MX2007015347A - Derivados de azolopiridin -2- ona como inhibidores de lipasas y fosfolipasas. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a derivados de azolopiridin-2-ona de la formula general (I) (ver formula (I)) con los significados indicados en la descripcion, a sus sales farmaceuticamente utilizables y a su uso como sustancias medicinales.

Description

DERIVADOS DE AZOLQP1RIDIN-2-ONA COMO INHIBIDORES DE LIPASAS Y FOSFOLIPASAS La presente invención se refiere a derivados de azolopiridin-2-ona de la fórmula general I, a sus sales farmacéuticamente útiles y a su uso como principios activos. Compuestos de similar estructura son conocidos por el documento EP 1275653. Sin embargo, estos se utilizan como fungicidas. Los compuestos que tienen un efecto inhibidor sobre la lipasa sensible a las hormonas están descritos en la técnica anterior por ejemplo en los documentos WO2004/035550, WO2005/073199 o WO03/051842. Los compuestos con un efecto inhibidor sobre la lipasa endotelial están descritos en la técnica anterior por ejemplo en los documentos WO2004/094394, WO2004/094393. Es un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos que tienen un efecto inhibidor sobre la lipasa sensible a las hormonas o sobre la lipasa endotelial. La invención se refiere a derivados de azolopiridin-2-ona de la fórmula general I (I) en la que: X de forma idéntica o diferente, es =C(-R)- o =N-, donde al menos uno y como máximo dos =C(-R-)- están reemplazados por =N-¡ Y es -O- o -S-; R de forma idéntica o diferente, es hidrógeno, halógeno, alquilo (Ci-Ce), alquiloxi (d-C3)-alquileno (CrC3), hidroxi, alquil (C?-C6)-mercapto, amino, alquil (C?-C6)-amino, di-alquil (C2-Ci2)-amino, alquil (C-rCß)- carbonilo, COOR3, trifluorometilo, alquil (CrC6)-sulfonilo, alquil (C-i-Cß)- sulfinilo, aminosulfonilo, pentafluorosulfanilo, arilo (C6-C?0), heteroarilo (C5-C12), CO-NR6R7, O-CO-NR6R7, O-CO-alquilen (d-CeJ-CO-O- alquilo (C C6), O-CO-alquilen (C C6)-CO-OH, O-CO-alquilen (C C6)- CO-NR6R7 o alquiloxi (C Cß) no sustituido o mono- o poli-F-sustituido; R1 es alquilo (C4-C-?6), alquilen (CrC )-arilo (C6-C?o), alquilen (C C )- heteroarilo (C5-C?2), alquilen (C?-C4)-cicloalquilo (C3-C12), biciclo (Cß- C?4), donde los arilo, heteroarilo, cicloalquilo o biciclo pueden estar sustituidos una o más veces con halógeno, alquilo (CrC6), alquiloxi (C?-C3), hidroxi, alquil (C?-C6)-mercapto, amino, alquil (C?-C6)-amino, di- alquil (C2-Ci2)-amino, mono-alquil (C?-C6)-aminocarbonilo, di-alquil (C2- CsJ-aminocarbonilo, alcoxi (CrC6)-carbonilo, alquil (Ci-CßJ-carbonilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometiloxi, alquil (CrCßJ-sulfonilo, aminosulfonilo; R2 es hidrógeno, alquilo (CrC6); o R1 y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un sistema de anillos monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 4 a 7 miembros o un sistema de anillos bicíclico saturado o parcialmente ¡nsaturado, de 8 a 14 miembros, cuyos miembros individuales de los sistemas de anillos pueden estar reemplazados por uno a tres átomos o grupos atómicos de la serie -CHR4-, -CR4R5-, - (C=R4)-, -NR6-, -C(=O)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, con la condición de que dos unidades de la serie -O-, -S-, -SO-, -SO2- no pueden ser adyacentes; R3 es hidrógeno, alquilo (C-i-Cß), bencilo; R4, R5 de forma idéntica o diferente, son alquilo (C-i-Cß), halógeno, trifluorometilo, COOR3, ciclopropilo, ciclopropileno; R6, R7 de forma idéntica o diferente, son hidrógeno, alquilo (CI-CT), arilo (Ce-Cío), heteroarilo (C5-C-12), cicloalquilo (C3-C?2), alquilen (CrC )-arilo (C6-C?o), alquilen (C?-C4)-heteroahlo (C5-C?2), alquilen (C C4)- cicloalquilo (C4-C?2), biciclo (C8-C-?4); y a las formas tautómeras de los compuestos y las sales fisiológicamente toleradas de los mismos.

Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en los que R1 es alquilo (C5-C16), alquilen (C?-C )-arilo (C6-C?0), alquilen (C?-C )- heteroarilo (C5-C12), alquilen (CrC )-cicloalquilo (C3-Ci2), biciclo (Ce- C? ), donde los arilo, heteroarilo, cicloalquilo o biciclo pueden estar sustituidos una o más veces con halógeno, alquilo (CrC6), alquiloxi (CrC3), hidroxi, alquil (C?-C6)-mercapto, amino, alquil (CrCdJ-amino, dialquil (C2-Ci2)-amino, mono-alquil (CrCßJ-aminocarbonilo, di-alquil (C2- CßJ-aminocarbonilo, alcoxi (C?-C6)-carbonilo, alquil (CrC6)-carbonilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometiloxi, alquil (CrC6)-sulfonilo, amíno- sulfonilo; Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula I son aquellos en los que X de forma idéntica o diferente, es =C(-R)- o =N-, donde un =C(-R-)- está reemplazado por =N-; Y es -O-, -S-; R de forma idéntica o diferente, es hidrógeno, halógeno, alquilo (Ci-Ce), hidroxi, trifluorometilo, mono-alquil (C?-C6)-aminocarbonilo, di-alquil (C2- CßJ-aminocarbonilo, COOR3, alquil (CrC6)-sulfonilo, aminosulfonilo, arilo (C6-C?o), heteroarilo (C5-C12), alquil (C?-C6)-carbonilo, CO-NR6R7, O-CO-NR6R7, O-CO-alquilen (C?-C6)-CO-O-alquilo (C?-C6), O-CO- alquilen(C?-C6)-CO-NR6R7 o alquiloxi (C?-C6) no sustituido o mono- o poli-F-sustituido; R1 es alquilo (C6-Ci2), alquilen (C?-C3)-arilo (Ce-Cío), alquilen (C1-C3)- heteroarilo (C5-C12), alquilen (C?-C3)-cicloalquilo (C4-Ci2), biciclo (Cß- C?4), donde los arilo, heteroarilo, cicloalquilo o biciclo pueden estar sustituidos una o más veces con halógeno, alquilo (d-Cß), alquiloxi (CrC3), hidroxi, amino, alquil (Ci-CdJ-amino, trifluorometilo; R2 es hidrógeno, alquilo (d-Cß); o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos son un sistema de anillos monocíclico, saturado, de 5 a 6 miembros o un sistema de anillos bicíclico saturado o parcialmente insaturado, de 9 a 10 miembros, cuyos miembros individuales de los sistemas de anillos pueden estar reemplazados por uno a tres átomos o grupos atómicos de la serie -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR6-, -O-, -S-, con la condición de que dos unidades de la serie -O-, -S- no pueden ser adyacentes; R3 es hidrógeno, alquilo (CrC6), bencilo; R4, R5 de forma idéntica o diferente, son alquilo (d-Cß), halógeno, trifluorometilo, COOR3, ciclopropilo, ciclopropileno; R6, R7 de forma idéntica o diferente, son hidrógeno, alquilo (d-Cß), arilo (Ce-Cío), heteroarilo (C5-C?2), cicloalquilo (C3-C?2), alquilen (d-C )-arilo (Ce-Cío), alquilen (d-C )-heteroarilo (C5-C12), alquilen (C C )- cicloalquilo (C4-C?2), biciclo (Ce-Cu); Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula I son también aquellos en los que X de forma idéntica o diferente, es =C(-R)- o =N-, donde al menos un =C(-R-)- está reemplazado por =N; Y es -O- o -S-; R de forma idéntica o diferente, es hidrógeno, halógeno, alquilo (Ci-Ce), hidroxi, trifluorometilo, mono-alquil (C?-Ce)-aminocarbonilo, di-alquil (C2- CsJ-aminocarbonilo, COOR3, alquil (C?-Ce)-sulfonilo, aminosulfonilo, arilo (Ce-Cío), heteroarilo (C5-C12), alquil (CrC6)-carbonilo, CO-NR6R7, O-CO-NR6R7, O-CO-alquilen (C C6)-CO-O-alquilo (C?-C6), O-CO- alquilen(C?-Ce)-CO-NR6R7 o alquiloxi (Ci-Ce) no sustituido o mono- o poli-F-sustituido; R1 es alquilo (C6-C12), alquilen (CrC2)-arilo (Ce-Cío), alquilen (C?-C2)- heteroarilo-(C5-C?2), alquilen (C?-C2)-cicloalquilo (C -C?2), bicicio (C8- C? ), donde los arilo, heteroarilo, cicloalquilo o biciclo pueden estar sustituidos una o más veces con halógeno, alquilo (d-Cß), alquiloxi (C?-C3), hidroxi, amino, alquil (C?-C6)-amino, trifluorometilo; R2 es hidrógeno; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos son un sistema de anillos monocíclico, saturado, de 5 a 6 miembros o un sistema de anillos bicíclico saturado o parcialmente insaturado, de 9 a 10 miembros, cuyos miembros individuales de los sistemas de anillos pueden estar reemplazados por uno a tres átomos o grupos atómicos de la serie -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR6-, -O-, -S-, con la condición de que dos unidades de la serie -O-, -S- no pueden ser adyacentes; R3 es hidrógeno, alquilo (C Ce), bencilo; R4, R5 de forma idéntica o diferente, son alquilo (Ci-Ce), halógeno, tpfluorometilo, COOR3, ciclopropilo, ciclopropileno; R6, R7 de forma idéntica o diferente, son hidrógeno, alquilo (Ci-Ce), arilo (Ce-Cío), cicloalquilo (C3-C?2), alquilen (C?-C4)-arilo (C6-do). En una realización adicional particularmente preferida de los compuestos de la fórmula I, R6, R7 de forma idéntica o diferente, son hidrógeno, alquilo (Ci-Ce) o cicloalquilo (d-Cß). Los compuestos preferidos de la fórmula I son también aquellos, en los cuales X en las posiciones 5, 6 y 7, de forma idéntica o diferente, es =C(-R)-, en la posición 4 es =N-. Los compuestos preferidos adicionales de la fórmula I son aquellos, en los cuales X cuando sea apropiado, en las posiciones 4 o 7 es =C(-R)- con R = hidrógeno, en las posiciones 5 o 6 es =C(-R)- con R distinto de hidrógeno. Los compuestos muy particularmente preferidos de la fórmula I son aquellos, en los cuales Y es -O-, -S-; R1 es alquilo (C6-Ci2), bencilo, alquilen (CrC3)-heteroarilo (C5-C12), alquilen (C?-C3)-cicloalquilo (C -Ci2), biciclo (Ce-Cu), donde los bencilo, heteroarilo, cicloalquilo o biciclo pueden estar sustituidos con halógeno, alquilo (CrCß), alquiloxi (C?-C3) o tpfluorometilo; R2 es hidrógeno; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos monocíclico, saturado, de 5 a 6 miembros, cuyos miembros individuales de los sistemas de anillos pueden estar reemplazados por uno a dos átomos o grupos atómicos de la serie -CHR4-, -NR6-, en la cual R4 es como se ha definido antes, y R6 es alquilo (Ci-Cß) o ciclopropilo. En una realización de los compuestos de la fórmula I, X de forma idéntica o diferente, es =C(-R)- o =N-, donde un =C(-R-)- está reemplazado por =N-; En una realización de los compuestos de la fórmula I, Y es -O-. En otra realización de los compuestos de la fórmula I, Y es -S-. En una realización particular de los compuestos de la fórmula I, R2 es hidrógeno. Los compuestos adicionales muy particularmente preferidos de la fórmula I son aquellos en los que Y es -O-; R de forma idéntica o diferente, es hidrógeno, halógeno, hidroxi o alquilo (C?-C6); R1 es alquilo (C -C?2), bencilo, alquilen (C?-C3)-heteroarilo (C5-C12), alquilen (d-C3)-cicloalquilo (C4-Ci2), biciclo (Ce-Cu), donde los bencilo, heteroarilo, cicloalquilo o biciclo pueden estar sustituidos con halógeno, alquilo (Ci-Cß), alcoxi (CrC3) o trifluorometilo; R2 es hidrógeno. Los compuestos adicionales muy particularmente preferidos de la fórmula I son también aquellos en los que Y es -O-; R de forma idéntica o diferente, es hidrógeno, halógeno o alquilo (C1-C6); R1 es alquilo (C6-C12), bencilo, -CH2-heteroarilo (C5-d2), -CH2-cicloalquilo (C4-C?2), biciclo (Ce-Cu), donde los bencilo, heteroarilo, cicloalquilo o biciclo pueden estar sustituidos con halógeno, alquilo (C1-C6), alcoxí (d-C3) o trifluorometilo; R2 es hidrógeno. Los compuestos adicionales muy particularmente preferidos de la fórmula I son también aquellos en los que Y es -O-; R de forma idéntica o diferente, es hidrógeno, halógeno o alquilo (C1-C6); R1 es alquilo (C6-C12), bencilo, -CH2-ciclohexilo (C -Ci2), indanilo, tetrahidronaftilo, donde los bencilo, ciciohexilo, indanilo o tetrahidronaftilo pueden estar sustituidos con alquilo (d-Cß); R2 es hidrógeno. La invención se refiere a los compuestos de la fórmula I en la forma de sus sales, racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros, y a sus diastereoisómeros y mezclas de los mismos. Los radicales alquilo y alquileno en los sustituyentes R, R1 , R2, R3, R4, R5, R6 y R7 pueden ser o de cadena lineal o de cadena ramificada. Halógeno es fluoro, cloro, bromo o yodo, en particular fluoro o cloro. Los radicales alquilo y alquileno pueden estar sustituidos una o más veces con grupos adecuados Arilo significa un sistema de anillos aromático carbocíclico, monocíclico o bicíclico, que comprende 6 a 10 átomos en el anillo o en los anillos. Los radicales arilo pueden estar sustituidos una o más veces con grupos adecuados. Heteroarilo es un sistema de anillos aromático, mono- o bicíclico, que tiene 5 a 12 miembros en el anillo, en el que al menos un átomo en el sistema de anillos es un heteroátomo de la serie N, O y S. "Anillos heteroarilo" o "radicales heteroarilo" adecuados, son por ejemplo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, quinolinilo, furilo, furazanilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridilo, pirrolilo, tiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tiofenilo.

Los radicales heteroarilo preferidos son tiofenilo, pirazolilo y piridilo. Los anillos heteroarilo o radicales heteroarilo pueden estar sustituidos una o más veces con grupos adecuados. Un radical cicloalquilo es un sistema de anillos que comprende uno o más anillos y que está en forma saturada o parcialmente insaturada (con uno o dos dobles enlaces) y que está compuesto exclusivamente de átomos de carbono. Los radicales cicloalquilo pueden estar sustituidos una o más veces con grupos adecuados. Biciclo significa sistemas de anillos bicíclicos que están en forma saturada o parcialmente insaturada y que, aparte de carbono, pueden comprender también uno o más heteroátomos tales como, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. Esta definición incluye también los sistemas de anillos que comprenden un núcleo de benceno condensado. Se pueden mencionar como ejemplos los radicales tetrahidronaftilo, alfa- o beta-tetralon-, indanil- o indan-1-on-ilo. Los radicales bicíclicos preferidos son los de la fórmula le le, con q =1 o 2. Los radicales bicíclicos pueden estar sustituidos una o más veces con grupos adecuados.

Debido a que su solubilidad en agua es mayor que la de los compuestos iniciales o básicos, las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención adecuadas son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, malei-co, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico y tartárico. Las sales de carácter básico farmacéuticamente aceptables, adecuadas, son sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y potasio) y sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y calcio) y sales de trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1 ,3-propanodiol), dietanolamina, li-sina o etilendiamina. Las sales con un anión farmacéuticamente inaceptable, tal como, por ejemplo, el trifluoroacetato, pertenecen igualmente al marco de esta invención como productos intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente aceptables y/o para ser empleadas en aplicacio-nes no terapéuticas, por ejemplo en aplicaciones in vitro. La expresión "derivado fisiológicamente funcional", utilizada en esta memoria, se refiere a cualquier derivado fisiológicamente tolerado de un compuesto de la invención de la fórmula I, por ejemplo un éster, el cual, tras la administración a un mamífero, tal como, por ejemplo, un ser humano, es capaz de formar (directa o indirectamente ) un compuesto de la fórmula I o un metabolito activo del mismo. Los derivados fisiológicamente funcionales incluyen también los profármacos de los compuestos de la invención, tal como, por ejemplo, se describe en H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Dichos profármacos se pueden metabolizar in vivo hasta un compuesto de la invención. Estos profármacos pueden ser o no activos por sí mismos. Los compuestos de la invención pueden existir también en dife-rentes formas polimorfas, por ejemplo, como formas polimorfas cristalinas y amorfas. Todas las formas polimorfas de los compuestos de la invención pertenecen al marco de la invención y son un aspecto adicional de la invención. Todas las referencias al "compuesto o compuestos de la fórmula I" en lo sucesivo se refieren al compuesto o a los compuestos de la fórmula I tal como han sido descritos anteriormente, y a sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales tal como se describe en esta memoria.

USO Los compuestos de la invención de la fórmula general I tienen un efecto inhibidor sorprendente sobre la lipasa sensible a hormonas, HSL (siglas en inglés), una enzima alostérica de los adipocitos que es inhibida por la insulina y que es la responsable de la desintegración de grasas en las células grasas y, de este modo, de la transferencia de los constituyentes grasos al torrente sanguíneo. Por tanto, la inhibición de esta enzima es equivalente a un efecto similar a insulina de los compuestos de la invención, llevando eventualmente a una reducción de los ácidos grasos libres en la sangre y de la glucosa en sangre. Por tanto, se pueden emplear para trastornos metabólicos, tales como, por ejemplo, para la diabetes mellitus no dependiente de insulina, para el síndrome diabético y para los daños pancreáticos directos. Los compuestos de la invención de la fórmula general I, especialmente aquellos en los que R2 es hidrógeno, pueden tener adicionalmente un efecto inhibidor sobre la lipasa endotelial (EL). El sustrato preferido para la EL es HDL, que tiene actividad antiaterosclerótica. Una reducción en el nivel de HDL lleva a la progresión de la aterosclerosis y sus secuelas, tales como las cardiopatías coronarias y además favorece el desarrollo del síndrome metabólico y de su secuela, la diabetes. La inhibición de EL debe llevar por tanto a la prevención de los trastornos ateroscleróticos y a reducir indirectamente la probabilidad de que las personas con aumento del riesgo de diabetes lleguen a padecer la enfermedad. Además, se ha encontrado que el efecto inhibidor de los compuestos de la invención de la fórmula general I es selectivo en relación con otras lipasas. Los compuestos de la invención de la fórmula I pueden tener también un efecto inhibidor sobre la lipasa de los triglicéridos.

