JP4658607B2 - ホルモン感受性リパーゼの新規な二環式阻害剤 - Google Patents
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Description
式中、R1〜R8はHであって、
ここで基R2またはR3のうちの1つは:
Br、Cl、CH3、CN、NH2、NO2、CF3、OCH3、フェノキシ、ベンゾイル、CH(OH)−フェニル、S−シクロヘキシル、CO−OCH3であるか;
または、
この一連の基のうちの2個の置換基は:
R1はClおよびR3はCF3、または
R2はFおよびR3はClであり;
nは0、1または2の整数であり;そして、
置換基R6またはR7のうちの1つは:
R6はCH3であって;
R7はCH3、C2H5、CH(CH3)2、C(CH3)3、CF3、Br、Cl、ベンジルまたはCO−OC2H5であるか;または、
R6とR7は共にCH3であるか;または、
該環は、R6およびR7の代わりに2重結合を含んでよく、または
R5とR6またはR6とR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ベンゾ−縮合環であってよく、またはnが0である場合はシクロヘキサンジイルであってよく、R6/R7が閉環である場合は、この置換基は場合によりNH2またはNO2で1回、またはOCH3で1回または2回置換されていてよく;そして、
R7とR8は一緒になって、シクロペンチル、ジアゼピンまたは=CH2であり;
ここで、R1〜R5およびR8はHであり、nは1であり、そしてR6/R7はベンゾ縮合している化合物、並びにR1、R3〜R8はHであり、R2はCH3であり、そしてnは1である化合物は除外される。
アルキル基は直鎖または分枝鎖のいずれかであってよい。ハロゲンはフッ素、塩素または臭素、特にフッ素または塩素である。
R1〜R8はHであって;
ここで基R2またはR3のうちの1つは:
R2はBr、Cl、CN、NO2、CF3、OCH3、フェノキシ、ベンゾイル、CH(OH)−フェニル、S−シクロヘキシル、CO−OCH3であり;
R3はCH3、CN、Br、Cl、NH2、NO2、ベンゾイルである。
R1〜R8はHであって;
ここで基R2またはR3のうちの1つは:
R2はBr、Cl、NO2、OCH3、フェノキシ、CO−OCH3であり;
R3はNH2であるか;または
この一連の基のうちの2個の置換基は:
R2はFおよびR3はClであり;
nは1または2の整数であり;そして、
置換基R6またはR7のうちの1つは:
R6はCH3であって;
R7はCH3、CF3またはBrであるか;または、
該環は、R6およびR7の代わりに2重結合を含んでよく、または
R6とR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になってベンゾ−縮合環であってよく、該環は場合によりNH2で1回、またはOCH3で1回または2回置換されていてよく;そして、
R7とR8は一緒になってシクロペンチルであるか;または
nは整数0であり;そして
R6とR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になってベンゾ−縮合環またはシクロヘキサンジイルであってよく;または
R1〜R8はHであって、
ここで基R2またはR3のうちの1つは:
R2はBr、CN、CF3、OCH3、フェノキシ、ベンゾイル、CH(OH)−フェニル、S−シクロヘキシルであり;
R3はCN、Br、Cl、NO2、ベンゾイルであるか;または
この一連の基のうちの2個の置換基は:
R1はClおよびR3はCF3であり;
nは整数1であり;そして、
置換基R6およびR7のうちの1つは:
R6はCH3であって;
R7はCH3、C2H5;CH(CH3)2、C(CH3)3、ベンジルまたはCO−OC2H5であるか;または、
R6とR7は共にCH3であるか;または、
該環は、R6およびR7の代わりに2重結合を含んでよく、または
R5とR6またはR6とR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ベンゾ−縮合環であってよく;
ここで、R1〜R5およびR8はHであり、nは1であり、そしてR6/R7はベンゾ縮合している化合物は除外される。
細書で説明されるようなその塩、溶媒和物および生理学的機能誘導体を指す。
式(I)の化合物はまた、他の活性成分と組合わせて投与してもよい。
Rote Liste 2001、第12章に記載される全ての抗糖尿病薬。これらは特に、効果を相乗的に向上させるために、本発明の式Iの化合物と組合わせることができる。活性成分組合わせの投与は、患者に活性成分を別個に投与することによって、または複数の活性成分が1つの医薬製剤中に存在する組合わせ製品の形態で投与することによって行うことができる。以下に挙げるほとんどの活性成分は、USP Dictionary of USANおよびInternational Drug Names、米国薬局方、Rockville 2001において開示されている。
タチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンのようなHMGCoA還元酵素阻害剤と組合わせて投与される。
1つの実施形態において、式Iの化合物は、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリドまたはレパグリニドのような、ベータ細胞のATP−依存性カリウムチャネルに作用する活性成分と組合わせて投与される。
1つの実施形態において、他の活性成分はフェンフルラミンまたはデキスフェンフルラミンである。
1つの実施形態において、他の活性成分はシブトラミンである。
