CN113845476A - 一种喹诺酮衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种喹诺酮衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学和药物治疗学领域，公开了式I所示的喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐或酯。本发明还公开了所述的喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐或酯在制备STAT3抑制剂中的应用或在制备预防和/或治疗与肿瘤有关疾病的药物中的应用。药理实验证明本发明所述的喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐或酯可以通过抑制肿瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞的凋亡来达到抗肿瘤的目的，具有抗肿瘤效果，且毒性较低。喹诺酮衍生物可以与靶蛋白STAT3SH2结构域结合，进而介导STAT3同源二聚体的形成，选择性抑制JAK‑STAT3细胞通路。
Figure DDA0003342887310000011

Description

一种喹诺酮衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一种喹诺酮衍生物及其制备方法和制备STAT3小分子抑制剂、制备治疗肿瘤药物的应用。
背景技术
信号转导及转录激活化因子(STAT)蛋白家族在人类众多疾病发生起到重要作用。STAT3(信号转导与转录激活因子3)是一种转录因子，它在包括乳腺癌在内的多种癌症的发生发展中起到重要的促进作用，且在多种肿瘤中都能检测到过度激活的STAT3蛋白。而活化的STAT3蛋白会进入细胞核，促进多种抗凋亡蛋白基因的表达，从而支持肿瘤的发生发展。目前该靶点已经是重要的抗肿瘤靶点。
细胞因子或者生长因子与表面受体结合后促进STAT3信号级联反应。pTyr705残基磷酸化后使细胞质激酶激活，从而促进STAT3单体磷酸化，两个磷酸化的STAT3单体在pTyr705-SH2结构域处结合并形成STAT3的二聚化复合物，随后复合物进入细胞核中，诱导相关肿瘤基因的表达，因此在整条通路中，pTyr705-SH2结构域起到关键作用。
但是现有的小分子SH2结构域抑制剂都存在活性不足或者与阳性对照药相比无统计学差异的窘境。因此，设计合成新型小分子SH2结构域抑制剂对JAK-STAT3细胞通路的阻断有着重要作用。
发明内容
研究表明，IL-6/GP130/STAT3信号通路与肿瘤发生、存活以及耐药性相关。STAT3的SH2结构域在激活STAT3的募集和形成STAT3同源二聚体以及形成STAT3：STAT3/DNA复合物的形成中起着关键作用。因此本发明的目的是针对SH2结构域提供一种有效的STAT3抑制剂。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
式I所示的喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐或酯：
Figure BDA0003342887290000011
其中，A环选自苯基、含1～2个杂原子的五、六元饱和或不饱和杂环，杂原子选自N、O、S；
R1每次出现独立的选自氢、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、卤素取代的C1～C3烷基、卤素取代的C1～C3烷氧基、硝基、氨基、卤素；m为1～5的整数；
Y选自NH、O，X选自亚甲基(-CH2-)、羰基
Figure BDA0003342887290000012
n＝1～3的整数，结构单元
Figure BDA0003342887290000013
可重复；
R2选自氢、甲基、乙基、异丙基、
Figure BDA0003342887290000014
优选的，A环选自苯基、吡啶、嘧啶、噻吩、吡咯、呋喃；
R1每次出现独立的选自氢、甲基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、F、Br；m为1～2的整数；
Y选自NH、O，X选自亚甲基，n＝1；
R2选自氢。
具体的，式I所示的喹诺酮衍生物选自：
Figure BDA0003342887290000021
在上述优选的基础上，本发明所述的喹诺酮衍生物结构式如下：
Figure BDA0003342887290000031
化学名称：6-((3,5-双(三氟甲基)苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸。
药理实验证明，化合物7d在乳腺癌细胞MDA-MB-231、肺癌细胞A549体现出强力的生长抑制作用。进一步的机制验证表明，化合物7d可以选择性结合STAT3蛋白SH2结构域，抑制STAT3同源二聚体的形成，抑制乳腺癌细胞MDA-MB-231、肺癌细胞A549的增殖，诱导乳腺癌细胞MDA-MB-231、肺癌细胞A549的凋亡等。
本发明所述的喹诺酮衍生物药学上可接受的盐为钠盐、盐酸盐。
本发明的再一目的是提供所述的喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐或酯在制备STAT3抑制剂中的应用。
本发明的再一目的是提供所述的喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐或酯在制备预防和/或治疗与肿瘤有关疾病的药物中的应用。
所述的与肿瘤有关疾病为结肠癌、骨肉瘤、肺癌、乳腺癌。
具体的，所述的肺癌为非小细胞肺癌。
本发明的另一个目的在于提供一种药物组合物，含有治疗有效量的喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐或酯，可药用的载体、佐剂或媒剂。
本发明的有益效果：
药理实验证明本发明所述的喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐或酯可以通过抑制肿瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞的凋亡来达到抗肿瘤的目的，具有抗肿瘤效果，且毒性较低。
喹诺酮衍生物可以与靶蛋白STAT3SH2结构域结合，进而介导STAT3同源二聚体的形成，选择性抑制JAK-STAT3细胞通路。具体表现为选择性的抑制p-STAT3的形成，对其他同家族蛋白表达水平影响较小，不影响相关激酶，体外抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡。
附图说明
图1为待测化合物(浓度为10μM)对肿瘤细胞A549的抑制率。
图2为待测化合物(浓度为5μM)对肿瘤细胞A549的抑制率。
图3为待测化合物7d不影响相关激酶的水平验证试验
图4为待测化合物7d在体外诱导肿瘤细胞凋亡验证试验。
图5为待测化合物化合物7d抑制STAT3通路激活验证试验。
图6为待测化合物7d对STAT3蛋白的动力学分析，分析化合物与目标蛋白的结合力。
图7为待测化合物7d对异种移植裸鼠肿瘤生长的影响试验。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明的技术方案，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明的技术方案具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
化合物7a-7r的合成路线为：
Figure BDA0003342887290000041
实施例1
2-(((4-羟苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(化合物3)的合成
将4-氨基苯酚(化合物1，0.5g，4.5mmol)加入到2.5mL乙醇中，再加入乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(化合物2，925μL，4.5mmol)，室温反应2小时，待反应完全，低压旋去乙醇，并用甲基叔丁基醚进行冲洗，得到2-(((4-羟苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(化合物3)，白色固体(1.26g，产率98％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.95(d,J＝13.9Hz,1H,NH),8.41(d,J＝13.9Hz,1H,CH),7.07–6.95(m,2H,Ar-H),6.92–6.82(m,2H,Ar-H),6.62(s,1H,OH),4.3(q,J＝7.0,2H,CH2),4.29(q,J＝7.0,2H,CH2),1.35(t,J＝7.0Hz,3H,CH3),1.32(t,J＝7.0Hz,3H,CH3).
2-[(4-乙酰氧基-苯基氨基)-亚甲基]-丙二酸二乙酯(化合物4)的合成
将2-(((4-羟苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(化合物3，0.5g，1.7mmol)与三乙胺(374μL，2.6mmol)加入到二氯甲烷(5mL)中，随后在氩气保护下加入乙酸酐(190μL，2.6mmol)，室温搅拌30分钟；加入水(5mL)萃取，取有机相，萃取3次后合并二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发，得到化合物4，白色固体(0.56g，产率95％)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.70(d,J＝13.9Hz,1H,NH),8.36(d,J＝13.9Hz,1H,CH),7.41(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.15(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H,CH2),4.12(q,J＝7.1Hz,2H,CH2),2.26(s,3H,CH3CO),1.26(t,J＝7.1Hz,3H,CH3),1.24(t,J＝7.1Hz,3H,CH3).
6-乙酰氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(化合物5)的合成
将化合物4(0.8g，2.59mmol)加入到二苯醚(5mL)中，在氩气保护下回流2h；冷却到室温，加入石油醚(15mL)，析出固体，过滤收集固体，将固体加入五倍当量的DMF溶液中，加热至45℃使化合物完全溶解，随后加入十倍当量的水，沉淀迅速析出，过滤得到纯品，即为化合物5，白色固体(0.38g，产率42％)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.41(s,1H,NH),8.56(s,1H,CH),7.83(d,J＝2.6Hz,1H,Ar-H),7.67(d,J＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.50(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H,Ar-H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H,CH2),2.31(s,3H,CH3CO),1.28(t,J＝7.1Hz,3H,CH3).
6-羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物6)的合成
将化合物5(0.38g，1.38mmol)在10％氢氧化钾溶液(10mL)中回流3小时，在室温冷却后，过滤，用盐酸酸化调节滤液的pH至3，过滤，收集沉淀，用水和石油醚依次洗涤，然后用无水乙醇加热至60℃溶解，冷却至室温重结晶，过滤得到化合物6，白色固体(0.26g，产率92％)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ15.64(s,1H,COOH),13.42(s,1H,OH),10.33(s,1H,NH),8.71(s,1H,CH),7.75(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),7.57(d,J＝2.6Hz,1H,Ar-H),7.39(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H,Ar-H).
