PT1896485E - Derivados de azolopiridin-2-ona como inibidores de lipases e fosfolipases - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

"DERIVADOS DE AZOLOPIRIDIN-2-ONA COMO INIBIDORES DE LIPASES E FOSFOLIPASES" A presente invenção refere-se a derivados de azolopiridin-2-ona da fórmula geral I, aos seus sais aplicáveis farmaceuticamente e à sua utilização como produtos farmacêuticos. São conhecidos compostos estruturalmente semelhantes a partir do documento EP 1275653. Estes são contudo utilizados como fungicidas.

Os compostos com efeito inibidor sobre a lipase hormonossensivel estão descritos no estado da técnica, por exemplo, nos documentos WO2004/035550, W02005/073199 ou W003/051842.

Os compostos com efeito inibidor sobre a lipase endotelial estão descritos no estado da técnica, por exemplo, nos documentos W02004/094394, W02004/094393. É objectivo da presente invenção disponibilizar compostos que actuam como inibidores da lipase hormonossensivel ou da lipase endotelial. 1

São objecto da fórmula geral I invenção derivados de azolopiridin-2-ona da

6X

5X

(i) em que: X é, igual ou diferente, =C(-R)- ou =n-, em que, pelo menos, um e, no máximo, dois =c(-R-)- estão substituídos com =N; Y é -0- ou -S-; R é, igual ou diferente, hidrogénio, halogéneo, alquilo (Ci-C6) , alquil (C1-C3) oxi-alquileno (C1-C3) , hidroxilo, alquil(Ci-C6)mercapto, amino, alquil (Ci-C6) amino, di-alquil (C2-Ci2) amino, alquil (Ci-C6) carbonilo, C00R3, trif luorometilo, alquil (Ci-C6)sulfonilo, alquil(Ci-C6) sulfinilo, aminossulfonilo, pentafluorossulfanilo, arilo(Cê-Cio), heteroarilo (C5-C12) , CO-NR6R7, 0-C0-NR6R7, O-CO-alquileno (Ci-C6) -C0-0-alquilo (Ci-C6) , O-CO-alquileno (Ci-C6) -C0-0H, O-CO-alquileno (Ci-C6) -C0-NR6R7 ou alquil (Ci-Cê) oxilo não substituído ou mono ou polissubstituído com F; 2 RI é alquilo (C4-C16) , alquileno (C1-C4)-arilo (C6-Ci0) , alquileno (C1-C4) -heteroarilo (C5-C12) , alquileno (C1-C4) -cicloalquilo (C3-C12) , biciclo (C8-Ci4) , em que arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou biciclo pode estar mono ou polissubstituído com halogéneo, alquilo(Οχ-Οε) , alquil (C1-C3)oxilo, hidroxilo, alquil (Ci-C6) mercapto, amino, alquil (Ci-C6) amino, di-alquil (C2-C12) amino, mono-alquil (C1-C6) aminocarbonilo, di-alquil (C2-C8) aminocarbonilo, alcoxi (Οχ-Οε) carbonilo, alquil (C1-C6) -carbonilo, ciano, trif luorometilo, trifluorometiloxilo, alquil (Οχ-Οε) sulfonilo, aminossulfonilo; R2 é hidrogénio, alquilo(Ci-C6); ou RI e R2 em conjunto com 0 átomo de azoto que os comporta, formam um sistema em anel monociclico de 4 até 7 membros saturado, ou parcialmente insaturado, ou um sistema em anel biciclico de 8 até 14 membros saturado, ou parcialmente insaturado, cujos membros individuais dos sistemas em anel podem estar substituídos com um até três átomos ou grupos de átomos da série -CHR4-, -CR4R5-; -(C=R4)-, -NR6-, -C(=0)-, -0-, -S-, -S0-, -S02, com a condição de duas unidades da série -0-, -S-, -S0-, -SO2- não poderem estar adjacentes; R3 é hidrogénio, alquilo(Ci-C6) , benzilo; R4, R5 são, iguais ou diferentes, alquilo(ϋχ-ϋε), halogéneo, trifluorometilo, C00R3, ciclopropilo, ciclopropileno; 3 R6, R7 sao, iguais ou diferentes, hidrogénio, alquilo (Ci-Cô) , arilo (C6-Cio) , heteroarilo (C5-Ci2) , cicloalquilo ( C3“Ci2 ) , alquileno (C1-C4) -arilo (C6-Ci0) , alquileno (C1-C4) - heteroarilo (C5-Ci2) , alquileno (C1-C4) -ciclo alquilo (C4-Ci2) , biciclo (C8-Ci4) ; as formas tautoméricas dos compostos, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis. São preferidos compostos da fórmula I, onde

Ri é alquilo (C5-C16) , alquileno (Ci-C4) -arilo (C6-Ci0) , alquileno (Ci-C4) -heteroarilo (C5-Ci2) , alquileno (Ci-C4) -cicloalquilo (C3-Ci2) , biciclo (Cs-Ci4) , em que arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou biciclo pode estar mono ou polissubstituido com halogéneo, alquilo (Ci-Cê) , alquil (C1-C3) oxilo, hidroxilo, alquil (Ci-Cê ) mercapto, amino, alquil (Ci-Cô) amino, di-alquil (C2-Ci2) amino, mono-alquil (Ci-Cô) aminocarbonilo, di- alquil (C2-C8) aminocarbonilo, alcoxi (Ci-Cô) carbonilo, alquil (C1-C6) -carbonilo, ciano, trif luorometilo, trifluorometiloxilo, alquil (Ci-Cô) sulfonilo, aminossulfonilo. São particularmente preferidos compostos da fórmula I, onde X é, igual ou diferente, =C(-R)- ou =N-, em que um =C(- R-)- está substituído com =N-; Y é -0-, -S-; 4 R é, igual ou diferente, hidrogénio, halogéneo, alquilo(Ci-C6) , hidroxilo, trifluorometilo, mono- alquil (Ci-C6) aminocarbonilo, di- alquil (C2-C8) aminocarbonilo, C00R3, alquil(Ci-Cê) -sulfonilo, aminossulfonilo, arilo (Cê-Cio) , heteroarilo (C5-C12) , alquil (Ci-Cg) carbonilo, CO-NR6R7, O-CO- NR6R7, O-CO-alquileno (Ci-Cg)-CO-O-alquilo (C1-C6) , O-CO-alquileno (C1-C6)-CO-NR6R7 ou alquil (C1-C6) oxilo não substituído ou mono ou polissubstituído com F; RI é alquilo (C6-C12) , alquileno (C1-C3) -arilo (Cg-Cio) , alquileno (C1-C3) -heteroarilo (C5-C12) , alquileno (C1-C3) -cicloalquilo (C4-C12) , biciclo (C8-C14) , em que arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou biciclo pode estar mono ou polissubstituído com halogéneo, alquilo (Ci-Cg) , alquil(C1-C3)oxilo, hidroxilo, amino, alquil(C1-C6)amino, trifluorometilo; R2 é hidrogénio, alquilo (Ci-Cg) ; ou RI e R2 em conjunto com o átomo de azoto que os comporta, formam um sistema em anel monocíclico de 5 até 6 membros saturado, ou um sistema em anel bicíclico de 9 até 10 membros saturado, ou parcialmente insaturado, cujos membros individuais dos sistemas em anel podem estar substituídos com um até três átomos ou grupos de átomos da série -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR6-, -O-, -S-, com a condição de duas unidades da série -O-, -S- não poderem estar adjacentes; R3 é hidrogénio, alquilo(Ci-Cg) , benzilo; 5 R4, R5 são, iguais ou diferentes, alquilo (Ci-Cõ) , halogéneo, trifluorometilo, C00R3, ciclopropilo, ciclopropileno; R6, R7 são, iguais ou diferentes, hidrogénio, alquilo (Ci-Ce) , arilo (C6-Cio) , heteroarilo (C5-C12) , cicloalquilo (C3-C12) , alquileno (C1-C4) -arilo (C6-C10) , alquileno (C1-C4) - heteroarilo (C5-C12) , alquileno (C1-C4) -ciclo alquilo (C4-C12) , biciclo (C8-C14) . São também particularmente preferidos os compostos da fórmula I, onde X é, igual ou diferente, =C(-R)- ou =N-, em que um =C(-R-)- está substituído com =N-;

Y

R é -0-, -S-; é, igual ou diferente, hidrogénio, halogéneo, alquilo(C1-C6) , hidroxilo, trifluorometilo, mono- alquil (Ci-Cõ) aminocarbonilo, di- alquil (C2-Cg) aminocarbonilo, C00R3, alquil (Ci-C6) -sulfonilo, aminossulfonilo, arilo(C6-Ci0) , heteroarilo (C5-C12) , alquil (Ci-Cõ) carbonilo, CO-NR6R7, 0-C0-NR6R7, O-CO-alquileno (Ci—C6) -C0-0-alquilo (Ci-C6) , O-CO-alquileno (Ci-C6)-CO-NR6R7 ou alquil (Ci-Cô) oxilo não substituído ou mono ou polissubstituído com F;

Rl é alquilo (C6-Ci2) , alquileno (C1-C2) -arilo (C6-Cio) , alquileno (Ci-C2) -heteroarilo (C5-C12) , alquileno (Ci-C2) -cicloalquilo (C4-C12) , biciclo (C8-Ci4) , em que arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou biciclo pode estar mono ou polissubstituído com halogéneo, alquilo(C1-C6) , 6 amino, alquil (C1-C3) oxilo, hidroxilo, alquil (Ci-Cê) amino, trif luorometilo; R2 é hidrogénio; ou RI e R2 em conjunto com o átomo de azoto que os comporta, formam um sistema em anel monociclico de 5 até 6 membros saturado, ou um sistema em anel bicíclico de 9 até 10 membros saturado ou parcialmente insaturado, cujos membros individuais dos sistemas em anel podem estar substituídos com um até três átomos ou grupos de átomos da série -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR6-, -0-, -S-, com a condição de duas unidades da série -0-, -S- não poderem estar adjacentes; R3 é hidrogénio, alquilo(C1-C6), benzilo; R4, R5 sao, iguais ou diferentes, alquilo (Ci-C6) , halogéneo, trifluorometilo, C00R3, ciclopropilo, ciclopropileno; R6, R7 são, iguais ou diferentes, hidrogénio, alquilo(Ci-Cê) , arilo (C6-Cio) , cicloalquilo (C3-C12) , alquileno (C1-C4)-arilo (C8-Cio) .

