UA79994C2 - Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipases - Google Patents
Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipases Download PDFInfo
- Publication number
- UA79994C2 UA79994C2 UAA200504422A UA2005004422A UA79994C2 UA 79994 C2 UA79994 C2 UA 79994C2 UA A200504422 A UAA200504422 A UA A200504422A UA 2005004422 A UA2005004422 A UA 2005004422A UA 79994 C2 UA79994 C2 UA 79994C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- mean
- benzotriazoles
- formula
- sna
- compounds
- Prior art date
Links
- 102000000019 Sterol Esterase Human genes 0.000 title claims abstract description 4
- 108010055297 Sterol Esterase Proteins 0.000 title claims abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 10
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 150000001565 benzotriazoles Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- -1 phenoxy, benzoyl Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical class NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 4
- KFJDQPJLANOOOB-UHFFFAOYSA-N 2h-benzotriazole-4-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC2=NNN=C12 KFJDQPJLANOOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 17
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 9
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 8
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 101001090074 Homo sapiens Small nuclear protein PRAC1 Proteins 0.000 description 5
- 102100034766 Small nuclear protein PRAC1 Human genes 0.000 description 5
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- ASEMSXKIHXLKMQ-UHFFFAOYSA-N azepan-1-yl(benzotriazol-1-yl)methanone Chemical compound N1=NC2=CC=CC=C2N1C(=O)N1CCCCCC1 ASEMSXKIHXLKMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 4
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 4
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 4
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 4
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 4
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 4
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 4
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 4
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 4
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010087765 Antipain Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N antipain Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N (+)-Fenfluramine Chemical compound CCN[C@@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical group C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 2
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 2
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 2
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 2
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 102000005630 Urocortins Human genes 0.000 description 2
- 108010059705 Urocortins Proteins 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229960004597 dexfenfluramine Drugs 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 239000006167 equilibration buffer Substances 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 2
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 2
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 2
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 2
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 2
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 description 2
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 2
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 2
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 2
- 239000000777 urocortin Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical group CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMNXBQPRODZJQR-DITALETJSA-N (2s)-2-cyclopentyl-2-[3-[(2,4-dimethylpyrido[2,3-b]indol-9-yl)methyl]phenyl]-n-[(1r)-2-hydroxy-1-phenylethyl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](C=2C=CC=C(C=2)CN2C3=CC=CC=C3C3=C(C)C=C(N=C32)C)C(=O)N[C@@H](CO)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 AMNXBQPRODZJQR-DITALETJSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- DFXZULCWKXJBFG-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperidin-1-yl)-(5-phenoxybenzotriazol-1-yl)methanone Chemical compound C1CC(C)CCN1C(=O)N1C2=CC=C(OC=3C=CC=CC=3)C=C2N=N1 DFXZULCWKXJBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLSPJHUNHYRNPX-UHFFFAOYSA-N (5-bromobenzotriazol-1-yl)-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)methanone Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CN1C(=O)N1C2=CC=C(Br)C=C2N=N1 NLSPJHUNHYRNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHQCRSWUEJXXNI-UHFFFAOYSA-N (5-bromobenzotriazol-1-yl)-(3-methylpiperidin-1-yl)methanone Chemical compound C1C(C)CCCN1C(=O)N1C2=CC=C(Br)C=C2N=N1 WHQCRSWUEJXXNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQJDQVSQVPAFKG-UHFFFAOYSA-N (5-chlorobenzotriazol-1-yl)-(4-methylpiperidin-1-yl)methanone Chemical compound C1CC(C)CCN1C(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2N=N1 GQJDQVSQVPAFKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVLGALBZJQOKBG-UHFFFAOYSA-N (5-methoxybenzotriazol-1-yl)-(3-methylpiperidin-1-yl)methanone Chemical compound N1=NC2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)N1CCCC(C)C1 DVLGALBZJQOKBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNIKMJPXCOXJRZ-UHFFFAOYSA-N (5-methoxybenzotriazol-1-yl)-(4-methylpiperidin-1-yl)methanone Chemical compound N1=NC2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)N1CCC(C)CC1 JNIKMJPXCOXJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UGBPWTYVCFZMLS-UHFFFAOYSA-N 1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl(benzotriazol-1-yl)methanone Chemical compound N1=NC2=CC=CC=C2N1C(=O)N1CC2CCCCC2C1 UGBPWTYVCFZMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPTUCWPSPPWPID-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carbonyl)benzotriazole-5-carbonitrile Chemical compound N1=NC2=CC(C#N)=CC=C2N1C(=O)N1CC2=CC=CC=C2CC1 CPTUCWPSPPWPID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFJWTYFHGUHDKN-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carbonyl)benzotriazole-5-carbonitrile Chemical compound N1=NC2=CC(C#N)=CC=C2N1C(=O)N1C2=CC=CC=C2CCC1 SFJWTYFHGUHDKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCLTYFNHTIZRSV-UHFFFAOYSA-N 1-(3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carbonyl)benzotriazole-5-carboxylic acid Chemical compound N1=NC2=CC(C(=O)O)=CC=C2N1C(=O)N1CCC=CC1 FCLTYFNHTIZRSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGYDSLHEJHGMOA-UHFFFAOYSA-N 1-(3-ethyl-1-benzofuran-7-yl)piperazine Chemical compound C1=CC=C2C(CC)=COC2=C1N1CCNCC1 LGYDSLHEJHGMOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHCKTCPQIUFRLF-UHFFFAOYSA-N 1-azaniumyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(N)C(C(O)=O)CCC2=C1 MHCKTCPQIUFRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUSVHVVOABZHAH-OPZWKQDFSA-N 1aw8p77hkj Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4C[C@H]5[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@@H]([C@]1(OC[C@H](C)CC1)O5)C)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUSVHVVOABZHAH-OPZWKQDFSA-N 0.000 description 1
- VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 2-(chloromethyl)oxirane;hydron;prop-2-en-1-amine;n-prop-2-enyldecan-1-amine;trimethyl-[6-(prop-2-enylamino)hexyl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.[Cl-].NCC=C.ClCC1CO1.CCCCCCCCCCNCC=C.C[N+](C)(C)CCCCCCNCC=C VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKTIXGCTNSWZRY-UHFFFAOYSA-N 2h-benzotriazole-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC2=C1N=NN2 FKTIXGCTNSWZRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNEPQKQVONSGQD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl-(5-methoxybenzotriazol-1-yl)methanone Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CN1C(=O)N1C2=CC=C(OC)C=C2N=N1 MNEPQKQVONSGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMDCZTCMVTZMNE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl-(5-nitrobenzotriazol-1-yl)methanone Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CN1C(=O)N1C2=CC=C([N+](=O)[O-])C=C2N=N1 QMDCZTCMVTZMNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKCPNTNOONNMNY-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl-(5-nitrobenzotriazol-1-yl)methanone Chemical compound N1=NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N1C(=O)N1CCC=CC1 MKCPNTNOONNMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004146 ATP citrate synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000662 ATP citrate synthases Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000809436 Candida albicans Sterol O-acyltransferase 2 Proteins 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 102100035437 Ceramide transfer protein Human genes 0.000 description 1
- 101710119334 Ceramide transfer protein Proteins 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 229920002905 Colesevelam Polymers 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 244000019459 Cynara cardunculus Species 0.000 description 1
- 235000019106 Cynara scolymus Nutrition 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019432 Galanin Human genes 0.000 description 1
- 101800002068 Galanin Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- 101000677891 Homo sapiens Iron-sulfur clusters transporter ABCB7, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- 102100021504 Iron-sulfur clusters transporter ABCB7, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102100022119 Lipoprotein lipase Human genes 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229940122014 Lyase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229940124757 MC-4 agonist Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N Mazindol Chemical group N12CCN=C2C2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- NEAPKZHDYMQZCB-UHFFFAOYSA-N N-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethyl]-2-oxo-3H-1,3-benzoxazole-6-carboxamide Chemical compound C1CN(CCN1CCNC(=O)C2=CC3=C(C=C2)NC(=O)O3)C4=CN=C(N=C4)NC5CC6=CC=CC=C6C5 NEAPKZHDYMQZCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229940127315 Potassium Channel Openers Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 241000350393 Sinna Species 0.000 description 1
- 229940123495 Squalene synthetase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000750042 Vini Species 0.000 description 1
- HQNFAOXWDSYDDC-UHFFFAOYSA-N [3-(4-methylpiperidine-1-carbonyl)benzotriazol-5-yl]-phenylmethanone Chemical compound C1CC(C)CCN1C(=O)N1C2=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CC=C2N=N1 HQNFAOXWDSYDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002318 adhesion promoter Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003392 amylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940051881 anilide analgesics and antipyretics Drugs 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002402 anti-lipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000016520 artichoke thistle Nutrition 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000015173 baked goods and baking mixes Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZJEWIMWWYXQXCA-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yl(1,3-dihydroisoindol-2-yl)methanone Chemical compound N1=NC2=CC=CC=C2N1C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C1 ZJEWIMWWYXQXCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVCUTEWFIHEDBR-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yl(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)methanone Chemical compound N1=NC2=CC=CC=C2N1C(=O)N1CCC=CC1 XVCUTEWFIHEDBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDEPWXLAPYOKBH-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yl-(4-bromopiperidin-1-yl)methanone Chemical compound C1CC(Br)CCN1C(=O)N1C2=CC=CC=C2N=N1 XDEPWXLAPYOKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZMANGMAYXPK-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yl-(4-chloropiperidin-1-yl)methanone Chemical compound C1CC(Cl)CCN1C(=O)N1C2=CC=CC=C2N=N1 CVHZMANGMAYXPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWVOWJIDJRAPAR-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yl-(4-methylpiperidin-1-yl)methanone Chemical compound C1CC(C)CCN1C(=O)N1C2=CC=CC=C2N=N1 ZWVOWJIDJRAPAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMIZDJLIOGQEQ-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yl-(4-propan-2-ylpiperidin-1-yl)methanone Chemical compound C1CC(C(C)C)CCN1C(=O)N1C2=CC=CC=C2N=N1 ITMIZDJLIOGQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXAFVZPOPQRPHT-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yl-(4-tert-butylpiperidin-1-yl)methanone Chemical compound C1CC(C(C)(C)C)CCN1C(=O)N1C2=CC=CC=C2N=N1 ZXAFVZPOPQRPHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBAGRZNZSLEVLM-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yl-(7-nitro-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)methanone Chemical compound N1=NC2=CC=CC=C2N1C(=O)N1CCC2=CC=C([N+](=O)[O-])C=C2C1 XBAGRZNZSLEVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHZRGSIAWPDNOS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)Cl)N=NC2=C1 AHZRGSIAWPDNOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUMXWUNNKCQWHS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole-1-carboxamide Chemical class C1=CC=C2N(C(=O)N)N=NC2=C1 UUMXWUNNKCQWHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960001152 colesevelam Drugs 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NVWVENISXPCRDU-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(benzotriazole-1-carbonyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1C(=O)N1C2=CC=CC=C2N=N1 NVWVENISXPCRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 1
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000005188 flotation Methods 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950005809 implitapide Drugs 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000002697 lyase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000299 mazindol Drugs 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000329 molecular dynamics simulation Methods 0.000 description 1
- SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N molport-023-220-247 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CNC=N1 SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- YDCVQGAUCOROHB-UHFFFAOYSA-N oxadiazolidine-4,5-dione Chemical class O=C1NNOC1=O YDCVQGAUCOROHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- VWMZIGBYZQUQOA-QEEMJVPDSA-N pamaqueside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4C[C@H]5[C@@H]([C@]4(CC(=O)[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@@H]([C@]1(OC[C@H](C)CC1)O5)C)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VWMZIGBYZQUQOA-QEEMJVPDSA-N 0.000 description 1
- 229950005482 pamaqueside Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000003322 phosphorimaging Methods 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000018656 positive regulation of gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 229950004437 tiqueside Drugs 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D249/18—Benzotriazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Опис винаходу
Бензотриазоли вже відомі з різних галузей, як, наприклад, фотохімія (патент О5 4 255 510, Кодак) або як 2 антагоністи орексину (МУО 02/090355, ЗКВІ. Крім того, синтез отримання бензотриазолів (описаний КаїпіКу еї аім,, У. Огд. Спет. 1997, 62, 4155-4158). Далі також відомі карбамати як інгібітори ліпази, як, (наприклад, описані Знатканпі РаїкКаг еї а). іп Раці МУсоІПІеу, З(епПеп В. Ребегзоп (ед), І іІразе (1994) 207-227 або МО 03/0518421.
