PT1554259E

PT1554259E - Novos inibidores bicíclicos da lipase hormono-sensível

Info

Publication number: PT1554259E
Application number: PT03808700T
Authority: PT
Inventors: Karl-Heinz Baringhaus; Hubert Heuer; Stefan Petry; Norbert Tennagels; Guenter Mueller
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland
Priority date: 2002-10-12
Filing date: 2003-09-27
Publication date: 2007-02-28
Also published as: ZA200501757B; PA8585101A1; RS51543B; KR20050059254A; DK1554259T3; CY1106358T1; TW200413335A; HK1080473A1; UA79994C2; JP2011026342A; MXPA05003359A; ES2277152T3; TWI313265B; JO2497B1; IL167907A; CN100366616C; MY138057A; CR7717A; DE50306134D1; EP1554259B1

Description

DESCRIÇÃO "NOVOS INIBIDORES BICÍCLICOS DA LIPASE HORMONO-SENSÍVEL"

Os benzotriazoles são já conhecidos das mais diversas áreas, como por exemplo da fotoquimica (documento US 4,255,519, Kodak) ou como antagonistas de orexina (documento WO 02/090355, SKB). Além disso, encontra-se descrita a sintese para a preparação de benzotriazoles por Katritzky et al. em J. Org. Chem. 1997, 62, 4155-4158 e em J. Chem. Reserach (s) 1999, 230-231. São ainda conhecidos carbamatos como inibidores de lipase como por exemplo Shamkant Patkar et al. em Paul Wooley, Steffen B. Petterson (ed), Lipase (1994) 207-227 ou documento WO 03/051842 .

Conseguiu agora mostrar-se surpreendentemente que os benzotriazoles de acordo com a invenção apresentam efeito na HSL, a lipase hormono-sensivel. A invenção refere-se a benzotriazoles de Fórmula geral I, R1

1 em que significam: RI a R8 H, em que um destes resíduos R2 ou R3 pode representar:

Br, Cl, CH3, CN, NH2, N02, CF3, OCH3, fenoxilo, benzoílo, CH(OH)-fenilo, S-ciclo-hexilo, CO-OCH3; ou dois substituintes desta série são: RI = Cl e R3 = CF3 ou R2 = F e R3 = Cl; n um número inteiro de 0, 1 ou 2; e um dos substituintes R6 ou R7 pode representar: R6 CH3; R7 CH3, C2H5; CH(CH3)2, C(CH3)3, CF3, Br, Cl, benzilo ou CO-OC2H5; ou R6 e R7 são ambos CH3; ou o anel em vez de R6 e R7, pode conter uma ligação dupla, ou R5 e R6 ou R6 e R7 podem representar em conjunto com os átomos de c que os suportam um anel benzanelado ou, caso n = 0, também ciclo-hexanodiilo, em que no caso do fecho de anel R6/R7 este substituinte pode estar, conforme o caso, substituído uma vez por NH2 ou N02, ou uma a duas vezes por OCH3; e R7 e R8 em conjunto ciclopentilo, diazirina ou =CH2; em que os compostos com RI a R5 e R8 = Η, η = 1 e R6/R7 = benzanelado e Rl, R3-R8 = H, R2 = CH3 e n =1 são excluídos. 2 A invenção refere-se a compostos de Fórmula I na forma dos seus racematos, misturas racémicas e enanteómeros puros, bem como aos seus diastereómeros e misturas destes.

Os residuos alquilo podem ser tanto lineares como ramificados. Halogéneo representa flúor, cloro ou bromo, em especial flúor ou cloro. São preferidos benzotriazoles de Fórmula I, em que os substituintes significam: RI a R8 H; em que um destes residuos R2 ou R3 pode representar: R2 Br, Cl, CN, N02, CF3, OCH3, fenoxilo, benzoilo, CH(OH)-fenilo, S-ciclo-hexilo, CO-OCH3; R3 CH3, CN, Br, Cl, NH2, N02, benzoilo. São preferidos em especial os benzotriazoles de Fórmula geral I, em que significam: RI a R8 H; em que um destes residuos R2 ou R3 pode representar: R2 Br, Cl, N02, OCH3, fenoxilo, CO-OCH3; R3 NH2; ou dois substituintes desta série são: R2 = F e R3 = Cl; n um número inteiro de 1 ou 2 e um dos substituintes R6 ou R7 pode representar: R6 CH3; R7 CH3, CF3 ou Br; ou o anel, em vez de R6 e R7, pode conter uma ligação dupla, ou 3 R6 e R7 podem representar em conjunto com os átomos de c que os suportam um anel benzanelado, que pode estar, conforme o caso, substituído uma vez por NH2, ou uma a duas vezes por OCH3/ e R7 e R8 em conjunto ciclopentilo, ou n um número inteiro de 0/ e R6 e R7 podem representar em conjunto com os átomos de c que os contêm um anel benzanelado ou ciclo-hexanodiilo; ou

Benzotriazoles de fórmula geral I, em que significam: RI a R8 H; em que um destes resíduos R2 ou R3 pode representar: R2 Br, CN, CF3, OCH3, fenoxilo, benzoílo, CH(OH)-fenilo, S- ciclo-hexilo; R3 CN, Br, Cl, NO2, benzoílo; ou dois substituintes desta série são:

Rl = Cl e R3 = CF3 ; n um número inteiro de 1; um dos substituintes R6 ou R7 pode representar: R6 CH3; R7 CH3, C2H5; CH (CH3) 2t C(CH3)3, benzilo ou CO-OC2H5; ou R6 e R7 são ambos CH3; ou o anel, em vez de R6 e R7 pode conter uma ligação dupla, ou R5 e R6 ou R6 e R7 podem formar em conjunto com os átomos de c que os suportam um anel benzanelado; em que os compostos com Rl a R5 e R8 = Η, n =1 e R6/R7 = benzanelado são excluídos. São preferidos muito em especial os benzotriazoles com as seguintes estruturas: 4

Ν Ο Ν

5

6

Br

7

CH„

ou os benzotriazoles com as seguintes estruturas

9

CH 3 10

ch3

CH,

11

OH

CH,

12

ο \ ch3

13

Cl

14

15

São preferidos ainda muito em especial os benzotriazoles com as seguintes estruturas:

16

CH3

17

18 e os benzotriazoles com as seguintes estruturas

h3c

19

"Ν Ο

Ν

CH3

Os sais farmaceuticamente toleráveis, devido à sua maior solubilidade em água, são particularmente adequados para aplicações médicas, em relação aos compostos iniciais ou básicos. Estes sais devem apresentar um anião ou catião farmaceuticamente tolerável. Sais de adição de ácido dos compostos de acordo com a invenção adequados farmaceuticamente toleráveis são de ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, bromídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico e sulfúrico, bem como sais de ácidos orgânicos, como por exemplo ácido acético, benzenossulfónico, benzóico, cítrico, etanossulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanossulfónico, succínico, p-toluenossulfónico e tartárico. Sais básicos farmaceuticamente 20 sais de metais toleráveis adequados são sais de amónio, alcalinos (como sais de sódio e de potássio), sais alcalinoterrosos (como sais de magnésio e de cálcio), trometamol (2-amino-2-hidroximetil-l,3-propanodiol), dietanolamina, lisina ou etilenodiamina.

Os sais com um anião não farmaceuticamente tolerável, como por exemplo trifluoroacetato, pertencem também ao âmbito da invenção, como produtos intermediários úteis para a preparação ou purificação de sais farmaceuticamente toleráveis e/ou para a utilização em aplicações não terapêuticas, por exemplo aplicações in vitro. A expressão aqui utilizada "derivado fisiologicamente funcional" refere-se a qualquer derivado fisiologicamente tolerável de um composto de Fórmula I de acordo com a invenção, por exemplo um éster, que na administração a um mamifero, como por exemplo o ser humano, está em condições de (directa ou indirectamente) dar origem a um composto de Fórmula I ou a um seu metabolito activo.

Entre os derivados fisiologicamente funcionais contam-se também pró-fármacos dos compostos de acordo com a invenção, como por exemplo descrito em H. Okada et al., Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57-61. Tais pró-fármacos podem ser metabolizados in vivo a um composto de acordo com a invenção. Estes pró-fármacos podem eles próprios ser activos ou não.

Os compostos de acordo com a invenção podem encontrar-se também em diversas formas polimórficas, por exemplo como formas amorfas e cristalinas polimórficas. Todas as formas polimórficas 21 dos compostos de acordo com a invenção pertencem ao âmbito da invenção e constituem um outro aspecto da invenção.

Em seguida, todas as indicações a "composto(s) de acordo com a Fórmula I" referem-se a composto(s) de Fórmula I como acima descrito, bem como aos seus sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais, como aqui descrito. 0(s) composto8s) de Fórmula (I) podem também administrar-se em combinação com outros ingredientes activos. A quantidade de um composto de acordo com a Fórmula I que é necessária para atingir o efeito biológico desejado depende de uma série de factores, por exemplo do composto específico escolhido, da utilização prevista, do tipo de administração e do estado clinico do doente. Em geral, a dose diária situa-se na gama de 0,3 mg a 100 mg (tipicamente de 3 mg e 50 mg) por dia por quilograma de peso corporal, por exemplo 3-10 mg/kg/dia. Uma dose intravenosa pode situar-se por exemplo na gama de 0,3 mg a 1 mg/kg, que pode ser administrada adequadamente como infusão de 10 ng a 100 ng por quilograma por minuto. As soluções para infusão adequadas para estes fins podem conter por exemplo de 0,1 ng a 10 mg, tipicamente de 1 ng a 10 mg por mililitro. As doses unitárias podem conter por exemplo de 1 mg a 10 g de ingrediente activo. Assim, as ampolas para injecções podem conter por exemplo de 1 mg a 100 mg e as formulações de dose unitária para administração oral, como por exemplo comprimidos ou cápsulas, podem conter por exemplo de 1,0 a 1000 mg, tipicamente de 10 a 600 mg. Para a terapia dos estados acima referidos podem empregar-se os próprios compostos de acordo com a Fórmula I como composto, encontrando-se contudo de um modo preferido na forma de uma composição farmacêutica com um veículo 22 tolerável. 0 veículo deve ser naturalmente tolerável, no sentido de ser compatível com os outros componentes da composição e não ser lesivo para a saúde do doente. 0 veículo pode ser um sólido ou um líquido ou ambos e formula-se de um modo preferido com o composto como dose unitária, por exemplo como comprimido, que pode conter de 0,05% a 95% em peso de ingrediente activo. Outras substâncias farmaceuticamente activas podem também estar presentes, incluindo outros compostos de acordo com a Fórmula I. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser preparadas de acordo com um dos métodos farmacêuticos conhecidos, que consistem essencialmente em misturar os componentes com veículos e/ou aditivos farmacologicamente toleráveis.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são aquelas que são adequadas para a administração oral, rectal, tópica, perorai (por exemplo sublingual) e parentérica (por exemplo subcutânea, intramuscular, intradérmica ou intravenosa), dependendo o modo de administração mais adequado em cada caso individual do tipo e da gravidade do estado a tratar e do tipo do composto de acordo com a Fórmula I utilizado em cada caso. Pertencem também ao âmbito da invenção formulações em drageia e formulações retardadas em drageia. São preferidos formulações resistentes ao meio ácido e ao suco gástrico. Os revestimentos resistentes ao suco gástrico adequados compreendem ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros aniónicos do ácido metacrílico e do éster metílico do ácido metacrílico.

Os compostos farmacêuticos adequados para a administração oral podem encontrar-se em unidades separadas, como por exemplo cápsulas, cápsulas de oblata, comprimidos para chupar ou 23 comprimidos, que contêm em cada caso uma determinada quantidade do composto de acordo com a Fórmula I; como pós ou granulados; como solução ou suspensão num liquido aquoso ou não aquoso; como uma emulsão óleo-em-água ou água-em-óleo. Estas composições podem preparar-se, como já referido, segundo qualquer método farmacêutico adequado, que inclua um passo em que o ingrediente activo e o veiculo (que pode ser constituído por um ou mais componentes adicionais) são postos em contacto. Em geral, preparam-se as composições por mistura uniforme e homogénea do ingrediente activo com um veiculo liquido e/ou sólido finamente dividido, enformando-se em seguida o produto caso seja necessário. Pode assim por exemplo preparar-se um comprimido prensando ou enformando um pó ou granulado do composto, conforme o caso com um ou mais componentes adicionais. Os comprimidos prensados podem preparar-se por compressão do composto na forma fluida livre, como por exemplo um pó ou granulado, conforme o caso misturado com um agente aglutinante, lubrificante, diluente inerte e/ou um (ou mais) agente tensioactivo/dispersante, numa máquina adequada. Os comprimidos enformados podem preparar-se por moldagem do composto em forma de pó, humedecido com um diluente liquido inerte, numa máquina adequada.

