间的所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)，如每天施用约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约80mg、约90mg、约100mg、约120mg、约150mg、约160mg、约180mg、约200mg、约240mg的所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)。在包含如本文所述的美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)的任一种药物组合物的某些实施方案中，所述组合物适于每天施用多于20mg的所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)。在包含如本文所述的美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)的任一种药物组合物的某些实施方案中，所述组合物适于每天施用多于30mg的所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)。
本申请提供了一种治疗有需要的人受试者的肠神经系统障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含如本文所公开的美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)的药物组合物。在某些实施方案中，所述肠神经系统障碍是慢性障碍。在某些实施方案中，所述肠神经系统障碍是急性障碍。在某些实施方案中，所述肠神经系统障碍选自胃轻瘫、肠易激综合征、溶酶体贮积障碍、肠动力功能紊乱、节细胞神经瘤、多发性内分泌瘤形成2B型(MEN2B)、胃肠道神经病变、功能性消化不良、胃食管反流疾病(GERD)和肠神经发育不良。
在某些实施方案中，所述肠神经系统障碍包括选自以下的症状：早饱、餐后饱胀感、腹部饱胀感、恶心、呕吐、胃排空延迟、腹泻、腹痛、胀气、腹胀、胃食管反流、食欲减退和便秘。在某些实施方案中，所述肠神经系统障碍症状包括恶心。在某些实施方案中，所述肠神经系统障碍症状包括呕吐。
本申请提供了一种治疗有需要的人受试者的胃轻瘫的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含如本文所公开的美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)的药物组合物。在某些实施方案中，所述胃轻瘫是糖尿病性胃轻瘫。在某些实施方案中，所述胃轻瘫是特发性胃轻瘫。在某些实施方案中，所述胃轻瘫包括选自以下的症状：早饱、餐后饱胀感、腹部饱胀感、恶心、呕吐、胃排空延迟、腹泻、腹痛、胀气、腹胀、胃食管反流、食欲减退和便秘。在某些实施方案中，所述胃轻瘫症状包括恶心。在某些实施方案中，所述胃轻瘫症状包括呕吐。
本申请提供了一种治疗有需要的人受试者的与胃轻瘫相关的恶心的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含如本文所公开的美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)的药物组合物。
本申请提供了一种治疗有需要的人受试者的与胃轻瘫相关的呕吐的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含如本文所公开的美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)的药物组合物。
本申请提供了一种改善有需要的人受试者的胃排空的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含如本文所公开的美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)的药物组合物。
本申请提供了一种治疗有需要的人受试者的胃肠道功能和运动障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含如本文所公开的美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)的药物组合物。
在任一种本文所公开的方法的某些实施方案中，将所述药物组合物长期施用至所述受试者。在任一种本文所公开的方法的其他实施方案中，将所述药物组合物急性施用至所述受试者。在任一种本文所公开的方法的某些实施方案中，将所述药物组合物施用至所述受试者持续至少6天。在任一种本文所公开的方法的某些实施方案中，将所述药物组合物施用至所述受试者持续至少7天。在某些此类实施方案中，其中将所述药物组合物施用至所述受试者持续至少四周。在某些进一步的实施方案中，其中将所述药物组合物施用至所述受试者持续至少12周。
在任一种本文所公开的方法的某些实施方案中，将所述药物组合物每天一次施用至所述受试者。在某些实施方案中，将所述药物组合物每天两次施用至所述受试者。在某些实施方案中，将所述药物组合物每天三次施用至所述受试者。在某些实施方案中，将所述药物组合物每天四次施用至所述受试者。
在本文公开的任一种方法的某些实施方案中，将在约5mg与约160mg之间的所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)每天施用至所述受试者。在本文公开的任一种方法的某些实施方案中，将多于20mg的美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)每天施用至所述受试者。在本文公开的任一种方法的某些实施方案中，将多于30mg的美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)每天施用至所述受试者。在如本文公开的任一种方法的某些实施方案中，将在约5mg与约240mg之间的所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)每天施用至所述受试者，如将约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约80mg、约90mg、约100mg、约120mg、约150mg、约160mg、约180mg、约200mg、约240mg的所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)每天施用至所述受试者。在本文公开的任一种方法的某些实施方案中，将约5mg的所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)每天一次、两次、三次或四次施用至所述受试者。在本文公开的任一种方法的某些实施方案中，将约10mg、约15mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg或约60mg的所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)每天一次、两次、三次或四次施用至所述受试者。在本文公开的任一种方法的某些实施方案中，将约40mg的美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)每天四次施用至所述受试者。在本文公开的任一种方法的某些实施方案中，将约60mg的美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)每天四次施用至所述受试者。
定义
除非上下文另有明确指示，如说明书和权利要求中所用，单数形式“一个/一种(a/an)”以及“所述(the)”包括复数指示物。例如，术语“细胞”包括多个细胞，包括其混合物。
如本文所用的术语“激动剂”总体上是指与特定受体结合并且在细胞中触发应答的分子，如化合物、药物、酶激活剂或激素调节剂。激动剂通常模拟与相同受体结合的内源性配体(例如像多巴胺)的作用。
如本文所用的术语“无定形”是指不具有可区分的晶格的分子无序排列的固体。
如本文所用的术语“拮抗剂”是指一种减弱、抑制或阻止细胞对被激动剂激活的受体的应答的分子，如化合物。拮抗剂可以包括但不限于竞争性拮抗剂、非竞争性拮抗剂、无竞争性拮抗剂、部分激动剂和反向激动剂。竞争性拮抗剂可以与内源性配体或激动剂相同的结合位点(活性位点)可逆地结合受体，而不必激活所述受体。非竞争性拮抗剂(也称为变构拮抗剂)可以与激动剂结合明显不同的结合位点，从而经由另一个结合位点对该受体发挥作用。非竞争性拮抗剂通常不与激动剂竞争结合。非竞争性拮抗剂与受体的结合可以导致激动剂对该受体的亲和力降低。可替代地，非竞争性拮抗剂与受体的结合可以防止对于激动剂介导的受体激活所需的受体构象变化。无竞争性拮抗剂可能需要激动剂激活受体才能与单独的变构结合位点结合。部分激动剂可以指在给定的受体上在最大受体占有率后引发的功能应答的强度可能不同的分子。尽管它们是激动剂，但是如果与完全激动剂共同施用，部分激动剂可以作为竞争性拮抗剂，因为它与完全激动剂竞争受体占有率，并且产生在单独的完全激动剂的情况下观察到的受体激活的净减少。反向激动剂可能具有与拮抗剂类似的作用，但是会引起一系列不同的下游生物学应答。展现出内在或基础活性的组成性活性受体可以具有反向激动剂，所述反向激动剂不仅像经典拮抗剂一样阻断结合激动剂的作用，而且还抑制受体的基础活性。
如本文所用，术语“晶体(crystal)”或“晶体(crystals)”、“结晶”或“结晶的”是指在固定晶格排列中具有分子、原子或离子的短程有序或长程有序的任何固体。本发明的盐晶体可以呈单一晶形。因此，本发明的盐晶体可以呈三斜晶、单斜晶、正交晶、四方晶、菱形晶、六方晶或立方晶或它们的混合物。特别地，本发明的盐晶体是干结晶形式。
如本文所用，“胃肠(GI)道”是指消化道中观察到大量吸收的部分。如本领域技术人员将容易理解的，通常在口腔、小肠(例如十二指肠、空肠和回肠)和大肠(例如结肠)中观察到大量吸收。
如本文所用，“美托哌丙嗪甲磺酸盐”是指1-(3-(2-(甲基磺酰基)-10H-吩噻嗪-10-基)丙基)哌啶-4-甲酰胺甲磺酸。
如本文所用，“口腔”通常指口，并且包括嘴唇、脸颊和嘴唇内部的内层、舌头、上下牙龈、舌头下方的口腔底部、舌下黏膜、口腔顶部和智齿后面的区域。
如本文所用，“外周限制性”化合物通常是指基本上不穿过受试者完整血脑屏障的化合物。所述术语还涵盖可以穿过完整血脑屏障，但在施用至受试者后迅速代谢为基本上不穿过受试者的完整血脑屏障的形式的化合物。如果施用至受试者后，小于50％、小于45％、小于40％、小于35％、小于30％、小于25％、小于20％、小于15％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.5％、小于0.1％的化合物穿过受试者的完整血脑屏障，则所述化合物被认为是“外周限制性”的。
术语“溶剂化物”是指在晶体结构中含有化学计量量或非化学计量量的溶剂的晶体固体加合物。因此，本文中的术语“非溶剂化物”形式是指在本发明的晶体结构中不含或基本上不含溶剂分子的盐晶体。类似地，本文中的术语“非水合物”形式是指在本发明的晶体结构中不含或基本上不含水分子的盐晶体。
如本文所用，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”在本文中可互换使用。这些术语是指用于获得有益或所需结果的方法，所述结果包括但不限于治疗益处和/或预防益处。治疗益处可以意指根除或改善所治疗的潜在障碍。另外，可以通过根除或改善与潜在障碍相关的一种或多种生理症状来实现治疗益处，使得在受试者中观察到改善，尽管受试者可能仍患有潜在障碍。预防效果包括延迟或消除疾病或病症的出现，延迟或消除疾病或病症的症状的发作，减缓、停止或逆转疾病或病症的进展，或其任何组合。为了预防益处，可以将组合物施用至具有发展特定疾病风险的受试者，或者施用至报告疾病的一种或多种生理学症状的受试者，即使可能尚未对此疾病作出诊断。
药剂的“亚治疗量”是指小于该药剂有效量的量。当与有效量或亚治疗量的一种或多种另外的药剂组合时，亚治疗量可以产生医生所期望的结果，这是由于例如所产生的有效效果的协同作用或减少的副作用。