Несподівано було показано, що бензотриазоли згідно з винаходом виявляють активність відносно НОЇ, чутливих до гормонів ліпази. 70 Винахід стосується бензотриазолів загальної формули а
А о де с
К1-К8 означають Н, о причому один з цих залишків К2 або КЗ може означати:
Вг, СІ, СНь5, СМ, МН», МО», СЕз, ОСНз, фенокси, бензоїл, СН(ОН)-феніл, 5-циклогексил, СО-ОСН»; або два замісники з цього ряду означають: «І
К1-СІ і к3-СЕ» або Фу
К22БЕ і К32СІ; п означає ціле число 0, 1 або 2; і Ге) один із замісників Кб або К7 може означати: Фу
Кв - СНУ;
К7 - СНь, СонН5; СН(СНУ)», С(СН»у)»з, СЕ», Вг, СІ, бензил або СО-ОСОНБ; - або
Кб і К7 обидва означають СН»; або кільце замість Кб і К7 може містити подвійний зв'язок, або «
К5 і Кб, або Кб і К7 можуть означати разом з атомами С, з якими вони з'єднані, бензанельоване кільце, або у випадку, якщо п-0, також циклогександіл, причому у випадку циклізації Кб/К7 цей замісник, у разі ші с необхідності, однократно може бути заміщений за допомогою МН»о або МО», або одно-двократно за допомогою ч Осн»; і ,» К?7 і К8 разом означають циклопентил, діазепін або «СН»; при цьому виключаються сполуки, де К1- К5 і К8-Н, п-1 їі
Кбв/К7- бензанельоване кільце, і К1, К3-К8-Н, К2-СН» і п-1. - Винахід стосується сполук формули | в формі їх рацематів, рацемічних сумішей і чистих енантіомерів, а со також їх діастереомерів і їх сумішей.
Алкільні залишки можуть бути як нерозгалуженими, так і розгалуженими. Галоген означає фтор, хлор або се) бром, особливо фтор або хлор. с 50 Переважними є бензотриазоли формули І, де К1-К8 означають Н, причому один з цих залишків К2 або КЗ може означати: К2 - Вг, СІ, СМ, МО», СЕз, ОСНз, фенокси, бензоїл,
Я» СН(ОН)-феніл, 5-циклогексил, СО-ОСН»; КЗ - СНз, СМ, Вг, СІ, МН», МО», бензоїл.
Особливо переважними є бензотриазоли формули І, де К1-К8 означають Н, причому один з цих залишків К2 або КЗ може означати: К2 - Вг, СІ, МО», ОСН»з, фенокси, СО-ОСН»; КЗ -
МН»; або о два замісники з цього ряду є: К2-Е і КЗ3-СІ; п означає ціле число 1 або 2 і один із замісників КЄ або К7 може означати: Кб -СН»У; де В7 - СНУ, СЕз або Вг, або кільце замість Кб і К7 може містити подвійний зв'язок, або Кб і К7 можуть означати разом з атомами С, з 60 якими вони з'єднані, бензанельоване кільце, яке, у разі необхідності, може бути однократно заміщене за допомогою МН»о, або одно-двократно за допомогою ОСНаз; і К7 і К8 разом означають циклопентил, або п означає ціле число 0; і
Кб ії К7 можуть означати разом з атомами С, з якими вони з'єднані, бензанельоване кільце або циклогександіїл; або бензотриазоли загальної формули І, де 65 К1-К8 означають Н, причому один з цих залишків К2 або КЗ може означати:
К2 - Вт, СМ, СЕз, ОСН», фенокси, бензоїл, СН(ІОН)-феніл, 5-циклогексил;
КЗ - СМ, Вг, СІ, МО», бензоїл; або два замісники з цього ряду є: К1-СІ і КЗ-Сг»; п означає ціле число 1; і один із замісників Кб або К7 може означати: Кб - СН»;
К7 - СНь, СонН5; СН(СНУ)», С(СНУ)з, бензил або СО-ОСЬОН»; або
Кб і К7 обидва означають СН»; або кільце замість Кб і К7 може містити подвійний зв'язок, або К5 і Кб або Кб і К7 можуть означати разом з /о атомами С, з якими вони з'єднані, бензанельоване кільце, при цьому виключаються сполуки, де К1-К5 і К8-Н, п-1 і К6/К7- бензанельоване кільце.
Найбільш особливо переважними є бензотриазоли наступних структур: о ща, се (о) «І
Фо
Ге)
Ге) м. - с з -І (се) (се) о 50
ГТ» (Ф) ко бо б5
« чі Й й і ю пк х тт З шва Й
СГ я че щ Іе ц ж Й я пи . й а: сх с з фра сь о)
Є ст ще (Х сет ж. зи ч
Ф
І. М.Й Ф
Й ві й сінна - - в се Е « 20 й їй ще шщ - з ой о Ши - тк щ (се) (се) с
Я» (Ф. ко бо 65 а, й в МВ ря Де ч а а о. 70 вн,
М и Ме о в і
Гір ; Бек з м їй
Й п ця з ї. ж ї У щі й а г ДИНИ - - Й Ши! А У й
І» в. СЯ в -1 й
Ге
Ге
Ге! 50 ї»
Ф) т бо б5 с чі до й С
ЦЕ ке : Ц "А М.
СС» ж
Я і МІД дис
В ще Ж а й тр
ЩА інн Я рн Ь дк а Й й й й ооо су с сови ви: ше
ОД. о
Ше "А - й с ж ч
Й Ф
Її ще Я , ФУ тий ; фі в Я Що Ге) й Кк т це че ї-
Ге ; 4 міжн -Н й « и у з с Ки г» Кий р. ен.
Ф | Фф
Фо ак ШІ ф Б: о (Ф) Нр ссшний І
ГІ ца й Я. й доку. В Ї: во - "м або бензотриазоли наступних структур: 65 й ран и
Й - 710 «еко. М. за, «й - ; р т і
Га лави Я | іч що й в зт СЯ, і сч о «І
Фо
Ге)
Ге) ї- « - с з -І (се) (се) о 50
Я» (Ф) ко бо 65 ві «Й й, сеї
СР М 0 сне со о ва щи Й а (А ди і о не з дн й жк 4 р вс й у) « зо й й Ф о ДИ ей Не Ї й чі ї-
Кя ЗЕ Я й й М « . СУ : ц Дн п ке - ; (се) (се) с
Я» (Ф) ко во б5 г
І Й яощ сор со я Ятав Ч Й І щ- (У вн, їй -й у
У... й . с Гі ій рі ср вини та: -х " шк с» ; Й о
Зо ні: и я Ф
Ша Ше ку Я
ОХ чн Ме ши о» | ї- та я дек, : ння т "й ІЙ й - - с Ко ав; НШШЬ ї» ох Ин, -І (се) (се) со 20
Я» (Ф) ко во 65
" Ко жк
С і чи у. е в, бив "
Фен, -ї щи і х о і Ще « зо : ' Ф "и В, Ф
У й р: й ї-
Й о | «
Во и М - с , о 18 ще -І (се) (се) сг
Ї» (Ф) ко во 65
І. ОО ее 170 ра її но Я сірі я
З 4 їЕ-
Й днк тн ій зийстья У В тд (з й і сч і. а ге) о п « іт с та "Де; Фо
Ще ї-
С
Б а с « с ДРчН у
М ' МО : о -І (се) (се) с
Я» (Ф) ко 60 65 і у
Й Ши Ще . й Щ ско
Сян НИ сток о що; і-З 15 7 а ' й и я . А !
Ся ий й пт: 20 ге | Р, я іх "В 5 не же ле мит, прі ДУ. и, з що сін жави жк; МИ о)
Кс - гл но ;
З са « 30 | о зв й Я; м ев МА в хз» й т жк і ра це. фі ге) ше ік : цайб; .
Далі найбільш особливо переважними є бензотриазоли наступних структур: «з»
Ф) іме) 6о 65
ГфкІ зів й й у , . ї- . й й чі ' я
ВО инк, 70 й
Б. й сіння й гав 2 К- . й
І я ВІ й й "и СЯ. з й ШЕ ве,
М я ще т Я "яке сч й ; 337 і -Ь і о
ШК як з зо Яд М є Ф ї- « - с з -І (се) (се) со
Її» (Ф) ко 60 б5 р о і" с ие у, фу; вве, - ї А в, Ф щі вх - се найк: саке ИЙ 2 с ря х х» іс Мед, - | й лі. " щі я г Сх зт й З ди -ї І и
Я» ' пт я, бо Щщ й і З с: Кі »
Й -16-
і бензотриазоли наступних структур: їн чі Кк: а й т Й ще;
Не " А що. 70 ж ж
С
ЧІ к ча я йо т й 7 дати : що. й фур. ання
Н
В рій що й
У : я ь я ШЕ СН, се 2 че о як М : тя о їх сни ТІЙ «
З ;
Х рт: «щі Я г щи й і, і ДІ ЩО сл Ф
І сн, Ф св В ї-
Ї ії Ен стрій с: в: "я. і Й : чий ЦЯ 7 Ух. р 7 « - ть - -- к» М ЩЕ дви - . "» - я т А
А Я . и їй Й АХ й се) УДК ше СВК ї» (МК.
А іч -Л..
ЩЕ як - а. ун :
В | ; ка Фармацевтично сумісні солі, завдяки їх більш високій розчинності у воді по відношенню до вихідних або основних сполук, є особливо придатними для медичного використання. Ці солі повинні мати фармацевтично во сумісний аніон або катіон. Придатними фармацевтично сумісними кислотно-адитивними солями сполук згідно з винаходом є солі неорганічних кислот, як соляна кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, метафосфорна кислота, азотна кислота і сірчана кислота, а також органічних кислот, як, наприклад, оцтова кислота, бензолсульфонова кислота, бензойна кислота, лимонна кислота, етансульфонова кислота, фумарова кислота, глюконова кислота, гліколева кислота, ізетіонова кислота, молочна кислота, лактобіонова кислота, б5 малеїнова кислота, яблучна кислота, метансульфонова кислота, янтарна кислота, п-толуолсульфонова кислота і винна кислота. Придатними фармацевтично сумісними основними солями є солі амонію, солі лужних металів (як солі натрію і калію), солі лужноземельних металів (як солі магнію і кальцію), трометамол (2-аміно-2-гідроксиметил-1,3-пропандіол), діетаноламін, лізин або етилендіамін.
