ES2346561T3

ES2346561T3 - Derivados de azolopiridin-2-ona como inhibidores de lipasas y fospolipasas.

Info

Publication number: ES2346561T3
Application number: ES06753937T
Authority: ES
Inventors: Gerhard Zoller; Stefan Petry; Gunter Muller; Hubert Heuer; Norbert Tennagels
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2005-06-09
Filing date: 2006-05-27
Publication date: 2010-10-18
Anticipated expiration: 2026-05-27
Also published as: MA29481B1; CA2610325A1; PL1896485T3; ZA200709501B; RS51268B; US7846943B2; DE102005026762A1; US20080167339A1; DK1896485T3; JP2008542410A; MX2007015347A; UY29593A1; CN101193896A; RU2414473C2; MY142792A; IL187730A0; ATE468342T1; AR054132A1; SI1896485T1; BRPI0611688A2

Abstract

Un compuesto de la fórmula general I **(Ver fórmula)** en la que: X significa de forma idéntica o diferente =C(-R)- o =N-, donde al menos uno y como máximo dos =C(-R-)- están reemplazados por =N-; Y significa -O- o -S-; R significa de forma idéntica o diferente hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6), alquiloxi (C1-C3)-alquileno (C1-C3), hidroxi, alquil (C1-C6)-mercapto, amino, alquil (C1-C6)-amino, di-alquil (C2-C12)-amino, alquil (C1-C6)-carbonilo, COOR3, trifluorometilo, alquil (C1-C6)-sulfonilo, alquil (C1-C6)-sulfinilo, aminosulfonilo, pentafluorosulfanilo, arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C12), CO-NR6R7, O-CO-NR6R7, O-CO-alquilen (C1-C6)-CO-O-alquilo (C1-C6), O-CO-alquilen (C1-C6)-CO-OH, O-CO-alquilen (C1-C6)-CO-NR6R7 o bien alquiloxi (C1-C6) sin sustituir o sustituido una o más veces con F; R1 significa alquilo (C4-C16), alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10), alquilen (C1-C4)-heteroarilo (C5-C12), alquilen (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C12), biciclo (C8-C14), donde los arilo, heteroarilo, cicloalquilo o biciclo pueden estar sustituidos una o más veces con halógeno, alquilo (C1-C6), alquiloxi (C1-C3), hidroxi, alquil (C1-C6)-mercapto, amino, alquil (C1-C6)-amino, di-alquil (C2-C12)-amino, mono-alquil (C1-C6)-aminocarbonilo, di-alquil (C2-C8)-aminocarbonilo, alcoxi (C1-C6)-carbonilo, alquil (C1-C6)-carbonilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometiloxi, alquil (C1-C6)-sulfonilo, aminosulfonilo; R2 significa hidrógeno, alquilo (C1-C6); o bien R1 y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un sistema de anillos monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 4 a 7 miembros o un sistema de anillos bicíclico saturado o parcialmente insaturado, de 8 a 14 miembros, cuyos miembros individuales del sistema de anillos pueden estar reemplazados por uno a tres átomos o grupos atómicos de la serie -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR6-, -C(=O)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, con la condición de que dos unidades de la serie -O-, -S-, -SO-, -SO2- no pueden ser adyacentes; R3 significa hidrógeno, alquilo (C1-C6), bencilo; R4, R5 significan de forma idéntica o diferente alquilo (C1-C6), halógeno, trifluorometilo, COOR3, ciclopropilo, ciclopropileno; R6, R7 significan de forma idéntica o diferente hidrógeno, alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C12), cicloalquilo (C3-C12), alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10), alquilen (C1-C4)-heteroarilo (C5-C12), alquilen (C1-C4)-cicloalquilo (C4-C12), biciclo (C8-C14); las formas tautómeras de los compuestos y sus sales fisiológicamente tolerables.

Description

Derivados de azolopiridin-2-ona como inhibidores de lipasas y fospolipasas.

La presente invención se refiere a derivados de azolopiridin-2-ona de la fórmula general I, a sus sales farmacéuticamente útiles y a su uso como sustancias medicinales.

Compuestos de similar estructura son conocidos por el documento EP 1275653. Sin embargo, estos se utilizan como fungicidas.

Están descritos en la técnica anterior compuestos con efecto inhibidor sobre la lipasa sensible a hormonas, por ejemplo en los documentos WO2004/035550, WO2005/073199 o WO03/051842.

Están descritos en la técnica anterior compuestos con efecto inhibidor sobre la lipasa endotelial, por ejemplo en los documentos WO2004/094394, WO2004/094393.

Es objetivo de la presente invención proporcionar compuestos que producen una inhibición de la lipasa sensible a hormonas o de la lipasa endotelial.

Son objeto de la invención derivados de azolopiridin-2-ona de la fórmula general I

1

en donde:

X: significa de forma idéntica o diferente =C(-R)- ó =N-, donde al menos uno y como máximo dos =C(-R-)- están reemplazados por =N-;

Y: significa -O- ó -S-;

R: significa de forma idéntica o diferente hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquiloxi (C_{1}-C_{3})-alquileno (C_{1}-C_{3}), hidroxi, alquil (C_{1}-C_{6})-mercapto, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, di-alquil (C_{2}-C_{12})-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo, COOR3, trifluorometilo, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfinilo, aminosulfonilo, pentafluorosulfanilo, arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{5}-C_{12}), CO-NR6R7, O-CO-NR6R7, O-CO-alquilen (C_{1}-C_{6})-CO-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-CO-alquilen (C_{1}-C_{6})-CO-OH, O-CO-alquilen (C_{1}-C_{6})-CO-NR6R7 o bien alquiloxi (C_{1}-C_{6}) sin sustituir o sustituido una o más veces con F;

R1: significa alquilo (C_{4}-C_{16}), alquilen (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}), alquilen (C_{1}-C_{4})-heteroarilo (C_{5}-C_{12}), alquilen (C_{1}-C_{4})-cicloalquilo (C_{3}-C_{12}), biciclo (C_{8}-C_{14}), donde los arilo, heteroarilo, cicloalquilo o biciclo pueden estar sustituidos una o más veces con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquiloxi (C_{1}-C_{3}), hidroxi, alquil (C_{1}-C_{6})-mercapto, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, di-alquil (C_{2}-C_{12})-amino, mono-alquil (C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, di-alquil (C_{2}-C_{8})-aminocarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo, ciano, trifluorometilo, trifluoro-metiloxi, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, aminosulfonilo;

R2: significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}); o bien

R1 y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un sistema de anillos monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 4 a 7 miembros o un sistema de anillos bicíclico saturado o parcialmente insaturado, de 8 a 14 miembros, cuyos miembros individuales de los sistemas de anillos pueden estar reemplazados por uno a tres átomos o grupos atómicos de la serie -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR6-, -C(=O)-, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, con la condición de que dos unidades de la serie -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}- no pueden ser adyacentes;

R3: significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo;

R4, R5 significan de forma idéntica o diferente alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, trifluoro-metilo, COOR3, ciclopropilo, ciclopropileno;

R6, R7 significan de forma idéntica o diferente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{5}-C_{12}), cicloalquilo (C_{3}-C_{12}), alquilen (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}), alquilen (C_{1}-C_{4})-heteroarilo (C_{5}-C_{12}), alquilen (C_{1}-C_{4})-cicloalquilo (C_{4}-C_{12}), biciclo (C_{8}-C_{14});

las formas tautómeras de los compuestos y sus sales fisiológicamente tolerables.

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Se prefieren compuestos de la fórmula I en los que

R1: significa alquilo (C_{5}-C_{16}), alquilen (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}), alquilen (C_{1}-C_{4})-heteroarilo (C_{5}-C_{12}), alquilen (C_{1}-C_{4})-cicloalquilo (C_{3}-C_{12}), biciclo (C_{8}-C_{14}), donde los arilo, heteroarilo, cicloalquilo o biciclo pueden estar sustituidos una o más veces con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquiloxi (C_{1}-C_{3}), hidroxi, alquil (C_{1}-C_{6})-mercapto, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, di-alquil (C_{2}-C_{12})-amino, mono-alquil (C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, di-alquil (C_{2}-C_{8})-aminocarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo, ciano, trifluorometilo, trifluoro-metiloxi, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, aminosulfonilo.