“协同有效”治疗量或“协同有效”量的药剂或疗法是指当与有效量或亚治疗量的一种或多种另外的药剂组合时，产生比单独使用任一药剂时更大的效果的量。在一些实施方案中，协同有效治疗量的药剂或疗法当组合使用时产生比任何单独药剂单独使用时的加性效应更大的效果。术语“更大的效果”不仅涵盖待治疗的障碍症状的减轻，还包括副作用特征的改善、耐受性的改善、患者依从性的改善、功效的改善或任何其他临床结局的改善。
如本文所用，术语“共同施用”、“与……组合施用”及其语法等效语涵盖向动物施用两种或更多种药剂，以使两种药剂和/或其代谢物同时存在于受试者体内。共同施用包括在单独的组合物中同时施用、在单独的组合物中在不同时间施用或在两种药剂均存在的组合物中施用。
术语“确定”、“测量”、“评价”、“评估”、“测定”和“分析”在本文中可互换使用以指代任何形式的测量，并且包括确定要素是否存在。这些术语包括定量和/或定性测定。评估可以是相对的或绝对的。“评估存在”包括确定存在的事物的数量，以及确定它是否存在。
示例性受试者
如本文公开的药物组合物可用于治疗有需要的受试者的障碍。受试者可能患有所述障碍、可能被诊断为患有所述障碍、可能展现出所述障碍的症状或可能被怀疑患有所述障碍。所述障碍可以是胃肠道障碍、肠神经系统障碍或其他障碍。所述障碍的特征可能在于至少一部分胃肠道的运动减弱。例如，所述障碍的特征可能在于胃和/或肠的运动减弱。运动减弱可能是由异常的ENS神经元信号传导引起的，例如，由异常的多巴胺信号传导活性引起的。
在一些实施方案中，所述肠神经系统障碍是胃轻瘫。术语“胃轻瘫”和“胃排空延迟”在本文中可互换使用，是指一种例如减慢或停止食物从胃到小肠的运动的障碍。正常情况下，胃的肌肉由迷走神经控制，收缩以分解食物并且使食物通过胃肠(GI)道。例如，当迷走神经因疾病或损伤而受损，导致胃肌肉停止正常工作时，可能会发生胃轻瘫。在患有胃轻瘫的受试者中，食物可能缓慢地从胃移动到小肠，或可能完全停止移动。因此，所述受试者可能患有胃轻瘫、可能被诊断为患有胃轻瘫、可能展现出胃轻瘫的症状或可能被怀疑患有胃轻瘫。
如果受试者展现出或已经展现出胃轻瘫的症状，则受试者可能被怀疑患有胃轻瘫。胃轻瘫的症状可以包括胃食管反流(GER)，也称为酸反流或反酸。胃食管反流通常指胃内容物回流至食管的病症。与胃轻瘫相关的其他症状包括但不限于早饱、餐后饱胀感、腹部饱胀感、腹痛和/或胃部烧灼感、腹胀、食欲不振、厌食症、营养不良、恶心和呕吐。胃轻瘫的症状可以是轻度、中度或重度，也可以是频繁或罕见的。在同一受试者中，胃轻瘫症状的严重程度会随时间变化。因此，受试者可能展现出或已经展现出GER、早饱、餐后饱胀感、腹部饱胀感、腹痛和/或胃部烧灼感、腹胀、食欲不振、厌食症、营养不良、恶心和/或呕吐。
所述受试者可能被诊断为胃轻瘫。可以通过本领域技术人员已知或本文其他地方所述的任何方式诊断胃轻瘫。例如，可以通过体检、病史、血液测试、排除胃肠道阻塞或结构问题的测试、胃排空测定和胃肠收缩活性测定来诊断胃轻瘫。测试还可以鉴定营养障碍或潜在的疾病。有助于诊断胃轻瘫的测试包括但不限于上胃肠道(GI)内窥镜检查、上胃肠道系列、超声测试、胃排空闪烁扫描法、胃排空呼吸测试、胃窦测压法、胃电描记术和/或电胃肠造影术。
上胃肠道内窥镜检查可用于排除可能导致胃排空延迟的其他病症(例如像物理阻塞)。上胃肠道内窥镜典型地涉及使用内窥镜(例如，带灯的小柔性管)来观察上胃肠道，包括例如食道、胃和十二指肠(小肠的第一部分)。内窥镜通常用于对胃和/或十二指肠成像。安装在内窥镜上的小型摄像机可以将视频图像传输到监视器，从而可以对肠道内层进行近距离检查。上胃肠道内窥镜可能显示上胃肠道的物理阻塞，例如，大胃石(例如，食物、粘液、植物纤维、毛发或其他物质的固体集合)。在一些实施方案中，如果受试者展现出胃轻瘫的症状，并且上胃肠道内窥镜未显示导致胃排空延迟的物理阻塞，则所述受试者被诊断为胃轻瘫。
可以进行上胃肠道序列以观察小肠。测试可以由x射线技师在医院或门诊中心进行，图像可以由放射科医生解释。在手术过程中，受试者可以站在或坐在x光机前并且饮钡(一种粉状液体)。钡可能会覆盖小肠，使胃轻瘫的体征在x光片上更清晰地显示出来。在其中x射线显示禁食后胃中有食物的情况下，可以指示胃瘫。在一些实施方案中，如果上胃肠道序列显示禁食后胃中有食物，则所述受试者被诊断为胃轻瘫。
超声可用于排除可能与胃轻瘫有共同症状的其他综合征。此类其他综合征包括胆囊疾病和胰腺炎。超声波通常使用一种称为转导器(transducer)的装置，它能从器官上反射安全、无痛的声波，以创建器官结构的图像。可以由经过专门培训的技术人员在医疗保健提供者的办公室、门诊中心或医院进行所述程序。超声图像可以由放射科医生解释。如果受试者展现出胃轻瘫的症状并且其他综合征(例如像胆囊疾病、胰腺炎)被例如超声排除，则所述受试者可被诊断为胃轻瘫。
胃排空闪烁扫描法可用于诊断受试者的胃轻瘫。胃排空闪烁扫描法可以包括摄入含有少量放射性物质的清淡的餐食，如鸡蛋或鸡蛋替代品。放射性材料可以是99-M锝(TC)硫胶体或其他放射性配体。可以在放射中心或医院进行测试。外部摄像机可用于检测和/或测量腹部区域的放射性。放射性可以定时间隔(例如在餐后1、2、3和4小时)测量。在4小时内时，胃内展现出多于10％的食物的受试者可能会被阳性地鉴定为胃轻瘫。胃排空的其他量度包括但不限于，50％的食物从胃中排空的时间。参见例如，Thomforde,G.M.等人,Evaluation of an inexpensive screening scintigraphic test of gastricemptying,36J.Nucl.Med.93(1995)，将其通过引用特此并入。在一些实施方案中，所述受试者经由胃排空闪烁扫描法被诊断为胃轻瘫。
用于评估胃排空的呼吸测试可以使用放射性标记的食物(例如，用C13辛酸标记)。当食物到达小肠时，食物中的C13可能会被吸收。然后，吸收的C13可以在肝脏中快速代谢，产生13CO2。然后可以在受试者的呼吸中检测产生的13CO2。可以以规定的间隔收集和采样受试者的呼吸。可以通过本领域已知的任何方式分析样品的13CO2。呼吸中13CO2的出现率可用于指示胃排空的速率。进行C13辛酸呼吸测试的示例性方法描述于Ghoos,Y.S.,等人,104Gastroenterology 1640-1647(1993)中，将其通过引用特此并入。在一些实施方案中，所述受试者经由呼吸测试被诊断为胃轻瘫。
测压法通常是指评估管腔内的压力变化。胃窦测压法也称为胃窦-十二指肠测压法，通常是指评价远端胃和十二指肠收缩活动的技术。可以通过经由导管引入内腔的压力传感器测量胃和/或十二指肠的腔内压力。可随时间记录测量值，以评估腔内压力变化。记录可以持续任意时间。腔内压力变化可用于指示胃和/或十二指肠的收缩模式。可在禁食状态和/或进食后(餐后)测量管腔内压力变化。餐后收缩性运动减弱可以指示受试者胃轻瘫。因此，受试者可能展现出餐后胃运动减弱，如测压法所确定的。
胃电描记术通常是指记录胃电活动的技术和方法。同样，电胃肠造影术是指记录胃和小肠电活动的技术和方法。可以从胃肠道粘膜、绒毛膜或外皮肤表面(皮肤)记录这种电活动。胃肠粘膜可以指胃肠道的粘膜层。胃肠道绒毛膜可以包括分泌浆液的薄层细胞和薄上皮层。可以在禁食期间和进食后(通常为60分钟)进行记录。与正常电活动频率的偏差可以包括胃动过缓和/或胃动过速。对照受试者典型地在进食后展现出电活动增加，这指示胃肠道动力增加。胃肠道运动异常的受试者可以展现出异常的活动节律和/或餐后增加的损害。胃肠道电活动的正常频率可以是例如每分钟3个周期。胃动过缓，其特征在于胃肠道电活动的频率从正常值(例如，即每分钟少于2个周期)降低持续至少一分钟，可以指示胃轻瘫。在一些实施方案中，受试者可能展现出胃动过缓。胃电描记术(EGG)也可用于诊断胃轻瘫，它用类似于心电图中使用的皮肤电极测量电活动。(Stern,R.N.等人EGG:Commonissues in validation and methodology,24Psychophysiology 55-64(1987))，将其通过引用特此并入。因此，受试者可能被诊断为胃轻瘫，如通过胃电描记术所确定的。
所述受试者可能患有胃食管反流疾病(GERD)、可能被诊断为患有胃食管反流疾病、可能展现出胃食管反流疾病的症状或可能被怀疑患有胃食管反流疾病。GERD可能是一种导致胃食管反流的慢性病症。GERD的症状包括例如，胃灼热、干燥、长期咳嗽、喘息、哮喘、复发性肺炎、恶心、呕吐、咽喉痛、吞咽困难、胸部或上腹部疼痛、牙侵蚀症、口臭、反流。可以用测试辅助诊断GERD。可用于诊断GERD的测试包括，例如本文所述的上胃肠道系列、上内窥镜、食管pH监测和食管测压法。
受试者可能患有肠神经系统障碍、可能被诊断为患有肠神经系统障碍、可能展现出肠神经系统障碍的症状或可能被怀疑患有肠神经系统障碍，所述肠神经系统障碍与耳朵的前庭障碍相关。耳朵的前庭障碍可能是Menetrier病。Ménétrier病的特征可能在于沿胃壁内侧隆起(本文也称为皱褶)，在胃壁内层形成巨大的折叠。Ménétrier病也可能导致由产酸的壁细胞减少引起的胃酸减少。仅举例来说，Ménétrier病的症状包括严重的胃痛、恶心、频繁呕吐等。
受试者可能患有周期性呕吐综合征(CVS)、可能被诊断为患有周期性呕吐综合征、可能展现出周期性呕吐综合征的症状或可能被怀疑患有周期性呕吐综合征。周期性呕吐综合征的特征可能在于与无症状的间歇期交替出现的严重的恶心和呕吐的发作或周期。此类发作可能持续数小时，或甚至数天。发作可以在一天的同一时间开始，可以持续相同的时间长度，并且可以以相同的症状和强度水平发生。发作可能非常严重，以至人不得不在床上躺几天，无法上学或工作。周期性呕吐综合征的其他症状包括，例如，呕吐发作期间腹痛、腹泻、发烧、头晕和对光敏感。持续性呕吐可能导致可能危及生命的严重脱水。脱水的症状包括口渴、减少。周期性呕吐综合征可以在经历以下症状至少3个月的受试者中被诊断出来：以每小时几次严重呕吐开始并且持续少于1周的呕吐发作、过去一年中出现三次或更多次单独呕吐发作、发作之间无恶心或呕吐。
受试者可能患有肠易激综合征(IBS)、可能被诊断为患有肠易激综合征、可能展现出肠易激综合征的症状或可能被怀疑患有肠易激综合征。IBS通常是指受试者经历复发性或长期胃肠道症状的综合征。IBS的症状可以包括，例如，腹痛、腹部不适、便秘、腹泻、大便中的粘液、腹胀或以上任一种的组合。如果人在过去3个月内每月至少有三次腹痛或不适，且没有其他可以解释疼痛的疾病或损伤，则可以被诊断为IBS。IBS的疼痛或不适可以随着排便频率或稠度的变化而发生，或者通过排便而缓解。根据受试者通常的大便稠度，IBS可以分为四种子类型。IBS的四种子类型是：便秘型IBS(IBS-C)、腹泻型IBS、混合型IBS和未定型IBS-U。患有IBS-C的受试者可能有至少25％的时间出现硬便或块状大便，可能有少于25％的时间出现稀便或水样大便，或两者兼有。患有IBS-D的受试者可能有至少25％的时间出现稀便或水样大便，少于25％的时间出现硬便或块状大便，或两者兼有。患有IBS-M的受试者可能有至少25％的时间出现硬便或块状大便，至少25％的时间出现稀便或水样大便。患有IBS-U的受试者可能会有少于25％的时间出现硬便或块状大便，少于25％的时间出现稀便或水样大便，或两者兼有。与IBS相关的便秘可能是由于胃运动缓慢或延迟。在一些实施方案中，患有IBS的受试者经历便秘。可以通过本领域已知或本文其他地方所述的任何方式在受试者中诊断IBS。例如，IBS可能由医疗保健供应商诊断。医疗保健供应商可以进行身体检查，并且可以记录受试者的病史。如果受试者在至少3、4、5或6个月内展现出一种或多种IBS症状，并且在前3个月内每月至少出现三次一种或多种症状，则可以诊断为IBS。可用于诊断IBS的另外的测试包括但不限于：大便检查、下胃肠道系列检查、可屈性乙状结肠镜检查或结肠镜。
受试者可能患有功能性消化不良(例如，消化受损)、可能被诊断为患有功能性消化不良、可能展现出功能性消化不良的症状或可能被怀疑患有功能性消化不良。消化不良的症状包括但不限于，例如，上腹部长期或复发性疼痛、上腹部饱胀感、餐后饱胀感、早饱、腹胀、打嗝、恶心、呕吐、胃灼热、口酸。功能性消化不良(例如，非溃疡性消化不良)通常是指没有可能解释消化不良症状的器质性疾病证据的消化不良。功能性消化不良的例子是不存在溃疡的情况下的消化不良。据估计，功能性消化不良影响了西方国家约15％的普通群体。其他示例性ENS障碍包括但不限于，例如，肠动力功能紊乱、节细胞神经瘤、多发性内分泌瘤形成2B型(MEN2B)、胃肠道神经病变和肠神经发育不良。