Солі з одним фармацевтично несумісним аніоном, як, наприклад, трифторацетат, в рамках винаходу також придатні як корисні проміжні продукти для отримання або очищення фармацевтично сумісних солей і/або для використання в нетерапевтичних, наприклад, іп міо, застосуваннях.
Поняття "фізіологічно функціональне похідне", що використовується, означає кожне фізіологічно сумісне похідне сполуки формули І згідно з винаходом, наприклад, складний ефір, яке при введенні ссавцеві, наприклад, людині, здатне (прямо або непрямо) утворювати сполуку формули І або її активний метаболіт. 70 До фізіологічно функціональних похідних відносяться також проліки сполук згідно з винаходом, як,
Інаприклад, описані Н. ОКада еї аї,, Спет. РІагт. Ви. 1994, 42, 57-61). Такі проліки можуть іп мімо зазнавати метаболізму до сполуки згідно з винаходом. Ці проліки самі можуть бути або не бути активними.
Сполуки згідно з винаходом також можуть існувати в різних поліморфних формах, наприклад, у вигляді аморфних і кристалічних поліморфних форм. Всі поліморфні форми сполук згідно з винаходом входять в рамки /5 винаходу і є наступним аспектом винаходу.
У подальшому всі посилання на "сполуку(сполуки) формули І" стосуються сполуки(сполук) формули | як описано вище, а також їх солей, сольватів і фізіологічно функціональних похідних, як описано вище.
Сполука(и) формули (І) також можуть бути введені в комбінації з іншими біологічно активними речовинами.
Кількість сполуки формули І, яка потрібна для досягнення бажаного біологічного ефекту, залежить від ряду факторів, наприклад, вибраної специфічної сполуки, передбачуваного застосування, виду введення і клінічного стану пацієнта. Загалом денна доза знаходиться в діапазоні від О,Змг до 100мг (звичайно від Змг і 5Омг) в день на кілограм ваги тіла, наприклад, 3-1Омг/кг/день. Внутрішньовенна доза може знаходитися, наприклад, в діапазоні від О,Змг до 1,Омг/кг, доза, придатна як інфузія, може бути введена в кількості від їОнг до 1ООнг на кілограм за хвилину. Придатні інфузійні розчини можуть містити, наприклад, від 0,нг до 10мг, звичайно від сч нг до 10мг на мілілітр. Разові дози можуть містити, наприклад, від мг до 10 г біологічно активної речовини.
Таким чином, ампули для ін'єкцій, можуть містити, наприклад, від їмг до 10Омг, і препаративні готові форми, (8) що приймаються орально з разовою дозою, як, наприклад, таблетки або капсули, можуть містити, наприклад, від 1 до 1000мг, звичайно від 10 до бООмг. Для лікування названих вище станів сполуки формули | можуть використовуватися безпосередньо у вигляді сполуки, однак переважно вони знаходяться з сумісним носієм в «Е зо формі фармацевтичних композицій. Носій повинен бути природно сумісним в тому значенні, що він сумісний з іншими компонентами композиції, і не представляє шкоди для здоров'я пацієнта. Носій може бути твердою Ме) речовиною або рідиною, або тим і іншим, і переважно формуватися із сполукою у вигляді разової дози, Ге! наприклад, у вигляді таблетки, яка може містити від 0,0595 до О5ваг.9о біологічно активної речовини. Далі, також можуть бути присутніми фармацевтично активні речовини, включаючи інші сполуки згідно з формулою |. ме)
Фармацевтичні композиції згідно з винаходом можуть бути отримані одним з відомих фармацевтичних способів, ї- які в основному полягають в тому, що компоненти змішують з фармакологічно сумісними носіями і/або допоміжними речовинами.
Фармацевтичні композиції згідно з винаходом придатні для орального, ректального, місцевого, перорального (наприклад, під'язичного) і парентерального (наприклад, підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньошкірного « або внутрішньовенного) введення, хоча найбільш придатний спосіб введення в кожному окремому випадку в с залежить від виду і тяжкості стану, що піддається лікуванню, і від виду відповідно сполуки згідно з формулою . І. В рамки винаходу, також входять дражовані препаративні готові форми і дражовані препаративні готові форми и?» пролонгованої дії. Переважними є стійкі до дії кислот і шлункового соку препаративні готові форми. Придатні покриття, стійкі до дії шлункового соку, включають ацетатфталат целюлози, полівінілацетатфталат, фталат Підроксипропілметилцелюлози і аніонні полімери метакрилової кислоти і складного метилового ефіру -І метакрилової кислоти.
Придатні фармацевтичні сполуки для орального введення можуть знаходитися у вигляді окремих одиничних і, доз, як, наприклад, капсули, облатки в оболонці, таблетки для смоктання або таблетки, які відповідно містять
Ге) певну кількість сполуки згідно з формулою І; у вигляді порошків або гранулятів; у вигляді розчину або суспензії у водній або неводній рідині; або у вигляді емульсії масло-в-воді або вода-в-маслі. Як вже і, згадувалося, ці композиції можуть бути отримані будь-яким придатним фармацевтичним способом, що включає ї» стадію на якій приводять в контакт біологічно активну речовину і носій (який може складатися з одного або декількох додаткових компонентів). Загалом композиції отримують за допомогою рівномірного і гомогенного змішування біологічно активної речовини з рідким і/або тонко подрібненим твердим носієм, після чого продукт, ов У разі необхідності, формують. Так може бути отримана, наприклад, таблетка, в якій порошок або гранулят сполуки пресують або формують у разі необхідності з одним або декількома додатковими компонентами.
Ф) Пресовані таблетки можуть бути виготовлені за допомогою таблетування сполуки у вільній текучій формі, як, ка наприклад, порошок або гранулят, у разі необхідності змішаної зі зв'язуючим, мастильним засобом, інертним розріджувачем і/або одним (декількома) поверхнево-активним / диспергуючим засобом в придатному пристрої. бо Формовані таблетки можуть бути виготовлені за допомогою формування порошкоподібної сполуки, зволоженої інертним рідким розріджувачем, в придатному пристрої.
Фармацевтичні композиції, придатні для перорального (під'язичного) введення, включають таблетки для смоктання, які містять сполуки згідно з формулою І і речовину, що поліпшує смак, звичайно сахарозу і гуміарабік або трагант, і пастилки, що включають сполуки на інертній основі такій, як желатин і гліцерин, або 65 сахароза і гуміарабік.
Придатні фармацевтичні композиції для парентерального введення включають переважно стерильні водні препаративні форми сполуки згідно з формулою !, які переважно є ізотонічними по відношенню до крові передбаченого реципієнта. Ці композиції переважно вводять внутрішньовенно, хоча введення може відбуватися також підшкірно, внутрішньом'язово або внутрішньошкірно у вигляді ін'єкцій. Ці готові форми можуть переважно Виготовлятися таким чином, що сполуку змішують з водою і отриманий розчин стерилізують і роблять ізотонічним по відношенню до крові. Ін'єктовані композиції згідно з винаходом містять загалом від 0,1 до 5ваг.9Уо активної сполуки.
Придатні фармацевтичні композиції для ректального введення знаходяться переважно у вигляді одноразових супозиторіїв. Вони можуть бути виготовлені тим, що сполуки згідно з формулою | змішують з одним або 7/0 декількома загальноприйнятими твердими носіями, наприклад, какао-маслом, і суміш, що утворюється, формують.
Придатні фармацевтичні композиції для топічного застосування переважно знаходяться у вигляді мазі, крему, лосьйону, пасти, спрею, аерозолю або масла. Як носій можуть бути використані вазелін, ланолін, поліетиленгліколь, спирти і комбінації з двох або декількох цих речовин. Біологічно активна речовина загалом /5 присутня в композиції в концентрації від 0,1 до 15ваг.9о, наприклад, від 0,5 до 2905.
Можливе також трансдермальне введення. Придатні фармацевтичні композиції для внутрішньошкірного введення можуть знаходитися у вигляді окремих пластирів, які придатні для тривалого тісного контакту з епідермісом пацієнта. Такі пластири виготовляють таким чином, що біологічно активну речовину, у разі необхідності, в забезпеченому буфером водному розчині, розчиняють і/або диспергують в промоторі адгезії, або 2о диспергують в полімері. Придатна концентрація біологічно активної речовини складає близько 1905-3595, переважно близько 3965-1595. Як особлива можливість, біологічно активна речовина може бути вивільнена за допомогою електротранспорту або електрофорезу, як це (описано, наприклад, в Рпагтасеціїса! Кезеагсй, 2(6): 318 (1986)).
Як інші біологічно активні речовини в комбінованих препаратах є придатними всі антидіабетичні засоби, які сч ов названі в Червоних сторінках 2001, розділ 12 |Коїеп Гівіе 2001, Каріїе! 12). Вони можуть бути комбіновані зі сполуками згідно з винаходом формули | особливо для забезпечення синергічної дії. Введення комбінації і) біологічно активних речовин може відбуватися або за допомогою роздільного прийому біологічно активних речовин пацієнтом, або в формі комбінованих препаратів, де декілька біологічно активних речовин знаходяться в одній фармацевтичній препаративній готовій формі. Більшість далі приведених біологічно активних речовин «г зо (описана в ОЗР Оісіопагу ої ОЗАМ апа Іпіегпайопа! Огид Матев, ОЗ Рпагтасореїа, КоскміПе 20011.
Антидіабетичні засоби включають інсулін і похідні інсуліну, як, наприклад, І апішг 9? (дивись мли. апійв.сот.) іа або НМ 1964, швидко діючі інсуліни |дивись патент 05 62216331), похідні СІ Р-1, як, наприклад, ті, які Ге»! (описані в заявці УМО 98/08871 моп Момо МогаїзК А/5), а також орально діючі гіпоглікемічні біологічно активні речовини. Орально діючі гіпоглікемічні біологічно активні речовини переважно включають сульфонілсечовини, о бігуанідини, меглітиніди, оксадіазолідиндіони, тіазолідиндіони, інгібітори глюкозидази, антагоністи - глюкагону, агоністи СІ Р-1, відкривачі калієвого каналу, як, наприклад ті, (які описані в заявках МО 97/26265 і МО 99/03861 моп Момо Могаїзк А/5), сенсибілізатори інсуліну, інгібітори ферментів печінки, які беруть участь в стимуляції глюконеогенезу і/або глікогенолізу, модулятори засвоєння глюкози, сполуки, що змінюють « жировий обмін, такі, як антигіперліпідемічні і антиліпідемічні речовини, сполуки, що зменшують прийняття їжі, 70 агоністи РРАК і РХЕ, і біологічно активні речовини, діючі на АТР-(АТФ)-залежний калієвий канал бетаклітин. 8 с В одній формі виконання винаходу вводять сполуки формули І в комбінації з інгібітором НМОСоОА-редуктази й таким як симвастатин, флувастатин, правастатин, ловастатин, аторвастатин, церивастатин, росувастатин. "» В одній формі виконання винаходу вводять сполуки формули | в комбінації з інгібітором резорбції холестерину, як, наприклад, езетиміб, тиквесид, памаквесид.
