CN101208315A - 作为脂酶和磷脂酶抑制剂的苯并唑－2－酮衍生物 - Google Patents

作为脂酶和磷脂酶抑制剂的苯并唑－2－酮衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(I)的苯并唑－2－酮衍生物、其可药用盐和其作为药用物质的用途，其中各基团含义如说明书中所述。

Description

作为脂酶和磷脂酶抑制剂的苯并唑-2-酮衍生物
本发明涉及通式I的苯并唑-2-酮衍生物、它们的可药用盐和它们作为药用物质的用途。
在DE 3102907、FR1469297中描述了类似结构的苯并唑酮衍生物。但是，这些化合物被用作杀虫剂和杀真菌剂。
在现有技术中例如在WO2004/035550、WO2005/073199或WO03/051842中描述了对激素敏感性脂酶具有抑制作用的化合物。在现有技术中例如在WO2004/094394、WO2004/094393中描述了对内皮脂酶具有抑制作用的化合物。
本发明的一个目的是提供对激素敏感性脂酶或内皮脂酶具有抑制作用的替代化合物。
本发明涉及通式I的苯并唑-2-酮衍生物
Figure S2006800199273D00011
其中各基团含义如下：
R1    是(C5-C16)-烷基、(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-亚烷基
      -(C5-C12)-杂芳基、(C1-C4)-亚烷基-(C3-C12)-环烷基、(C8-C14)-二
      环，其中芳基、杂芳基、环烷基或二环可以被卤素、(C1-C6)-
      烷基、(C1-C3)-烷氧基、羟基、(C1-C6)-烷硫基、氨基、(C1-C6)-
      烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、
      二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰
      基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基
          磺酰基取代一次或多次；
R2        是氢、(C1-C6)-烷基；或
R1和R2    与带有它们的氮原子一起形成单环的饱和或部分不饱和的4-至
          7-元环系或二环的饱和或部分不饱和的8-至14-元环系，其中环
          系的各个成员可以被1至3个选自-CHR8-、-CR8R8a-、
          -(C＝R8)-、-NR9-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-的原子或
          原子团代替，条件是两个选自-O-、-S-、-SO-、-SO2-的单元
          不可是毗邻的；
R3，R4，R5，R6彼此独立地是氢、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基
          -(C1-C3)-亚烷基、羟基、(C1-C6)-烷硫基、氨基、(C1-C6)-烷基氨
          基、二-(C2-C12)-烷基氨基、(C1-C6)-烷基羰基、COOR7、三氟
          甲基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、氨基磺酰
          基、五氟硫基、(C6-C10)-芳基、(C5-C12)-杂芳基、CO-NR9R10、
          O-CO-NR9R10、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、
          O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亚烷基
          -CO-NR9R10或未取代的或单-或多-F-取代的(C1-C6)-烷氧基；
          条件是取代基R3、R4、R5或R6中至多一个是卤素；
          并且条件是取代基R3、R4、R5或R6中至多一个是(C1-C6)-烷
          基；
R7        是氢、(C1-C6)-烷基、苄基；
R8，R8a   彼此独立地是(C1-C6)-烷基、卤素、三氟甲基、COOR7、环丙
          基、亚环丙基；
R9，R10   彼此独立地是氢、(C1-C6)-烷基、-(C6-C10)-芳基、(C5-C12)-杂芳
          基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-
          亚烷基-(C5-C12)-杂芳基、(C1-C4)-亚烷基-(C4-C12)-环烷基、
          (C8-C14)-二环；
该化合物的互变异构形式和其生理耐受的盐。
优选的式I化合物是其中各基团含义如下的那些：
R1        是(C6-C12)-烷基、(C1-C3)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、(C1-C3)-亚烷基
          -(C5-C12)-杂芳基、(C1-C3)-亚烷基-(C4-C12)-环烷基、(C8-C14)-二
          环，其中芳基、杂芳基、环烷基或二环可以被卤素、(C1-C6)-
          烷基、(C1-C3)-烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、三氟
          甲基取代一次或多次；
R2        是氢、(C1-C6)-烷基；或
R1和R2    与带有它们的氮原子一起是单环的饱和的5-至6-元环系或二环
          的饱和或部分不饱和的9-至10-元环系，其中环系的各个成员可
          以被1至3个选自-CHR8-、-CR8R8a-、-(C＝R8)-、-NR9-、-O-、
          -S-的原子或原子团代替，条件是两个选自-O-、-S-的单元不可
          是毗邻的；
R3，R4，R5，R6彼此独立地是氢、(C1-C3)-烷氧基-(C1-C3)-亚烷基、羟基、
          单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、COOR7、
          (C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、氨基磺酰基、五
          氟硫基、(C6-C10)-芳基、(C5-C12)-杂芳基、(C1-C6)-烷基羰基、
          CO-NR9R10、O-CO-NR9R10、O-CO-(C1-C6)-亚烷基
          -CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、
          O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-NR9R10；
R7        是氢、(C1-C6)-烷基、苄基；
R8，R8a   彼此独立地是(C1-C6)-烷基、卤素、三氟甲基、COOR7、环丙
          基、亚环丙基；
R9，R10   彼此独立地是氢、(C1-C6)-烷基、(C6-C10)-芳基、(C5-C12)-杂芳
          基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-
          亚烷基-(C5-C12)-杂芳基、(C1-C4)-亚烷基-(C4-C12)-环烷基。
优选的式I化合物还有其中各基团含义如下的那些：
R1        是(C6-C12)-烷基、(C1-C3)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、(C1-C3)-亚烷基
          -(C5-C12)-杂芳基、(C1-C3)-亚烷基-(C4-C12)-环烷基、(C8-C14)-二
          环，其中芳基、杂芳基、环烷基或二环可以被卤素、(C1-C6)-
          烷基、(C1-C3)-烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、三氟
          甲基取代一次或多次；
R2        是氢、(C1-C6)-烷基；或
R1和R2    与带有它们的氮原子一起是单环的饱和的5-至6-元环系或二环
          的饱和或部分不饱和的9-至10-元环系，其中环系的各个成员可
          以被1至3个选自-CHR8-、-CR8R8a-、-(C＝R8)-、-NR9-、-O-、
          -S-的原子或原子团代替，条件是两个选自-O-、-S-的单元不可
          是毗邻的；
R3，R4，R5，R6彼此独立地是氢、(C1-C3)-烷氧基-(C1-C3)-亚烷基、羟基、
          COOR7、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、氨基磺
          酰基、五氟硫基、(C6-C10)-芳基、(C5-C12)-杂芳基、(C1-C6)-烷
          基羰基、CO-NR9R10、O-CO-NR9R10、O-CO-(C1-C6)-亚烷基
          -CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、