受试者可能患有肠神经系统障碍、可能被诊断为患有肠神经系统障碍、可能展现出肠神经系统障碍的症状或可能被怀疑患有肠神经系统障碍，所述肠神经系统障碍是由另一种潜在疾病引起的。例如肠神经系统障碍可以是帕金森病诱导的ENS障碍。帕金森病诱导的ENS障碍可能与多巴胺ENS神经元的退化有关。帕金森病诱导的ENS障碍的症状包括，例如，便秘、恶心、呕吐等。在一些实施方案中，根据本申请的方法待治疗的受试者被诊断为患有帕金森病、具有帕金森病的症状、被怀疑患有帕金森病，并且进一步展现出如本文所述的ENS障碍的症状。
受试者可能患有肠神经系统障碍、可能被诊断为患有肠神经系统障碍、可能展现出肠神经系统障碍的症状或可能被怀疑患有肠神经系统障碍，所述肠神经系统障碍可以与硬皮病相关。硬皮病的特征可以在于皮肤与结缔组织变硬和变紧。在一些实施方案中，受试者可能患有胃轻瘫、可能被诊断为患有胃轻瘫、可能展现出胃轻瘫的症状或可能被怀疑患有胃轻瘫，所述胃轻瘫与硬皮病相关。
受试者可能患有障碍糖尿病相关的肠神经系统障碍、可能被诊断为患有糖尿病相关的肠神经系统障碍、可能展现出糖尿病相关的肠神经系统障碍的症状或可能被怀疑患有糖尿病相关的肠神经系统障碍。糖尿病相关的肠神经系统障碍可以是糖尿病相关的胃轻瘫。受试者可能患有肠神经系统障碍、可能被诊断为患有肠神经系统障碍、可能展现出肠神经系统障碍的症状或可能被怀疑患有肠神经系统障碍，所述肠神经系统障碍与多发性硬化相关。
可以引起肠神经系统障碍(如胃轻瘫)的其他疾病和临床病症包括例如癌症、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进、肾上腺功能不全(艾迪生病)、胃溃疡、胃炎、胃手术后(例如像迷走神经切断术(迷走神经切除)、胃窦切除术(切除胃窦远端的一部分胃)、胃大部切除术(切除胃肿瘤)、胃空肠吻合术(连接胃肠道两个管腔(如胃近端段和小肠段)、胃底折叠术(将胃上部包裹在食管下端的外科手术)后)、多肌炎(可能导致肌肉无力的持续性炎性肌肉疾病)、肌营养不良(可能导致进行性肌肉无力的疾病)、淀粉样变性(特征在于淀粉样蛋白在受试者的组织或器官(如胃肠道)中积聚)、假性肠梗阻(引起与肠梗阻相关的症状但是其中未发现肠梗阻的疾病)、皮肌炎(特征在于肌肉炎症的疾病)、系统性红斑狼疮(可能影响机体的各个组织(包括神经系统)的系统性自身免疫性疾病)、进食障碍(例如像厌食症和暴食症)、抑郁症、副肿瘤综合征和高位颈髓病变(例如，脊髓C4或更高位的病变)。
所述受试者可能具有肠神经系统障碍的症状。本文描述了示例性症状。在一些实施方案中，所述症状是恶心和/或呕吐。在一些实施方案中，所述症状的原因未知(例如，无法解释的恶心)。在一些实施方案中，所述症状是长期或复发性症状。所述受试者可以例如经历症状至少3天、至少5天、至少1周、至少2周、至少4周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月(1年)、至少1.5年、至少2年、至少3年、至少4年、至少5年、至少6年、至少7年、至少8年、至少9年或至少10年。所述受试者可以一个月经历症状1、2、3、4、5、6、7、8、8、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31或多于31次。
所述受试者可以是例如小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠、狗、猫、灵长类动物例如像猴或人。在一些实施方案中，所述受试者是人。所述受试者可以是成人、儿童或婴儿。所述受试者可以是任何年龄。
药物组合物的用途
可以将如本文所述的药物组合物安全地施用至受试者。可以施用本文所述的药物组合物，而不必然增加产生有害心脏副作用的风险。例如，本文所述的药物组合物可能不会增加调节心脏动作电位的风险、和/或可能不会增加诱导长QT综合征的风险、和/或可能不会增加心脏骤停的风险、和/或可能不会增加因心脏骤停而猝死的风险。
可以向受试者安全地施用有效量的如本文所述的药物组合物持续无限的时间。可以向受试者急性或长期安全地施用有效量的药物组合物。例如，可以向受试者安全地施用有效量的所述药物组合物一天一次，持续至少2天、至少3天、至少四天、五天、至少五天、至少六天、至少七天(1周)、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周、至少12周、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月(1年)、至少2年、至少5年或至少十年。
如本文所述的药物组合物的施用可以赋予受试者产生不希望的心脏副作用的可接受风险。药物组合物施用对于产生这种不希望的心脏副作用的风险可以通过本领域已知或如本文所述的任何方式来确定。例如，可以通过将施用药物组合物的受试者群体中的猝死发生率与未施用所述药物组合物的对照受试者群体中的猝死发生率进行比较来确定风险。可以通过追踪施用了所述药物组合物且经历不希望的心脏副作用的受试者的数量与施用了所述药物组合物且未经历不希望的心脏副作用的受试者的数量来确定风险。例如，如果a＝施用了所述药物组合物且经历不希望的心脏副作用的受试者的数量，以及b＝施用了所述药物组合物且未经历不希望的心脏副作用的受试者的数量，则经历通过施用所述药物组合物产生的不希望的心脏副作用的风险可以被计算为a/(a+b)。相对风险(RR)可用于将出现通过施用所述药物组合物产生的不希望的心脏副作用的风险与未施用所述药物组合物的受试者群体中出现不希望的心脏副作用的风险进行比较。例如，如果a＝施用了所述药物组合物且经历不希望的心脏副作用的受试者的数量，b＝施用了所述药物组合物且未经历不希望的心脏副作用的受试者的数量，c＝未施用所述药物组合物且经历不希望的心脏副作用的受试者的数量，以及d＝未施用所述药物组合物且未经历不希望的心脏副作用的受试者的数量，通过施用所述药物组合物产生的RR可以被计算为a/(a+b)/(c/(c+d)。对于其他例子，可以通过计算比值比来确定风险。
施用如本文所述的药物组合物与心源性猝死的RR可以小于3.8、小于3.7、小于3.6、小于3.5、小于3.4、小于3.3、小于3.2、小于3.1、小于3.0、小于2.9、小于2.8、小于2.7、小于2.6、小于2.5、小于2.4、小于2.3、小于2.2、小于2.1、小于2.0、小于1.9、小于1.8、小于1.7、小于1.6、小于1.5、小于1.4、小于1.3、小于1.2、小于1.1、小于1.05、约1或小于1。
施用本文所述的药物组合物与心源性猝死的比值比可以是可接受的比值比。术语比值比(OR)通常是指暴露(例如，暴露于药物)与结局(例如，心源性猝死)之间的相关性的量度。OR可以表示与在不存在特定暴露条件的情况下出现结局的概率相比，在该暴露条件下将发生所述结局的概率。比值比可用于病例对照研究以及横断面和群组研究设计研究。例如，如果a＝施用了所述药物组合物且经历不希望的心脏副作用的受试者的数量，b＝施用了所述药物组合物且未经历不希望的心脏副作用的受试者的数量，c＝未施用所述药物组合物且经历不希望的心脏副作用的受试者的数量，以及d＝未施用所述药物组合物且未经历不希望的心脏副作用的受试者的数量，通过施用所述药物组合物所产生的OR可以被计算为ad/bc。
施用如本文所述的药物组合物与心源性猝死的OR可以小于3.8、小于3.7、小于3.6、小于3.5、小于3.4、小于3.3、小于3.2、小于3.1、小于3.0、小于2.9、小于2.8、小于2.7、小于2.6、小于2.5、小于2.4、小于2.3、小于2.2、小于2.1、小于2.0、小于1.9、小于1.8、小于1.7、小于1.6、小于1.5、小于1.4、小于1.3、小于1.2、小于1.1、小于1.05、约1或小于1。
与先前指示用于治疗ENS的其他多巴胺调节药物不同，本文所述的用于治疗ENS的药物组合物是外周限制性的。因此，可以将此类药物组合物安全地施用至受试者，而不会增加受试者出现由脑多巴胺能信号传导介导的运动相关功能异常的风险。例如，可以将此类药物组合物安全地施用至受试者，而不会增加受试者出现锥体外系副作用的风险。示例性锥体外系副作用包括，例如，迟发性运动障碍(肌肉的不自主不对称运动)、肌张力障碍(特征在于持续性肌肉收缩)、运动不能(缺乏运动)、静坐不能(运动不安感)、动作迟缓(运动减慢)、僵硬和震颤、扭转和/或重复运动、姿势异常、肌肉痉挛(例如，颈部肌肉痉挛(斜颈)、眼睛肌肉痉挛(动眼神经危象)、舌头痉挛、下巴痉挛等)。可以通过本领域已知的或本文其他地方所述的任何方式来评估锥体外系症状。例如，可以使用Simpson-Angus量表(SAS)和/或Barnes Akathisia评分量表(BARS)评估锥体外系症状。在一些实施方案中，施用用于治疗肠神经系统障碍的本文所述的药物组合物与锥体外系副作用的发生率的比值比小于4、小于3.9、小于3.8、小于3.7、小于3.6、小于3.5、小于3.4、小于3.3、小于3.2、小于3.1、小于3.0、小于2.9、小于2.8、小于2.7、小于2.6、小于2.5、小于2.4、小于2.3、小于2.2、小于2.1、小于2.0、小于1.9、小于1.8、小于1.7、小于1.6、小于1.5、小于1.4、小于1.3、小于1.2、小于1.1,小于1.05、约1或小于1。
本申请的药物组合物在施用至受试者后可以促进胃运动。此类药物组合物可以通过例如减少受试者肠道神经元中多巴胺D2受体介导的信号传导来促进胃运动。例如，所述药物组合物可以拮抗受试者肠道神经元中的多巴胺D2受体。对于其他例子，药物组合物可以减少肠道神经元的多巴胺能神经传递。
可以通过本领域技术人员已知或本文其他地方所述的任何方式评估胃运动。例如，可以通过胃窦测压法或通过用于诊断胃轻瘫的方法来评估胃运动。本文描述了可用于诊断胃轻瘫的示例性方法。
与对照受试者和/或对照群体相比，施用如本文所述的药物组合物可以改善胃运动。对照受试者可以是未施用本文所述的药物组合物的个体。对照群体可以是未施用本文所述的药物组合物的多个个体。对照受试者可以是患有ENS障碍、已经被诊断患有ENS障碍、被怀疑患有ENS障碍或展现出ENS障碍的症状且未施用如本文所述的药物组合物的受试者。对照受试者不一定是不同的个体，但是可以是在接受如本文所述的药物组合物的剂量之前某个时间点的相同受试者。对照受试者可以是在接受如本文所述的药物组合物的剂量之后(在经过足够的时间使得所述药物组合物不再对受试者起作用之后)某一时间点的相同受试者。对照受试者可以是不同的受试者。在一些实施方案中，与对照受试者相比，施用所述药物组合物增加胃运动至少25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％或高于100％。
在一些实施方案中，施用本文所述的药物组合物对治疗受试者的肠神经系统障碍的症状有效。本文描述了示例性症状。所述症状可以选自恶心、呕吐、胃排空延迟、腹泻、腹痛、胀气、腹胀、胃食管反流、食欲减退、体重减轻和便秘。在特定的情况下，施用本文所述的药物组合物减少了受试者的恶心。施用如本文所述的药物组合物可以降低本文所述的任何症状的严重程度。在一些情况下，施用如本文所述的药物组合物将症状严重程度降低1％-5％、2％-10％、5％-20％、10％-30％、20％-50％、40％-70％、50％-80％、70％-90％、80％-95％、90％-100％。在一些情况下，施用如本文所述的药物组合物将症状严重程度降低至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％或大于90％。
施用如本文所述的药物组合物可以减少症状的发作频率。在一些情况下，施用如本文所述的药物组合物将症状发作频率减少1％-5％、2％-10％、5％-20％、10％-30％、20％-50％、40％-70％、50％-80％、70％-90％、80％-95％、90％-100％。在一些情况下，施用如本文所述的药物组合物将症状发作频率减少至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％或多于90％。在一些情况下，施用如本文所述的药物组合物将症状发作频率减少至少于每天1次发作、少于每周1次发作、少于每月2次发作、少于每月1次发作、少于每2个月1次发作、少于每3个月1次发作、少于每4个月1次发作、少于每5个月1次发作、少于每6个月1次发作、少于每7个月1次发作、少于每8个月1次发作、少于每9个月1次发作、少于每10个月1次发作、少于每11个月1次发作、或少于每12个月(1年)1次发作。