Los compueslos de esíe íipo son paríicularmeníe adecuados para el tralamienío y/o prevención de 1. Trasíornos del melabolismo de los ácidos grasos y írastornos de utilización de la glucosa 2. Trastornos de la sensibilidad a la insulina de los miocitos, adipocitos y hepatocilos (resislencia a la insulina) - síndrome metabólico 3. Diabetes melliíus, especialmente la diabetes de íipo 2, incluyendo la prevención de las secuelas asociadas con la misma. Son aspecíos particulares relacionados con ésía: - hiperglucemia, - mejora de la resislencia a la insulina, - mejora de la lolerancia a la glucosa - protección de las células D pancreáticas - prevención de írasíornos macro- y microvasculares 4. Dislipidemias y sus secuelas íales como, por ejemplo, aíerosclerosis, car- diopalía coronaria, írasíornos cerebrovascuiares etc., especialmente (pero sin limitarse a ellos) los que se caracíerizan por uno o más de los siguien- íes factores: - altas conceníraciones plasmáíicas de íriglicéridos, alias concentraciones plasmáticas postprandiales de triglicéridos - baja concentración de colesíerol HDL - bajas conceníraciones de lipoproleínas apoA - alias conceníraciones de colesíerol LDL - partículas de colesíerol LDL de baja densidad - altas concentraciones de lipoproleínas apoB Otros traslornos difereníes que se pueden asociar con el síndrome meta-bólico, tales como: - obesidad (exceso de peso), incluyendo la obesidad central - trombosis, etapas hipercoagulables y protrombóticas (arterial y venosa) - hipertensión arterial - insuficiencia cardiaca, tal como por ejemplo (pero sin limilarse a esías), después de infarto de miocardio, cardiopaíía hipertensiva o cardiomiopa- lía Oíros írasíornos o afecciones en los que pueden esíar implicadas por ejemplo, las reacciones inflamalorias o la diferenciación celular, son: - aterosclerosis, tal como, por ejemplo (pero sin limitarse a estas), esclerosis coronaria incluyendo angina de pecho o infarto de miocardio, icíus - reesíenosis o reoclusión vascular - enfermedades inflamaíorias crónicas del intesíino, íales como por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa - pancreatitis - otros trasíornos ¡nflamalorios - relinopalía - tumores de células adiposas - carcinomas de células adiposas tales como, por ejemplo, liposarcoma - íumores sólidos y neoplasmas lales como, por ejemplo (pero sin limitarse a ellos), carcinomas del tracto gastrointestinal, del hígado, del tracto biliar y del páncreas, tumores endocrinos, carcinomas de pulmón, de riñon y del tracío urinario, del tracto genital, carcinomas de prósíata eíc. - íraslornos mieloproliferaíivos agudos y crónicos y linfomas - angiogénesis - írasíornos neurodegenerativos - enfermedad de Alzheimer - esclerosis múltiple - enfermedad de Parkinson - dermatosis eriíemalo-escamosas, tales como, por ejemplo, psoriasis - acné vulgar - otros trastornos de la piel y afecciones dermaíológicas que son modu- lados por el PPAR - eccemas y neurodermalilis - dermaíiíis lales como, por ejemplo, dermaliíis seborreica o fotodermati- tis - queratitis y queratosis lales como, por ejemplo, queratosis seborreica, queratosis senil, queratosis actínica, querafosis foto-inducida o queratosis folicular - queloides y profilaxis queloide - verrugas, incluyendo condilomas o condilomas acuminata - infecciones por papiloma viral humano (HPV), tales como, por ejemplo, papilomas venéreos, verrugas virales tales como, por ejemplo, mollus- cum contagiosum, leucoplaquia - dermatosis papular, tal como por ejemplo, liquen plano - cáncer de piel tal como, por ejemplo, carcinoma de células básales, melanomas o linfomas cuíáneos de células T - tumores epidérmicos benignos localizados tales como, por ejemplo, queratodermia, nevo epidérmico - sabañones - hipertensión arterial - síndrome X - síndrome del ovario poliquísíico (SOP) - asma - artrosis - lupus eritematoso (LE) o trastornos reumáticos inflamatorios, tales como, por ejemplo, artritis reumatoide - vasculiíis - síndrome de desgasle (caquexia) - gota - síndrome de isquemia/reperfusión - síndrome de dificultad respiratoria agudo (ARDS) FORMULACIONES La caníidad de un compueslo de la invención necesaria para lograr el efecto biológico deseado, depende de un cierto número de factores, por ejemplo del compuesto específico elegido, del uso que se pretende, del modo de administración y del eslado clínico del pacienle. La dosis diaria generalmente varía de 0,3 mg a 100 mg (típicamente de 3 mg a 50 mg) al día y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1 ,0 mg/kg, que se puede administrar adecuadamente en forma de perfusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Las soluciones adecuadas para perfusión para estos fines, pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg, por mililitro. Las dosis únicas pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del ingrediente activo. Así, las ampollas para inyección pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de dosis única que se pueden adminisírar por vía oral, íales como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 0,05 a 1000 mg, típicamente de 0,5 a 600 mg. Para la terapia de las afecciones mencionadas antes, los compuestos de la fórmula I se pueden usar como el propio compuesto, pero preferiblemente están en forma de una composición farmacéutica con un vehículo aceptable. Por supuesto, el vehículo debe ser aceptable, en el sentido de que sea compatible con los otros ingredientes de la composición, y no sea dañino para la salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y preferiblemeníe se formula con el compuesto en forma de una dosis única, por ejemplo, en forma de un comprimido, que puede contener de 0,05 % a 95 % en peso del ingrediente aclivo. Igualmente, pueden estar presentes otras sustancias farmacéulicameníe acíivas, incluidos oíros compueslos de la invención. Las composiciones farmacéuíicas de la invención se pueden prepa-rar por uno de los méíodos farmacéuíicos conocidos, que esencialmente consisten en mezclar los ingredientes con vehículos y/o excipientes farmacológicamente acepíables. Las composiciones farmacéulicas de la invención son las adecuadas para la adminisíración oral, recial, lópica, peroral (por ejemplo, sublin-gual) y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque la vía de administración más adecuada depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad del trastorno que se va a tratar, y de la naturaleza del compuesto de la fórmula I usado en cada caso. Las formulaciones recubiertas y las formulaciones recubiertas de liberación lenta también están dentro del marco de la invención. Se prefieren las formulaciones resistentes a los ácidos y al jugo gástrico. Los recubrimientos adecuados resistentes al jugo gástrico comprenden acetalo-flalaío de celulosa, po-li(acetato-ftalato de vinilo), ftalaío de hidroxipropilmetil-celulosa y polímeros aníónicos de ácido melacrílico y melacrilaío de meíilo. Las preparaciones farmacéuíicas adecuadas para adminislración oral pueden esíar en forma de unidades independientes lales como, por ejemplo, cápsulas, sellos, comprimidos para chupar o comprimidos, cada uno de los cuales conliene una cantidad definida del compuesto de la fórmula I; en forma de polvos o granulos; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión de aceite en agua o agua en aceite. Estas composiciones, como ya se ha mencionado, se pueden preparar por cualquier método farmacéutico adecuado que incluya una etapa en la que el principio activo y el vehículo (que puede consistir en uno o más ingredientes adicionales) se ponen en coniacío. En general, las composiciones se producen por mezcla uniforme y homogénea del ingrediente acíivo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual el producto se moldea si es necesario. Así, se puede preparar un comprimido, por ejemplo, por com-presión o moldeo de un polvo o granulos del compuesto, según sea adecuado con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos de compresión, se pueden producir por compresión del compueslo en forma fluida tal como, por ejemplo, un polvo o granulos, cuando proceda, mezclado con un aglutinaníe, fluidificante, diluyenle inerte y/o uno o más ageníes lensioacli-vos/dispersanles, en una máquina adecuada. Los comprimidos moldeados se pueden preparar por moldeo del compuesío, que esíá en forma de polvo y se humedece con un diluyeníe líquido inerte, en una máquina adecuada. Las composiciones farmacéulicas que son adecuadas para ad-minislración peroral (sublingual) comprenden comprimidos para chupar que conlienen un compuesto de la fórmula I con un aromatizante, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanlo, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga.

