CN101193896A - 作为脂肪酶和磷脂酶抑制剂的唑系并吡啶-2-酮衍生物 - Google Patents

作为脂肪酶和磷脂酶抑制剂的唑系并吡啶-2-酮衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有如说明书中所述含义的通式(I)的唑系并吡啶－2－酮衍生物、其可药用盐，以及它们作为药物的用途。

Description

作为脂肪酶和磷脂酶抑制剂的唑系并吡啶-2-酮衍生物
本发明涉及通式I的唑系并吡啶-2-酮衍生物、其可药用盐以及它们作为药物的用途。
在EP 1275653中记载了类似结构的化合物。但是这些化合物是用作杀真菌剂的。
对激素敏感性脂肪酶具有抑制作用的化合物在现有技术，例如WO2004/035550、WO2005/073199或WO03/051842中已有描述。
对内皮脂肪酶具有抑制作用的化合物在现有技术，例如WO2004/094394、WO2004/094393中已有描述。
本发明的目的是提供对激素敏感性脂肪酶或内皮脂肪酶有抑制作用的化合物。
本发明涉及通式I的唑系并吡啶-2-酮衍生物、该化合物的互变异构形式及其生理学耐受的盐，
Figure S2006800202416D00011
其中的含义为：
X相同或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中至少一个且至多两个＝C(-R-)-被＝N-所替代；
Y  是-O-或-S-；
R  相同或不同地是氢、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基-(C1-C3)-亚烷基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、(C1-C6)-烷基羰基、COOR3、三氟甲基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、氨基磺酰基、五氟硫烷基、(C6-C10)-芳基、(C5-C12)-杂芳基、CO-NR6R7、O-CO-NR6R7、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-NR6R7或未取代的或单-或多氟-取代的(C1-C6)-烷氧基；
R1 是(C4-C16)-烷基、(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-亚烷基-(C5-C12)-杂芳基、(C1-C4)-亚烷基-(C3-C12)-环烷基、(C8-C14)-二环，其中芳基、杂芳基、环烷基或二环可被卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基取代一次或多次；
R2是氢、(C1-C6)-烷基；或
R1和R2与连接它们的氮原子一起形成单环饱和或部分不饱和的4-至7-元环系统或双环饱和或部分不饱和的8-至14-元环系统，其中环系统的各个成员可以被一至三个选自-CHR4-、-CR4R5-、-(C＝R4)-、-NR6-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2的原子或原子团所替代，条件是选自-O-、-S-、-SO-、-SO2-的两个单元不能相邻；
R3  是氢、(C1-C6)-烷基、苄基；
R4、R5相同或不同地是(C1-C6)-烷基、卤素、三氟甲基、COOR3、环丙基、环丙烯；
R6、R7相同或不同地是氢、(C1-C6)-烷基、-(C6-C10)-芳基、(C5-C12)-杂芳基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-亚烷基-(C5-C12)-杂芳基、(C1-C4)-亚烷基-(C4-C12)-环烷基、(C8-C14)-二环。
优选的式I化合物是如下化合物，其中
R1是(C5-C16)-烷基、(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-亚烷基-(C5-C12)-杂芳基、(C1-C4)-亚烷基-(C3-C12)-环烷基、(C8-C14)-二环，其中芳基、杂芳基、环烷基或二环可以被卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基取代一次或多次。
特别优选的式I化合物是如下化合物，其中
X相同或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中一个＝C(-R-)-被＝N-替代；
Y是-O-、-S-；
R相同或不同地是氢、卤素、(C1-C6)-烷基、羟基、三氟甲基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、COOR3、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、(C6-C10)-芳基、(C5-C12)-杂芳基、(C1-C6)-烷基羰基、CO-NR6R7、O-CO-NR6R7、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-NR6R7或未取代的或单-或多氟-取代的(C1-C6)-烷氧基；
R1是(C6-C12)-烷基、(C1-C3)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、(C1-C3)-亚烷基-(C5-C12)-杂芳基、(C1-C3)-亚烷基-(C4-C12)-环烷基、(C8-C14)-二环，其中芳基、杂芳基、环烷基或二环可以被卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、三氟甲基取代一次或多次；
R2是氢、(C1-C6)-烷基；或
R1和R2与连接它们的氮原子一起形成单环饱和的5-至6-元环系统或双环饱和或部分不饱和的9-至10-元环系统，其中环系统的各个成员可以被一至三个选自-CHR4-、-CR4R5-、-(C＝R4)-、-NR6-、-O-、-S-的原子或原子团所替代，条件是选自-O-、-S-的两个单元不能相邻；
R3是氢、(C1-C6)-烷基、苄基；
R4、R5相同或不同地是(C1-C6)-烷基、卤素、三氟甲基、COOR3、环丙基、环丙烯；
R6、R7相同或不同地是氢、(C1-C6)-烷基、(C6-C10)-芳基、(C5-C12)-杂芳基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-亚烷基-(C5-C12)-杂芳基、(C1-C4)-亚烷基-(C4-C12)-环烷基、(C8-C14)-二环。
特别优选的式I化合物还有如下化合物，其中
X相同或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中至少一个＝C(-R-)-被＝N替代；
Y是-O-或-S-；
R相同或不同地是氢、卤素、(C1-C6)-烷基、羟基、三氟甲基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、COOR3、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、(C6-C10)-芳基、(C5-C12)-杂芳基、(C1-C6)-烷基羰基、CO-NR6R7、O-CO-NR6R7、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-NR6R7或未取代的或单-或多氟-取代的(C1-C6)-烷氧基；
R1是(C6-C12)-烷基、(C1-C2)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、(C1-C2)-亚烷基-(C5-C12)-杂芳基、(C1-C2)-亚烷基-(C4-C12)-环烷基、(C8-C14)-二环，其中芳基、杂芳基、环烷基或二环可以被卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、三氟甲基取代一次或多次；
R2是氢；或
R1和R2与连接它们的氮原子一起形成单环饱和的5-至6-元环系统或双环饱和或部分不饱和的9-至10-元环系统，其中环系统的各个成员可以被一个至三个选自-CHR4-、-CR4R5-、-(C＝R4)-、-NR6-、-O-、-S-的原子或原子团所替代，条件是来选-O-、-S-的两个单元不能相邻；