          O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-NR9R10；
R7        是氢、(C1-C6)-烷基、苄基；
R8，R8a   彼此独立地是(C1-C6)-烷基、卤素、三氟甲基、COOR7、环丙
          基、亚环丙基；
R9，R10   彼此独立地是氢、(C1-C6)-烷基、(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-亚烷基
          -(C6-C10)-芳基。
特别优选的式I化合物是其中各基团含义如下的那些：
R1        是(C6-C12)-烷基、苄基、(C1-C3)-亚烷基-(C5-C12)-杂芳基、(C1-C3)-
          亚烷基-(C4-C12)-环烷基、(C8-C14)-二环，其中芳基、杂芳基、
          环烷基或二环可以被卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、羟
          基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、三氟甲基取代一次或多次；
R2        是氢；或
R1和R2与带有它们的氮原子一起是单环的饱和的5-至6-元环系或二环
         的饱和或部分不饱和的9-至10-元环系，其中环系的各个成员可
         以被1至3个选自-CHR8-、-CR8R8a-、-(C＝R8)-、-NR9-、-O-、
          -S-的原子或原子团代替，条件是两个选自-O-、-S-的单元不可
          是毗邻的；
R3，R4，R5，R6彼此独立地是氢、羟基、COOR7、(C1-C6)-烷基磺酰基、
          氨基磺酰基、五氟硫基、苯基、(C1-C6)-烷基羰基、CO-NR9R10、
          O-CO-NR9R10、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、
          O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、  O-CO-(C1-C6)-亚烷基
          -CO-NR9R10；
R7        是氢、(C1-C6)-烷基；
R8，R8a   彼此独立地是(C1-C6)-烷基、卤素、三氟甲基、COOR7、环丙
          基；
R9，R10   彼此独立地是氢、(C1-C6)-烷基。
一个进一步特别优选的实施方案是其中各基团含义如下的式I化合物：
R3，R6    是氢，R4或R5不是氢。
进一步优选的式I化合物是其中各基团含义如下的那些：
R1和R2    与带有它们的氮原子一起形成单环的饱和的5-至6-元环系，其中
          环系的各个成员可以被1至2个选自-CHR8-、-NR9-的原子或
          原子团代替，其中R8如上文所定义，且R9是(C1-C6)-烷基或
          环丙基。
进一步特别优选的实施方案是其中各基团含义如下的式I化合物：
R2        是氢。
非常特别优选的式I化合物是其中各基团含义如下的那些：
R1        是(C6-C12)-烷基、苄基、-CH2-(C5-C12)-杂芳基、(C8-C14)-二环，
          其中苄基、杂芳基或二环可以被卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-
          烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、三氟甲基取代一次或
          多次；
R2        是氢；
R3        是氢；
R4，R5  彼此独立地是氢、羟基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-
        烷基氨基羰基、COOR7、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、
        苯基、(C1-C6)-烷基羰基、O-CO-NR9R10、O-CO-(C1-C6)-亚烷
        基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、
        O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-NR9R10；
R6      是氢。
特别优选的式I化合物是其中各基团含义如下的那些：
R1      是(C7-C12)-烷基、苄基、(C1-C3)-亚烷基-(C5-C12)-杂芳基、(C1-C3)-
        亚烷基-(C4-C12)-环烷基、(C8-C14)-二环，其中苄基、杂芳基、
        环烷基或二环可以被卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基或三
        氟甲基取代；
R2      是氢。
进一步非常特别优选的式I化合物是其中各基团含义如下的那些：
R1      是(C6-C12)-烷基或苄基，其中苄基可以被(C1-C6)-烷基取代一次
        或多次；
R2      是氢；
R3      是氢；
R4，R5  彼此独立地是氢、卤素或(C1-C6)烷基羰基；
R6      是氢。
非常特别优选的式I化合物还有其中各基团含义如下的那些：
R1      是苄基、(C1-C3)-亚烷基-(C5-C12)-杂芳基、(C1-C3)-亚烷基
        -(C4-C12)-环烷基、-(C8-C14)-二环，其中苄基、杂芳基、环烷基
        或二环可以被卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基或三氟甲基
        取代；
R2      是氢。
本发明涉及其盐、外消旋物、外消旋混合物和纯对映体形式的式I化合物，并且涉及它们的非对映体和其混合物。
取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8a、R9和R10中的烷基可以是直链或支链的。卤素是氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。
芳基意指在一个或多个环中包含6至10个原子的芳族的碳环单环或二环环系。
杂芳基是具有5-12个环成员的单环或二环的芳族环系，其中环系中的至少一个原子是选自N、O和S的杂原子。
合适的“杂芳基环”或“杂芳基”有例如苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、呋喃基、呋咱基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基。
杂芳基环或杂芳基可以被合适的基团取代一次或多次。
环烷基是包含一个或多个环的、是饱和或部分不饱和(具有一个或两个双键)形式的、仅由碳原子构成的环系。
二环意指是饱和或部分不饱和形式的并且除了碳之外还可包含一个或多个杂原子如氮、氧或硫的二环环系。该定义还包括包含稠合苯核的环系。可提及的实例有四氢萘基、α-或β-四氢萘酮基、茚满基或茚满-1-酮-基。优选的二环基团是式Ic的那些
Figure S2006800199273D00071
q＝1或2。
由于水溶性大于起始或基本化合物，药学可接受的盐特别适于医药应用。这些盐必须具有药学可接受的阴离子或阳离子。本发明的化合物的合适的药学可接受的酸加成盐是无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐以及有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对-甲苯磺酸和酒石酸的盐。合适的药学可接受的碱盐有铵盐、碱金属盐(如钠和钾盐)和碱土金属盐(如镁和钙盐)以及氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。
具有药学不可接受的阴离子例如三氟乙酸根的盐同样被本发明的范围所涵盖，它们作为有用的中间体被用于制备或纯化药学可接受的盐和/或用在非治疗性、例如体外应用中。
本文所用的术语“生理学功能衍生物”是指本发明的式I化合物的任意生理耐受的衍生物，例如酯，其在施用于哺乳动物例如人后能(直接或间接)生成式I化合物或其活性代谢物。
生理学功能衍生物也包括本发明的化合物的前体药物，例如如H.Okada等人，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述。这类前体药物可以在体内代谢为本发明的化合物。这些前体药物本身可以是有活性的或没有活性的。
本发明的化合物也可以以各种多晶型形式存在，例如以无定形和结晶性多晶型形式存在。本发明的化合物的所有多晶型形式都被本发明的范围所涵盖，是本发明的另一方面。
下文所有对“式I化合物”的指代是指如上所述的式I化合物以及本文所述的它们的盐、溶剂合物和生理学功能衍生物。
用途
其中各基团含义如下的本发明通式I的化合物：
R1    是(C5-C16)-烷基、(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-亚烷基
      -(C5-C12)-杂芳基、(C1-C4)-亚烷基-(C3-C12)-环烷基、(C8-C14)-二
      环，其中芳基、杂芳基、环烷基或二环可以被卤素、(C1-C6)-
      烷基、(C1-C3)-烷氧基、羟基、(C1-C6)-烷硫基、氨基、(C1-C6)-
      烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、
      二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰
      基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基
      磺酰基取代一次或多次；
R2    是氢、(C1-C6)-烷基；或
R1和R2    与带有它们的氮原子一起形成单环的饱和或部分不饱和的4-至
          7-元环系或二环的饱和或部分不饱和的8-至14-元环系，其中环
          系的各个成员可以被1至3个选自-CHR8-、-CR8R8a-、
          -(C＝R8)-、-NR9-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-的原子或
          原子团代替，条件是两个选自-O-、-S-、-SO-、-SO2-的单元
          不可是毗邻的；
R3，R4，R5，R6彼此独立地是氢、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基
          -(C1-C3)-亚烷基、羟基、(C1-C6)-烷硫基、氨基、(C1-C6)-烷基氨
          基、二-(C2-C12)-烷基氨基、(C1-C6)-烷基羰基、COOR7、三氟
          甲基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、氨基磺酰
          基、五氟硫基、(C6-C10)-芳基、(C5-C12)-杂芳基、CO-NR9R10、
          O-CO-NR9R10、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、
          O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、  O-CO-(C1-C6)-亚烷基
          -CO-NR9R10或未取代的或单-或多-F-取代的(C1-C6)-烷氧基；
R7        是氢、(C1-C6)-烷基、苄基；
R8，R8a   彼此独立地是(C1-C6)-烷基、卤素、三氟甲基、COOR7、环丙
          基、亚环丙基；
R9，R10   彼此独立地是氢、(C1-C6)-烷基、-(C6-C10)-芳基、(C5-C12)-杂芳
          基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-
          亚烷基-(C5-C12)-杂芳基、(C1-C4)-亚烷基-(C4-C12)-环烷基、
          (C8-C14)-二环；
该化合物的互变异构形式和其生理耐受的盐对被胰岛素抑制的脂肪细胞中的激素敏感性脂酶(HSL、一种别构酶)具有令人惊奇的抑制作用，负责脂肪细胞中脂肪的破坏并从而负责将脂肪成分转移入血流。因此，该酶的抑制等同于本发明的化合物的胰岛素样作用，其最终导致血中游离脂肪酸和血糖的减少。因此它们可用于代谢紊乱，例如用于非胰岛素依赖型糖尿病、糖尿病综合征(diabetic syndrome)和直接胰腺损害(direct pancreaticdamage)。
本发明通式I的化合物、尤其是其中R2是氢的那些还可对内皮脂酶(EL)具有抑制作用。对于EL，优选的底物是HDL，其具有抗动脉粥样硬化活性。HDL水平的降低导致动脉粥样硬化和其后遗症如冠心病的进展，并且还有利于代谢综合征和其后遗症糖尿病的发生。因此EL的抑制一般应导致动脉粥样硬化障碍的预防，并间接减少患糖尿病风险增加的人们生病的可能性。
还已经发现本发明通式I的化合物的抑制作用相对于其它脂酶而言是选择性的。
本发明的式I化合物还可对甘油三酯脂酶具有抑制作用。
该类化合物特别适合用于治疗和/或预防
1.-脂肪酸代谢障碍和葡萄糖利用障碍
2.-肌细胞、脂肪细胞和肝细胞的胰岛素敏感性障碍(胰岛素抵抗)-代谢综合征。
3.糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括预防与其相关的后遗症。
在该情形中，具体的方面有
-高血糖，
-胰岛素抵抗的改善，
-葡萄糖耐量的改善，
-胰腺β细胞的保护，
-大血管和微血管障碍的预防。
4.血脂异常(dyslipidemia)和其后遗症例如动脉粥样硬化、冠心病、脑血管障碍等，尤其是以下列因素中的一种或多种为特征的那些(但不局限于此)：
-高血浆甘油三酯浓度、高餐后血浆甘油三酯浓度，
-低HDL胆固醇浓度，
-低apoA脂蛋白浓度，
-高LDL胆固醇浓度，
-小密度LDL胆固醇颗粒，
-高apoB脂蛋白浓度。
5.各种其它可能与代谢综合征相关的病症，如：
-肥胖(过重)，包括向心性肥胖，
-血栓形成、高凝固性和促血栓形成阶段(动脉和静脉)，
-高血压，
-心力衰竭，例如(但不局限于)心肌梗死、高血压性心脏病或心肌病后心力衰竭。
6.其中可能例如涉及炎性反应或细胞分化的其它障碍或病症有：
-动脉粥样硬化，例如(但不局限于)冠状动脉硬化，包括心绞痛或心肌梗死、中风，
-血管再狭窄或再阻塞，
-慢性炎症性肠病，例如局限性回肠炎和溃疡性结肠炎，
-胰腺炎，
-其它炎性状态，
-视网膜病变，
-脂肪细胞肿瘤，
-脂肪细胞癌，例如脂肉瘤，
-实体瘤和赘生物，例如(但不局限于)胃肠道癌、肝癌、胆管癌和胰腺癌、内分泌肿瘤、肺癌、肾癌和尿道癌、生殖道癌、前列腺癌等，
-急性和慢性骨髓增生性障碍和淋巴瘤，
-血管生成，
-神经变性性障碍，
-阿尔茨海默病，
-多发性硬化，
-帕金森病，
-红斑鳞屑性皮肤病(erythemato-squamous dermatoses)，例如银屑病，
-寻常痤疮，
-由PPAR调节的其它皮肤障碍和皮肤学病症，
-湿疹和神经性皮炎，
-皮炎，例如脂溢性皮炎或日光性皮炎，
-角膜炎和角化病，例如脂溢性角化病、老年角化病、光化性角化病、光诱导的角化病(photo-induced keratoses)或毛囊角化病，
-瘢痕瘤和瘢痕瘤预防，
-疣，包括湿疣或尖锐湿疣，
-人乳头瘤病毒(HPV)感染例如性病乳头瘤(venereal papillomata)、病毒性疣例如传染性软疣、粘膜白斑病，
-丘疹性皮炎，例如扁平苔癣，
-皮肤癌，例如基底细胞癌、黑素瘤或皮肤T-细胞淋巴瘤，
-局限性良性表皮肿瘤，例如皮肤角化病、表皮痣，
-冻疮，
-高血压，
-X综合征，
-多囊卵巢综合征(PCOS)，
-哮喘，
-骨关节炎，
-红斑狼疮(LE)或炎性风湿性障碍，例如类风湿性关节炎，
-脉管炎，
-消瘦(恶病质)，
-痛风，
-缺血/再灌注综合征，
-急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。
抑制内皮脂酶的化合物特别适合用于治疗和/或预防
1.血脂异常和脂类代谢的全身性损害和它们的后遗症，例如动脉粥样硬化、冠心病、脑血管障碍等，尤其是以下列因素中的一种或多种为特征的那些(但不局限于此)：
-高血浆甘油三酯浓度、高餐后血浆甘油三酯浓度，
-低HDL胆固醇浓度，
-低ApoA脂蛋白浓度，
-高LDL胆固醇浓度，
-小密度LDL胆固醇颗粒，
-高ApoB脂蛋白浓度。
2.各种其它可能与代谢综合征相关的病症，如：
-肥胖(过重)，包括向心性肥胖，
-血栓形成、高凝固性和促血栓形成阶段(动脉和静脉)，
-高血压，
-心力衰竭，例如(但不局限于)心肌梗死、高血压性心脏病或心肌病后心力衰竭，
-糖尿病，特别是2型糖尿病，包括预防与其相关的后遗症(高血糖、葡萄糖耐受不良、胰腺β细胞损失、大血管和微血管障碍)。
3.其中可能例如涉及炎性反应或细胞分化的其它障碍或病症有：
-动脉粥样硬化，例如(但不局限于)冠状动脉硬化，包括心绞痛或心肌梗死、中风，
-血管再狭窄或再阻塞，
-慢性炎症性肠病，例如局限性回肠炎和溃疡性结肠炎，
-胰腺炎，
-其它炎性状态，
-视网膜病变，
-脂肪细胞肿瘤，
-脂肪细胞癌，例如脂肉瘤，
-实体瘤和赘生物，例如(但不局限于)胃肠道癌、肝癌、胆管癌和胰腺癌、内分泌肿瘤、肺癌、肾癌和尿道癌、生殖道癌、前列腺癌等，
-急性和慢性骨髓增生性障碍和淋巴瘤，
-血管生成，
-神经变性性障碍，
-阿尔茨海默病，
-多发性硬化，
-帕金森病，
-红斑鳞屑性皮肤病，例如银屑病，
-寻常痤疮，
-由PPAR调节的其它皮肤障碍和皮肤学病症，
-湿疹和神经性皮炎，
-皮炎，例如脂溢性皮炎或日光性皮炎，
-角膜炎和角化病，例如脂溢性角化病、老年角化病、光化性角化病、光诱导的角化病或毛囊角化病，
-瘢痕瘤和瘢痕瘤预防，
-疣，包括湿疣或尖锐湿疣，
-人乳头瘤病毒(HPV)感染例如性病乳头瘤、病毒性疣例如传染性软疣、粘膜白斑病，
-丘疹性皮炎，例如扁平苔癣，
-皮肤癌，例如基底细胞癌、黑素瘤或皮肤T-细胞淋巴瘤，
-局限性良性表皮肿瘤，例如皮肤角化病、表皮痣，
-冻疮，
-高血压，
-X综合征，
-多囊卵巢综合征(PCOS)，
-哮喘，
-骨关节炎，
-红斑狼疮(LE)或炎性风湿性障碍，例如类风湿性关节炎，
-脉管炎，
-消瘦(恶病质)，
-痛风，
-缺血/再灌注综合征，
-急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。
制剂