Las composiciones farmacéuíicas adecuadas para adminisíra-ción pareníeral comprenden preferiblemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto de la fórmula I, que preferiblemeníe son isoíónicas con la sangre del receplor al que van dirigidas. Eslas preparaciones se administran preferiblemente por vía inlravenosa, aunque la adminisíración también puede ser por inyección subcutánea, inlramuscular o inlradérmica. Eslas preparaciones se pueden preparar preferiblemeníe mezclando el compuesto con agua y haciendo que la solución resultante sea estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de la invención contienen generalmente de 0,1 a 5 % en peso del compuesío aclivo. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración recial, preferiblemenle están en forma de supositorios de dosis única. Éstos se pueden producir mezclando un compuesto de la fórmula I con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y mol-deando la mezcla resultante. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso tópico sobre la piel preferiblemente están en forma de una pomada, crema, loción, pasía, pulverizador, aerosol o aceite. Los vehículos que se pueden usar son vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas susíancias. El ingredieníe acfivo generalmente esíá presente en una concenlración de 0,1 a 15 % en peso de la composición, por ejemplo, de 0,5 a 2 %. También es posible la adminisíración íransdérmica. Las composi- ciones farmacéuíicas adecuadas para uso íransdérmico pueden esíar en forma de parches sencillos, los cuales son adecuados para estrecho contacto durante largo tiempo con la epidermis del paciente. Los parches de esíe íipo coníienen adecuadamente el ingrediente aclivo en una solución acuosa, la cual esíá lamponada en caso apropiado, disuella y/o dispersada en un adhesivo o dispersada en un polímero. Una concentración adecuada de ingrediente activo es de aproximadamente 1 % a 35 %, preferiblemente de aproximadamente 3 % a 15 %. Una posibilidad particular es que el ingrediente activo sea liberado por electrolransporte o iontoforesis, como se describe, por ejem-pío, en Pharmaceulical Research, 2(6): 318 (1986). Los compueslos de la fórmula I con R2 igual a hidrógeno se distinguen por los efectos favorables sobre los trastornos del metabolismo de los lípidos. Ellos influyen de forma beneficiosa sobre la relación HDL a LDL y en particular aumenían el nivel de HDL y son adecuados para la prevención y tra-lamiento de dislipidemias y síndrome metabólico y sus diversas secuelas tales como aterosclerosis, cardiopatía coronaria, insuficiencia cardiaca, obesidad y diabetes. Los compuestos de la fórmula I con R1 y R2 que forman un sistema de anillos, se dislinguen por los efectos favorables sobre los trasíornos melabólicos. Influyen de forma beneficiosa en el meíabolismo de los lípidos y del azúcar, en particular reducen el nivel de triglicéridos y son adecuados para la prevención y tratamiento de la diabetes de tipo II y de la arteriosclerosis y sus diversas secuelas.

COMBINACIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Los compuesíos de la invención se pueden administrar solos o en combinación con una o más sustancias adicionales farmacológicamente activas que íienen, por ejemplo, efeclos favorables en los trastornos metabólicos o en los trastornos frecuentemente asociados con ellos. Ejemplos de dichos medicameníos son 1. medicameníos que reducen la glucosa en sangre, aníidiabéíicos, 2. ingredieníes activos para el íralamienío de dislipidemias, 3. medicamentos anliaíerosclerólicos, 4. ageníes anliobesidad, 5. ingredientes activos antiinflamatorios 6. ingredientes activos para el tralamienío de íumores malignos 7. ingredientes activos anlilrombólicos 8. ingredientes aclivos para el íraíamienío de la hipertensión arterial, 9. ingredientes aclivos para el íratamiento de la insuficiencia cardiaca y 10. ingredientes activos para el traíamienío y/o prevención de complicaciones causadas por la diabetes o asociadas con la diabetes. Se pueden combinar con los compuestos de la invención de la fórmula I, en particular para una mejora sinérgica del efecío. La adminisíración de la combinación del ingredieníe aclivo puede íener lugar por adminislración separada de los ingredientes activos al paciente, o en forma de productos de combinación, en los que hay una pluralidad de ingredientes activos en una preparación farmacéuíica. Ejemplos que se pueden mencionar son: Aníidíabéíicos Se describen antidiabéticos adecuados, por ejemplo, en la Rote Liste 2001 , capítulo 12, o en el USP Dictionary of USAN and Iníernalional Drug Ñames, US Pharmacopeia, Rockville 2003. Los anlidíabéticos incluyen lodas las insulinas y derivados de insulina, lales como, por ejemplo, Lantus0 (véase www.lantus.com) o ApidraD, y otras insulinas de acción rápida (véase el documento US 6.221.633), moduladores del receplor GLP-1 como se describe en el documente WO 01/04146, o íambién, por ejemplo, los descrilos en el documento WO 98/08871 de Novo Nordisk A S. Los ingredientes aclivos hipoglucémicos, eficaces por vía oral, incluyen, preferiblemente, las sulfonilureas que actúan sobre el canal de poía-sio dependiente de ATP de las células bela (p. ej. descritas en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861), biguanidas, meglitinidas, antagonistas de glucagón, agonistas de GLP-1 orales, inhibidores de DPP-IV, sensibilizadores de insulina, p. ej. moduladores PPAR y PXR e ingredientes activos, tales como, por ejemplo, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, inhibidores de las en-zimas hepáticas que están implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glucogenolisis, moduladores de la absorción de glucosa, tales como, por ejemplo, los inhibidores de la glucosidasa, compueslos que alteran el metabolismo de los lípidos y llevan a un cambio en la composición de los lípidos en la sangre, compuestos que reducen la ingesta de alimentos o la absorción de alimentos. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con insulina. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con sustancias que influyen en la producción de glucosa hepática, tales como por ejemplo, inhibidores de la glucógeno-fosforilasa (véanse: los documentos WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922, WO 03/104188). En una realización, los compuesíos de la fórmula I se adminis-íran en combinación con un ingrediente aclivo que acíúa sobre el canal de poíasio dependiente de ATP de las células befa, tales como, por ejemplo, sulfonilureas (p. ej. tolbulamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida) o glinidas (p.ej. repaglinida). En una realización, los compuesíos de la fórmula I se adminis-íran en combinación con una biguanida, fal como por ejemplo, metformina. En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonisla de PPARgamma o tiazolidindiona, tal como, por ejemplo, ciglitazona, pioglifazona, rosigliíazona o los compuestos descritos en el documente WO 97/41097 de Dr. Reddy's Research Founda-lion, en paríicular la 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo- 2-quinazolinilmetoxi]fenil]meíil]-2,4-íiazolidindiona.

En una realización, los compuesíos de la fórmula I se adminis-íran en combinación con un inhibidor DPPIV como se describe, por ejemplo, en los documentes WO98/19998, WO99/61431 , WO99/67278, WO99/67279, WO01/72290, WO 02/38541 , WO03/040174, en particular P 93/01 (cloruro de 1-ciclopentil-3-metil-1-oxo-2-pentanamonio), P-31/98, LAF237 (1-[2-[3-hidroxiadamant-1-ilamino)aceíil]pirrolidin-2-(S)-carbonitrilo), TS021 ( mono-bencenosulfonaío de (2S, 4S)-4-fluoro-1-[[(2-hidroxi-1 ,1-d¡meliletil)amino]-aceíil]pirrolidin-2-carboniírilo ). En una realización, los compuesíos de la fórmula I se adminis-Irán en combinación con compuesíos con un efecío inhibidor sobre SGLT-1 y/o 2, según se describe, direcía o indirecíameníe, por ejemplo, en los documentes WO2004/007517, WO2004/052902, WO2004/052903 y WO2005/121161. En una realización, los compuestos de la fórmula I se adminis-tran en combinación con un inhibidor de la a-glucosidasa, tal como por ejemplo, miglitol o acarbosa. En una realización, los compuesíos de la fórmula I se adminis-íran en combinación con más de uno de los compueslos mencionados aníes, por ejemplo, en combinación con una sulfonilurea y meíformina, una sulfonilu-rea y acarbosa, repaglinida y meíformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y meíformina, insulina y íroglilazona, insulina y lovaslaíina, eíc.

Moduladores de Lípidos En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la HMGCoA-reductasa, tal como lovastaíina, fluvasíalina, pravaslaíina, simvaslalina, ivaslalina, iíavas-íaíina, alorvasf afina, rosuvaslaíina. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la absorción de ácidos biliares (véanse, por ejemplo, los documentes US 6.245.744, US 6.221.897, US 6.277.831 , EP 0683 773, EP 0683 774). En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un adsorbente polimérico de los ácidos biliares, lal como por ejemplo, colesliramina, colesevelam. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la absorción de coleste-rol, según se describe, por ejemplo, en el documenlo WO 0250027, o ezetimi-ba, tiquesida, pamaquesida. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inductor del receptor de LDL (véase, por ejemplo, documento US 6.342.512). En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con agentes de carga, preferiblemente agentes de carga ¡nsolubles (véase, por ejemplo, algarroba/CarorhaxD (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatmení of hypercholeslerolemia, ADVANCES IN THE- RAPY (2001 Sep-Ocí), 18(5), 230-6)). Caromax es un producío que coníiene pulpa de algarroba de Nutrinova, Nuírilion Specialíies & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main). Es posible la combinación con CaromaxD en una preparación, o en adminislración por separado de los compueslos de la fórmula I y CaromaxD. En relación con eslo, CaromaxD se puede adminislrar también en forma de productos alimenticios, tales como, por ejemplo, en producios de panadería o barras de muesli. En una realización de la invención, los compuesíos de la fórmula I se adminislran en combinación con un agonista de PPAR-alfa. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista mixío de PPAR alfa/gamma, tal como, por ejemplo, AZ 242 (tesaglitazar, ácido (S)-3-(4-[2-(4-meíanosulfoniloxifenil)efoxi]fenil)-2-eloxipropiónico), BMS 298585 (N-[(4-metoxifenoxi)carbonil]-N-[[4-[2-(5-melil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]fenil]meíil]glicina) o como se describe en los documeníos WO 99/62872, WO 99/62871 , WO 01/40171 , WO 01/40169, WO96/38428, WO 01/81327, WO 01/21602, WO 03/020269, WO 00/64888 o WO 00/64876. En una realización de la invención, los compuesíos de la fórmula I se adminisíran en combinación con un fibralo, lal como, por ejemplo, fenofi-bralo, gemfibrozilo, clofibrato, bezafibrato. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con ácido nicotínico o niacina.