可以通过本领域已知或本文其他地方所述的任何方式来确定hERG通道抑制。可以在体外，例如，通过利用表达hERG的培养细胞评估hERG通道抑制。用于评估hERG通道抑制的表达hERG的培养细胞可以从许多商业供应商(例如像Life Technologies、Cyprotex等)获得。可以通过本领域已知的多种方式(包括例如电压钳位研究、hERG结合测定等)评估hERG通道抑制。电压钳位研究可以使用可商购获得的高通量系统。示例性高通量系统描述于例如美国专利号8,329,009和美国专利申请公开号20020164777中，将其通过引用特此并入。hERG结合测定可以包括使用3H多非利特的竞争和/或饱和结合测定。此类测定描述于JPharmacol Toxicol Methods.2004年11月-12月；50(3):187-99中，将其通过引用特此并入。可以通过体内研究例如通过评估大型动物模型(例如犬类)中的心脏动作电位来确定hERG通道抑制。
最小hERG抑制可以通过以下的IC50来证明：高于0.1μM、高于0.2μM、高于0.3μM、高于0.4μM、高于0.5μM、高于0.6μM、高于0.7μM、高于0.8μM、高于0.9μM、高于1μM、高于2μM、高于3μM、高于4μM、高于5μM、高于6μM、高于7μM、高于8μM、高于9μM、高于10μM、高于15μM、高于20μM、高于30μM、高于40μM、高于50μM、高于60μM、高于70μM、高于80μM、高于90μM或高于100μM。
最小hERG抑制也可以通过在任何给定剂量的药物下测量hERG介导的尾电流的抑制％来证明。可以通过电压钳位研究(例如通过膜片钳研究)来测量hERG介导的尾电流。例如，可以在将细胞与测试药剂接触之前，在表达hERG的细胞中测量hERG介导的尾电流。然后可以在与一定剂量的测试药剂接触之后，在表达hERG的细胞中测量hERG介导的尾电流。施用测试药剂之前与之后的hERG介导的尾流之间的差异可用于确定测药剂抑制hERG介导的尾电流的程度。用于所公开的方法中的合适的药剂可以以1μM的剂量将hERG介导的尾电流抑制小于50％、小于45％、小于40％、小于35％、小于30％、小于25％、小于20％、小于15％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.5％、小于0.4％、小于0.3％、小于0.25％、小于0.2％、小于0.15％或小于0.1％。用于所公开的方法的合适的药剂可以以100nM的剂量将hERG介导的尾电流抑制小于20％、小于15％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.5％、小于0.4％、小于0.3％、小于0.25％、小于0.2％、小于0.15％或小于0.1％。在一些实施方案中，美托哌丙嗪恶可以以3μM的剂量将hERG介导的尾电流抑制小于50％、小于45％、小于40％、小于35％、小于30％、小于25％、小于20％、小于15％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.5％、小于0.4％、小于0.3％、小于0.25％、小于0.2％、小于0.15％或小于0.1％。在一些实施方案中，美托哌丙嗪酸可以以10μM或更高的剂量将hERG介导的尾电流抑制小于50％、小于45％、小于40％、小于35％、小于30％、小于25％、小于20％、小于15％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.5％、小于0.4％、小于0.3％、小于0.25％、小于0.2％、小于0.15％或小于0.1％。
示例性药物组合物
用于本申请的方法的药物组合物可以包括药学上可接受的载体。用于本发明组合物的药学上可接受的载体可以包括但不限于氨基酸、肽、生物聚合物、非生物聚合物、单糖或淀粉、无机盐和树胶，它们可以单独存在或以其组合存在。可接受的载体中使用的肽可以包括例如明胶和/或白蛋白。纤维素或其衍生物可用于药学上可接受的载体中。可接受的载体中使用的糖可以是乳糖和/或葡萄糖。可用于药物组合物中的其它有用的糖包括但不限于果糖、半乳糖、乳糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、松三糖、肌醇、帕拉金糖(palatinate)、棉子糖、水苏糖、蔗糖、海藻糖、木糖醇、其水合物及其组合。粘合剂可以包括在药学上可接受的载体中。粘合剂的例子包括但不限于淀粉(例如玉米淀粉或马铃薯淀粉)、明胶；天然或合成树胶，如阿拉伯胶、海藻酸钠、粉状黄蓍胶、瓜耳豆胶、纤维素或纤维素衍生物(例如，甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素)；微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮及其混合物。可接受的载体中使用的无机盐可以是镁盐，例如氯化镁或硫酸镁。可以使用其他无机盐，例如钙盐。钙盐的例子包括但不限于氯化钙、硫酸钙。可以在药学上可接受的载体中使用的物质的其他例子包括但不限于植物油，如花生油、棉籽油、橄榄油、玉米油；多元醇，如甘油、丙二醇、聚乙二醇；无热原水、等渗盐水、磷酸盐缓冲溶液；乳化剂，如润湿剂、润滑剂、着色剂、调味剂、防腐剂。
术语“润湿剂”可以与“表面活性剂”互换使用，并且是指降低液体表面张力，从而使液体更容易扩散的物质。可用于形成本申请的药物组合物和剂型的表面活性剂包括但不限于亲水性表面活性剂、亲脂性表面活性剂及其混合物。也就是说，可以采用亲水性表面活性剂的混合物，可以采用亲脂性表面活性剂的混合物，或者可以采用至少一种亲水性表面活性剂和至少一种亲脂性表面活性剂的混合物。
合适的亲水性表面活性剂通常可以具有至少10的HLB值，而合适的亲脂性表面活性剂通常可以具有等于或小于约10的HLB值。可用于表征非离子两亲性化合物的相对亲水性和疏水性的有用的参数是亲水-亲油平衡值(“HLB”值)。具有较低HLB值的表面活性剂更疏水，且在油中具有更大溶解度，而具有较高HLB值的表面活性剂更亲水，且在水溶液中具有更大溶解度。亲水性表面活性剂一般被认为是HLB值大于约10的那些化合物，以及HLB量度通常不适用的阴离子、阳离子或两性离子化合物。类似地，亲脂性(即疏水性)表面活性剂通常被认为是HLB值等于或小于约10的化合物。然而，表面活性剂的HLB值仅提供了通常可用于实现工业、医药和化妆品乳液的配制的粗略的指。
亲水性表面活性剂可以是离子型或非离子型。合适的离子表面活性剂包括但不限于烷基铵盐、氨基酸的脂肪酸衍生物、氨基酸的甘油酯衍生物、夫西地酸盐、寡肽和多肽、寡肽和多肽、卵磷脂和氢化卵磷脂、溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂、磷脂及其衍生物、脂肪酸盐、溶血磷脂及其衍生物、肉毒碱脂肪酸酯盐、烷基硫酸盐、多库酯钠、酰基乳酸酯、单和二甘油酯的单和二乙酰化酒石酸酯、琥珀酰化单和二甘油酯、单和二甘油酯的柠檬酸酯及其混合物。
在上述组中，离子表面活性剂包括但不限于卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物、肉毒碱脂肪酸酯盐、脂肪酸盐、烷基硫酸盐、多库酯钠、酰基乳酸酯、单和双甘油酯的单和二乙酰化酒石酸酯、琥珀酰化单和二甘油酯、单和二甘油酯的柠檬酸酯及其混合物。
离子表面活性剂可以是以下的离子形式：脂肪酸的乳酸酯、卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血卵磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、PEG磷脂酰乙醇酰胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、硬脂酰-2-乳酸酯、硬脂酰乳酸酯、琥珀酰化单甘油酯、单/二甘油酯的单/二乙酰化酒石酸酯、单/二甘油酯的柠檬酸酯、胆酰肌氨酸、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、豆蔻酸酯、棕榈酸酯、油酸酯、亚油酸酯、亚麻酸酯、硬脂酸酯、蓖麻酸酯、月桂烷基硫酸酯、硫酸四乙酰酯、多库酯、十二烷基肉毒碱、棕榈酰肉毒碱、豆蔻酰肉毒碱及其盐和混合物。
亲水性非离子表面活性剂可包括但不限于烷基葡萄糖苷、烷硫基葡萄糖苷、烷基麦芽糖苷、月桂基聚乙二醇甘油酯、聚氧亚烷基醚(如聚乙二醇烷基醚)、聚氧亚烷基酚(如聚乙二醇烷基酚)、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、聚氧亚烷基烷基酚脂肪酸酯(如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯)、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物及其混合物、聚氧化烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯如聚乙二醇脱水山梨糖醇脂酸酯、多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇中的至少一个成员的亲水性酯基转移产物、聚氧乙烯甾醇及其衍生物或类似物、聚氧乙基化维生素及其衍生物、聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯、以及多元醇与甘油三酯、植物油和氢化植物油中的至少一种的亲水性酯基转移产物。多元醇可以是甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇或糖类。
其他亲水性非离子表面活性剂包括但不限于PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25三油酸甘油酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20月桂酸甘油酯、PEG-20三油酸酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-20硬脂酸甘油酯、PEG-20油酸甘油酯、PEG-30油酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-40月桂酸甘油酯、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40棕榈仁油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6甘油癸酸酯/甘油辛酸酯、PEG-8甘油癸酸酯/甘油辛酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、PEG-30胆固醇、PEG-25植物甾醇、PEG-30大豆甾醇、PEG-40脱水山梨糖醇单油酸酯、PEG-80脱水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、POE-9月桂基醚、POE-23月桂基醚、POE-10油基醚、POE-20油基醚、POE-20硬脂基醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24胆固醇、聚甘油-10-油酸酯、Tween 40、Tween 60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单硬月桂酸酯、蔗糖单硬棕榈酸酯、PEG 10-100壬基苯酚系列、PEG 15-100壬基苯酚系列和泊洛沙姆。
合适的亲脂性表面活性剂包括但不限于脂肪醇、甘油脂肪酸酯、乙酰化甘油脂肪酸酯、低级醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯、甾醇和甾醇衍生物、聚氧乙基化甾醇和甾醇衍生物、聚乙二醇烷基醚、糖醚、糖酯、多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇中的至少一种的疏水性酯基转移产物、油溶性维生素/维生素衍生物、单甘油酯和二甘油酯的乳酸衍生物及其混合物。在此组中，优选的亲脂性表面活性剂包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及其混合物，或者是多元醇与植物油、氢化植物油和甘油三酯中的至少一种的疏水性酯基转移产物。