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Se prefieren particularmente compuestos de la fórmula I en los que

X: significa de forma idéntica o diferente =C(-R)- ó =N-, donde un =C(-R-)- está reemplazado por =N-;

Y: significa -O-, -S-;

R: significa de forma idéntica o diferente hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, trifluorometilo, mono-alquil (C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, di-alquil (C_{2}-C_{8})-aminocarbonilo, COOR3, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, aminosulfonilo, arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{5}-C_{12}), alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo, CO-NR6R7, O-CO-NR6R7, O-CO-alquilen (C_{1}-C_{6})-CO-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-CO-alquilen (C_{1}-C_{6})-CO-NR6R7 o bien alquiloxi (C_{1}-C_{6}) sin sustituir o sustituido una o más veces con F;

R1: significa alquilo (C_{6}-C_{12}), alquilen (C_{1}-C_{3})-arilo (C_{6}-C_{10}), alquilen (C_{1}-C_{3})-heteroarilo (C_{5}-C_{12}), alquilen (C_{1}-C_{3})-cicloalquilo (C_{4}-C_{12}), biciclo (C_{8}-C_{14}), donde los arilo, heteroarilo, cicloalquilo o biciclo pueden estar sustituidos una o más veces con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquiloxi (C_{1}-C_{3}), hidroxi, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, trifluorometilo;

R2: significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}); o bien

R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos monocíclico, saturado, de 5 a 6 miembros o un sistema de anillos bicíclico saturado o parcialmente insaturado, de 9 a 10 miembros, cuyos miembros individuales de los sistemas de anillos pueden estar reemplazados por uno a tres átomos o grupos atómicos de la serie -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR6-, -O-, -S-, con la condición de que dos unidades de la serie -O-, -S- no pueden ser adyacentes;

R3: significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo;

R6, R7 significan de forma idéntica o diferente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{5}-C_{12}), cicloalquilo (C_{3}-C_{12}), alquilen (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}), alquilen (C_{1}-C_{4})-heteroarilo (C_{5}-C_{12}), alquilen (C_{1}-C_{4})-cicloalquilo (C_{4}-C_{12}), biciclo (C_{8}-C_{14}).

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Son particularmente preferidos también los compuestos de la fórmula I en los que

X: significa de forma idéntica o diferente =C(-R)- ó =N-, donde al menos un =C(-R-)- está reemplazado por =N;

Y: significa -O- ó -S-;

R: significa de forma idéntica o diferente hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, trifluorometilo, mono-alquil (C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, di-alquil (C_{2}-C_{8})-aminocarbonilo, COOR3, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, aminosulfonilo, arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{5}-C_{12}), alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo, CO-NR6R7, O-CO-NR6R7, O-CO-alquilen (C_{1}-C_{6})-CO-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-CO-alqui-len (C_{1}-C_{6})-CO-NR6R7 o alquiloxi (C_{1}-C_{6}) sin sustituir o sustituido una o más veces con F;

R1: significa alquilo (C_{6}-C_{12}), alquilen (C_{1}-C_{2})-arilo (C_{6}-C_{10}), alquilen (C_{1}-C_{2})- -heteroarilo (C_{5}-C_{12}), alquilen (C_{1}-C_{2})-cicloalquilo (C_{4}-C_{12}), biciclo (C_{8}-C_{14}), donde los arilo, heteroarilo, cicloalquilo o biciclo pueden estar sustituidos una o más veces con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquiloxi (C_{1}-C_{3}), hidroxi, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, trifluorometilo;

R2: significa hidrógeno; o bien

R3: significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo;

R4, R5 significan de forma idéntica o diferente alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, trifluorometilo, COOR3, ciclopropilo, ciclopropileno;

R6, R7 significan de forma idéntica o diferente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{12}), alquilen (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}).

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En una realización adicional particularmente preferida de los compuestos de la fórmula I,

R6, R7 significan de forma idéntica o diferente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{6}).

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Se prefieren también los compuestos de la fórmula I en los cuales

X: en las posiciones 5, 6 y 7 representa, de forma idéntica o diferente, =C(-R)-, en la posición 4 representa =N-.

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Se prefieren además compuestos de la fórmula I, en los cuales

X: cuando sea apropiado representa en la posición 4 o 7 =C(-R)- con R = hidrógeno, en la posición 5 o 6 representa =C(-R)- con R distinto de hidrógeno.

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Se prefieren muy particularmente los compuestos de la fórmula I, en los cuales

Y: significa -O-, -S-;

R1: significa alquilo (C_{6}-C_{12}), bencilo, alquilen (C_{1}-C_{3})-heteroarilo (C_{5}-C_{12}), alquilen (C_{1}-C_{3})-cicloalquilo (C_{4}-C_{12}), biciclo (C_{8}-C_{14}), donde los bencilo, heteroarilo, cicloalquilo o biciclo pueden estar sustituidos con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquiloxi (C_{1}-C_{3}) o trifluorometilo;

R2: significa hidrógeno; o bien

R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos monocíclico, saturado, de 5 a 6 miembros, cuyos miembros individua-les de los sistemas de anillos pueden estar reemplazados por uno a dos átomos o grupos atómicos de la serie -CHR4-, -NR6-, en la cual R4 es como se ha definido antes, y R6 es alquilo (C_{1}-C_{6}) o ciclopropilo.

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En una realización de los compuestos de la fórmula I,

X: de forma idéntica o diferente es =C(-R)- o =N-, donde un =C(-R-)- está reemplazado por =N-.

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En una realización de los compuestos de la fórmula I

Y: es -O-.

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En otra realización de los compuestos de la fórmula I,

Y: es -S-.

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En una realización particular de los compuestos de la fórmula I,

R2: es hidrógeno.

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Son además muy particularmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en los que

Y: significa -O-;

R: significa de forma idéntica o diferente hidrógeno, halógeno, hidroxi o alquilo (C_{1}-C_{6});

R1: significa alquilo (C_{7}-C_{12}), bencilo, alquilen (C_{1}-C_{3})-heteroarilo (C_{5}-C_{12}), alquilen (C_{1}-C_{3})-cicloalquilo (C_{4}-C_{12}), biciclo (C_{8}-C_{14}), donde los bencilo, heteroarilo, cicloalquilo o biciclo pueden estar sustituidos con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{3}) o trifluorometilo;

R2: significa hidrógeno.

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También se prefieren muy particularmente los compuestos de la fórmula I, en los que

Y: significa -O-;

R: significa de forma idéntica o diferente hidrógeno, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});

R1: significa alquilo (C_{6}-C_{12}), bencilo, -CH_{2}-heteroarilo (C_{5}-C_{12}), -CH_{2}-cicloalquilo (C_{4}-C_{12}), biciclo (C_{8}-C_{14}), donde los bencilo, heteroarilo, cicloalquilo o biciclo pueden estar sustituidos con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquiloxi (C_{1}-C_{3}) o trifluorometilo;

R2: significa hidrógeno.

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También se prefieren muy particularmente, además, los compuestos de la fórmula I en los que

Y: significa -O-;

R1: significa alquilo (C_{6}-C_{12}), bencilo, -CH_{2}-ciclohexilo, indanilo, tetrahidronaftilo, donde los bencilo, ciclohexilo, indanilo o tetrahidronaftilo pueden estar sustituidos con alquilo (C_{1}-C_{6});

R2: significa hidrógeno.

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La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en forma de sus sales, racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros, y a sus diastereoisómeros y mezclas de los mismos.

Los radicales alquilo y alquileno en los sustituyentes R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 pueden ser tanto de cadena lineal como de cadena ramificada. Halógeno representa fluoro, cloro, bromo o yodo, en particular fluoro o cloro. Los radicales alquilo y alquileno pueden estar sustituidos una o más veces con grupos adecuados

Se entiende por arilo un sistema de anillos aromático carbocíclico, monocíclico o bicíclico, que comprende 6 a 10 átomos en el anillo o en los anillos. Los radicales arilo pueden estar sustituidos una o más veces con grupos adecuados.

Heteroarilo es un sistema de anillos aromático, monocíclico o bicíclico, que tiene 5 a 12 miembros en el anillo, en el que al menos un átomo en el sistema de anillos es un heteroátomo de la serie N, O y S.

"Anillos heteroarilo" o "radicales heteroarilo" adecuados, son por ejemplo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, quinolinilo, furilo, furazanilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridilo, pirrolilo, tiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiofenilo.

Los radicales heteroarilo preferidos son tiofenilo, pirazolilo y piridilo. Los anillos heteroarilo o radicales heteroarilo pueden estar sustituidos una o más veces con grupos adecuados.

Un radical cicloalquilo es un sistema de anillos que comprende uno o más anillos y que está saturado o parcialmente insaturado (con uno o dos enlaces dobles) y que está constituido exclusivamente a base de átomos de carbono.

Los radicales cicloalquilo pueden estar sustituidos una o más veces con grupos adecuados.