Numa forma de realização adicional particularmente preferida dos compostos da fórmula I R6, R7 são, iguais ou diferentes, hidrogénio, alquilo(Ci-Ce) ou cicloalquilo (C3-C6) . São também preferidos compostos da fórmula I, onde 7 X igual ou diferente, na posição 5, 6 e 7, representa =C(-R)-, na posição 4 representa =N-. São ainda preferidos os compostos da fórmula I, onde X eventualmente na posição 4 ou 7 representa =C(-R)- com R = hidrogénio, na posição 5 ou 6 representa =C(-R)- com R não sendo hidrogénio. São muito particularmente preferidos compostos da fórmula I, onde Y é -0-, -S-;

Rl é alquilo (C6-C12) , benzilo, alquileno (C1-C3) - heteroarilo (C5-C12) , alquileno (C1-C3) -ciclo- alquilo (C4-C12) , biciclo (C8-C14) , em que benzilo, heteroarilo, cicloalquilo ou biciclo podem estar substituído com halogéneo, alquilo(C1-C6) , alquiloxilo(C1-C3) ou trifluorometilo; R2 é hidrogénio; ou

Rl e R2 em conjunto com o átomo de azoto que os comporta, formam um sistema em anel monocíclico de 5 até 6 membros saturado, cujos membros individuais dos sistemas em anel podem estar substituídos com um até dois átomos ou grupos de átomos da série -CHR4-, -NR6-, onde R4 é como definido acima e R6 é alquilo (Ci-Cê) ou ciclopropilo.

Numa forma de realizaçao dos compostos da fórmula I, X é, igual ou diferente, =C(-R)- ou =N-, em que um =C(-R-)- está substituído com =N-; Numa forma de realização dos compostos da fórmula I Y é -0-. Numa outra forma de realização dos compostos da fórmula I Y é -S-. Numa forma de realização particular dos compostos da fórmula R2 é hidrogénio. São muito particularmente preferidos, além disso, os compostos da fórmula I, onde Y é -0-; R é, igual ou diferente, hidrogénio halogéneo, hidroxilo ou alquilo (Οχ-Οε) ; RI é alquilo (C7-C12) , benzilo, alquileno (C1-C3) -heteroarilo (C5-C12) , alquileno (C1-C3) -cicloalquilo (C4-C12) , biciclo (C8-Ci4) , em que benzilo, heteroarilo, cicloalquilo ou biciclo podem estar substituídos com halogéneo, alquilo(Ci-C6) , alquil (C1-C3) oxilo ou trif luorometilo; R2 é hidrogénio. 9

Sao, também muito particularmente preferidos, além disso, os compostos da fórmula I, onde

Y é -0-; R é, igual ou diferente, hidrogénio, halogéneo ou alquilo (C1-C6) ; RI é alquilo (C6-C12) , benzilo, -CH2-heteroarilo (C5-C12) , -CH2-cicloalquilo (C4-C12) , biciclo (Cg-Ci4) , em que benzilo, heteroarilo, cicloalquilo ou biciclo podem estar substituído com halogéneo, alquilo(Ci-Cõ) , alquil (C1-C3) oxilo ou trif luorometilo; R2 é hidrogénio.

Sao também muito particularmente preferidos, além disso, compostos da fórmula I, onde Y é -0-; R é, igual ou diferente, hidrogénio, halogéneo ou alquilo (Ci-C6) ; RI é alquilo (C6-Ci2) , benzilo, -CH2-ciclo-hexilo, indanilo, tetra-hidronaftilo, em que benzilo, ciclo-hexilo, indanilo ou tetra-hidronaftilo pode estar substituído com alquilo (Ci-C6) ; R2 é hidrogénio. 10 A invenção refere-se a compostos da fórmula I na forma dos seus sais, racematos, misturas racémicas e enantiómeros puros, bem como aos seus diastereómeros e misturas destes.

Os resíduos alquilo e alquileno nos substituintes R, Rl, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 tanto podem ser lineares como ramificados. Halogéneo representa flúor, cloro, bromo ou iodo, em particular flúor ou cloro. Os resíduos alquilo e alquileno podem estar mono ou polissubstituídos com grupos adequados.

Por arilo entende-se um sistema em anel mono ou bicíclico carbocíclico aromático que contém 6 até 10 átomos no anel ou nos anéis. Os resíduos arilo podem estar mono ou polissubstituídos com grupos adequados.

Heteroarilo é um sistema em anel mono ou bicíclico aromático com 5 até 12 membros anelares onde, pelo menos, um átomo no sistema em anel é um heteroátomo da série N, O e S. São "anéis heteroarilo" ou "resíduos heteroarilo", por exemplo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, quinolinilo, furilo, furazanilo, imidazolilo, lH-indazolilo, indolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridilo, pirrolilo, tiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiofenilo. 11 São resíduos heteroarilo preferidos o tiofenilo, pirazolilo e piridilo. Os anéis heteroarilo ou resíduos heteroarilo podem estar mono ou polissubstituídos com grupos adequados.

Um resíduo cicloalquilo é um sistema em anel contendo um ou vários anéis, o qual está presente na forma saturada ou parcialmente insaturada (com uma ou duas ligação duplas), o qual é constituído exclusivamente por átomos de carbono.

Os resíduos cicloalquilo podem estar mono ou polissubstituídos com grupos adequados.

Por biciclo entende-se sistemas em anel bicíclicos que estão presentes na forma saturada ou parcialmente insaturada, os quais podem conter, para além de carbono, ainda um ou vários heteroátomos, tal como por exemplo azoto, oxigénio ou enxofre. Esta definição inclui também sistemas em anel que contêm um núcleo benzénico condensado. Indica-se, a título de exemplo, o resíduo tetra-hidronaftilo, alfa ou beta-tetralona, indanilo ou indan-l-on-ilo. São resíduos biciclo preferidos os da fórmula Ic

com q = 1 ou 2. Os resíduos biciclo podem estar mono ou polissubstituídos com grupos adequados.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis são particularmente adequados para aplicações médicas devido à sua hidrossolubilidade mais elevada face aos compostos de partida ou 12 aos compostos base. Estes sais têm de apresentar um anião ou catião farmaceuticamente aceitável. São sais de adição ácida dos compostos de acordo com invenção farmaceuticamente aceitáveis adequados , os sais de ácidos inorgânicos, tal como o ácido clorídrico, bromídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico e sulfúrico, bem como de ácidos orgânicos, tal como, p. ex., o ácido acético, benzenossulfónico, benzóico, cítrico, etanossulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanossulfónico, succínico, p-toluenossulfónico e tartárico. São sais básicos farmaceuticamente aceitáveis adequados, os sais de amónio, sais de metais alcalinos (tal como sais de sódio e de potássio) e sais de metais alcalino-terrosos (tal como sais de magnésio e de cálcio) e sais de trometamol (2-amino-2-hidroximetil-l, 3-propandiol), dietanolamina, lisina ou etilenodiamina.

Os sais com um anião não farmaceuticamente aceitável, tal como, por exemplo, trifluoroacetato, estão igualmente incluídos no âmbito da invenção como produtos intermédios úteis para a preparação ou purificação de sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou para utilização em aplicações não terapêuticas, por exemplo in vitro. 0 termo "derivado fisiologicamente funcional" aqui utilizado designa qualquer derivado fisiologicamente aceitável de um composto da fórmula I de acordo com a invenção, p. ex., um éster que, na administração a um mamífero, tal como, p. ex., o ser humano, tem a capacidade de formar (directa ou indirectamente) um composto da fórmula I ou um metabolito activo deste. 13

Os derivados fisiologicamente funcionais incluem também profármacos dos compostos de acordo com a invenção, tal como descrito, por exemplo, em H. Okada et ai., Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57-61. Tais profármacos podem ser metabolizados in vivo a um composto de acordo com a invenção. Estes profármacos podem ser, eles próprios, activos ou não.

Os compostos de acordo com a invenção também podem estar presentes em várias formas polimórficas, p. ex., como formas polimórficas amorfas e cristalinas. Todas as formas polimórficas dos compostos de acordo com a invenção estão incluídas no âmbito da invenção e são um aspecto adicional da invenção.

Em seguida, todas as referências a "composto(s) de acordo com a fórmula I" referem-se a composto(s) da fórmula I, tal como descrito anteriormente, bem como aos seus sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais tal como aqui descrito.