1つの実施形態において、他の活性成分はオルリスタットである。
1つの実施形態において、他の活性成分はマジンドールまたはフェンテルミンである。
pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 9月〜10月), 18(5), 230-6参照のこと))。CaromaxはNutrinova (Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Heochst, 65926 Frankfurt/Main))からのイナゴマメ−含有製品である。Caromax(R)との組合わせは、1つの製剤中で可能であり、または式Iの化合物およびCaromax(R)を別個に投与することによっても可能である。これに関連して、Caromax(R)は、食品、例えばベーカリー製品またはムーズリ・バーの形態で投与することもできる。
以上の他の薬理学的活性物質とのあらゆる適当な組合わせが、本発明によって与えられる保護の範囲に含まれるものとみなされることは理解されよう。
基質調製:
NAG(NBDモノアシルグリセリド)基質の調製:
ホスファチジルコリン6mgおよびホスファチジルイノシトール6mgを、それぞれクロロホルム1mL中に溶解した。NAG10mgを、クロロホルム1mL中に溶解した。ホスファチジルイノシトール溶液2部(即ち83.5μL)およびホスファチジルコリン
溶液1部(即ち41.5μL)およびNAG溶液100μLを、プラスチックシンチレーション容器に入れて、一緒にピペッティングした(アッセイ終濃度:リン脂質0.0375mg/mL;NAG0.05mg/mL)。シンチレーション容器にN2流を通すことによって、クロロホルム(総容量225μL)を完全に除去した。乾燥した基質は、4℃で、最大3日間保存することができる。NAGを挿入したリン脂質小胞/ミセルを(アッセイのその日に)調製するために、乾燥した基質をアッセイバッファー(25mMTris/HCl、pH7.4;150mMNaCl)20mL中にとり、超音波プローブ(Branson Sonifier Type II、標準的マイクロチップ)で2回超音波処理し:1回目の処理は、設定2、2×1分、1回毎に氷上で1分置き;2回目の処理は、設定4、2×1分、1回毎に氷上で1分置いた。この手順の間に、小胞/ミセルにおけるリン脂質分子間へのNAGの挿入により、基質溶液の色が黄色(最大吸光481nm)から赤(最大吸光550nm)に変化した。基質として使用する前(2時間以内)に、溶液を氷上で更に15分間インキュベートした。
アッセイは、1.5mLエッペンドルフ容器または96−ウェルプレートにおいて、30℃で60分間行った。HSL阻害剤を見つけるために、試験基質10μLを、DMSO16.6%の存在下で、アッセイバッファー(25mMTris/HCl、pH7.4;150mMNaCl)中に導入した。該基質溶液180μL(アッセイバッファー中、20μg/mLホスファチジルコリン、10μg/mLホスファチジルイノシトール、50μg/mLNAG)を加えた。30℃で15分間プレインキュベートした後、アッセイバッファー中の酵素溶液(1〜4倍希釈)20μLをピペットで入れ、直ぐに480nmにおける吸光を、キュベット光度計(0.5mLキュベット)またはマイクロタイタープレートリーダーで測定した。30℃で60分間インキュベートした後、再度吸光を測定した。480nmにおける吸光の増加は酵素活性の測度である。標準条件下、部分精製したHSL20μgによって、吸光は0.4=4000arb.単位変化する。
基質溶液の吸光の変化を測定する代わりに、HSL反応の生成物を、相分離/薄層クロマトグラフィーにより調べた。この目的で、メタノール/クロロホルム/ヘプタン(10:9:7)、1.3mLおよび次いで0.1M NaOH、0.4mLを、2mLエッペンドルフ容器中のインキュベーション混合物に加えた(総容量200μL、間接的NAGアッセイを参照)。激しく混合した後(10秒間)、遠心分離(800×g、20分間、室温)により相分離を行った。等量(例えば0.4mL)を水性の上相から取り、481nmにおける吸光を光度計で測定した。薄層クロマトグラフィーのために、水相を乾燥し(SpeedVac)、次いでテトラヒドロフラン50μL中に取った。試料5μLをシリカゲルSi−60プレート(Merck)上にロードした。移動相としてジエチルエーテル78mL/石油エーテル22mL/氷酢酸1mLを用いてクロマトグラフィーを行った。遊離した蛍光NBD−脂肪酸の量を、Phosphorimaging(Molecular Dynamics、Storm 840およびImageQuant Software)により、460nmの励起波長および540〜560nmの放射波長において測定した。
部分精製HSLの調整:
単離されたラット脂肪細胞を、公開されている方法(例えば、S. Nilsson ら, Anal. Biochem. 158, 1986, 399-407; G. Fredrikson ら, J. Biol. Chem. 256, 1981, 6311-6320; H. Tornquist ら, J. Biol. Chem. 251, 1976, 813-819)に基づくコラゲナーゼ処理により、未処理のオスラット(Wistar、220〜250g)の精巣上体脂肪組織から得た。10匹のラットから得た脂肪細胞を、各回ホモジネーションバッファー(25mL Tris/HCl、pH7.4、0.25Mスクロース、1mMETDA、1mMDTT、10μg/mLロイペプチン、10μg/mLアンチパイン、20μg/mLペプスタチン)50mLでフロテーションすることにより3回洗浄し、最後にホモジネーションバッファー10mL中に取った。