本发明的化合物达到所需生物学效应所必需的量取决于多种因素，例如所选择的具体化合物、预期用途、施用方式和患者的临床情况。日剂量一般为0.3mg至100mg(通常3mg至50mg)/天/千克体重，例如3-10mg/kg/天。静脉内剂量可以是例如0.3mg至1.0mg/kg，其可适宜地以10ng-100ng/kg/分钟输注施用。用于这些目的的合适的输液可含有例如每毫升0.1ng至10mg、通常1ng至10mg。单剂量可含有例如1mg至10g活性成分。因此，注射用安瓿可含有例如1mg至100mg，可口服施用的单剂量制剂如片剂或胶囊剂可含有例如0.05-1000mg，通常0.5-600mg。就上述病症的治疗而言，式I化合物可以以化合物本身的形式被使用，但是它们优选地是含有可接受的载体的药物组合物的形式。当然载体必须是可接受的，含义是其与组合物中的其它成分相容并且对患者的健康无害。载体可以是固体或液体或者是固体和液体，优选地与化合物一起配制成单剂量，例如片剂，其可含有0.05％-95％重量的活性成分。也可以存在包括其它本发明化合物在内的其它药学活性物质。本发明的药物组合物可以通过已知的制药方法制备，这些方法基本上由混合各成分与药理学可接受的载体和/或赋形剂组成。
本发明的药物组合物是适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和胃肠外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)施用的那些，但是最适合的施用方式在每种个体情况下取决于所要治疗的病症的性质与严重性和在每种情况中使用的式I化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也被本发明的范围所涵盖。优选耐酸-和耐胃液-制剂。合适的耐胃液的包衣包括醋酞纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二酸酯和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
用于口服施用的合适的药物制剂可以是独立单元例如胶囊剂、扁囊剂、吮吸片(suckable tablet)或片剂的形式，其各自含有确定量的式I化合物；粉末或颗粒的形式；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液的形式；或者水包油型或油包水型乳剂的形式。如已经提及的那样，这些组合物可以用任何合适的制药方法来制备，所述方法包括其中使活性成分与载体(其可以包含一种或多种另外的成分)相接触的步骤。组合物一般是通过将活性成分与液体和/或研细的固体载体进行均匀和均质混合、之后如果必要将该产品成型来制备的。因此，例如，片剂可以通过将化合物的粉末或颗粒(在适宜的情况下还包含一种或多种另外的成分)压制或模制来制备。压制片可以通过将自由流动形式例如粉末或颗粒形式的化合物(在适宜的情况下其可混有粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性剂/分散剂)在合适的机器中进行压片来制备。模制片可以通过将粉末形式的并且用惰性液体稀释剂润湿的化合物在合适的机器中进行模制来制备。
适于经口(舌下)施用的药物组合物包括含有式I化合物和矫味剂、通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶的吮吸片以及包含在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的所述化合物的软锭剂(pastille)。
适于胃肠外施用的药物组合物优选包括式I化合物的无菌水性制剂，其优选与预期接受者的血液等张。这些制剂优选静脉内施用，但是也可通过皮下、肌内或皮内注射进行施用。这些制剂可优选通过将化合物与水混合并使所得溶液无菌和与血液等张来制备。本发明的注射用组合物一般含有0.1-5重量％的活性化合物。
适于直肠施用的药物组合物优选是单剂量栓剂的形式。它们可通过将式I化合物与一种或多种常规的固体载体例如可可脂混合并且将所得混合物成形来制备。
适于局部用于皮肤的药物组合物优选是软膏剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油的形式。可使用的载体有矿脂、羊毛脂、聚乙二醇、醇和这些物质中两种或两种以上的组合。活性成分一般以组合物重量的0.1-15％、例如0.5-2％的浓度存在。
也可以透皮施用。适于透皮使用的药物组合物可以是适于与患者表皮长期紧密接触的单贴剂的形式。该类贴剂适宜地含有溶解和/或分散在胶粘剂中或分散在聚合物中的在酌情缓冲的水性溶液中的活性成分。合适的活性成分浓度为约1％至35％，优选地为约3％至15％。活性成分特别是可以通过电转运或离子电渗疗法被释放，如例如Pharmaceutical Research，2(6)：318(1986)中所述。
式I化合物的特点在于对代谢性障碍的有利作用。它们有益地影响脂类和糖代谢，特别是它们降低甘油三酯水平，适合用于预防和治疗II型糖尿病和动脉硬化以及它们的多种后遗症。
其中R2是氢的式I化合物的特点在于对脂类代谢障碍的有利作用。它们有益地影响HDL与LDL比例，特别是增加HDL水平，适合用于预防和治疗血脂异常和代谢综合征以及它们的多种后遗症，如动脉粥样硬化、冠心病、心力衰竭、肥胖和糖尿病。
与其它药物的组合
本发明的化合物可单独或者与一种或多种另外的药理学活性物质组合施用，所述药理学活性物质例如对代谢紊乱或经常与之有关的障碍具有有利作用。这类药物的实例有
1.降血糖的药物，抗糖尿病药，
2.治疗血脂异常的活性成分，
3.抗动脉粥样硬化药物，
4.抗肥胖剂，
5.抗炎活性成分，
6.治疗恶性肿瘤的活性成分，
7.抗血栓形成活性成分，
8.治疗高血压的活性成分，
9.治疗心力衰竭的活性成分，和
10.治疗和/或预防由糖尿病导致的或者与糖尿病有关的并发症的活性成分。
它们可以与本发明的式I化合物组合使用，特别是用于实现效果的协同性提高。活性成分组合的施用可以通过将活性成分分别施用于患者或者以其中多种活性成分存在于一种药物制剂中的组合产品的形式来进行。
可提及的实例有：
抗糖尿病药
合适的抗糖尿病药公开在例如Rote Liste 2001，第12章或USPDictionary of USAN and International Drug Names，US Pharmacopeia，Rockville 2003中。抗糖尿病药包括所有胰岛素和胰岛素衍生物，例如Lantus(参见www.lantus.com)或Apidra以及其它速效胰岛素(参见US6,221,633)、WO 01/04146等中所述的GLP-1受体调节剂，例如在NovoNordiskA/S的WO 98/08871中公开的那些。
口服有效的降血糖活性成分优选包括作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的磺酰脲类(例如在WO 97/26265和WO 99/03861中公开)、双胍类、氯茴苯酸类、胰高血糖素拮抗剂、口服GLP-1激动剂、DPP-IV抑制剂、胰岛素增敏剂例如PPAR与PXR调节剂和诸如二唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、参与刺激糖原异生和/或糖原分解的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取的调节剂例如葡糖苷酶抑制剂、改变脂类代谢和导致血脂组成改变的化合物、减少食物摄取或食物吸收的化合物等活性成分。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰岛素组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与影响肝葡萄糖产生的物质例如糖原磷酸化酶抑制剂(参见：WO 01/94300、WO 02/096864、WO03/084923、WO 03/084922、WO 03/104188)组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分例如磺酰脲类(例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲)或格列奈类(glinides)(例如瑞格列奈)组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与双胍类例如二甲双胍组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与PPARγ激动剂或噻唑烷二酮类例如环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或在Dr.Reddy′s Research Foundation的WO 97/41097中所公开的化合物、特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与DPPIV抑制剂例如WO98/19998、WO99/61431、WO99/67278、WO99/67279、WO01/72290、WO02/38541、WO03/040174中所述的那些、特别是P 93/01(氯化1-环戊基-3-甲基-1-氧代-2-戊铵)、P-31/98、LAF237(1-[2-[3-羟基金刚烷-1-基氨基]乙酰基]吡咯烷-2-(S)-甲腈)、TS021((2S，4S)-4-氟-1-[[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈单苯磺酸盐)组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与对SGLT-1和/或2具有抑制作用的化合物、例如WO2004/007517、WO2004/052902、WO2004/052903和WO2005/121161中直接或间接公开的那些组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与α-葡糖苷酶抑制剂例如米格列醇或阿卡波糖组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与一种以上的上述化合物组合施用，例如与磺酰脲类和二甲双胍组合施用、与磺酰脲类和阿卡波糖组合施用、与瑞格列奈和二甲双胍组合施用、与胰岛素和磺酰脲类组合施用、与胰岛素和二甲双胍组合施用、与胰岛素和曲格列酮组合施用、与胰岛素和洛伐他汀组合施用等。