Utilização

Os compostos da fórmula geral I de acordo com a invenção possuem um efeito inibidor surpreendente sobre a lipase hormonossensível, HSL, uma enzima alostérica em adipócitos, que é inibida pela insulina e que é responsável pela degradação de gorduras nas células adiposas e deste modo pela transferência de componentes gordos para a corrente sanguínea. Uma inibição desta enzima corresponde portanto a um efeito semelhante ao da insulina por parte dos compostos acordo com a invenção, que conduz, em última instância, a uma redução de ácidos gordos livres no sangue e da glicémia. Estes podem ser portanto empregues no caso de uma desregulação do metabolismo tal como, 14 por exemplo, no caso da Diabetes mellitus não dependente de insulina, na sindrome diabética e na danificação directa do pâncreas.

Os compostos da fórmula geral I de acordo com a invenção, em particular aqueles em que R2 é hidrogénio, podem possuir um efeito inibidor sobre a lipase endotelial (EL) . A HDL que tem actividade antiaterosclerótica é o substrato preferido da EL. Uma diminuição do nivel da HDL conduz à progressão da aterosclerose e às suas sequelas, tais como as doenças cardíacas coronárias e favorece, para além disso, o desenvolvimento da sindrome metabólica e da sua sequela, a diabetes. Uma inibição da EL deverá conduzir com isto, em geral, à prevenção de doenças ateroscleróticas e reduzir indirectamente a probabilidade de adoecimento em pessoas com risco aumentado para a diabetes.

Descobriu-se, além disso, que o efeito inibidor dos compostos da fórmula geral I de acordo com a invenção é selectivo face a outras lipases.

Os compostos da fórmula I de acordo com a invenção também podem apresentar um efeito inibidor sobre a triglicérido lipase.

Os compostos deste tipo são particularmente adequados para o tratamento e/ou prevenção de 1.

Distúrbios do metabolismo dos ácidos gordos e distúrbios na utilização da glicose 15 2.

Distúrbios da sensibilidade à insulina de células musculares, adiposas e hepáticas (resistência à insulina) -sindrome metabólica 3. Diabetes mellitus, em particular a diabetes do tipo 2, incluindo a prevenção das sequelas associadas a esta. São aspectos particulares, neste caso, a hiperglicemia, melhoria da resistência à insulina, melhoria da tolerância à glicose, protecção das células β do pâncreas prevenção de doenças macro e microvasculares 4. São dislipidemias e suas consequências, tal como, p. ex., aterosclerose, doença cardíaca coronária, doenças cerebrovasculares etc, em particular (sem ser no sentido restritivo) as que são caracterizadas por um ou vários dos seguintes factores: elevadas concentrações de triglicéridos no plasma, elevadas concentrações pós-prandiais de triglicéridos no plasma

baixa concentração de colesterol HDL

baixas concentrações de lipoproteína ApoA

elevadas concentrações de colesterol LDL

pequenas partículas densas de colesterol LDL

elevadas concentrações de lipoproteína ApoB 16 5. Vários outros estados que podem estar associados à sindrome metabólica, são tal como: obesidade, incluindo obesidade abdominal tromboses, estados de hipercoagulabilidade e tendência para trombose (arterial e venosa) hipertensão insuficiência cardíaca, tal como p. ex. (sem ser no sentido restritivo) no estado pós enfarte do miocárdio, doença cardíaca hipertensiva ou cardiomiopatia 6. Outras doenças ou estados, nos quais as reacções inflamatórias ou a diferenciação celular, por exemplo, desempenham um papel são: aterosclerose, tal como p. ex. (sem ser no sentido restritivo) esclerose coronária incluindo angina de peito ou enfarte cardíaco, apoplexia reestenose vascular ou reoclusão doenças inflamatórias crónicas do intestino, tal como, p. ex. doença de Crohn e colite ulcerosa pancreatite outros estados inflamatórios retinopatia tumores de células adiposas carcinomas de células adiposas, tal como, p. ex. lipossarcomas tumores sólidos e neoplasias, tal como, p. ex. (sem ser no sentido restritivo) carcinomas do tracto gastrointestinal, do fígado, das vias biliares e do pâncreas, tumores endócrinos, carcinomas do pulmão, do rim e órgãos das vias urinárias, do tracto genital, carcinomas da próstata, etc. 17 doenças mieloproliferativas agudas e crónicas e linfomas angiogénese doenças neurodegenerativas doença de Alzheimer esclerose múltipla doença de Parkinson dermatoses eritemato-escamosas, tal como, p. ex. psoriase acne vulgar outras doenças de pele e estados dermatológicas que são moduladas pelo PPAR eczemas e neurodermite dermatites, tal como, p. ex. dermatite seborreica ou fotodermatite ceratite e ceratoses, tal como, p. ex. ceratoses seborreicas, ceratoses senis, ceratose actinica, ceratoses fotoinduzidas ou ceratose folicular quelóides e profilaxia de quelóides verrugas, incluindo condilomata ou condilomata acuminata infecções pelo vírus do papiloma humano (HPV), tal como, p. ex. papilomas venéreos, verrugas virais, tal como, p. ex. molusco contagioso, leucoplaquia dermatoses papulosas, tal como, p. ex. líquen plano cancro de pele, tal como, p. ex. carcinomas das células

basais, melanomas ou linfomas cutâneos de células T tumores epidérmicos localizados benignos, tal como, p. ex. ceratoderma, nevo epidérmico pérnios hipertensão

síndrome X síndrome dos ovários policísticos (SOPC) asma osteoartrite 18 lúpus eritematoso (LE) ou doenças inflamatórias reumáticas, tal como, p. ex. artrite reumatóide vasculite definhamento (caquexia) gota síndrome de isquemia/reperfusão síndrome de dificuldade respiratória aguda (ARDS) ("pulmão de choque")

Galénica A quantidade de um composto de acordo com a invenção, que é necessária para alcançar o efeito biológico desejado, depende de uma série de factores, p. ex., do composto especifico seleccionado, da utilização prevista, do tipo da administração e do estado clinico do doente. Em geral, a dose diária situa-se na gama de 0,3 mg até 100 mg (tipicamente de 3 mg até 50 mg) por dia por quilograma de peso corporal, p. ex., 3-10 mg/kg/dia. Uma dose intravenosa pode situar-se, p. ex., na gama de 0,3 mg até 1,0 mg/kg, que pode ser administrada convenientemente como perfusão intravenosa de 10 ng até 100 ng por quilograma por minuto. As soluções para perfusão intravenosa adequadas para estas finalidades podem conter, p. ex. de 0,1 ng até 10 mg, tipicamente de 1 ng até 10 mg por mililitro. As doses individuais podem conter, p. ex., de 1 mg até 10 g da substância activa. Assim, as ampolas para injecções podem conter, por exemplo, de 1 mg até 100 mg e as formulações em dose individual administráveis por via oral tal como, por exemplo, comprimidos ou cápsulas, podem conter, por exemplo, de 0,05 até 1000 mg, tipicamente de 0,5 até 600 mg. Para a terapia dos estados indicados acima, os compostos de acordo com a fórmula I podem 19 como composto, estes estão ser utilizados, eles próprios, contudo presentes, de um modo preferido, com um veiculo aceitável na forma de uma composição farmacêutica. 0 veiculo tem naturalmente de ser aceitável, no sentido de ser compatível com os outros componentes da composição e não ser nocivo para a saúde do doente. 0 veiculo pode ser uma substância sólida ou um liquido, ou ambos, e é formulado com o composto, de um modo preferido, como dose individual, por exemplo como comprimido, que pode conter de 0,05% até 95% em peso da substância activa. Podem estar igualmente presentes substâncias farmaceuticamente activas adicionais, incluindo outros compostos de acordo com a invenção. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser preparadas segundo um dos métodos farmacêuticos conhecidos que consistem, no essencial, em misturar os componentes com veículos e/ou substâncias auxiliares farmacologicamente aceitáveis. São composições farmacêuticas de acordo com a invenção, as que são adequadas para a administração oral, rectal, tópica, perorai (p. ex., sublingual) e parentérica (p. ex., subcutânea, intramuscular, intradérmica ou intravenosa), embora o modo de administração mais adequado dependa, em cada caso individual, do tipo e gravidade do estado a tratar e do tipo do composto de acordo com a fórmula I respectivamente utilizado. Estão também incluídas no âmbito da invenção as formulações drageadas e formulações drageadas de libertação retardada. São preferidas as formulações resistentes aos ácidos e ao suco gástrico. Os revestimentos resistentes ao suco gástrico adequados compreendem acetatoftalato de celulose, acetatoftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros aniónicos de ácido metacrílico e éster metílico do ácido metacrílico. 20

As preparações farmacêuticas adequadas para a administração oral podem estar presentes em unidades separadas tal como, por exemplo, cápsulas, cápsulas amiláceas, comprimidos de chupar ou comprimidos que contêm, respectivamente, uma determinada quantidade do composto de acordo com a fórmula I; como pós ou granulados; como solução ou suspensão num liquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão óleo-em-água ou água-em-óleo. Estas composições podem ser preparadas, tal como já foi mencionado, segundo qualquer método farmacêutico adequado que compreenda um passo no qual a substância activa e o veiculo (que pode consistir num ou em vários componentes adicionais) são colocados em contacto. Em geral, as composições são preparadas misturando uniforme e homogeneamente a substância activa com um veiculo líquido e/ou sólido finamente distribuído, após o que, se necessário, o produto é moldado. Assim, pode preparar-se, por exemplo um comprimido, prensando ou moldando um pó ou granulado do composto, eventualmente com um ou vários componentes adicionais. Os comprimidos prensados podem ser preparados numa máquina adequada por compressão do composto na forma livremente fluida tal como, por exemplo, um pó ou granulado, eventualmente misturado com um aglutinante, antiaderente, diluente inerte e/ou um (vários) agentes tensioactivos/dispersantes. Os comprimidos moldados podem ser preparados numa máquina adequada por moldagem do composto pulverulento, humedecido com um diluente líquido inerte.