6-((4-三氟甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物7a)的合成
将化合物6(1mmol)、氢氧化钾(0.3mmol，作为缚酸剂)和4-(三氟甲氧基)苄基溴(1.1mmol)在5mL乙醇和水(1:1V/V)中加热回流20小时；加入氢氧化钾水溶液(20％，10mL)，加热回流4小时；冷却，加入水，并用盐酸调节pH至2，待析出沉淀，过滤，收集固体，用无水乙醇加热至60℃溶解，冷却至室温重结晶，过滤，得到化合物7a，白色固体，产率80.3％。
mp>250℃.IR(KBr):3427,2894,1693,1624,1488,1393cm-1.1H NMR(500MHz,DMSO)δ15.47(s,1H),13.52(s,1H,COOH),8.81(d,J＝5.5Hz,1H,NH),7.82(d,J＝9.1Hz,1H,Ar-H),7.74(s,1H,Ar-H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.61(dd,J＝9.1,1.6Hz,1H,Ar-H),7.41(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),5.31(s,2H,CH2).13C NMR(126MHz,DMSO)δ177.43(s),166.44(s),156.15(s),143.56(s),141.33(s),134.32(s),128.00(s),125.60(s),125.62–125.11(m),124.72(s),121.55(s),106.95(s),105.60(s),68.83(s).MS(ESI)m/z 378.0[M-H]-；HRMS(ESI)calcd for C18H11F3NO5[M-H]-378.0595,found 378.0597.
实施例2
6-((4-甲基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物7b)的合成
参照实施例1化合物7a的合成，仅将4-(三氟甲氧基)苄基溴替换为4-(甲基)苄基溴，得到化合物7b，白色固体，产率85.2％。
mp>250℃.IR(KBr):3451,2894,1685,1626,1490,1383cm-1.1H NMR(500MHz,DMSO)δ15.47(s,1H,COOH),13.52(s,1H,NH),8.81(d,J＝5.5Hz,1H,CH),7.82(d,J＝9.1Hz,1H,Ar-H),7.74(s,1H,Ar-H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.61(dd,J＝9.1,1.6Hz,1H,Ar-H),7.41(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),5.31(s,2H,CH2).13C NMR(126MHz,DMSO)δ177.42(s),166.49(s),156.44(s),143.32(s),137.19(s),134.13(s),133.35(s),128.96(s),127.75(s),125.59(s),124.77(s),121.40(s),106.86(s),105.51(s),69.66(s),20.71(s).MS(ESI)m/z 308.1[M-H]-；HRMS(ESI)calcd for C18H14NO4[M-H]-308.0928,found 308.0931.
实施例3
6-((2-氟苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物7c)的合成
参照实施例1化合物7a的合成，仅将4-(三氟甲氧基)苄基溴替换为2-氟苄基溴，得到化合物7c，白色固体，产率88.6％。
mp>250℃.IR(KBr):3439,2901,1694,1622,1492,1387cm-1.1H NMR(500MHz,DMSO)δ15.50(s,1H,COOH),13.57(s,1H,NH),8.81(d,J＝6.3Hz,1H,CH),7.83(d,J＝9.1Hz,1H,Ar-H),7.78(d,J＝2.8Hz,1H,Ar-H),7.63–7.55(m,2H,Ar-H),7.44(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H,Ar-H),7.32–7.20(m,2H,Ar-H),5.30(s,2H,CH2).13C NMR(126MHz,DMSO)δ177.98(s),167.01(s),161.93(s),159.97(s),156.78(s),143.96(s),134.86(s),131.17(dd,J＝21.6,6.1Hz),126.14(s),124.82–124.31(m),123.76(d,J＝14.6Hz),122.06(s),116.02(s),115.86(s),107.46(s),105.98(s),64.70(d).MS(ESI)m/z 336.0[M+Na]+；HRMS(ESI)calcd for C17H12FNO4[M+Na]+336.0643,found 336.0641.
实施例4
6-(3,5-二(三氟甲基)苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物7d)的合成
参照实施例1化合物7a的合成，仅将4-(三氟甲氧基)苄基溴替换为3,5-双(三氟甲基)苄基溴，得到化合物7d，白色固体，产率90.6％。
mp>250℃.IR(KBr):3405,1621,1585,1496,1368cm-1.1H NMR(500MHz,DMSO)δ15.5(s,1H,COOH),13.82(s,1H,NH),8.78(d,J＝5.7Hz,1H,CH),8.24(s,2H,Ar-H),8.11(s,1H,Ar-H),7.88(d,J＝9.1Hz,1H,Ar-H),7.78(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),7.67(dd,J＝9.1,2.1Hz,1H,Ar-H),5.47(s,2H,CH2).13C NMR(126MHz,DMSO)δ177.44(s),166.46(s),156.00(s),143.37(s),140.09(s),134.50(s),130.23(s),128.30(s),125.59(s),124.75(s),124.33(s),122.37(m),121.87(m),106.96(s),105.52(s),68.15(s).MS(ESI)m/z 430.0[M-H]-；HRMS(ESI)calcd for C19H10F6NO4[M-H]-430.052,found 430.0523.
实施例5
6-((2-三氟甲基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物7e)的合成
参照实施例1化合物7a的合成，仅将4-(三氟甲氧基)苄基溴替换为2-(三氟甲基)苄基溴，得到化合物7e，白色固体，产率73.2％。
mp>250℃.IR(KBr):3423,3079,1693,1621,1487,1455,1394cm-1.1H NMR(500MHz,DMSO)δ15.45(s,1H,COOH),13.59(s,1H,NH),8.81(d,J＝6.1Hz,1H,CH),7.83(dd,J＝9.1Hz,2.8 1H,Ar-H),7.78(d,J＝2.8Hz,1H,Ar-H)7.77–7.71(m,2H,Ar-H),7.65–7.56(m,2H,Ar-H),5.40(s,2H,CH2).13C NMR(126MHz,DMSO)δ177.42(s),166.46(s),156.09(s),143.51(s),134.44(s),134.26(s),132.84(s),130.52(s),128.92(s),126.23(s),125.61(s),125.36(s),124.65(s),123.18(s),121.65(s),106.96(s),105.41(s),66.79(s).MS(ESI)m/z 386.1[M+Na]+；HRMS(ESI)calcd for C18H12F3NO4[M+Na]+386.0611,found386.0610.
实施例6
6-((4-氟苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物7f)的合成
参照实施例1化合物7a的合成，仅将4-(三氟甲氧基)苄基溴替换为4-氟苄基溴，得到化合物7f，白色固体，产率76.5％。
mp>250℃.IR(KBr):3439,2901,1694,1622,1488,1387cm-1.1H NMR(500MHz,DMSO)δ15.39(s,1H,COOH),13.68(s,1H,NH),8.78(d,J＝5.4Hz,1H,CH),7.84(d,J＝9.1Hz,1H,Ar-H),7.73(d,J＝2.8Hz,1H,Ar-H),7.59(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H,Ar-H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),5.25(s,2H,CH2).13C NMR(126MHz,DMSO)δ177.45(s),166.52(s),162.79(s),160.86(s),156.35(s),143.29(s),134.25(s),132.67(d),130.01(d),125.61(s),124.77(s),121.48(s),115.35(s),115.18(s),106.89(s),105.50(s),69.06(s).MS(ESI)m/z 336.1([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C17H12FNO4[M+Na]+336.0643,found 336.0641.
实施例7
6-((3-甲基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物7g)的合成
参照实施例1化合物7a的合成，仅将4-(三氟甲氧基)苄基溴替换为3-甲基苄基溴，得到化合物7g，白色固体，产率80.4％。
mp>250℃.IR(KBr):3450,3066,2857,1687,1620,1488,1394cm-1.1H NMR(500MHz,DMSO)δ15.50(s,1H,COOH),13.59(s,1H,NH),8.78(d,J＝5.1Hz,1H,CH),7.82(d,J＝9.1Hz,1H,Ar-H),7.72(d,J＝2.5Hz,1H,Ar-H),7.58(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H,Ar-H),7.28–7.30(m,3H,Ar-H),7.15(d,J＝5.5Hz,1H,Ar-H),5.21(s,2H,CH2),2.32(s,3H,CH3).13C NMR(126MHz,DMSO)δ177.42(s),166.50(s),156.46(s),143.27(s),137.60(s),136.30(s),134.16(s),128.56(s),128.32(s),128.22(s),125.59(s),124.78(s),124.72(s),121.42(s),106.86(s),105.44(s),69.79(s),20.93(s).MS(ESI)m/z 308.1[M-H]-；HRMS(ESI)calcd for C18H14NO4[M-H]-308.0928,found 308.0927.
实施例8
6-((3-三氟甲基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物7h)的合成
参照实施例1化合物7a的合成，仅将4-(三氟甲氧基)苄基溴替换为3-(三氟甲基)苄基溴，得到化合物7h，白色固体，产率80％。
mp>250℃.IR(KBr):3435,3069,2864,1695,1619,1489,1386cm-1.1H NMR(500MHz,DMSO)δ15.44(s,1H,COOH),13.59(s,1H,NH),8.80(d,J＝6.0Hz,1H,CH),7.88(s,1H,Ar-H),7.84(d,J＝9.5Hz,1H,Ar-H),7.83(d,J＝6.9Hz,1H,Ar-H),7.76–7.67(m,3H,Ar-H),7.63(dd,J＝9.5,2.5Hz,1H,Ar-H),5.38(s,2H,CH2).13C NMR(126MHz,DMSO)δ177.44(s),166.46(s),156.20(s),143.42(s),137.98(s),134.34(s),131.68(s),129.56(s),124.75(s),125.60(s),124.65(s),124.62(s),124.08(s),124.05(s),121.52(s),106.93(s),105.52(s),68.87(s).MS(ESI)m/z 362.0[M-H]-；HRMS(ESI)calcd for C18H11F3NO4[M-H]-362.0646,found 362.0648.