As composições farmacêuticas que são adequadas para uma administração perorai (sublingual) incluem comprimidos para chupar, que contêm um composto de acordo com a Fórmula I com um corrector de sabor, habitualmente sacarose e goma-arábica ou tragacante, e pastilhas, que incluem o composto numa base inerte como gelatina e glicerina ou sacarose e goma arábica.

As composições farmacêuticas adequadas para a administração parentérica incluem de um modo preferido preparações aquosas estéreis de um composto de acordo com a Fórmula I, que são de um 24 modo preferido isotónicas com o sangue do potencial receptor. Estas preparações administram-se de um modo preferido por via intravenosa, se bem que a administração pode efectuar-se também por via subcutânea, intramuscular ou intradérmica como injecção. Estas preparações podem preparar-se de um modo preferido misturando o composto com água e tornando a solução obtida estéril e isotónica com o sangue. As composições injectáveis de acordo com a invenção contêm em geral de 0,1 a 5% em peso do composto activo.

As composições farmacêuticas adequadas para a administração rectal encontram-se de um modo preferido na forma de supositórios de dose unitária. Estes podem preparar-se misturando um composto de acordo com a Fórmula I com um ou mais veiculos sólidos usuais, por exemplo manteiga de cacau, e enformando a mistura obtida.

As composições farmacêuticas adequadas para a aplicação tópica sobre a pele encontram-se de um modo preferido na forma de pomada, creme, loção, pasta, spray, aerossol ou óleo. Como veiculos podem empregar-se vaselina, lanolina, polietilenoglicois, álcoois e combinações de duas ou mais destas substâncias. O ingrediente activo está presente em geral numa concentração de 0,1 a 15% em peso da composição, por exemplo de 0,5 a 2%. É também possivel uma administração transdérmica. As composições farmacêuticas adequadas para aplicações transdérmicas podem encontrar-se na forma de pensos individuais, que são adequados para um contacto intimo prolongado com a epiderme do doente. Tais pensos contêm adequadamente o ingrediente activo numa solução aquosa conforme o caso 25 tamponizada, dissolvido e/ou disperso num agente adesivo ou disperso num polímero. Uma concentração de ingrediente activo adequada é de cerca de 1% a 35%, de um modo preferido de cerca de 3% a 15%. Como possibilidade especial o ingrediente activo pode ser libertado por electrotransporte ou por ionoforese, como descrito por exemplo em Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) .

Como outros ingredientes activos para os preparados de combinação são adequados:

Todos os antidiabéticos que se encontram referidos na Rote Liste 2001, capítulo 12. Podem ser combinados com os compostos de Fórmula I de acordo com a invenção, em particular para melhorar o efeito sinergístico. A administração da combinação de ingredientes activos pode efectuar-se quer por toma separada dos ingredientes activos pelo doente, quer na forma de preparados de combinação, nos quais se encontram vários ingredientes activos numa composição farmacêutica. A maior parte dos ingredientes activos a seguir referidos encontram-se publicados no USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.

Os antidiabéticos incluem insulina e derivados de insulina, como por exemplo Lantus® (ver www.lantus.com) ou HMR 1964, insulinas de acção rápida (ver documento US 6221633), derivados de GLP-1 como por exemplo os publicados no documento WO 98/08871 por Novo Nordisk A/S, bem como ingredientes activos hipoglicémicos de acção oral. Os ingredientes activos hipoglicémicos de acção oral incluem de um modo preferido sulfonilureias, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, inibidores de glucosidase, antagonistas de 26 glucagona, agonistas de GLP-1, agentes que abrem o canal de potássio, como por exemplo os publicados nos documentos WO 97/26265 e WO 99/03861 por Novo Nordisk A/S, sensibilizadores de insulina, inibidores de enzimas hepáticas que se encontram envolvidos na estimulação da gluconeogénese e/ou da glicogenólise, moduladores da absorção de glicose, compostos que alteram o metabolismo de gorduras como ingredientes activos anti-hiperlipidémicos e ingredientes activos antilipidémicos, compostos que diminuem a assimilação de alimentos, agonistas de PPAR e de PXR, e ingredientes activos que actuam sobre o canal de potássio dependente de ATP das células beta.

Numa forma de concretização da invenção administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um inibidor de HMGCoA-redutase como simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina.

Numa forma de concretização da invenção administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um inibidor da reabsorção de colesterol, como por exemplo ezetimiba, tiquesida, pamaquesida.

Numa forma de concretização da invenção administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um agonista de PPAR gama, como por exemplo rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501, GI 262570.

Numa forma de concretização da invenção administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com agonista de PPAR alfa, como por exemplo GW 9578, GW 7647. 27

Numa forma de concretização da invenção administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um agonista misto PPAR alfa/gama, como por exemplo GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, ou como descrito no documento 00/64888, WO 00/64876, WO 03/020269.

Numa forma de concretização da invenção administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um fibrato, como por exemplo fenofibrato, clofibrato, bezafibrato.

Numa forma de concretização da invenção administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um inibidor de MTP, como por exemplo implitapide, BMS-201038, R-103757.

Numa forma de concretização da invenção administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um inibidor de reabsorção de ácido biliar (ver por exemplo documentos US 6245744 ou US 6221897), como por exemplo HMR 1741.

Numa forma de concretização da invenção administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um inibidor de CETP, como por exemplo JTT-705.

Numa forma de concretização da invenção administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um adsorvente polimérico de ácido biliar, como por exemplo colestiramina, colesevelam.

Numa forma de concretização da invenção administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um indutor de receptor de LDL (ver documento US 6242512), como por exemplo HMR1171, HMR1586. 28

Numa forma de concretização da invenção administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um inibidor de ACAT, como por exemplo avasimiba.