В одній формі виконання винаходи вводять сполуки формули І! в комбінації з агоністом гамма РРАК, як, -І наприклад, росиглітазон, піоглітазон, /ТТ-501, І 262570.
В одній формі виконання винаходу вводять сполуки формули | в комбінації з агоністом альфа РРАК, як, іш наприклад, СУМУ 9578, СМУ 7647. (Се) В одній формі виконання винаходу вводять сполуки формули І в комбінації зі змішаним агоністом альфа/гамма РРАК, як, наприклад, МУ 1536, АМЕ 8042, АМЕ 8134, АМЕ 0847, або такими, які (описані в МО ї-о 00/64888, УМО 00/64876, УМО 03/020269).
Чл» В одній формі виконання винаходу вводять сполуки формули | в комбінації з фібратом, як, наприклад, фенофібрат, клофібрат, безафібрат.
В одній формі виконання винаходу вводять сполуки формули І в комбінації з інгібітором МТР, як, наприклад, імплітапід, ВМ5-201038, К-103757.
В одній формі виконання винаходу вводять сполуки формули І! в комбінації з інгібітором резорбції жовчної іФ) кислоти |дивись, наприклад, патенти ОЗ 6245744 або 05 6221897), як, наприклад, НМА 1741. ко В одній формі виконання винаходу вводять сполуки формули І! в комбінації з інгібітором СЕРТ (ТБЕХ), як, наприклад, //ТТ-705. во В одній формі виконання винаходу вводять сполуки формули І в комбінації з полімерним адсорбером жовчної кислоти, як, наприклад, холестирамін, колесевелам.
В одній формі виконання винаходу вводять сполуки формули ! в комбінації з індуктором рецепторів І 0. (ЛПНГ) Ідивись патент 05 6342512, як, наприклад, НМК1171, НМК 1586.
В одній формі виконання винаходу вводять сполуки формули | в комбінації з інгібітором АСАТ, як, 65 наприклад, авасиміб.
В одній формі виконання винаходу вводять сполуки формули І в комбінації з антиоксидантом, як, наприклад,
ОРС-14117.
В одній формі виконання винаходу вводять сполуки формули І! в комбінації з інгібітором ліпопротеїн-ліпази, як, наприклад, МО-1886.
В одній формі виконання винаходу вводять сполуки формули І! в комбінації з інгібітором АТР-цитрат-ліази, як, наприклад, 58-204990.
В одній формі виконання винаходу вводять сполуки формули І в комбінації з інгібітором сквален-синтетази, як, наприклад, ВМ5-188494.
В одній формі виконання винаходу вводять сполуки формули І! в комбінації з агоністом ліпопротеїну, як, /о наприклад, СІ-1027 або нікотинова кислота.
В одній формі виконання винаходу вводять сполуки формули | в комбінації з інгібітором ліпази, як, наприклад, орлістат.
В одній формі виконання винаходу вводять сполуки формули І в комбінації з інсуліном.
В одній формі виконання винаходу вводять сполуки формули І в комбінації з сульфонілсечовиною, як, /5 наприклад, толбутамід, глібенкламід, гліпізид або глімепірид.
В одній формі виконання винаходу вводять сполуки формули | в комбінації з бігуанідом, як, наприклад, метформін.
В одній формі виконання винаходу вводять сполуки формули І в комбінації з меглітинідом, як, наприклад, репаглінід.
В одній формі виконання винаходу вводять сполуки формули !/| в комбінації з тіазолідиндіоном, як, наприклад, троглітазон, кіглітазон, піоглітазон, росглітазон або сполуки, (описані ЮОг. Кеадуз Кезеагсп
Еоимпаайоп в Ів) 97/41097), особливо 5((4-((3,4-дигідро-3-метил-4-оксо-2-хіназолініл-метокси|феніл|метил/)-2,4-тіазолідиндіон.
В одній формі виконання винаходу вводять сполуки формули І в комбінації з інгібітором А-глюкозидази, як, сч
Наприклад, міглітол або акарбоза.
В одній формі виконання винаходу вводять сполуки формули І в комбінації з біологічно активною речовиною, і) діючою на АТР (АТФ)-залежний калієвий канал бетаклітин, як, наприклад, толбутамід, глібенкламід, гліпізид, глімепірид або репаглінід.
В одній формі виконання винаходу вводять сполуки формули І в комбінації з більш ніж одною названою вище «г зо сполукою, наприклад, в комбінації з сульфонілсечовиною і метформіном, сульфонілсечовиною і акарбозою, репаглінідом і метформіном, інсуліном і сульфонілсечовиною, інсуліном і метформіном, інсуліном і Ме троглітазоном, інсуліном і ловастатином і т.д. Ге!
В одній наступній формі виконання вводять сполуки формули | в комбінації з модуляторами САКТ (див. "Сосаіпе-атрпе(атіпе-гедціайвій ігапесгтірі іпїцепсез оепегду тейароїїзт, апхіеїу апа давзігіс ептріуїпд іп ме) тісе", АвзаКауа, А, еї аЇ.,, М.: Ноппопе апа Меїароїїс Кезеагсп (2001), 33(9), 554-558), антагоністи МРУ ї- (наприклад, 14-(4-аміно-квіназолін-2-іламіно)-метил|-циклогексилметил)-аміднафталін-1-сульфонової кислоти; гідрохлорид (СОР 71683А)), агоністи Мс4 (наприклад, (2-(За-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідро-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1-(4-хлор-феніл)-2-оксо-етил
І-амід 1-аміно-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-карбонової кислоти; (МО 01/917521), антагоністи орексину « (наприклад, 1--2-метил-бензоксазол-б-іл)-3-11,5)Інафтиридин-4-іл-сечовина; гідрохлорид (58-334867-А)), птв) с агоністи нз (З-циклогексил-1-(4,4-диметил-1,4,6,7-тетрагідро-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)-пропан-1-он солі . щавлевої кислоти МО 00/632081); агоністи ТМЕ, антагоністи СКЕ (наприклад, и?» (2-метил-9-(2,4,6-триметилфеніл)-9Н-1,3,9-триаза-флуорен-4-іл|- дипропіламін (М/О 00/66585)), антагоністи СКЕ вк (наприклад, урокортин), агоністи урокортину, агоністи вз (наприклад 1-(а4-хлор-3-метансульфонілметил-феніл)-2-(2-(2,3-диметил-1Н-індол-6-ілокси)-етиламіно|-етанол; гідрохлориди -І ЇМО 01/834511), агонісли М5Н (меланоцит-стимулюючого гормону), агоністи ССК-А (наприклад, сіль трифтороцтової кислоти і ік 12-І4-(4-хлор-2,5-диметокси-феніл)-5-(2-циклогексил-етил)-тіазол-2-ілкарбамоїл|-5,7-диметил-індол-1-іл)-оцтово
Ге) ї кислоти МО 99/155251); інгібітори відновлення серотоніну (наприклад, дексфенфлураміни), змішані серотонін- 5р | норадренергічні сполуки (наприклад, УМО 00/71549), агоністи 5НТ, наприклад, сіль щавлевої кислоти і ік 1-(З-етил-бензофуран-7-іл)-піперазину (МУО 01/09111), агоністи бомбезину, антагоністи галаніну, гормон росту ї» (наприклад, гормон росту людини), сполуки, що вивільняють гормон росту (трет-бутиловий складний ефір б-бензилокси-1-(2-діізопропіламіно-етилкарбамоїл)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти МО 01/856951), агоністи ТКН |дивись, наприклад, ЕР 0 462 884) розділяючі 2- або З-модулятори протеїнів, агоністи ов лептину дивись, наприклад: І ее, Юапієї МУ.; І ееіпипд, Маййемжм С; КогпаузКауа-Агепа, Магіпа: Огазвго, Раїгісіа.
ІЇеріп адопізіз аз а роїепіїаі арргоасп (0 (Ше ігеаітепі ої орезйу. Огидв ої (Ше Ешшге (2001), 26 (9),
Ф) 873-881), агонісли БА (бромокриптин, допрексин), інгібітори ліпази/амілази |наприклад, УУО 00/405691, ка модулятори РРАК Інаприклад, УМО 00/783121, модулятори КХК або агоністи ТАК-В.
В одній формі виконання винаходу наступною біологічно активною речовиною є лептин; див., наприклад, во "Регересіїмез іп (Ше (Ппегарецііс ве ої Іерііїп", Заїмадог, Уаміег; Соте-Атрбгові, Уаміег; ЕгоийпресК, Сета,
Ехреті Оріпіоп оп РіпагтасоїПпегару (2001), 2(10), 1615-1622.
В одній формі виконання винаходу наступною біологічно активною речовиною є дексамфатамін або амфетамін.
В одній формі виконання винаходу наступною біологічно активною речовиною є фенфлурамін або 65 дексфенфлурамін.
У ще одній формі виконання винаходу наступною біологічно активною речовиною є сибутрамін.
В одній формі виконання винаходу наступною біологічно активною речовиною є орлістат.
В одній формі виконання винаходу наступною біологічно активною речовиною є мазіндол або фентермін.
В одній формі виконання винаходу вводять сполуки формули І! в комбінації з наповнювачами, переважно нерозчинними наповнювачами (див., наприклад, Сагор/Саготах? (п Н у; еї аї., Сагоб риїр ргерагайоп їог ігеайтепі ої НурегспоіІевіегооетіа, АЮОМАМСЕВ ІМ ТНЕКАРМ (2001 Зер-Ос|), 18(5), 230-6). Саготах є продуктом, що містить Сагоб, від фірми Ба. Мийгіпома, Мийгйоп Зресіацев 5 Боой Іпдгедіепів Стрн,
Іпдивігіератк Носпзі, 65926 Егапіиг/Маїп). Комбінація з Саготах? може відбуватися в одній препаративній формі, або за допомогою роздільного прийому сполуки формули І і Саготах?. Саготах? може при цьому також 70 вводитися в формі продукту харчування, як, наприклад, хлібобулочні вироби або мюслі (Міїзіїгіедеїп).
Мається на увазі, що кожна придатна комбінація сполук згідно з винаходом з однією або декількома названими вище сполуками і, на вибір, однією або декількома іншими фармакологічно діючими речовинами, розглядається як така, що підпадає під об'єм домагань даного винаходу. е | ? го ІФ, чт ; с ! (8) ванни а «І (22) (22) очи (22) і - ть їла 70 й сі й не) с вивлани Ше в. й ' ,» " і. й Н - « ваша» ік ай. ами" ві ї-о пе с» . . й Я .
Отримання бензотриазолів загальної формули І згідно з винаходом відбувається відомими способами, наприклад, за допомогою ацелювання заміщених або незаміщених бензотриазолів 2 карбамоїлхлоридами З (спосіб А), або в дві стадії за допомогою перетворення бензотриазолів з фосгеном і подальшого перетворення отриманого хлорангідриду бензотриазолкарбонової кислоти з амінами або анілінами (спосіб В).