R3是氢、(C1-C6)-烷基、苄基；
R4、R5相同或不同地是(C1-C6)-烷基、卤素、三氟甲基、COOR3、环丙基、环丙烯；
R6、R7相同或不同地是氢、(C1-C6)-烷基、-(C6-C10)-芳基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基。
在式I化合物的另一个特别优选的实施方案中，
R6、R7相同或不同地是氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基。
优选的式I化合物还有如下化合物，其中
X在5、6和7位相同或不同地是＝C(-R)-，在4位是＝N-。
其他优选的式I化合物还有如下化合物，其中
在合适情况下，X在4或7位是＝C(-R)-且R＝氢；在5或6位是＝C(-R)-且R不是氢。
极为优选的式I化合物是如下化合物，其中
Y是-O-、-S-；
R1是(C6-C12)-烷基、苄基、(C1-C3)-亚烷基-(C5-C12)-杂芳基、(C1-C3)-亚烷基-(C4-C12)-环烷基、(C8-C14)-二环，其中苄基、杂芳基、环烷基或二环可以被卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基或三氟甲基取代；
R2是氢；或
R1和R2与连接它们的氮原子一起形成单环饱和的5-至6-元环系统，其中环系统的各个成员可以被一至两个选自-CHR4-、-NR6-的原子或原子团所替代，其中R4如上文所定义，且R6是(C1-C6)-烷基或环丙基。
在式I化合物的一个实施方案中，
X相同或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中一个＝C(-R-)-被＝N-所替代；
在式I化合物的一个实施方案中，Y是-O-。
在式I化合物的另一个实施方案中，Y是-S-。
在式I化合物的一个具体实施方案中，R2是氢。
其他非常优选的式I化合物是如下化合物，其中
Y是-O-；
R相同或不同地是氢、卤素、羟基或(C1-C6)-烷基；
R1是(C7-C12)-烷基、苄基、(C1-C3)-亚烷基-(C5-C12)-杂芳基、(C1-C3)-亚烷基-(C4-C12)-环烷基、(C8-C14)-二环，其中苄基、杂芳基、环烷基或二环可以被卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基或三氟甲基取代；
R2是氢。
其他非常优选的式I化合物还有如下化合物，其中
Y是-O-；
R相同或不同地是氢、卤素或(C1-C6)-烷基；
R1是(C6-C12)-烷基、苄基、-CH2-(C5-C12)-杂芳基、-CH2-(C4-C12)-环烷基、(C8-C14)-二环，其中苄基、杂芳基、环烷基或二环可以被卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基或三氟甲基取代；
R2是氢。
其他非常优选的式I化合物还有如下化合物，其中
Y是-O-；
R相同或不同地是氢、卤素或(C1-C6)-烷基；
R1是(C6-C12)-烷基、苄基、-CH2-(C4-C12)-环己基、茚满基、四氢化萘基，其中苄基、环己基、茚满基或四氢化萘基可以被(C1-C6)-烷基取代；
R2是氢。
本发明涉及其盐、外消旋物、外消旋混合物和纯的对映异构体形式的式I化合物以及它们的非对映体及其混合物。
在取代基R、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的烷基和亚烷基可以是直链或者支链的。卤素是氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。烷基和亚烷基基团可被合适的基团取代一次或多次。
芳基是指芳香族碳环的单-或双环的环系统，其在环中包含6至10个原子。
芳基基团可以被合适的基团取代一次或多次。
杂芳基是具有5到12个环原子的单-或双环的芳香族环系统，其中环系统中至少有一个原子是选自N、O和S系列的杂原子。
适宜的“杂芳基环”或“杂芳基基团”是，例如，苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、呋喃基、呋咱基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基。
优选的杂芳基基团是噻吩基、吡唑基和吡啶基。该杂芳基环或杂芳基基团可以被适宜的基团取代一次或多次。
环烷基基团是包含一个或多个环且为饱和或部分不饱和(具有一个或两个双键)形式的环系统，并且其仅由碳原子组成。
该环烷基基团可以被适宜的基团取代一次或多次。
双环是指饱和或部分不饱和形式的双环系统，并且其除了碳之外，还可以包含一个或多个杂原子，例如氮、氧或硫。该定义也包括了包含稠合的苯核的环系统。可提及的实例是四氢化萘基、α-或β-四氢萘酮基-、茚满基或茚满-1-酮-基基团。优选的双环基团是式Ic的那些基团，其中q＝1或2。该双环基团可以被适宜的基团取代一次或多次。
由于其在水中的溶解度高于最初的或基础化合物，可药用盐特别适于医药用途。这些盐必须具有可药用的阴离子或阳离子。本发明化合物适宜的可药用的酸加成盐是无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，以及有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙烷磺酸、富马酸、葡萄糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲烷磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸的盐。适宜的可药用的碱盐是铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)以及氨基丁三醇(2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。
具有不可药用的阴离子的盐类例如三氟乙酸盐，作为制备或纯化可药用盐的有用中间体和/或用于非治疗应用例如体外应用，也涵盖于本发明的范围之内。
本文所用的术语“有生理学功能的衍生物”是指本发明的式I化合物的任何生理学可耐受的衍生物，例如酯，当其施用于哺乳动物例如人时，可以(直接或间接地)形成式I化合物或其活性代谢物。
有生理学功能的衍生物也包括本发明化合物的前药，例如H.Okada等人，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述。这些前药可在体内代谢形成本发明的化合物。这些前药本身可以有活性或无活性。
本发明的化合物也可以多种多晶型的形式存在，例如以无定形的和结晶的多晶型的形式存在。所有本发明化合物的多晶型的形式均涵盖于本发明的范围之内并且是本发明的另一个方面。
下文中所有提及“式I化合物”处均指如上所述的式I化合物及其如本文所述的盐、溶剂合物和有生理学功能的衍生物。
用途
通式I的本发明化合物具有令人惊奇的对激素敏感性脂肪酶HSL的抑制作用，HSL是一种可被胰岛素抑制的脂肪细胞中的变构酶，其负责分解脂细胞中的脂肪并因此负责将脂肪成分转移到血流中。所以，该酶的抑制相当于本发明化合物的胰岛素样作用，最终导致血液中的游离脂肪酸和血糖降低。因此它们可用于代谢紊乱，例如，用于非胰岛素依赖型糖尿病、用于糖尿病综合征和用于直接的胰腺损伤。
通式I的本发明化合物，尤其是其中R2为氢的那些化合物，可另外具有对内皮脂肪酶(EL)的抑制作用。EL优选的底物是HDL，其具有抗动脉粥样硬化的活性。HDL水平的降低导致动脉粥样硬化和其后遗症例如冠心病的进展，而且促进代谢综合征和其后遗症糖尿病的发展。因此抑制EL通常应当导致动脉粥样硬化病症的预防和间接降低具有糖尿病较高风险的人群患病的概率。
另外发现通式I的本发明化合物的抑制作用相对于其他脂肪酶具有选择性。
式I的本发明化合物也可对甘油三酯脂酶有抑制作用。
该类型的化合物特别适于治疗和/或预防
1.脂肪酸代谢障碍和葡萄糖利用障碍
2.肌细胞、脂细胞和肝细胞胰岛素敏感性的病症(胰岛素抵抗)-代谢综合征
3.糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括其相关后遗症的预防。