Numa forma de concretização da invenção administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um antioxidante, como por exemplo OPC-14117.

Numa forma de concretização da invenção administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um inibidor de lipoproteína-lipase, como por exemplo NO-1886.

Numa forma de concretização da invenção administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um inibidor de ATP-citrato-liase, como por exemplo SB-204990.

Numa forma de concretização da invenção administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um inibidor de esqualeno sintetase, como por exemplo BMS-188494.

Numa forma de concretização da invenção administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um antagonista de lipoproteina (a), como por exemplo Cl-1207 ou ácido nicotinico.

Numa forma de concretização da invenção administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um inibidor de lipase, como por exemplo orlistato.

Numa forma de concretização da invenção administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com insulina. 29

Numa forma de concretização administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com uma sulfonilureia, como por exemplo tolbutamida, glibenclamida, glipizida ou glimepirida.

Numa forma de concretização administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com uma biguanida, como por exemplo metformina.

Ainda numa forma de concretização administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com uma meglitinida, como por exemplo repaglinida.

Numa forma de concretização administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com uma tiazilidindiona, como por exemplo troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou com os compostos publicados no documento WO 97/41097 pela Dr. Reddy's Research Foundation, em especial 5-[ [4-[(3,4-di-hidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]-fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona.

Numa forma de concretização administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um inibidor de α-glucosidase, como por exemplo miglitol ou acarbose.

Numa forma de concretização administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um ingrediente activo que actua sobre o canal de potássio dependente de ATP das células beta, como por exemplo tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida ou repaglinida.

Numa forma de concretização administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com mais do que um dos compostos acima 30 mencionados, por exemplo em combinação com uma sulfonilureia e metformina, uma sulfonilureia e acarbose, repaglinida e metformina, insulina e uma sulfonilureia, insulina e metformina, insulina e troglitazona, insulina e lovastatina, etc.

Numa outra forma de concretização administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com moduladores CART (ver "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice", Asakawa, A. et al., M. : Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554- 558), antagonistas de NPY, por exemplo cloridrato de ácido naftalen-l-sulfónico-{4-[(4-amino-quinazolin-2-ilamino)-metil]-ciclo-hexilmetil}-amida (CGP 71683A), agonistas de MC4 (por exemplo ácido 1-amino-l,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-carboxilico [2-(3a-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexa-hidro-pirazolo[4,3]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxo-etil]-amida; (documento WO 01/91752)), antagonistas de orexina (por exemplo cloridrato de 1-(2-metil-benzoxazol-6-il)—3-[1,5]naftiridin-4-il-ureia (SB-334867-A)), agonistas de H3 (3-ciclo-hexil-l-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tera-hidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-propan-1-ona, sal do ácido oxálico (documento WO 00/63208)); agonistas de TNF, antagonistas de CRF (por exemplo [2-metil-9-(2,4, 6-trimetilfenil)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-il]-dipropilamina (documento WO 00/66585)), antagonistas BP de CRF (por exemplo urocortina) , agonistas de urocortina, agonistas de β3 (por exemplo cloridrato de 1-(4-cloro-3-metanossulfonilmetil-fenil)-2-[2-(2,3-dimetil-lH-indol-6-iloxi)-etilamino]-etanol (documento WO 01/83451)), agonistas de MSH (hormona estimulante de melanócitos), agonistas de CCK-A (por exemplo ácido {2— [4— (4 — cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-ciclo-hexiletil)-tiazol-2-il-carbamoil]-5,7-dimetil-indol-l-il}-acético, sal do ácido trifluoroacético (documento WO 99/15525)) , inibidores da 31 reabsorção da serotonina (por exemplo dexfenfluramina), compostos mistos serotonina- e noradrenérgicos (por exemplo documento WO 00/71549), agonistas de 5HT, por exemplo 1—(3 — etilbenzofuran-7-il)-piperazina, sal do ácido oxálico (documento WO 01/09111), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona de crescimento (por exemplo hormona do crescimento humano), compostos que libertam a hormona do crescimento (éster terc-butílico do ácido 6-benziloxi-l-(2-diisopropilamino-etilcarbamoil)-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-carboxilico (documento WO 01/85695)), agonistas de TRH (ver por exemplo documento EP 0462884) modeladores de desacoplamento de proteina 2 ou 3, agonistas de leptina (ver por exemplo Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patrícia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inibidores de lipase/amilase (por exemplo documento WO 00/40569), moduladores de PPAR (por exemplo documento WO 00/78312), moduladores de RXR ou agonistas de TR-β.

Numa forma de concretização da invenção o outro ingrediente activo é a leptina; ver por exemplo "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.

Numa forma de concretização o outro ingrediente activo é dexanfetamina ou anfetamina.

Numa forma de concretização o outro ingrediente activo é fenfluramina ou dexfenfluramina. 32

Ainda numa forma de concretização o outro ingrediente activo é sibutramina.

Numa forma de concretização o outro ingrediente activo é orlistato.

Numa forma de concretização o outro ingrediente activo é mazindol ou fentermina.

Numa forma de concretização administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com materiais de lastro, de um modo preferido materiais de lastro insolúveis (ver por exemplo Carob/Caromax® (Zunft H J et al., Carob pulp preparation for tratment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct) , 18 (5), 230-6) . Caromax é um produto contendo Carob da firma Nutrinova, Nutrition Specialists & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hõchst, 65926 Frankfurt/Main)). A combinação com Caromax® pode efectuar-se numa preparação, ou por toma separada de compostos de Fórmula I e de Caromax®. Neste caso Caromax® pode também ser administrado na forma de bens alimentares, como por exemplo em bolos ou barras de cereais.

Entenda-se que cada combinação adequada dos compostos de acordo com a invenção com um ou mais dos compostos acima referidos e, opcionalmente, com uma ou mais outras substâncias farmacologicamente activas, considerada como estando abrangida pela área de protecção da presente invenção. 33

JTT-501 34 A preparação dos benzotriazoles de Fórmula geral I de acordo com a invenção efectua-se de acordo com métodos em si conhecidos, por exemplo por acilação de benzotriazole substituído ou não substituído 2 com cloretos de carbamoilo 3 (método A) , ou em dois passos por reacção de benzotriazoles com fosgénio e posterior reacção do cloreto de ácido benzotriazole-carboxílico obtido com aminas (método B).