Ф) іме) 60 б5 пола тва, 70 а а Ж їй з ра т . о 7 й ог о М ле хо Ма с Іс, 5-й й ва. глини в й и т
Н- є . й В . и ян І яви,
Ся БИКе ий
Е й.
Оскільки при цих реакціях, як правило, вивільняються кислоти, рекомендується для прискорення додавати основи, наприклад, піридин, триетиламін, гідроксид натрію або карбонати лужних металів. Реакції можуть бути і) проведені в широкому температурному діапазоні. Як правило, вважається переважною температура від 02С аж до температури кипіння розчинника, що використовується. Як розчинник використовують, наприклад, метиленхлорид, ТГФ, ДМФ, толуол, етилацетат, н-гептан, діоксан, простий діетиловий ефір. «І
Сполуки загальної формули І згідно з винаходом володіють несподіваною інгібуючою дією відносно чутливої до гормонів ліпази, НІ, алостеричного ферменту в адипоцитах (жирових клітинах), який інгібується за іа допомогою інсуліну і є відповідальним за розщеплення жирів в жирових клітинах, і тим самим за переведення Ф компонентів жиру в кров'яне русло. Інгібування цього ферменту, таким чином, відповідає інсуліноподібній дії сполук згідно з винаходом, яка згодом приводить до скорочення вільних жирних кислот в крові і цукру крові. о 3з5 Таким чином, вони можуть використовуватися при порушенні обміну речовин, як, наприклад, при че неінсулінозалежному цукровому діабеті, діабетичному синдромі, при синдромі Х і при прямому пошкодженні підшлункової залози.
Інгібування НОЗІ. в В-клітинах повинно приводити до безпосереднього відновлення вивільнення інсуліну ІМ.
Міпгеї! еї аї., Оіаребфе5з, Мо! 52, Ацйцдиві 2003, 2057-2065). Тому сполуки формули І! згідно з винаходом можуть « 70 також служити для вивільнення інсуліну. шщ с Дія сполук формули І згідно з винаходом була перевірена в наступних ферментних тест-системах. й Приготування субстрату «» Приготування субстрату МАС (МВО-моноацилгліцериду) бмг фосфатидилхоліну і бмг фосфатидиліноситолу розчиняють в їмл хлороформу (кожний). їОмг МАЄ розчиняють в мл хлороформу. Дві частини розчину фосфатидиліноситолу (наприклад, 83,5мкл) і 1 частину -і розчину фосфатидилхоліну (наприклад, 41,5мкл) і 100мкл розчину МАС спільно піпеткою заливають в пластикові сцинтиляційні посудини (кінцева концентрація в тесті: 0,0375мг фосфоліпіду/мл; О,05мг/МАсС/мл). Хлороформ о (загальний об'єм 225мкл) за допомогою віддування повністю видаляють з потоком Мо. Висушений субстрат може
Те) зберігатися аж до З днів при 42С. Для отримання фосфоліпідних везикул/міцел з впровадженим МАС (в день тестування) висушений субстрат поглинають в 20мл буферу для аналізу (25мММ Ттів/НСІ, рН7,4; 150мММ Масі) і ї-о двічі піддають обробці ультразвуком за допомогою ультразвукового стрижня (Вгапзоп Зопійег Туре І, «з» стандартні мікропіки): 1. обробка позиціонування 2,2 хіхв., між тим кожний раз їхв. на льоду; 2. обробка позиціонування 4,2 хіхв., між тим кожний раз їхв. на льоду. Під час цієї процедури змінюється колір стандартного розчину від жовтого (максимум екстинкції 48їнм) до червоного (максимум екстинкції 55Онм) за допомогою впровадження МАС між фосфоліпідними молекулами везикул/міцел. Перед вживанням як субстрату о (протягом подальших 2 годин) розчин ще 15хХв. інкубують на льоду.
Непрямий аналіз МАС їмо) Аналіз проводять в 1,5-мл посудинах Епендорфа або 96-ямковому планшеті протягом 60 хв. при 3020. Для виявлення інгібування НЗІ. 1Омкл речовини, що тестується, вносять в буфер (25ММ Ттіз/НСІ, рН7,4; 150мМ масі) 60 в присутності 16,696 ДМСО. Додають 18Омкл розчину субстрату (2Омкг/мл фосфатидилхоліну, 1Омкг/мл фосфатидиліноситолу, 5бОмкг/мл МАС в буфері для аналізу). Після попередньої інкубації протягом 15хв. при 302 20мкл розчину ферменту в буфері 1- до 4-кратно розбавляють піпеткою і вимірюють екстинкцію при 480нм в фотометрі з кюветами (0,5мл-кювети) або приладі з мікротитраційним планшетом. Через бОхв. інкубації при 302 знову вимірюють екстинкцію. Збільшення екстинкції при 48О0нм є мірою активності ферменту. При бо стандартних умовах 20мкг частково очищеної НІ. приводять до зміни екстинкції 0,4-4000у.о0.
Прямий аналіз МАО
Альтернативно для вимірювання зміни екстинкції розчину субстрату досліджують продукти реакції НІ. за допомогою фазового розділення/тонкошарової хроматографії. Для цього інкубовану пробу (загальний об'єм 20Омкл, див. непрямий аналіз МАС) в мл посудинах Епендорфа змішують з 1,Змл суміші метанол/хлороформ/гептан (10:9:7) і потім з О4мл 0,1М Маон. Після інтенсивного перемішування (ТОсек.) проводять розділення фаз за допомогою центрифугування (800хо, 20хв., кімнатна температура). З верхньої водної фази відбирають еквівалентні об'єми (наприклад, 0,4мл), і фотометрично визначають екстинкцію при 481нм. Для тонкошарової хроматографії водну фазу сушать (ЗреедмМас) (під вакуумом) і потім поглинають 5Омкл /о тетрагідрофурану. 5-мкл проби наносять на пластини силікагелю 51-60 (Мегк). Хроматографію проводять із сумішшю: 78мл простого діетилового ефіру/22мл петролейного ефіру/Імл крижаної оцтової кислоти як елюент.
Кількість вивільненої флуоресціюючої жирної кислоти МВО визначають за допомогою відображення фосфору (молекулярна динаміка, збудження 840 і програмне забезпечення ІтадеОцапі) при довжині хвилі збудження д4бонм і довжині хвилі емісії 540-56Онм.
Приготування ферменту
Приготування частково очищеної НОЇ.
Ізольовані жирові клітини щурів отримують з жирової тканини придатку яєчка чоловічих особнів щурів, що не зазнавали лікування (УМізіаг, 220-250г) за допомогою обробки колагеназою згідно з опублікованими способами
Інаприклад, 5. Міїввоп еї аї, Апаї. Віоспет. 158, 1986, 399-407; (3. Егеайгіквоп еї аї., 9. Віої. Спет. 256, 1981, 6311-6320; Н. Тотаціві ей аї., У. Віої. Спет. 251, 1976, 813-819). Жирові клітини від 10 щурів тричі промивають за допомогою флотації кожний раз за допомогою 5О0мл буфера для гомогенізації (25мл Ттгів/НСІ, рН, 4; 0,25М сахарози, 1МмМ ЕОТА, 1мМ ОТ, 10мкг/мл лейпептину, 1Омкг/мл антипаїну, 20мкг/мл пепстатину) і на закінчення поглинають 1Омл буферу для гомогенізації. Жирові клітини гомогенізують в гомогенізаторі тефлон-в-склі (Вгашп-МеіІзипдеп) в 10 заходів при 1500об./хв. і при 15923. Гомогенізат центрифугують (пробірки сч Зомаї! ЗМ24, 5000об./хв., 10хв., 422). Проміжний шар між розташованим вище жировим шаром і гранулами відбирають і повторюють центрифугування. Проміжний шар, отриманий внаслідок цього, знову центрифугують і) (пробірки Зогмаї! М24, 20000об./хв., 45хв., 42). Проміжний шар відбирають і змішують з 1г гепарин-сефарози (Рпаптасіа-Віоїесі, СІ-6В, 5 разів промите 25мММ Ттгіз/НСІ, рН7,4; 150мМ Масі). Після інкубації протягом бохв. при 42С (при струшуванні з інтервалом 15хв.) пробу центрифугують (пробірки Зогмаї! 5М24, 3000об./хв., 1Охв., че 42С). Надосадову рідину за допомогою додання крижаної оцтової кислоти доводять до рН5,2 і інкубують ЗОхв.. Ф при 42С. Осад збирають за допомогою центрифугування (Зогмаї! 5534, 12000об./хв., 10хв., 423) і суспендують в 2,5мл 20мММ Ттів/НСІ, рнН7/,СО, мМ о ЕОТА, бб5мМ Масі, 1395 сахарози, мМ ОтТТ, 1Омкг/мл (2) лейпептину/пепстатину/антипаїну. Після витримування протягом ночі при 4 «С суспензію піддають діалізу по Ф відношенню до 25мММ Тгіз/НСІ, рН7,4; 5095 гліцерину, 1мМ ОТТ, 1Омкг/мл лейпептину, пепстатину, антипаїну і 32 потім наносять на колонку з гідроксіапатиту (0,1г на 1мл суспензії, урівноваженій 10ММ фосфату калію, рН7,0; - 3095 гліцерину, ТММ ОТТ). Колонку промивають чотирма об'ємами врівноважуючого буфера при швидкості потоку від 20 до ЗОмл/година. НЗІ. елююють одним об'ємом врівноважуючого буфера, що містить 0,5М фосфату калію, потім піддають діалізу (див. вище) і 5-10 разів концентрують за допомогою ультрафільтрації (фільтр «
Атісоп Оіайо РМ 10) при 42. Частково очищену Н5Ї. можна зберігати 4-6 тижнів при -7026. 70 Аналіз 8 с Для отримання субстрату змішують 25-50 цСі (2НІгриолеоілгліцерину (в толуолі), 6,дмкМол немаркованого "з триолеоїлгліцерину і О,бмг фосфоліпіду (фосфатидилхолін/фосфатидиліноситол 3:106./06.) висушують за допомогою Мо і потім поглинають в 2мл 0,1М КРІ (рН7,0) за допомогою обробки ультразвуком (Вгапзоп 250, мікропіки, позиціонування 1-2, 2 хі!хв., з інтервалом 1хв.). Після додання їмл КРі і повторної обробки - 15 ультразвуком (4хЗОсек. на льоду з З0-сек. інтервалами) додають імл 2095о-ного ВЗА (в КРІ) (кінцева концентрація триолеоїлгліцерину 1,7ММ). Для реакції додають піпеткою 10О0мкл розчину субстрату до 100мкл (се) розчину НІ. (НЗІ. препарована як указано вище, розбавлена в 20мММ КРІі, рН7,0, їмМ ЕОТА, 1ммМ ОТ, 0,02965 с ВЗА, 20мкг/мл пепстатину, 1Омкг/мл лейпептину) і інкубують протягом ЗОхв. при 372. Після додання 3,25мл суміші метанол/хлороформ/гептан (10:9:7) і 1,55мл 0,1М КьСоОз, 0,1М борної кислоти (рНІ10,5) добре іс) перемішують і на закінчення центрифугують (800хо9, 20хв.). Після розділення фаз відбирають один еквівалент
Їх» верхньої фази (мл) і визначають радіоактивність за допомогою вимірювання сцинтиляції рідини.