脂类调节剂
在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与HMGCoA还原酶抑制剂如洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、ivastatin、伊伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆汁酸吸收抑制剂(参见，例如US 6,245,744、US 6,221,897、US 6,277,831、EP 0683 773、EP 0683 774)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与聚合型胆汁酸吸附剂例如消胆胺、考来维仑组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂例如WO 02/50027中所述的那些或依泽替米贝、替奎安、帕马苷组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂(参见例如US 6,342,512)组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与增量剂(bulking agent)、优选不溶性增量剂(参见例如carob/Caromax(Zunft H J等人，Carob pulppreparation for treatment of hypercholesterolemia，ADVANCES INTHERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)组合施用。Caromax是一种由Nutrinova，Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH，Industiepark Hoechst，65926 Frankfurt/Main提供的含角豆的产品。可以在一个制剂中或通过分别施用式I化合物和Caromax来实现与Caromax的组合。在这种情况中Caromax也可以以食物产品的形式施用，例如以焙烤食品或早餐棒(muesli bar)的形式施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARα激动剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与混合型PPARα/γ激动剂例如AZ 242(tesaglitazar，(S)-3-(4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基)-2-乙氧基丙酸)、BMS 298585(N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸)或者WO 99/62872、WO 99/62871、WO 01/40171、WO 01/40169、WO96/38428、WO 01/81327、WO 01/21602、WO 03/020269、WO 00/64888或WO 00/64876中所述的那些组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类例如非诺贝特、吉非贝齐、氯贝特、苯扎贝特组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与烟酸或尼克酸组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂例如CP-529，414(torcetrapib)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂例如英普他派组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗氧化剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂酶抑制剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ATP柠檬酸裂合酶抑制剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与角鲨烯合成酶抑制剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白(a)拮抗剂组合施用。
抗肥胖剂
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂酶抑制剂例如奥利司他组合施用。
在一个实施方案中，另外的活性成分是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。
在另一个实施方案中，另外的活性成分是西布曲明。
在另一个实施方案中，式I化合物与以下物质组合施用：CART调节剂(参见“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energymetabolism，anxiety and gastric emptying in mice”Asakawa，A等人，M.：Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗剂例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}酰胺盐酸盐(CGP 71683A))、MC4激动剂(例如1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]酰胺(WO 01/91752))、食欲素(orexin)拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A))、H3激动剂(3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸盐(WO00/63208))、TNF激动剂、CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))、CRF BP拮抗剂(例如尿皮质素(urocortin))、尿皮质素激动剂、β3激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇盐酸盐(WO 01/83451))、MSH(促黑激素)激动剂、CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO 99/15525)、血清素再摄取抑制剂(例如右旋芬氟拉明)、混合型血清素能和去甲肾上腺素能化合物(例如WO 00/71549)、5HT激动剂例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO 01/09111)、铃蟾肽激动剂、甘丙肽拮抗剂、生长激素(例如人生长激素)、生长激素释放化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO 01/85695))、TRH激动剂(参见例如EP 0 462 884)、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素(leptin)激动剂(参见例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia. Leptinagonists as a potential approach to the treatment of obesity.Drugs of theFuture(2001)，26(9)，873-881)、DA激动剂(溴隐亭、Doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制剂(例如WO 00/40569)、PPAR调节剂(例如WO 00/78312)、RXR调节剂或TR-β激动剂。
在另一个实施方案中，另外的活性成分是大麻素受体1拮抗剂(例如利莫那班、SR147778或在例如EP 0656354、WO 00/15609、WO 02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005/080343、WO2005/075450、WO2005/080357、WO2001/70700、WO2003/026647-48、WO2003/02776、WO2003/040107、WO2003/007887、WO2003/027069、US6,509,367、WO2001/32663、WO2003/086288、WO2003/087037、WO2004/048317、WO2004/058145、WO2003/084930、WO2003/084943、WO2004/058744、WO2004/013120、WO2004/029204、WO2004/035566、WO2004/058249、WO2004/058255、WO2004/058727、WO2004/069838、US2004/0214837、US2004/0214855、US2004/0214856、WO2004/096209、WO2004/096763、WO2004/096794、WO2005/000809、WO2004/099157、US2004/0266845、WO2004/110453、WO2004/108728、WO2004/000817、WO2005/000820、US2005/0009870、WO2005/00974、WO2004/111033-34、WO2004/11038-39、WO2005/016286、WO2005/007111、WO2005/007628、US2005/0054679、WO2005/027837、WO2005/028456、WO2005/063761-62、WO2005/061509、WO2005/077897中描述的那些)。