其具体包括
-高血糖症，
-改善胰岛素抵抗，
-改善葡萄糖耐量，
-保护胰脏β细胞，
-预防大血管和微血管病症。
4.血脂异常及其后遗症，例如动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病症等，特别是(但不限于)那些特征在于一种或多种下列因素的病症：
-高血浆甘油三酯浓度、高餐后血浆甘油三酯浓度
-低HDL胆固醇浓度
-低载脂蛋白A脂蛋白浓度
-高LDL胆固醇浓度
-小而密LDL胆固醇颗粒
-高载脂蛋白B脂蛋白浓度
5.可能与代谢综合征相关的各种其他病症，例如：
-肥胖症(超重)，包括向心性肥胖
-血栓、高凝性和趋于血栓阻塞性的阶段(动脉和静脉的)
-高血压
-心力衰竭，例如(但不限于)继心肌梗塞、高血压心脏病或心肌病之后的心力衰竭
6.其他可能涉及例如炎症反应或细胞分化的病症或病况：
-动脉粥样硬化，例如(但不限于)冠状动脉硬化，包括心绞痛或心肌梗塞、中风
-血管再狭窄或再闭塞
-慢性炎性肠病，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎
-胰腺炎
-其他炎症状态
-视网膜病变
-脂肪细胞肿瘤
-脂肪细胞癌，例如脂肪肉瘤
-实体肿瘤和赘生物，例如(但不限于)胃肠道、肝脏、胆道和胰腺的癌症，内分泌肿瘤、肺、肾和泌尿道、生殖道的癌症、前列腺癌等，
-急性和慢性骨髓增殖性疾病和淋巴瘤
-血管生成
-神经退行性疾病
-阿尔茨海默病
-多发性硬化症
-帕金森症
-红斑鳞屑性皮肤病，例如银屑病
-寻常痤疮
-受PPAR调节的其他皮肤病和皮肤病学的病症
-湿疹和神经性皮炎
-皮炎，例如脂溢性皮炎或光照性皮炎
-角膜炎和角化症，例如脂溢性角化病、老年角化病、光化性角化病、光诱导的角化病或毛囊角化病
-瘢痕疙瘩和瘢痕疙瘩预防
-疣，包括性病湿疣或尖锐湿疣
-人乳头瘤病毒(HPV)感染，例如性病乳头瘤病，病毒性疣，例如传染性软疣、粘膜白斑
-丘疹性皮肤病，例如扁平苔藓
-皮肤癌，例如基底细胞癌、黑色素瘤或皮肤T细胞淋巴瘤
-局部良性上皮肿瘤，例如皮肤角化病、表皮痣
-冻疮
-高血压
-X综合征
-多囊卵巢综合征(PCOS)
-哮喘
-骨关节炎
-红斑狼疮(LE)或炎症性关节病，例如风湿性关节炎
-脉管炎
-消瘦(恶病质)
-痛风
-缺血/再灌注综合征
-急性呼吸窘迫综合征(ARDS)
制剂
本发明的化合物达到所需生物学效应所必需的量取决于多种因素，例如所选择的具体化合物、预期用途、施用方式和患者的临床状况。日剂量一般为0.3mg至100mg(通常3mg至50mg)/天/千克体重，例如3-10mg/kg/天。静脉内剂量可以为例如0.3mg至1.0mg/kg，其可适宜地以10ng-100ng/kg/分钟输注施用。用于这些目的的适宜的输液可含有，例如每毫升0.1ng至10mg、通常1ng至10mg。单剂量可含有例如1mg至10g活性成分。因此，注射用安瓿可含有例如1mg至100mg，可口服施用的单剂量制剂如片剂或胶囊可含有例如0.05-1000mg，通常0.5-600mg。就上述病症的治疗而言，式I化合物可以化合物本身的形式使用，但是它们优选为含有可接受的载体的药物组合物形式。该载体当然必须是可接受的，即，可与组合物中的其它成分相容并且对患者的健康无害。载体可以是固体或液体或者是固体和液体，优选地与化合物一起配制成单剂量，例如片剂，其可含有0.05-95重量％的活性成分。也可以存在包括其它本发明化合物在内的其它药学活性物质。本发明的药物组合物可以通过已知的制药方法之一来制备，这些方法基本上包括将各成分与药理学上可接受的载体和/或赋形剂混合。
本发明的药物组合物是适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和胃肠外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)给药的那些组合物，但是最适宜的施用方式在每一个体情况中取决于所要治疗的病症的性质与严重性以及每种情况中所用式I化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也涵盖于本发明的范围内。优选耐酸和耐胃液的制剂。适宜的耐胃液包衣包括邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
适于口服施用的药物制剂可以是独立单位例如胶囊剂、扁囊剂、吮吸片(suckable tablet)或片剂的形式，其各自含有确定量的式I化合物；粉末或颗粒的形式；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液的形式；或者水包油型或油包水型乳剂的形式。如已经提及的那样，这些组合物可通过任何适宜的制药方法来制备，所述方法包括其中将活性成分与载体(其可包含一种或多种其他成分)相接触的步骤。组合物一般是通过将活性成分与液体和/或精细粉碎的固体载体进行均匀和匀质的混合，之后如果需要，将该产品成型来制备的。因此，例如，片剂可以通过将化合物的粉末或颗粒(在适宜的情况下还有一种或多种其他成分)压制或模制来制备。压制片可以通过将自由流动形式例如粉末或颗粒形式的化合物(在适宜情况下与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性剂/分散剂混合)在合适的机器中进行压片来制备。模制片剂可以通过将粉末形式的并用惰性液体稀释剂润湿的化合物在合适的机器中进行模制来制备。
适于经口(舌下)给药的药物组合物包括含有式I化合物和矫味剂(通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)的吮吸片，以及在惰性基质(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中包含所述化合物的软锭剂。
适于胃肠外施用的药物组合物优选包含式I化合物的无菌水性制剂，其优选与预期的受者血液等张。这些制剂优选静脉内施用，虽然也可通过皮下、肌内或皮内注射进行用。这些制剂可优选通过将化合物与水混合并使所得溶液无菌和与血液等张来制备。本发明的注射用组合物通常包含0.1-5重量％的活性化合物。
适于直肠施用的药物组合物优选是单剂量栓剂的形式。它们可通过将式I化合物与一种或多种常规的固体载体例如可可脂混合，然后将所得混合物成型来制备。
适于局部应用于皮肤的药物组合物优选软膏剂、霜剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油剂的形式。可使用的载体有石油醚、羊毛脂、聚乙二醇、醇类以及两种或两种以上这些物质的组合。活性成分一般以组合物重量的0.1-15％、例如0.5-2％的浓度存在。
也可进行透皮给药。适于透皮使用的药物组合物可以是适于与患者表皮长期紧密接触的单贴剂形式。该类贴剂适宜地含有溶解和/或分散在胶粘剂中或分散在聚合物中的(在适宜情况下为缓冲的)水性溶液中的活性成分。适宜的活性成分浓度为约1％至35％，优选地为约3％至15％。活性成分特别是可以通过电转运或离子电渗疗法被释放，例如PharmaceuticalResearch，2(6)：318(1986)中所述。
R2是氢的式I化合物的优越之处在于对脂类代谢的有利作用。它们有利地影响HDL与LDL的比例并特别提高HDL的水平，适于预防和治疗血脂异常和代谢综合征以及它们的多种后遗症，例如动脉粥样硬化、冠心病、心力衰竭、肥胖症和糖尿病。
R1和R2形成环系统的式I化合物的优越之处在于对代谢性疾病的有利作用。它们有利地影响脂类和糖类的代谢，特别是它们可降低甘油三酯的水平，适于预防和治疗2型糖尿病和动脉硬化以及它们的多种后遗症。
与其它药物的组合
本发明的化合物可单独或者与一种或多种其他药理学活性物质组合施用，所述药理学活性物质具有例如对代谢紊乱或经常与之有关的病症的有利作用。这类药物的实例是
1.降血糖的药物，抗糖尿病药，
2.治疗血脂异常的活性成分，
3.抗动脉粥样硬化的药物，
4.抗肥胖剂，
5.抗炎活性成分，
6.治疗恶性肿瘤的活性成分，
7.抗血栓形成的活性成分，
8.治疗高血压的活性成分，
9.治疗心力衰竭的活性成分，和
10.治疗和/或预防由糖尿病导致或与糖尿病有关的并发症的活性成分。
它们可以与本发明的式I化合物组合，特别是用于实现效果的协同提高。活性成分组合的施用可以通过将活性成分分别对患者给药或者以其中多种活性成分存在于一种药物制剂中的组合产品形式来进行。