实施例9
6-((4-溴苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物7i)的合成
参照实施例1化合物7a的合成，仅将4-(三氟甲氧基)苄基溴替换为4-溴苄基溴，得到化合物7i，白色固体，产率81.1％。
mp>250℃.IR(KBr):3451,1623,1488,1391cm-1.1H NMR(500MHz,DMSO)δ15.48(s,1H,COOH),13.58(s,1H,NH),8.80(s,1H,CH),7.83(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),7.73(d,J＝2.8Hz,1H,Ar-H),7.68–7.54(m,3H,Ar-H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),5.26(s,2H,CH2).13C NMR(126MHz,DMSO)δ177.43(s),166.48(s),156.24(s),143.42(s),135.92(s),134.27(s),131.37(s),129.78(s),125.60(s),124.76(s),121.50(s),121.05(s),106.91(s),105.60(s),68.94(s).MS(ESI)m/z 372.0[M-H]-；HRMS(ESI)calcd for C17H11BrNO4[M-H]-371.9877,found 371.9879.
实施例10
6-((3-硝基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物7j)的合成
参照实施例1化合物7a的合成，仅将4-(三氟甲氧基)苄基溴替换为3-硝基苄基溴，得到化合物7j，棕色固体，产率87.4％。
mp>250℃.IR(KBr):3455,2928,1625,1528,1489,1389cm-1.1H NMR(500MHz,DMSO)δ15.51(s,1H,COOH),13.44(s,1H,NH),8.83(s,1H,CH),8.37(s,1H,Ar-H),8.22(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H,Ar-H),7.98(d,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),7.82(d,J＝9.1Hz,1H,Ar-H),7.78(d,J＝2.9Hz,1H,Ar-H),7.66–7.81(m,1H,Ar-H),7.65(dd,J＝9.1,2.9Hz,1H,Ar-H),5.44(s,2H,CH2).13C NMR(126MHz,DMSO)δ177.35(s),166.57(s),156.05(s),147.88(s),143.74(s),138.88(s),134.70(s),134.08(s),130.08(s),125.61(s),124.68(s),122.82(s),122.02(s),121.80(s),106.97(s),105.61(s),68.47(s).MS(ESI)m/z 339.0[M-H]-；HRMS(ESI)calcd for C17H11N2O6[M-H]-339.0623,found 339.0622.
实施例11
6-((4-三氟甲基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物7k)的合成
参照实施例1化合物7a的合成，仅将4-(三氟甲氧基)苄基溴替换为4-三氟甲基苄基溴，得到化合物7k，白色固体，产率86.0％。
mp>250℃.IR(KBr):3423,3069,2864,1695,1619,1489,1389cm-1.1H NMR(500MHz,DMSO)δ15.47(s,1H,COOH),13.43(s,1H,NH),8.83(s,1H,CH),7.82(d,J＝9.2Hz,1H,Ar-H),7.79(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),7.75(d,J＝1.8Hz,1H,Ar-H),7.73(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),7.63(dd,J＝9.1,1.8Hz,1H,Ar-H),5.40(s,2H,CH2).13C NMR(126MHz,DMSO)δ177.43(s),166.44(s),156.15(s),143.56(s),141.33(s),134.32(s),128.00(s),125.60(s),125.32(t),124.72(s),121.55(s),106.95(s),105.60(s),68.83(s).MS(ESI)m/z 362.1[M-H]-；HRMS(ESI)calcd for C18H12F3NO4[M-H]-362.0646,found 362.0647.
实施例12
6-((3-氟苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物7l)的合成
参照实施例1化合物7a的合成，仅将4-(三氟甲氧基)苄基溴替换为3-氟苄基溴，得到化合物7l，白色固体，产率83.2％。
mp>250℃.IR(KBr):3454,2903,1694,1623,1493,1389cm-1.1H NMR(500MHz,DMSO)δ15.48(s,1H,COOH),13.43(s,1H,NH),8.82(d,J＝5.5Hz,1H,CH),7.81(d,J＝9.1Hz,1H,Ar-H),7.78(d,J＝2.9Hz,1H,Ar-H),7.63-7.55(m,2H,Ar-H),7.44(m,1H,Ar-H),7.31–7.20(m,2H,Ar-H),5.31(s,2H,CH2).13C NMR(126MHz,DMSO)δ166.51(s),156.28(s),143.54(s),134.33(s),130.67(dd,J＝20.3,6.0Hz),124.72(s),124.55(d,J＝3.4Hz),121.54(s),115.51(s),105.50(s),64.18(s),40.02(s),39.85(s),39.60(d,J＝21.0Hz),39.35(s),39.19(s),39.02(s).MS(ESI)m/z 312.0[M-H]-；HRMS(ESI)calcd for C17H11FNO4[M-H]-312.0678,found 312.0679.
实施例13
6-((3-氨基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物7m)的合成
参照实施例1化合物7a的合成，仅将4-(三氟甲氧基)苄基溴替换为3-氨基苄基溴，得到化合物7m，棕色固体，产率59.2％。
mp>250℃.IR(KBr):3441,1621,1488,1389cm-1.1H NMR(500MHz,DMSO)δ15.49(s,1H,COOH),13.95(s,1H,NH),8.91(s,2H,NH2),8.76(s,1H,CH),7.91(d,J＝9.1Hz,1H,Ar-H),7.75(d,J＝2.8Hz,1H,Ar-H),7.62(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H,Ar-H),7.51–7.40(m,3H,Ar-H),7.29(d,J＝7.1Hz,1H,Ar-H),5.32(s,2H,CH2).13C NMR(126MHz,DMSO)δ177.32(s),166.49(s),156.44(s),143.32(s),136.21(s),135.13(s),133.35(s),128.96(s),127.75(s),125.59(s),124.77(s),121.40(s),106.86(s),105.51(s),69.66(s).MS(ESI)m/z311.1[M-H]-；HRMS(ESI)calcd for C17H15N2O4[M-H]-311.1026,found 311.1025.
实施例14
6-((2-甲基苄)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物7n)的合成
参照实施例1化合物7a的合成，仅将4-(三氟甲氧基)苄基溴替换为2-甲基苄基溴，得到化合物7n，白色固体，产率为53.2％。mp 209-213℃.MS(ESI)m/z 310.1[M+H]+；HRMS(ESI)calcd for C18H15NNaO4[M+Na]+332.0893,found332.0891.
实施例15
6-((2-溴苄)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物7o)的合成
参照实施例1化合物7a的合成，仅将4-(三氟甲氧基)苄基溴替换为2-溴苄基溴，得到化合物7o，白色固体，产率为48.3％。mp 319-322℃.MS(ESI)m/z 395.9[M+Na]+；HRMS(ESI)calcd for C17H12BrNNaO4[M+Na]+395.9842,found395.9842.
实施例16
6-((2-三氟甲氧基苄)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物7p)的合成
参照实施例1化合物7a的合成，仅将4-(三氟甲氧基)苄基溴替换为2-(三氟甲氧基)苄基溴，得到化合物7p，白色固体，产率为57.5％。mp 294-297℃.MS(ESI)m/z 380.1[M+H]+；HRMS(ESI)calcd for C18H12F3NNaO5[M+Na]+402.0560,found 402.0557.
实施例17
6-((2-甲氧基苄)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物7q)的合成
参照实施例1化合物7a的合成，仅将4-(三氟甲氧基)苄基溴替换为2-(甲氧基)苄基溴，得到化合物7q，白色固体，产率为50.12％。mp 296℃.MS(ESI)m/z 326.2[M+H]+；HRMS(ESI)calcd for C18H15NNaO5[M+Na]+348.0842,found 348.0842.
实施例18
6-((4-甲氧基苄)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物7r)的合成
参照实施例1化合物7a的合成，仅将4-(三氟甲氧基)苄基溴替换为4-(甲氧基)苄基溴，得到化合物7r，白色固体，产率为52.4％。mp 282-284℃.MS(ESI)m/z 326.2[M+H]+；HRMS(ESI)calcd for C18H15NNaO5[M+Na]+348.0842,found348.0838.
实施例19
Figure BDA0003342887290000091
6-(3,5(三氟苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉(化合物7da)的合成
将化合物7d(0.5g，1.16mmol)加入二苯醚(4mL)中，220℃回流2小时，然后冷却至室温。加入石油醚，收集所得晶体并用大量石油醚洗涤，再采用丙酮加热至60℃，冷却至室温重结晶，过滤收集固体化合物7da(0.38g，产率为90％)，棕色固体。
mp>250℃.IR(KBr):3445,2867,1723,1483,1396cm-1.1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.23(s,1H,NH),8.22(s,2H,CH2),8.09(s,1H,Ar-H),7.92(d,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),7.69–7.58(m,2H,Ar-H),7.47(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H,Ar-H),6.10(d,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),5.41(s,2H,CH2).13C NMR(126MHz,DMSO)δ175.45(s),154.14(s),140.51(s),138.75(s),135.06(s),130.55(d,J＝32.9Hz),130.02(d,J＝32.9Hz),128.12(s),126.48(s),126.27(s),124.31(s),122.66(s),122.14(s),121.43(s),120.30(s),107.32(s),105.52(s),67.91(s).MS(ESI)m/z 388.1[M+H]+；HRMS(ESI)calcd for C18H11F6NO2[M+H]+388.0765,found388.0767.