在本发明的一个实施方案中，另外的活性成分是瘦素。
在一个实施方案中，另外的活性成分是右旋苯丙胺、苯丙胺、吗吲哚或苯丁胺。
在一个实施方案中，式I化合物与对冠状动脉循环和血管系统具有作用的药物例如ACE抑制剂(例如雷米普利)、作用于血管紧张素-肾素系统的药物、钙拮抗剂、β阻滞剂等组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与具有抗炎作用的药物组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与被用于癌症治疗和癌症预防的药物组合施用。
应当理解的是，本发明的化合物与一种或多种上述化合物和任选的一种或多种其它药理学活性物质的每一种合适的组合均被视为落入本发明的保护范围内。
在下列酶测定系统中测试本发明的式I化合物的活性：
1.HSL抑制测定法
1.1.部分纯化的HSL的制备：
按照公开的方法(例如S.Nilsson等人，Anal.Biochem.158，1986，399-407；G.Fredrikson等人，J.Biol.Chem.256，1981，6311-6320；H.Tornquist等人，J.Biol.Chem.251，1976，813-819)通过胶原酶处理由来自未经处理的雄性大鼠(Wistar，220-250g)的附睾脂肪组织获得离体大鼠脂肪细胞。通过每次用50ml匀浆缓冲液(25ml Tris/HCl，pH7.4，0.25M蔗糖，1mM ETDA，1mM DTT，10μg/ml亮抑酶肽，10μg/ml抗蛋白酶，20μg/ml抑胃酶肽)漂浮将来自10只大鼠的脂肪细胞洗涤三次，最后用10ml匀浆缓冲液吸收。将脂肪细胞于1500rpm和15℃下在Teflon-in-glass匀浆器(Braun-Melsungen)中匀化10个冲程。将匀浆离心(Sorvall SM24管，5000rpm，10分钟，4℃)。取出顶部脂肪层与沉淀物之间的下层清液并重复进行离心。将由此获得的下层清液再次离心(Sorvall SM24管，20000rpm，45分钟，4℃)。取出下层清液，加入1g肝素-琼脂糖(Pharmacia-Biotech，CL-6B，用25mM Tris/HCl，pH7.4、150mM NaCl洗涤5×)。在4℃下孵育60分钟(以15分钟的时间间隔进行振摇)后，将混合物离心(Sorvall SM24管，3000rpm，10分钟，4℃)。通过加入冰醋酸将上清液调至pH5.2并在4℃下孵育30分钟。通过离心(Sorvall SS34，12000rpm，10分钟，4℃)收集沉淀，将其混悬在2.5ml 20mM Tris/HCl，pH7.0，1mM EDTA，65mM NaCl，13％蔗糖，1mM DTT，10μg/ml亮抑酶肽/抑胃酶肽/抗蛋白酶中。在4℃下用25mM Tris/HCl，pH7.4，50％甘油，1mM DTT，10μg/ml亮抑酶肽，抑胃酶肽，抗蛋白酶将该混悬液透析过夜，然后荷载在羟磷灰石(hydroxiapatite)柱(每1ml混悬液0.1g，用10mM磷酸钾，pH7.0，30％甘油，1mM DTT平衡)上。用四体积的平衡缓冲液以20-30ml/h的流速洗涤该柱。将HSL用一体积含有0.5M磷酸钾的平衡缓冲液洗脱，然后透析(参见上文)并通过在4℃下超滤(Amicon Diaflo PM 10 Filter)浓缩5-至10-倍。部分纯化的HSL可在-70℃下贮存4-6周。
1.2 HSL活性测定法：
为了制备底物，混合25-50μCi[3H]三油酰基甘油(在甲苯中)、6.8μmol未标记的三油酰基甘油和0.6mg磷脂(磷脂酰胆碱/磷脂酰肌醇3∶1w/v)，用N2干燥，然后通过超声处理(Branson 250，microtip，设置1-2，2×1分钟，时间间隔1分钟)吸收在2ml 0.1M KPi(pH 7.0)中。加入1ml KPi并重新进行超声处理(4×30秒，在冰上，时间间隔30秒)后，加入1ml 20％BSA (在KPi中)(三油酰基甘油的最终浓度为1.7mM)。为了进行反应，移取100μl底物溶液到100μl HSL溶液(如上制备的HSL，稀释在20mM KPi，pH7.0，1mM EDTA，1mM DTT，0.02％BSA，20μg/ml抑胃酶肽，10μg/ml亮抑酶肽中)中，在37℃下孵育30分钟。加入3.25ml甲醇/氯仿/庚烷(10∶9∶7)和1.05ml 0.1M K2CO3、0.1M硼酸(pH10.5)，然后充分混合，最后离心(800×g，20分钟)。进行相分离后，取出一份等量的上层相(1ml)，通过液体闪烁测量测定放射性。
1.3 HSL-抑制作用的评价：
通常在四个独立的混合物中对物质进行测试。通过与未抑制的对照反应进行比较来测定供试物对HSL酶活性的抑制。由具有至少10种供试物浓度的抑制曲线计算IC50。使用GRAPHIT、Elsevier-BIOSOFT软件包分析数据。
2.EL抑制测定法：
2.1.EL的制备
EL作为分泌性蛋白被重组细胞系(CHO，HEK293)以高浓度释放入细胞培养基(条件培养基)中。浓缩后将其用作酶溶液。
2.2.EL活性测定法
用磷脂酶-特异性底物1，2-双(4，4-二氟-5，7-二甲基-4-硼杂-3a，4a-二氮杂-s-引达省(indacene)-3-十一酰基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(生产商MolecularProbes)表征内皮脂酶的酶活性和抑制剂的作用。用酶水解该磷脂的A1酯键，释放出荧光染料Bodipy，其可在通过薄层色谱法在HPTLC板(硅胶60，Merck)上分离后被检测或者通过测量荧光在反应容器中直接被检测。
通过将100μg 1，2-双(4，4-二氟-5，7-二甲基-4-硼杂-3a，4a-二氮杂-s-引达省-3-十一酰基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(生产商Molecular Probes)、2.4mg棕榈酸甘油酯(Sigma)和7.9mg DOP-胆碱(1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)吸收在393μl氯仿中、然后转移157μl到一个新的反应容器中来制备底物溶液。蒸发溶剂后，通过声处理两次将脂类混合物溶解在4ml 200mMTRIS-HCl，150mM氯化钠，pH＝7.4中。随后的酶促反应在37℃下进行60分钟。为此，将45μl底物溶液与1μl适宜浓度的抑制剂(溶解在DMSO中，用纯DMSO溶液作为对照)和5μl酶溶液(条件培养基)一起进行孵育。然后将3μl测定混合物荷载在HPTLC板(硅胶60，Merck)上，用洗脱剂(乙醚∶石油醚∶乙酸[78∶22∶1])分离释放的荧光染料以进行检测。蒸发洗脱剂后，在荧光扫描仪中读板。观察未被抑制的反应中荧光染料释放的增加作为酶活性的量度。
2.3.EL-抑制作用的评价：
酶活性作为所用抑制剂浓度的函数降低，观察到半数最大酶活性的抑制剂浓度被称为IC50。
2.4.另一种EL抑制测定法：
用磷脂酶-特异性底物1，2-双(4，4-二氟-5，7-二甲基-4-硼杂-3a，4a-二氮杂-s-引达省-3-十一酰基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(生产商Molecular Probes)表征内皮脂酶的酶活性和抑制剂的作用。用酶水解该磷脂的A1酯键，释放出荧光染料Bodipy，其可在通过薄层色谱法在HPTLC板(硅胶60，Merck)上分离后被检测或者通过测量荧光在反应容器中直接被检测。
通过将100μg 1，2-双(4，4-二氟-5，7-二甲基-4-硼杂-3a，4a-二氮杂-s-引达省-3-十一酰基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(生产商Molecular Probes)溶解在100μl DMSO中并用在393μl包含20mg/ml DOP-胆碱(1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)的氯仿中的2.4mg棕榈酸甘油酯(Sigma)吸收来制备底物溶液。将39.3μl该脂类混合物转移到一个新的反应容器中并蒸发溶剂。通过声处理两次将脂类混合物溶解在4ml 200mM TRIS-HCl，150mM氯化钠，pH＝7.4中。随后的酶促反应在37℃下进行90分钟。为此，将20μl底物溶液与2μl适宜浓度的抑制剂(溶解在10％DMSO中，用10％浓度的DMSO溶液作为对照)和2μl酶溶液(条件培养基)一起进行孵育。然后将4μl测定混合物荷载在HPTLC板(硅胶60，Merck)上，用洗脱剂(乙醚∶石油醚∶乙酸[78∶22∶1])分离释放的荧光染料以进行检测。蒸发洗脱剂后，在荧光扫描仪中读板。观察未被抑制的反应中荧光染料释放的增加作为酶活性的量度。
在该测定法中，实施例的化合物显示出以下IC50值：
实施例 IC50[μM]EL
 1  0.13
 2  0.51
 3  0.06
 4  0.01
 5  0.95
 6  0.02
 7  0.23
制备方法