Por biciclo se entienden sistemas de anillos bicíclicos que están saturados o parcialmente insaturados y que, aparte de carbono, pueden comprender también uno o más heteroátomos tales como, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. Esta definición incluye también los sistemas de anillos que comprenden un núcleo de benceno condensado. Se mencionarán como ejemplos los radicales tetrahidronaftilo, alfa- o beta-tetralon-, indanil- o indan-1-on-ilo. Los radicales bicíclicos preferidos son los de la fórmula Ic

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2

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con q =1 ó 2. Los radicales bicíclicos pueden estar sustituidos una o más veces con grupos adecuados.

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Debido a que su solubilidad en agua es mayor que la de los compuestos iniciales o básicos, las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención adecuadas son sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico y tartárico. Las sales de carácter básico farmacéuticamente aceptables, adecuadas, son sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y potasio) y sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y calcio) y sales de trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, lisina o etilendiamina.

Las sales con un anión farmacéuticamente inaceptable, tal como, por ejemplo, el trifluoroacetato, pertenecen igualmente al marco de esta invención como productos intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente aceptables y/o para ser empleadas en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo en aplicaciones in vitro.

La expresión "derivado fisiológicamente funcional", utilizada en esta memoria, se refiere a cualquier derivado fisiológicamente tolerado de un compuesto de la invención de la fórmula I, por ejemplo un éster, el cual, tras la administración a un mamífero, tal como, por ejemplo, un ser humano, es capaz de formar (directa o indirectamente) un compuesto de la fórmula I o un metabolito activo del mismo.

Los derivados fisiológicamente funcionales incluyen también los profármacos de los compuestos de la invención, tal como, por ejemplo, se describe en H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Dichos profármacos se pueden metabolizar in vivo hasta un compuesto de la invención. Estos profármacos pueden ser o no activos por sí mismos.

Los compuestos de la invención pueden existir también en diferentes formas polimorfas, por ejemplo, como formas polimorfas cristalinas y amorfas. Todas las formas polimorfas de los compuestos de acuerdo con la invención pertenecen al marco de la invención y son un aspecto adicional de la invención.

Todas las referencias al "compuesto o compuestos de acuerdo con la fórmula I" en lo sucesivo se refieren al compuesto o a los compuestos de la fórmula I tal como han sido descritos anteriormente, y a sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales tal como se describe en esta memoria.

Uso

Los compuestos de la invención de la fórmula general I tienen un efecto inhibidor sorprendente sobre la lipasa sensible a hormonas, HSL (siglas en inglés), una enzima alostérica de los adipocitos que es inhibida por la insulina y que es la responsable de la desintegración de grasas en las células grasas y, de este modo, de la transferencia de los constituyentes grasos al torrente sanguíneo. Por tanto, la inhibición de esta enzima es equivalente a un efecto similar a insulina de los compuestos de acuerdo con la invención, llevando finalmente a una reducción de los ácidos grasos libres en la sangre y de la glucosa en sangre. Por tanto, se pueden emplear en caso de trastornos metabólicos, tales como, por ejemplo, en la diabetes mellitus no dependiente de insulina, en el síndrome diabético y en caso de lesión directa del páncreas.

Los compuestos de la invención de la fórmula general I, especialmente aquellos en los que R2 es hidrógeno, pueden tener un efecto inhibidor sobre la lipasa endotelial (EL, siglas en inglés). El sustrato preferido para la EL es la HDL, que tiene actividad antiaterosclerótica. Una disminución en el nivel de HDL lleva a la progresión de la aterosclerosis y sus secuelas, tales como las cardiopatías coronarias y además favorece el desarrollo del síndrome metabólico y de su secuela, la diabetes. Por tanto, la inhibición de EL debe llevar por lo general a la prevención de los trastornos ateroscleróticos y a reducir indirectamente la probabilidad de que las personas con riesgo elevado de diabetes lleguen a padecer la enfermedad.

Además, se ha encontrado que el efecto inhibidor de los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general I es selectivo en comparación con otras lipasas.

Los compuestos de la invención de la fórmula I pueden tener también un efecto inhibidor sobre la lipasa de triglicéridos.

Los compuestos de este tipo son particularmente adecuados para el tratamiento y/o prevención de

1.: Trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y trastornos de la utilización de la glucosa

2.: Trastornos de la sensibilidad a la insulina de los miocitos, adipocitos y hepatocitos (resistencia a la insulina) - síndrome metabólico

3.: Diabetes mellitus, especialmente la diabetes de tipo 2, inclusive la prevención de las secuelas asociadas con la misma.

: Son aspectos particulares relacionados con ésta:

-: hiperglucemia,

-: mejora de la resistencia a la insulina,

-: mejora de la tolerancia a la glucosa

-: protección de las células \beta pancreáticas

-: prevención de trastornos macro- y microvasculares

4.: Dislipidemias y sus secuelas tales como, por ejemplo, aterosclerosis, cardiopatía coronaria, trastornos cerebrovasculares, etc., especialmente (pero sin limitarse a ellos) los que se caracterizan por uno o más de los siguientes factores:

-: altas concentraciones plasmáticas de triglicéridos, altas concentraciones plasmáticas postprandiales de triglicéridos

-: baja concentración de colesterol HDL

-: bajas concentraciones de lipoproteínas apoA

-: altas concentraciones de colesterol LDL

-: partículas de colesterol LDL de baja densidad

-: altas concentraciones de lipoproteínas apoB

5.: Otros trastornos diferentes que se pueden asociar con el síndrome metabólico, tales como:

-: obesidad (exceso de peso), incluyendo la obesidad abdominal

-: trombosis, fases de hipercoagulabilidad y protrombóticas (arterial y venosa)

-: hipertensión arterial

-: insuficiencia cardiaca, tal como por ejemplo (pero sin limitarse a estas), después de infarto de miocardio, cardiopatía hipertensiva o cardiomiopatía

6.: Otros trastornos o afecciones en los que pueden estar implicadas por ejemplo, reacciones inflamatorias o la diferenciación celular, son:

-: aterosclerosis, tal como, por ejemplo (pero sin limitarse a estas), esclerosis coronaria incluyendo angina de pecho o infarto de miocardio, ictus

-: reestenosis o reoclusión vascular

-: enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, tales como por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa

-: pancreatitis

-: otros trastornos inflamatorios

-: retinopatía

-: tumores de células adiposas

-: carcinomas de células adiposas tales como, por ejemplo, liposarcomas

-: tumores sólidos y neoplasmas tales como, por ejemplo (pero sin limitarse a ellos), carcinomas del tracto gastrointestinal, del hígado, de las vías biliares y del páncreas, tumores endocrinos, carcinomas de pulmón, de riñón y de los órganos urinarios, del tracto genital, carcinomas de próstata etc.

-: trastornos mieloproliferativos agudos y crónicos y linfomas

-: angiogénesis

-: trastornos neurodegenerativos

-: enfermedad de Alzheimer

-: esclerosis múltiple

-: enfermedad de Parkinson

-: dermatosis eritemato-escamosas, tales como, por ejemplo, psoriasis

-: acné vulgar

-: otros trastornos de la piel y afecciones dermatológicas que son modulados por PPAR

-: eccemas y neurodermitis

-: dermatítides tales como, por ejemplo, dermatitis seborreica o fotodermatitis

-: queratitis y queratosis tales como, por ejemplo, queratosis seborreica, queratosis senil, queratosis actínica, queratosis foto-inducida o queratosis folicular

-: queloides y profilaxis de queloides

-: verrugas, que incluyen condilomas o condilomas acuminados

-: infecciones por virus del papiloma humano (HPV), tales como, por ejemplo, papilomas venéreos, verrugas víricas tales como, por ejemplo, molluscum contagiosum, leucoplaquia

-: dermatosis papulares, tal como por ejemplo, liquen plano

-: cáncer de piel tal como, por ejemplo, carcinomas de células basales, melanomas o linfomas cutáneos de células T

-: tumores epidérmicos benignos localizados tales como, por ejemplo, queratodermia, nevos epidérmicos

-: sabañones

-: hipertensión arterial

-: síndrome X

-: síndrome del ovario poliquístico (SOP)

-: asma

-: artrosis

-: lupus eritematoso (LE) o trastornos reumáticos inflamatorios, tales como, por ejemplo, artritis reumatoide

-: vasculitis

-: síndrome de desgaste (caquexia)

-: gota

-: síndrome de isquemia/reperfusión

-: síndrome de dificultad respiratoria agudo (ARDS)