Обробка результатів
Речовини випробовують звичайним чином в чотирьох незалежних пробах. Інгібування ферментативної активності НОЇ за допомогою речовин, що тестуються, визначають шляхом порівняння з не інгібованою контрольною реакцією. Розрахунок значення ІС 590 проводять по кривий інгібування з, принаймні, 70 (Ф) концентраціями речовин, що тестуються. Для аналізу даних використовують пакет програмного забезпечення
ГІ СКАРНІТ, ЕЇІвеміег-ВІОБОБЕТ.
У цьому тесті сполуки прикладів 1-55 виявляють інгібування в діапазоні ІСво 0,04-5МкМ. во Наступні приклади більш детально описують винахід, не обмежуючи його.
Приклади
Наступні приклади отримували приведеними далі способами.
Спосіб А
До розчину 2ммоль 1Н-бензотриазолу в піридині (мл) і дихлорметані (1Омл) додають розчин відповідного 65 карбамоїлхлориду (Іммоль) в дихлорметані (1Омл). Реакційну суміш 16 годин перемішують при кімнатній температурі, потім додають ЕЮдАс (етилацетат) (15мл), фільтрують через кизельгель і концентрують фільтрат.
Продукт очищають за допомогою препаративної ВЕРХ і сушать виморожуванням.
Спосіб В а) Отримання розчину хлорангідриду бензотриазол-1-карбонової кислоти
До розчину фосгену (2095 в толуолі; УОмл; 182ммоль) прикапують при охолоджуванні льодом розчин бензотриазолу (бг, 50,4ммоль) в ТГФ (100мл). Баню з льодом видаляють, і розчин ще 2 години перемішують при кімнатній температурі. Розчинник відганяють, і осад поглинають ТГФ до загального об'єму 25мл.
Б) Перетворення хлорангідриду бензотриазолкарбонової кислоти у відповідні аміди і аніліди бензотриазол-1-карбонової кислоти 70 Кожний раз, 10 амінів або анілінів (2ммоль) вносять в ТГФ (1мл) і змішують з піридином (0,2мл). Вихідну суміш з розчином хлорангідриду бензотриазол-1-карбонової кислоти (1мл, х"2ммоль) інкубують і 16 годин перемішують при кімнатній температурі. Потім вихідну суміш розбавляють етилацетатом (бмл), фільтрують через кизельгель, і фільтрат концентрують під вакуумом до сухого стану. Сирий продукт очищають за допомогою флеш-хроматографії.
Приклад 1
Метиловий ефір 3-(4-метил-піперидин-1-карбоніл)-ЗН-бензотриазол-5-карбонової кислоти о сн,
МАНк: 303,14
Приклад 2 с (8-аза-спіро|4.5)|дек-8-іл)-бензотриазол-1-іл-метанон г) « о Фо
МНк: 285,16 Ф
Приклад З Ге)
Бензотриазол-1-іл-(6,7-диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-ілу-метанон м о - с ;» ' -І МАНжк: 339,13
Приклад 4 ік (5-фенокси-бензотриазол-1-іл)-(4--рифторметил-піперидин-1-іл)-метанон се) о 50 с» і)
Мане З1иЗ
ГФ) Приклад 5 7 (б-хлор-5-фтор-бензотриазол-1-іл)-(4-метил-піперидин-1-ілу-метанон
Е
60 о б5 МНк: 297,74
Приклад 6
Бензотриазол-1-іл-(4-бром-піперидин-1-ілу-метанон т)
МНК: 310,3
Приклад 7
Бензотриазол-1-іл-(4--рифторметил-піперидин-1-іл)-метанон го о
МАНк: 299,18
Приклад 8
Бензотриазол-1-іл-(1,3-дигідро-ізоиндол-2-іл)-метанон с (8) о «
Фо
МаНжк: 265,0
Приклад 9 (22)
Метиловий ефір 1-(3,6-дигідро-2Н-піридин-1-карбоніл)-1Н-бензотриазол-5-карбонової кислоти Ге! м. о « ші с Мен: 287,04 "» Приклад 10 " (3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл)-(5-нітро-бензотриазол-1-іл)-метанон 0 -і о се) се)
М'-Ма: 296,21 се) Приклад 11 ї» (3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-(5-нітро-бензотриазол-1-іл)-метанон с)
Ж о
Ф) іме) 60 МНжк: 324,10
Приклад 12 (5-бром-бензотриазол-1-іл)-(3,6-дигідро-2Н-піридин-1-ілу-метанон б5
Ве
МАН: 306,98
Приклад 13 70 (5-бром-бензотриазол-1-іл)-(З-трифторметил-піперидин-1-ілу-метанон і Ї і , ди
МНк: 377,30
Приклад 14 (5-бром-бензотриазол-1-іл)-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-метанон с (8)
МНК: 357,04
Приклад 15
Бензотриазол-1-іл-(октагідро-ізоіндол-2-іл)-метанон «
Фо (22) (22) о м.
МНк: 271,15
Приклад 16 « (7-аміно-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-бензотриазол-1-іл-метанон - с ;» о -І со МНК: 294,0
Приклад 17 ік (3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-(5-метокси-бензотриазол-1-іл)-метанон се) 59 е "У,
Ф)
МАН: 309,04 о Приклад 18 (5-метокси-бензотриазол-1-іл)-(3-метил-піперидин-1-іл)-метанон 60 о 65 9-0
МНК: 275,5
Приклад 19 (6б-аміно-бензотриазол-1-іл)-(4-метил-піперидин-1-іл)-метанон чь 70 о
МНк: 260,1
Приклад 20 (5-хлор-бензотриазол-1-іл)-(4-метил-піперидин-1-іл)-метанон
Мои
МНК: 279,6
Приклад 21
Бензотриазол-1-іл-(1,2,6-триаза-спіро|2.5|окт-1-ен-6-іл)-метанон с 6 7 (о) б ці у «і «
Фо
М--Матк: 279,19 б
Приклад 22
Бензотриазол-1-іл-(4-етил-піперидин-1-іл)у-метанон ме) м. « о - с сн, "з МНК: 259,04 п
Приклад 23 15 (4-метил-піперидин-1-іл)-(б-нітро-бензотриазол-1-іл)-метанон - Кк т
І«е) ш- се) щі б сн, с»
МаНжк: 290,4
Приклад 24
Етиловий ефір 1-(бензотриазол-1-карбоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти
ІФ) з й ( бо о о о
МАНк: 303,13 65 Приклад 25
Бензотриазол-1-іл-(4-метил-піперидин-1-ілу-метанон е й : о
МНК: 245,0
Приклад 26 3-(4-метил-піперидин-1-карбоніл)-ЗН-бензотриазол-5-карбонітрил че о
МаНжк: 270,12
Приклад 27
Бензотриазол-1-іл-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-1-іл)у-метанон с (8) о зо МАНк: 279,11 ч
Приклад 28 (о)
Бензотриазол-1-іл-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)у-метанон б» м (с) м. о
Мене: 279,2 «
Приклад 29 з й й й й с (б-метил-бензотриазол-1-іл)-піролідин-1-іл-метанон ці з - о ее, Мана: 231,11
Ге) Приклад 30
Бензотриазол-1-іл-(З-метил-піперидин-1-ілу-метанон се) п У о
Ф)
МНк: 245,13 ке ,
Приклад 31 во Бензотриазол-1-іл-(3,4-диметил-піперидин-1-іл)у-метанон б5 о 70 МАНк: 259,14
Приклад 32 (1-(4-метил-піперидин-1-карбоніл)-1Н-бензотриазол-5-іл|-феніл-метанон 7 сс,
МАНжк: 349,15
Приклад 33 (4-метил-піперидин-1-іл)-(5-трифторметил-бензотриазол-1-іл)у-метанон с у (8) о З
МНК: 313,5 Ф
Приклад 34 Ге) (6-бром-бензотриазол-1-іл)-(4-метил-піперидин-1-ілу-метанон б» і - о «
МНК: 324,0 З с Приклад 35 і » Бензотриазол-1-іл-(4-трет-бутил-піперидин-1-іл)-метанон -І (се; о сн,
І«е) т со 50 МаНжк: 287,17 Приклад 36 (5-(гідрокси-феніл-метил)-беюотриазол-1-ілІ|-(4-метил-піперидин-1-іл)-метанон с»
Ф) 0 іме)
МАН: 350,17 60 Приклад 37 (4-метил-піперидин-1-іл)-(5-фенокси-бензотриазол-1-іл)-метанон б5 о
МНК: 337,3
Приклад 38 70 (3-циклогексилсульфаніл-бензотриазол-1-іл)-(4-метил-піперидин-1-ілу-метанон
С М. о
МАНк: 359,17
Приклад 39
Бензотриазол-1-іл-(4-ізопропіл-піперидин-1-іл)-метанон о й я) я, (5)
МНК: 273,3
Приклад 40 «г зо (б-хлор-бензотриазол-1-іл)-(4-метил-піперидин-1-іл)-метанон (22) (22) (22) о і -
МНК: 279,5
Приклад 41 «
Бензотриазол-1-іл-(б-метокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)у-метанон з с ;» 0 -І се) МаНжк: 309,3 со Приклад 42
Бензотриазол-1-іл-(4-бензил-піперидин-1-ілу-метанон се) с» о
Ф)
МНК: 321,3 о Приклад 43 (5-бром-бензотриазол-1-іл)-(З-метил-піперидин-1-ілу-метанон 60 б5 с
МАН: 325,31
Приклад 44 1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбоніл)-1Н-бензотриазол-5-карбонітрил 5 . ДЗ не
ШЕ
МаНжк: 270,12
Приклад 45 /5 (4-хлор-6-трифторметил-бензотриазол-1-іл)-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-ілу-метанон ; : с
МАНк: 381,06 о
Приклад 46 1-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбоніл)-1Н-бензотриазол-5-карбонітрил «
Фо (22) (22)
МАНк: 304,11 ча
Приклад 47 (4-хлор-6-трифторметил-бензотриазол-1-іл)-(3,6-дигідро-2Н-піридин-1-ілу-метанон « ші с ;» їм МНк: 331,04 (се) Приклад 48 со Бензотриазол-1-іл-(7-метокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)у-метанон о 50 с» о о МАНк: 309,1 іме) Приклад 49 (5-метокси-бензотриазол-1-іл)-(4-метил-піперидин-1-іл)-метанон 60 а б5
МНК: 275,3
Приклад 50 (3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-(б-нітро-бензотриазол-1-іл)-метанон 70 о й )
МН: 324,3
Приклад 51 (6-бензоїл-бензотриазол-1-іл)-(4-метил-піперидин-1-іл)-метанон у, т о
МАНжк: 349,15
Приклад 52
Бензотриазол-1-іл-(7-нітро-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-метанон с м о о о «
МНк: 324,1
Приклад 53 Ф
Азепан-1-іл-бензотриазол-1-іл-метанон (о) (22) м. 0
МНК: 245,3 «
Приклад 54 - с Бензотриазол-1-іл-(4-хлор-піперидин-1-іл)-метанон ;» -І с се) ян: с МНК: 265,7
Приклад 55 (Се) 20 Бензотриазол-1-іл-(3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл)-метанон с»
Claims (13)
1. Бензотриазоли загальної формули ГФ) Кк що ко 2 М "м 60 еЗ М Хом вв Кк а М Кк 65 КЕ де:
К1-К8 означають Н, причому один із залишків К2 або КЗ може означати Вг, СІ, СНз, СМ, МН», МО», СЕз, ОСН»з, фенокси, бензоїл, СН(ОН)-феніл, 5-циклогексил, СО-ОСН»; або два замісники з цього ряду означають К1- СІ ї КЗ - СЕз або К2- ГЕ і Кз - СІ; п означає ціле число 0, 1 або 2; і 70 один із замісників Кб або К7 може означати Кб - СНУ»; Кк? - СН», СоНь; СН(СНУ)», С(СН»у)»з, СЕ», Вг, СІ, бензил або СО-ОСОН5Б; або Кв і К7 обидва означають СН»; або кільце замість Кб і К7 може містити подвійний зв'язок, або К5 і Кб, або Кб і К7 можуть означати разом з атомами С, з якими вони з'єднані, бензанельоване кільце, або у випадку п-О також циклогександіїл, причому у випадку циклізації Кб/К7 цей замісник, у разі необхідності, однократно може бути заміщений за допомогою МН» або МО», або одно-двократно за допомогою ОСН»; і К?7 і К8 разом означають циклопентил, діазепін або «СН»; при цьому виключаються сполуки, де К1-К5 і КВ - Н, п - 1 і Кб/Кк7 - бензанельоване кільце, і К1, К3-К8 - Н, 2 - Снзіп - 1.