本发明通式I的化合物通过本身已知的方法制备，例如通过用氨基甲酰氯III酰化取代的或未取代的苯并唑-2-酮衍生物II(方法A)制备，或者通过使苯并唑-2-酮衍生物II与光气或其等价物如氯碳酸三氯甲基酯、碳酸二三氯甲基酯或氯甲酸4-硝基苯酯反应并进一步使所得的苯并唑-2-酮甲酸衍生物与胺IV反应而分两个阶段(方法B)制备。对于其中R2是氢的化合物，也可以使苯并唑-2-酮衍生物II与适宜的异氰酸酯VR1-N＝C＝O反应。
由于在这些反应中通常会释放酸，所以加入碱如吡啶、三乙胺、氢氧化钠溶液或碱金属碳酸盐以加速反应的进行是可取的。该反应可在宽的温度范围内进行。通常表明在0℃至所用溶剂的沸点下进行是有利的。所用溶剂的实例有二氯甲烷、THF、DMF、甲苯、乙酸乙酯、正-庚烷、二烷、乙醚或吡啶。如果使用无水条件，还表明使用在非质子溶剂如THF或DMF中的强碱如氢化锂、氢化钠或叔丁醇钾是适宜的。
用作起始化合物II的苯并唑-2-酮衍生物是可商购获得的或者可通过由文献(例如C.Flouzat，Y. Bresson，A.Mattio，J.Bonnet，G.GuillaumetJ：Med.Chem 1993，36，497-503；F. Mutterer，C.D.Weis，J.Het.Chem.1976，13，1103-1104)已知的方法制备。
下文详细的实施例用于举例说明本发明，但是不限制本发明。
实施例
实施例1：
6-乙酰基-2-氧代苯并唑-3-苄基甲酰胺
将100mg(0.565mmol)6-乙酰基-3H-苯并唑-2-酮溶解在5ml吡啶中。加入90.3mg(0.678mmol)异氰酸苄酯，然后在80℃下搅拌5小时，再次加入相同量的异氰酸苄酯并在100℃下搅拌5小时。浓缩反应混合物，用制备型HPLC(PR18，乙腈/水0.1％TFA)纯化。产率：27mg(16％)，M+H+：311.1。
实施例2：
6-乙酰基-2-氧代苯并唑-3-(2-甲基苄基)甲酰胺
与实施例1类似，使100mg(0.565mmol)6-乙酰基-3H-苯并唑-2-酮与99.8mg(0.678mmol)异氰酸2-甲基苄酯进行反应。产率：63mg(34％)，M+H+：325.15。
实施例3：
6-乙酰基-2-氧代苯并唑-3-己基甲酰胺
与实施例1类似，使100mg(0.565mmol) 6-乙酰基-3H-苯并唑-2-酮与86.2mg(0.678mmol)1-异氰酰基己烷进行反应。产率：77mg(45％)，M+H+：305.15。
实施例4：
5-氯-2-氧代苯并唑-3-己基甲酰胺
与实施例1类似，使100mg(0.59mmol)5-氯-3H-苯并唑-2-酮与112.6mg(0.885mmol) 1-异氰酰基己烷在存在乙基二异丙基胺的情况下在THF中于70℃下进行反应。产率：125mg(71％)，M+H+：297.1。
实施例5：
2-氧代苯并唑-3-(2-甲基苄基)甲酰胺
与实施例1类似，使100mg(0.74mmol) 3H-苯并唑-2-酮与130.7mg(0.888mmol)1-异氰酰基甲基-2-甲基苯在二烷中于60℃下进行反应。产率：76mg(36％)，M+H+：283.25。
实施例6：
2-氧代苯并唑-3-己基甲酰胺
与实施例1类似，使100mg(0.74mmol)3H-苯并唑-2-酮与113mg(0.888mmol)1-异氰酰基己烷在二烷中于80℃下进行反应。产率：163mg(84％)，M+H+：263.13。
实施例7：
5-氯-2-氧代苯并唑-3-苄基甲酰胺
与实施例1类似，使100mg(0.59mmol)5-氯-3H-苯并唑-2-酮与94mg(0.7mmol)异氰酰基甲基苯在二烷中于80℃下进行反应。产率：73mg(41％)，M+H+：303.05。

Claims (19)

1.式I的化合物
Figure S2006800199273C00011
其中各基团含义如下：
R1    是(C5-C16)-烷基、(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-亚烷基
      -(C5-C12)-杂芳基、(C1-C4)-亚烷基-(C3-C12)-环烷基、(C8-C14)-二
      环，其中芳基、杂芳基、环烷基或二环可以被卤素、(C1-C6)-
      烷基、(C1-C3)-烷氧基、羟基、(C1-C6)-烷硫基、氨基、(C1-C6)-
      烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、
      二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰
      基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基
      磺酰基取代一次或多次；
R2    是氢、(C1-C6)-烷基；或
R1和R2与带有它们的氮原子一起形成单环的饱和或部分不饱和的4-至
      7-元环系或二环的饱和或部分不饱和的8-至14-元环系，其中环
      系的各个成员可以被1至3个选自-CHR8-、-CR8R8a-、
      -(C＝R8)-、-NR9-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-的原子或
      原子团代替，条件是两个选自-O-、-S-、-SO-、-SO2-的单元
      不可是毗邻的；
R3，R4，R5，R6彼此独立地是氢、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基
      -(C1-C3)-亚烷基、羟基、(C1-C6)-烷硫基、氨基、(C1-C6)-烷基氨
      基、二-(C2-C12)-烷基氨基、(C1-C6)-烷基羰基、COOR7、三氟
      甲基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、氨基磺酰
      基、五氟硫基、(C6-C10)-芳基、(C5-C12)-杂芳基、CO-NR9R10、
          O-CO-NR9R10、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、
          O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亚烷基
          -CO-NR9R10或未取代的或单-或多-F-取代的(C1-C6)-烷氧基；
          条件是取代基R3、R4、R5或R6中至多一个是卤素；
          并且条件是取代基R3、R4、R5或R6中至多一个是(C1-C6)-烷
          基；
R7        是氢、(C1-C6)-烷基、苄基；
R8，R8a   彼此独立地是(C1-C6)-烷基、卤素、三氟甲基、COOR7、环丙
          基、亚环丙基；
R9，R10   彼此独立地是氢、(C1-C6)-烷基、-(C6-C10)-芳基、(C5-C12)-杂芳
          基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-
          亚烷基-(C5-C12)-杂芳基、(C1-C4)-亚烷基-(C4-C12)-环烷基、
          (C8-C14)-二环；
该化合物的互变异构形式和其生理耐受的盐。
2.权利要求1中所述的式I化合物，其中
R1        是(C6-C12)-烷基、(C1-C3)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、(C1-C3)-亚烷基
          -(C5-C12)-杂芳基、(C1-C3)-亚烷基-(C4-C12)-环烷基、(C8-C14)-二
          环，其中芳基、杂芳基、环烷基或二环可以被卤素、(C1-C6)-
          烷基、(C1-C3)-烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、三氟
          甲基取代一次或多次；
R2        是氢、(C1-C6)-烷基；或
R1和R2与带有它们的氮原子一起是单环的饱和的5-至6-元环系或二环
          的饱和或部分不饱和的9-至10-元环系，其中环系的各个成员可
          以被1至3个选自-CHR8-、-CR8R8a-、-(C＝R8)-、-NR9-、-O-、
          -S-的原子或原子团代替，条件是两个选自-O-、-S-的单元不可
          是毗邻的；
R3，R4，R5，R6彼此独立地是氢、(C1-C3)-烷氧基-(C1-C3)-亚烷基、羟基、
          COOR7、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、氨基磺
          酰基、五氟硫基、(C6-C10)-芳基、(C5-C12)-杂芳基、(C1-C6)-烷
          基羰基、CO-NR9R10、O-CO-NR9R10、O-CO-(C1-C6)-亚烷基
          -CO-O-(C1-C6)-烷基、  O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、
          O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-NR9R10；
R7        是氢、(C1-C6)-烷基、苄基；
R8，R8a   彼此独立地是(C1-C6)-烷基、卤素、三氟甲基、COOR7、环丙
          基、亚环丙基；