化合物12a-12g的合成路线为：
Figure BDA0003342887290000092
Figure BDA0003342887290000101
实施例20
2-(((4-氨基苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(化合物9)的合成
将对苯二胺(化合物8，3g,27.7mmol)加入到5mL乙醇中，再加入乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(化合物2，5.7mL,27.7mmol)，室温反应2小时，待反应完全，低压旋去乙醇，经硅胶柱层析(300-400目硅胶，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝4:1V/V)纯化得到2-(((4-氨基苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(化合物9)，暗黄色固体(5.4g，产率为70％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.93(d,J＝13.6Hz,1H),8.40(d,J＝13.9Hz,1H),8.40(d,J＝13.9Hz,1H),6.95(d,J＝8.6Hz,2H),6.68(d,J＝8.6Hz,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),3.72(s,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H).
2-(((4-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(化合物10a)的合成
称取化合物9(400mg，1.44mmol)、醋酸(95mg，90.4μL，1.58mmol)，随后加入无水甲醇(8mL)溶解，加入3-三氟甲基苯甲醛(1.44mmol)，加热到45℃反应3小时，随后加入氰基硼氢化钠NaCNBH3(135.5mg,2.16mmol)，45℃反应过夜。待反应结束，低压旋去甲醇，经硅胶柱层析(300-400目硅胶，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝4:1V/V)纯化得到化合物10a，暗黄色固体，产率为89％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.67(d,J＝14.2Hz,1H),8.24(d,J＝14.2Hz,1H),7.70(s,1H),7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.57(m,7.7Hz,2H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),6.61(d,J＝8.8Hz,2H),6.46(m,1H),4.38(d,J＝6.0Hz,2H),4.16(q,J＝7.0Hz,2H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),1.24(t,J＝6.3Hz,3H),1.21(t,J＝6.3Hz,3H).
化合物11a的合成
称取化合物10a(450mg)，加入二苯醚(5mL)，在氩气保护下回流2h；冷却至室温后，加入15mL石油醚，沉淀析出，过滤沉淀固体，用乙酸乙酯加热至50℃溶解，再冷却至室温重结晶得到目标化合物11a，黄色固体(产率为42％)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.08(d,J＝6.6Hz,1H),8.33(d,J＝6.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.68(d,J＝7.1Hz,1H),7.62–7.53(m,2H),7.40(d,J＝9.3Hz,1H),7.17–7.09(m,2H),6.78(t,J＝6.0Hz,1H),4.45(d,J＝6.0Hz,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,1H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H).
4-氧代-6-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物12a)的合成
化合物11a(120mg)在10％氢氧化钠溶液(10mL)中回流3h，在室温下冷却后，用盐酸调节pH到2，待析出沉淀，过滤，收集固体，用水和石油醚依次洗涤，收集的固体用无水乙醇加热至50℃溶解，冷却至室温重结晶，过滤得到化合物12a，产率为92％，黄色固体。
mp>250℃.IR(KBr):3370,2069,1686,1621,1500cm-1.1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.28(d,J＝5.4Hz,1H,NH),8.60(d,J＝6.7Hz,1H,CH),7.74(s,1H,NH),7.70(d,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),7.55–7.65(m,3H,Ar-H),7.33(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H,Ar-H),7.15(d,J＝2.4Hz,1H,Ar-H),4.50(s,2H,CH2).13C NMR(126MHz,DMSO)δ177.06(s),166.88(s),146.87(s),141.07(s),140.90(s),131.26(d,J＝8.0Hz),129.36(s),125.96(s),123.53(d,J＝3.8Hz),122.39(s),120.56(s),106.23(s),101.46(s),45.80(s).HRMS(ESI)calcd forC18H14F3N2O3[M+H]+363.0592,found 363.0591.
实施例21
3-(((4-((3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(化合物10b)的合成
参照实施例20化合物10a的合成，仅将3-三氟甲基苯甲醛替换为3,5-双三氟甲基苯甲醛，得到化合物10b，淡黄色固体，产率为87％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.66(d,J＝14.2Hz,1H),8.25(d,J＝14.2Hz,1H),8.05(s,2H),7.94(s,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.63(d,J＝8.8Hz,2H),6.53(s,1H),4.48(d,J＝4.3Hz,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),1.24(t,J＝6.6Hz,3H),1.21(t,J＝6.5Hz,3H).
6-((3,5-三氟甲基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(化合物11b)的合成
参照实施例20化合物11a的制备方法，得到化合物11b，黄色固体，产率为42％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.10(s,1H),8.33(d,J＝5.8Hz,1H),8.07(s,2H),7.96(d,J＝11.3Hz,1H),7.42(d,J＝9.5Hz,1H),7.15(d,J＝2.5Hz,2H),6.83(q,J＝9.1Hz,2.5Hz,1H),4.56(d,J＝6.0Hz,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H).
6-((3,5-三氟甲基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物12b)的合成
参照实施例20化合物12a的制备方法，得到化合物12b，黄色固体，产率为86％。
mp>250℃.IR(KBr):3383,3069,1689,1621,1503cm-1.1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.52(s,1H,NH),8.58(d,J＝6.4Hz,1H,CH),8.1(s,2H,Ar-H),7.98(s,1H,Ar-H),7.67(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),7.36(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H,Ar-H),7.17(d,J＝2.4Hz,1H,Ar-H),4.50(s,2H,CH2).13C NMR(126MHz,DMSO)δ177.06(s),166.88(s),146.58(s),143.31(s),141.11(s),131.50(s),130.32(s),130.06(s),127.94(s),125.93(s),124.39(s),122.30(d,J＝18.9Hz),120.68(s),106.26(s),101.65(s),45.39(s).HRMS(ESI)calcd forC19H13F6N2O3[M+H]+431.0821,found 431.0825。
实施例22
2-(((4-((噻吩-2-基甲基)氨基)苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(化合物10c)的合成
参照实施例20化合物10a的合成，仅3-三氟甲基苯甲醛替换为2-噻吩甲醛，得到化合物10c，淡黄色固体，产率为86％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.67(d,J＝14.2Hz,1H),8.25(d,J＝14.2Hz,1H),7.47(dd,J＝4.9,3.0Hz,1H),7.37–7.28(m,1H),7.08(dd,J＝4.8,3.6Hz,4H),6.64(d,J＝8.7Hz,2H),6.18(t,J＝5.9Hz,1H),4.24(d,J＝5.9Hz,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),4.09(q,J＝7.1Hz,2H),1.24(t,J＝6.1Hz,3H),1.22(t,J＝6.1Hz,3H).
4-氧代-6-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(化合物11c)的合成
参照实施例20化合物11a的制备方法，得到化合物11c，黄色固体，产率为44％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.05(s,1H),8.32(s,1H),7.48(dd,J＝4.8,3.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(s,1H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.12(dd,J＝8.5,3.2Hz,2H),6.52(m,1H),4.31(d,J＝5.8Hz,2H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).
4-氧代-6-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物12c)的合成
参照实施例20化合物12a的制备方法，得到化合物12c，黄色固体，产率为90％。
mp>250℃.1H NMR(500MHz,DMSO)δ15.88(s,1H,COOH),13.30(s,1H,NH),8.59(d,J＝5.3Hz,1H,CH),7.59(dd,J＝20.8,8.8Hz,1H,Ar-H),7.50(s,1H,Ar-H),7.35(d,J＝24.2Hz,2H,Ar-H),7.20(d,J＝12.6Hz,1H,Ar-H),7.13(s,1H,Ar-H),6.87(s,1H,NH),4.36(s,2H,CH2).13C NMR(126MHz,DMSO)δ177.11(s),166.94(s),147.17(s),140.86(s),140.16(s),131.11(s),127.34(s),126.22(s),125.99(s),122.38(s),121.58(s),120.36(s),106.17(s),101.29(s),42.12(s)IR(KBr):3405,3070,1701,1619,1475cm-1.13C NMR(126MHz,DMSO)δ177.11(s),166.94(s),147.17(s),140.86(s),140.16(s),131.11(s),127.34(s),126.22(s),125.99(s),122.38(s),121.58(s),120.36(s),106.17(s),101.29(s),42.12(s).HRMS(ESI)calcd for C19H13F6N2O3[M+H]+431.0821,found 431.0825.
实施例23
3-(((4-((2-三氟甲基苄基)氨基)苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(化合物10d)的合成
参照实施例20化合物10a的合成，仅将3-三氟甲基苯甲醛替换为2-三氟甲基苯甲醛，得到化合物10d，淡黄色固体，产率为92％。
4-氧代-6-((2-(三氟甲基)苄基)氨基)1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(化合物11d)的合成
参照实施例20化合物11a的制备方法，得到化合物11d，黄色固体，产率为52％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.12(s,1H),8.33(s,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.66–7.55(m,2H),7.50–7.40(m,2H),7.12(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.06(d,J＝2.5Hz,1H),6.82(s,1H),4.52(s,2H),4.17(q,t,J＝7.1Hz,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).
4-氧代-6-((2-(三氟甲基)苄基)氨基)1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物12d)的合成
参照实施例20化合物12a的制备方法，得到化合物12d，黄色固体，产率为90％。
mp>250℃.IR(KBr):3369,1689,1621,1499cm-1.1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.48(s,1H,NH),8.58(d,J＝6.6Hz,1H,CH),7.77(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.66(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),7.64–7.57(m,2H,Ar-H),7.48(m,1H,Ar-H),7.33(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H,Ar-H),7.05(d,J＝2.5Hz,1H,Ar-H),4.55(s,2H,CH2).13CNMR(126MHz,DMSO)δ176.98(s),166.88(s),146.72(s),140.98(s),137.49(s),132.63(s),131.39(s),128.27(s),127.39(s),126.67(s),125.98(s),122.35(s),120.65(s),106.24(s),100.97(s),42.98(s).HRMS(ESI)calcdfor C18H14F3N2O3[M+H]+363.0950,found 363.0951.