可提及的实例有：
抗糖尿病药
适宜的抗糖尿病药公开在例如Rote Liste 2001，第12章或USPDictionary of USAN and International Drug Names，US Pharmacopeia，Rockville 2003中。抗糖尿病药包括所有胰岛素和胰岛素衍生物，例如Lantus(参见www.lantus.com)或Apidra以及其它速效胰岛素(参见US 6,221,633)，WO 01/04146等中所述的GLP-1受体调节剂，例如在NovoNordisk A/S的WO 98/08871中公开的那些。
口服有效的降血糖活性成分优选包括作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的磺酰脲类(例如在WO 97/26265和WO 99/03861中公开)、双胍类、氯茴苯酸类、胰高血糖素拮抗剂、口服GLP-1激动剂、DPP-IV抑制剂、胰岛素增敏剂例如PPAR与PXR调节剂和活性成分例如二唑烷二酮类、噻唑烷二酮类，参与刺激糖原异生和/或糖原分解的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取调节剂例如葡萄糖苷酶抑制剂、改变脂类代谢和导致血脂组成改变的化合物、减少食物摄取或食物吸收的化合物。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰岛素组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与影响肝葡萄糖生成的物质例如糖原磷酸化酶抑制剂(参见：WO 01/94300、WO 02/096864、WO03/084923、WO 03/084922、WO 03/104188)组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分例如磺酰脲类(例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲)或格列奈类(例如瑞格列奈)组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与双胍类例如二甲双胍组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与PPARγ激动剂或噻唑烷二酮类例如环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或在Dr.Reddy′s Research Foundation的WO 97/41097中所公开的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与DPPIV抑制剂例如WO98/19998、WO99/61431、WO99/67278、WO99/67279、WO01/72290、WO 02/38541、WO03/040174中所述的那些、特别是P 93/01(氯化1-环戊基-3-甲基-1-氧代-2-戊铵)、P-31/98、LAF237(1-[2-[3-羟基金刚烷-1-基氨基]乙酰基]吡咯烷-2-(S)-甲腈)、TS021((2S，4S)-4-氟-1-[[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈单苯磺酸盐)组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与对SGLT-1和/或2具有抑制作用的化合物，例如WO2004/007517、WO2004/052902、WO2004/052903和WO2005/121161中直接或间接公开的化合物组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与α-葡萄糖苷酶抑制剂，例如米格列醇或阿卡波糖组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与一种以上的上述化合物组合施用，例如与磺酰脲类和二甲双胍组合施用、与磺酰脲类和阿卡波糖组合施用、与瑞格列奈和二甲双胍组合施用、与胰岛素和磺酰脲类组合施用、与胰岛素和二甲双胍组合施用、与胰岛素和曲格列酮组合施用、与胰岛素和洛伐他汀组合施用等。
脂类调节剂
在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与HMGCoA还原酶抑制剂例如洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、ivastatin、伊伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆汁酸吸收抑制剂(参见，例如US 6,245,744、US 6,221,897、US 6,277,831、EP 0683 773、EP 0683 774)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与聚合型胆汁酸吸收剂例如考来烯胺、考来维仑组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂例如WO 02/50027中所述的那些，或依折麦布、替奎安、帕马苷组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂(参见例如US 6,342,512)组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与膨胀剂、优选不溶性膨胀剂(参见例如carob/Caromax组合施用(Zunft H J等人，Carob pulp preparation fortreatment of hypercholesterolemia，ADVANCES IN THERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)。Caromax是一种由Nutrinova，Nutrition Specialties&Food Ingredients GmbH，Industiepark Hoechst，65926 Frankfurt/Main提供的含卡罗布胶(carob)的产品)。与Caromax的组合可以在一种制剂中或通过分别施用式I化合物和Caromax来实现。在本文中Caromax也可以食物产品的形式施用，例如以焙烤食品或早餐棒(muesli bar)的形式施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARα激动剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与混合型PPARα/γ激动剂，例如AZ 242(tesaglitazar，(S)-3-(4-[2-(4-甲烷磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基)-2-乙氧基丙酸)、BMS 298585(N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸)或者如WO 99/62872、WO 99/62871、WO 01/40171、WO 01/40169、WO96/38428、WO 01/81327、WO 01/21602、WO 03/020269、WO 00/64888或WO 00/64876中所述的那些组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类，例如非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、苯扎贝特组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与烟酸或尼克酸组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂，例如CP-529、414(torcetrapib)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂，例如英普他派组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗氧化剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂酶抑制剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ATP柠檬酸裂合酶抑制剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与角鲨烯合成酶抑制剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白(a)拮抗剂组合施用。