可用于药物组合物的润滑剂包括但不限于琼脂、硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯或其混合物。举例来说，另外的润滑剂包括硅酸盐硅胶、合成二氧化硅的凝固气溶胶或其混合物。可以任选地以小于药物组合物的约1重量百分比的量添加润滑剂。
所述组合物可以包括一种或多种药学上可接受的添加剂，所述添加剂可以包括但不限于防粘剂、消泡剂、缓冲剂、抗氧化剂、聚合物、防腐剂、螯合剂、添味剂、遮光剂、助悬剂、填充剂、增塑剂及其混合物。
在一些实施方案中，所述药学上可接受的载体包含按w/w、w/v或v/v计多于90％、多于80％、多于70％、多于60％、多于50％、多于40％、多于30％、多于20％、多于10％、多于9％、多于8％、多于6％、多于5％、多于4％、多于3％、多于2％、多于1％、多于0.5％、多于0.4％、多于0.3％、多于0.2％、多于0.1％、多于0.09％、多于0.08％、多于0.07％、多于0.06％、多于0.05％、多于0.04％、多于0.03％、多于0.02％、多于0.01％、多于0.009％、多于0.008％、多于0.007％、多于0.006％、多于0.005％、多于0.004％、多于0.003％、多于0.002％、多于0.001％、多于0.0009％、多于0.0008％、多于0.0007％、多于0.0006％、多于0.0005％、多于0.0004％、多于0.0003％、多于0.0002％或多于0.0001％的药物组合物。
在一些实施方案中，所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)在所述组合物中的浓度构成按w/w、w/v或v/v计小于100％、小于90％、小于80％、小于70％、小于60％、小于50％、小于40％、小于30％、小于20％、小于10％、小于9％、小于8％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.5％、小于0.4％、小于0.3％、小于0.2％、小于0.1％、小于0.09％、小于0.08％、小于0.07％、小于0.06％、小于0.05％、小于0.04％、小于0.03％、小于0.02％、小于0.01％、小于0.009％、小于0.008％、小于0.007％、小于0.006％、小于0.005％、小于0.004％、小于0.003％、小于0.002％、小于0.001％、小于0.0009％、小于0.0008％、小于0.0007％、小于0.0006％、小于0.0005％、小于0.0004％、小于0.0003％、小于0.0002％或小于0.0001％的药物组合物。
在一些实施方案中，所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)的浓度范围为按w/w、w/v或v/v计约0.0001％至约50％、约0.001％至约40％、约0.01％至约20％、约0.02％至约29％、约0.03％至约28％、约0.04％至约27％、约0.05％至约26％、约0.06％至约25％、约0.07％至约24％、约0.08％至约23％、约0.09％至约22％、约0.1％至约21％、约0.2％至约20％、约0.3％至约19％、约0.4％至约18％、约0.5％至约17％、约0.6％至约16％、约0.7％至约15％、约0.8％至约14％、约0.9％至约12％、约1％至约10％的药物组合物。
在一些实施方案中，所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)的浓度范围为按w/w、w/v或v/v计约0.0001％至约5％、约0.001％至约4％、约0.01％至约2％、约0.02％至约1％或约0.05％至约0.5％的药物组合物。
下面描述了药物组合物的一些非限制性例子。
口服施用的药物组合物
可以配制包含有效量的美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)的药物组合物以用于口服施用。在一些实施方案中，用于口服施用的包含有效量的美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)的药物组合物是固体药物组合物。在一些实施方案中，固体药物组合物可以以离散(例如单位)口服剂型提供。离散口服剂型的非限制性例子包括片剂、胶囊剂、囊片剂、明胶胶囊剂、缓释配制品、锭剂、薄膜剂、棒糖剂、口香糖剂。在一些实施方案中，离散口服剂型是口腔崩解口服剂型，例如像口腔崩解片。
离散口服剂型(如片剂)可以通过已知技术进行包衣以延迟或延长胃肠道吸收，从而提供更长时间的持续作用。在一些实施方案中，将美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)与一种或多种惰性固体稀释剂(如碳酸钙或磷酸钙)混合。在一些实施方案中，美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)以软明胶胶囊提供，其中将美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)与水或油介质(例如像花生油或橄榄油)混合。
在一些实施方案中，用于口服施用的包含有效量的美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)的药物组合物是液体药物组合物。用于口服施用的液体组合物的非限制性例子包括亲水性混悬剂、乳剂、液体、凝胶、糖浆剂、膏剂(slurries)、溶液剂、酏剂、软凝胶、酊剂和水凝胶。在一些实施方案中，用于口服施用的包含有效量的美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)的固体或液体组合物包含多种甜味剂或调味剂或着色剂。着色剂的例子包括适用于食物的染料，如已知为F.D.&C.染料和天然着色剂(如葡萄皮提取物、甜菜红粉末、β-胡萝卜素、胭脂树萃、胭脂红、姜黄、辣椒等)的那些。也可以使用任何上述有色化合物的衍生物、类似物和异构体。
这种剂型可以通过本领域技术人员熟知的方法例如在药房中制备。这种方法将包括使美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)与药学上可接受的载体结合。
本申请进一步涵盖包含有效量的美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)的无水药物组合物和剂型，因为水可以促进美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)的降解。在一些实施方案中，使用无水或低水分成分制备本申请的无水药物组合物和剂型。在一些实施方案中，在低湿度或低水分条件下制备本申请的无水药物组合物和剂型。如果预期在制造、包装和/或储存期间与水分和/或湿度实质性接触，则本发明申请的含有乳糖的药物组合物可以制成无水的。可以制备和储存包含有效量的美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)的无水药物组合物，以保持其无水性质。例如，可以使用已知防止暴露于水的材料包装所述无水组合物，使得它们可以包括在合适的规定的包中，所述规定的包的例子包括但不限于密封箔、塑料等、单位剂量容器、泡罩包和条状包。
注射或肠胃外施用的药物组合物
在一些实施方案中，将药物组合物配制用于肠胃外施用。“肠胃外”通常指胃肠道以外的施用途径。肠胃外施用的例子包括但不限于静脉内注射、动脉内注射、鞘内注射(进入脊髓)、扁桃体内注射、皮下注射、肌内注射、输注或植入。输注可以是皮内或皮下的或通过经皮植入。肠胃外施用的示例性药物组合物公开于以下参考文献中，将其通过引用特此并入：美国专利申请公开号2006/0287221，美国专利号5244925、4309421、4158707和5164405，将它们全部均通过引用特此并入。
被配制用于肠胃外施用的药物组合物可以包括通常用于注射和/或输注的水溶液和/或缓冲液。常用的水性缓冲剂和/或溶液可以包括但不限于约0.9％的氯化钠溶液、磷酸盐缓冲液、乳酸盐林格氏溶液、乙酸盐林格氏溶液、磷酸盐缓冲盐水、柠檬酸盐缓冲液、Tris缓冲液、组氨酸缓冲液、HEPES缓冲液、甘氨酸缓冲液、N-甘氨酰甘氨酸缓冲液等。用于肠胃外施用的其他药学上可接受的载体可以包括乙醇、甘油、丙二醇、环糊精和环糊精衍生物、植物油等。
在一些实施方案中，用于注射和/或输注的药物组合物含有有效防止或减少微生物污染或降解的量的防腐剂。可以使用各种药剂，例如苯酚、间甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、甲氨蝶呤、山梨酸、硫柳汞、羟基苯甲酸乙酯、三溴酚铋、羟基苯甲酸甲酯、杆菌肽、羟基苯甲酸丙酯、红霉素、5-氟尿嘧啶、多柔比星、米托蒽醌、利福霉素、氯甲酚、苯扎氯铵来防止或减少污染。
在一些实施方案中，通过以下方法制备无菌溶液：将所需量的美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)与本文所述的各种其他成分根据需要掺入到适当溶剂中，然后过滤灭菌。通常，通过以下方法制备分散液：将各种无菌活性成分并入无菌媒介物中，所述媒介物含有基础分散介质和来自上文所列举的那些成分的所需其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，某些制备方法包括但不限于真空干燥和冷冻干燥技术，所述真空干燥和冷冻干燥技术由先前无菌过滤的溶液产生活性成分和任何另外的所需成分的粉末。
在一些实施方案中，所述药物组合物被配制用于外用和/或透皮递送。本申请的组合物可以被配制到呈适于局部或外用施用的液体、半固体或固体形式的制剂中。适于外用或局部施用的形式的例子包括但不限于凝胶、水溶性凝胶剂、乳膏、洗剂、混悬剂、泡沫剂、散剂、膏剂、软膏剂、油剂、糊剂、栓剂、溶液剂、喷雾剂、乳剂、盐水溶液、二甲基亚砜(DMSO)基溶液。通常，具有较高密度的载体能够提供长期暴露于活性成分的区域。相比之下，溶液配制品可以使活性成分更直接地暴露于所选区域。
药物组合物可以包含合适的固相载体或凝胶相载体，其是允许增加治疗分子对皮肤角质层屏障的渗透或帮助递送所述治疗分子穿过皮肤角质层屏障的化合物。存在许多外用配制品领域的技术人员已知的这些渗透增强分子。此类载体和赋形剂的例子包括但不限于醇(例如乙醇)、脂肪酸(例如油酸)、润湿剂(例如尿素)、二醇(例如丙二醇)、表面活性剂(例如肉豆蔻酸异丙酯和十二烷基硫酸钠)、单月桂酸甘油酯、亚砜、吡咯烷酮、萜烯(例如薄荷醇)、胺、酰胺、烷烃、烷醇、水、碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。
用于本发明申请方法中的另一种示例性配制品采用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于提供以控制量的如本文所述的美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)在用或不用另外的药剂的情况下的连续或不连续输注。用于递送药用药剂的透皮贴剂的构造和用途是本领域熟知的。参见例如，美国专利号5,023,252；4,992,445；和5,001,139；将其通过引用并入本文。
在一些实施方案中，本申请提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的用于透皮递送的如本文所述的美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)，以及适于通过吸入递送的药物赋形剂。用于吸入的组合物包括在药学上可接受的、水性溶剂或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。液体或固体组合物可以含有如本文所述的合适的药学上可接受的赋形剂。可以通过口腔或鼻呼吸途径施用所述组合物以获得全身效果。在一些实施方案中，在优选地药学上可接受的溶剂中的组合物可以通过使用惰性气体被雾化。在一些实施方案中，可以直接从雾化装置吸入雾化溶液。在其他实施方案中，雾化装置可以附接到面罩帐篷或间歇正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末组合物可以以适当的方式从递送配制品的装置中施用，优选口服或经鼻施用。