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Formulaciones

La cantidad de un compuesto de acuerdo con la invención necesaria para lograr el efecto biológico deseado, depende de un cierto número de factores, por ejemplo del compuesto específico elegido, del uso que se pretende, del modo de administración y del estado clínico del paciente. La dosis diaria se sitúa generalmente dentro del intervalo de 0,3 mg a 100 mg (típicamente de 3 mg a 50 mg) al día y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede situarse, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1,0 mg/kg, que se puede administrar adecuadamente en forma de perfusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Las soluciones para perfusión adecuadas para estos fines pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg, por mililitro. Las dosis unitarias pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del ingrediente activo. Así, las ampollas para inyección pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de dosis unitaria que se pueden administrar por vía oral, tales como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 0,05 a 1000 mg, típicamente de 0,5 a 600 mg. Para la terapia de las afecciones antes mencionadas, los compuestos de acuerdo con la fórmula I se pueden usar como tales, pero preferiblemente están en forma de una composición farmacéutica con un vehículo aceptable. Por supuesto, el vehículo debe ser aceptable, en el sentido de que sea compatible con los otros ingredientes de la composición, y no sea dañino para la salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y preferiblemente se formula con el compuesto en forma de una dosis única, por ejemplo, en forma de un comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso del ingrediente activo. Igualmente, pueden estar presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, incluidos otros compuestos de la invención. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar por uno de los métodos farmacéuticos conocidos, que esencialmente consisten en mezclar los ingredientes con vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticas de la invención son las adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque la vía de administración más adecuada depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad del trastorno que se va a tratar, y de la naturaleza del compuesto de acuerdo con la fórmula I usado en cada caso. Las formulaciones recubiertas y las formulaciones recubiertas de liberación lenta también están dentro del marco de la invención. Se prefieren las formulaciones resistentes a los ácidos y al jugo gástrico. Los recubrimientos adecuados resistentes al jugo gástrico comprenden acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato de metilo.

Las preparaciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden presentarse en unidades independientes tales como, por ejemplo, cápsulas, sellos, comprimidos para chupar o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad definida del compuesto de la fórmula I; en forma de polvos o gránulos; como disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión de aceite en agua o agua en aceite. Estas composiciones, como ya se ha mencionado, se pueden preparar por cualquier método farmacéutico adecuado que incluya un paso en el cual se ponen en contacto el principio activo y el vehículo (que puede consistir en uno o más ingredientes adicionales). En general, las composiciones se producen por mezcla uniforme y homogénea del ingrediente activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual el producto se moldea si es necesario. Así, se puede preparar un comprimido, por ejemplo, por compresión o moldeo de un polvo o gránulos del compuesto, según sea adecuado con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos de compresión, se pueden producir por compresión del compuesto en forma fluida tal como, por ejemplo, un polvo o gránulos, cuando proceda, mezclado con un aglutinante, fluidificante, diluyente inerte y/o uno o más agentes tensioactivos/dispersantes, en una máquina adecuada. Los comprimidos moldeados se pueden preparar por moldeo del compuesto, que está en forma de polvo y se ha humedecido con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada.

Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para administración peroral (sublingual) comprenden comprimidos para chupar que contienen un compuesto de acuerdo con la fórmula I con un saborizante, normalmente sacarosa, y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden preferiblemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, que preferiblemente son isotónicas con la sangre del receptor al que van dirigidas. Estas preparaciones se administran preferiblemente por vía intravenosa, aunque la administración también puede realizarse por inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Estas preparaciones se pueden preparar preferiblemente mezclando el compuesto con agua y haciendo que la solución resultante sea estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de la invención contienen generalmente de 0,1 a 5% en peso del compuesto activo.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal, preferiblemente están en forma de supositorios de dosis unitaria. Éstos se pueden producir mezclando un compuesto de la fórmula I con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y poniendo en moldes la mezcla resultante.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso tópico sobre la piel preferiblemente están en forma de una pomada, crema, loción, pasta, pulverizador, aerosol o aceite. Los vehículos que se pueden usar son vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El ingrediente activo generalmente está presente en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo, de 0,5 a 2%.

También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso transdérmico pueden estar en forma de parches individuales, que son adecuados para estrecho contacto durante largo tiempo con la epidermis del paciente. Los parches de este tipo contienen adecuadamente el ingrediente activo en una solución acuosa, la cual está tamponada en caso apropiado, disuelto y/o dispersada en un adhesivo o dispersada en un polímero. Una concentración adecuada de ingrediente activo es de aproximadamente 1% a 35%, preferiblemente de aproximadamente 3% a 15%. Una posibilidad particular es que el ingrediente activo sea liberado por electrotransporte o iontoforesis, como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).

Los compuestos de la fórmula I con R2 igual a hidrógeno se distinguen por los efectos favorables sobre los trastornos del metabolismo de los lípidos. Influyen de forma beneficiosa sobre la relación HDL a LDL y en particular aumentan el nivel de HDL y son adecuados para la prevención y tratamiento de dislipidemias y síndrome metabólico y sus diversas secuelas tales como aterosclerosis, cardiopatía coronaria, insuficiencia cardiaca, obesidad y diabetes.

Los compuestos de la fórmula I con R1 y R2 que forman un sistema de anillos, se distinguen por los efectos favorables sobre los trastornos metabólicos. Influyen de forma beneficiosa en el metabolismo de los lípidos y de los azúcares, en particular reducen el nivel de triglicéridos y son adecuados para la prevención y tratamiento de la diabetes de tipo II y de la arteriosclerosis y sus diversas secuelas.

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Combinaciones con otros medicamentos

Los compuestos de la invención pueden ser administrados solos o en combinación con una o más sustancias adicionales farmacológicamente activas que tienen, por ejemplo, efectos favorables en los trastornos metabólicos o en los trastornos frecuentemente asociados con ellos. Ejemplos de dichos medicamentos son

1.: medicamentos que reducen la glucosa en sangre, antidiabéticos,

2.: ingredientes activos para el tratamiento de dislipidemias,

3.: medicamentos antiateroscleróticos,

4.: agentes antiobesidad,

5.: ingredientes activos antiinflamatorios

6.: ingredientes activos para el tratamiento de tumores malignos

7.: ingredientes activos antitrombóticos

8.: ingredientes activos para el tratamiento de la hipertensión arterial,

9.: ingredientes activos para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y

10.: ingredientes activos para el tratamiento y/o prevención de complicaciones causadas por la diabetes o asociadas con la diabetes.

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Se pueden combinar con los compuestos de la invención de la fórmula I, en particular para una mejora sinérgica del efecto. La administración de la combinación del ingrediente activo puede tener lugar por administración separada de los ingredientes activos al paciente, o en forma de productos de combinación, en los que hay una pluralidad de ingredientes activos en una preparación farmacéutica.

Se mencionarán a modo de ejemplo:

Antidiabéticos

Se describen antidiabéticos adecuados, por ejemplo, en la Rote Liste 2001, capítulo 12, o en el USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2003. Los antidiabéticos incluyen todas las insulinas y derivados de insulina, tales como, por ejemplo, Lantus® (véase www.lantus.com) o Apidra®, y otras insulinas de acción rápida (véase el documento US 6.221.633), moduladores del receptor GLP-1 como se describen en el documento WO 01/04146, o también, por ejemplo, los descritos en el documento WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S. Los ingredientes activos hipoglucémicos, eficaces por vía oral, incluyen, preferiblemente, las sulfonilureas que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta (p. ej. descritas en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861), biguanidas, meglitinidas, antagonistas de glucagón, agonistas de GLP-1 orales, inhibidores de DPP-IV, sensibilizadores de insulina, p. ej. moduladores PPAR y PXR e ingredientes activos tales como, por ejemplo, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, inhibidores de las enzimas hepáticas que están implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glucogenólisis, moduladores de la absorción de glucosa tales como, por ejemplo, los inhibidores de la glucosidasa, compuestos que alteran el metabolismo de los lípidos y llevan a un cambio en la composición de los lípidos en la sangre, compuestos que reducen la ingesta de alimentos o la absorción de alimentos.

En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con insulina.

En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con sustancias que influyen en la producción de glucosa hepática, tales como por ejemplo, inhibidores de la glucógeno-fosforilasa (véanse: los documentos WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922, WO 03/104188).

En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un ingrediente activo que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, tales como, por ejemplo, sulfonilureas (p. ej. tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida) o glinidas (p.ej. repaglinida).

En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una biguanida, tal como, por ejemplo, metformina.

En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPAR-gamma o tiazolidindiona, tal como, por ejemplo, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos descritos en el documento WO 97/41097 de Dr. Reddy's Research Foundation, en particular la 5-[[4-[(3,4-dihidro- -3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona.