En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de CETP. p. ej., CP- 529.414 (torcetrapib). En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de ACAT. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de MTP, tal como por ejemplo, implilapida. En una realización de la invención, los compueslos de la fórmula I se adminislran en combinación con un anlioxidaníe. En una realización de la invención, los compuesíos de la fórmula I se adminisíran en combinación con un inhibidor de la lipoproíeína-lipasa. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la ATP-citrato-liasa. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la escualeno-sinteíasa. En una realización de la invención, los compuesíos de la fórmula I se adminisíran en combinación con un anlagonisía de las lipoproleínas.

Agentes Antiobesidad En una realización de la invención, los compueslos de la fórmula I se adminislran en combinación con un inhibidor de lipasa, íal como, por ejemplo, orlistat.

En una realización, el ingredieníe aclivo adicional es fenfluramina o dexfenfluramina. En otra realización, el ingrediente activo adicional es sibutramina. En una realización adicional, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con moduladores CART (véase "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gaslric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), antagonistas NPY , por ejemplo, {4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)meíil]ciclohexilmeíil}amida del ácido naftalen-1-sulfónico; hidrocloruro (CGP 71683A)), agonistas de MC4 (por ejemplo, [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetil]amida del ácido 1-amino-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxílico; (documento WO 01/91752)), antagonisías de orexina (p. ej. 1-(2-meíilbenzoxazol-6-il)-3-[1 ,5]nafíiridin-4-ilurea; hidrocloruro (SB-334867-A)), agonisías H3 (sal del ácido oxálico de 3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1 ,4,6,7-íelrah¡droimidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-1-ona (documente WO 00/63208)); agonisías TNF, aníagonistas CRF (por ejemplo, [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1 ,3,9-íriazafluoren-4-il]dipropilam¡na (WO 00/66585)), antagonistas CRF BP (por ejemplo, urocortina), agonistas de urocortina, D3 agonistas (por ejem-pío, 1-(4-cloro-3-meíanosulfonilmeíilfenil)-2-[2-(2,3-dimelil-1 H-indol-6-iloxi)elilamino]eíanol; hidrocloruro (documente WO 01/83451)), agonisías de MSH (hormona eslimulanle de melanociíos - siglas en inglés), agonisías de CCK-A (p. ej. sal del ácido írifluoroacélico de ácido {2-[4-(4-cloro-2,5- dimeíoxifenil)-5-(2-ciclohexileíil)íiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimeíilindol-1-il}acético (documento WO 99/15525)), inhibidores de la recaptación de serotonina (p. ej. dexfenfluramina), mezcla de compuestos serotoninérgicos y noradrenérgicos (p. ej. documento WO 00/71549), agonistas de 5HT, p. ej. sal del ácido oxálico de 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazina (documente WO 01/09111), agonislas de bombesina, aníagonisías de galanina, hormona del crecimienlo (p. ej. hormona del crecimiento humana), compuestos liberadores de hormona del crecimienío (ésíer butílico terciario del ácido (6-benciloxi-1-(2-diisopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (docu-mentó WO 01/85695)), agonistas de TRH (véase, por ejemplo, EP 0 462 884), moduladores de las proteínas de desacoplamiento 2 ó 3, agonistas de leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Mattew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia: Lepíin agonisís as a poíeníial approach fo íhe treat-mení of obesily; Drugs of ihe Future (2001), 26(9), 873-881), agonisías DA (bromocriplina, Doprexin), inhibidores de lipasa/amilasa (por ejemplo, WO 00/40569), moduladores de PPAR (por ejemplo, WO 00/78312), RXR moduladores o agonistas TR-D. En otra realización, el ingrediente activo adicional es un antagonista de receptor 1 de cannabinoides (tales como, por ejemplo, rimonabant, SR147778 o los que están descritos, por ejemplo, en los documentos EP 0656354, WO 00/15609, WO 02/076949, WO2005080345, WO2005080328, WO2005/080343, WO2005/075450, WO2005/080357, WO2001/70700, WO2003/026647-48, WO2003/02776, WO2003/040107, WO2003/007887, WO2003/027069, US6.509.367, WO2001/32663, WO2003/086288, WO2003/087037, WO2004/048317, WO2004/058145, WO2003/084930, WO2003/084943, WO2004/058744, WO2004/013120, WO2004/029204, WO2004/035566, WO2004/058249, WO2004/058255, WO2004/058727, WO2004/069838, US2004/0214837, US2004/0214855, US2004/0214856, WO2004/096209, WO2004/096763, WO2004/096794, WO2005/000809, WO2004/099157, US2004/0266845, WO2004/110453, WO2004/108728, WO2004/000817, WO2005/000820, US2005/0009870, WO2005/00974, WO2004/111033-34, WO2004/11038-39, WO2005/016286, WO2005/007111 , WO2005/007628, US2005/0054679, WO2005/027837, WO2005/028456, WO2005/063761-62, WO2005/061509, WO2005/077897). En una realización de la invención, el ingrediente activo adicional es leptina. En una realización, el ingrediente activo adicional es dexanfeta-mina, anfetamina, mazindol o fentermina. En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con medicamentos que tienen efecíos sobre la circulación coronaria y el sisíema vascular, lales como por ejemplo, los inhibidores de la ACE (p.ej. ramipril), medicamentos que actúan sobre el sislema de an-giotensina-renina, aníagonistas de calcio, bela-bloqueantes, etc. En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con medicamentos que tienen un efecto antiinflamatorio.

