CN111533729A - 一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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CN111533729A CN202010377452.7A CN202010377452A CN111533729A CN 111533729 A CN111533729 A CN 111533729A CN 202010377452 A CN202010377452 A CN 202010377452A CN 111533729 A CN111533729 A CN 111533729A
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Abstract

一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物及其制备方法与应用，属于有机化合物制备技术领域。其结构如式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
，其中，R1为四氮唑；R2为氢原子或卤素原子；R3为氢原子、卤素原子、硝基或者三氟甲基。本发明所述产品为具有优良膜渗透性的高效醛糖还原酶抑制剂，能够提高抑制剂体内利用度，从而达到治疗糖尿病并发症的作用。

Description

一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及有机化合物制备技术领域，具体涉及一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
糖尿病并发症(Diabetic Complications,DCC)是糖尿病转变而来的一种慢性并发症，是糖尿病患者面临的最大威胁。糖尿病的所有危害几乎全部来自由它引起的各种糖尿病并发症。DCC具有高的发病率和致死率，每年因糖尿病并发症或其诱发的因素死亡人数达500万，仅次于癌症和心脑血管疾病。持续高血糖下AKR1B1活性改变导致的葡萄糖多元醇代谢通路异常增强(图1)是糖尿病并发症重要的发病机制，以AKR1B1为药物靶点，设计和合成AKR1B1抑制剂，抑制醛糖还原酶活性，调节由AKR1B1活性增强引起的葡萄糖异常代谢过程，是抗糖尿病并发症药物创制的首选方向和重要手段。
羧酸型AKR1B1抑制剂为目前现有的研究最多的醛糖还原酶抑制剂，该抑制剂因其羧基结构中含有1个氢键供体和2个氢键受体，具备和AKR1B1发生强烈氢键作用的条件，往往表现出高效的醛糖还原酶抑制活性。羧酸类醛糖还原酶抑制剂表现出优良的体外AKR1B1抑制活性和选择性，具有较好的成药前景，但该类抑制剂结构中含有羧基基团，其解离常数(pKa)往往较低，在正常生理pH条件下处于电离状态，不易穿透生物膜到达病灶组织，体内生物活性较低，具有膜渗透性差，代谢不稳定，毒副作用等潜在风险。依帕司他(Epalrestat)为典型羧酸类抑制剂，该抑制剂为目前唯一上市的治疗糖尿病并发症的AKR1B1抑制剂药物，主要用于改善糖尿病并发的末梢神经疾病，但其体内活性较低，用药剂量较大，未能通过FDA认证。
发明内容
解决的技术问题：针对上述技术问题，本发明提供一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物及其制备方法与应用，制备的产物为具有优良膜渗透性的高效醛糖还原酶抑制剂，提高抑制剂体内利用度，从而达到治疗糖尿病并发症的作用。
技术方案：一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物，其结构如式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002480519370000021
其中，R1为四氮唑；R2为氢原子或卤素原子；R3为氢原子、卤素原子、硝基或者三氟甲基。
作为优选，所述四氮唑取代的喹啉酮衍生物为下列化合物之一或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002480519370000022
本发明的另一个技术方案为上述一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物的制备方法，所述制备方法步骤如下：
步骤一.以化合物Ia
Figure BDA0002480519370000023
为原料，与甲氧基亚甲基马来酸二甲酯在110℃下反应，其中化合物Ia和甲氧基亚甲基马来酸二甲酯的摩尔比为2：3，原料化合物Ia消失后，待反应体系降温至室温，向体系中滴加入乙醚至沉淀产生，搅拌20min后，过滤，得固体粗品，粗品经5vol.正庚烷打浆纯化后，得到化合物Ib
Figure BDA0002480519370000031
步骤二.以化合物Ib为原料，以甲苯为溶剂，控温265-275℃进行微波反应5-15min，其中化合物Ib和甲苯的比值为12mmol：25mL，反应完体系过滤后，用10vol.冰甲醇淋洗滤饼，得粗品，粗品经5vol.甲醇打浆纯化后，得到化合物Ic
Figure BDA0002480519370000032
步骤三.以化合物Ic为原料，在惰性条件下，加入乙腈和碳酸钾，回流反应，通过C-N键的生成在1位N取代上带有取代基R2和R3的卞基溴基团，其中化合物Ic、取代卞溴、碳酸钾和乙腈的比值为2mmol：3mmol：6.0mmol：35mL，将所得混合物升温至65℃,原料化合物Ic消失后，反应体系降温至室温，过滤，滤液浓缩后得粗品，粗品经5vol.正庚烷打浆纯化后，得化合物Id