As composições farmacêuticas que são adequadas para uma administração perorai (sublingual) compreendem comprimidos de chupar, que contêm um composto de acordo com a fórmula I com um aromatizante, habitualmente sacarose e goma-arábica ou tragacanto, e pastilhas, que compreendem o composto numa base 21 inerte, tal como gelatina e glicerina ou sacarose e goma-arábica .

As composições farmacêuticas adequadas para a administração parentérica compreendem, de um modo preferido, preparações aquosas esterilizadas de um composto de acordo com a fórmula I, que são, de um modo preferido, isotónicas em relação ao sangue do receptor previsto. Estas preparações são administradas, de um modo preferido, por via intravenosa, embora a administração também se possa efectuar por via subcutânea, intramuscular ou intradérmica, na forma de uma injecção. Estas preparações podem ser preparadas, de um modo preferido, misturando o composto com água e tornando a solução obtida estéril e isotónica em relação ao sangue. As composições injectáveis, de acordo com a invenção, contêm, em geral, entre 0,1 e 5% em peso do composto activo.

As composições farmacêuticas adequadas para a administração rectal estão presentes, de um modo preferido, como supositórios em dose individual. Estes podem ser preparados misturando um composto de acordo com a fórmula I com um ou vários veículos sólidos convencionais, por exemplo manteiga de cacau, e moldando a mistura originada.

As composições farmacêuticas adequadas para a aplicação tópica sobre a pele estão presentes, de um modo preferido, na forma de unguento, creme, loção, pasta, spray, aerossol ou óleo. Como veículos pode-se utilizar vaselina, lanolina, polietilenoglicóis, álcoois e combinações de duas ou várias destas substâncias. A substância activa está presente, em geral, numa concentração entre 0,1 e 15% em peso da composição, por exemplo entre 0,5 e 2%. 22 É também possível uma administração transdérmica. As composições farmacêuticas adequadas para aplicações transdérmicas podem estar presentes na forma de emplastros individuais que são adequados para um contacto íntimo duradouro com a epiderme do doente. Tais emplastros contêm convenientemente a substância activa numa solução aquosa eventualmente tamponada, dissolvida e/ou dispersa num agente adesivo ou dispersa num polímero. Uma concentração de substância activa adequada perfaz, aproximadamente, entre 1% e 35%, de um modo preferido, aproximadamente, entre 3% e 15%. Como uma possibilidade particular, a substância activa pode ser libertada por electrotransporte ou iontoforese tal como descrito, por exemplo, em Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).

Os compostos da fórmula I com R2 sendo hidrogénio distinguem-se por efeitos favoráveis sobre distúrbios do metabolismo lipídico. Estes influenciam positivamente a relação entre HDL e LDL e aumentam, em particular, o nível de HDL e são adequados para a prevenção e tratamento de dislipidemias e síndrome metabólica, bem como das suas diversas sequelas, tais como a aterosclerose, doenças cardíacas coronárias, insuficiência cardíaca, obesidade e diabetes.

Os compostos da fórmula I com RI e R2, que formam um sistema em anel, distinguem-se por efeitos favoráveis sobre distúrbios metabólicos. Estes influenciam positivamente o metabolismo lipídico e o da glicose, reduzem, em particular, o nível de triglicéridos e são adequados para a prevenção e tratamento da diabetes do tipo II e arteriosclerose, bem como das suas diversas sequelas. 23

Combinações com outros medicamentos

Os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados isoladamente ou em combinação com uma ou várias substâncias farmacologicamente activas adicionais que tenham, por exemplo, efeitos favoráveis sobre distúrbios metabólicos ou doenças frequentemente associadas a estes. Tais medicamentos são, por exemplo 1. Medicamentos redutores da glicémia, agentes antidiabéticos, 2. Substâncias activas para o tratamento de dislipidemias, 3. Medicamentos antiateroscleróticos, 4. Agentes antiobesidade, 5. Substâncias activas anti-inflamatórias 6. Substâncias activas para o tratamento de tumores malignos 7. Substâncias activas antitrombóticas 8. Substâncias activas para o tratamento de hipertensão 9. Substâncias activas para o tratamento de insuficiência cardíaca, bem como 10. Substâncias activas para o tratamento e/ou prevenção de complicações causadas pela diabetes ou que estão associadas à diabetes.

Estes podem ser combinados com os compostos da fórmula I de acordo com a invenção, em particular para a melhoria sinergética do efeito. A administração da combinação de substâncias activas pode efectuar-se por toma separada das substâncias activas pelo doente ou na forma de preparados de combinação, onde estão presentes várias substâncias activas numa preparação farmacêutica. A título de exemplo mencionam-se:

Agentes antidiabéticos São agentes antidiabéticos adequados, p. ex., os divulgados na Roten Liste 2001, capítulo 12 ou no USP Dictionary of USAN and International Drug Names, USPhamacopeia, Rockville 2003. Os agentes antidiabéticos compreendem todas as insulinas e derivados de insulina, tal como, p. ex., Lantus® (ver www.lantus.com) ou Apidra®, bem como outras insulinas de acção rápida (ver documento US6221633), moduladores do receptor GLP-1, tal como descrito no documento WO01/04146, ou também como, p. ex., os que foram divulgados no documento WO98/08871 pela Novo Nordisk A/S. As substâncias activas hipoglicémicas eficazes por via oral compreendem, de um modo preferido, as sulfonilureias que actuam sobre o canal de potássio dependente de ATP das células beta (divulgadas, p. ex., nos documentos W097/26265 e WO99/03861), biguanidinas, meglitinidas, antagonistas de glucagina, agonistas de GLP-1 orais, inibidores de DPP-IV, sensibilizadores de insulina, p. ex. moduladores do PPAR e do PXR e substâncias activas tal como, p. ex., oxadiazolidinedionas, tiazolidinedionas, inibidores de enzimas hepáticas que estão envolvidas na estimulação da gluconeogénese e/ou glicogenólise, moduladores da absorção de glicose, tal como, p. ex., inibidores da glucosidase, compostos que alteram o metabolismo lipídico, que conduzem à alteração da composição lipídica do sangue, compostos que reduzem a ingestão de alimentos ou a absorção dos alimentos.

Numa forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com insulina. 25

Numa forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com substâncias que têm influência sobre a produção de glicose hepática, tal como, p. ex., inibidores da glicogénio fosforilase (ver: documentos W001/94300, WO02/096864, WO03/084923, WO03/084922, W003/104188)

Numa forma de realização, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com uma substância activa que actua sobre o canal de potássio dependente de ATP das células beta, tal como, p. ex., sulfonilureias (p. ex., tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida) ou glinidas (p. ex. repaglinida.

Numa forma de realização, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com uma biguanida, tal como, p. ex., metformina.

Numa forma de realização, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um agonista do PPARgama ou tiazolidinediona, tal como, p. ex., ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou os compostos divulgados no documento WO97/41097 pela Dr. Reddy's Research Foundation, em particular 5—[[4—[(3,4— di-hidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]-fenil]metil] -2,4-tiazolidinediona.

Numa forma de realização, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor da DPPIV, tal como descrito, p. ex., nos documentos W098/19998, W099/61431, W099/67278, W099/67279, WO01/72290, WO02/38541, W003/040174, em particular, P 93/01 (cloreto de l-ciclopentil-3-metil-l-oxo-2-pentanamónio), P-31/98, LAF237 (1-[2-[3-hidroxiadamant-l- ilamino)acetil]pirrolidino-2-(S)-carbonitrilo) , TS021 26 (monobenzenossulfonato de (2S, 4S)-4-fluoro-1-[[(2-hidroxi-l,1 dimetiletil)amino]-acetil]-pirrolidino-2-carbonitrilo).

Numa forma de realização, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com compostos com efeito inibidor sobre o SGLT-1 e/ou 2, tal como divulgado, p. ex., directa ou indirectamente, nos documentos W02004/007517, W02004/052902, W02004/052903 e W02005/121161.

Numa forma de realização, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor da a-glucosidase, tal como, p. ex., miglitol ou acarbose.

Numa forma de realização, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com mais de um dos compostos mencionados anteriormente, p. ex., em combinação com uma sulfonilureia e metformina, uma sulfonilureia e acarbose, repaglinida e metformina, insulina e uma sulfonilureia, insulina e metformina, insulina e troglitazona, insulina e lovastatina, etc.

Moduladores lipidicos

Numa forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor da HMGCoA redutase, tal como lovastatina, fluvastatina, pravastatina, simvastatina, ivastatina, itavastatina, atorvastatina, rosuvastatina.

Numa forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de 27 reabsorção do ácido biliar (ver, p. ex., documentos US6245744, US6221897, US6277831, EP 0683773, EP 0683774) .

Numa forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um adsorvente polimérico de ácido biliar, tal como, p. ex., colestiramina ou colesevelam.

Numa forma de realizaçao da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de reabsorção de colesterol, tal como descrito, p. ex., no documento W00250027 ou ezetimiba, tiquesida, pamaquesida.

Numa forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um indutor do receptor de LDL (ver, p. ex., documento US6342512).

Numa forma de realização, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com fibras alimentares, de um modo preferido, fibras alimentares insolúveis (ver, p. ex., alfarroba/ Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)); o Caromax é um produto que contém alfarroba da firma Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hõchst, 65926 Frankfurt/Main). A combinação com Caromax® pode efectuar-se numa preparação ou por toma separada de compostos da fórmula I e Caromax®. O Caromax® também pode ser administrado, neste caso, na forma de alimentos, tal como, p. ex., em produtos de pastelaria ou barras de cereais. 28

Numa forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um agonista do PPAR alfa.