En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de DPPIV tal como se describe, por ejemplo, en los documentos WO98/19998, WO99/61431, WO99/67278, WO99/67279, WO01/72290, WO 02/38541, WO03/040174, en particular P 93/01 (cloruro de 1-ciclopentil-3-metil-1- -oxo-2-pentanamonio), P-31/98, LAF237 (1-[2-[3-hidroxiadamant-1-ilamino)acetil]pirrolidin-2-(S)-carbonitrilo), TS021 (monobencenosulfonato de (2S,4S)-4-fluoro-1-[[(2- -hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-acetil]pirrolidin-2-carbonitrilo).

En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con compuestos con un efecto inhibidor sobre SGLT-1 y/o 2, según se describe, directa o indirectamente, por ejemplo, en los documentos WO2004/007517, WO2004/052902, WO2004/052903 y WO2005/121161.

En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la \alpha-glucosidasa, tal como por ejemplo, miglitol o acarbosa.

En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con más de uno de los compuestos antes mencionados, por ejemplo, en combinación con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc.

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Moduladores de lípidos

En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la HMGCoA-reductasa, tal como lovastatina, fluvastatina, pravastatina, simvastatina, ivastatina, itavastatina, atorvastatina, rosuvastatina.

En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares (véanse, por ejemplo, los documentos US 6.245.744, US 6.221.897, US 6.277.831, EP 0683 773, EP 0683 774).

En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un adsorbente polimérico de los ácidos biliares, tal como por ejemplo, colestiramina, colesevelam.

En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la reabsorción de colesterol, tal como se describe, por ejemplo, en el documento WO 0250027, o ezetimiba, tiquesida, pamaquesida.

En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inductor del receptor de LDL (véase, por ejemplo, el documento US 6.342.512).

En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con agentes de carga, preferiblemente agentes de carga insolubles (véase, por ejemplo, algarroba/Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (sep.-oct. 2001), 18(5), 230-6)). Caromax es un producto que contiene pulpa de algarroba de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main). Es posible la combinación con Caromax® en una preparación, o en administración por separado de los compuestos de la fórmula I y Caromax®. En relación con esto, Caromax® se puede administrar también en forma de productos alimenticios, tales como, por ejemplo, en productos de panadería o barras de muesli.

En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPAR-alfa.

En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista mixto de PPAR alfa/gamma, tal como, por ejemplo, AZ 242 (tesaglitazar, ácido (S)-3-(4-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil)-2- -etoxipropiónico), BMS 298585 (N-[(4-metoxifenoxi)carbonil]-N-[[4-[2-(5-metil-2-fenil-4- -oxazolil)etoxi]fenil]metil]glicina) o como se describe en los documentos WO 99/62872, WO 99/62871, WO 01/40171, WO 01/40169, WO96/38428, WO 01/81327, WO 01/21602, WO 03/020269, WO 00/64888 ó WO 00/64876.

En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un fibrato, tal como, por ejemplo, fenofibrato, gemfibrozilo, clofibrato, bezafibrato.

En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con ácido nicotínico o niacina.

En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de CETP. p. ej., CP-529.414 (torcetrapib).

En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de ACAT.

En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de MTP, tal como por ejemplo, implitapida.

En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un antioxidante.

En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la lipoproteína-lipasa.

En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la ATP-citrato-liasa.

En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la escualeno-sintetasa.

En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un antagonista de lipoproteína (a).

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Agentes antiobesidad

En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de lipasa, tal como, por ejemplo, orlistat.

En una realización, el ingrediente activo adicional es fenfluramina o dexfenfluramina. En otra realización, el ingrediente activo adicional es sibutramina.

En una realización adicional, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con moduladores CART (véase "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), antagonistas NPY, por ejemplo, {4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metil]ciclohexilmetil}-amida del ácido naftalen-1-sulfónico; hidrocloruro (CGP 71683A)), agonistas de MC4 (por ejemplo, [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetil]amida del ácido 1-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- -carboxílico; (documento WO 01/91752)), antagonistas de orexina (p. ej. 1-(2-metil-benzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-ilurea; hidrocloruro (SB-334867-A)), agonistas H3 (sal con ácido oxálico de 3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-1-ona (documento WO 00/63208)); agonistas TNF, antagonistas CRF (por ejemplo, [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (documento WO 00/66585)), antagonistas CRF BP (por ejemplo, urocortina), agonistas de urocortina, agonistas \beta3 (por ejemplo, 1-(4-cloro-3-metanosulfonilmetilfenil)-2-[2- -(2,3-dimetil-1H-indol-6-iloxi)etilamino]etanol; hidrocloruro (documento WO 01/83451)), agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos - siglas en inglés), agonistas de CCK-A (p. ej. sal con ácido trifluoroacético de ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)- -5-(2-ciclohexiletil)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético (documento WO 99/15525)), inhibidores de la recaptación de serotonina (p. ej. dexfenfluramina), compuestos mixtos serotoninérgicos y noradrenérgicos (p. ej. documento WO 00/71549), agonistas de 5HT, p. ej. sal con ácido oxálico de 1-(3-etilbenzofuran-7- -il)piperazina (documento WO 01/09111), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona del crecimiento (p. ej. hormona del crecimiento humana), compuestos liberadores de hormona del crecimiento (éster terc.-butílico del ácido (6-benciloxi-1-(2-diisopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (documento WO 01/85695)), agonistas de TRH (véase, por ejemplo, el documento EP 0 462 884), moduladores de las proteínas de desacoplamiento 2 ó 3, agonistas de leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Mattew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia: Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity; Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas DA (bromocriptina, Doprexin), inhibidores de lipasa/amilasa (por ejemplo, el documento WO 00/40569), moduladores de PPAR (por ejemplo, el documento WO 00/78312), moduladores RXR o agonistas TR-\beta.

En otra realización, el ingrediente activo adicional es un antagonista de receptor 1 de cannabinoides (tales como, por ejemplo, rimonabant, SR147778 o los que están descritos, por ejemplo, en los documentos EP 0656354, WO 00/15609, WO 02/076949, WO 2005080345, WO 2005080328, WO 2005/080343, WO 2005/075450, WO 2005/080357, WO 2001/70700, WO 2003/026647-48, WO 2003/02776, WO 2003/040107, WO 2003/007887, WO 2003/027069, US 6.509.367, WO 2001/32663, WO 2003/086288, WO 2003/087037, WO 2004/048317, WO 2004/
058145, WO 2003/084930, WO 2003/084943, WO 2004/058744, WO 2004/013120, WO 2004/029204, WO 2004/
035566, WO 2004/058249, WO 2004/058255, WO 2004/058727, WO 2004/069838, US 2004/0214837, US 2004/
0214855, US 2004/0214856, WO 2004/096209, WO 2004/096763, WO 2004/096794, WO 2005/000809, WO 2004/
099157, US 2004/0266845, WO 2004/110453, WO 2004/108728, WO 2004/000817, WO 2005/000820, US 2005/
0009870, WO 2005/00974, WO 2004/111033-34, WO 2004/11038-39, WO 2005/016286, WO 2005/007111, WO 2005/007628, US 2005/0054679, WO 2005/027837, WO 2005/028456, WO 2005/063761-62, WO 2005/061509, WO 2005/077897).

En una realización de la invención, el ingrediente activo adicional es leptina.

En una realización, el ingrediente activo adicional es dexanfetamina, anfetamina, mazindol o fentermina.

En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con medicamentos que tienen efectos sobre la circulación coronaria y el sistema vascular, tales como por ejemplo, los inhibidores de la ACE (p.ej. ramipril), medicamentos que actúan sobre el sistema de angiotensina-renina, antagonistas de calcio, beta-bloqueantes, etc.

En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con medicamentos que tienen un efecto antiinflamatorio.

En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con medicamentos que se usan en la terapia del cáncer y en la prevención del cáncer.

Se apreciará que se considera que están dentro de la protección conferida por la presente invención cada una de las combinaciones adecuadas de los compuestos de la invención con uno o más de los compuestos mencionados anteriormente y, opcionalmente, con una o más de otras sustancias farmacológicamente activas.

La actividad de los compuestos de la invención de la fórmula I se comprobó en los siguientes sistemas de ensayos enzimáticos:

1. Ensayo de inhibición de HSL 1.1. Preparación de la HSL parcialmente purificada

Se obtienen adipocitos de rata aislados, a partir de tejido adiposo del epidídimo de ratas machos no tratadas (Wistar, 220-250 g) mediante tratamiento con colagenasa de acuerdo con métodos publicados (p. ej. S. Nilsson et al., Anal. Biochem. 158, 1986, 399-407; G. Fredrikson et al., J. Biol. Chem. 256, 1981, 6311-6320; H. Tornquist et al., J. Biol. Chem. 251, 1976, 813-819). Los adipocitos de 10 ratas se lavan tres veces por flotación con 50 ml en cada caso de tampón de homogeneización (25 ml de Tris/HCl, pH 7,4, sacarosa 0,25 M, EDTA 1 mM, DTT 1 mM, 10 \mug/ml de leupeptina, 10 \mug/ml de antipaína, 20 \mug/ml de pepstatina) cada vez y, finalmente, se recogen en 10 ml de tampón de homogeneización.