En una realización, los compueslos de la fórmula I se adminis-tran en combinación con medicamentos que se usan en la terapia del cáncer y en la prevención del cáncer. Se apreciará que se considera que están dentro de la protección conferida por la preseníe invención cada una de las combinaciones adecuadas de los compueslos de la invención con uno o más de los compuestos mencionados anteriormente y, opcionalmente, con una o más de oirás susíancias farmacológicamente activas. La actividad de los compuestos de la invención de la fórmula I se sometió a ensayo en los siguientes sislemas de ensayos enzimáticos: 1. Ensayo de Inhibición de HSL 1.1. Preparación de la HSL Parcialmente Purificada: Se obtienen células grasas aisladas de rata a partir de tejido adiposo del epidídimo de raías machos no íraladas (Wistar, 220-250 g) mediante fralamienío con colagenasa de acuerdo con méíodos publicados (p. ej. S. Nilsson eí al., Anal. Biochem. 158, 1986, 399-407; G. Fredrikson eí al., J. Biol. Chem. 256, 1981 , 6311-6320; H. Tornquisí eí al., J. Biol. Chem. 251 , 1976, 813-819). Las células grasas de 10 rafas se lavan fres veces por flota-ción con 50 ml de íampón de homogeneización (25 ml de Tris/HCl, pH 7,4, sacarosa 0,25 M, EDTA 1 mM, DTT 1 mM, 10 Dg/ml de leupeplina, 10 Dg/ml de aníipaína, 20 Dg/ml de pepsíaíina) cada vez y, finalmente, se recogen en 10 ml de tampón de homogeneización. Las células grasas se homogeneizan en un homogeneizador de Teflon-en-vidrio (Braun-Melsungen) mediante 10 carreras a 1500 rpm y 15 °C. Se centrifuga el homogenaío (tubos Sorvall SM24, 5000 rpm, 10 min, 4°C). Se separa el subnadaníe enlre la capa de grasa de la parte superior y el sedimente y se repite la cenírifugación. El subnadaníe re-sultanle se centrifuga de nuevo (tubos Sorvall SM24, 20 000 rpm, 45 min, 4 °C). Se separa el subnadante y se añade 1 g de heparina-Sefarosa (Pharma-cia-Biolech, CL-6B, lavado 5D con Tris/HCl 25 mM, pH 7,4, NaCI 150 mM). Después de incubación a 4 °C duraníe 60 min (sacudimienío a intervalos de 15 min), se centrifuga la mezcla (íubos Sorvall SM24, 3000 rpm, 10 min, 4 °C). Se ajusfa el sobrenadante a pH 5,2 añadiendo ácido acéíico glacial y se incuba a 4 °C duraníe 30 min. Se recogen los precipitados por centrifugación (Sorvall SS34, 12.000 rpm, 10 min, 4 °C) y se suspenden en 2,5 ml de Tris/HCl 20 mM, pH 7,0, EDTA 1 mM, NaCI 65 mM, sacarosa al 13 %, DTT 1 mM, 10 µg/ml de leupeptina/pepslatina/antipaína. Se dializa la suspensión frente a Tris/HCl 25 mM, pH 7,4, glicerol al 50 %, DTT 1 mM, 10 µg/ml de leupeplina, pepstatina, antipaína a 4 °C durante una noche y después se carga sobre una columna de hidroxiapaíiío (0,1 g por 1 ml de suspensión, equilibrada con fosfate de poíasio 10 mM, pH 7,0, glicerol al 30 %, DTT 1 mM). Se lava la columna con cualro volúmenes de íampón de equilibrio a un caudal de 20 a 30 ml/h. La HSL se eluye con un volumen de íampón de equilibrio que coníiene fosfate de polasio 0,5 M y después se dializa (véase antes) y se conceníra de 5 a 10 veces mediante ultrafiltración (filtro Amicon Diaflo PM 10) a 4 °C. La HSL parcialmente purificada se puede conservar a -70°C durante 4 a 6 cialmente purificada se puede conservar a -70°C duraníe 4 a 6 semanas. 1.2 Ensayo de Acíividad de HSL: Para preparar el susíraío, se mezclan 25-50 µCi de [3H]írioleoilglicerol (en lolueno), 6,8 µmol de írioleoilglicerol sin marcar y 0,6 mg de fosfolípidos (fosfatidilcolina/fosfatidilinositol 3:1 p/v), se secan con N2 y después se recogen en 2 ml de KPi 0,1 M (pH 7.0) por íraíamienío con ulírasonidos (Branson 250, micropunía, fijado a 1-2, 2 x 1 min con un intervalo de 1 min). Después de la adición de 1 ml de KPi y del traíamienío renovado con ulírasonidos (4 x 30 s sobre hielo con iníervalos de 30 s), se añade 1 ml de BSA al 20 % (en KPi) (conceníracíón final de írioleoilglicerol 1 ,7 mM). Para la reacción, se pipetean 100 µl de solución de sustraío en 100 µl de solución de HSL (HSL preparada como antes, diluida en KPi 20 mM, pH 7,0, EDTA 1 mM, DTT 1 mM, BSA al 0,02 %, 20 µg/ml de pepslafina, 10 µg/ml de leupepíi-na) y se incuban a 37 °C duraníe 30 min. La adición de 3,25 ml de meía-nol/cloroformo/heptano (10:9:7) y de 1 ,05 ml de K2CO3 0,1 M, ácido bórico 0,1 M (pH 10,5) es seguida por un mezclado a fondo y, finalmente, centrifugación (800 D g, 20 min). Después de la separación de las fases, se separa un equivalente de la fase superior (1 ml) y se determina la radiaclividad midiendo por centelleo líquido. 1.3 Evaluación del Efecto Inhibidor de HSL: Las suslancias se ensayan normalmente en cuatro mezclas independientes. La inhibición de la actividad enzimátíca de HSL por parte de una suslancia de ensayo se determina comparándola con una reacción conírol no inhibida. La Cl50 se calcula a paríir de una gráfica de inhibición con al menos 10 concenlraciones de la suslancia de ensayo. Para analizar los dalos se utiliza el paquete de software GRAPHIT, Elsevier-BIOSOFT. 2. Ensayo de Inhibición de la EL: 2.1. Preparación de la EL La EL se libera en forma de una proteína secretora en concentración elevada en el medio de cultivo celular (medio acondicionado) mediante líneas de células recombinantes (CHO, HEK293). Esta se emplea en forma de una solución enzimática después de concentración. 2.2. Ensayo de Actividad de la EL El sustrato específico para fosfolipasa 1 ,2-bis(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacen-3-undecanoil)-sp-glicero-3-fosfocolina, (fabricante Molecular Probes) se utiliza para caracterizar la actividad enzimátí-ca de la lipasa endotelial y el efecto de los inhibidores. La hidrólisis del enlace éster A1 de este fosfolípido por parte de la enzima libera el colorante fluorescente Bodipy que se puede deíecíar después de separación, por cromaíografía en capa fina sobre una placa de HPTLC (gel de sílice 60, Merck) o direc- lamente en el recipiente de reacción midiendo la fluorescencia. La solución de sustralo se prepara recogiendo 100 µg de 1 ,2-bis(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacen-3-undecanoil)-s/7-glicero-3-fosfocolina (fabricante Molecular Probes), 2,4 mg de tripalmilína (Sigma) y 7,9 mg de DOP - colina (1 ,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina) en 393 µl de cloroformo y íransfiriendo luego 157 µl a un recipiente de reacción nuevo. Después de la evaporación del disolvente, la mezcla de lípidos se disuelve en 4 ml de TRIS-HCI 200 mM, cloruro de sodio 150 mM, pH = 7,4, so-nicando dos veces. La subsiguiente reacción enzimática tiene lugar a 37 °C duranie 60 minutos. Para este fín, se incuban 45 µl de la solución de sustrato con 1 µl de inhibidor de concentración apropiada (disuelto en DMSO, se utiliza solución de DMSO puro como control) y 5 µl de solución enzimática (medio acondicionado). Después se cargan 3 µl de la mezcla de ensayo sobre una placa de HPTLC (gel de sílice 60, Merck), y el colorante fluorescente liberado se separa para la detección con un eluyeníe (éter dietílico:bencina de pelró-leo:ácido acético [78:22:1]). Después de la evaporación del eluyente, se lee la placa en un escáner de fluorescencia. Un aumento de la liberación del colorante fluorescente en la reacción no inhibida se debe observar como una medida de la acíividad enzimáíica. 2.3. Evaluación del Efecío Inhibidor de EL: La aclividad enzimálíca se reduce a una función de la concen-tración de inhibidor utilizada, y la concentración de inhibidor a la que se observa una actividad enzimáíica semi-máxima se denomina CI50. 2.4. Ensayo Adicional de Inhibición de EL : El susírato específico para fosfolipasa 1 ,2-bís(4,4-difluoro-5,7-dimeíil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacen-3-undecanoil)-sn-glicero-3-fosfocolina, (fabricante Molecular Probes) se utiliza para caracterizar la actividad enzimáti-ca de la lipasa endoíelial y el efecío de los inhibidores. La hidrólisis del enlace éster A1 de esíe fosfolípido por parte de la enzima libera el colorante fluorescente Bodipy que se puede deíecfar después de separación, por cromatografía en capa fina sobre una placa de HPTLC (gel de sílice 60, Merck) o directamente en el recipiente de reacción midiendo la fluorescencia. La solución del susíraío se prepara disolviendo 100 µg de 1 ,2-bis(4,4-difluoro-5,7-dimefil-4-bora-3a,4a-d¡aza-s-¡ndacen-3-undecanoil)-s/7-glicero-3-fosfo-colina (fabricante Molecular Probes) en 100 µl de DMSO y recogiéndolos en 2,4 mg de íripalmiíína (Sigma) en 393 µl de cloroformo que comprende 20 mg/ml de DOP-colina (1 ,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina). Se transfieren 39,3 µl de esía mezcla lipídica a un nuevo recipiente de reacción, y se separa el disolvente por evaporación. La mezcla lipídica se disuelve en 4 ml de TRIS-HCI 200 mM, cloruro de sodio 150 mM, pH = 7.4, sonicando dos veces. La subsiguiente reacción enzimática tiene lugar a 37 °C durante 90 mi- nulos. Para este fin, se incuban 20 µl de la solución del sustrato con 2 µl de inhibidor de concentración apropiada (disuelto en DMSO al 10 %, utilizando solución de DMSO a conceníración del 10 % para conírol) y 2 µl de solución enzimálíca (medio acondicionado). Los 4 µl de la mezcla de ensayo se cargan sobre una placa de HPTLC (gel de sílice 60, Merck), y el colorante fluorescente liberado se separa para detección con un eluyente (éter dietílico:bencina de peíróleo:ácido acéíico [78:22:1]). Después de la evaporación del eluyente, se lee la placa en un escáner de fluorescencia. Un aumente de la liberación del colorante fluoresceníe en la reacción no inhibida se debe observar como una medida de la acíividad enzimáíica. En este ensayo, los compuesíos de los ejemplos moslraron los siguientes valores de IC50: PROCEDIMIENTOS DE PREPARACIÓN Los compueslos de la invención de la fórmula general I se preparan por mélodos conocidos per se, por ejemplo, por acilación de los derivados de azolopiridin-2-ona II sustituidos o no sustituidos con cloruros de carbamoilo lll (método A), o en dos etapas haciendo reaccionar los derivados de azolopiridin-2-ona II con fosgeno o equivalentes tales como clorocarbonaío de íricloromeíilo, carbonate de diíricloromeíilo o cloroformialo de 4-nitrofenilo y posíerior reacción del derivado de ácido azolopiridin-2-ona-carboxílico resulíaníe con las aminas IV (méíodo B). Para los compuesíos en los que R2 es hidrógeno, los derivados de azolopiridin-2-ona II se pueden hacer reaccionar lambién con los apropiados isocianalos V R1-N=C=O.

IV lll V Dado que en estas reacciones habitualmente se liberan ácidos, es aconsejable añadir bases tales como piridina, trietilamina, solución de hidróxido de sodio o carbonatos de metales alcalinos para mayor rapidez. Las reacciones se pueden llevar a cabo en amplios intervalos de temperaturas. Habiíualmenfe, se ha demosírado que es veníajoso operar desde 0 °C hasla el punte de ebullición del disolvente utilizado. Ejemplos de disolventes empleados son cloruro de metileno, THF, DMF, tolueno, aceíaío de efilo, n- heplano, dioxano, éter dietílico o piridina. Si se utilizan condiciones anhidras, se ha comprobado también que son adecuadas las bases fuertes, íales como hidruro de liíio, hidruro de sodio o terc-butóxido de poíasio en disolveníes apróíicos, íales como THF o DMF. Los derivados de azolopirídin-2-ona o los correspondientes derivados aza-susíiíuidos empleados como compuestos de partida II están comercialmeníe disponibles o se pueden preparar por procedimienlos conocidos por la bibliografía (por ejemplo, C. Flouzaí, Y. Bresson, A. Maítio, J. Bonnet, G. Guillaumeí J. Med.Chem 1993, 36, 497-503; F. Muíterer, C.D. Weis, J. Het. Chem. 1976, 13, 1103-1104; K. Bowden, G. Crank, W.J. Ross, J. Chem. Soc. 1968, 172-185).

Los ejemplos que se ofrecen a conlinuación sirven para ilusírar la invención, pero sin limitarla.

EJEMPLOS Eiemplo 1: 2-Oxo-oxazo¡o[4,5-b3piridin-3-(2-metilbenc!l)carboxa?m?ida Se disolvieron 100 mg (0,735 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona en 5 ml de THF. A continuación se añadieron 129,8 mg (0,882 mmol) de isocianato de 2-meíilbencilo seguidos con agiíación a 70 °C duraníe 5 h, se añadió de nuevo la misma caníidad de isocianalo de 2-meíilbencilo, y se agiíó a 70 °C durante 5 h. Se conceníró la mezcla de reacción y se purificó por HPLC preparaíiva (PR18, aceíoniírilo/TFA al 0,1 % en agua ). Rendimiento: 55 mg (26 %), M+H+: 284,1.