其他药物组合物
本发明申请中采用的药物组合物可以被配制用于眼内(眼科)、直肠、舌下、口腔或鼻内(例如肺内)施用。适合用于眼内施用的配制品包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮于合适的载体中，尤其是用于活性成分的水性溶剂中。活性成分优选地以0.5％至20％(有利地0.5％至10％，特别是约1.5％w/w)的浓度存在于此类配制品中。适于舌下施用的配制品通常被配制成在放入口腔后迅速溶解，允许活性成分经由舌下血管吸收。示例性舌下配制品包括，例如，在调味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包含活性成分的锭剂；在惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性成分的糖果锭剂；在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂；口腔崩解片，其例如可以在放入口腔后不到90秒内崩解；和薄膜剂。可以通过体外溶出试验来测量这种崩解。用于口腔施用的配制品可以包括，例如，口腔片剂、生物粘附颗粒、糯米纸囊剂、锭剂、含药口香糖、粘性凝胶剂(adhesive gel)、贴剂、薄膜剂(其可以作为水溶液递送)、糊剂、软膏剂或气雾剂，仅举几例。用于直肠施用的配制品可以作为栓剂与包含例如可可脂或水杨酸酯的合适的基质一起提供。适合用于肺内或经鼻施用的配制品可以具有例如在0.1至500微米范围内的粒度(包括在0.1与500微米之间的范围内的以微米如0.5微米、1微米、30微米、35微米等为增量的粒度)，其通过鼻腔通道快速吸入或通过口腔吸入以到达肺泡小囊来施用。合适的配制品包括活性成分的水性或油性溶液。适合用于气溶胶或干粉施用的配制品可以根据常规方法来制备，并且可以与其他治疗剂(例如迄今为止用于治疗或预防如下所述的癌症感染的化合物)一起递送。可以将本发明申请的药物配制品以含有任何相容载体(如各种媒介物、佐剂、添加剂和稀释剂)的可注射配制品的形式施用至患者；或者可以将本发明申请中使用的美托哌丙嗪甲磺酸盐以缓释皮下植入物或靶向递送系统(如单克隆抗体、载体递送、离子电渗、聚合物基质、脂质体和微球)的形式肠胃外施用至患者。可用于本发明申请的递送系统的例子包括：5,225,182；5,169,383；5,167,616；4,959,217；4,925,678；4,487,603；4,486,194；4,447,233；4,447,224；4,439,196；和4,475,196。许多其他此类植入物、递送系统和模块是本领域技术人员熟知的。
用于此类药物组合物的制备方法描述于例如Anderson,Philip O.；Knoben,JamesE.；Troutman,William G,编辑,Handbook of Clinical Drug Data,第十版,McGraw-Hill,2002；Pratt和Taylor,编辑,Principles of Drug Action,第三版,ChurchillLivingston,New York,1990；Katzung,编辑,Basic and Clinical Pharmacology,第九版,McGraw Hill,20037ybg；Goodman和Gilman,编辑,The Pharmacological Basis ofTherapeutics,第十版,McGraw Hill,2001；Remingtons Pharmaceutical Sciences,第20版,Lippincott Williams&Wilkins.,2000；Martindale,The Extra Pharmacopoeia,第三十二版(The Pharmaceutical Press,London,1999)中；将它们全部均通过引用以其整体并入本文。
示例性施用方式
可以通过能够将所述美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)递送至作用位点的任何方法进行如本文所述的药物组合物的施用。可以将所述组合物口服、肠胃外、肠内、腹膜内、局部、经皮、经眼、鼻内、局部、非口服、经由喷雾、皮下、静脉内、扁桃体内、肌内、经颊、舌下、直肠、动脉内、通过输注或鞘内施用。在一些实施方案中，将所述组合物口服施用。在一些情况下，口服施用可以包括施用如本文所述的任何口服剂型。所施用的美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)的有效量将取决于待治疗的受试者、障碍或病症的严重程度、施用速率、美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)的处置和处方医生的决定。
受试者可以被施用每日剂量的如本文所述的美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)，用于治疗肠神经系统障碍。每日剂量可以是从约0.01mg/kg至约500mg/kg体重/天。
在一些实施方案中，施用可以包括输注。在一些情况下，输注可能涉及长期，稳定的给药。用于长期稳定给药的装置(例如通过受控的泵)是本领域已知的(例子可以描述于US 7341577、US7351239、US8058251中，将其通过引用并入本文)。
如有需要，可以继续施用美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)。在一些实施方案中，将美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)施用多于1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在特定实施方案中，将美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)施用多于5天。在一些实施方案中，将美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)施用多于12周。在一些实施方案中，将美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)施用多于1个月、多于2个月、多于4个月、多于6个月、多于1年、多于2年或多于5年。在一些实施方案中，将美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式(例如，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A或美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B)施用少于五天。
示例性组合疗法
在一些实施方案中所述方法包括共同施用另外的药剂。另外的药剂可以是：小分子、营养物质、维生素(例如维生素D)、药物、前药、生物制剂、肽、肽模拟物、抗体、抗体片段、细胞或组织移植物、疫苗、多核苷酸、DNA分子、RNA分子(即siRNA、miRNA)、与药物缀合的抗体、毒素、融合蛋白。药剂可以通过载体递送，所述载体包括但不限于：质粒载体、病毒载体、非病毒载体、脂质体配制品、纳米颗粒配制品、毒素、治疗性放射性同位素等。
在一些实施方案中，本申请的方法包括共同施用外周限制性多巴胺脱羧酶抑制剂和如本文所述的药物组合物。例如，应用方法可以包括共同施用卡比多巴和如本文所述的药物组合物。
另外的药剂可以是用于治疗肠神经系统障碍的药剂。在一些实施方案中，所述另外的药剂是另外的止吐剂(例如，用于治疗恶心和/或呕吐)。仅通过非限制性例子的方式，所述另外的止吐剂可以是5-HT3受体拮抗剂、多巴胺受体拮抗剂、NK1受体拮抗剂、抗组胺剂、大麻素、苯并二氮杂卓、抗胆碱能药、类固醇或其他止吐药。示例性5-HT3受体拮抗剂包括但不限于昂丹司琼、托烷司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼、多拉司琼。示例性多巴胺受体拮抗剂包括，例如，甲氧氯普胺(灭吐灵)、多潘立酮(吗丁啉)、奥氮平(再普乐)、氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、普鲁米近、普鲁氯嗪、阿立必利、普鲁氯嗪、舒必利。示例性NK1受体拮抗剂包括，例如，阿瑞匹坦、曲地匹坦或卡索吡坦。示例性抗组胺药包括，例如，赛克利嗪、苯海拉明(苯那君)、乘晕宁(茶苯海明、晕海宁)、多西拉敏、美克洛嗪(博宁、Antivert)、普鲁米近(Pentazine、非那根、Promacot)和羟嗪(安泰乐)、西咪替丁、法莫替丁、拉夫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、罗沙替丁、噻替丁。示例性大麻素包括，例如，印度大麻、Sativex、四氢大麻酚、屈大麻酚和合成大麻素如大麻隆。示例性苯并二氮杂卓包括，例如，咪达唑仑或氯羟去甲安定。示例性抗胆碱能药物包括，例如，东莨菪碱。其他示例性止吐药包括，例如，曲美苄胺、生姜、愈吐宁、丙泊酚、薄荷、红霉素、蝇蕈醇、肉毒杆菌毒素A(例如，注射到胃中以放松幽门肌)和Ajwain。
所述另外的药剂可以是治疗与胃轻瘫相关的另一种疾病或临床综合征的药剂。本文描述了示例性其他疾病和临床综合征。所述另外的药剂可以是用于治疗糖尿病的药剂。用于治疗糖尿病的示例性药剂包括例如胰岛素。用于治疗糖尿病的其他药剂描述于例如美国专利号6274549、8349818、6184209、美国专利申请公开号US 20070129307和PCT申请公开号WO/2004/082667A1中，将它们全部均通过引用特此并入。
所述另外的药剂可用于治疗与帕金森病相关的上下运动障碍。所述另外的药剂可用于治疗帕金森病。用于治疗帕金森病的示例性药剂包括，例如，多巴胺能药剂、MAO-A或B抑制剂，例如像司立吉林、COMT抑制剂如恩托卡朋、金刚烷胺、干细胞移植和神经保护剂。示例性多巴胺能药剂包括但不限于左旋多巴、溴隐亭、培高利特、普拉克索、卡麦角林、罗匹尼罗、阿朴吗啡或其组合。
所述另外的药剂可用于治疗甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进或甲状旁腺功能亢进。用于治疗此类疾病的示例性药剂包括，例如，β-肾上腺素能阻断剂(“β阻断剂”)、左旋甲状腺素拟钙剂、雌激素、孕酮、二膦酸盐。
所述另外的药剂可用于治疗肾上腺功能不全。用于治疗肾上腺功能不全的示例性药剂包括，例如，皮质类固醇激素(例如，醛固酮、氟氢可的松和皮质醇)。
所述另外的药剂可用于治疗胃食管反流。用于治疗胃食管反流的示例性药剂包括，例如，抗酸药例如像质子泵抑制剂(如奥美拉唑)、H2受体拮抗剂(如雷尼替丁、抗酸药、莫沙必利、硫糖铝和巴氯芬)。
所述另外的药剂可用于治疗硬皮病。例如，所述另外的药剂可以是D-青霉胺、秋水仙碱、PUVA、松弛肽、环孢素和EPA(ω-3油衍生物)、免疫抑制剂(例如像甲氨蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤和麦考酚酯)。所述另外的药剂可用于治疗多肌炎。例如，所述另外的药剂可以是皮质类固醇(例如泼尼松)，或者可以是免疫抑制剂。
所述另外的药剂可用于治疗肌营养不良。例如，所述另外的药剂可以是例如糖皮质激素受体拮抗剂。示例性糖皮质激素受体拮抗剂包括但不限于米非司酮、11β-(4-二甲基氨基乙氧基苯基)-17α-丙炔基-17β-羟基-4,9雌甾二烯-3-酮、17β-羟基-17α-19-(4-甲基苯基)雄甾-4,9(11)-二烯-3-酮、4α(S)-苄基-2(R)-丙-1-炔基-1,2,3,4,4α,9,10,10α(R)-八氢-菲-2,7-二酮和4α(S)-苄基-2(R)-氯乙炔基-1,2,3,4,4α,9,10,10α(R)-八氢-菲-2,7-二酮和(11β,17β)-11-(1,3-苯并二氧代-5-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌甾-4,9-二烯-3-酮。