2 5

Uma vez gue nestas reacções em regra se libertam ácidos, torna-se necessário para a aceleração adicionar bases como piridina, trietilamina, hidróxido de sódio ou carbonatos alcalinos. As reacções podem efectuar-se em largas gamas de temperatura. Em regra, verificou-se ser vantajoso trabalhar a 0°C até ao ponto de ebulição do solvente utilizado. Como 35 solventes referem-se por exemplo cloreto de metileno, THF, DMF, tolueno, éster acético, n-heptano, dioxano, éter dietílico.

Os compostos de Fórmula geral I de acordo com a invenção possuem um extraordinário efeito inibidor da lipase hormono-sensível, HSL, um enzima alostérico em adipócitos, que é inibido pela insulina e que é responsável pela degradação de gorduras em células gordas e, desse modo, pela transferência de componentes gordos para a corrente sanguínea. Uma inibição deste enzima corresponde portanto a um efeito análogo ao da insulina dos compostos de acordo com a invenção, que leva finalmente a uma diminuição de ácidos gordos livres no sangue e de açúcar no sangue. Podem portanto ser empregados em desvios de metabolismo, como por exemplo na Diabetes Mellitus não insulino-dependente, no sindroma diabético, no sindroma X e em lesões directas do pâncreas.

Uma inibição da HSL em células β deve levar a uma recuperação directa da libertação de insulina (M. Winzell et ai., Diabetes, vol. 25, Agosto 2003, 2057-2065). Os compostos de Fórmula I de acordo com a invenção podem por isso servir também para a libertação de insulina. O efeito dos compostos de Fórmula I de acordo com a invenção avaliou-se no seguinte sistema de teste enzimático: 36

Preparação de substratos:

Preparação do substrato NAG (NBD-monoacilglicérido):

Dissolvem-se 6 mg de f osf atidilcolina e 6 mg de fosfatidilinositol, cada um, em 1 mL de clorofórmio. Dissolvem-se 10 mg de NAG em 1 mL de clorofórmio. Pipetam-se conjuntamente duas partes de solução de fosfatidilinositol (por exemplo 83.5 μΒ) e uma parte de solução de fosfatidilcolina (por exemplo 41.5 μμ) e 100 μΒ de solução de NAG para recipientes de cintilação plásticos (concentração final no teste: 0,0375 mg de fosfolipido/mL; 0,05 mg de NAG/mL). Remove-se completamente o clorofórmio (volume total 225 μμ) deixando-o sob uma corrente de N2. O substrato seco pode guardar-se até durante 3 dias a 4 °C. Para a preparação das vesiculas/micelas de fosfolipido com NAG intercalado (no dia do teste) toma-se o substrato seco em 20 mL de tampão de teste (25 mM Tris/HCl, pH 7,4; 150 mM NaCl) e submete-se a dois tratamentos com ultrassons com uma sonda de ultrassons (Branson Sonifier tipo 2, microponta padrão): Io tratamento: posição 2, 2x1 min. no Intervalo respectivamente 1 min sobre gelo; 2o tratamento: posição 4, 2 x 1 min, no

Intervalo respectivamente 1 min. sobre gelo. Durante este procedimento a cor da solução de substrato altera-se de amarelo (máximo de extinção 481 nm) para vermelho (máximo de extinção 550 nm) por intercalação de NAG entre as moléculas de fosfolipido das vesiculas/micelas. Antes da utilização como substrato (durante as 2 h seguintes) incuba-se a solução durante mais 15 min. sobre gelo. 37

Ensaio indirecto de NAG: O ensaio efectua-se em balões de Eppendorf de 1,5 mL ou em placas de 96 orificios, durante 60 min a 30 °C. Para identificar inibidores da HSL colocam-se 10 μ]1 da substância a testar em tampão de teste (25 mM Tris/HCl, pH 7,4; 150 mM NaCl) na presença de 16,6% de DMSO. Adicionam-se 180 μ]1 da solução de substrato (20 μρ/πΗΙ de f osf atidilcolina, 10 μρ/ιτΛ fosfatidilinositol, 50 μρ/ιτΛ de NAG em tampão de teste) : após uma pré-incubação durante 15 min a 30 °C pipetam-se 20 μ]1 da solução de enzima em tampão de teste (diluida 1 a 4 vezes) e mede-se imediatamente a extinção a 480 nm num fotómetro de cuvetes (cuvete de 0,5 mL) ou num aparelho de leitura de placas de microtitulação. Após 60 min. de incubação a 30 °C mede-se novamente a extinção. O aumento da extinção a 480 nm é uma medida da actividade do enzima. Em condições padrão 20 yg de HSL parcialmente purificada levam a uma alteração de extinção de 0,4 = 4000 unidades arbitrárias.

Ensaio directo de NAG:

Em alternativa à medição da variação de extinção da solução de substrato investigam-se os produtos da reacção de HSL por separação de fases/cromatografia em camada fina. Para tal mistura-se a mistura de incubação (200 yL de volume total, ver ensaio indirecto de NAG) , em balões de Eppendorf de 2 mL, com 1,3 mL de metanol/clorofórmio/heptano (10:9:7) e em seguida com 0,4 mL de NaOH 0,1 M. Após mistura intensiva (10 seg) induz-se a separação de fases por centrifugação (800xg, 20 min, temperatura ambiente). Da fase aquosa superior retiram-se volumes 38 equivalentes (por exemplo 0,4 mL) e determina-se a extinção fotometricamente a 481 nm. Para a cromatografia em camada fina seca-se a fase aquosa (SpeedVac) e toma-se depois em 50 μ]1 de tetra-hidrofurano. Aplicam-se amostras de 5 μ]1 sobre placas de silica gel Si-60 (Merck). A cromatografia efectua-se com 78 mL de éter dietilico / 22 mL de éter de petróleo/1 mL de ácido acético glacial como eluente. A quantidade de ácido gordo-NBD fluorescente libertada determina-se por "phosphorimaging" (Molecular Dynamics, Storm 840 e ImageQuant Software), a um comprimento de onda de excitação de 4 60 nm e um comprimento de onda de emissão de 540-560 nm.