2. Бензотриазоли загальної формули І за п. 1 Е М Ів МІ й с М о З М ра 4 І о М чн ч 5 Ф ЕВ де: о К1-К8 означають Н, Ге»! причому один із залишків К2 або КЗ може означати КО - Вт, СІ, СМ, МО», СЕз, ОСН»з, фенокси, бензоїл, СН(ОН)-феніл, 5-циклогексил, СО-ОСН»; - КЗ - СН», СМ, Вг, СІ, МН», МО», бензоїл.
3. Бензотриазоли загальної формули | за п. 1 або 2, де: 21-28 означають Н, « причому один із залишків К2 або КЗ може означати: - т0 в2 - Вт, СІ, МО», ОСНз, фенокси, СО-ОСН»; с 3 - МН», або Із» два замісники з цього ряду є: К2-БгЕ КЗ - СІ; п означає ціле число 1 або 2; і один із замісників К5 або Кб може означати: і вв - СН; (се) КК? - СН», СЕз або Вг, або кільце замість Кб і К7 може містити подвійний зв'язок, або о Кб ії К7 можуть означати разом з атомами С, з якими вони з'єднані, бензанельоване кільце, яке, у разі (се) 20 необхідності, може бути однократно заміщене за допомогою МН», або одно-двократно за допомогою ОСН»; і К?7 і К8 разом означають циклопентил, або Т» п означає ціле число 0; і Кб ії К7 можуть означати разом з атомами С, з якими вони з'єднані, бензанельоване кільце або циклогександіїл.
4. Бензотриазоли загальної формули І за будь-яким з пп. 1-2, де ГФ) К1-К8 означають Н, причому один із залишків К2 або КЗ може означати: о К2 - Вт, СМ, СЕз, ОСН», фенокси, бензоїл, СН(ІОН)-феніл, 5-циклогексил; КЗ - СМ, Вг, СІ, МО», бензоїл; або 60 два замісники з цього ряду є: К1-СІї КЗ - СЕ»; п означає ціле число 1; і один із замісників Кб або К7 може означати: Кб - СНУ»; бо 7 - СНа, СоНв; СН(СНаІ)», С(СНа)з, бензил або СО-ОСоНЬ; або
Кб і К7 обидва означають СН»; або кільце замість Кб і К7 може містити подвійний зв'язок, або К5 і Кб, або Кб і К7 можуть означати разом з атомами С, з якими вони з'єднані, бензанельоване кільце, при Цьому виключаються сполуки, де К1-к5ік8-Н,п-1ї Кв/К7 - бензанельоване кільце.
5. Бензотриазоли за п. 1 наступних структур: вн ' п | й 70 - -щ-О--М Н я У й ТВ) ІЧ о сн, ан, М що М й де-н а ее, ' М ше М с й й--м (о) п й у « р Ф а , Ме де те, М Ф с шле М - ий дм ; ІВ) Е Е « Е хан М, , - с | р, І І о сн, -І виь ' Ге) | М ши (се) Ж-щ7 іш (в. Ве ГТ» За, ' М дом Й ГФ) й Е ка Е Е бо п М, ' М й М й о Де Шини а-сУНя,
А. В І що Ос Мері а сс 70 нн то С їн шт м За т М рі -Е а Ж щ Ще Е о Ве о Е З Е я М ер «І зо о о Ве ня Ге) у Ге) Го м М. --Е Е - , с ям ї» мг) -| й М ' ч--Т (се) 7 ви Я» - ши. о о а ко -й М , во Ж нд; я сна й- о б5
Бтевн М се Кк Н І ис (8) сн, С - М, , 70 | М не М Ж у о сна МІ дЕ-м /й а а її МІ Щі МІ ям о д-м 8)
6. Бензотриазоли за п. 1 наступних структур: - Ще М | Ме. ІЧ де у. (2) р (о) ІЧ и й сн, що | 5 - І с 40 ок ш-Е М - І! у хз» о у. СНІ І , Ше ня о С Й сн (се) ОМ ( а Ж Ф дм Ь о се) І» 9 ІЧ що у й Ф) М іме) 9 сна бо зем, ' МІ й -Е до У ХК МІ 9 с б5 же ' Мой ше М х -т-- д-к а й ря не У М В, о М ' В; М сна но Ге:
же М, ' їн шк те) с ря о о сну сна ч | с ТО) | п М. ; Ф М - - М Ме -к7 Ф 9 Сн, - Е , Е Е тери, « М детл-кі - с з-- й . М я о я Ше М. ' м; (се) Ве ям / со У ще сн, Ї» ним, ' М и -М ій д-к сн, Ф) 9 сн з о) Не ОН , бо с І Шон М. її но пнйо М й- б5 о сн,
З? ех, ' М ш- дк й дк о сн, 5 п М. ; | ше й дк о сн, в М , М м - Й м сн, о СНІ же, ' м сч с дет у (5) дм о сна «І зем, М Ф КОМ -- Ге) д-щ . а р щі (є)
сн. ї- м т М - « д-7 у ук - с о ни о щі нрав ї . М сер (се) со сна Фо її -аМ ГТ» Шо М - М ев | - Ф) ко 60 65 сі ! й і
9 М. Е ІЧ Е то | та я (8) --ЕМ шк ще / М сер --; що сі Е м, сч
М. ї Е о ТП; о 1 й дн й ого | ій - М о о ой ще "сна щ - У п-о М, ' « не | зі і що М ри я ва з ЗенМ, ' | М -і о зді щем шо
І. Й (се) Го и (Ге) (Ге) - са, ї» що | р Й м о д-м й сн, о 1 І ко Шк М о, в: бо 4 й ри Шик: ой Ки б5 те, ' М я -М /й Ба що Щі МІ - м 2-7 о їй
7. Бензотриазоли наступних структур за п. 6: Зии ' М - М й жо о сн, зв | п й , с - І п -мі; а М о І ра (8) Д-к 9 « сн, М Фо я й в; ій нт М Ф ну ї- о сна ІЧ ' -- х вина 5 дим о д--- с й ря ;» они, М - ; т ем сна КЕ но се) о о 50 І ' ен, їз» | м ше -м 99 Хм 7 о ГФ) СНІ о сня во Зенн М, ' М -Е М ше о 65 сн, Не
Зони, ' М м - й о пк сна сі М у нку. о сн з те, ' М -Е М Шк Кк бен х й зим, ' М см де (о) дн тео оН а | а тя « У М ' М К Ко (22) що М -- на Ге») Кк д-- Ф і - Щі М ш--М « й-м7 - с о ре "»
8. Бензотриазоли наступних структур за п. 7: І ' | Ше м -| к- М се) Кк Хм со й с сна 2» , т тля, М нт М й Ф) У. сн, іме) ЗМ, ' бо | М -Е М -к7 сня (8) сн, 65 ню -А1-
Зони, ' М м - й МІ сна о СНІ 70 тем, М ї сі М у нку. о сн з те, ' М -Е М Шк /й й-м х й (8) зим, М см М дн тео оН щі а | а рт ! ко, М зо
9. Спосіб отримання сполук формули І за пп.1-8, який відрізняється тим, що: а) бензотриазол 2 ацилюють карбамоїлхлоридами 3, або Ме Б) бензотриазоли 2 спочатку піддають перетворенню з фосгеном, і потім отримані хлорангідриди Ге! бензотриазолкарбонових кислот 5 піддають взаємодії з амінами або анілінами з отриманням сполук формули І, в яких замісники мають вищеназвані значення, Ме Кк с Кк їч- М жо в? М 3 М Ез У п В ч и а Ро ще пд яті ще - с з» ко кб 2 з 1 - с М сля ШИ; НЕ со в аа Р 7 се) ше М й ій М, 5 ге ІК! ---- М -- - -яюь- 1 (се) ї ї еЗ М еЗ М І» ря пі СІ 4 о Ге) 2 ні кю
10. Бензотриазоли загальної формули І: 60 б5 в що жо МІ М х еЗ М ра 4 а МІ Кк ко ЕБб де: К1-К8 означають Н, причому один із залишків К2 або КЗ може означати Вг, СІ, СНз, СМ, МН», МО», СЕз, ОСН»з, фенокси, бензоїл, СН(ОН)-феніл, 5-циклогексил, СО-ОСН»; 19 або два замісники з цього ряду є: К1- СІ 3 - СЕз; або К2-г їз - СІ; п означає ціле число 0, 1 або 2; і один із замісників Кб або К7 може означати: Кб - СНУ»; Кк? - СН», СоНь; СН(СНУ)», С(СН»у)»з, СЕ», Вг, СІ, бензил або СО-ОСОН5Б; або Кб і К7 обидва означають СН»; або с кільце замість Кб і К7 може містити подвійний зв'язок, або Ге) К5 і Кб, або Кб і К7 можуть означати разом з атомами С, з якими вони з'єднані, бензанельоване кільце, або у випадку п - 0 також циклогександіїл, причому у випадку циклізації Кб/К7 цей замісник, у разі необхідності, однократно може бути заміщений за допомогою МН» або МО», або одно-двократно за допомогою ОСН»; і К?7 і К8 разом означають циклопентил, діазепін або «СН»; З для застосування в лікарському засобі. Ге»!