Figure BDA0002480519370000033
步骤四.以化合物Id为原料，在常温条件下，与25vt.％氨的乙醇溶液反应，原料化合物Id消失后，反应体系浓缩得粗品，粗品经5vol.正庚烷打浆纯化后得化合物Ie
Figure BDA0002480519370000034
步骤五.以化合物Ie为原料，在二氯化钯和乙腈/水/甲醇混合溶剂存在下，进行分子内脱水，其中，化合物Ie、二氯化钯和乙腈/水/甲醇混合溶剂的比值为0.6mmol：0.3mmol：14mL，乙腈/水/甲醇混合溶剂中乙腈、水和甲醇的体积比为3:3:1，反应体系先常温搅拌8-14小时，后升温至45-55℃继续反应至原料点消失，反应完体系降温至室温，减压浓缩除去有机溶剂，浓缩残留物加水稀释后，二氯甲烷萃取，有机相合并，用盐水洗涤后，进行浓缩得粗品，粗品经柱层析，得化合物If
Figure BDA0002480519370000035
步骤六.以化合物If为原料，在叠氮钠和三乙基氯化铵存在下，以甲苯为溶剂，95-105℃回流下发生关环反应，其中化合物If、叠氮钠、三乙基氯化铵和甲苯的比值为0.1mmol：0.65mmol：0.65mmol：5mL，反应完体系降温至室温，向体系加入乙醚，用水萃取，合并水相，用乙醚洗涤后，用稀盐酸调节水相pH至酸性，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相干燥、浓缩后得粗品，进一步经柱层析纯化后得到化合物Ig
Figure BDA0002480519370000041
作为优选，经薄层色谱法监测原料化合物的消失。
上述一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物在制备用于预防和治疗糖尿病并发症的药物中的应用。
作为优选，所述四氮唑取代的喹啉酮衍生物作为醛糖还原酶抑制剂。
有益效果：1.本发明提供了一种新型的AKR1B1抑制剂结构及制备方法，该新型AKR1B1抑制剂具有高解离度及高效的醛糖还原酶抑制效果，与传统羧酸型抑制剂相比该类型抑制剂具有高膜渗透性、高体内利用度的优势，能够在体内高效地抑制醛糖还原酶的活性，阻止山梨醇的积累，从而达到预防或阻止糖尿病并发症的作用。
2.本发明提供了一种新颖的对AKR1B1具有较强抑制能力且具有较高解离常数的化合物结构及其制备方法，通过提取大鼠晶状体中醛糖还原酶对化合物的抑制活性进行活性检测实验以及化合物解离常数测试实验，证明这类化合物为具有优良膜渗透性的高效醛糖还原酶抑制剂，提高抑制剂体内利用度，从而达到治疗糖尿病并发症的作用。
3.本发明通过羧基的电子等排体异构体四氮唑替代现有羧酸AKR1B1抑制剂中的羧基，如表1示意，在保持酶抑制活性下，提高抑制剂分子的pKa，获得生理条件下以分子型存在的抑制剂分子，从根本上解决羧酸型AKR1B1体内利用度低的缺陷。表中为本发明实施例中制备的四氮唑类AKR1B1抑制剂(化合物1-7)以及现有技术中羧酸阳性对照组。
表1四氮唑类AKR1B1抑制剂与相应羧酸类抑制剂理化性质及生物活性对比
Figure BDA0002480519370000042
附图说明
图1为葡萄糖的多元醇代谢途径及糖尿病并发症发病机理。
图2为式(I)结构的化合物的制备方法路线图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步描述。
一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物，其结构如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002480519370000051
其中，R1为四氮唑；R2为氢原子或卤素原子；R3为氢原子、卤素原子、硝基或者三氟甲基。
实施例1
本实施例中R1为四氮唑；R2和R3为氢原子。即化合物1
Figure BDA0002480519370000052
1-苄基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉-4(1H)-酮。
参见图2，上述1-苄基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉-4(1H)-酮的制备方法如下：
步骤一.在四口瓶中加入20mmol苯胺(化合物Ia
Figure BDA0002480519370000053
)与30mmol甲氧基亚甲基马来酸二甲酯，反应混合物在110℃进行Neat反应，TLC(薄层色谱法)监测至苯胺消失，反应体系降温后，向体系中滴加入乙醚至沉淀产生，搅拌20min后，过滤，得固体粗品，粗品经正庚烷(5vol.(溶剂体积，相对于粗品重量5倍体积(5mL/g粗品重量)))打浆纯化后，得白色固体化合物Ib
Figure BDA0002480519370000054
(即2-[(苯基氨基)亚甲基]-1,3-二甲酯(4.02g，收率85.5％)：熔点：145-149℃；1H NMR(400MHz,[D6]DMSO):δ/ppm＝10.74(d,J＝14.0Hz,1H),8.43(d,J＝14.0Hz,1H),7.41-7.31(m,4H),7.16(t,J＝6.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.65(s,3H)；13C NMR(100MHz,[D6]DMSO):δ/ppm＝167.7,165.3,151.6,139.4,129.7,124.8,117.7,92.6,51.2,51.1.MS m/z:236.1[M+H]+,258.1[M+Na]+)。