实施例24
2-(((4-((3-(三氟甲氧基)苄基)氨基)苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(化合物10e)的合成
参照实施例20化合物10a的合成，仅将3-三氟甲基苯甲醛替换为3-三氟甲氧基苯甲醛，得到化合物10e，淡黄色固体，产率为91％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.66(d,J＝14.2Hz,1H),8.24(d,J＝14.2Hz,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),7.39(d,J＝7.7Hz,1H),7.31(s,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),6.60(d,J＝8.8Hz,2H),6.38–6.49(m,1H),4.33(d,J＝6.1Hz,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),1.24(t,J＝6.4Hz,3H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H).
4-氧代-6-((3-(三氟甲氧基)苄基)氨基)1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(化合物11e)的合成
参照实施例20化合物11a的制备方法，得到化合物11e，黄色固体，产率为42％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.07(d,J＝6.8Hz,1H),8.32(d,J＝6.8Hz,1H),7.47(t,J＝7.9Hz,1H),7.45–7.36(m,3H),7.33(s,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),7.18–7.07(m,2H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(m,1H),4.41(d,J＝6.0Hz,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H).
4-氧代-6-((3-(三氟甲氧基)苄基)氨基)1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物12e)的合成
参照实施例20化合物12a的制备方法，得到化合物12e，黄色固体，产率为93％。
mp>250℃.IR(KBr):3384,1699,1619,1488cm-1.1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.47(s,1H,NH),8.57(d,J＝6.6Hz,1H,CH),7.64(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.43(d,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),7.36(s,1H,Ar-H),7.33(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H,Ar-H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.14(d,J＝2.5Hz,1H,Ar-H),4.46(s,2H,CH2).13C NMR(126MHz,DMSO)δ177.03(s),166.89(s),148.55(s),146.84(s),142.38(s),140.91(s),131.29(s),130.24(s),126.01(d,J＝18.3Hz),122.38(s),120.51(s),119.29(s),119.09(s),106.19(s),101.48(s),45.71(s).HRMS(ESI)calcd for C18H13F3N2O4[M+H]+379.0901,found 379.0900.
实施例25
2-(((4-((4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(化合物10f)的合成
参照实施例20化合物10a的合成，仅将3-三氟甲基苯甲醛替换为4-三氟甲氧基苯甲醛，得到化合物10f，淡黄色固体，产率为93％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.67(d,J＝14.2Hz,1H),8.24(d,J＝14.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.35–7.25(m,3H),7.07(d,J＝8.7Hz,2H),6.59(d,J＝8.7Hz,2H),6.40(t,J＝6.2Hz,1H),4.30(d,J＝5.9Hz,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),1.28–1.23(m,3H),1.21(d,J＝7.1Hz,3H).
4-氧代-6-((4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(化合物11f)的合成
参照实施例20化合物11a的制备方法，得到化合物11f，黄色固体，产率为41％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.05(d,J＝6.5Hz,1H),8.32(d,J＝6.8Hz,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,2H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,2H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.10(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.72(t,J＝5.9Hz,1H),4.37(d,J＝5.9Hz,2H),4.17(d,J＝7.1Hz,2H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H).
4-氧代-6-((4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物12f)的合成
参照实施例20化合物12a的制备方法，得到化合物12f，黄色固体，产率为85％。
mp>250℃.IR(KBr):3385,1702,1619,1485cm-1.1H NMR(500MHz,DMSO)δ15.81(s,1H,COOH),13.25(d,J＝4.5Hz,1H,NH),8.60(d,J＝6.7Hz,1H Ar-H),7.61(d,J＝9.0Hz,1HAr-H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H Ar-H),7.32(m,3H,Ar-H),7.15(d,J＝2.4Hz,1H,Ar-H),7.05(s,1H,NH),4.42(s,2H,CH2).13C NMR(126MHz,DMSO)δ177.07(s),166.89(s),147.18(s),146.98(s),141.00(s),138.74(s),131.20(s),128.87(s),125.99(s),122.35(s),120.88(s),120.50(s),106.21(s),101.31(s),45.56(s).HRMS(ESI)calcd for C18H13F3N2O4[M+H]+379.0901,found 379.0900.
实施例26
2-(((4-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(化合物10g)的合成
参照实施例20化合物10a的合成，仅将3-三氟甲基苯甲醛替换为4-三氟甲基苯甲醛，得到化合物10g，淡黄色固体，产率为93％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.66(d,J＝14.2Hz,1H),8.24(d,J＝14.2Hz,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(d,J＝8.7Hz,2H),6.58(d,J＝8.8Hz,2H),6.47(t,J＝6.1Hz,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),1.24(t,J＝6.8Hz,1H),1.21(t,J＝6.7Hz,3H).
4-氧代-6-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(化合物11g)的合成
参照实施例20化合物11a的制备方法，得到化合物11g，黄色固体，产率45.33％
1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.06(s,1H),8.32(s,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(d,J＝9.5Hz,1H),7.19–7.03(m,2H),6.80(s,1H),4.45(d,J＝5.9Hz,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H).
4-氧代-6-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物12g)的合成
参照实施例20化合物12a的制备方法，得到化合物12g，黄色固体，产率为90％。
mp>250℃.IR(KBr):3432,2916,1699,1619,1428cm-1.1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.44(s,1H,NH),8.60(d,J＝6.5Hz,1H,CH),7.72(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),7.62–7.64(m,3H,Ar-H),7.35(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H,Ar-H),7.14(d,J＝2.5Hz,1H,Ar-H),4.53(s,2H,CH2).13C NMR(126MHz,DMSO)δ177.43(s),166.44(s),156.15(s),143.56(s),141.33(s),134.32(s),128.00(s),125.60(s),125.32(t),124.72(s),121.55(s),106.95(s),105.60(s),68.83(s).HRMS(ESI)calcd for C18H14F3N2O3[M+H]+363.0948,found 363.0951.
实施例27
2-(((4-(3,5-双(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(化合物13)的合成
Figure BDA0003342887290000141
将3,5-双(三氟甲基)苯甲酸(1.67g，1mmol)加入化合物9(1.52g,1.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，然后加入1-羟基苯并三唑(0.9g，5.8mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1g，7.4mmol)，80℃搅拌4h，加水淬灭，过滤，得到化合物13，黄色固体，产率为64％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.79(S,1H,NH)10.73(S,,1H,NH),8.61(d,J＝1.7Hz,2H,Ar-H),8.46–8.32(m,2H,Ar-H),7.86–7.73(m,2H,Ar-H),7.48-7.35(m,2H,Ar-H),4.18(dq,4H,2CH2),1.26(td,6H,2CH3).
6-(3,5-双(三氟甲基)苯甲酰氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(化合物14)的合成
Figure BDA0003342887290000142
将化合物13(0.8g，1.69mmol)分批加入二苯醚(4mL)中，回流3小时，冷却至室温，加入石油醚，析出晶体，过滤，收集所得晶体，并用大量石油醚洗涤，采用丙酮加热至60℃溶解，再冷却至室温重结晶得到化合物14，白色固体，产率为64％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H,COOH),10.94(s,1H,NH),8.67(d,J＝1.7Hz,2H,Ar-H),8.54(d,J＝3.1Hz,2H,Ar-H),8.40(s,1H,Ar-H),8.23(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H,Ar-H),7.68(d,J＝8.9Hz,1H,Ar-H),4.23(q,2H,CH2),,1.29(t,3H,CH3).
6-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物15a)的合成
Figure BDA0003342887290000151
将化合物14(0.2g，423umol)溶解在5mL等体积无水乙醇和10％氢氧化钾溶液的混合溶剂中，90℃加热3小时；冷却至室温，加入浓盐酸调节pH至2.0；过滤，沉淀用水洗涤并真空干燥，得到化合物15a，褐色固体，产率为84％。
mp 196-200℃.IR(KBr):3445,3274,3067,2967,1679,1373,1279cm-1.1H NMR(400MHz,DMSO)δ15.42(s,1H,COOH),11.00(s,1H,NH),8.84(s,1H,C＝CH),8.71(d,J＝2.4Hz,1H,Ar-H),8.65(d,J＝1.7Hz,2H,Ar-H),8.39(s,1H,Ar-H),8.31(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H,Ar-H),7.84(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ177.61(s),166.91(s),157.32(s),156.34(s),148.77(s),133.43(s),130.31(s),128.89(s),127.63(s),124.33(s),122.98(s),121.16(s),120.65(s),111.85(s),108.80((s),106.79(s),56.04(s),53.22δ178.43(s),166.96(s),163.16(s),144.88(s),137.16(s),137.06(s),136.55(s),131.13(s),130.79(s),129.10(s),127.40(s),125.84(s),125.28(s),124.93(s),122.22(s),120.89(s),115.22(s),107.66(s).MS(ESI)m/z 445.1[M+H]-；HRMS(ESI)calcd forC19H10F6N2NaO4[M+Na]+467.0437,found467.0439.