脂肪細胞をTeflon−in−glassホモジナイザー(Braun-Melsungen)において、1500rpmおよび15℃で10ストロークによりホモジナイズした。ホモジネートを遠心分離した(Sorvall SM24チューブ、5000rpm、10分、4℃)。最上層の脂肪層とペレットとの間にある中間層(subnatant)を取り出し、遠心分離を繰返した。これにより得られた中間層を再度遠心分離した(Sorvall SM24チューブ、20000rpm、45分、4℃)。該中間層を取り出し、ヘパリン−セファロース(Pharmacia-Biotech、CL-6B、25mM Tris/HCl、pH7.4、150mM NaClで5回洗浄)1gを加えた。4℃で60分インキュベートした後(15分間隔で振とう)、混合物を遠心分離した(Sorvall SM24チューブ、3000rpm、10分、4℃)。氷酢酸を加えて上清をpH5.2に調整し、4℃で30分間インキュベートした。沈殿を遠心分離(Sorvall SS34、12000rpm、10分、4℃)により回収して、20mM Tris/HCl、pH7.0、1mM EDTA、65mM NaCl、13%スクロース、1mM DTT、10μg/mL ロイペプチン/ペプスタチン/アンチパイン、2.5mL中に懸濁した。懸濁液を25mM Tris/HCl、pH7.4、50%グリセロール、1mMDTT、10μg/mL ロイペプチン、ペプスタチン、アンチパイン、に対して4℃で一晩透析して、ヒドロキシアパタイトカラム(懸濁液1mLにつき0.1g、10mMリン酸カリウム、pH7.0、30%グリセロール、1mM DTT、により平衡化した)上にロードした。このカラムを、4容量の平衡化バッファーで、流速20〜30mL/時で、洗浄した。0.5Mリン酸カリウムを含む1容量の平衡化バッファーで、HSLが溶離し、次いでこれを透析し(上記参照)、4℃での限外濾過(Amicon Diaflo PM 10 Filter)により5〜10倍に濃縮した。部分精製されたHSLは、−70℃で4〜6週間保存することができる。
基質を調整するために、[3H]トリオレオイルグリセロール25〜50μCi(トルエン中)、非標識トリオレオイルグリセロール6.8μmol、およびリン脂質(ホスファチジルコリン/ホスファチジルイノシトール 3:1 w/v)0.6mgを混合し、N2上で乾燥し、次いで超音波処理(Branson 250、マイクロチップ、1〜2に設定、1分間隔で2×1分)により、0.1M KPi(pH7.0)2mL中に取った。KPi1mLを添加し、新たに超音波処理(30秒間隔で、氷上で4×30秒)した後、20%BSA(KPi中)1mLを添加した(終濃度トリオレオイルグリセロール1.7mM)。反応のために、基質溶液100μLを、HSL溶液(上述のように調整したHSL、20mMKPi、pH7.0、1mMEDTA、1mMDTT、0.02%BSA、20μg/mLペプスタチン、10μg/mLロイペプチン中に希釈)100μL中にピペットで入れ、37℃で30分間インキュベートした。メタノール/クロロホルム/ヘプタン(10:9:7)3.25mLおよび0.1M K2CO31.05mL、0.1Mホウ酸(pH10.5)を加え、続けて十分に混合し、最後に遠心分離(800×g、20分)を行った。相を分離した後、1当量の上相(1mL)を取り出し、放射活性を液体シンチレーション計測により測定した。
物質を、独立した混合物で4連で、標準的に試験した。試験物質によるHSL酵素活性の阻害を、阻害しない対照の反応と比較することにより決定した。IC50を、最小で10種の濃度の試験物質を用いた阻害プロットから計算した。GRAPHIT、Elsevier−BIOSOFTソフトウェアパッケージを用いて、データを分析した。
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するが、これを制限するものではない。
方法A:
ピリジン(5mL)およびジクロロメタン(10mL)中の1H−ベンゾトリアゾール2mmolの溶液に、ジクロロメタン(10mL)中の対応するカルバモイルクロリド(1mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いでEtOAc(15mL)と混合し、シリカゲルを通して濾過し、濾液を濃縮した。生成物を分取HPLCにより精製し、凍結乾燥した。
a)ベンゾトリアゾール−1−カルボニルクロリド溶液の製造。
THF(100mL)中のベンゾトリアゾール(6g、50.4mmol)の溶液を、ホスゲン溶液(トルエン中20%;90mL;182mmol)に、氷中で冷却しながら滴下して加えた。氷浴を取り除き、次いで溶液を室温で更に2時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をTHF中に取り、総容量25mLとした。
b)ベンゾトリアゾールカルボニルクロリドの反応により、対応するベンゾトリアゾール−1−カルボキサミドおよびアニリドを得る。
それぞれの場合において、10種のアミンまたはアニリン(2mmol)をTHF(1mL)中に導入し、ピリジン(0.2mL)を加えた。混合物をベンゾトリアゾール−1−カルボニルクロリド溶液(1mL、〜2mmol)とインキュベートし、室温で16時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチル(5mL)で希釈し、シリカゲルを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
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