步骤二.四口瓶中加入12mmol 2-[(苯基氨基)亚甲基]-1,3-二甲酯，后加入25mL溶剂甲苯，所得混合物在微波反应器中控温270℃反应10min，发生闭环反应，所得反应体系进行过滤，滤饼用冰甲醇(10vol.)淋洗，所得粗品经甲醇(5vol.)打浆纯化后，得到白色固体化合物Ic
Figure BDA0002480519370000061
(即4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸甲酯(1.74g,收率71.5％)：熔点：174-176℃；1HNMR(400MHz,[D6]DMSO):δ/ppm＝12.34(s,1H),8.57(s,1H),8.16(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),7.76-7.67(m,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.45-7.37(m,1H),3.73(s,3H)；13C NMR(100MHz,[D6]DMSO)δ/ppm＝173.4,165.3,145.1,138.9,132.4,127.3,125.6,124.7,118.8,109.5,51.1.MSm/z:204.1[M+H]+)。
步骤三.四口瓶中依次加入2mmol4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸甲酯、3mmol卞溴、6.0mmol碳酸钾及35mL溶剂乙腈，将所得混合物升温至65℃，控温搅拌至原料点消失(TLC监测)，反应完体系降温至室温，过滤，滤液减压浓缩后得粗品，粗品经正庚烷(5vol.)打浆纯化后，得白色固体化合物Id
Figure BDA0002480519370000062
(即1-苄基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸甲酯(0.49g,收率84.9％)：熔点185-187℃；1HNMR(400MHz,[D6]DMSO):δ/ppm＝8.65(s,1H),8.56(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.54(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.45-7.32(m,5H),7.20-7.15(m,2H),5.42(s,2H),3.96(s,3H)；13CNMR(100MHz,[D6]DMSO)δ/ppm＝174.7,166.8,150.3,139.6,134.5,132.9,129.7,129.5,128.9,128.4,126.3,125.5,116.8,111.3,57.8,52.5.MSm/z:316.1[M+Na]+)。
步骤四.在封管反应瓶中依次加入1.5mol苄基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸甲酯及25vt.％氨的乙醇溶液(10vol.)，室温下搅拌至原料消失(TLC监测)，反应体系浓缩得粗品，粗品经正庚烷(5vol.)打浆纯化后得白色固体化合物Ie
Figure BDA0002480519370000063
(即1-苄基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺(0.33g,收率79％)：熔点194-198℃；1HNMR(400MHz,[D6]DMSO):δ/ppm＝9.50(s,2H),8.61(s,1H),8.53(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.55(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.46-7.33(m,5H),7.22-7.14(m,2H),5.41(s,2H)；13CNMR(100MHz,[D6]DMSO)δ/ppm＝174.4,166.7,150.2,139.5,134.4,131.9,128.5,129.4,127.9,128.3,126.1,125.4,116.7,111.2,57.7.MSm/z:301.1[M+Na]+)。
步骤五.向四口瓶中依次加入0.6mmol1-苄基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺和14mL混合溶剂MeCN/H2O/MeOH(体积比为3:3:1)，所得混合物室温搅拌10min后加入0.24mmolPdCl2(0.5equiv.)，反应体系继续室温下搅拌2h后加入4mL四氢呋喃(助溶作用)，所得体系室温搅拌12h后将反应温度升温至50℃继续搅拌12h，补加0.06mmolPdCl2后，反应体系继续控温50℃反应12h后终止反应。将反应完体系降温至室温，减压浓缩除去有机溶剂，浓缩残留物加入40mL水稀释后，利用二氯甲烷萃取(3×40mL)，将所得有机相合并，用盐水(60mL)洗涤后，减压浓缩得粗品，粗品进一步利用柱层析(正庚烷/乙酸乙酯＝10/1，v/v)纯化，得化合物If
Figure BDA0002480519370000071
(即1-苄基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-碳腈(46.8mg,收率30％)：熔点：208-211℃；1HNMR(400MHz,[D6]DMSO):δ/ppm＝8.61(s,1H),8.53(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.55(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.46-7.33(m,5H),7.22-7.14(m,2H),5.41(s,2H)；13CNMR(100MHz,[D6]DMSO)δ/ppm＝175.3,168.7,151.4,140.4,138.2,134.2,130.2,130.1,129.7,126.3,125.1,124.1,115.8,110.2,59.6.MSm/z:261.1[M+H]+)。