Preparação de enzimas:

Preparação da HSL parcialmente purificada:

Recolhem-se células gordas de rato isoladas a partir de tecido gordo testicular de ratos machos não tratados (Wistar, 220-250 g) por tratamento com colagenase, de acordo com processos publicados (ver por exemplo 5 Nilsson et al., Anal. Biochem. 158, 1986, 399-407; G. Fredrikson et al., J. Biol. Chem. 256 , 1981, 6311-6320; H. Tomquist et al., J. Biol. Chem. 251, 1976, 813-819). As células gordas de 10 ratos lavam-se três vezes por flotaçao com 50 mL de cada vez de tampão de homogeneização (25 mL Tris/HCl, pH 7,4, 0,25 M sacarose, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 10 μg/mL leupeptina, 10 μg/mL antipaina, 20 μg/mL pepstatina) e tomam-se depois em 10 mL de tampão de homogeneização. Homogeneízam-se as células gordas no homogeneizador Teflon-in-Glas (Braun-Melsungen) através de 10 elevações a 1500 rpm e 15 °C. Centrifuga-se o homogeneizado 39 (tubos Sorvall SM24, 5000 rpm, 10 min, 4 °C) . Retira-se a camada inferior, entre a camada de gordura sobrenadante e o peletizado, e repete-se a centrifugação. A camada inferior dai resultante centrifuga-se novamente (tubos Sorvall SM24, 20000 rpm, 45 min, 4 °C) . Retira-se a camada inferior e mistura-se com 1 g de Heparina-Sepharose (Pharmacia-Biotech, CL-6B, lavada 5 x com 25 mM Tris/HCl, pH 7,4, 150 mM NaCl). Após incubação durante 60 min a 4°C (com agitação a intervalos de 15 min.) centrifuga-se a mistura (tubos Sorvall SM24, 3000 rpm, 10 min, 4o C) . Ajusta-se o pH do sobrenadante a 5,2 por adição de ácido acético glacial e incuba-se durante 30 min a 4 °C. Recolhem-se os precipitados por centrifugação (Sorvall SS34, 12000 rpm, 10 min. , 4 °C) e suspendem-se em 2 5 mL de 2 0 mM Tris/HCl, pH 7,0, 1 mM EDTA, 65 mM NaCl, 13% sacarose, 1 mM DTT, 10 μρ/ιτΛ leupeptina/pepstatina/antipaina. Dialisa-se a suspensão durante a noite a 4 °C contra 25 mM Tris/HCl, pH 7,4, 50% glicerina, 1 mM DTT, 10 μg/mL leupeptina/pepstatina/antipaina e aplica-se depois sobre uma coluna de hidroxiapatite (0,1 g por 1 mL de suspensão, equilibrada com 10 mM fosfato de potássio, pH 7,0, 30% glicerina, 1 mM DTT) . Lava-se a coluna com quatro volumes de tampão de equilíbrio a um caudal de 20 a 30 mL/h. A HSL elui-se com um volume de tampão de equilíbrio, que contém 0,5 mM fosfato de potássio, dialisa-se depois (ver acima) e concentra-se 5 a 10 vezes por ultrafiltração (filtro Amicon Diaflo PM 10) a 4 °C. A HSL parcialmente purificada pode guardar-se durante 4 a 6 semanas a -70 °C. 40

Teste:

Para a preparação do substrato misturam-se 25-50 μ<Π de [3H]trioleoilglicerina (em tolueno), 6,8 μΜοΙ de trioleoilglicerina não marcada e 0,6 mg de fosfolípidos (fosfatidilcolina/fosfatidilinositol 3:1 p/v), secam-se sobre N2 e tomam-se depois em 2 mL de 0,1 M KPi (pH 7,0) por tratamento com ultrassons (Branson 250, microponta, posição 1-2, 2x1 min. com 1 min de intervalo) . Após adição de 1 mL de KPi e novo tratamento com ultrassons (4 x 30 seg sobre gelo em intervalos de 30 seg) adiciona-se 1 mL de BSA a 20% (em KPi) (concentração final de trioleoilglicerina 1,7 mM) . Para a reacção, pipetam-se 100 μΐ de solução de substrato para 100 μΐ de solução de HSL (HSL preparada como acima descrito, diluida em 20 mM KPi, pH 7,0, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 0,02% BSA, 20 μρ/πΛ pepstatina, 10 μρ/ιτΛ leupeptina) e incuba-se durante 30 min. a 37 °C. Após adição de 3,25 mL de metanol/clorofórmio/heptano (10:9:7) e de 1,05 mL de 0,1 M K2CO3, 0,1 M ácido bórico (pH 10,5) mistura-se bem e centrifuga-se em seguida (800 x g, 20 min.). Após separação de fases retira-se um equivalente da fase superior (1 mL) e mede-se a radioactividade por contagem de cintilação liquida.

Tratamento dos resultados:

As substâncias testam-se habitualmente em quatro ensaios independentes. A inibição da actividade enzimática da HSL por meio de uma substância a testar determina-se pela comparação com uma reacção de controlo não inibida. O cálculo do valor de IC50 efectua-se através de uma curva de inibição com pelo menos 10 41 concentrações da substância a testar. Para a análise dos dados utiliza-se o pacote de software GRAPHIT, Elsevier-BIOSOFT.

Neste teste, os compostos dos Exemplos 1 a 55, apresentaram inibições na gama de IC50 0,04 a 5 μΜ.

Os Exemplos seguintes descrevem a invenção em detalhe, sem a limitarem.