抗肥胖剂
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂酶抑制剂，例如奥利司他组合施用。
在一个实施方案中，另外的活性成分是芬氟拉明或右芬氟拉明。
在另一个实施方案中，另外的活性成分是西布曲明。
在另一个实施方案中，式I化合物与以下物质组合施用：CART调节剂(参见“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energymetabolism，anxiety and gastric emptying in mice”Asakawa，A等人，M.：Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗剂例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}酰胺盐酸盐(CGP 71683A))、MC4激动剂(例如1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]酰胺(WO 01/91752))、增食因子(orexin)拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并唑-6-基)-3-[1，5]二氮萘-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A))、H3激动剂(3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸盐(WO00/63208))、TNF激动剂、CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙胺(WO 00/66585))、CRF BP拮抗剂(例如尿皮质素(urocortin))、尿皮质素激动剂、β3激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇盐酸盐(WO 01/83451))、MSH(促黑激素)激动剂、CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO 99/15525)、血清素再摄取抑制剂(例如右芬氟拉明)、混合型血清素能和去甲肾上腺素能化合物(例如WO 00/71549)、5HT激动剂例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO 01/09111)、铃蟾肽激动剂、加兰肽拮抗剂、生长激素(例如人生长激素)、生长激素释放化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO 01/85695))、TRH激动剂(参见例如EP 0 462 884)、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素激动剂(参见例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.Leptin agonists as apotential approach to the treatment of obesty.Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)、DA激动剂(溴隐亭、Doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制剂(例如WO 00/40569)、PPAR调节剂(例如WO 00/78312)、RXR调节剂或TR-β激动剂。
在另一个实施方案中，另外的活性成分是大麻素受体1拮抗剂(例如利莫那班、SR147778或那些如EP 0656354、WO 00/15609、WO 02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005/080343、WO2005/075450、WO2005/080357、WO2001/70700、WO2003/026647-48、WO2003/02776、WO2003/040107、WO2003/007887、WO2003/027069、US6,509,367、WO2001/32663、WO2003/086288、WO2003/087037、WO2004/048317、WO2004/058145、W02003/084930、WO2003/084943、WO2004/058744、WO2004/013120、WO2004/029204、WO2004/035566、WO2004/058249、WO2004/058255、WO2004/058727、WO2004/069838、US2004/0214837、US2004/0214855、US2004/0214856、WO2004/096209、WO2004/096763、WO2004/096794、WO2005/000809、WO2004/099157、US2004/0266845、WO2004/110453、WO2004/108728、WO2004/000817、WO2005/000820、US2005/0009870、WO2005/00974、WO2004/111033-34、WO2004/11038-39、WO2005/016286、WO2005/007111、WO2005/007628、US2005/0054679、WO2005/027837、WO2005/028456、WO2005/063761-62、WO2005/061509、WO2005/077897中所描述的)。
在本发明的一个实施方案中，另外的活性成分是瘦素。
在一个实施方案中，另外的活性成分是右旋苯丙胺、苯丙胺、马吲哚或苯丁胺。
在一个实施方案中，式I化合物与对冠状动脉循环和血管系统具有作用的药物例如ACE抑制剂(例如雷米普利)、作用于血管紧张素-肾素系统的药物、钙拮抗剂、β阻滞剂等组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与具有抗炎作用的药物组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与用于癌症治疗和癌症预防的药物组合施用。
应当理解，本发明化合物与一种或多种上述化合物和任选的一种或多种其它药理活性物质的每一种适宜的组合，均被视为涵盖于本发明所给出的保护范围内。
在下列酶试验体系中测试式I的本发明化合物的活性：
1.HSL抑制试验
1.1.部分纯化的HSL的制备：