实施例28
6-(((3,5-双(三氟甲基)苯基)磺酰基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物15b)的合成
Figure BDA0003342887290000152
化合物6(1mmol)、三甲胺(0.2mmol)和3,5-双(三氟甲基)苯磺酰氯(1.1mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物在室温下保持4小时，减压蒸发，过滤，收集沉淀的固体，用水洗涤，用无水乙醇加热至60℃溶解，再冷却至室温重结晶，得到化合物15b，黄色固体，产率60.4％。
mp 260℃.IR(KBr):3446,3223,3094,1713,1619,1397,1280,1144cm-1.1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.93(s,1H,COOH),13.59(s,1H,NH),8.95(s,1H,C＝C-H),8.73(s,1H,Ar-H),8.54(d,J＝1.6Hz,2H,Ar-H),7.98(d,J＝2.7Hz,1H,Ar-H),7.89(d,J＝9.1Hz,1H,Ar-H),7.71(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H,Ar-H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ177.97(s),166.43(s),146.61(s),146.13(s),139.11(s),136.96(s),132.95(s),132.61(s),132.26(s),128.88(s),126.79,125.81(s),124.07(s),123.06(s),121.35(s),118.52(s),108.21(s),[M+H]+；MS(ESI)m/z 482.0[M+H]+；HRMS(ESI)calcd for C18H10F6NO6S[M+H]+482.0129,found482.0128.
实施例29
6-(((3,5-双(三氟甲基)苯基)乙酰基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物15c)的合成
Figure BDA0003342887290000153
参照实施例28化合物15b的制备方法，把3,5-双(三氟甲基)苯磺酰氯换成3,5-双(三氟甲基)苯甲酰氯，得到化合物15c，白色固体，产率为62.1％。
mp 298-301℃.IR(KBr):3444,3228,3066,1752,1693,1397,1485,1290,1279cm- 1.1H NMR(400MHz,DMSO)δ15.39(s,1H,COOH),8.95(s,1H,C＝CH),8.70(s,2H,Ar-H),8.58(s,1H,Ar-H),8.27(d,J＝1.8Hz,1H,Ar-H),7.92(s,2H,Ar-H).13C NMR(101MHz,DMSO)13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ177.95(s),167.04(s),162.84(s),148.21(s),146.51(s),139.08(s),132.31(s),131.64(s),131.30(s),130.81(s),128.68(s),127.91(s),125.75(s),124.69(s),122.73(s),121.98(s),117.56(s),107.92(s).MS(ESI)m/z 446.1[M+H]+；HRMS(ESI)calcd for C19H9F6NO5[M+H]+446.0457,found 446.0458.
实施例30
Figure BDA0003342887290000161
2-[(2-苄氧基-苯基氨基)-亚甲基]-丙二酸二乙酯(化合物4b)合成
将化合物3(1.52g，10mmol)溶于10mL乙腈中，加入碳酸钾(1.65g，12mmol)，室温搅拌1小时，加入3,5-双三氟甲基苄基溴(化合物4a，1.3mL，11mmol)，回流10小时。反应结束后，减压旋蒸除去乙腈，水洗，过滤，沉淀即为化合物4b，白色絮状物，产率为94％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.69(d,J＝13.2Hz,1H,NH),8.32(d,J＝13.4Hz,1H,CH),8.16(s,2H,Ar-H),8.08(s,1H,Ar-H),7.34(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),7.09(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),5.31(s,2H,CH2),4.19(dd,J＝14.0,7.0Hz,2H,CH2),4.11(q,J＝7.0Hz,2H,CH2),1.25(t,J＝7.0Hz,3H,CH3),1.23(t,J＝7.0Hz,3H,CH3).6-(((3,5-双(三氟甲基)苯基))氧基)--4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(化合物5b)合成
将化合物4b(0.756g，3.50mmol)加入二苯醚(4mL)中，240℃回流1小时，然后冷却至室温，加入石油醚，待析出晶体，收集晶体并用大量石油醚洗涤；固体加入5mL丙酮加热至60℃溶解，随后冷却到室温，待析出沉淀，过滤，得到白色固体，即为化合物5b，产率为55％。
mp 272℃.IR(KBr):3413,3157,3078,1817,1396,1277cm-1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H，NH),8.51(d,J＝4.4Hz,1H，C＝CH),8.24(s,2H,Ar-H),8.12(s,1H,Ar-H),7.70(d,J＝3.0Hz,1H,Ar-H),7.63(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),7.49(dd,J＝9.1,2.9Hz,1H,Ar-H),5.42(s,2H,CH2),4.22(q,J＝7.1Hz,2H,CH2),1.28(t,J＝7.1Hz,3H,CH3).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.29(s),155.67(s),144.30(s),140.87(s),134.23(s),130.98(s),130.66(s),128.89(s),123.26(s),121.20(s),109.26(s),107.23(s),68.43(s),59.98(s),14.81(s).MS(ESI)m/z 460.1[M+H]+；HRMS(ESI)calcd for C21H15F6NNaO4[M+H]+482.0797,found 482.0799.
6-(((3,5-双(三氟甲基)苯基))氧基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(化合物16a)的合成
Figure BDA0003342887290000171
将化合物5b(1mmol)、碳酸铯(0.2mmol)和碘甲烷(1.1mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，60℃反应4小时，反应结束后，加入10mL水，乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，减压蒸去乙酸乙酯，硅胶柱层析(300-400目硅胶，洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝15:1V/V)，纯化得到化合物16a，白色固体，产率为67.2％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H,C＝CH),8.25(s,2H,Ar-H),8.12(s,1H,Ar-H),7.83–7.72(m,2H,Ar-H),7.58(dd,J＝9.2,3.0Hz,1H,Ar-H),5.45(s,2H,CH2),4.24(t,J＝7.1Hz,2H,CH2),3.94(s,3H,CH3),1.29(t,J＝7.1Hz,3H,CH3).
6-(((3,5-双(三氟甲基)苯基))氧基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物17a)的合成
Figure BDA0003342887290000172
参照实施例20化合物12a的制备方法，得到化合物17a，白色固体，产率为68.2％。
mp>350℃.IR(KBr):3435,3047,1726,1626,1518cm-1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ15.39(s,1H，COOH),8.99(s,1H，C＝CH),8.27(s,2H，Ar-H),8.14(s,1H，Ar-H),7.99(d,J＝9.4Hz,1H，Ar-H),7.88(d,J＝3.0Hz,1H，Ar-H),7.77(dd,J＝9.3,3.0Hz,1H，Ar-H),5.51(s,2H，CH2),4.12(s,3H,CH3).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ177.43(s),166.74(s),156.58(s),149.09(s),140.54(s),135.78(s),131.02(s),128.83(s),126.97(s),125.13(s),124.93(s),120.89(s),107.28(s),106.85(s),68.62(s),46.14(s),42.32(s).MS(ESI)m/z 446.1[M+H]+；HRMS(ESI)calcd for C20H13F6NNaO4[M+Na]+468.0641,found 468.0638.
实施例31
6-(((3,5-双(三氟甲基)苯基))氧基)-1-乙基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(化合物16b)的合成
Figure BDA0003342887290000173
参照实施例30化合物16a的制备方法， 由碘乙烷替换碘甲烷，得到化合物16b，白色固体，产率68.7％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H,C＝CH),8.25(d,J＝1.7Hz,2H,Ar-H),8.12(s,1H,Ar-H),7.89–7.78(m,2H,Ar-H),7.56(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H,Ar-H),5.45(s,2H,CH2),4.42(q,J＝7.1Hz,2H,CH2),4.23(q,J＝7.1Hz,2H,CH2),1.37(t,J＝7.0Hz,3H,CH3),1.29(t,J＝7.1Hz,3H,CH3).
6-(((3,5-双(三氟甲基)苯基))氧基)-1-乙基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物17b)的合成
Figure BDA0003342887290000181
参照实施例20化合物12a的制备方法，得到化合物17b，白色固体，产率为60.8％。
mp 265-268℃.IR(KBr):3430,3052,2978,1708,1616,1395cm-1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ15.37(s,1H，COOH),9.01(s,1H，C＝CH),8.27(d,J＝1.7Hz,2H，Ar-H),8.13(s,1H，Ar-H),8.08(d,J＝9.4Hz,1H，Ar-H),7.90(d,J＝3.0Hz,1H，Ar-H),7.75(dd,J＝9.4,3.0Hz,1H，Ar-H),5.51(s,2H，CH2),4.62(q,J＝7.1Hz,2H，CH2),1.42(t,J＝7.1Hz,3H，CH3).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ177.37(s),166.69(s),156.47(s),148.13(s),140.54(s),134.48(s),131.03(s),130.70(s),128.88(s),127.41(s),125.12(s),122.42(s),122.28(s),120.73(s),107.61(s),107.13(s),68.65(s),49.65(s),15.21(s).MS(ESI)m/z 460.1[M+H]+；HRMS(ESI)calcd for C21H15F6NNaO4[M+Na]+482.0797,found 482.0796.
实施例32
6-(((3,5-双(三氟甲基)苯基))氧基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(化合物16c)的合成
Figure BDA0003342887290000182
参照实施例30化合物16a的制备方法，由2-碘代丙烷替换碘甲烷，得到化合物16c，白色固体，产率为60％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H,C＝CH),8.25(s,2H,Ar-H),8.12(s,1H,Ar-H),7.99(d,J＝9.5Hz,1H,Ar-H),7.84(d,J＝3.1Hz,1H,Ar-H),7.57(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H,Ar-H),5.45(s,2H,CH2),5.09(p,J＝6.6Hz,1H,CH),4.24(q,J＝7.1Hz,2H,CH2),1.51(d,J＝6.4Hz,6H,2CH3),1.29(t,J＝7.1Hz,3H,CH3).