所述另外的药剂可用于治疗淀粉样变性。例如，所述另外的药剂可以是淀粉样β-片层模拟物、抗氧化剂、分子伴侣或其他药剂。用于治疗淀粉样变性的示例性药剂描述于例如WO/2008/141074中。示例性分子伴侣包括，例如，HSP60、HSP70、HSP90、HSP100、BiP、GRP94、GRP170、钙联蛋白和钙网蛋白、蛋白质二硫键异构酶(PDI)、肽基脯氨酰基顺反异构酶(PPI)、三甲胺N-氧化物(TMAO)、甜菜碱、甘氨酸甜菜碱、甘油磷酸胆碱、碳水化合物(例如像甘油、山梨糖醇、阿拉伯糖醇、肌醇和海藻糖)、胆碱、4-苯基丁酸和牛磺酸缀合的熊去氧胆酸。
所述另外的药剂可用于治疗慢性特发性假性梗阻。例如，所述另外的药剂可以是普卢卡必利、吡啶斯的明、甲氧氯普胺、西沙必利、利那洛肽、奥曲肽、大麻素和红霉素。
所述另外的药剂可用于治疗皮肌炎。例如，所述另外的药剂可以是泼尼松龙、甲氨蝶呤、麦考酚酯(CellCept/Myfortic)、静脉免疫球蛋白、硫唑嘌呤(Imuran)、环磷酰胺、利妥昔单抗和Acthar Gel。
所述另外的药剂可用于治疗系统性红斑狼疮。例如，所述另外的药剂可以是肾移植、皮质类固醇、免疫抑制剂、羟氯喹、环磷酰胺、霉酚酸、免疫抑制剂、镇痛药、静脉免疫球蛋白等。
所述另外的药剂可用于治疗厌食症和/或暴食症。例如，所述另外的药剂可以是奥氮平、三环抗抑郁药、MAO抑制剂、米安色林、选择性血清素再摄取抑制剂(例如氟西汀、碳酸锂、曲唑酮和安非他酮)、苯妥英、卡马西平和丙戊酸、阿片类拮抗剂(例如像纳洛酮和纳曲酮)和托吡酯。
所述另外的药剂可用于治疗抑郁症。例如，所述另外的药剂可以是选择性血清素再摄取抑制剂、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，安非他酮、三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂等。所述另外的药剂可用于治疗副肿瘤综合征。所述另外的药剂可用于治疗高位颈髓病变。例如，所述另外的药剂可以是皮质类固醇或其他抗炎药物。所述另外的药剂可用于治疗多发性硬化。例如，所述另外的药剂可以是干扰素β-1b、干扰素β-1a乙酸格拉替雷、米托蒽醌、那他珠单抗、芬戈莫德、特立氟胺或克拉屈滨。
所述另外的治疗剂可以选自血清素激动剂、血清素拮抗剂、选择性血清素再摄取抑制剂、抗惊厥药、阿片受体激动剂、缓激肽受体拮抗剂、NK受体拮抗剂、肾上腺素能受体激动剂、苯并二氮杂卓、促性腺激素释放激素类似物、钙通道阻断剂和生长激素抑制素类似物。
用于治疗肠神经系统障碍的另外的药剂和如本文所述的药物组合物的剂量可以根据采用的另外的治疗剂的类型、待治疗的疾病或病症等而变化。可以使用亚治疗量的所述另外的药剂和如本文所述的药物组合物中的一种或两种。所述另外的药剂和如本文所述的药物组合物中的一种或两种的亚治疗量可以是协同有效量。可以使用治疗有效量的所述另外的药剂和如本文所述的药物组合物中的一种或两种。可以同时或依序施用如本文所述的药物组合物和另外的药剂。如果依序施用，主治医生或看护人员可以决定如本文所述的药物组合物和另外的治疗剂的适当的施用依序。
在一些实施方案中，包括施用本文所述的任一种药物组合物的方法进一步包括与另外的治疗方案的组合疗法。另外的治疗方案可以包括植入医疗装置。所述医疗装置可以被植入胃和/或腹部，例如十二指肠中。所述医疗装置可以是电气装置。所述医疗装置可以是起搏器。这种起搏器可以利用电流来诱导胃和/或十二指肠收缩，从而促进胃肠运动。这种医疗装置及其使用方法公开于美国专利号8,095,218中，将其通过引用特此并入。
通过参考以下实施例进一步详细描述本申请的实施方案。除非另有规定，否则这些实施例仅用于说明目的，而不旨在是限制性的。因此，本申请决不应被解释为局限于以下实施例，而是应被理解为涵盖由于本文提供的教导而变得明显的任何和所有变化。
实施例
提供以下实施例来说明而不是用于限制本申请。
实施例1：美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的合成
本领域技术人员将认识到，以下合成反应和方案可以通过选择合适的条件和试剂进行修改以从美托哌丙嗪即1-(3-(2-(甲基磺酰基)-10H-吩噻嗪-10-基)丙基)哌啶-4-甲酰胺获得美托哌丙嗪甲磺酸盐即1-(3-(2-(甲基磺酰基)-10H-吩噻嗪-10-基)丙基)哌啶-4-甲酰胺甲磺酸。美托哌丙嗪以及制造美托哌丙嗪的方法描述于DE1092476中，将其通过引用特此并入。美托哌丙嗪可以获自各种商业来源(CAS注册号0014008-44-7)。仅举例来说，美托哌丙嗪可以获自ABI Chemicals(#AC2A05HFH)、AKos(#AKOS005065914)、Biochempartner(#BCP9000716)、Molport(#MolPort-003-808-703)、Santa CruzBiotechnology(#sc-211901)和Tractus Company Limited(#TX-013443)。
方案1：从美托哌丙嗪制备美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A
向美托哌丙嗪(50g)中添加二甲基亚砜(DMSO)(150mL)然后在20℃-25℃下经10min添加甲磺酸(MsOH)(11.3g)以得到澄清溶液。然后添加丙酮(50mL)并且将溶液经滤纸过滤。将滤液温热至68℃并且在68℃下经15min装入丙酮(175mL)。然后将溶液经30分钟冷却至60℃并且然后在60℃下搅动一小时，此时溶液变混浊。将浆料经1.5小时冷却至0℃然后在0℃下搅动1小时。通过过滤收集固体并且将滤饼用丙酮(200mL)重新浆化30分钟。通过过滤收集固体并且将剩余的滤饼再次用丙酮(200mL)浆化30分钟。再次通过过滤收集固体。将滤饼在50℃下在真空下干燥6小时以得到黄色固体，即美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A，40g，66％产率。
类似地，如下进行大规模制备。向美托哌丙嗪(1500g)中添加DMSO(4.5L)然后在20℃-25℃下经30min添加MsOH(341g)以得到澄清溶液。然后添加丙酮(1.5L)并且将溶液经滤纸过滤。将滤液温热至68℃并且在68℃下经30min装入丙酮(5.25L)。向溶液中添加种晶(15g)。然后将混浊的溶液在68℃下搅动一小时。将浆料经6小时冷却至0℃并且将混合物在0℃下搅动14小时。通过过滤收集固体并且将滤饼用丙酮(4.5L)洗涤。将滤饼与丙酮(6L)一起搅动30分钟。通过过滤收集固体并且将滤饼与丙酮(6L)一起搅动30分钟。通过过滤收集固体。将滤饼在50℃下在真空下干燥7小时以得到黄色固体，即美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A，1558g，85％产率。
通过高分辨率质谱([M+H]+＝446.16)、1H NMR(表5)和13C NMR(表6)确认美托哌丙嗪甲磺酸盐的结构。
表5：美托哌丙嗪甲磺酸盐的1H NMR；400MHz 1HNMR；DMSO-d6
化学位移(ppm) 积分 多重性 耦合常数(J，Hz)
9.15 1H s -
6.91-7.48 9H m -
4.06 2H t 6.6
3.46 2H d 11.2
3.41 3H s -
3.17 2H m -
2.88 2H dd 22.8,11.2
2.37 4H m -
2.08 2H m -
1.90 2H m -
1.72 2H dd 24.4,12.0
表6：美托哌丙嗪甲磺酸盐的13C NMR；400MHz 13CNMR；DMSO-d6
化学位移 多重性
174.80 s
145.41 s
143.38 s
140.28 s
131.31 s
128.26 s
127.85 s
127.56 s
123.68 s
122.99 s
121.12 s
116.74 s
113.59 s
53.80 s
51.41 s
43.93 s
43.49 s
38.53 s
25.86 s
21.26 s
成功地确定了单一晶体的结构。晶系为单斜晶系，空间群为Pn。结构的晶胞尺寸如下：α＝90°，β＝103.5908(6)°，γ＝90°，/>发现不对称单元含有一个美托哌丙嗪阳离子和一个甲磺酸根阴离子，这表明形式A为无水化合物。下表7中列出了最终细化参数。
表7：结晶数据和细化参数
表8提供了美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的单一晶体的计算的XRPD的峰列表。
表8：单一晶体的计算的XRPD的峰列表
位置[°2θ] 高度[cts] 位置[°2θ] 高度[cts] 位置[°2θ] 高度[cts] 位置[°2θ] 高度[cts]
7.957 82.639 21.845 4066.813 28.902 450.327 34.203 679.729
9.336 2364.303 22.129 340.111 29.408 292.149 34.451 214.356
9.841 143.466 22.579 215.487 29.648 385.100 34.883 276.078
14.310 238.385 23.364 493.197 29.823 152.139 35.141 264.082
15.301 4263.465 23.718 472.990 30.079 108.698 35.270 273.631
15.953 6407.846 24.028 2541.677 30.723 885.873 35.759 193.775
16.555 1744.832 24.469 10199.890 30.887 972.559 36.027 936.252
17.505 1459.676 24.637 3353.198 31.403 403.286 36.528 111.915
17.781 4685.051 25.447 680.649 31.892 742.574 36.896 648.189
18.451 865.592 26.412 1432.003 32.130 481.241 37.494 276.960
18.727 4592.584 26.645 695.484 32.422 283.382 37.994 541.559
19.119 6048.643 26.975 274.768 32.575 162.015 38.137 408.057
19.759 691.551 27.574 219.672 33.107 579.165 38.798 73.631
20.827 4974.073 28.004 986.973 33.470 655.390 39.461 393.184
21.251 7494.354 28.208 1092.305 33.617 368.145 39.779 580.681
21.433 4760.087 28.467 377.833 33.864 416.154 / /
对于XRPD分析，使用PANalytical X射线粉末衍射仪。通过在硅片的中心放置一层样品(大约5mg)来准备好样品。表9列出了使用的XRPD参数。图1提供了XRPD图，并且上表1提供了峰。
表9：XRPD测试的参数
*过滤器：β过滤器镍
使用来自TA Instruments的TA Q5500 TGA收集TGA数据，并且使用来自TAInstruments的TA Q2500 DSC进行DSC。表10列出了使用的详细参数。通过在盘中添加样品(大约2mg)来准备好样品。图2提供了TGA图。美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A通过TGA展现出最少的重量减轻(高达150.0℃，0.4％)。图3提供了DSC图。美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A在209.9℃下开始展现出透明熔化物(熔点＝213.1℃；焓＝97.47J/g)。
表10：TGA和DSC测试的参数
实施例2：美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的合成
方案2：从美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A制备美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B