Los adipocitos se homogeneizan en un homogeneizador de Teflon-en-vidrio (Braun-Melsungen) mediante 10 carreras a 1500 rpm y 15ºC. Se centrifuga el homogenato (tubos Sorvall SM24, 5000 rpm, 10 min, 4ºC). Se separa el subnadante entre la capa de grasa de la parte superior y el sedimento y se repite la centrifugación. El subnadante resultante se centrifuga de nuevo (tubos Sorvall SM24, 20 000 rpm, 45 min, 4ºC). Se separa el subnadante y se añade 1 g de heparina-Sefarosa (Pharmacia-Biotech, CL-6B, lavado 5\times con Tris/HCl 25 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM). Después de incubación a 4ºC durante 60 min (sacudimiento a intervalos de 15 min), se centrifuga la mezcla (tubos Sorvall SM24, 3000 rpm, 10 min, 4ºC). Se ajusta el sobrenadante a pH 5,2 añadiendo ácido acético glacial y se incuba a 4ºC durante 30 min. Se recogen los precipitados por centrifugación (Sorvall SS34, 12.000 rpm, 10 min, 4ºC) y se suspenden en 2,5 ml de Tris/HCl 20 mM, pH 7,0, EDTA 1 mM, NaCl 65 mM, sacarosa al 13%, DTT 1 mM, 10 \mug/ml de leupeptina/pepstatina/antipaína. Se dializa la suspensión frente a Tris/HCl 25 mM, pH 7,4, glicerol al 50%, DTT 1 mM, 10 \mug/ml de leupeptina, pepstatina, antipaína a 4ºC durante una noche y después se carga sobre una columna de hidroxiapatito (0,1 g por 1 ml de suspensión, equilibrada con fosfato de potasio 10 mM, pH 7,0, glicerol al 30%, DTT 1 mM). Se lava la columna con cuatro volúmenes de tampón de equilibrio a un caudal de 20 a 30 ml/h. La HSL se eluye con un volumen de tampón de equilibrio que contiene fosfato de potasio 0,5 M y después se dializa (véase antes) y se concentra de 5 a 10 veces mediante ultrafiltración (filtro Amicon Diaflo PM 10) a 4ºC. La HSL parcialmente purificada se puede conservar a -70ºC durante 4 a 6 semanas.

1.2 Ensayo de actividad de HSL

Para preparar el sustrato, se mezclan 25-50 \muCi de [3H]trioleoilglicerol (en tolueno), 6,8 \mumol de trioleoilglicerol sin marcar y 0,6 mg de fosfolípidos (fosfatidilcolina/fosfatidilinositol 3:1 p/v), se secan con N_{2} y después se recogen en 2 ml de KPi 0,1 M (pH 7.0) por tratamiento con ultrasonidos (Branson 250, micropunta, fijado a 1-2, 2 \times 1 min con un intervalo de 1 min). Después de la adición de 1 ml de KPi y de un nuevo tratamiento con ultrasonidos (4 \times 30 s sobre hielo con intervalos de 30 s), se añade 1 ml de BSA al 20% (en KPi) (concentración final de trioleoilglicerol 1,7 mM). Para la reacción, se pipetean 100 \mul de solución de sustrato en 100 \mul de solución de HSL (HSL preparada como antes, diluida en KPi 20 mM, pH 7,0, EDTA 1 mM, DTT 1 mM, BSA al 0,02%, 20 \mug/ml de pepstatina, 10 \mug/ml de leupeptina) y se incuban a 37ºC durante 30 min. La adición de 3,25 ml de metanol/cloroformo/heptano (10:9:7) y de 1,05 ml de K_{2}CO_{3} 0,1M, ácido bórico 0,1 m (pH 10,5) es seguida por un mezclado a fondo y, finalmente, centrifugación (800 \times g, 20 min). Después de la separación de las fases, se separa un equivalente de la fase superior (1 ml) y se determina la radiactividad midiendo por centelleo líquido.

1.3 Evaluación del efecto inhibidor de HSL

Las sustancias se ensayan normalmente en cuatro preparaciones independientes. La inhibición de la actividad enzimática de HSL por parte de una sustancia de ensayo se determina comparándola con una reacción control no inhibida. La CI_{50} se calcula a partir de una gráfica de inhibición con al menos 10 concentraciones de la sustancia de ensayo. Para analizar los datos se utiliza el paquete de software GRAPHIT, Elsevier-BIOSOFT.

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2. Ensayo de inhibición de la EL 2.1. Preparación de la EL

La EL se libera en forma de una proteína secretora en concentración elevada en el medio de cultivo celular (medio acondicionado) mediante líneas de células recombinantes (CHO, HEK293). Esta se emplea en forma de una solución enzimática después de concentración.

2.2. Ensayo de actividad de la EL

El sustrato específico para fosfolipasa 1,2-bis(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4-bora- -3a,4a-diaza-s-indacen-3-undeca-
noil)-sn-glicero-3-fosfocolina, (fabricante Molecular Probes) se utiliza para caracterizar la actividad enzimática de la lipasa endotelial y el efecto de los inhibidores. La hidrólisis del enlace éster A1 de este fosfolípido por parte de la enzima libera el colorante fluorescente Bodipy que se puede detectar después de separación, por cromatografía en capa fina sobre una placa de HPTLC (gel de sílice 60, Merck) o directamente en el recipiente de reacción midiendo la fluorescencia.

La solución de sustrato se prepara recogiendo 100 \mug de 1,2-bis(4,4-difluoro- -5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacen-3-undecanoil)-sn-glicero-3-fosfocolina (fabricante Molecular Probes), 2,4 mg de tripalmitina (Sigma) y 7,9 mg de DOP-colina (1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina) en 393 \mul de cloroformo y transfiriendo luego 157 \mul a un recipiente de reacción nuevo. Después de evaporar el disolvente, la mezcla de lípidos se disuelve en 4 ml de TRIS-HCl 200 mM, cloruro de sodio 150 mM, pH = 7,4, sonicando dos veces. La subsiguiente reacción enzimática tiene lugar a 37ºC durante 60 minutos. Para este fin, se incuban 45 \mul de la solución de sustrato con 1 \mul de inhibidor de concentración apropiada (disuelto en DMSO, se utiliza solución de DMSO puro como control) y 5 \mul de solución enzimática (medio acondicionado). Después se cargan 3 \mul de la mezcla de ensayo sobre una placa de HPTLC (gel de sílice 60, Merck), y el colorante fluorescente liberado se separa para la detección con un eluyente (éter dietílico:éter de petróleo:ácido acético [78:22:1]). Después de la evaporación del eluyente, se lee la placa en un escáner de fluorescencia. Un aumento de la liberación del colorante fluorescente en la reacción no inhibida se debe observar como una medida de la actividad enzimática.

2.3. Evaluación del efecto inhibidor de EL

La actividad enzimática se reduce a una función de la concentración de inhibidor utilizada, y la concentración de inhibidor a la que se observa una actividad enzimática semi-máxima se denomina CI_{50}.

2.4. Ensayo adicional de inhibición de EL

La solución de sustrato se prepara disolviendo 100 \mug de 1,2-bis(4,4-difluoro- -5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacen-3-undecanoil)-sn-glicero-3-fosfocolina (fabricante Molecular Probes) en 100 \mul de DMSO y recogiéndolos en 2,4 mg de tripalmitina (Sigma) en 393 \mul de cloroformo que contiene 20 mg/ml de DOP-colina (1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina). Se transfieren 39,3 \mul de esta mezcla lipídica a un nuevo recipiente de reacción, y se separa el disolvente por evaporación. La mezcla lipídica se disuelve en 4 ml de TRIS-HCl 200 mM, cloruro de sodio 150 mM, pH = 7.4, sonicando dos veces. La subsiguiente reacción enzimática tiene lugar a 37ºC durante 90 minutos.

Para este fin, se incuban 20 \mul de la solución del sustrato con 2 \mul de inhibidor de concentración apropiada (disuelto en DMSO al 10%, utilizando solución de DMSO a concentración del 10% para control) y 2 \mul de solución enzimática (medio acondicionado). Los 4 \mul de la mezcla de ensayo se cargan sobre una placa de HPTLC (gel de sílice 60, Merck), y el colorante fluorescente liberado se separa para detección con un eluyente (éter dietílico:éter de petróleo:ácido acético [78:22:1]). Después de la evaporación del eluyente, se lee la placa en un escáner de fluorescencia.