按照公开的方法(例如S.Nilsson等人，Anal.Biochem.158，1986，399-407；G.Fredrikson等人，J.Biol. Chem.256，1981，6311-6320；H.Tornquist等人，J.Biol.Chem.251，1976，813-819)，通过胶原酶处理从未经处理的雄性大鼠(Wistar，220-250g)的附睾脂肪组织获得分离的大鼠脂肪细胞。通过每次用50ml匀浆缓冲液(25ml Tris/HCl、pH7.4、0.25 M蔗糖、1mM ETDA、1mM DTT、10μg/ml亮抑酶肽、10μg/ml抗蛋白酶素、20μg/ml胃酶抑素)漂浮将来自10只大鼠的脂肪细胞洗涤三次，最后加入10ml匀浆缓冲液中。将脂肪细胞于1500rpm和15C下在Teflon-in-glass匀浆器(Braun-Melsungen)中匀化10个冲程。将匀浆离心(Sorvall SM24管、5000rpm、10分钟、4C)。取出顶部脂肪层与沉淀物之间的下层清液并重复进行离心。将由此获得的下层清液再次离心(SorvallSM24管、20000rpm、45分钟、4C)。取出下层清液，加入1g肝素-琼脂糖(Pharmacia-Biotech，CL-6B，用25mM Tris/HCl，pH7.4、150mM NaCl洗涤5次)。在4℃下孵育60分钟(以15分钟的时间间隔进行振摇)后，将混合物离心(Sorvall SM24管、3000rpm、10分钟、4C)。通过加入冰醋酸将上清液调至pH5.2并在4℃下孵育30分钟。通过离心(Sorvall SS34，12000rpm，10分钟，4C)收集沉淀，将其混悬在2.5ml 20mM Tris/HCl，pH7.0，1mM EDTA，65mM NaCl，13％蔗糖，1mM DTT，10μg/ml亮抑酶肽/胃酶抑素/抗蛋白酶素中。在4℃下用25mM Tris/HCl，pH7.4，50％甘油，1mM DTT，10μg/ml亮抑酶肽、胃酶抑素、抗蛋白酶素将该混悬液透析过夜，然后载入羟基磷灰石柱(每1ml混悬液0.1g，用10mM磷酸钾，pH7.0，30％甘油，1mM DTT平衡)。用四体积的平衡缓冲液以20-30ml/h的流速洗涤该柱。将HSL用一体积的含有0.5M磷酸钾的平衡缓冲液洗脱，然后透析(参见上文)并通过在4C下超滤(Amicon Diaflo PM 10滤器)浓缩5-至10-倍。部分纯化的HSL可在-70℃下贮存4-6周。
1.2 HSL活性测定试验：
为了制备底物，混合25-50μCi[3H]三油酰基甘油(在甲苯中)、6.8μmol未标记的三油酰基甘油和0.6mg磷脂(磷脂酰胆碱/磷脂酰肌醇3∶1 w/v)，用N2干燥，然后通过超声处理(Branson 250，microtip，设置1-2，2×1分钟，时间间隔1分钟)溶在2ml 0.1M KPi(pH7.0)中。加入1ml KPi并重新进行超声处理(4×30秒，在冰上，时间间隔30秒)后，加入1ml 20％BSA(在KPi中)(三油酰基甘油的最终浓度为1.7mM)。为了进行反应，移取100μl底物溶液到100μl HSL溶液(如上制备的HSL，以20mM KPi、pH7.0、1mM EDTA、1mM DTT、0.02％BSA、20μg/ml胃酶抑素、10μg/ml亮抑酶肽稀释)中，并在37℃下孵育30分钟。加入3.25ml甲醇/氯仿/庚烷(10∶9∶7)和1.05ml 0.1M K2CO3、0.1M硼酸(pH10.5)，然后充分混合，最后离心(800×g，20分钟)。进行相分离后，取出一份等量的上层相(1ml)并通过液体闪烁测量来测定放射性。
1.3 HSL-抑制作用的评价：
通常在四个独立的混合物中对物质进行测试。通过与未抑制的对照反应进行比较来测定待测物质对HSL酶活性的抑制。根据具有至少10个待测物浓度的抑制曲线来计算IC50。使用GRAPHIT、Elsevier-BIOSOFT软件包分析数据。
2.EL抑制测定试验：
2.1.EL的制备
EL作为分泌性蛋白被重组细胞系(CHO，HEK293)以高浓度释放入细胞培养基(条件培养基)中。浓缩后将其用作酶溶液。
2.2.EL活性测定试验
用磷脂酶-特异性底物1，2-二(4，4-二氟-5，7-二甲基-4-硼杂-3a，4a-二氮杂-s-引达省-3-十一酰基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(生产商Molecular Probes)来定义内皮脂酶的酶活性和抑制剂的作用。用酶水解该磷脂的A1酯键，释放出荧光染料Bodipy，其可通过薄层色谱法在HPTLC板(硅胶60，Merck)上分离后被检测或者通过测量荧光在反应容器中直接被检测。
通过将100μg 1，2-二(4，4-二氟-5，7-二甲基-4-硼杂-3a，4a-二氮杂-s-引达省-3-十一酰基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(生产商Molecular Probes)、2.4mg棕榈酸甘油酯(Sigma)和7.9mg DOP-胆碱(1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)吸收在393μl氯仿中、然后转移157μl到新的反应容器中来制备底物溶液。蒸发溶剂后，通过超声处理两次将脂类混合物溶解在4ml 200mMTRIS-HCl，150mM氯化钠，pH＝7.4中。随后的酶促反应在37℃下进行60分钟。为此，将45μl底物溶液与1μl适宜浓度的抑制剂(溶于DMSO中，用纯DMSO溶液作为对照)和5μl酶溶液(条件培养基)一起进行孵育。然后将3μl测定混合物上样在HPTLC板(硅胶60，Merck)上，用洗脱剂(乙醚∶石油醚∶乙酸[78∶22∶1])分离释放的荧光染料以进行检测。蒸发洗脱剂后，在荧光扫描仪中读板。观察未被抑制的反应中荧光染料释放的增加作为酶活性的量度。
2.3.EL-抑制作用的评价：
酶活性的降低与所用抑制剂的浓度呈函数关系，所观察的半数最大酶活性的抑制剂浓度被称为IC50。
2.4.进一步的EL-抑制试验
用磷脂酶-特异性底物1，2-二(4，4-二氟-5，7-二甲基-4-硼杂-3a，4a-二氮杂-s-引达省-3-十一酰基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(生产商Molecular Probes)来定义内皮脂酶的酶活性和抑制剂的作用。用酶水解该磷脂的A1酯键，释放出荧光染料Bodipy，其可通过薄层色谱法在HPTLC板(硅胶60，Merck)上分离后被检测或者通过测量荧光在反应容器中直接被检测。
通过将100μg 1，2-二(4，4-二氟-5，7-二甲基-4-硼杂-3a，4a-二氮杂-s-引达省-3-十一酰基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(生产商Molecular Probes)溶解于100μl DMSO中并吸收到包含20mg/ml DOP-胆碱(1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)的2.4mg棕榈酸甘油酯(Sigma)在393μl氯仿中的溶液中来制备底物溶液。转移39.3μl该脂类混合物到新的反应容器中，蒸发溶剂。通过超声处理两次将脂类混合物溶解在4ml 200mM TRIS-HCl，150mM氯化钠，pH＝7.4中。随后的酶促反应在37℃下进行90分钟。为此，将20μl底物溶液与2μl适宜浓度的抑制剂(溶于10％DMSO中，用浓度10％的DMSO溶液作为对照)和2μl酶溶液(条件培养基)一起进行孵育。然后将4μl测定混合物上样在HPTLC板(硅胶60，Merck)上，用洗脱剂(乙醚∶石油醚∶乙酸[78∶22∶1])分离释放的荧光染料以进行检测。蒸发洗脱剂后，在荧光扫描仪中读板。观察未被抑制的反应中荧光染料释放的增加作为酶活性的量度。
在这些试验中，实施例的化合物显示出以下IC50值：
    实施例     IC50 [μM]EL
    1     0.05
    2     0.01
    3     0.069
    4     0.39
    5     0.01
    9     0.011
    11     0.354
    13     0.0005
    14     0.18
    15     0.23
    16     0.18
    17     0.061
    18     0.48
    19     0.083
    20     0.09
制备方法
通式I的本发明化合物通过本身已知的方法进行制备，例如通过将取代的或未取代的唑系并吡啶-2-酮衍生物II与氨基甲酰氯III进行酰化反应(方法A)，或以两个阶段通过将唑系并吡啶-2-酮衍生物II与光气或等价物例如三氯甲基氯碳酸酯、二(三氯甲基)碳酸酯或4-硝基苯基氯甲酸酯反应，并将所得唑系并吡啶-2-酮羧酸衍生物与胺IV进一步反应(方法B)来制备。对于其中R2是氢的化合物，也可将唑系并吡啶-2-酮衍生物II与适宜的异氰酸酯V R1-N＝C＝O进行反应。
Figure S2006800202416D00241
由于在这些反应中经常会释放出酸，因此建议加入碱例如吡啶、三乙胺、氢氧化钠溶液或碱金属碳酸盐以加速反应。反应可在较宽的温度范围内进行。通常显示在0℃到所用溶剂的沸点之间操作较为有利。所用溶剂的实例有二氯甲烷、THF、DMF、甲苯、乙酸乙酯、正庚烷、二烷、乙醚或吡啶。如果使用无水条件，在非质子溶剂例如THF或DMF中的强碱例如氢化锂、氢化钠或叔丁醇钾也显示较为合适。