6-(((3,5-双(三氟甲基)苯基))氧基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物17c)的合成
Figure BDA0003342887290000183
参照实施例20化合物12a的制备方法，得到化合物17c，白色固体，产率为63.4％。
mp 260-265℃.IR(KBr):3434,2975,2677,1710,1508cm-1.(300MHz,DMSO-d6)δ15.37(s,1H,COOH),9.01(s,1H,C＝CH),8.27(s,2H,Ar-H),8.13(s,1H,Ar-H),8.08(d,J＝9.4Hz,1H,Ar-H),7.90(d,J＝3.0Hz,1H,Ar-H),7.75(dd,J＝9.4,3.0Hz,1H,Ar-H),5.51(s,2H,CH2),4.62(q,J＝7.1Hz,2H,CH2),1.42(t,J＝7.1Hz,3H,CH3).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H,C＝CH),8.28(d,J＝1.8Hz,2H,Ar-H),8.22(d,J＝9.3Hz,1H,Ar-H),8.13(s,1H,Ar-H),7.88(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H,Ar-H),7.67(d,J＝2.8Hz,1H,Ar-H),5.59(s,2H,CH2),,4.88(p,J＝6.1Hz,1H,CH),1.31(s,6H,2xCH3).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.48(s),164.79(s),157.71(s),147.44(s),140.50(s),131.12(s),130.80(s),128.80(s),127.15(s),126.45(s),126.30(s),125.10(s),122.39(s),122.31(s),116.51(s),103.99(s),81.79(s),68.77(s),22.52(s).MS(ESI)m/z 474.1[M+H]+；HRMS(ESI)calcd forC22H18F6NO4[M+H]+474.1135,found 474.1135.
实施例33
6-(((3,5-双(三氟甲基)苯基))氧基)-1-羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(化合物16d)的合成
Figure BDA0003342887290000191
参照实施例30化合物16a的制备方法，由2-碘乙醇替换碘甲烷，得到化合物16d，白色固体，产率为62％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H，C＝CH),8.24(d,J＝1.7Hz,2H,Ar-H),8.12(s,1H,Ar-H),7.88–7.79(m,2H,Ar-H),7.53(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H,Ar-H),5.44(s,2H,CH2),5.03(t,J＝5.4Hz,1H,OH),4.43(t,J＝4.9Hz,2H,CH2),4.23(q,J＝7.1Hz,2H,CH2),3.73(q,J＝5.8,5.2Hz,2H,CH2),1.31–1.27(t,3H,CH3).
6-(((3,5-双(三氟甲基)苯基))氧基)-1-羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物17d)的合成
Figure BDA0003342887290000192
参照实施例20化合物12a的制备方法，得到化合物17c，白色固体，产率为66.1％。
mp 258-263℃.IR(KBr):3463,3365,1715,1616cm-1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ15.40(s,1H,COOH),8.85(s,1H,C＝CH),8.27(s,2H,Ar-H),8.14–8.06(m,2H,Ar-H),7.90(d,J＝3.0Hz,1H,Ar-H),7.75–7.69(m,1H,Ar-H),5.51(s,2H,CH2),5.05(d,J＝5.5Hz,1H,OH),4.65(t,J＝4.9Hz,2H,CH2),3.77(q,J＝5.1Hz,2H,CH2).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ177.49(s),166.81,156.43(s),149.34(s),140.56(s),134.89(s),131.03(s),130.70(s),128.85(s),127.38(s),125.14(s),124.86(s),122.26(s),120.86(s),107.06(s),107.00(s),68.64(s),59.07(s),56.61(s).MS(ESI)m/z 476.1[M+H]+；HRMS(ESI)calcd forC21H15F6NNaO4[M+Na]+498.0747,found498.0749.
实施例34
化合物7a-7r，12a-12g，15a-c、17a-d、7da、5b以及阳性对照药BP-1-102的抗肿瘤细胞增殖活性评价
1.1细胞系培养和细胞活力测定
所有细胞系均购自中国科学院上海生化与细胞生物学研究所细胞库(中国上海)。人结肠癌细胞(HT-29)在DMEM培养基中培养；非小细胞肺癌细胞(A549)、人骨肉瘤细胞(U2OS)、人乳腺癌细胞(MDA-MB-231和MDA-MB-468)四种细胞在RPMI-1640培养基中培养。所有细胞培养基都含有50μg/mL青霉素、50μg/mL链霉素、10％胎牛血清。细胞在组织培养瓶中于37℃、含5％CO2的湿润环境中生长至80％汇合，然后用1×Trypsin-Versene进行胰蛋白酶消化并分裂。
癌细胞(MDA-MB-231、MDA-MB-468、U2OS、A549、HT-29)以每孔4000-6000个细胞的密度接种在96孔板中，在37℃、加湿的5％CO2培养箱中孵育过夜；去除培养基，采用生物级的99.9％DMSO配制不同浓度(5、10μM)的待测化合物，随后一式三份加入含有3％胎牛血清的200μL新鲜培养基中(HT-29细胞采用DMEM培养基，其他细胞系采用RPMI-1640培养基)，37℃孵育72小时。培养基中DMSO的百分比不超过0.1％。添加3-(4,5-二甲基噻唑基)-2,5-二苯基溴化四唑(MTT)评估细胞活力。通过ELISA读数器(SpectraMax Plus384，MolecularDevices，Sunnyvale，CA)在570nm的测试波长和630nm的参考波长下读取吸光度。通过以下公式计算细胞活力：
细胞活力＝(At/As)×100％；其中，At和as分别表示待测化合物和溶剂对照的吸光度。
结果见图1和图2。图1为所有合成化合物在(10μM)下抑制A549细胞增殖活性初筛，阳性对照为BP-1-102，大多数化合物抑制活性优于BP-1-102。图2为初筛活性较优的合成化合物在(5μM)下抑制A549细胞增殖活性复筛。
1.2采用MTT法测试化合物7d对肿瘤细胞的抑制活性
MTT实验：细胞培养按照实施例34 1.1进行培养，将MDA-MB-231,MDA-MB-468,U2OS,A549,HT-29细胞传代后计数，按照6000个/孔的密度配制细胞悬浮液，混匀后，每孔吸取100μL细胞悬浮液接种到96孔板中，贴壁过夜，次日细胞给药，采用生物级别的99.9％DMSO配制10mMOL的7d化合物母液，用对应的培养基稀释化合物，终浓度分别为0、0.125、0.25、0.5、1、2、4、8、16、32μM共10个浓度梯度，吸出96孔板中的细胞培养液，按每孔100μL加入含不同浓度化合物7d的培养基到96孔板中，孵育24小时。然后每孔加入10μLMTT，避光孵育4小时。结束后取出96孔板，小心吸去上清后，每孔加入150μLDMSO复溶，荧光酶标仪测量每孔的吸光值，检测波长为570nm，参照波长为630nm。
肿瘤细胞的生长抑制率：增殖抑制率(％)＝(1﹣A实验组/A对照组)×100％。
表1为复筛后的化合物对A549细胞的抑制活性结果，其中化合物7a、7d、7h、12d、12f抑制活性显著，显著优于阳性药BP-1-102；而化合物7da显示去除喹诺酮母核的羧基后，活性显著下降。
采用HT-29细胞对化合物7a、7d、7h、12d、12f进行进一步活性筛选，见表2，化合物7d在候选化合物中活性最佳。
以阳性药BP-1-102作为对照，筛选化合物7d在不同细胞系中的抑制活性，结果见表3，显示化合物7d的活性显著优于阳性对照BP-1-102。
表1.化合物对A549细胞的抑制活性
Figure BDA0003342887290000201
a数据是来自至少三个独立实验的平均值。
表2.化合物对HT-29细胞的抑制活性
Figure BDA0003342887290000202
a数据是来自至少三个独立实验的平均值。
表3.化合物7d对不同的癌细胞的抑制活性
Figure BDA0003342887290000211
a数据是来自至少三个独立实验的平均值。
实施例35化合物7d抑制STAT3蛋白活
蛋白质印迹实验
细胞培养见实施例34 1.1，采用99.9％生物级DMSO配制10mmol/L的7d化合物母液，选择RPMI-1640培养基稀释化合物7d至0、2.5、5、10、20μM浓度，将MDA-MB-231和A549细胞分别在含不同浓度的化合物7d(0、2.5、5、10、20μM)与0.1％DMSO的RPMI-1640培养基(培养基中添加10％(v/v)FBS、50μg/mL青霉素和50μg/mL链霉素)中，在37℃、含有5％CO2的湿润气氛中孵育24小时。胰蛋白酶消化后收获，细胞用1×RIPA裂解缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，150mM NaCl，0.25％脱氧胆酸，1％NP-40，1mM EDTA和蛋白酶抑制剂配制而成)(Amresco，Solon，USA)裂解30分钟提取总蛋白质；离心后测试样品的蛋白质浓度。将等量的蛋白质与上样缓冲液混合并进行丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE，BioRad Laboratories，Hercules，CA)，从总细胞裂解液(30至60μg/泳道)中分离出一份蛋白质，转移到NC膜(BioRad Laboratories，Hercules，CA)并特异于p-Src、Src、P-ERK、AKT、p-AKT(图3A、B)、Cleaved Caspase-3、Caspase-3、PARP、Cleaved PARP、Bcl-2、GAPDH(图4A、B)、STAT1、p-STAT1、STAT3、p-STAT3、STAT5、p-STAT5(图5A、B、C)。