Eiemplo 2: 6-Bromo-2-oxo-oxazoIo[4,5-b]piridin-3-(2-metHbenc.I)carboxarn.da Se hicieron reaccionar 100 mg (0,465 mmol) de 6-bromo-3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona de forma análoga al ejemplo 1 con 102,7 mg (0,698 mmol) de isocianato de 2-melilbencilo en THF a 70 °C. Rendimienlo: 13 mg (8 %), M+H+: 362,05.

Ejemplo 3 2-Oxo-oxazolo[4,5-b3piridin-3-hexilcarboxa?mida Se hicieron reaccionar 100 mg (0,74 mmol) of 3H-oxazolo[4,5-b]píridin-2-ona de forma análoga al ejemplo 1 con 102,8 mg (0,809 mmol) de 1-isocianatohexano en dioxano a 80 °C. Rendimienío: 77 mg (40 %), M+H+: 264,12.

Ejemplo 4 : 2-OxQ-oxazolo[4,5-bJp¡ridin-3-(3-metilbenc¡l)carboxa?pr.ida Se hicieron reaccionar 200 mg (1 ,47 mmol) of 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona de forma análoga al ejemplo 1 con 324,3 mg (2,2 mmol) de 1-isocianatometil-3-metibenceno en dioxano a 80 °C. Rendimiento: 322 mg (77 %), M+H+: 284,1.

Eiemplo 5 : 2-Oxo-oxazolo[4,5-b]pipdin-3-(3,4-dinp?etilbencil)ca?rboxat?p?ida Se hicieron reaccionar 200 mg (1 ,47 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona de forma análoga al ejemplo 1 con 284 mg (1 ,76 mmol) de ¡socianato de 3,4-dimelilbencilo en dioxano a 80 °C. Rendimienío: 110 mg (25 %), M+H+: 298,1.

Ejemplo 6: 3-(4-Metilpiperidir.-1-carbonil)-3H-oxazoIo[4,5-b3piodio-2-opa Se agiíaron 100 mg (0,735 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona, 235 mg (1 ,45 mmol) de cloruro de 4-mel¡lpiperidin-1 -carbonilo y 101 µl (2,18 mmol) de írieíilamina en 5 ml de piridina a íemperaíura ambiente duraníe 3 h. Se conceníró la mezcla de reacción, y se disolvió el residuo en agua y se extrajo con acétate de etilo. La fase orgánica se concentró y se purificó por HPLC preparaíiva (PR18, aceíonílrilo/TFA al 0,1 % en agua). Rendimiento: 6 mg (3 %), M+H+: 262,12.

Eiemplo 7: 6-Bromo-3-(4-metilpiperidin-1 -carbonol)-3H-oxazolo[4,5-b3piridi?n-2-o?p?a Se hicieron reaccionar 100 mg (0,46 mmol) de 6-bromo-3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona de forma análoga al ejemplo 6 con 150 mg (0,93 mmol) de cloruro de 4-metilpiperidin-1 -carbonilo. Rendimienío: 78 mg (50 %), M+H+: 340,09.

Eiemplo 8 : 2-Oxo-oxazolo[4,5-b]piridin-3-femetilca?rboxamida Se hicieron reaccionar 300 mg (2,2 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona de forma análoga al ejemplo 1 con 389 mg (2,6 mmol) de (2-isocianaloelil)benceno en dioxano a 80 ßC. Rendimiento: 436 mg (70 %), M+H+: 284,07.

Ejemplo 9: 2-Oxo-oxazolo[4,5-b3piridin-3-heptilcarboxamida Se hicieron reaccionar 200 mg (1 ,47 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona de forma análoga al ejemplo 1 con 207 mg (1 ,47 mmol) de 1-isocianatoheplano en dioxano a 80 °C. Rendimienío: 416 mg (10 %), M+H+: 278,15.

Ejemplo 10: 2-Oxo-oxazolo[4,5-b]piridin-3-bencilcarboxa?m¡da Se hicieron reaccionar 100 mg (0,735 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona de forma análoga al ejemplo 1 con 117 mg (0,88 mmol) de isocianaíomeíilbenceno en dioxano a 80 °C. Rendimienío: 30 mg (15 %), M+H+: 270,11.

Ejemplo 11 : 2-Oxo-oxazoIo[4,5-b]piridin-3-butilcarboxappida Se hicieron reaccionar 300 mg (2,2 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona de forma análoga al ejemplo 1 con 262 mg (2,6 mmol) de 1-isocianaíobuíano en dioxano a 80 °C. Rendimiento: 91 mg (18 %), M+H+: 236,15.

Ejemplo 12: 6-Bromo-2-oxo-oxazolo[4,5 )]p-ridin-3-bencilcarboxamicla Se hicieron reaccionar 100 mg (0,46 mmol) de 6-bromo-3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona de forma análoga al ejemplo 1 con 74,3 mg (0,56 mmol) de isocianatomelilbenceno en dioxano a 80 °C. Rendimienío: 10 mg (6 %), M+H+: 348,10.

Eiemplo 13: 2-Oxo-oxazolo[4,5 3Pir¡di?p?-3-(1 ,2,3,4-tetrahidronaftale?p?-1-il)carboxa?pr.Dda Se hicieron reaccionar 100 mg (0,735 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona de forma análoga al ejemplo 1 con 127 mg (0,735 mmol) de 1-¡socianafo-1 ,2,3,4-fefrahidronaftaleno en dioxano a 80 °C. Rendimienío: 29 mg (13 %), M+H+: 310,10.

Ejemplo 14 : 2-Oxo-oxazolo[4,5-b]piridin-3-(R)-i?ndan-1-il)ca?rboxa?m?tda Se hicieron reaccionar 100 mg (0,735 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona de forma análoga al ejemplo 1 con 140 mg (0,88 mmol) de (R)-1-isocianatoindano en dioxano a 60 °C. Rendimiento: 22 mg (10 %), M+H+: 296,14.

Ejemplo 15 : 2-Oxo-oxazolo[4,5-b3p?ridin-3-(S)-indan-1-il)carboxa?mida Se hicieron reaccionar 100 mg (0,735 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]píridín-2-ona de forma análoga al ejemplo 1 con 140 mg (0,88 mmol) de (S)-1-¡socianatoindano en dioxano a 60°C. Rendimiento: 8 mg (40 %), M+H+: 296,14.

Eiemplo 16: 2-Oxo-oxazolo[4,5-b3piridin-3-dodecilcarboxamida Se hicieron reaccionar 100 mg (0,735 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridín-2-ona de forma análoga al ejemplo 1 con 155,3 mg (0,735 mmol) de 1-isocianatododecano en dioxano a 80 °C. Rendimiento: 33 mg (13 %), M+H+: 348,25.

Ejemplo 17 : 5-MetiI-2-oxo-oxazolo[4,5-b3piridin-3-(2-metilobencil)carboxa?pp?ida Se hicieron reaccionar 150 mg (1 mmol) de 5-meíil-3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona de forma análoga al ejemplo 1 con 176 mg (1 ,2 mmol) de 1-isocianaíomelil-2-meíilbenceno y 100 µl de piridina en íolueno a 115 °C. Rendimienlo: 3 mg (1 %), M+H+: 298,13.

Ejemplo 18 : 2-Oxo-oxazolo[4,5-b3pirid.n-3-ciclo exil eíilcarboxamida Se hicieron reaccionar 100 mg (0,735 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]píridin-2-ona de forma análoga al ejemplo 1 con 102 mg (0,735 mmol) de isocianatometilciclohexano en dioxano a 80 °C. Rendimienlo: 43 mg (21 %), M+H+: 276,13.

Eiemplo 19 : 2-Oxo-oxazolo[4,5-b3piridJn-3-oct?lcarboxapr.ida Se hicieron reaccionar 200 mg (1 ,47 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona de forma análoga al ejemplo 1 con 273,7 mg (1 ,76 mmol) de 1-isocianatooctano en dioxano a 80 °C. Rendimiento: 40 mg (9 %), M+H+: 292,10.

Eiemplo 20 : 2-Oxo-oxazo!o[4,5-b3pmdlir.-3-n|om¡lcarboxa?mida Se hicieron reaccionar 200 mg (1 ,47 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona de forma análoga al ejemplo 1 con 298,4 mg (1 ,76 mmol) de 1-isocianaíononano en dioxano a 80 °C. Rendimienío: 40 mg (9 %), M+H+: 306,20.