Numa forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um agonista misto PPAR alfa/gama, tal como, p. ex., AZ 242 (tesaglitazar, ácido (S)—3—(4—[2—(4-metanossulfoniloxifenil)etoxi]feni1-2-etoxipropiónico), BMS 298585 (N-[(4-metoxifenoxi)carbonil]-N- [[4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]fenil]metil]glicina) ou tal como descrito nos documentos W099/62872, W099/62871, W001/40171, W001/40169, W096/38428, WOOl/81327, WO01/21602, W003/020269, WOOO/64888 ou WO00/64876.

Numa forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um fibrato, tal como, p. ex., fenofibrato, genfibrozil, clofibrato, bezafibrato.

Numa forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com ácido nicotínico ou niacina.

Numa forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor da CETP, p. ex. CP-529,414 (torcetrapib).

Numa forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor da ACAT. 29

Numa forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor da MTP, tal como, p. ex., implitapida.

Numa forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um antioxidante.

Numa forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor da lipoproteina lipase.

Numa forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor da ATP citrato liase.

Numa forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor da esqualeno sintetase.

Numa forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um antagonista de lipoproteina(a).

Agentes antiobesidade

Numa forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor da lipase, tal como, p. ex., orlistato. 30

Numa forma de realização, a substância activa adicional é fenfluramina ou dexfenfluramina. Ainda numa outra forma de realização, a substância activa adicional é sibutramina.

Numa forma de realização adicional, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com moduladores CART (ver "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), antagonistas do NPY, p. ex., ácido naftaleno-l-sulfónico {4—[(4— amino-quinazolin-2-ilamino)-metil]-ciclo-hexilmetil}-amida; cloridrato (CGP 71683A)), agonistas do MC4 (p. ex. ácido 1-amino-1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno-2-carboxílico [2-(3a-benzil-2-meti1-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexa-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-l-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-amida; (documento WOO1/91752)), antagonistas de orexina (p. ex. l-(2-metil-benzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-il-ureia; cloridratos (SB-334867-A)), agonistas de H3 (3-ciclo-hexil-l-(4,4-dimetil-1,4,6, 7-tetra-hidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-propan-l-ona sal de ácido oxálico (documento WO00/63208)); agonistas de TNF, antagonistas de CRF (p. ex. [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-il]-dipropil-amina (documento WOOO/66585)) , antagonistas BP de CRF (p. ex. urocortina) agonistas de urocortina, agonistas β3 (p. ex. l-(4-cloro-3 metanossulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-lH-indol-6-iloxi)-etilamino]-etanol; cloridratos (documento WOOl/83451)), agonistas da MSH (hormona estimulante dos melanócitos) , agonistas da CCK-A (p. ex. ácido {2-[ 4-(4-cloro-2,5-dimetoxi-fenil)-5-(2-ciclo-hexil-etil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetil-indol-l-il}-acético, sal do ácido trifluoroacético (documento W099/15525)); inibidores da reabsorção da serotonina (p. ex. dexfenfluramina), compostos mistos de serotonina e 31 noradrenérgicos (p. ex. documento WOOO/71549), agonistas de 5HT, p. ex., 1-(3-etil-benzofuran-7-il)-piperazina sal do ácido oxálico (documento W001/09111), agonistas da bombesina, antagonistas da galanina, hormona de crescimento (p. ex. hormona humana de crescimento), compostos libertadores de hormona de crescimento (éster terc-butilico do ácido 6-benziloxi-l-(2-di isopropilamino-etilcarbamoil)-3,4-di-hidro-lH-isoquinolino-2-carboxilico (documento WOOl/85695)), agonistas da TRH (ver, p. ex., documento EP 0462884), moduladores do desacoplamento da proteína 2 ou 3, agonistas da leptina (ver, p. ex., Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patrícia. Leptin agonist as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inibidores da lipase/amilase (p. ex. documento WO00/40569), moduladores do PPAR (p. ex. documento WOOO/78312), moduladores do RXR ou agonistas do TR-β.

Ainda numa forma de realização, a substância activa adicional é um antagonista do receptor canabinóide 1 (tal como, p. ex. rimonabanto, SR147778 ou como os descritos, p. ex., nos documentos EP 0656354, WO00/15609, WO02/076949 , W02005080345, W02005080328, W02005/080343, WO2005/075450, W02005/080357, W02001/70700, W02003/026647-48, WO2003/02776, W02003/040107, W02003/007887, W02003/027069, US6509367, WO2001/32663, W02003/086288, W02003/087037, WO2004/048317, W02004/058145, W02003/084930, W02003/084943, W02004/058744, W02004/013120, W02004/029204, W02004/035566, WO2004/058249, W02004/058255, W02004/058727, W02004/069838, US2004/0214837, US2004/0214855, US2004/0214856, W02004/096209, WO2004/096763, W02004/096794, W02005/000809, W02004/099157, US2004/0266845, W02004/110453, W02004/108728, W02004/000817, WO2005/000820, US2005/0009870, 32 W02005/00974, W02004/111033-34, W02004/11038-39, W02005/016286 W02005/007111, WO2005/007628, US2005/0054679, W02005/027837, W02005/028456, W02005/063761-62, W02005/061509, WO2005/077897) .

Numa forma de realização da invenção, a substância activa adicional é leptina.

Numa forma de realização, a substância activa adicional é dexanfetamina, anfetamina, mazindol ou fentermina.

Numa forma de realização, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com medicamentos com efeitos sobre a circulação coronária e o sistema vascular, tal como, p. ex., inibidores de ACE (p. ex. ramipril), medicamentos que actuam sobre o sistema angiotensina-renina, antagonistas de cálcio, bloqueadores beta etc.

Numa forma de realização, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com medicamentos com acção anti-inflamatória.

Numa forma de realização, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com medicamentos que são empregues para a terapia do cancro e prevenção do cancro.

Depreende-se que qualquer combinação adequada dos compostos de acordo com a invenção com um ou vários dos compostos mencionados anteriormente e opcionalmente uma ou várias substâncias farmacologicamente activas adicionais é considerada como incluída no âmbito de protecção da presente invenção. 33 A eficácia dos compostos das fórmulas I de acordo com a invenção foi testada nos seguintes sistemas de teste enzimáticos:

1. Teste relativo à inibição da HSL 1.1. Preparação da HSL parcialmente purificada:

Obtiveram-se células adiposas de rato isoladas a partir de tecido adiposo epididimal de ratos macho não tratados (Wistar, 220-250 g) por tratamento como colagenase de acordo com processos publicados (p. ex. S. Nilsson et al., Anal. Biochem. 158, 1986, 399 - 407; G. Fredrikson et al., J. Biol. Chem. 256, 1981, 6311 - 6320; H. Tornquist et al., J. Biol. Chem. 251, 1976, 813 - 819) . Lava-se as células adiposas de 10 ratos três vezes por flutuação com respectivamente 50 mL de tampão de homogeneização (25 mL de Tris/HCl, pH 7,4, sucrose 0,25 M, EDTA 1 mM, DTT 1 mM, 10 pg/mL de leupeptina, 10 pg/mL de antipaína, 20 pg/mL de pepstatina) e para finalizar recolhe-se em 10 mL de tampão de homogeneização.

Homogeneíza-se as células adiposas no homogeneizador teflon em vidro (Braun-Melsungen) através de 10 accionamentos a 1500 rpm e 15 °C. Centrifuga-se o homogeneizado (tubinhos SM24

Sorvall, 5000 rpm, 10 min, 4 °C). Remove-se o subnadante entre a camada de gordura situada superiormente e o aglomerado e repete se a centrifugação. Centrifuga-se novamente o subnadante daí resultante (tubinhos SM24 Sorvall, 20000 rpm, 45 min, 4 °C). Remove-se o subnadante e mistura-se com 1 g de Sepharose-heparina (Pharmacia-Biotech, CL-6B, lavada 5 x com Tris/HCl 25 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM) . Após a incubação durante 34 60 min a 4 °C (agitar em intervalos de 15 min) , centrifuga-se a mistura (tubinhos SM24 Sorvall, 3000 rpm, 10 min, 4 °C) . Ajusta-se o pH do sobrenadante a 5,2 através da adição de ácido acético glacial e incuba-se 30 min a 4 °C. Reúne-se os precipitados por centrifugação (SS34 Sorvall, 12000 rpm, 10 min, 4 °C) e suspende-se em 2,5 mL de Tris/HCl 20 mM, pH 7,0, EDTA 1 mM, NaCl 65 mM, 13% de sucrose, DTT 1 mM, 10 pg/mL de leupeptina/pepstatina/antipaina. Submete-se a suspensão, durante a noite, a diálise a 4 °C contra Tris/HCl 25 mM, pH 7,4, 50% de glicerina, DTT 1 mM, 10 pg/mL de leupeptina, pepstatina, antipaina e aplica-se depois sobre uma coluna de hidroxiapatite (equilibra-se com fosfato de potássio 10 mM, 0,1 g por cada 1 mL de suspensão, pH 7,0, 30% de glicerina, DTT 1 mM) . Lava-se a coluna com quatro volumes de tampão de equilíbrio com uma taxa de fluxo de 20 até 30 mL/h. Efectua-se a eluição da HSL com um volume de tampão de equilíbrio, que contém fosfato de potássio 0,5 M, submete-se em seguida a diálise (ver acima) e concentra-se 5 até 10 vezes por ultrafiltração (filtros Amicon Diaflo PM 10) a 4 °C. A HSL parcialmente purificada pode ser armazenada durante 4 até 6 semanas a -70 °C. 1.2. Ensaio relativo à actividade da HSL:

Para a preparação do substrato mistura-se 25-50 pCi de [ 3 H]trioleoilglicerina (em tolueno), 6,8 pmole de trioleoilglicerina não marcada e 0,6 mg de fosfolípidos (fosfatidilcolina/fosfatidilinositol 3:1 p/v), seca-se com N2 e recolhe-se depois em 2 mL de KPi 0,1 M (pH 7,0) por tratamento com ultra-sons (Branson 250, microsseringa, ajuste 1-2, 2 x 1 min em intervalos de 1 min). Após adição de 1 mL de KPi e novo tratamento com ultra-sons (4 x 30 s sobre gelo em intervalos de 35 30 s), adiciona-se 1 mL de BSA a 20% (em KPi) (concentração final trioleoilglicerina 1,7 mM). Para a reacção, pipeta-se 100 pL de solução substrato em 100 pL de solução de HSL (HSL preparada com acima, diluida em KPi 20 mM, pH 7,0, EDTA 1 mM, DTT 1 mM, BSA a 0,02%, 20 pg/mL de pepstatina, 10 pg/mL de leupeptina) e incuba-se durante 30 min a 37 °C. Após adição de 3,25 mL de metanol/clorofórmio/heptano (10:9:7) e de 1,05 mL de K2CO3 0,1 M, ácido bórico 0,1 M (pH 10,5), mistura-se bem e centrifuga-se para finalizar (800 x g, 20 min). Após separação de fases, remove-se um equivalente da fase superior (1 mL) e determina-se a radioactividade por medição da cintilação liquida. 1.3. Avaliação do efeito inibidor da HSL:

As substâncias são testadas habitualmente em quatro misturas independentes. A inibição da actividade enzimática da HSL por uma substância teste é determinada através da comparação com uma reacção de controlo não inibida. 0 cálculo do valor IC50 efectua-se por via de uma curva de inibição com, pelo menos, 10 concentrações da substância teste. Para a análise dos dados utiliza-se o pacote de software GRAPHIT, Elsevier-BIOSOFT. 2. Teste relativo à inibição da EL:

2. 1. Preparaçao da EL A EL é libertada em meio de cultura celular (meio condicionado) como proteina segregada em elevada concentração 36

Esta é por linhas celulares recombinantes (CHO, HEK293). empregue, após concentração, como solução enzimática.

2.2. Ensaio relativo à actividade da EL

Para a caracterização da actividade enzimática da lipase endotelial e do efeito de inibidores, utiliza-se o substrato especifico para a fosfolipase, 1,2-bis-(4,4-difluoro-5,7- dimetil-4-bora-3a,4a-diaza=s-indaceno-3-undecanoilo)-sn-glicero-3-fosfocolina, (fabricante Molecular Probes). Através da hidrólise da ligação éster AI deste fosfolipido, através da enzima, é libertado o corante fluorescente Bodipy que pode ser detectado após separação por cromatografia de camada fina sobre uma placa de HPTLC (sílica gel 60, Merck) ou directamente no recipiente reaccional, por medição da fluorescência.

Para a preparação da solução de substrato recolhe-se 100 pg de l,2-bis-(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4-bora-3a, 4a-diaza-s- indaceno-3-undecanoil)-sn-glicero-3-fosfocolina (fabricante

Molecular Probes), 2,4 mg de tripalmitina (Sigma) e 7,9 mg de DOP - colina (1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina) em 393 pL de clorofórmio e transfere-se subsequentemente 157 pL para um recipiente reaccional fresco. Após separação por evaporação do solvente, dissolve-se a mistura de lípidos em 4 mL de TRIS-HC1 200 mM, cloreto de sódio 150 mM, pH = 7,4 através de dupla sonificação. A reacção enzimática subsequente efectua-se durante 60 minutos a 37 °C. Para o efeito incuba-se 45 pL da solução de substrato com 1 pL de inibidor em concentração adequada (dissolvido em DMSO, para o controlo utiliza-se solução pura de DMSO) e 5 pL de solução enzimática (meio condicionado) . Em seguida aplica-se 3 pL da mistura teste sobre uma placa de HPTLC 37 (sílica gel 60, Merck) e separa-se com um eluente o corante fluorescente libertado para a detecção (éter dietílico : benzina de petróleo : ácido acético [78:22:1]). Após a separação por evaporação do eluente, faz-se a leitura da placa num scanner de fluorescência. Uma libertação aumentada do corante fluorescente na reacção não inibida deve ser vista como medida para a actividade enzimática. 2.3. Avaliação do efeito inibidor da EL:

Origina-se uma redução da actividade enzimática em função da concentração de inibidor utilizada, a concentração de inibidor, para a qual se observa uma actividade enzimática semi-máxima é designada de IC50. 2.4. Teste adicional relativo à inibição da EL:

Para a caracterização da actividade enzimática da lipase endotelial e do efeito de inibidores, utiliza-se o substrato específico para a fosfolipase, 1,2-bis-(4,4-difluoro-5,7- dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno-3-undecanoil)-sn-glicero-fosfocolina, (fabricante Molecular Probes). Através da hidrólise da ligação éster AI deste fosfolípido, pela enzima é libertado o corante fluorescente Bodipy que pode ser detectado após separação por cromatografia de camada fina sobre uma placa de HPTLC (sílica gel 60, Merck) ou directamente no recipiente reaccional por medição da fluorescência.

Para a preparação da solução de substrato dissolve-se 100 yg de l,2-bis-(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s- 38 indaceno-3-undecanoil)-sn-glicero-3-fosfocolina (fabricante Molecular-Probes) em 100 pL de DMSO e recolhe-se em 2,4 mg de tripalmitina (Sigma) em 393 pL de clorofórmio, o gual contém 20 mg/mL de DOP - colina (1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina). Transfere-se 39,3 pL desta mistura de lípidos para um recipiente reaccional fresco e separa-se o solvente por evaporação. Dissolve-se a mistura de lipidos em 4 mL de TRIS-HC1 200 mM, cloreto de sódio 150 mM, pH = 7,4 através de dupla sonificação. Efectua-se a reacção enzimática subseguente durante 90 minutos a 37 °C.

Para o efeito incuba-se 20 pL da solução de substrato com 2 pL de inibidor em concentração adequada (dissolvido em 10% de DMSO, para o controlo utiliza-se solução de DMSO a 10%) e 2 pL de solução enzimática (meio condicionado). Em seguida aplica-se 4 pL da mistura teste sobre uma placa de HPTLC (sílica gel 60, Merck) e separa-se o corante fluorescente libertado para a detecção com um eluente (éter dietílico : benzina de petróleo : ácido acético [78:22:1]). Após a separação por evaporação do eluente, faz-se a leitura da placa num scanner por fluorescência.

Uma libertação aumentada do corante fluorescente na reacção não inibida deve ser vista como medida para a actividade enzimática.

Neste teste os compostos dos exemplos revelaram os seguintes valores de IC5o:

Exemplo IC50 [pM] EL 1 0,05 2 0, 01 39 (continuação)

Exemplo IC50 [μΜ] EL 3 0,069 4 0,39 5 i—1 O o 9 0,011 11 0,354 13 0,0005 14 oo \—1 o 15 0,23 16 OO \—1 o 17 0,061 18 o CO 19 0,083 20 0, 09

Processos para a preparaçao A preparação dos compostos da fórmula geral I de acordo com a invenção efectua-se segundo métodos em si conhecidos, p. ex., por acilação de derivados de azolopiridin-2-ona II substituídos ou não substituídos com cloretos de carbamoílo III (método A), ou em duas etapas, por transformação de derivados de azolopiridin-2-ona II com fosgénio ou equivalentes, tal como éster triclorometílico do ácido clorocarboxílico, éster ditriclorometílico do ácido carboxílico ou éster 4-nitrofenílico do ácido clorofórmico e transformação adicional do derivado do ácido azolopiridin-2-onacarboxílico obtido com aminas IV (método B) . Para os compostos em que R2 é hidrogénio, os derivados de azolopiridin-2-ona II também podem ser transformados com os correspondentes isocianatos V R1-N=C=0. 40

J \ X "Yv X N H II + A + R2 ΗΝ

R1

Ο R2 / Ν Ο R1

IV

I irVY>=°+ * Η

CI Ν R2 R1

II

III

Ο R2 / Ν \ R1

X IIX

ο I

Dado que, em regra, nestas reacções se libertam ácidos, recomenda-se que se adicione bases, tal como a piridina, trietilamina, lixívia sódica ou carbonatos alcalinos para acelerar a reacção. As reacções podem ser realizadas em amplas gamas de temperaturas. Em regra, verificou-se ser vantajoso trabalhar entre 0 °C e o ponto de ebulição do solvente utilizado. Como solventes emprega-se, por exemplo, cloreto de metileno, THF, DMF, tolueno, éster acético, n-heptano, dioxano, éter dietílico ou piridina. Quando se trabalha sob condições anidras, as bases fortes, tal como o hidreto de litio, hidreto de sódio ou terc-butilato de potássio em solventes apróticos como o THF ou DMF também deram bons resultados. 41

Os derivados de azolopiridin-2-ona, ou os correspondentes derivados com uma substituição do tipo aza, empregues como compostos de partida II podem ser obtidos comercialmente ou podem ser preparados segundo processos conhecidos da literatura (p. ex. C. Flouzat, Y. Bresson, A. Mattio, J. Bonnet, G. Guillaumet, J. Med.Chem 1993, 36, 497-503; F. Mutterer, C.D.