步骤六.四口瓶中依次加入0.1mmol1-苄基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-碳腈、0.15mmol叠氮钠、0.15mmol三乙基氯化铵及5mL甲苯，将反应体系升温至100℃，反应体系控温搅拌10h后，向体系中加入0.5mmol三乙基氯化铵和0.5mmol叠氮钠，反应体系继续回流反应至TLC监测至原料点基本消失，将反应体系降温至70℃继续反应4天。反应完体系降温至室温后，向体系加入乙醚(10mL)，用水萃取(2×10mL)，合并水相，用乙醚(10mL)洗涤后，用1MHCl水溶液调节pH至酸性(pH＝2～3)，加入乙酸乙酯萃取(2×10mL)，合并有机相，有机相干燥、浓缩后得粗品，粗品经柱层析纯化后(正庚烷/乙酸乙酯/丙酮＝10/10/1，v/v/v)得到白色固体化合物Ig
Figure BDA0002480519370000072
(即本实施例中化合物1，1-苄基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉-4(1H)-酮(9.1mg,收率30％)：熔点：214-216℃；1HNMR(400MHz,[D6]DMSO):δ/ppm＝14.21(s,1H),8.51(s,1H),8.41(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.46(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.44-7.53(m,5H),7.25-7.17(m,2H),5.48(s,2H)；13CNMR(100MHz,[D6]DMSO)δ/ppm＝175.1,168.6,152.3,140.1,138.2,135.8,132.4,131.7,129.6,128.1,126.5,124.5,115.7,109.8,59.4.MSm/z:304.1[M+H]+)。
实施例2
本实施例中R1为四氮唑，R2为氢原子，R3为氟原子。即化合物2
Figure BDA0002480519370000081
1-(4-氟苄基)-3-(1H-四唑-5-基)喹啉-4(1H)-酮。
上述1-(4-氟苄基)-3-(1H-四唑-5-基)喹啉-4(1H)-酮的制备方法同实施例1，区别在于，用4-氟苄溴替代实施例1中的苄溴。最终得到化合物2，1-(4-氟苄基)-3-(1H-四唑-5-基)喹啉-4(1H)-酮(熔点：217-219℃；1H NMR(400MHz,[D6]DMSO):δ/ppm＝14.19(s,1H),8.50(s,1H),8.39(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.46(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.45-7.52(m,4H),7.26-7.18(m,2H),5.47(s,2H)；13C NMR(100MHz,[D6]DMSO)δ/ppm＝176.2,169.4,151.6,141.8,139.7,136.7,130.5,129.7,128.6,127.7,125.1,123.9,115.2,109.1,58.1.MS m/z:344.1[M+Na]+)。
实施例3
本实施例中R1为四氮唑，R2为氢原子，R3为氯原子。即化合物3
Figure BDA0002480519370000082
1-(4-氯苄基)-3-(1H-四唑-5-基)喹啉-4(1H)-酮。
上述1-(4-氯苄基)-3-(1H-四唑-5-基)喹啉-4(1H)-酮的制备方法同实施例1，区别在于，用4-氯苄溴替代实施例1中的苄溴。最终得到化合物3，1-(4-氯苄基)-3-(1H-四唑-5-基)喹啉-4(1H)-酮(熔点：215-217℃；1H NMR(400MHz,[D6]DMSO):δ/ppm＝14.17(s,1H),8.47(s,1H),8.41(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.44(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.51-7.54(m,4H),7.31-7.25(m,2H),5.44(s,2H)；13C NMR(100MHz,[D6]DMSO)δ/ppm＝177.1,168.4,151.4,141.7,139.2,137.9,131.7,130.8,129.5,127.4,125.2,123.4,115.6,109.4,58.7.MS m/z:360.1[M+Na]+)。
实施例4
本实施例中R1为四氮唑，R2为氢原子，R3为溴原子。即化合物4
Figure BDA0002480519370000091
1-(4-溴苄基)-3-(1H-四唑-5-基)喹啉-4(1H)-酮。