Claims (19)

REIVINDICACIONES

1.- Un compueslo de la fórmula I (I) en la que: X de forma idéntica o diferente, es =C(-R)- o =N-, donde al menos uno y como máximo dos =C(-R-)- están reemplazados por =N-; Y es -O- o -S-; R de forma idéntica o diferente, es hidrógeno, halógeno, alquilo (C-i-Cß), alquiloxi (C C3)-alquileno (C C3), hidroxi, alquil (CrCßJ-mercapío, amino, alquil (C?-C6)-amino, di-alquil (C2-Ci2)-amino, alquil (CrCß)- carbonilo, COOR3, írifluorometilo, alquil (Ci-CßJ-sulfonilo, alquil (d-Cß)- sulfinilo, aminosulfonilo, pentafluorosulfanilo, arilo (Ce-Cío), heteroarilo (C5-C12). CO-NR6R7, O-CO-NR6R7, O-CO-alquilen (C?-C6)-CO-O- alquilo (C C6), O-CO-alquílen (d-C6)-CO-OH, O-CO-alquilen (C C6)- CO-NR6R7 o alquiloxi (Ci-Cß) no sustiíuido o mono- o poli-F-sustituido; R1 es alquilo (C -Ci6), alquilen (C?-C4)-arilo (Ce-Cio), alquilen (CrC )- heíeroarilo (C5-C?2), alquilen (CrC )-cicloalquilo (C3-C12), biciclo (Cß- C?4), donde los arilo, heíeroarilo, cicloalquilo o biciclo pueden esíar susíiluidos una o más veces con halógeno, alquilo (Ci-Ce), alquiloxi (C1-C3), hidroxi, alquil (Ci-CßHnercapfo, amino, alquil (CrC6)-amino, dialquil (C2-Ci2)-amino, mono-alquil (Ci-CßJ-aminocarbonilo, di-alquil (C2- CßJ-aminocarbonilo, alcoxi (C?-C6)-carbonilo, alquil (CrCßJ-carbonilo, ciano, írifluoromelilo, írifluoromeliloxi, alquil (d-C6)-sulfonilo, aminosulfonilo; R2 es hidrógeno, alquilo (CI-CT); O R1 y R2 forman junio con el áíomo de niírógeno al que están unidos un sisíema de anillos monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 4 a 7 miembros o un sistema de anillos bicíclico saíurado o parcialmente insaíurado, de 8 a 14 miembros, cuyos miembros individuales del sisíema de anillos pueden eslar reemplazados por uno a íres áíomos o grupos alómicos de la serie -CHR4-, -CR4R5-, - (C=R4)-, -NR6-, -C(=O)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, con la condición de que dos unidades de la serie -O-, -S-, -SO-, -SO2- no pueden ser adyacentes; R3 es hidrógeno, alquilo (C Cß), bencilo; R4, R5 de forma idéntica o diferente, son alquilo (C-i-Cß), halógeno, írifluoromelilo, COOR3, ciclopropilo, ciclopropileno; R6, R7 de forma idénfica o diferente, son hidrógeno, alquilo (C1-C6), arilo (Cd-Cio), heteroarilo (C5-C12), cicloalquilo (C3-C12), alquilen (C?-C4)-arilo (Ce-Cío), alquilen (CrC )-heleroarilo (C5-C12), alquilen (C C )- cicloalquilo (C4-C?2), biciclo (C8-C? ); y las formas taulómeras de los compuestos y las sales fisiológicamente toleradas de los mismos.

2 - Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 , en la que: X de forma idéntica o diferente, es =C(-R)- o =N-, donde un =C(-R-)- esíá reemplazado por =N-; Y es -O-, -S-; R de forma idéníica o diferente, es hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6), hidroxi, írifluoromelilo, mono-alquil (C CßJ-aminocarbonilo, di-alquil (C2- Cs)-am¡nocarbonilo, COOR3, alquil (C?-C6)-sulfonilo, aminosulfonilo, arilo (C6-C?o), heteroarilo (C5-C12), alquil (C?-C6)-carbonilo, CO-NR6R7, O-CO-NR6R7, O-CO-alquilen (C?-C6)-CO-O-alquilo (C C6), O-CO- alquilen(C?-C6)-CO-NR6R7 o alquiloxi (CrCß) no sustiíuido o mono- o poli-F-susíiíuido; R1 es alquilo (C6-C?2), alquilen (CrC2)-arilo (C6-C?0), alquilen (C1-C2)- heíeroarilo-(C5-C?2), alquilen (C?-C2)-cicloalquilo (C4-C?2), biciclo (C8- C ), donde los arilo, heleroarilo, cicloalquilo o biciclo pueden esíar susliíuidos una o más veces con halógeno, alquilo (Ci-Cß), alquiloxi (C?-C3), hidroxi, amino, alquilo (CrC6)-amino, irifluoromeíilo; R2 es hidrógeno; o R1 y R2 junio con el áíomo de nitrógeno al que están unidos son un sistema de anillos monocíclico, saturado, de 5 a 6 miembros o un sistema de anillos bicíclico salurado o parcialmente insaíurado, de 9 a 10 miembros, cuyos miembros individuales de los sisíemas de anillos pueden esíar reemplazados por uno a fres áíomos o grupos atómicos de la serie -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR6-, -O-, -S-, con la condición de que dos unidades de la serie -O-, -S- no pueden ser adyacentes; R3 es hidrógeno, alquilo (C Cß), bencilo; R4, R5 de forma idéntica o diferente, son alquilo (C?-C6), halógeno, írifluorometilo, COOR3, ciclopropilo, ciclopropileno; R6, R7 de forma idéníica o diferente, son hidrógeno, alquilo (Ci-Ce), arilo (Ce-Cío), cicloalquilo (C

3-C?2), alquilen (CrC4)-arilo (C6-C?o). 3.- Un compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que: X en las posiciones 5, 6 y 7, de forma idéntica o diferente, es =C(-R)-, en la posición 4 es =N-. 4.- Un compuesío de la fórmula I según las reivindicaciones 1 , 2 ó 3, en la que: X cuando sea apropiado, en las posiciones 4 o 7 es =C(-R)- con R = hidrógeno, en las posiciones 5 o 6 es =C(-R)- con R disíinto de hidrógeno. 5.- Un compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 4, en la que: Y es -O-, -S-; R1 es alquilo (C6-C12), bencilo, alquilen (CrC3)-heíeroarilo (C5-C12), alquilen (CrC3)-cicloalquilo (C

4-C?2), biciclo (Cs-C? ), donde los bencilo, heíeroarilo, cicloalquilo o biciclo pueden estar sustiíuidos con halógeno, alquilo (C?-C6), alquiloxi (C C3) o írifluoromeíilo; R2 es hidrógeno; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos monocíclico, saíurado, de 5 a 6 miembros, cuyos miembros individuales de los sisíemas de anillos pueden esíar reemplazados por uno a dos áíomos o grupos atómicos de la serie -CHR4-, -NR6-, en la cual R4 es como se ha definido antes, y R6 es alquilo (CrC6) o ciclopropilo. 6.- Un compuesío de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 5, en la que: Y es -O-; R de forma idénfica o diferente, es hidrógeno, halógeno o alquilo (C?-C6); R1 es alquilo (C6-C?2), bencilo, -CH2-heteroarilo (C

5-C12), -CH2-cicloalquilo (C4-Ci2), bíciclo (Cs-C?4), donde los bencilo, heíeroarilo, cicloalquilo o biciclo pueden esíar susíiíuidos con halógeno, alquilo (Ci-Cß), alquiloxi (C?-C3) o írifluoromeíilo; R2 es hidrógeno. 7.- Un compueslo de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 6, en la que: Y es -O-; R de forma idéníica o diferente, es hidrógeno, halógeno o alquilo (CrC6); R1 es alquilo (C

6-C?2), bencilo, -CH2-ciclohexilo (C -C?2), indanilo, lelrahidronaftilo, donde los bencilo, ciciohexilo, indanilo o telrahidronaftilo pueden estar sustiluidos con alquilo (C?-C6); R2 es hidrógeno. 8.- Un médicamente que comprende uno o más compuesíos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 7. 9.- El uso de los compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 7, para producir un medicamento para el traíamiento y/o prevención de trasíornos del metabolismo de los ácidos grasos y írastornos de utilización de la glucosa. 10.- El uso de los compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 7, para producir un medicamenfo para el íraíamiento y/o prevención de írasíornos en los que eslá implicada la resisíencia a la insulina. 11.- El uso de los compuesfos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 7, para producir un médicamente para el íraíamienío y/o prevención de la diabetes mellitus y las secuelas asociadas con la misma. 12.- El uso de los compuestos de la fórmula I según las reivindi-caciones 1 a 7, para producir un medicamento para el traíamienío y/o prevención de dislipidemias y sus secuelas. 13.- El uso de los compuesíos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 7, para producir un medicamenío para el íraíamienío y/o preven-ción de íraslórnos asociados con el síndrome melabólico. 14.- El uso de los compuesíos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 7, para producir un medicamenío para el Iralamiento y/o prevención de írasíornos asociados con la reducción del nivel de HDL. 15.- El uso de los compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 7, para producir un medicamento para el tralamiento y/o prevención de íraslornos aleroscleróíicos. 16.- El uso de los compuesfos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 7, en combinación con al menos un ingredieníe acíivo adicional para producir un medicamento para el tralamienfo y/o prevención de írastomos en los que está implicada la resistencia a la insulina. 17.- Un procedimienío para producir un medicamenío que com-prende uno o más de los compuesíos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 7, que comprende mezclar estos últimos con un vehículo farmacéuticamente adecuado y convertir esía mezcla en una forma adecuada para la adminisíración. 18.- Un procedimienío para preparar los compuesíos de la fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 7, que comprende derivados de azolopiridin-2-ona de la fórmula II a) que se acilan con cloruros de carbamílo de la fórmula lll; b) que se hacen reaccionar en dos efapas, en primer lugar con fosgeno o equivalentes lales como clorocarbonafo de triclorometilo, carbonato de ditriclorometilo o cloroformiato de 4-niírofenilo y en una segunda etapa con las aminas de la fórmula IV, en las que los susíiíuyeníes íienen los significados indicados antes. lll IV 19.- Un procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula general I con R2 igual a hidrógeno según las reivindicaciones 1 a 7, que comprende hacer reaccionar los derivados de azolopiridin-2-ona de la fórmula II con los isocianatos de la fórmula V: O=C=N-R1. V