用作起始化合物II的唑系并吡啶-2-酮衍生物或相应的氮杂-取代的衍生物是市售的或可根据文献通过已知方法进行制备(例如C.Flouzat，Y.Bresson，A.Mattio，J.Bonnet，G.Guillaumet J.Med.Chem 1993，36，497-503；F.Mutterer，C.D.Weis，J.Het.Chem.1976，13，1103-1104；K.Bowden，G.Crank，W.J.Ross，J.Chem.Soc.1968，172-185)。
以下详细的实施例用来说明本发明，但并不限制本发明的范围。
实施例
实施例1：
2-氧代-唑并[4，5-b]吡啶-3-(2-甲基苄基)甲酰胺
将100mg(0.735mmol)3H-唑并[4，5-b]吡啶-2-酮溶于5ml THF。加入129.8mg(0.882mmol)2-甲基苄基异氰酸酯，接着在70℃搅拌5小时，再次加入等量的2-甲基苄基异氰酸酯，并在70℃搅拌5小时。浓缩反应混合物并通过制备型HPLC(PR18，乙腈/水0.1％TFA)进行纯化。产率：55mg(26％)，M+H+：284.1。
实施例2：
6-溴-2-氧代-唑并[4，5-b]吡啶-3-(2-甲基苄基)甲酰胺
类似于实施例1地将100mg(0.465mmol) 6-溴-3H-唑并[4，5-b]吡啶-2-酮与102.7mg(0.698mmol) 2-甲基苄基异氰酸酯在THF中于70℃进行反应。产率：13mg(8％)，M+H+：362.05。
实施例3：
2-氧代-唑并[4，5-b]吡啶-3-己基甲酰胺
类似于实施例1地将100mg(0.74mmol) 3H-唑并[4，5-b]吡啶-2-酮与102.8mg(0.809mmol) 1-异氰酸己酯在二烷中于80℃进行反应。产率：77mg(40％)，M+H+：264.12。
实施例4：
2-氧代-唑并[4，5-b]吡啶-3-(3-甲基苄基)甲酰胺
类似于实施例1地将200mg(1.47mmol)3H-唑并[4，5-b]吡啶-2-酮与324.3mg(2.2mmol)1-异氰酸甲酯基-3-甲基苯在二烷中于80℃进行反应。产率：322mg(77％)，M+H+：284.1。
实施例5：
2-氧代-唑并[4，5-b]吡啶-3-(3，4-二甲基苄基)甲酰胺
类似于实施例1地将200mg(1.47mmol)3H-唑并[4，5-b]吡啶-2-酮与284mg(1.76mmol)3，4-二甲基苄基异氰酸酯在二烷中于80℃进行反应。产率：110mg(25％)，M+H+：298.1。
实施例6：
3-(4-甲基哌啶-1-羰基)-3H-唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
将100mg(0.735mmol) 3H-唑并[4，5-b]吡啶-2-酮、235mg(1.45mmol)4-甲基哌啶-1-羰酰氯和101l(2.18mmol)三乙胺在5ml吡啶中于室温搅拌3小时。浓缩反应混合物，将残余物溶于水并用乙酸乙酯萃取。浓缩有机相并通过制备型HPLC(PR18，乙腈/水0.1％TFA)进行纯化。产率：6mg(3％)，M+H+：262.12。
实施例7：
6-溴-3-(4-甲基哌啶-1-羰基)-3H-唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
类似于实施例6地将100mg(0.46mmol)6-溴-3H-唑并[4，5-b]吡啶-2-酮与150mg(0.93mmol)4-甲基哌啶-1-羰酰氯进行反应。产率：78mg(50％)，M+H+：340.09。
实施例8：
2-氧代-唑并[4，5-b]吡啶-3-苯乙基甲酰胺
类似于实施例1地将300mg(2.2mmol)3H-唑并[4，5-b]吡啶-2-酮与389mg(2.6mmol)的(2-异氰酸乙酯基)苯在二烷中于80℃进行反应。产率：436mg(70％)，M+H+：284.07。
实施例9：
2-氧代-唑并[4，5-b]吡啶-3-庚基甲酰胺
类似于实施例1地将200mg(1.47mmol)3H-唑并[4，5-b]吡啶-2-酮与207mg(1.47mmol) 1-异氰酸庚酯在二烷中于80℃进行反应。产率：416mg(10％)，M+H+：278.15。
实施例10：
2-氧代-唑并[4，5-b]吡啶-3-苄基甲酰胺
类似于实施例1地将100mg(0.735mmol)3H-唑并[4，5-b]吡啶-2-酮与117mg(0.88mmol)异氰酸甲酯基苯在二烷中于80℃进行反应。产率：30mg(15％)，M+H+：270.11。
实施例11：
2-氧代-唑并[4，5-b]吡啶-3-丁基甲酰胺
类似于实施例1地将300mg(2.2mmol)3H-唑并[4，5-b]吡啶-2-酮与262mg(2.6mmol)1-异氰酸丁酯在二烷中于80℃进行反应。产率：91mg(18％)，M+H+：236.15。
实施例12：
6-溴-2-氧代-唑并[4，5-b]吡啶-3-苄基甲酰胺
类似于实施例1地将100mg(0.46mmol) 6-溴-3H-唑并[4，5-b]吡啶-2-酮与74.3mg(0.56mmol)异氰酸甲酯基苯在二烷中于80℃进行反应。产率：10mg(6％)，M+H+：348.10。
实施例13：
2-氧代-唑并[4，5-b]吡啶-3-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)甲酰胺
类似于实施例1地将100mg(0.735mmol) 3H-唑并[4，5-b]吡啶-2-酮与127mg(0.735mmol)1-异氰酸根-1，2，3，4-四氢化萘在二烷中于80℃进行反应。产率：29mg(13％)，M+H+：310.10。
实施例14：
2-氧代-唑并[4，5-b]吡啶-3-(R)-茚满-1-基甲酰胺
类似于实施例1地将100mg(0.735mmol)3H-唑并[4，5-b]吡啶-2-酮与140mg(0.88mmol)(R)-1-异氰酸茚满酯在二烷中于60℃进行反应。产率：22mg(10％)，M+H+：296.14。
实施例15：
2-氧代-唑并[4，5-b]吡啶-3-(S)-茚满-1-基甲酰胺
类似于实施例1地将100mg(0.735mmol)3H-唑并[4，5-b]吡啶-2-酮与140mg(0.88mmol)(S)-1-异氰酸茚满酯在二烷中于60℃进行反应。产率：8mg(40％)，M+H+：296.14。
实施例16：
2-氧代-唑并[4，5-b]吡啶-3-十二烷基甲酰胺
类似于实施例1地将100mg(0.735mmol) 3H-唑并[4，5-b]吡啶-2-酮与155.3mg(0.735mmol) 1-异氰酸十二烷基酯在二烷中于80℃进行反应。产率：33mg(13％)，M+H+：348.25。
实施例17：
5-甲基-2-氧代-唑并[4，5-b]吡啶-3-(2-甲基苄基)甲酰胺
类似于实施例1地将150mg(1mmol) 5-甲基-3H-唑并[4，5-b]吡啶-2-酮与176mg(1.2mmol)1-异氰酸甲酯基-2-甲基苯和100μl吡啶在甲苯中于115℃进行反应。产率：3mg(1％)，M+H+：298.13。
实施例18：
2-氧代-唑并[4，5-b]吡啶-3-环己基甲基甲酰胺
类似于实施例1地将100mg(0.735mmol)3H-唑并[4，5-b]吡啶-2-酮与102mg(0.735mmol)异氰酸甲酯基环己烷在二烷中于80℃进行反应。产率：43mg(21％)，M+H+：276.13。
实施例19：
2-氧代-唑并[4，5-b]吡啶-3-辛基甲酰胺
类似于实施例1地将200mg(1.47mmol)3H-唑并[4，5-b]吡啶-2-酮与273.7mg(1.76mmol)1-异氰酸辛酯在二烷中于80℃进行反应。产率：40mg(9％)，M+H+：292.10。
实施例20：
2-氧代-唑并[4，5-b]吡啶-3-壬基甲酰胺
类似于实施例1地将200mg(1.47mmol)3H-唑并[4，5-b]吡啶-2-酮与298.4mg(1.76mmol)1-异氰酸壬酯在二烷中于80℃进行反应。产率：40mg(9％)，M+H+：306.20。

Claims (19)

1.式I的化合物、该化合物的互变异构形式及其生理学耐受的盐，
其中的含义为：
X相同或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中至少一个且至多两个＝C(-R-)-被＝N-所替代；