上述1-(4-溴苄基)-3-(1H-四唑-5-基)喹啉-4(1H)-酮的制备方法同实施例1，区别在于，用4-溴苄溴替代实施例1中的苄溴。最终得到化合物4，1-(4-溴苄基)-3-(1H-四唑-5-基)喹啉-4(1H)-酮(熔点：232-235℃；1H NMR(400MHz,[D6]DMSO):δ/ppm＝14.15(s,1H),8.51(s,1H),8.48(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.42(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.48-7.52(m,4H),7.34-7.28(m,2H),5.43(s,2H)；13C NMR(100MHz,[D6]DMSO)δ/ppm＝175.1,168.1,151.7,141.8,139.7,137.4,131.2,130.4,129.1,127.2,125.7,123.5,115.2,109.2,58.4.MS m/z:404.0[M+Na]+)。
实施例5
本实施例中R1为四氮唑，R2为氢原子，R3为硝基。即化合物5
Figure BDA0002480519370000092
1-(4-硝基苄基)-3-(1H-四唑-5-基)喹啉-4(1H)-酮。
上述1-(4-硝基苄基)-3-(1H-四唑-5-基)喹啉-4(1H)-酮的制备方法同实施例1，区别在于，用4-硝基苄溴替代实施例1中的苄溴。最终得到化合物5，1-(4-硝基苄基)-3-(1H-四唑-5-基)喹啉-4(1H)-酮(熔点：221-225℃；1H NMR(400MHz,[D6]DMSO):δ/ppm＝14.23(s,1H),8.50(s,1H),8.39(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.41(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.49-7.53(m,4H),7.35-7.29(m,2H),5.44(s,2H)；13C NMR(100MHz,[D6]DMSO)δ/ppm＝176.2,168.4,151.2,141.5,139.4,137.4,131.2,130.3,128.8,127.7,125.5,123.1,115.4,109.3,58.7.MS m/z:349.1[M+H]+,371.1[M+Na]+)。
实施例6
本实施例中R1为四氮唑，R2为氢原子，R3为三氟甲基。即化合物6
Figure BDA0002480519370000101
1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(1H-四唑-5-基)喹啉-4(1H)-酮。
上述1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(1H-四唑-5-基)喹啉-4(1H)-酮的制备方法同实施例1，区别在于，用4-三氟甲基苄溴替代实施例1中的苄溴。最终得到化合物6，1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(1H-四唑-5-基)喹啉-4(1H)-酮(熔点：231-233℃；1H NMR(400MHz,[D6]DMSO):δ/ppm＝14.21(s,1H),8.52(s,1H),8.41(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.43(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.53-7.49(m,4H),7.36-7.30(m,2H),5.41(s,2H)；13C NMR(100MHz,[D6]DMSO)δ/ppm＝177.6,168.2,151.7,141.6,139.1,137.1,131.7,130.5,129.2,127.8,125.4,123.4,115.6,109.4,58.3.MS m/z:372.1[M+H]+,394.1[M+Na]+)。
实施例7
本实施例中R1为四氮唑，R2为氟原子，R3为溴原子。即化合物7
Figure BDA0002480519370000102
1-(4-溴-2-氟苄基)-3-(1H-四唑-5-基)喹啉-4(1H)-酮。
上述1-(4-溴-2-氟苄基)-3-(1H-四唑-5-基)喹啉-4(1H)-酮的制备方法同实施例1，区别在于，用4-溴-2-氟苄基替代实施例1中的苄溴。最终得到化合物7，1-(4-溴-2-氟苄基)-3-(1H-四唑-5-基)喹啉-4(1H)-酮(熔点：231-233℃；1H NMR(400MHz,[D6]DMSO):δ/ppm＝14.19(s,1H),8.51(s,1H),8.39(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.41(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.54-7.48(m,3H),7.35-7.29(m,2H),5.40(s,2H)；13C NMR(100MHz,[D6]DMSO)δ/ppm＝175.6,167.7,152.5,143.7,139.6,137.3,131.4,130.3,129.7,127.3,125.7,123.5,115.7,111.7,58.7.MS m/z:422.0[M+Na]+)。
实施例8
将实施例1-7制备的化合物用于对AKR1B1体外抑制作用实验
本实施例用到了AKR1B1测定用磷酸盐缓冲溶液、NADPH溶液以及D,L-甘油醛溶液、D-葡萄糖醛酸钠溶液，它们的配制方法如下：
(1)配制0.1M,pH＝6.2的AKR1B1测定用磷酸盐缓冲溶液
溶液A：3.12g NaH2PO4·2H2O溶于100mL水配成0.2M的溶液；
溶液B：3.58g Na2HPO4·12H2O溶于50mL水配成0.2M的溶液。