Exemplos:

Os Exemplos seguintes prepararam-se de acordo com os métodos a seguir descritos: Método A: A uma solução de 2 mmol de ΙΗ-benzotriazole em piridina (5 mL) e diclorometano (10 mL) adiciona-se uma solução do cloreto de carbamoilo correspondente (1 mmol) em diclorometano (10 mL) . Agita-se a mistura reaccional durante 16 h à temperatura ambiente, mistura-se depois com EtOAc (15 mL) , filtra-se sobre silica gel e concentra-se o filtrado. Purifica-se o produto por HPLC preparativa e liofiliza-se. 42 Método B: a) Preparação de uma solução de cloreto de ácido benzotriazole-l-carboxílico A uma solução de fosgénio (20% em tolueno; 90 mL; 182 mmol) adiciona-se gota a gota, sob arrefecimento em gelo, uma solução de benzotriazole (6 g, 50,4 mmol) em THF (100 mL) . Remove-se o banho de gelo e agita-se a solução durante mais 2 h à temperatura ambiente. Destila-se o solvente e toma-se o residuo em THF até um volume total de 25 mL. b) Reacção dos cloretos de ácido benzotriazole-carboxílico às correspondentes amidas e anilidas de ácido benzotriazole-1-carboxilico

Colocam-se repectivamente 10 aminas ou anilinas (2 mmol) em THF (1 mL) e misturam-se com piridina (0,2 mL) . As misturas incubam-se com solução de cloreto de ácido benzotriazole-1-carboxílico (1 mL, 2 mmol) e agitam-se durante 16 h à temperatura ambiente. Em seguida diluem-se as misturas com acetato de etilo (5 mL) , filtram-se sobre silica gel e concentra-se o filtrado em vácuo até à secura. Os produtos brutos purificam-se por cromatografia flash. 43

Exemplo 1: Éster metílico do ácido 3-(4-metil-piperidin-l-carbonil)-3H-benzotriazole-5-carboxílico

Exemplo 2: (8-Aza-espiro[4.5]dec-8-il)-benzotriazol-l-il-metanona

M+H+: 2 85, 16 44

Exemplo 3:

Benzotriazol-l-il-(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-metanona

Exemplo 4: (5-Fenoxi-benzotriazol-l-il)-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)-metanona

45

Exemplo 5: ( 6-Cloro-5-fluoro-benzotriazol-l-il)-(4-metil-piperidin-l-il)-metanona

M+H+: 297,74

Exemplo 6:

Benzotriazol-l-il-(4-bromo-piperidin-l-il)-metanona

M+H+: 310,3 46

Exemplo 7:

Benzotriazol-l-il-(4-trifluorometil-piperidin-l-il)-metanona

Exemplo 8:

Benzotriazol-l-il-(1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona

M+H+: 2 65,0 47

Exemplo 9: Éster metílico do ácido 1- (3,6-di-hidro-2H-piridin-l-carbonil)-lH-benzotriazole-5-carboxílico

Exemplo 10: (3,6-Di-hidro-2H-piridin-l-il)-(5-nitro-benzotriazol-l-il)-metanona

M+Na: 296,21 48

Exemplo 11: (3,4-Di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-(5-nitro-benzotriazol-l il)-metanona

M+H+: 324,10

Exemplo 12: (5-Bromo-benzotriazol-l-il)-(3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il) metanona

49

Exemplo 13: (5-Bromo-benzotriazol-l-il)-(3-trifluorometil-piridin-1-il)-metanona

Exemplo 14: (5-Bromo-benzotriazol-l-il)-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-metanona

M+H+: 357,04 50

Exemplo 15:

Benzotriazol-l-il-(octa-hidro-isoindol-2-il)-metanona

M+H+: 2 71,15

Exemplo 16: (7-Amino-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-benzotriazol-1-il-metanona

M+H+: 2 94,0 51

Exemplo 17: (3,4-Di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-(5-metoxi-benzotriazol-1-il)-metanona

Exemplo 18: (5-Metoxi-benzotriazol-l-il)-(3-metil-piperidin-l-il)-metanona

M+H+: 2 7 5,5 52

Exemplo 19: (6-Amino-benzotriazol-l-il)-(4-metil-piperidin-l-il)-metanona

M+H+: 2 60,1

Exemplo 20: (5-Cloro-benzotriazol-l-il)-(4-metil-piperidin-l-il)-metanona

53

Exemplo 21:

Benzotriazol-l-il-(l,2,6-triaza-spiro[2.5]oct-l-en-6-il)- metanona

M+Na+: 2 7 9, 19

Exemplo 22:

Benzotriazol-l-il-(4-etil-piperidin-l-il)-metanona

54

Exemplo 23: (4-Metil-piperidin-l-il)-(6-nitro-benzotriazol-l-il)-metanona

Exemplo 24: Éster etílico do ácido 1-(benzotriazol-l-carbonil)-piperidina-4-carboxílico

55

Exemplo 25:

Benzotriazol-l-il-(4-metil-piperidin-l-il)-metanona

N

O

CH 3 M+H+: 2 4 5,0

Exemplo 26: 3- (4-Metil-piperidin-l-carbonil)-3H-benzotriazol-5-carbonitrilo

M+H+: 270,12 56

Exemplo 27:

Benzotriazol-l-il-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-l-il)-metanona

M+H+: 2 7 9, 11

Exemplo 28:

Benzotriazol-l-il-(3,4-di-hidro-2H-quinolin-l-il)-metanona

M+H+: 2 7 9,2 57

Exemplo 29: (6-Metil-benzotriazol-l-il)-pirrolidin-l-il-metanona

M+H+: 2 31,11

Exemplo 30:

Benzotriazol-l-il-(3-metil-piperidin-l-il)-metanona

M+H+: 245,13 58

Exemplo 31:

Benzotriazol-l-il-(3,4-dimetil-piperidin-l-il)-metanona

Exemplo 32: [1-(4-Metil-piperidin-l-carbonil)-lH-benzotriazol-5-il]-fenil-metanona

59

Exemplo 33: (4-Metil-piperidin-l-il)-(5-trifluorometil-benzotriazol-1-il)-metanona

CH 3 M+H+: 313,5

Exemplo 34: (6-Bromo-benzotriazol-l-il)-(4-metil-piperidin-l-il)-metanona

M+H+: 324,0 60

Exemplo 35:

Benzotriazol-l-il-(4-terc-butil-piperidin-l-il)-metanona

M+H+: 2 8 7,17

Exemplo 36: [5-(Hidroxi-fenil-metil)-benzotriazol-l-il]-(4-metil-piperidin-l-il)-metanona

O

CH 3 M+H+: 350,17 61

Exemplo 37: (4-Metil-piperidin-l-il)-(5-fenoxi-benzotriazol-l-il)-metanona

O

CH 3 M+H+: 337,3

Exemplo 38: (5-Ciclo-hexilsulfanil-benzotriazol-l-il)-(4-metil-piperidin-l-il)-metanona