R9，R10   彼此独立地是氢、(C1-C6)-烷基、(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-亚烷基
          -(C6-C10)-芳基。
3.权利要求1或2中所述的式I化合物，其中
R1        是(C6-C12)-烷基、苄基、(C1-C3)-亚烷基-(C5-C12)-杂芳基、(C1-C3)-
          亚烷基-(C4-C12)-环烷基、(C8-C14)-二环，其中芳基、杂芳基、
          环烷基或二环可以被卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、羟
          基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、三氟甲基取代一次或多次；
R2        是氢；或
R1和R2    与带有它们的氮原子一起是单环的饱和的5-至6-元环系或二环
          的饱和或部分不饱和的9-至10-元环系，其中环系的各个成员可
          以被1至3个选自-CHR8-、-CR8R8a-、-(C＝R8)-、-NR9-、-O-、
          -S-的原子或原子团代替，条件是两个选自-O-、-S-的单元不可
          是毗邻的；
R3，R4，R5，R6彼此独立地是氢、羟基、COOR7、(C1-C6)-烷基磺酰基、
          氨基磺酰基、五氟硫基、苯基、(C1-C6)-烷基羰基、CO-NR9R10、
          O-CO-NR9R10、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、
          O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亚烷基
          -CO-NR9R10；
R7        是氢、(C1-C6)-烷基；
R8，R8a   彼此独立地是(C1-C6)-烷基、卤素、三氟甲基、COOR7、环丙
          基；
R9，R10  彼此独立地是氢、(C1-C6)-烷基。
4.权利要求1、2或3中所述的式I化合物，其中R3，R6  是氢，R4或R5不是氢。
5.权利要求1至4中所述的式I化合物，其中
R1和R2与带有它们的氮原子一起形成单环的饱和的5-至6-元环系，其中
      环系的各个成员可以被1至2个选自-CHR8-、-NR9-的原子或
      原子团代替，其中R8如上文所定义，且R9是(C1-C6)-烷基或
      环丙基。
6.权利要求1至5中所述的式I化合物，其中
R1    是(C6-C12)-烷基、苄基、-CH2-(C5-C12)-杂芳基、(C8-C14)-二环，
      其中苄基、杂芳基或二环可以被卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-
      烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、三氟甲基取代一次或
      多次；
R2    是氢；
R3    是氢；
R4，R5彼此独立地是氢、羟基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-
      烷基氨基羰基、COOR7、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、
      苯基、(C1-C6)-烷基羰基、O-CO-NR9R10、O-CO-(C1-C6)-亚烷
      基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、
      O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-NR9R10；
R6    是氢。
7.权利要求1至6中所述的式I化合物，其中
R1    是(C6-C12)-烷基或苄基，其中苄基可以被(C1-C6)-烷基取代一次
      或多次；
R2    是氢；
R3    是氢；
R4，R5彼此独立地是氢、卤素或(C1-C6)烷基羰基；
R6    是氢。
8.包含一种或多种权利要求1至7中所述的式I化合物的药物。
9.其中各基团含义如下的式I化合物
R1        是(C5-C16)-烷基、(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-亚烷基
          -(C5-C12)-杂芳基、(C1-C4)-亚烷基-(C3-C12)-环烷基、(C8-C14)-二
          环，其中芳基、杂芳基、环烷基或二环可以被卤素、(C1-C6)-
          烷基、(C1-C3)-烷氧基、羟基、(C1-C6)-烷硫基、氨基、(C1-C6)-
          烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、
          二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰
          基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基
          磺酰基取代一次或多次；
R2        是氢、(C1-C6)-烷基；或
R1和R2    与带有它们的氮原子一起形成单环的饱和或部分不饱和的4-至
          7-元环系或二环的饱和或部分不饱和的8-至14-元环系，其中环
          系的各个成员可以被1至3个选自-CHR8-、-CR8R8a-、
          -(C＝R8)-、-NR9-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-的原子或
          原子团代替，条件是两个选自-O-、-S-、-SO-、-SO2-的单元
          不可是毗邻的；
R3，R4，R5，R6彼此独立地是氢、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基
          -(C1-C3)-亚烷基、羟基、(C1-C6)-烷硫基、氨基、(C1-C6)-烷基氨
          基、二-(C2-C12)-烷基氨基、(C1-C6)-烷基羰基、COOR7、三氟
          甲基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、氨基磺酰
          基、五氟硫基、(C6-C10)-芳基、(C5-C12)-杂芳基、CO-NR9R10、
          O-CO-NR9R10、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、
          O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亚烷基
          -CO-NR9R10或未取代的或单-或多-F-取代的(C1-C6)-烷氧基；
R7        是氢、(C1-C6)-烷基、苄基；
R8，R8a   彼此独立地是(C1-C6)-烷基、卤素、三氟甲基、COOR7、环丙
          基、亚环丙基；
R9，R10  彼此独立地是氢、(C1-C6)-烷基、-(C6-C10)-芳基、(C5-C12)-杂芳
         基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-
         亚烷基-(C5-C12)-杂芳基、(C1-C4)-亚烷基-(C4-C12)-环烷基、
         (C8-C14)-二环；
该化合物的互变异构形式和其生理耐受的盐或权利要求1至7中所述的式I化合物在制备用于治疗和/或预防脂肪酸代谢障碍和葡萄糖利用障碍的药物中的用途。
10.权利要求1至7或9中所述的式I化合物在制备用于治疗和/或预防其中涉及胰岛素抵抗的障碍的药物中的用途。
11.权利要求1至7或9中所述的式I化合物在制备用于治疗和/或预防糖尿病和与之相关的后遗症的药物中的用途。
12.权利要求1至7或9中所述的式I化合物在制备用于治疗和/或预防血脂异常和其后遗症的药物中的用途。
13.权利要求1至7或9中所述的式I化合物在制备用于治疗和/或预防与代谢综合征相关的病症的药物中的用途。
14.权利要求1至7或9中所述的式I化合物在制备用于治疗和/或预防与HDL水平降低相关的病症的药物中的用途。
15.权利要求1至7或9中所述的式I化合物在制备用于治疗和/或预防动脉粥样硬化性障碍的药物中的用途。
16.权利要求1至7或9中所述的式I化合物与至少一种另外的活性成分组合在制备用于治疗和/或预防其中涉及胰岛素抵抗的障碍的药物中的用途。
17.制备包含一种或多种权利要求1至7中所述的式I化合物的药物的方法，其包括将所述化合物与药学上适宜的载体混合和将该混合物转化成适于施用的形式。
18.制备权利要求1至7中所述的通式I化合物的方法，其包括将式II的苯并唑-2-酮衍生物
a)用式III的氨基甲酰氯酰化；
或
b)分两个阶段进行反应，首先与光气或其等价物如氯碳酸三氯甲基酯、碳酸二三氯甲基酯或氯甲酸4-硝基苯酯反应，在第二步中与式IV的胺反应，
其中各取代基具有上述含义。
Figure S2006800199273C00071
19.制备权利要求1至7中所述的其中R2是氢的通式I化合物的方法，其包括使式II的苯并唑-2-酮衍生物与式V：O＝C＝N-R1的异氰酸酯反应。
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