取A 81.5mL，B 18.5mL，用水稀释至终体积为200mL，调节pH至6.2，即得。
(2)配制0.104mM NADPH溶液(以缓冲溶液作为溶剂)
0.0043gNADPH溶于50mL缓冲溶液配制成。
(3)配制10mM D,L-甘油醛溶液(以缓冲溶液作为溶剂)
0.045g D,L-甘油醛溶于50mL缓冲溶液配制成。
(4)配制20mM D-葡萄糖醛酸钠溶液(以缓冲溶液作为溶剂)
0.2341g D-葡萄糖醛酸钠溶于50mL缓冲溶液1中配制成。
(5)处理透析袋：
把透析袋剪成适当长度(10-20cm)的小段，剪三段。在大体积的2％(W/V)NaHCO3和1mM EDTA二钾盐(pH＝8.0)中将透析袋煮沸10min。再用蒸馏水彻底清洗透析袋，放在1mMEDTA二钾盐(pH＝8.0)中，将之煮沸10min。冷却后，存放在4℃，必须确保透析袋始终浸没在溶液内，从此时取用透析袋时必须带手套。用前在透析袋内装满水，然后排出，将之清洗干净。
(6)AKR1B1的提取：从正常杀死的老鼠眼球中迅速提出晶状体，然后加入3倍(0.4mL/lens)于其体积的冷去离子水(0-4℃)，再用Glas-Potter匀浆器匀浆。匀浆液在低温离心机中以12000×g转速，0-4℃的温度，离心30min。最后取上清液，即为AKR1B1的水溶液，用于酶活测试。
(7)在30℃的温度下，在1mL测试比色皿中分别加入0.25mL 0.104mM NADPH,0.25mL0.1M磷酸盐缓冲溶液(pH＝6.2),0.1mL所提取的酶液，0.15mL去离子水。参照比色皿中加入0.25mL 0.104mM NADPH,0.50mL 0.1M磷酸盐缓冲溶液(pH＝6.2),0.1mL所提取的酶液，0.15mL去离子水。然后把含有上述混合液的两个比色皿放在30℃条件下，保温10min。最后向测试比色皿中加入0.25mL 10mM底物开始反应，用紫外分光光度计在340nm监测5min。从所得数据，以吸光度为纵轴，时间为横轴，可得一直线，求得此直线的斜率，记为I0，代表酶活。酶的活性最佳值是处于NADPH吸光度变化在0.01±0.0010吸光度单位/min的范围内，如果不在此范围，通过稀释酶液来使其达到这一范围。对测试比色皿要加对照比色皿是为了校正由于非酶因素(比如空气中氧气也会氧化NADPH)所导致的NADPH的氧化。
(8)化合物抑制百分数的测试同测酶活的方法相似，只是在未加底物时，要在测试比色皿和参照比色皿中各加入5μL的被测化合物溶液。所得直线的斜率记为Ix。然后根据下面的公式计算可得该浓度下的抑制百分数。
I％＝(|I0-Ic|/|I0|×100％
式中I％表示抑制百分数，I0表示求酶活的线性回归的直线方程斜率，Ic表示加入化合物后求酶活的线性回归的直线方程斜率。
重复测量不同浓度的化合物溶液，分别计算出相应浓度的抑制百分数，可得到“抑制百分数”对“浓度对数”的直线，然后从图中读出抑制百分数为50％对应的浓度对数，反对数即可得IC50。
化合物在体外抑制AKR1B1活性的能力如表2所示。
表2化合物1-7体外对AKR1B1的抑制活性
Figure BDA0002480519370000121
aIC50(μM)(95％C.L.)是在本发明所实施的实验体系中所测得值实施例9
对实施例1-7制备的化合物进行解离度测定实验
(1)配制0.1M,pH＝5.82、6.30、6.83、7.32、7.80、8.28、8.82的AKR1B1测定用磷酸盐缓冲溶液
溶液A：3.12gNaH2PO4·2H2O溶于100mL水配成0.2M的溶液；
溶液B：3.58gNa2HPO4·12H2O溶于50mL水配成0.2M的溶液。
取A92.0 mL，B 8.0mL，用水稀释至终体积为200mL，调节pH至5.82，得相应pH磷酸盐缓冲溶液；
取A77.6 mL，B 22.4mL，用水稀释至终体积为200mL，调节pH至6.30，得相应pH磷酸盐缓冲溶液；
取A 50.4mL，B 49.6mL，用水稀释至终体积为200mL，调节pH至6.83，即相应pH磷酸盐缓冲溶液；
取A23.2 mL，B 76.8mL，用水稀释至终体积为200mL，调节pH至7.32，即相应pH磷酸盐缓冲溶液；
取A 8.5mL，B 91.5mL，用水稀释至终体积为200mL，调节pH至7.80，即相应pH磷酸盐缓冲溶液；
取A3.0 mL，B 97.0mL，用水稀释至终体积为200mL，调节pH至8.28，即相应pH磷酸盐缓冲溶液；
取A1.5mL，B 98.5mL，用水稀释至终体积为200mL，调节pH至8.82，即相应pH磷酸盐缓冲溶液。
(2)精密称取化合物10.00mg，置于100mL量瓶中，加水定容制成贮备液，移取4.00mL置于10mL容量瓶中，分别加入上述不同pH值的磷酸盐缓冲溶液稀释定容，摇匀。
(3)以相应的溶液为空白，在200-400nm波长处扫描，紫外吸收光谱选择215、220、225、230nm波长，测定不同pH值目标化合物A溶液的吸光度。以pH值为横坐标(X)，吸光度A为纵坐标(Y)，Sigmoidal数理模型拟合得曲线方程Y＝A2+(A1-A2)/[1+exp(X－X0)/dX]，并进行二阶求导，拐点X0即为化合物的解离常数pKa值。
表3化合物解离度测试结果
Figure BDA0002480519370000131
Figure BDA0002480519370000141
实施例10
一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物，其结构如式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002480519370000142
其中，R1为四氮唑；R2为氢原子或卤素原子；R3为氢原子、卤素原子、硝基或者三氟甲基。