Weis, J. Het. Chem. 1976, 13, 1103-1104; K. Bowden, G. Crank, W. J. Ross, J.Chem.Soc. 1968, 172-185).

Os exemplos expostos em seguida servem para a explicação da invenção sem contudo limitar a mesma.

Exemplos

Exemplo 1: 2-Metil-benzilamida do ácido 2-oxo-oxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxilico

Dissolveu-se 100 mg (0,735 mmole) de 3H-oxazolo[4,5-b] piridin-2-ona em 5 mL de THF. Após adição de 129,8 mg (0,882 mmole) de 2-metil-benzilisocianato agitou-se durante 5 h a 70 °C, adicionou-se novamente a mesma quantidade de 2-metil-benzilisocianato e agitou-se durante 5 h a 70 °C. Concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se por via de HPLC preparativa (PR18, acetonitrilo/água 0,1% de TFA) . Rendimento: 55 mg (26%), M+H+: 284,1. 42

Exemplo 2: 2-Metil-benzilamida do ácido 6-bromo-2-oxo-oxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxílico

Analogamente ao exemplo 1, transformou-se 100 mg (0,465 mmole) de 6-bromo-3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona com 102,7 mg (0,698 mmole) de 2-metil-benzilisocianato em THF a 70 °C. Rendimento: 13 mg (8%), M+H+: 362,05.

Exemplo 3

Hexilamida do acido carboxílico

Analogamente ao exemplo (0,74 mmole) de 3H-oxazolo[4,5-(0,809 mmole) de 1-isocianato-Rendimento: 77 mg (40%), M+H+: 26·

Exemplo 4: 3-Metil-benzilamida do ácido carboxilico

Analogamente ao exemplo (1,47 mmole) de 3H-oxazolo[4,5-(2,2 mmole) de 1-isocianatometi; 80 °C. Rendimento: 322 mg (77%), 2-oxo-oxazolo [4,5-b]piridmo-3- 1, transformou-se 100 mg b]piridin-2-ona com 102,8 mg hexano em dioxano a 80 °C. 1, 12 . 2-oxo-oxazolo[4,5-b]piridino-3- 1, transformou-se 200 mg -b]piridin-2-ona com 324,3 mg L-3-metil-benzeno em dioxano a M+H+: 284,1. 43

Exemplo 5: 3,4-Dimetil-benzilamida do ácido 2-oxo-oxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxílico

Analogamente ao exemplo 1, transformou-se 200 mg (1,47 mmole) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona com 284 mg (1,76 mmole) de 3,4-dimetil-benzilisocianato em dioxano a 80 °C. Rendimento: 110 mg (25%), M+H+: 298,1.

Exemplo 6: 3-(4-Metil-piperidino-l-carbonil)-3H-oxazolo[4,5-b]piridin- 2-ona

Agitou-se 100 mg (0,735 mmole) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona, 235 mg (1,45 mmole) de cloreto de 4-metil-piperidino-1-carbonilo e 101 pL (2,18 mmole) de trietilamina em 5 mL de piridina durante 3 h à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura reaccional, dissolveu-se o resíduo em água e extraiu-se com acetato de etilo. Concentrou-se a fase orgânica e purificou-se por via de HPLC preparativa (PR18, acetonitrilo/água 0,1% de TFA). Rendimento: 6 mg (3%), M+H+: 262,12. 44

Exemplo 7: 6-Bromo-3-(4-metil-piperidino-l-carbonil)-3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona

Analogamente ao exemplo 6, transformou-se 100 mg (0,46 mmole) de 6-bromo-3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona com 150 mg (0,93 mmole) de cloreto de 4-metil-piperidino-1- carbonilo. Rendimento: 78 mg (50%), M+H+: 340,09.

Exemplo 8:

Fenetilamida do ácido 2-oxo-oxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxílico

Analogamente ao exemplo 1, transformou-se 300 mg (2,2 mmole) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona com 389 mg (2,6 mmole) de (2-isocianato-etil)-benzeno em dioxano a 80 °C. Rendimento: 436 mg (70%), M+H+: 284,07.

Exemplo 9:

Heptilamida do ácido 2-oxo-oxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxílico

Analogamente ao exemplo 1, transformou-se 200 mg (1,47 mmole) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona com 207 mg (1,47 mmo1e) de 1-isocianato-heptano em dioxano a 80 °C. Rendimento: 416 mg (10%), M+H+: 278,15. 45

Exemplo 10:

Benzilamida do ácido 2-oxo-oxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxílico mg mg °C.

Analogamente ao exemplo 1, transformou-se 100 (0,735 mmole) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona com 117 (0,88 mmole) de isocianatometil-benzeno em dioxano a 80 Rendimento: 30 mg (15%), M+H+: 270,11.

Exemplo 11:

Butilamida do ácido 2-oxo-oxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxílico

Analogamente ao exemplo 1, transformou-se 300 mg (2,2 mmole) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona com 262 mg (2,6 mmole) de 1-isocianato-butano em dioxano a 80 °C. Rendimento: 91 mg (18%), M+H+: 236,15.

Exemplo 12:

Benzilamida do ácido 6-bromo-2-oxo-oxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxílico

Analogamente ao exemplo 1, transformou-se 100 mg (0,46 mmole) de 6-bromo-3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona com 74,3 mg (0,56 mmole) de isocianatometil-benzeno em dioxano a 80 °C.

Rendimento: 10 mg (6%), M+H+: 348,10. 46

Exemplo 13: (1,2,3,4-Tetra-hidro-naftaten-l-il)-amida do ácido 2-oxo-oxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxílico

Analogamente ao exemplo 1, transformou-se 100 mg (0,735 mmole) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona com 127 mg (0,735 mmole) de 1-isocianato-l,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno em dioxano a 80 °C. Rendimento: 29 mg (13%), M+H+: 310,10.

Exemplo 14: (R) -Indan-l-ilamida do ácido 2-oxo-oxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxílico

Analogamente ao exemplo 1, transformou-se 100 mg (0,735 mmole) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona com 140 mg (0,88 mmole) de (R)-1-isocianato-indano em dioxano a 60 °C.

Rendimento: 22 mg (10%), M+H+: 296,14.

Exemplo 15: (S) -Indan-l-ilamida do ácido 2-oxo-oxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxílico

Analogamente ao exemplo 1, transformou-se 100 mg (0,735 mmole) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona com 140 mg (0,88 mmole) de (S)-1-isocianato-indano em dioxano a 60 °C.

Rendimento: 8 mg (40%), M+H+: 296,14.

Exemplo 16:

Dodecilamida do ácido 2-oxo-oxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxílico

Analogamente ao exemplo 1, transformou-se 100 mg (0,735 mmole) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona com 155,3 mg (0,735 mmole) de 1-isocianato-dodecano em dioxano a 80 °C. Rendimento: 33 mg (13%), M+H+: 348,25.

Exemplo 17: 2-Metil-benzilamida do ácido 5-metil-2-oxo-oxazolo[4,5- b]piridino-3-carboxílico

Analogamente ao exemplo 1, transformou-se 150 mg (1 mmole) de 5-metil-3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona com 176 mg (1,2 mmole) de 1-isocianatometil-2-metil-benzeno e 100 pL de piridina em tolueno a 115 °C. Rendimento: 3 mg (1%), M+H+: 298,13.

Exemplo 18:

Ciclo-hexilmetil-amida do ácido 2-oxo-oxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxílico

Analogamente ao exemplo 1, transformou-se 100 mg (0,735 mmole) de 3H-oxazolo(4,5-b]piridin-2-ona com 102 mg (0,735 mmole) de isocianatometil-ciclo-hexano em dioxano a 80 °C. Rendimento: 43 mg (21%), M+H+: 276,13. 48

Exemplo 19:

Octilamida do ácido 2-oxo-oxazolo[4,5-b]piridino-3- carboxílico

Analogamente ao exemplo 1, transformou-se 200 mg (1,47 mmole) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona com 273,7 mg (1,76 mmole) de 1-isocianato-octano em dioxano a 80 °C.

Rendimento: 40 mg (9%), M+H+: 292,10.

Exemplo 20:

Nonilamida do ácido 2-oxo-oxazolo[4,5-b]piridino-3- carboxílico

Analogamente ao exemplo 1, transformou-se 200 mg (1,47 mmole) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona com 298,4 mg (1,76 mmole) de 1-isocianato-nonano em dioxano a 80 °C.

Rendimento: 40 mg (9%), M+H+: 306,20.