11. Бензотриазоли формули І! за п. 10 для застосування в лікарському засобі з інгібуючою дією відносно чутливих до гормонів ліпаз, НОЇ. іа
12. Бензотриазоли формули ! за п. 10 для застосування в лікарському засобі для лікування Ге»! неінсулінозалежного цукрового діабету, діабетичного синдрому або синдрому Х. Зо
13. Лікарський засіб для лікування неінсулінозалежного цукрового діабету або діабетичного синдрому, що - містить щонайменше один бензотриазол формули І за п. 10. - с ;» -І се) се) о 50 с» Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10247680A DE10247680B4 (de) | 2002-10-12 | 2002-10-12 | Neue bicyclische Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase |
| PCT/EP2003/010765 WO2004035550A1 (de) | 2002-10-12 | 2003-09-27 | Neue bicyclische inhibitoren der hormon sensitiven lipase |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA79994C2 true UA79994C2 (en) | 2007-08-10 |
Family
ID=32038583
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200504422A UA79994C2 (en) | 2002-10-12 | 2003-09-27 | Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipases |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1554259B1 (uk) |
| JP (2) | JP4658607B2 (uk) |
| KR (1) | KR20050059254A (uk) |
| CN (1) | CN100366616C (uk) |
| AR (1) | AR041565A1 (uk) |
| AT (1) | ATE349433T1 (uk) |
| AU (1) | AU2003275997B8 (uk) |
| BR (1) | BR0315257A (uk) |
| CA (1) | CA2501734C (uk) |
| CR (1) | CR7717A (uk) |
| CY (1) | CY1106358T1 (uk) |
| DE (2) | DE10247680B4 (uk) |
| DK (1) | DK1554259T3 (uk) |
| EC (1) | ECSP055729A (uk) |
| ES (1) | ES2277152T3 (uk) |
| GT (1) | GT200300214A (uk) |
| HK (1) | HK1080473A1 (uk) |
| HN (1) | HN2003000316A (uk) |
| HR (1) | HRP20050325A2 (uk) |
| IL (1) | IL167907A (uk) |
| JO (1) | JO2497B1 (uk) |
| MA (1) | MA27404A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA05003359A (uk) |
| MY (1) | MY138057A (uk) |
| NO (1) | NO20052291D0 (uk) |
| OA (1) | OA12941A (uk) |
| PA (1) | PA8585101A1 (uk) |
| PE (1) | PE20040776A1 (uk) |
| PL (1) | PL374605A1 (uk) |
| PT (1) | PT1554259E (uk) |
| RS (1) | RS51543B (uk) |
| RU (1) | RU2325385C2 (uk) |
| SV (1) | SV2004001633A (uk) |
| TN (1) | TNSN05105A1 (uk) |
| TW (1) | TWI313265B (uk) |
| UA (1) | UA79994C2 (uk) |
| UY (1) | UY28015A1 (uk) |
| WO (1) | WO2004035550A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200501757B (uk) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102005002130A1 (de) | 2005-01-17 | 2006-07-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte N-Aminomethylensulfonamide, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| DE102005026762A1 (de) | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
| DE102005026808A1 (de) | 2005-06-09 | 2006-12-14 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Benzooxazol-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
| DE102005026809A1 (de) | 2005-06-09 | 2006-12-14 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Benzothiazol-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
| DE102005048897A1 (de) | 2005-10-12 | 2007-04-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Diacylindazol-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
| DE102005049953A1 (de) | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Carbamoylbenzotriazol-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
| DE102005049954A1 (de) * | 2005-10-19 | 2007-05-31 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Triazolopyridin-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
| FR2915197B1 (fr) | 2007-04-18 | 2009-06-12 | Sanofi Aventis Sa | Derives de triazolopyridine-carboxamides, leur preparation et leur application therapeutique. |
| FR2915198B1 (fr) * | 2007-04-18 | 2009-12-18 | Sanofi Aventis | Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyridine -carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR2915199B1 (fr) * | 2007-04-18 | 2010-01-22 | Sanofi Aventis | Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| WO2010003624A2 (en) | 2008-07-09 | 2010-01-14 | Sanofi-Aventis | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
| AU2009330821B2 (en) * | 2008-12-24 | 2015-06-11 | Bial - Portela & Ca, S.A. | Pharmaceutical compounds |
| US8329904B2 (en) | 2009-05-12 | 2012-12-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Azacyclic derivatives |
| US8440710B2 (en) * | 2009-10-15 | 2013-05-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | HSL inhibitors useful in the treatment of diabetes |
| US8097634B2 (en) | 2010-04-15 | 2012-01-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Azacyclic derivatives |
| US8450350B2 (en) * | 2010-05-05 | 2013-05-28 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Triazoles as inhibitors of fatty acid synthase |
| US8722721B2 (en) * | 2011-03-16 | 2014-05-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | SEC-hydroxycyclohexyl derivatives |
| US8703807B2 (en) * | 2011-03-17 | 2014-04-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Azaspirodecanone compounds |
| US8809384B2 (en) * | 2011-03-25 | 2014-08-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Azaspirodecanone compounds |
| UA119247C2 (uk) | 2013-09-06 | 2019-05-27 | РОЙВЕНТ САЙЕНСИЗ ҐмбГ | Спіроциклічні сполуки як інгібітори триптофангідроксилази |
| GB201321740D0 (en) * | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic agents |
| WO2015089137A1 (en) | 2013-12-11 | 2015-06-18 | Karos Pharmaceuticals, Inc. | Acylguanidines as tryptophan hydroxylase inhibitors |
| WO2016109501A1 (en) | 2014-12-30 | 2016-07-07 | Karos Pharmaceuticals, Inc. | Amide compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors |
| US9611201B2 (en) | 2015-03-05 | 2017-04-04 | Karos Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing (R)-1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanol and 1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanone |
| WO2020099929A1 (en) | 2018-11-14 | 2020-05-22 | Roivant Sciences Gmbh | A crystalline spirocyclic compound inhibitor of tryptophan hydroxylase 1 (tph1) for treating diseases or disorders associated with peripheral serotonin |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1124716A (en) * | 1978-10-20 | 1982-06-01 | Michael J. Simons | Blocked benzotriazole compounds as development restrainer precursors |
| DE19942354A1 (de) * | 1999-09-04 | 2001-03-08 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln |
| US7432270B2 (en) * | 2001-05-05 | 2008-10-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | N-aroyl cyclic amines |
| AU2002351731A1 (en) * | 2001-12-14 | 2003-06-30 | Novo Nordisk A/S | Compounds and uses thereof for decreasing activity of hormone-sensitive lipase |
-
2002
- 2002-10-12 DE DE10247680A patent/DE10247680B4/de not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-09-27 DK DK03808700T patent/DK1554259T3/da active
- 2003-09-27 KR KR1020057006312A patent/KR20050059254A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-09-27 BR BR0315257-0A patent/BR0315257A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-09-27 AU AU2003275997A patent/AU2003275997B8/en not_active Ceased
- 2003-09-27 PT PT03808700T patent/PT1554259E/pt unknown
- 2003-09-27 RS YUP-2005/0207A patent/RS51543B/en unknown
- 2003-09-27 EP EP03808700A patent/EP1554259B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-27 WO PCT/EP2003/010765 patent/WO2004035550A1/de active IP Right Grant
- 2003-09-27 MX MXPA05003359A patent/MXPA05003359A/es active IP Right Grant
- 2003-09-27 OA OA1200500103A patent/OA12941A/en unknown
- 2003-09-27 UA UAA200504422A patent/UA79994C2/uk unknown
- 2003-09-27 JP JP2004544048A patent/JP4658607B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-27 CN CNB038241420A patent/CN100366616C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-27 CA CA2501734A patent/CA2501734C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-27 DE DE50306134T patent/DE50306134D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-27 AT AT03808700T patent/ATE349433T1/de active
- 2003-09-27 PL PL03374605A patent/PL374605A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-09-27 ES ES03808700T patent/ES2277152T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-27 RU RU2005114394/04A patent/RU2325385C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-09-29 JO JO2003123A patent/JO2497B1/en active
- 2003-09-29 GT GT200300214A patent/GT200300214A/es unknown
- 2003-10-08 TW TW092127898A patent/TWI313265B/zh active
- 2003-10-08 SV SV2003001633A patent/SV2004001633A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-10-09 HN HN2003000316A patent/HN2003000316A/es unknown
- 2003-10-09 PE PE2003001028A patent/PE20040776A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-10-09 AR ARP030103676A patent/AR041565A1/es unknown
- 2003-10-09 PA PA20038585101A patent/PA8585101A1/es unknown
- 2003-10-10 MY MYPI20033883A patent/MY138057A/en unknown
- 2003-10-10 UY UY28015A patent/UY28015A1/es unknown
-
2005
- 2005-03-01 ZA ZA200501757A patent/ZA200501757B/en unknown
- 2005-03-07 CR CR7717A patent/CR7717A/es unknown
- 2005-04-07 IL IL167907A patent/IL167907A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-04-11 EC EC2005005729A patent/ECSP055729A/es unknown
- 2005-04-11 TN TNP2005000105A patent/TNSN05105A1/en unknown
- 2005-04-11 MA MA28213A patent/MA27404A1/fr unknown
- 2005-04-11 HR HR20050325A patent/HRP20050325A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2005-05-10 NO NO20052291A patent/NO20052291D0/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-01-10 HK HK06100358A patent/HK1080473A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-06 CY CY20071100315T patent/CY1106358T1/el unknown
-
2010
- 2010-10-08 JP JP2010228107A patent/JP2011026342A/ja not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA79994C2 (en) | Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipases | |
| JP4714158B2 (ja) | ホルモン感受性リパーゼの阻害剤としてのインダゾール誘導体 | |
| RU2414458C2 (ru) | Производные азола в качестве ингибиторов липаз и фосфолипаз | |
| AU2008314233B2 (en) | Imidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives for treating diseases such as diabetes | |
| AU2007263391B2 (en) | 3 -amino-imidazo[1, 2-A]pyridine derivatives as SGLT inhibitors | |
| DE60008545T2 (de) | Antibakterielle heterobicyclisch substituierte phenyloxazolidinone | |
| DE60115132T2 (de) | Thyroid-Rezeptorliganden | |
| EA014718B1 (ru) | Производные бифениламидлактама в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1 | |
| DE102005049954A1 (de) | Triazolopyridin-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen | |
| DE102006014685A1 (de) | Imidazo-pyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholiphasen | |
| DE102005049953A1 (de) | Carbamoylbenzotriazol-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen | |
| SK282653B6 (sk) | Deriváty (R)-(-)-metylfenyloxazolidinónu, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie | |
| MX2007015347A (es) | Derivados de azolopiridin -2- ona como inhibidores de lipasas y fosfolipasas. | |
| MX2007015267A (es) | Derivados de benzooxazol-2-ona como inhibidores de lipasas y de fosfolipasas. | |
| NZ564061A (en) | Benzothiazol-2-one derivatives as lipase and phospholipase inhibitors | |
| EP1874733B1 (de) | Substituierte zyklische harnstoff-derivate und deren verwendung als vanilloid-rezeptor 1 modulatoren | |
| DE69730137T2 (de) | Naphthyridine die den rezeptor il-4 und den faktor g-csf beeinflussen | |
| US4562203A (en) | Rifamycins derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| US20040127484A1 (en) | Novel bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase | |
| US5530018A (en) | Meso-azanoradamantanes | |
| NZ539347A (en) | Novel bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase | |
| US4604399A (en) | 5-methyl(or ethyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-one 6-oxides, their preparation and the cardiotonic use thereof | |
| US4612311A (en) | 1,2,4-benzothiadiazine oxide derivatives |