上述一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物的制备方法，所述制备方法步骤如下：
步骤一.以化合物Ia
Figure BDA0002480519370000143
为原料，与甲氧基亚甲基马来酸二甲酯在110℃下反应，其中化合物Ia和甲氧基亚甲基马来酸二甲酯的摩尔比为2：3，原料化合物Ia消失后，待反应体系降温至室温，向体系中滴加入乙醚至沉淀产生，搅拌20min后，过滤，得固体粗品，粗品经5vol.正庚烷打浆纯化后，得到化合物Ib
Figure BDA0002480519370000146
步骤二.以化合物Ib为原料，以甲苯为溶剂，控温265℃进行微波反应5min，其中化合物Ib和甲苯的比值为12mmol：25mL，反应完体系过滤后，用10vol.冰甲醇淋洗滤饼，得粗品，粗品经5vol.甲醇打浆纯化后，得到化合物Ic
Figure BDA0002480519370000147
步骤三.以化合物Ic为原料，在惰性条件下，加入乙腈和碳酸钾，回流反应，通过C-N键的生成在1位N取代上带有取代基R2和R3的卞基溴基团，其中化合物Ic、取代卞溴、碳酸钾和乙腈的比值为2mmol：3mmol：6.0mmol：35mL，将所得混合物升温至65℃,原料化合物Ic消失后，反应体系降温至室温，过滤，滤液浓缩后得粗品，粗品经5vol.正庚烷打浆纯化后，得化合物Id
Figure BDA0002480519370000155
步骤四.以化合物Id为原料，在常温条件下，与25vt.％氨的乙醇溶液反应，原料化合物Id消失后，反应体系浓缩得粗品，粗品经5vol.正庚烷打浆纯化后得化合物Ie
Figure BDA0002480519370000156
步骤五.以化合物Ie为原料，在二氯化钯和乙腈/水/甲醇混合溶剂存在下，进行分子内脱水，其中，化合物Ie、二氯化钯和乙腈/水/甲醇混合溶剂的比值为0.6mmol：0.3mmol：14mL，乙腈/水/甲醇混合溶剂中乙腈、水和甲醇的体积比为3:3:1，反应体系先常温搅拌8小时，后升温至45℃继续反应至原料点消失，反应完体系降温至室温，减压浓缩除去有机溶剂，浓缩残留物加水稀释后，二氯甲烷萃取，有机相合并，用盐水洗涤后，进行浓缩得粗品，粗品经柱层析，得化合物If
Figure BDA0002480519370000157
步骤六.以化合物If为原料，在叠氮钠和三乙基氯化铵存在下，以甲苯为溶剂，95℃回流下发生关环反应，其中化合物If、叠氮钠、三乙基氯化铵和甲苯的比值为0.1mmol：0.65mmol：0.65mmol：5mL，反应完体系降温至室温，向体系加入乙醚，用水萃取，合并水相，用乙醚洗涤后，用稀盐酸调节水相pH至酸性，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相干燥、浓缩后得粗品，进一步经柱层析纯化后得到化合物Ig
Figure BDA0002480519370000158
上述一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物在制备用于预防和治疗糖尿病并发症的药物中的应用。所述四氮唑取代的喹啉酮衍生物作为醛糖还原酶抑制剂。
实施例11
一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物，其结构如式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002480519370000161
其中，R1为四氮唑；R2为氢原子或卤素原子；R3为氢原子、卤素原子、硝基或者三氟甲基。
上述一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物的制备方法，所述制备方法步骤如下：
步骤一.以化合物Ia
Figure BDA0002480519370000162
为原料，与甲氧基亚甲基马来酸二甲酯在110℃下反应，其中化合物Ia和甲氧基亚甲基马来酸二甲酯的摩尔比为2：3，原料化合物Ia消失后，待反应体系降温至室温，向体系中滴加入乙醚至沉淀产生，搅拌20min后，过滤，得固体粗品，粗品经5vol.正庚烷打浆纯化后，得到化合物Ib
Figure BDA0002480519370000166
步骤二.以化合物Ib为原料，以甲苯为溶剂，控温275℃进行微波反应15min，其中化合物Ib和甲苯的比值为12mmol：25mL，反应完体系过滤后，用10vol.冰甲醇淋洗滤饼，得粗品，粗品经5vol.甲醇打浆纯化后，得到化合物Ic
Figure BDA0002480519370000167
步骤三.以化合物Ic为原料，在惰性条件下，加入乙腈和碳酸钾，回流反应，通过C-N键的生成在1位N取代上带有取代基R2和R3的卞基溴基团，其中化合物Ic、取代卞溴、碳酸钾和乙腈的比值为2mmol：3mmol：6.0mmol：35mL，将所得混合物升温至65℃,原料化合物Ic消失后，反应体系降温至室温，过滤，滤液浓缩后得粗品，粗品经5vol.正庚烷打浆纯化后，得化合物Id
Figure BDA0002480519370000168
步骤四.以化合物Id为原料，在常温条件下，与25vt.％氨的乙醇溶液反应，原料化合物Id消失后，反应体系浓缩得粗品，粗品经5vol.正庚烷打浆纯化后得化合物Ie
Figure BDA0002480519370000174