M+H+: 359, 17 62

Exemplo 39:

Benzotriazol-l-il-(4-isopropil-piperidin-l-il)-metanona

M+H+: 2 7 3,3

Exemplo 40: ( 6-Cloro-benzotriazol-l-il)-(4-metil-piperidin-l-il)-metanona

63

Exemplo 41:

Benzotriazol il)-metanona 1-il-(6-metoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-

M+H+: 3 0 9,3

Exemplo 42: Benzotriazol-l-il (4-benzil-piperidin-l-il)-metanona

M+H+: 321,1 64

Exemplo 43: (5-Bromo-benzotriazol-l-il)-(3-metil-piperidin-l-il)-metanona

M+H+: 325,31

Exemplo 44: 1- (3,4-Di-hidro-lH-isoquinolin-2-carbonil)-lH-benzotriazol-5-carbonitrilo

M+H+: 270,12 65

Exemplo 45: (4-Cloro-6-trifluorometil-benzotriazol-l-il)-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-metanona

Cl

M+H+: 3 81,06

Exemplo 46: 1- (3,4-Di-hidro-2H-quinolin-l-carbonil)-lH-benzotriazol-5-carbonitrilo

M+H+: 304,11 66

Exemplo 47: (4-Cloro-6-trifluorometil-benzotriazol-l-il)-(3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il)-metanona

Cl

M+H+: 331,04

Exemplo 48:

Benzotriazol-l-il-(7-metoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-metanona

) M+H+: 3 0 9,1 67

Exemplo 49: (5-Metoxi-benzotriazol-l-il)-(4-metil-piperidin-l-il)-metanona

Exemplo 50: (3,4-Di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-(6-nitro-benzotriazol-l-il)-metanona

M+H+: 324,3 68

Exemplo 51: ( 6-Benzoil-benzotriazol-l-il)-(4-metil-piperidin-l-il)-metanona

M+H+: 349, 15

Exemplo 52:

Benzotriazol-l-il-(7-nitro-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-metanona

M+H+: 324,1 69

Exemplo 53:

Azepan-l-il-benzotriazol-l-il-metanona

M+H+: 2 4 5,3

Exemplo 54:

Benzotriazol-l-il-(4-cloro-piperidin-l-il)-metanona M+H+: 2 65,7 70

Exemplo 55:

Benzotriazol-l-il-(3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il)-metanona

M+H+: 229, 2.

Lisboa, 19 de Fevereiro 2007 71

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Benzotriazoles de Fórmula geral I, R1

em que significam: RI a R8 H, em que um destes resíduos R2 ou R3 pode representar: Br, Cl, CH3, CN, NH2, N02, CF3, OCH3, fenoxilo, benzoílo, CH(OH)-fenilo, S-ciclo-hexilo, CO-OCH3; ou dois substituintes desta série são: RI = Cl e R3 = CF3 ou R2 = F e R3 = Cl; n um número inteiro de 0, 1 ou 2; e um dos substituintes R6 ou R7 pode representar: R6 CH3; R7 CH3, C2H5; CH(CH3)2, C(CH3)3, CF3, Br, Cl, benzilo ou CO-OC2H5; ou R6 e R7 são ambos CH3; ou o anel, em vez de R6 e R7 pode conter uma ligação dupla, ou R5 e R6 ou R6 e R7 podem representar em conjunto com os átomos de c que os suportam um anel 1 benzanelado ou, caso n = 0, também ciclo-hexanodiilo; em que no caso do fecho de anel R6/R7 este substituinte pode estar, conforme o caso, substituído uma vez por NH2 ou NO2, ou uma a duas vezes por OCH3; e R7 e R8 em conjunto ciclopentilo, diazirina ou =CH2; em que os compostos com RI a R5 e R8 = Η, η = 1 e R6/R7 = benzanelado e Rl, R3-R8 = H, R2 = CH3 e n =1 são excluídos.
2. Benzotriazoles de Fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1, em que significam: Rl a R8 H; em que um destes resíduos R2 ou R3 pode representar: R2 Br, Cl, CN, NO2, CF3, OCH3, fenoxilo, benzoílo, CH(OH)-fenilo, S-ciclo-hexilo, CO-OCH3/ R3 CH3, CN, Br, Cl, NH2, N02, benzoílo.
3. Benzotriazoles de Fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que os substituintes têm os seguintes significados: Rl a R8 H; em que um destes resíduos R2 ou R3 pode representar: R2 Br, Cl, N02, OCH3, fenoxilo, CO-OCH3; R3 NH2; ou dois substituintes desta série são: R2 = F e R3 = Cl; 2 n um número inteiro de 1 ou 2; e um dos substituintes R6 ou R7 pode representar: R6 CH3; R7 CH3, CF3 ou Br; ou o anel, em vez de R6 e R7, pode conter uma ligação dupla, ou R6 e R7 podem representar em conjunto com os átomos de c que os suportam um anel benzanelado ou, que pode estar, conforme o caso, substituído uma vez por NH2 ou uma a duas vezes por OCH3; e R7 e R8 podem representar em conjunto ciclopentilo, ou n um número inteiro de 0; e R6 e R7 podem representar em conjunto com os átomos de carbono que os contêm um anel benzanelado ou ciclo-hexanodiilo.
4. Benzotriazoles de Fórmula geral I, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que RI a R8 H; em que um destes resíduos R2 ou R3 pode representar: R2 Br, CN, CF3, OCH3, fenoxilo, benzoilo, CH(OH)-fenilo, S-ciclo-hexilo; R3 CN, Br, Cl, N02, benzoilo; ou dois substituintes desta série são: RI = Cl e R3 = CF3; n um número inteiro de 1; e um dos substituintes R6 ou R7 pode representar: R6 CH3; R7 CH3, C2H5; CH(CH3)2, C(CH3)3, benzilo ou CO-OC2H5; ou R6 e R7 são ambos CH3; ou o anel em vez de R6 e R7 pode conter uma ligação dupla, ou 3 R5 e R6 ou R6 e R7 podem representar em conjunto com os átomos de c que os suportam um anel benzanelado; em que os compostos com RI a R5 e R8 = Η, n =1 e R6/R7 benzanelado são excluídos. as
5. Benzotriazoles de acordo com a reivindicação 1, com seguintes estruturas:

H3C

4