Lisboa, 29 de Julho de 2010 49

Claims (19)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composto da fórmula geral I O) onde: X é, igual ou diferente, =C(-R)- ou =N-, em que, pelo menos, um e, no máximo, dois =C(-R-)- estão substituídos com =N; Y é -0- ou -S-; R é, igual ou diferente, hidrogénio, halogéneo, alquilo (Ci-C6) , alquil (C1-C3) oxi-alquileno (C1-C3) , hidroxilo, alquil (Ci-C6) mercapto, amino, alquil (Ci-Ce) amino, di-alquil (C2-C12) amino, alquil (Ci-Cõ) carbonilo, C00R3, trifluorometilo, alquil(C1-C6) -sulfonilo, alquil (Ci-C6) sulfinilo, aminossulfonilo, pentafluorossulfanilo, arilo (Cê-Cio), hetero- arilo (C5-C12) , CO-NR6R7, 0-C0-NR6R7, O-CO-alquileno (Ci-Cê) -C0-0-alquilo (Ci-C6) , O-CO-alquileno (Ci-C6) -C0-0H, O-CO-alquileno (Ci-C6) -C0-NR6R7 ou alquil (Ci-Cê) oxilo não substituído ou mono ou polissubstituído com F; RI é alquilo (C4-C16) , alquileno (C1-C4) -arilo (C6-Ci0) , alquileno (C1-C4) -heteroarilo (C5-C12) , alquileno (C1-C4) - 1 cicloalquilo (C3-C12) , biciclo (C8-C14) , em que arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou biciclo pode estar mono ou polissubstituído com halogéneo, alquilo(Cq-Cg) , alquil (C1-C3) oxilo, hidroxilo, alquil (Cq-Cg) mercapto, amino, alquil (Ci-C6) amino, di-alquil (C2-C12) amino, mono-alquil (Ci-C6) aminocarbonilo, di- alquil (C2-Cg) aminocarbonilo, alcoxi (Cq-Cg) carbonilo, alquil (C1-C6) -carbonilo, ciano, trif luorometilo, trifluorometiloxilo, alquil (Cq-Cg) sulfonilo, aminossulfonilo; R2 é hidrogénio, alquilo (Cq-Cg) ; ou RI e R2 em conjunto com o átomo de azoto que os comporta, formam um sistema em anel monocíclico de 4 até 7 membros saturado, ou parcialmente insaturado ou um sistema em anel biciclico de 8 até 14 membros saturado ou parcialmente insaturado, cujos membros individuais dos sistemas em anel podem estar substituídos com um até três átomos ou grupos de átomos da série -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR6-, C (=0) —, -0-, -S-, -S0-, -S02, com a condição de duas unidades da série -0-, -S-, -S0-, -SO2- não poderem estar adjacentes; R3 é hidrogénio, alquilo(Ci-C6) , benzilo; R4, R5 são, iguais ou diferentes, alquilo (Cq-Cg) , halogéneo, trifluorometilo, C00R3, ciclopropilo, ciclopropileno; R6, R7 são, iguais ou diferentes, hidrogénio, alquilo (Ci-C6) , arilo (C6-Ci0) , heteroarilo (C5-C12) , cicloalquilo (C3-C12) , alquileno (C1-C4) -arilo (C6-Ci0) , alquileno (C1-C4) -heteroarilo (C5-C12) , alquileno (C1-C4) -cicloalquilo (C4-C12) , biciclo (Cg-Ci4) ; 2 as formas tautoméricas dos compostos, bem como seus sais fisiologicamente aceitáveis.
2. 2. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, onde X é, igual ou diferente, =C(-R)- ou =N-, em que um =C(-R)- está substituído com =N-; Y é -0-, -S-; R é, igual ou diferente, hidrogénio, halogéneo, alquilo(Ci-Cê) , hidroxilo, trifluorometilo, mono-alquil (Ci-Cô) aminocarbonilo, di-alquil (C2-C8) aminocarbonilo, C00R3, alquil (Ci-Cõ)-sulfonilo, aminossulfonilo, arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C12) , alquil (Ci-Cô) carbonilo, 0-C0-NR6R7, 0-C0- alquileno (Ci-Cõ) -C0-0-alquilo (Ci-Cé) , OCO-alquileno (Ci-Cô)-CO-NR6R7 ou alquil (Ci-Cô) oxilo não substituído ou mono ou polissubstituído com F; RI é alquilo (C6-C12) , alquileno (C1-C2) -arilo (C6-Cio) , alquileno (C1-C2) -heteroarilo (C5-C12) , alquileno (C1-C2) -cicloalquilo (C4-C12) , biciclo (Cg-Ci4) , em que arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou biciclo pode estar mono ou polissubstituido com halogéneo, alquilo(Ci-C6) , alquil (C1-C3) oxilo, hidroxilo, amino, alquil (Ci-C6) amino, trif luorometilo; R2 é hidrogénio; ou RI e R2 em conjunto com o átomo de azoto que os comporta, formam um sistema em anel monocíclico de 5 até 6 membros saturado, ou um sistema em anel biciclico de 9 até 10 membros saturado ou parcialmente insaturado, cujos membros individuais dos sistemas em anel podem estar substituídos com um até três átomos ou grupos de átomos da série -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)- 3 , -NR6-, -0-, -S-, com a condição de duas unidades da série -0-, -S- não poderem estar adjacentes; R3 é hidrogénio, alquilo(Ci-C6), benzilo; R4, R5 são, iguais ou diferentes, alquilo(ϋι-ϋε), halogéneo, trifluorometilo, C00R3, ciclopropilo, ciclopropileno; R6, R7 são, iguais ou diferentes, hidrogénio, alquilo (Ci-Cê) , arilo (C6-C10) , cicloalquilo (C3-C12) , alquileno (C1-C4)-arilo (C6-C10) .
3. 3. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por X igual ou diferente, na posição 5, 6 e 7 representar =C(-R)-, na posição 4 representar =N-.
4. 4. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado por X eventualmente na posição 4 ou 7 representar =C(-R)-com R = hidrogénio, na posição 5 ou 6 representar =C(-R)- com R não representando hidrogénio.
5. 5. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 até 4, onde Y é -0-, -S-; RI é alquilo (C6-C12) , benzilo, alquileno (Ci) -heteroarilo (C5-C12) , alquileno (Ci) -cicloalquilo (C4-C12) , biciclo (Cs-Ci4) , em que benzilo, heteroarilo, cicloalquilo ou biciclo pode estar substituído com 4 halogéneo, alquilo (Ci-Cô) , alquil (C1-C3) oxilo ou trifluorometilo; R2 é hidrogénio; ou RI e R2 em conjunto com o átomo de azoto que os comporta, formam um sistema em anel monocíclico de 5 até 6 membros, saturado, cujos membros individuais dos sistemas em anel podem estar substituídos com um até dois átomos ou grupos de átomos da série -CHR4-, -NR6-, onde R4 é como definido acima e R6 é alquilo (C1-C6) ou ciclopropilo.
6. 6. Composto da fórmula de acordo com as reivindicações 1 até 5, caracterizado por Y ser -0-; R ser, igual ou diferente, hidrogénio, halogéneo ou alquilo (Ci-C6) ; RI ser alquilo (C6-C12) , benzilo, -CH2-alquileno-heteroarilo (C5-C12) , -CH2-cicloalquilo (C 4-Ci2) , biciclo (C8-Ci4) , em que benzilo, heteroarilo, cicloalquilo ou biciclo pode estar substituído com halogéneo, alquilo (Ci-C6) , alquil(C1-C3) oxilo ou trifluorometilo; R2 ser hidrogénio.
7. 7. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 até 6, caracterizado por Y ser -0-; R ser, igual ou diferente, hidrogénio, halogéneo ou alquilo (Ci-C6) ; 5 RI ser alquilo (C6-Ci2) , benzilo, -CH2-ciclo-hexilo, indanilo, tetra-hidronaftilo, em que benzilo, ciclo-hexilo, indanilo ou tetra-hidronaftilo pode estar substituído com alquilo(Ci-Cê) ; R2 ser hidrogénio.
8. 8. Produto farmacêutico contendo um ou vários compostos da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 até 7.
9. 9. Utilização dos compostos da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 até 7 para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios do metabolismo lipídico e distúrbios na utilização da glicose.
10. 10. Utilização dos compostos da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 até 7 para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios nos quais a resistência à insulina desempenha um papel.
11. 11. Utilização dos compostos da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 até 7 para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção da diabetes mellitus e das sequelas associadas a esta.
12. 12. Utilização dos compostos da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 até 7 para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de dislipidemias e suas consequências.
13. 13. Utilização dos compostos da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 até 7 para a preparação de um medicamento 6 para o tratamento e/ou prevenção de estados associados à síndrome metabólica.
14. 14. Utilização dos compostos da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 até 7 para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de estados associados a um nível de HDL diminuído.
15. 15. Utilização dos compostos da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 até 7 para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de doenças ateroscleróticas.
16. 16. Utilização dos compostos da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 até 7 em combinação com, pelo menos, uma substância activa adicional, para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios nos quais a resistência à insulina desempenha um papel.
17. 17. Processo para a preparação de um produto farmacêutico contendo um ou vários dos compostos da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 até 7, caracterizado por este ser misturado com um veículo farmaceuticamente adequado e esta mistura ser convertida numa forma adequada para a administração.
18. 18. Processo para a preparação de compostos da fórmula geral I de acordo com as reivindicações 1 até 7, caracterizado por os derivados de azolopiridin-2-ona da fórmula II a) serem sujeitos a acilação com cloretos de carbamoílo da fórmula III; 7 ou b) serem transformados em duas etapas, em primeiro lugar com fosgénio ou equivalentes, tal como éster triclorometilico do ácido clorocarboxilico, éster ditriclorometilico do ácido carboxilico ou éster 4-nitrofenílico do ácido clorofórmico e, num segundo passo, com aminas da fórmula IV, onde os substituintes têm os significados mencionados acima.

    II +

    O R1 III

    + HN \ II / R2 R1

    O \ R1 IV 8
19. 19. Processo para a preparação de compostos da fórmula geral I com R2 sendo hidrogénio, de acordo com as reivindicações 1 até 7, caracterizado por os derivados de azolopiridin-2-ona da fórmula II serem transformados com isocianatos da fórmula V: 0=C=N-R1.

    + O \ R1

    O R1 II V Lisboa, 29 de Julho de 2010 9