步骤五.以化合物Ie为原料，在二氯化钯和乙腈/水/甲醇混合溶剂存在下，进行分子内脱水，其中，化合物Ie、二氯化钯和乙腈/水/甲醇混合溶剂的比值为0.6mmol：0.3mmol：14mL，乙腈/水/甲醇混合溶剂中乙腈、水和甲醇的体积比为3:3:1，反应体系先常温搅拌14小时，后升温至55℃继续反应至原料点消失，反应完体系降温至室温，减压浓缩除去有机溶剂，浓缩残留物加水稀释后，二氯甲烷萃取，有机相合并，用盐水洗涤后，进行浓缩得粗品，粗品经柱层析，得化合物If
Figure BDA0002480519370000175
步骤六.以化合物If为原料，在叠氮钠和三乙基氯化铵存在下，以甲苯为溶剂，105℃回流下发生关环反应，其中化合物If、叠氮钠、三乙基氯化铵和甲苯的比值为0.1mmol：0.65mmol：0.65mmol：5mL，反应完体系降温至室温，向体系加入乙醚，用水萃取，合并水相，用乙醚洗涤后，用稀盐酸调节水相pH至酸性，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相干燥、浓缩后得粗品，进一步经柱层析纯化后得到化合物Ig
Figure BDA0002480519370000176
上述一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物在制备用于预防和治疗糖尿病并发症的药物中的应用。所述四氮唑取代的喹啉酮衍生物作为醛糖还原酶抑制剂。

Claims (6)

1.一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物，其特征在于，其结构如式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002480519360000011
其中，R1为四氮唑；R2为氢原子或卤素原子；R3为氢原子、卤素原子、硝基或者三氟甲基。
2.根据权利要求1所述的一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物，其特征在于，所述四氮唑取代的喹啉酮衍生物为下列化合物之一或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002480519360000012
3.基于权利要求1所述的一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法步骤如下：
步骤一.以化合物Ia
Figure FDA0002480519360000013
为原料，与甲氧基亚甲基马来酸二甲酯在110℃下反应，其中化合物Ia和甲氧基亚甲基马来酸二甲酯的摩尔比为2：3，原料化合物Ia消失后，待反应体系降温至室温，向体系中滴加入乙醚至沉淀产生，搅拌20min后，过滤，得固体粗品，粗品经5vol.正庚烷打浆纯化后，得到化合物Ib
Figure FDA0002480519360000021
步骤二.以化合物Ib为原料，以甲苯为溶剂，控温265-275℃进行微波反应5-15min，其中化合物Ib和甲苯的比值为12mmol：25mL，反应完体系过滤后，用10vol.冰甲醇淋洗滤饼，得粗品，粗品经5vol.甲醇打浆纯化后，得到化合物Ic
Figure FDA0002480519360000022
步骤三.以化合物Ic为原料，在惰性条件下，加入乙腈和碳酸钾，回流反应，通过C-N键的生成在1位N取代上带有取代基R2和R3的卞基溴基团，其中化合物Ic、取代卞溴、碳酸钾和乙腈的比值为2mmol：3mmol：6.0mmol：35mL，将所得混合物升温至65℃,原料化合物Ic消失后，反应体系降温至室温，过滤，滤液浓缩后得粗品，粗品经5vol.正庚烷打浆纯化后，得化合物Id
Figure FDA0002480519360000023
步骤四.以化合物Id为原料，在常温条件下，与25vt.％氨的乙醇溶液反应，原料化合物Id消失后，反应体系浓缩得粗品，粗品经5vol.正庚烷打浆纯化后得化合物Ie
Figure FDA0002480519360000024
步骤五.以化合物Ie为原料，在二氯化钯和乙腈/水/甲醇混合溶剂存在下，进行分子内脱水，其中，化合物Ie、二氯化钯和乙腈/水/甲醇混合溶剂的比值为0.6mmol：0.3mmol：14mL，乙腈/水/甲醇混合溶剂中乙腈、水和甲醇的体积比为3:3:1，反应体系先常温搅拌8-14小时，后升温至45-55℃继续反应至原料点消失，反应完体系降温至室温，减压浓缩除去有机溶剂，浓缩残留物加水稀释后，二氯甲烷萃取，有机相合并，用盐水洗涤后，进行浓缩得粗品，粗品经柱层析，得化合物If
Figure FDA0002480519360000025
步骤六.以化合物If为原料，在叠氮钠和三乙基氯化铵存在下，以甲苯为溶剂，95-105℃回流下发生关环反应，其中化合物If、叠氮钠、三乙基氯化铵和甲苯的比值为0.1mmol：0.65mmol：0.65mmol：5mL，反应完体系降温至室温，向体系加入乙醚，用水萃取，合并水相，用乙醚洗涤后，用稀盐酸调节水相pH至酸性，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相干燥、浓缩后得粗品，进一步经柱层析纯化后得到化合物Ig
Figure FDA0002480519360000031
4.根据权利要求3所述的一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，经薄层色谱法监测原料化合物的消失。
5.权利要求1所述的一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物在制备用于预防和治疗糖尿病并发症的药物中的应用。
6.根据权利要求5的应用，其特征在于，所述四氮唑取代的喹啉酮衍生物作为醛糖还原酶抑制剂。
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