Un aumento de la liberación del colorante fluorescente en la reacción no inhibida se debe observar como una medida de la actividad enzimática.

En este ensayo, los compuestos de los ejemplos mostraron los siguientes valores de IC_{50}:

3

Procedimientos de preparación

Los compuestos de la invención de la fórmula general I se preparan por métodos conocidos per se, por ejemplo, por acilación de los derivados de azolopiridin-2-ona II sustituidos o sin sustituir con cloruros de carbamoílo III (método A), o en dos etapas haciendo reaccionar los derivados de azolopiridin-2-ona II con fosgeno o equivalentes tales como clorocarbonato de triclorometilo, carbonato de ditriclorometilo o cloroformiato de 4-nitrofenilo y posterior reacción del derivado de ácido azolopiridin- -2-ona-carboxílico resultante con las aminas IV (método B). Para los compuestos en los que R2 es hidrógeno, los derivados de azolopiridin-2-ona II se pueden hacer reaccionar también con los apropiados isocianatos V R1-N=C=O.

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4

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Dado que en estas reacciones habitualmente se liberan ácidos, es aconsejable añadir bases tales como piridina, trietilamina, solución de hidróxido de sodio o carbonatos de metales alcalinos para mayor rapidez. Las reacciones se pueden llevar a cabo en amplios intervalos de temperaturas. Habitualmente, se ha demostrado que es ventajoso operar desde 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente utilizado. Ejemplos de disolventes empleados son cloruro de metileno, THF, DMF, tolueno, acetato de etilo, n-heptano, dioxano, éter dietílico o piridina. Si se utilizan condiciones anhidras, se ha comprobado también que son adecuadas las bases fuertes, tales como hidruro de litio, hidruro de sodio o terc.-butóxido de potasio en disolventes apróticos, tales como THF o DMF.

Los derivados de azolopiridin-2-ona o los correspondientes derivados aza-sustituidos empleados como compuestos de partida II están comercialmente disponibles o se pueden preparar por procedimientos conocidos por la bibliografía (por ejemplo, C. Flouzat, Y. Bresson, A. Mattio, J. Bonnet, G. Guillaumet J. Med.Chem 1993, 36, 497-503; F. Mutterer, C.D. Weis, J. Het. Chem. 1976, 13, 1103-1104; K. Bowden, G. Crank, W.J. Ross, J. Chem.Soc. 1968, 172-185).

Los ejemplos que se ofrecen a continuación sirven para ilustrar la invención, pero sin limitarla.

Ejemplos Ejemplo 1 2-Metil-bencilamida de ácido 2-oxo-oxazolo[4,5-b]piridin-3-carboxílico

Se disolvieron 100 mg (0,735 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona en 5 ml de THF. Después de añadir 129,8 mg (0,882 mmol) de isocianato de 2-metilbencilo se agitó a 70ºC durante 5 h, se añadió de nuevo la misma cantidad de isocianato de 2-metilbencilo, y se agitó a 70ºC durante 5 h. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó por HPLC preparativa (PR18, acetonitrilo/TFA al 0,1% en agua). Rendimiento: 55 mg (26%), M+H+: 284,1.

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Ejemplo 2 2-Metil-bencilamida de ácido 6-bromo-2-oxo-oxazolo[4,5-b]piridin-3-carboxílico

Se hicieron reaccionar 100 mg (0,465 mmol) de 6-bromo-3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona de forma análoga al ejemplo 1 con 102,7 mg (0,698 mmol) de isocianato de 2-metilbencilo en THF a 70ºC. Rendimiento: 13 mg (8%), M+H+: 362,05.

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Ejemplo 3 Hexilamida de ácido 2-oxo-oxazolo[4,5-b]piridin-3-carboxílico

Se hicieron reaccionar 100 mg (0,74 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona de forma análoga al ejemplo 1 con 102,8 mg (0,809 mmol) de 1-isocianatohexano en dioxano a 80ºC. Rendimiento: 77 mg (40%), M+H+: 264,12.

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Ejemplo 4 3-Metil-bencilamida de ácido 2-oxo-oxazolo[4,5-b]piridin-3-carboxílico

Se hicieron reaccionar 200 mg (1,47 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona de forma análoga al ejemplo 1 con 324,3 mg (2,2 mmol) de 1-isocianatometil-3- -metilbenceno en dioxano a 80ºC. Rendimiento: 322 mg (77%), M+H+: 284,1.

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Ejemplo 5 3,4-Dimetil-bencilamida de ácido 2-oxo-oxazolo[4,5-b]piridin-3-carboxílico

Se hicieron reaccionar 200 mg (1,47 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona de forma análoga al ejemplo 1 con 284 mg (1,76 mmol) de isocianato de 3,4-dimetilbencilo en dioxano a 80ºC. Rendimiento: 110 mg (25%), M+H+: 298,1.

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Ejemplo 6 3-(4-Metil-piperidin-1-carbonil)-3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona

Se agitaron 100 mg (0,735 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona, 235 mg (1,45 mmol) de cloruro de 4-metil-piperidin-1-carbonilo y 101 \mul (2,18 mmol) de trietilamina en 5 ml de piridina a temperatura ambiente durante 3 h. Se concentró la mezcla de reacción, y se disolvió el residuo en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y se purificó por HPLC preparativa (PR18, acetonitrilo/TFA al 0,1% en agua). Rendimiento: 6 mg (3%), M+H+: 262,12.

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Ejemplo 7 6-Bromo-3-(4-metil-piperidin-1-carbonil)-3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona

Se hicieron reaccionar 100 mg (0,46 mmol) de 6-bromo-3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona de forma análoga al ejemplo 6 con 150 mg (0,93 mmol) de cloruro de 4-metilpiperidin-1-carbonilo. Rendimiento: 78 mg (50%), M+H+: 340,09.

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Ejemplo 8 Fenetil-amida de ácido 2-oxo-oxazolo[4,5-b]piridin-3-carboxílico

Se hicieron reaccionar 300 mg (2,2 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona de forma análoga al ejemplo 1 con 389 mg (2,6 mmol) de (2-isocianatoetil)-benceno en dioxano a 80ºC. Rendimiento: 436 mg (70%), M+H+: 284,07.

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Ejemplo 9 Heptilamida de ácido 2-oxo-oxazolo[4,5-b]piridin-3-carboxílico

Se hicieron reaccionar 200 mg (1,47 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona de forma análoga al ejemplo 1 con 207 mg (1,47 mmol) de 1-isocianato-heptano en dioxano a 80ºC. Rendimiento: 416 mg (10%), M+H+: 278,15.

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Ejemplo 10 Bencilamida de ácido 2-oxo-oxazolo[4,5-b]piridin-3-carboxílico

Se hicieron reaccionar 100 mg (0,735 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona de forma análoga al ejemplo 1 con 117 mg (0,88 mmol) de isocianatometil-benceno en dioxano a 80ºC. Rendimiento: 30 mg (15%), M+H+: 270,11.

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Ejemplo 11 Butilamida de ácido 2-oxo-oxazolo[4,5-b]piridin-3-carboxílico

Se hicieron reaccionar 300 mg (2,2 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona de forma análoga al ejemplo 1 con 262 mg (2,6 mmol) de 1-isocianato-butano en dioxano a 80ºC. Rendimiento: 91 mg (18%), M+H+: 236,15.

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Ejemplo 12 Bencilamida de ácido 6-bromo-2-oxo-oxazolo[4,5-b]piridin-3-carboxílico

Se hicieron reaccionar 100 mg (0,46 mmol) de 6-bromo-3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona de forma análoga al ejemplo 1 con 74,3 mg (0,56 mmol) de isocianatometilbenceno en dioxano a 80ºC. Rendimiento: 10 mg (6%), M+H+: 348,10.

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Ejemplo 13 (1,2,3,4-Tetrahidronaftalen-1-il)-amida de ácido 2-oxo-oxazolo[4,5-b]piridin-3-carboxílico

Se hicieron reaccionar 100 mg (0,735 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona de forma análoga al ejemplo 1 con 127 mg (0,735 mmol) de 1-isocianato-1,2,3,4- -tetrahidro-naftaleno en dioxano a 80ºC. Rendimiento: 29 mg (13%), M+H+: 310,10.