将含有美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A(10g)的薄层的玻璃烧杯在室温和100％相对湿度下静置大约3-5天以提供呈灰白色固体的美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B。通过1H NMR(表11)确认美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的结构。
表11：美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的1H NMR；400MHz 1HNMR；DMSO-d6
化学位移(ppm) 积分 多重性 耦合常数(J，Hz)
8.96 1H s -
6.91-7.52 9H m -
4.06 2H t 6.7
3.46 2H d 11.4
3.24 3H s -
3.15 2H m -
2.89 2H dd 10.6,22.9
2.33 4H m -
2.09 2H m -
1.89 2H m -
1.69 2H dd 14.6,27.4
对于XRPD分析，使用PANalytical X射线粉末衍射仪。通过在硅片的中心放置一层样品(大约5mg)来准备好样品。上表8列出了使用的XRPD参数。图4提供了XRPD图，并且上表3提供了峰。
使用来自TA Instruments的TA Q5500 TGA收集TGA数据，并且使用来自TAInstruments的TG Q2000 DSC进行DSC。上表9列出了使用的详细参数。通过在盘中添加样品(大约2mg)来准备好样品。图5提供了TGA/DSC图。在高达180℃下观察到5.8％的体重减轻，并且观察到在123.5℃和208.6℃(开始温度)下的两个吸热峰(熔点分别＝126.1℃和211.2℃；焓分别＝83.47J/g和84.48J/g)以及在144.6℃(峰温度)下的一个放热峰。
实施例3：美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的药代动力学分析
进行了临床可比较药代动力学研究，以了解美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A与美托哌丙嗪的游离碱相比的药代动力学特征。此研究为单一剂量施用3次的3个阶段的交叉设计：空腹美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的口服配制品、高脂早餐后美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的口服配制品、和空腹美托哌丙嗪的游离碱口服配制品，每次施用之间的清除期为48小时。招募了十五名受试者，并且他们接受了3种治疗。分析每个受试者的血浆样品的各种药代动力学参数。对每个样品进行混合模型重复测量(MMRM)分析。美托哌丙嗪甲磺酸盐形式A与美托哌丙嗪游离碱的比较表明，美托哌丙嗪甲磺酸盐形式A的Tmax值具有比美托哌丙嗪游离碱统计学上显著更低的变化。结果在下表12中示出。
表12：Tmax分析
1.p<0.0001***
上述结果表明，美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A提供了比美托哌丙嗪游离碱更可预测的起效。美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的Tmax的较低变化为患有胃轻瘫的受试者群体提供了重要益处，因为该群体需要在进餐时间之前进行治疗，以减少因进食而不断恶化的症状。
此研究的第二个目的是比较15名处于空腹状态或高脂早餐后的人受试者中，作为口服施用15mg的单一口服剂量施用的美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A的药代动力学。分析每个受试者的血浆样品的各种药代动力学参数。Cmax的几何平均值差异略微但显著更低，而几何平均AUC无统计学差异。Cmax和AUC两者均完全在90％置信区间内。结果在下表13中示出。
当美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A与食物一起施用时，大约15％的Cmax轻微降低，但是AUC没有显著变化(完全在定义生物等效性的90％上下区间内)。Cmax的这种微小差异不具有临床显著性(FDA Guidance for the industry:Food-Effect Bioavailability and FedBioequivalence Studies)。这些结果与先前发表的数据形成对比，所述先前发表的数据表明美托哌丙嗪游离碱的食物效应导致高脂早餐之前或之后施用美托哌丙嗪游离碱后，Cmax降低58％，且AUC降低23％(Herrstedt等人1990)。
表13：Cmax和AUC分析
*生物等效性
美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A缺乏食物效应为患有胃轻瘫的受试者群体提供了益处，因为该群体在较长时间内展现出胃排空延迟和残余胃食物含量，这可能加剧对食物敏感的药物(如美托哌丙嗪游离碱)的PK可变性。
实施例4：美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A和美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的13C ssNMR表 征松弛参数
收集了美托哌丙嗪甲磺酸盐形式A和形式B的松弛参数1H T1和1H T1rho。表14示出了结果。参数1H T1和1H T1rho将有助于确定ssNMR数据收集的最佳采集参数。
表14：形式A和形式B的松弛参数。
仪器信息和数据收集
在Bruker NEO分光光度计(Bruker，马萨诸塞州比勒利卡)上进行固态NMR(SSNMR)实验，其中对于13C在100.52MHz下运行并且对于1H在399.71MHz下运行或者对于13C在100.46MHz下运行并且对于1H在399.49MHz下运行。将用7mm魔角旋转模块(RevolutionNMR，科罗拉多州柯林斯堡)改装的Chemagnetics APEX HX探针用于获取数据。将样品装入带有Kel-F垫片的7mm转子中以用于13C工作。魔角旋转速度为5kHz。3-甲基戊二酸用于交叉极化(CP)实验的设置和优化以供参考。报告了相对于18.84ppm的MGA甲基峰的13C化学位移，其准确度为±0.4ppm。
在约18.5℃的标称温度下进行数据收集。使用13C交叉极化然后使用SPINAL641H去耦采集进行数据收集。获得3960个点(采集时间约50ms)。使用4.4μs H90和1H去耦SPINAL64(约56.8kHz RF场)，1.5ms接触时间(P15)，如下所述的适当的脉冲延迟。美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A和美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形B的脉冲延迟分别为7.2秒或8.2秒。对于1H T1实验，对1H进行饱和周期(15μs延迟，循环20次)，然后进行H90、交叉极化(CP)并且进行具有总边带抑制(TOSS)的数据采集。用Topsin软件包中的Bruker t1指南确定1H T1值。对于1H T1rho，自旋锁定时间为0.5-32ms(在选定情况下，还添加了64ms和128ms)，然后是标准CPTOSS序列。将根据T1结果确定的适用于材料的脉冲延迟用于数据采集。对于高质量13C波谱，使用根据T1结果适当的脉冲延迟。根据样品，修改脉冲延迟和采集次数。根据样品，收集数据持续2-18小时。
数据处理
使用Bruker Biospin的Topspin软件包进行初始数据处理。使用全FID(3960点)和0Hz谱线加宽(KAS0221001和KAS0221002)或10Hz谱线加宽(KAS0221003和KAS0221004)、相控(apk)、基线校正(abs)对数据进行Fourier变换。根据需要进行手动相控。
样品制备
将粉末样品在未经修饰的情况下装入7mm转子中。将样品在外部预旋转，然后装载到NMR探针中。
13C ssNMR波谱
分别在图6和图7中提供了美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A和B的13C ssNMR波谱。虽然发现这两种形式具有独特的波谱，但是发现形式B含有痕量的形式A。因此，为了获得纯的形式B波谱，使用Topsin软件包从形式B中减去形式A。图8中提供了所得波谱。
尽管已经在本文中显示和描述了本申请的优选实施方案，但是本领域技术人员清楚此类实施方案仅以举例的方式提供。在不背离本申请的情况下，本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和替换。应理解，本文所述的本申请实施方案的各种替代方案可以用于实践本申请。预期以下权利要求限定本申请的范围，并且由此覆盖这些权利要求及其等效物范围内的方法和结构。
通过引用并入
将本申请中引用的所有参考文献及其参考文献在适当的情况下通过引用以其整体并入本文，以用于教导另外的或可替代的细节、特征和/或技术背景。

Claims (10)

1.一种美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式，
2.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式包含小于10wt.％的无定形形式。
3.根据权利要求1或2所述的结晶形式，其中所述结晶形式呈非溶剂化物形式。
4.根据权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式包含小于10wt.％的溶剂化物形式。
5.根据前述权利要求所述的结晶形式，其中所述结晶形式包含美托哌丙嗪甲磺酸盐晶形A。
6.一种美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式，美托哌丙嗪甲磺酸盐的结晶形式特征在于包含两个或更多个以下2θ值的X射线粉末衍射(XRPD)图：9.37°、9.87°、14.33°、15.26°、15.91°、16.55°、17.52°、17.75°、18.75°、19.09°、19.72°、20.80°、21.22°、21.77°、23.29°、23.91°、24.44°、25.37°、26.39°、26.92°、27.96°、28.23°、28.78°、29.27°、29.64°、30.67°、31.29°、31.84°、32.09°、32.99°、33.40°、33.99°、35.91°、36.80°、37.41°、37.92°和39.27°±0.2°。
7.根据权利要求6所述的结晶形式，所述结晶形式的特征在于包含两个或更多个以下2θ值的XRPD图：9.37°、9.87°、14.33°、15.26°、15.91°、16.55°、17.52°、17.75°、18.75°、19.09°、19.72°、20.80°、21.22°、21.77°、23.29°、23.91°、24.44°和25.37°±0.2°。
8.根据权利要求6所述的结晶形式，所述结晶形式的特征在于包含三个或更多个以下2θ值的XRPD图：9.37°、9.87°、14.33°、15.26°、15.91°、16.55°、17.52°、17.75°、18.75°、19.09°、19.72°、20.80°、21.22°、21.77°、23.29°、23.91°、24.44°和25.37°±0.2°。
9.根据权利要求6所述的结晶形式，所述结晶形式的特征在于包含四个或更多个以下2θ值的XRPD图：9.37°、9.87°、14.33°、15.26°、15.91°、16.55°、17.52°、17.75°、18.75°、19.09°、19.72°、20.80°、21.22°、21.77°、23.29°、23.91°、24.44°和25.37°±0.2°。
10.根据权利要求6所述的结晶形式，所述结晶形式的特征在于包含以下2θ值处的峰的XRPD图：15.91°和18.75°±0.2°。
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