Y是-O-或-S-；
R 相同或不同地是氢、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基-(C1-C3)-亚烷基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、(C1-C6)-烷基羰基、COOR3、三氟甲基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、氨基磺酰基、五氟硫烷基、(C6-C10)-芳基、(C5-C12)-杂芳基、CO-NR6R7、O-CO-NR6R7、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-NR6R7或未取代的或单-或多氟-取代的(C1-C6)-烷氧基；
R1 是(C4-C16)-烷基、(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-亚烷基-(Ca5-C12)-杂芳基、(C1-C4)-亚烷基-(C3-C12)-环烷基、(C8-C14)-二环，其中芳基、杂芳基、环烷基或二环可被卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基取代一次或多次；
R2是氢、(C1-C6)-烷基；或
R1和R2与连接它们的氮原子一起形成单环饱和或部分不饱和的4-至7-元环系统或双环饱和或部分不饱和的8-至14-元环系统，其中环系统的各个成员可以被一至三个选自-CHR4-、-CR4R5-、-(C＝R4)-、-NR6-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2的原子或原子团所替代，条件是选自-O-、-S-、-SO-、-SO2-的两个单元不能相邻；
R3 是氢、(C1-C6)-烷基、苄基；
R4、R5相同或不同地是(C1-C6)-烷基、卤素、三氟甲基、COOR3、环丙基、环丙烯；
R6、R7相同或不同地是氢、(C1-C6)-烷基、-(C6-C10)-芳基、(C5-C12)-杂芳基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-亚烷基-(C5-C12)-杂芳基、(C1-C4)-亚烷基-(C4-C12)-环烷基、(C8-C14)-二环。
2.权利要求1所述的式I化合物，其中
X相同或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中一个＝C(-R-)-被＝N-替代；
Y是-O-或-S-；
R相同或不同地是氢、卤素、(C1-C6)-烷基、羟基、三氟甲基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、COOR3、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、(C6-C10)-芳基、(C5-C12)-杂芳基、(C1-C6-)-烷基羰基、O-CO-NR6R7、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-NR6R7或未取代的或单-或多氟-取代的(C1-C6)-烷氧基；
R1是(C6-C12)-烷基、(C1-C2)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、(C1-C2)-亚烷基-(C5-C12)-杂芳基、(C1-C2)-亚烷基-(C4-C12)-环烷基、(C8-C14)-二环，其中芳基、杂芳基、环烷基或二环可以被卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、三氟甲基取代一次或多次；
R2是氢；或
R1和R2与连接它们的氮原子一起形成单环饱和的5-至6-元环系统或双环饱和或部分不饱和的9-至10-元环系统，其中环系统的各个成员可以被一个至三个选自-CHR4-、-CR4R5-、-(C＝R4)-、-NR6-、-O-、-S-的原子或原子团所替代，条件是选自-O-、-S-的两个单元不能相邻；
R3是氢、(C1-C6)-烷基、苄基；
R4、R5相同或不同地是(C1-C6-)-烷基、卤素、三氟甲基、COOR3、环丙基、环丙烯；
R6、R7相同或不同地是氢、(C1-C6)-烷基、(C6-C10)-芳基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基。
3.权利要求1或2的式I化合物，其中
X在5、6和7位相同或不同地是＝C(-R)-，在4位是＝N-。
4.权利要求1、2或3的式I化合物，其中
在合适情况下，X在4或7位是＝C(-R)-且R＝氢；在5或6位是＝C(-R)-且R不是氢。
5.权利要求1到4的式I化合物，其中
Y是-O-、-S-；
R1是(C6-C12)-烷基、苄基、(C1)-亚烷基-(C5-C12)-杂芳基、(C1)-亚烷基-(C4-C12)-环烷基、(C8-C14)-二环，其中苄基、杂芳基、环烷基或二环可以被卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基或三氟甲基所取代；
R2是氢；或
R1和R2与连接它们的氮原子一起形成单环饱和的5-至6-元环系统，其中环系统的各个成员可以被一至两个选自-CHR4-、-NR6-的原子或原子团所替代，其中R4如上文所定义，且R6是(C1-C6-)-烷基或环丙基。
6.权利要求1到5的式I化合物，其中
Y是-O-；
R相同或不同地是氢、卤素或(C1-C6)-烷基；
R1是(C6-C12)-烷基、苄基、-CH2-亚烷基-(C5-C12)-杂芳基、-CH2-(C4-C12)-环烷基、(C8-C14)-二环，其中苄基、杂芳基、环烷基或二环可以被卤素、(C1-C6-)-烷基、(C1-C3)-烷氧基或三氟甲基所取代；
R2是氢。
7.权利要求1到6的式I化合物，其中
Y是-O-；
R相同或不同地是氢、卤素或(C1-C6)-烷基；
R1是(C6-C12)-烷基、苄基、-CH2-(C4-C12)-环己基、茚满基、四氢化萘基，其中苄基、环己基、茚满基或四氢化萘基可以被(C1-C6)-烷基取代；
R2是氢。
8.包含一种或多种权利要求1到7所述的式I化合物的药物。
9.权利要求1到7所述的式I化合物用于制备治疗和/或预防脂肪酸代谢和葡萄糖利用障碍的病症的药物的用途。
10.权利要求1到7所述的式I化合物用于制备治疗和/或预防涉及胰岛素抵抗的病症的药物的用途。
11.权利要求1到7所述的式I化合物用于制备治疗和/或预防糖尿病及其相关后遗症的药物的用途。
12.权利要求1到7所述的式I化合物用于制备治疗和/或预防血脂异常及其后遗症的药物的用途。
13.权利要求1到7所述的式I化合物用于制备治疗和/或预防与代谢综合征有关的病症的药物的用途。
14.权利要求1到7所述的式I化合物用于制备治疗和/或预防与HDL水平降低有关的病症的药物的用途。
15.权利要求1到7所述的式I化合物用于制备治疗和/或预防动脉硬化病症的药物的用途。
16.权利要求1到7所述的式I化合物与至少一种其他活性成分组合用于制备治疗和/或预防涉及胰岛素抵抗的病症的药物的用途。
17.制备包含一种或多种权利要求1到7所述的式I化合物的药物的方法，其包括将式I化合物与适宜的药物载体混合并将该混合物转化成适于给药的形式。
18.制备权利要求1到7所述的通式I的化合物的方法，其包括将式II的唑系并吡啶-2-酮衍生物
a)用式III的氨基甲酰氯进行酰化，
或
b)以两个阶段首先与光气或等价物例如三氯甲基氯碳酸酯、二(三氯甲基)碳酸酯或4-硝基苯基氯甲酸酯反应，并在第二步中与式IV的胺进行反应，
其中的取代基具有如上所述的含义
Figure S2006800202416C00051
19.制备权利要求1到7所述的其中R2是氢的通式I的化合物的方法，其包括将式II的唑系并吡啶-2-酮衍生物与式V：O＝C＝N-R1的异氰酸酯进行反应
Figure S2006800202416C00052
CNA2006800202416A 2005-06-09 2006-05-27 作为脂肪酶和磷脂酶抑制剂的唑系并吡啶-2-酮衍生物 Pending CN101193896A (zh)

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