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Ejemplo 14 (R)-Indan-1-ilamida de ácido 2-oxo-oxazolo[4,5-b]piridin-3-carboxílico

Se hicieron reaccionar 100 mg (0,735 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona de forma análoga al ejemplo 1 con 140 mg (0,88 mmol) de (R)-1-isocianato-indano en dioxano a 60ºC. Rendimiento: 22 mg (10%), M+H+: 296,14.

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Ejemplo 15 (S)-Indan-1-ilamida de ácido 2-oxo-oxazolo[4,5-b]piridin-3-carboxílico

Se hicieron reaccionar 100 mg (0,735 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona de forma análoga al ejemplo 1 con 140 mg (0,88 mmol) de (S)-1-isocianato-indano en dioxano a 60ºC. Rendimiento: 8 mg (40%), M+H+: 296,14.

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Ejemplo 16 Dodecilamida de ácido 2-oxo-oxazolo[4,5-b]piridin-3-carboxílico

Se hicieron reaccionar 100 mg (0,735 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona de forma análoga al ejemplo 1 con 155,3 mg (0,735 mmol) de 1-isocianato-dodecano en dioxano a 80ºC. Rendimiento: 33 mg (13%), M+H+: 348,25.

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Ejemplo 17 2-Metilbencilamida de ácido 5-metil-2-oxo-oxazolo[4,5-b]piridin-3-carboxílico

Se hicieron reaccionar 150 mg (1 mmol) de 5-metil-3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2- -ona de forma análoga al ejemplo 1 con 176 mg (1,2 mmol) de 1-isocianatometil-2- -metil-benceno y 100 \mul de piridina en tolueno a 115ºC. Rendimiento: 3 mg (1%), M+H+: 298,13.

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Ejemplo 18 Ciclohexilmetil-amida de ácido 2-oxo-oxazolo[4,5-b]piridin-3-carboxílico

Se hicieron reaccionar 100 mg (0,735 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona de forma análoga al ejemplo 1 con 102 mg (0,735 mmol) de isocianatometil-ciclohexano en dioxano a 80ºC. Rendimiento: 43 mg (21%), M+H+: 276,13.

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Ejemplo 19 Octilamida de ácido 2-oxo-oxazolo[4,5-b]piridin-3-carboxílico

Se hicieron reaccionar 200 mg (1,47 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona de forma análoga al ejemplo 1 con 273,7 mg (1,76 mmol) de 1-isocianato-octano en dioxano a 80ºC. Rendimiento: 40 mg (9%), M+H+: 292,10.

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Ejemplo 20 Nonilamida de ácido 2-oxo-oxazolo[4,5-b]piridin-3-carboxílico

Se hicieron reaccionar 200 mg (1,47 mmol) de 3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona de forma análoga al ejemplo 1 con 298,4 mg (1,76 mmol) de 1-isocianato-nonano en dioxano a 80ºC. Rendimiento: 40 mg (9%), M+H+: 306,20.

Claims

1. Un compuesto de la fórmula general I

6

en la que:

X: significa de forma idéntica o diferente =C(-R)- o =N-, donde al menos uno y como máximo dos =C(-R-)- están reemplazados por =N-;

Y: significa -O- o -S-;

R1: significa alquilo (C_{4}-C_{16}), alquilen (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}), alquilen (C_{1}-C_{4})-heteroarilo (C_{5}-C_{12}), alquilen (C_{1}-C_{4})-cicloalquilo (C_{3}-C_{12}), biciclo (C_{8}-C_{14}), donde los arilo, heteroarilo, cicloalquilo o biciclo pueden estar sustituidos una o más veces con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquiloxi (C_{1}-C_{3}), hidroxi, alquil (C_{1}-C_{6})-mercapto, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, di-alquil (C_{2}-C_{12})-amino, mono-alquil (C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, di-alquil (C_{2}-C_{8})-aminocarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometiloxi, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, aminosulfonilo;

R2: significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}); o bien

R1 y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un sistema de anillos monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 4 a 7 miembros o un sistema de anillos bicíclico saturado o parcialmente insaturado, de 8 a 14 miembros, cuyos miembros individuales del sistema de anillos pueden estar reemplazados por uno a tres átomos o grupos atómicos de la serie -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR6-, -C(=O)-, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, con la condición de que dos unidades de la serie -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}- no pueden ser adyacentes;

R3: significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo;

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2. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que:

X: significa de forma idéntica o diferente =C(-R)- o =N-, donde un =C(-R-)- está reemplazado por =N-;

Y: significa -O-, -S-;

R1: significa alquilo (C_{6}-C_{12}), alquilen (C_{1}-C_{2})-arilo (C_{6}-C_{10}), alquilen (C_{1}-C_{2})-heteroarilo (C_{5}-C_{12}), alquilen (C_{1}-C_{2})-cicloalquilo (C_{4}-C_{12}), biciclo (C_{8}-C_{14}), donde los arilo, heteroarilo, cicloalquilo o biciclo pueden estar sustituidos una o más veces con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquiloxi (C_{1}-C_{3}), hidroxi, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, trifluorometilo;

R2: significa hidrógeno; o bien

R3: significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo;

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3. Un compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque

X: en las posiciones 5, 6 y 7, de forma idéntica o diferente, representa =C(-R)-, en la posición 4 representa =N-.

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4. Un compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado porque

X: cuando sea apropiado, en las posiciones 4 ó 7 representa =C(-R)- con R = hidrógeno, en las posiciones 5 ó 6 representa =C(-R)- con R distinto de hidrógeno.

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5. Un compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 4, en la que:

Y: significa -O-, -S-;

R1: significa alquilo (C_{6}-C_{12}), bencilo, alquilen (C_{1})-heteroarilo (C_{5}-C_{12}), alquilen (C_{1})-cicloalquilo (C_{4}-C_{12}), biciclo (C_{8}-C_{14}), donde los bencilo, heteroarilo, cicloalquilo o biciclo pueden estar sustituidos con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquiloxi (C_{1}-C_{3}) o trifluorometilo;

R2: significa hidrógeno; o bien

R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos monocíclico, saturado, de 5 a 6 miembros, cuyos miembros individuales de los sistemas de anillos pueden estar reemplazados por uno a dos átomos o grupos atómicos de la serie -CHR4-, -NR6-, en la cual R4 es como se ha definido antes, y R6 es alquilo (C_{1}-C_{6}) o ciclopropilo.

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6. Un compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque

Y: significa -O-;

R1: significa alquilo (C_{6}-C_{12}), bencilo, -CH_{2}-alquilen-heteroarilo(C_{5}-C_{12}), -CH_{2}-cicloalquilo (C_{4}-C_{12}), biciclo (C_{8}-C_{14}), donde los bencilo, heteroarilo, cicloalquilo o biciclo pueden estar sustituidos con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquiloxi (C_{1}-C_{3}) o trifluorometilo;

R2: significa hidrógeno.

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7. Un compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque

Y: significa -O-;

R2: significa hidrógeno.

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8. Un medicamento que comprende uno o más compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 7.

9. El uso de los compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 7, para producir un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y trastornos de utilización de la glucosa.

10. El uso de los compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 7, para producir un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos en los que está implicada la resistencia a la insulina.

11. El uso de los compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 7, para producir un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la diabetes mellitus y las secuelas asociadas con la misma.

12. El uso de los compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 7, para producir un medicamento para el tratamiento y/o prevención de dislipidemias y sus secuelas.

13. El uso de los compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 7, para producir un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos asociados con el síndrome metabólico.

14. El uso de los compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 7, para producir un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos asociados con nivel de HDL reducido.

15. El uso de los compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 7, para producir un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos ateroscleróticos.

16. El uso de los compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 7, en combinación con al menos un ingrediente activo adicional para producir un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos en los que está implicada la resistencia a la insulina.

17. Un procedimiento para producir un medicamento que contiene uno o más de los compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se mezclan estos últimos con un vehículo farmacéuticamente adecuado y se lleva esta mezcla a una forma adecuada para la administración.

18. Un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque derivados de azolopiridin-2- -ona de la fórmula II

a): son acilados con cloruros de carbamoílo de la fórmula III;

o bien

b): son hechos reaccionar en dos pasos, en primer lugar con fosgeno o equivalentes tales como clorocarbonato de triclorometilo, carbonato de ditriclorometilo o cloroformiato de 4-nitrofenilo y en un segundo paso con aminas de la fórmula IV,

en las que los sustituyentes tienen los significados antes indicados.

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19. Un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula general I con R2 igual a hidrógeno según las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se hacen reaccionar derivados de azolopiridin-2-ona de la fórmula II con isocianatos de la fórmula V: O=C=N-R1.

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