随后使用TBST中的5％牛血清白蛋白(BSA)封闭膜，然后将其与一抗在4℃下孵育过夜，然后与二抗在室温下孵育2小时。使用ChemiDOCTMXRS+系统(BioRad Laboratories,Hercules,CA)检测结合的免疫复合物。
图3A(MDA-MB-231细胞)、B(A549细胞)显示，使用GAPDH作对照，p-Src、p-AKT、p-ERK的相对表达水平不受化合物7d影响，说明化合物7d对STAT3相关激酶影响较小。
图4A(MDA-MB-231细胞)、B(A549细胞)显示，使用GAPDH作为对照，在化合物7d作用下，细胞系Cleaved Caspase-3、Cleaved PARP、Bcl-2表达明显增加，说明化合物7d能够诱导细胞凋亡。
图5A(MDA-MB-231细胞)、B(A549细胞)、C(MDA-MB-231细胞)显示，使用GAPDH作为对照，化合物7d选择性的抑制p-STAT3的形成，对其他同家族蛋白表达水平影响较小。
流式细胞术检测细胞凋亡
将MDA-MB-231细胞接种在六孔板中(RPMI-1640培养基)，约40万细胞/孔，贴壁过夜。次日，分别加入化合物7d至终浓度为0、5、10μM，孵育24小时；收集细胞沉淀并以200μLbuffer充分重悬后，Annexin V-FITC凋亡试剂盒(Bio-Vision)的说明书操作进行处理加入5μL Annexin V-FITC和10μL碘化丙啶，室温避光孵育15分钟；然后使用BD FACSCalibur流式细胞仪(Becton&Dickinson Company，Franklin Lakes，NJ)通过流式细胞术(488nm激发和600nm发射滤光片)分析细胞。化合物7d为5μM时，MDA-MB-231细胞凋亡比例约为37％；当化合物7d为10μM时，MDA-MB-231细胞凋亡比例约为42％。结果如图4C所示，结果表明，化合物7d可以诱导MDA-MB-23细胞的凋亡。
将A549细胞接种在六孔板中，约40万细胞/孔，贴壁过夜。次日，分别加入化合物7d至终浓度为0、1、5、10μM，孵育24小时；收集细胞沉淀并以200μL buffer充分重悬后，Annexin V-FITC凋亡试剂盒(Bio-Vision)的说明书操作进行处理加入5μL Annexin V-FITC和10μL碘化丙啶，室温避光孵育15分钟；然后使用BD FACSCalibur流式细胞仪(Becton&Dickinson Company，Franklin Lakes，NJ)通过流式细胞术(488nm激发和600nm发射滤光片)分析细胞。结果如图4D所示，化合物7d为1μM时，A549细胞凋亡比例约为16％；当化合物7d为5μM时，A549细胞凋亡比例约为54％；当化合物7d为10μM时，A549细胞凋亡比例约为80％。结果表明，化合物7d可以诱导A549细胞的凋亡。
免疫荧光分析
MDA-MB-231细胞培养如实施例34 1.1所述，随后接种到96孔板中，使得每孔的细胞数均匀一致，且在12000-15000之间。接种完毕后，将96孔板置于细胞培养孵箱中孵育过夜，使细胞充分贴壁。配制10μM化合物7d的培养基处理24h，随后细胞在4％PFA/PBS中固定15分钟，并储存在4℃的PBS中。MDA-MB-231细胞在PBS中用0.2％TritonX-100透化20分钟，用5％牛奶，2.5％BSA，10％血清，PBS中的0.2％Triton X-100封闭30分钟。与相应的一抗4C孵化过夜随后加入二抗，在封闭缓冲液中稀释并在黑暗中孵育1小时。使用DAPI(蓝色)对细胞核进行复染，滴加DAPI避光孵育5min，对标本进行染核，PBST 5minx4次洗去多余的DAPI；之后我们在ImageXpress高内涵成像分析系统下对细胞进行荧光成像。通过免疫荧光染色分析亚细胞定位和p-STAT1(图5D)、p-STAT3(图5E)和p-STAT5(图5F)的表达。结果如图5D、E、F所示，经过化合物7d处理后，磷酸化的STAT3蛋白显著减少，而磷酸化的STAT1、STAT5蛋白变化不明显，因此化合物7d选择性抑制细胞STAT3蛋白磷酸化。
DNA结合活性的电泳迁移率变化分析(EMSA)实验
MDA-MB-231细胞在培养皿中培养过夜，然后在RPMI-1640培养基中用10μM的化合物7d处理0-24小时。如前所述，收获细胞并进行核提取物制备和EMSA分析。具体步骤见实施例34 1.1细胞系培养与提取，其他操作根据根据EMSA/Gel-Shift试剂盒(碧云天)的说明书完成。32P标记的寡核苷酸hSIE探针用于结合STAT3，MGFe探针用于结合STAT1和STAT5。选择浓度8％的非变性聚丙烯酰胺凝胶并在0.5×TBE电泳缓冲液中进行目标蛋白的分离，电泳好的凝胶经干胶仪干燥后进行放射自显影。结果如图5G显示，0-24小时，STAT3二聚化蛋白显著减少，而同源的STAT1,STAT5二聚化蛋白影响甚微，说明化合物7d在10μM下可以选择性抑制STAT3二聚化的形成。
实施例36化合物7d靶向结合SH2结构域
表面等离子共振实验
使用BIAcore T200分子互作仪(GE Healthcare)在25℃下进行动力学亲和力测定。在预实验中，配制运行缓冲液(10mM HEPES、pH 7.4、150mM NaCl、3mM EDTA和0.005％Tween-20与5％DMSO)。运行缓冲液用于空白进样，并使用溶剂校正来校正样品中的参照错误。依次在pH 4.0、4.5、5.0和5.5的10mM醋酸盐缓冲液中进样，选择响应值与富集量最高的PH缓冲条件，合适的条件是pH5.0，重组STAT3通过标准胺偶联程序在pH5.0下共价固定到CM5传感器芯片上，响应值大约为20000RU。随后将化合物7d以30μL/min的流速注射到STAT3固定的流动池中，采用99.9％生物级DMSO配制10mmol/L的化合物7d母液，在用运行缓冲液稀释7d母液，浓度为0.078、0.156、0.312、0.625、1.25、5、10μM分别进样，结合时间120s，并使其解离120s。使用BIAcore T200评估软件计算稳态KD值。结果如图6所示，KD值为460nM，表明化合物7d对STAT3蛋白有很强的亲和力。
实施例37化合物7d体内肿瘤实验
成年雌性裸鼠(4-6周龄)购自南京大学(中国南京)模型动物研究中心。根据标准，喂养小鼠标准饮食和水，并在给药前使其适应5天。在右侧腹区域向无胸腺balb/c裸鼠(15-18g)注射100μLPBS缓冲液悬浮的5×106人源肺癌A549细胞。接种肿瘤细胞三天后，肿瘤体积达到约70mm3。将小鼠随机分为三组(10mg/kg化合物7d、20mg/kg化合物7d、生理盐水)，每组五只。将药物溶解在40％聚乙二醇和60％生理盐水的混合溶剂中，以进行体内给药。荷瘤小鼠接受一次10或20mg/kg的化合物7d或生理盐水(CT,对照)的腹腔注射。每周3次用卡尺测量肿瘤大小，记录肿瘤生长情况，按公式：长×宽×宽/2计算，测量并记录体重。治疗21天后，将所有小鼠杀死，分离肿瘤，称重并保存在-80℃中以备后用。对肿瘤组织细胞进行实施例34的细胞培养，使用蛋白质印迹法评估肿瘤切片中p-STAT1、p-STAT3、p-STAT5、Bcl-2和细胞周期蛋白D1蛋白的表达水平。
实验结果如图7所示。结果显示当化合物7d给药量为10mg/kg，20mg/kg时，小鼠的体重与对照组相比没有明显变化，说明化合物7d的毒性较小(图7B)。此外，在给药量为20mg/kg时，与对照组相比肿瘤几乎消失，说明7d体内抑制肿瘤作用明显(图7A、C)；磷酸化的STAT3蛋白含量明显降低，而磷酸化的STAT1、STAT5蛋白含量没有明显变化，说明化合物7d可以选择性抑制STAT3蛋白的磷酸化，进一步的Bcl-2、Cyclin D1的表达水平显著降低(图7D)。因此，化合物7d具有显著的体内抗肿瘤活性，且毒性较低，选择性抑制JAK-STAT3细胞通路。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.式I所示的喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐或酯：
Figure FDA0003342887280000011
其中，A环选自苯基、含1～2个杂原子的五、六元饱和或不饱和杂环，杂原子选自N、O、S；
R1每次出现独立的选自氢、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、卤素取代的C1～C3烷基、卤素取代的C1～C3烷氧基、硝基、氨基、卤素；m为1～5的整数；
Y选自NH、O，X选自亚甲基、羰基、
Figure FDA0003342887280000012
n＝1～3的整数；
R2选自氢、甲基、乙基、异丙基、
Figure FDA0003342887280000013
2.根据权利要求1所述的喹诺酮衍生物，其特征在于：A环选自苯基、吡啶、嘧啶、噻吩、吡咯、呋喃；
R1每次出现独立的选自氢、甲基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、F、Br；m为1～2的整数；
Y选自NH、O，X选自亚甲基，n＝1；
R2选自氢。
3.喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐或酯，其特征在于：喹诺酮衍生物选自以下化合物：
Figure FDA0003342887280000014
Figure FDA0003342887280000021
4.如下式所示的喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐或酯：
Figure FDA0003342887280000022
5.权利要求1-4任一项所述的喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐或酯在制备STAT3抑制剂中的应用。
6.权利要求1-4任一项所述的喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐或酯在制备预防和/或治疗与肿瘤有关疾病的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述的与肿瘤有关疾病为结肠癌、骨肉瘤、肺癌、乳腺癌。
8.一种药物组合物，其特征在于：含有治疗有效量的权利要求1-4任一项所述的喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐或酯。
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